JP2010180230A - 5−アミノイミダゾール−4−カルボキサミドリボシド(アカデシン)の新規な治療上の使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】5−アミノイミダゾール−4−カルボキサミド(アカデシン)のリボシドの新規な治療上の使用の提供。
【解決手段】アカデシン(AICAリボシドまたはAICARとしても知られている)は、リンパ球におけるアポトーシスを阻害しないが、B細胞リンパ増殖性疾患の患者からのB細胞のアポトーシスを誘発する。T細胞は影響を受けない。結果として、アカデシンおよびその生体前駆体(例えば、その一、二および三−5’−リン酸塩)は、ヒトのリンパ増殖性疾患に用いることができる治療薬に転換される。T細胞がほとんど影響を受けないという意外な特徴は、有害な二次的効果(免疫抑制)が僅かであることを意味しており、クラドリビン、フルダラビンおよび当該技術分野で知られている他のヌクレオシドを上回るアカデシンによって提供される治療上の利点を表している。
【選択図】なし
【解決手段】アカデシン(AICAリボシドまたはAICARとしても知られている)は、リンパ球におけるアポトーシスを阻害しないが、B細胞リンパ増殖性疾患の患者からのB細胞のアポトーシスを誘発する。T細胞は影響を受けない。結果として、アカデシンおよびその生体前駆体(例えば、その一、二および三−5’−リン酸塩)は、ヒトのリンパ増殖性疾患に用いることができる治療薬に転換される。T細胞がほとんど影響を受けないという意外な特徴は、有害な二次的効果(免疫抑制)が僅かであることを意味しており、クラドリビン、フルダラビンおよび当該技術分野で知られている他のヌクレオシドを上回るアカデシンによって提供される治療上の利点を表している。
【選択図】なし
Description
本発明は、ヒトにおけるある種の白血病およびリンパ腫の治療を目的とするアカデシンまたはアカデシン前駆体の使用に関する。
背景技術
白血病は、循環器、骨髄または他の組織における白血球(leukocite)の数の大幅な増加を特徴とする増血組織の癌である。多数の様々な白血病は、疾病の経過、および関与している白血球の支配的な型により分類される。白血病は急性または慢性として、および骨髄性(骨髄由来)またはリンパ性(リンパ球が関与する)として定義される。これらの特徴を用いて、白血病のほとんど総ての症例は、4種類、すなわち急性骨髄性、急性リンパ性、慢性骨髄性および慢性リンパ性白血病の一つとして表される。リンパ球の2つの主要な型は、Bリンパ球およびTリンパ球、またはB細胞およびT細胞である。
白血病は、循環器、骨髄または他の組織における白血球(leukocite)の数の大幅な増加を特徴とする増血組織の癌である。多数の様々な白血病は、疾病の経過、および関与している白血球の支配的な型により分類される。白血病は急性または慢性として、および骨髄性(骨髄由来)またはリンパ性(リンパ球が関与する)として定義される。これらの特徴を用いて、白血病のほとんど総ての症例は、4種類、すなわち急性骨髄性、急性リンパ性、慢性骨髄性および慢性リンパ性白血病の一つとして表される。リンパ球の2つの主要な型は、Bリンパ球およびTリンパ球、またはB細胞およびT細胞である。
B細胞性慢性リンパ性白血病(B−CLL)は、長寿命のBリンパ球の蓄積を特徴とする。循環細胞のほとんどは非分割性(non-dividing)であると思われ、B細胞のクローン過剰は、主として細胞サイクル制御の変化によるよりも計画された細胞死を妨げるという欠陥によって引き起こされる。グルココルチコイド、および臨床的に用いられるヌクレオシド類似体であるクラドリビン(2−クロロ−2’−デオキシアデノシン)およびフルダラビン(9−β−D−アラビノ−2−フルオロアデニン、5’−一リン酸塩の形態で用いられる)などの他の化学療法薬は、B−CLLリンパ球においてアポトーシス(計画された細胞死とも呼ばれる)を誘発し、アポトーシスはそれらの治療作用のメカニズムであることを示唆している。従って、フルダラビンおよび他のヌクレオシドは、単独または他の薬剤との組合せのいずれでもB−CLLの治療に極めて有効である。しかしながら、これらのヌクレオシドはT細胞のアポトーシスを誘発する。この誘発は、免疫抑制を誘発することから重要な有害副作用である。
B細胞性慢性リンパ性白血病(B−CLL)は、通常はB細胞性リンパ増殖性疾患、すなわちB細胞数または機能の異常増加に関係した疾患および/または疾病と呼ばれる、一層広いグループの病気の特定の症例である。B−CLLの他に、このグループの病気としては、特に脾辺縁層リンパ腫(SMZL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、リンパプラズマ細胞性リンパ腫(LPL)、およびワルデンストレーム(Waldenstrom)症候群(WS)が挙げられる。上記したことは、B細胞性リンパ増殖性疾患、特にB細胞性慢性リンパ性白血病(B−CLL)の治療には新たな治療薬が求められていることを示している。
アカデシンは、5−アミノ−1−β−D−リボフラノシル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、5−アミノイミダゾール−4−カルボキサミドリボシド、AICAリボシド、およびAICARとも呼ばれ、CAS RN 2627−69−2であり、かつ下式にて示される天然物である:
(上記式中には、ヒドロキシル基の位置番号が示されている)
アカデシン5’−一リン酸塩は、AICAリボチドおよびZMPとも呼ばれ、CAS RN 3031−94−5を有し、これはアカデシンの天然に存在する活性代謝物である。冠状動脈バイパス移植手術を受けている患者の臨床研究では、手術前および手術中にアカデシンを投与することによって早期の心臓死や心筋梗塞を減少させることができることが明らかにされている(例えば、D.T. Mangano, Journal American Medical Association 1997, vol. 277, pp. 325-332を参照されたい)。フェーズIII試験がアカデシンを用いてで行われており、経口および静脈内投与時にそれが安全であることが示されている。血流の減少による組織損傷を防止し(米国特許第4,912,092号明細書、米国特許第5,817,640号明細書参照)、神経変性疾患を治療し(米国特許第5,187,162号明細書参照)、中枢神経系の損傷を防止し(米国特許第5,236,908号明細書)、肥満を治療し(WO 0193873 A1号明細書参照)、2型糖尿病を治療し(WO 0197816 A1号明細書参照)、かつインスリン耐性に関連した疾患を治療する(WO 0209726 A1号明細書参照)ためのアカデシンの使用に関する特許付与された特許明細書および公開された特許出願明細書がある。調味材料(米国特許第3,355,301号明細書参照)、抗コレステロール血症/抗高脂血症薬(WO 9303734 A1号明細書参照)、抗肥満薬(WO 0193874 A1号明細書参照)、および抗糖尿病薬(WO 0197816 A1号明細書参照)としてのアカデシン5’−一リン酸塩の使用に関する特許付与された特許明細書および公開された特許出願明細書がある。しかしながら、白血病およびリンパ腫の治療を目的とするアカデシン、アカデシン5’−一リン酸塩、またはそれらのプロドラッグの使用に関しては、当該技術分野では報告も示唆もされていない。
アカデシンは幾つかの細胞のアポトーシス阻害薬であることは知られている。例えば、アカデシンがグルココルチコイドによって誘発される静止胸腺細胞のアポトーシスを阻害すること、アカデシンがフルクトース2,6−二リン酸塩を過剰産生する繊維芽細胞における血清遮断によって引き起こされるアポトーシスを阻害すること、およびアカデシンが一次星状細胞におけるセラミドによって誘発されるアポトーシスを阻害することが知られている。従って、アカデシンはリンパ球のアポトーシスに何らかの効果を有するならば、アカデシンはその阻害薬となることが期待される。
意外なことには、本発明者らは、アカデシンが幾つかのB細胞リンパ増殖性疾患の患者から得た試料のB細胞においてアポトーシスを誘発するが、T細胞は実質的に影響を受けないことを見出した。これらの予想外の結果から、アカデシンおよびその生体前駆体が、B細胞リンパ増殖性疾患、すなわちB細胞の数または機能の異常増加に関係した疾患および/または疾病、特にはB細胞性慢性リンパ性白血病(B−CLL)、脾辺縁層リンパ腫(SMZL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、リンパプラズマ細胞性リンパ腫(LPL)、およびワルデンストレーム症候群(WS)などの治療薬として有用であると判断される。
アカデシンのBおよびTリンパ球に対する特異な効果は、アカデシンを抗白血病薬として用いるときには免疫抑制の副作用は小さいことを意味するため、本発明の重要な利点である。特に、これは、フルダラビンまたは当該技術分野で知られている他のヌクレオシドの使用と比較して治療上有利である。
本発明のもう一つの重要な利点は、アカデシンの選択性およびアポトーシスを誘発するのに必要な濃度である。本発明者らは、Jurkat(T細胞系)、JVM−2、MCF−7(乳癌細胞系)、293、Hela(子宮頸癌細胞系)およびHUH7(肝臓癌細胞系)など様々な細胞系におけるアカデシンの効果を検討し、これら総ての細胞系はB−CLL細胞系よりもアカデシンに対する感受性が低いことを見出した。このことは、他の細胞系を損傷することによって生じる副作用の可能性は、アカデシンを治療薬として用いるときには小さいことを意味する。さらに、アカデシンは、静脈内投与する場合には健常者には十分に耐えられるものであり、B−CLL患者由来の細胞においてアポトーシスを生じる範囲の血漿濃度(200μM)を達成するものである。
アカデシンの潜在的治療能力(例えば、その消化管吸収)を向上させる目的で、幾つかのアカデシンの生体前駆体であって、体内に導入されると代謝されてアカデシンまたはその活性形態になるものが開示されている(米国特許第5,817,640号明細書、欧州特許第427,799 B1号明細書、およびそれらの引用文献参照)。アカデシンの生体前駆体とは、本明細書では式(I)の化合物を意味する:
(上記式中、
−R2、−R3および−R5は、−H(アカデシン自体は、−R2、=−R3=−R5=−Hの選択に対応するものである)、−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)−O−PO(OH)2、−CO−R’および−CO−OR’からなる群から独立して選択され、但し、−R’は12個までの炭素原子を有するヒドロカルビルであって、脂肪族(アルキル、アルケニル、およびアルキニル基並びに飽和および不飽和結合の混合して有する複数の基を含む)、脂環式(炭素環式)、アリール(芳香族)またはそれらの組合せであることができ、−R’は直鎖、分岐鎖、環、またはそれらの組合せから選択される基であることができ、−R’は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1−C4)−アルキル基によって置換された1以上の水素原子を有することができ、−R’は1以上のNH、Oおよび/またはS基によって置換された1以上のCH2基を有することができ、かつ−R’は1以上のN原子によって置換された1以上のCH基を有することができる)。
これに関して、ハロゲン原子は、F、Cl、BrまたはIの原子を意味する。
−R2、−R3および−R5は、−H(アカデシン自体は、−R2、=−R3=−R5=−Hの選択に対応するものである)、−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)−O−PO(OH)2、−CO−R’および−CO−OR’からなる群から独立して選択され、但し、−R’は12個までの炭素原子を有するヒドロカルビルであって、脂肪族(アルキル、アルケニル、およびアルキニル基並びに飽和および不飽和結合の混合して有する複数の基を含む)、脂環式(炭素環式)、アリール(芳香族)またはそれらの組合せであることができ、−R’は直鎖、分岐鎖、環、またはそれらの組合せから選択される基であることができ、−R’は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1−C4)−アルキル基によって置換された1以上の水素原子を有することができ、−R’は1以上のNH、Oおよび/またはS基によって置換された1以上のCH2基を有することができ、かつ−R’は1以上のN原子によって置換された1以上のCH基を有することができる)。
これに関して、ハロゲン原子は、F、Cl、BrまたはIの原子を意味する。
本発明は、B細胞リンパ増殖性疾患のヒト患者の治療方法であって、上記にて定義した式(I)のアカデシンまたはアカデシンの生体前駆体、またはその薬学上許容可能な溶媒和物または付加塩の治療上有効量を、薬学上許容可能な希釈剤またはキャリヤーと共に投与することを含んでなる方法に関する。好ましくは、式(I)の化合物は、経口または非経口的に(さらに好ましくは、静脈内に)投与される。この方法の特定の態様によれば、B細胞リンパ増殖性疾患はB−CLL、SMZL、MCL、FL、LPL、WS、および明確な診断のないB細胞リンパ増殖性疾患である。
本発明の一つの態様は、B細胞リンパ増殖性疾患のヒト患者の治療用の医薬の製造のための、アカデシンまたはアカデシンの生体前駆体である上記にて定義した式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な溶媒和物または付加塩の使用に関する。具体的態様によれば、B細胞リンパ増殖性疾患は、B−CLL、SMZL、MCL、FL、LPL、WS、およびそれぞれ明確な診断のないB細胞リンパ増殖性疾患である。好ましい態様によれば、式(I)の化合物は、−H、−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)2、および−PO(OH)−O−PO(OH)−O−PO(OH)2からなる群から独立して選択される−R2、−R3および−R5を有するものである。さらに好ましい態様によれば、式(I)の化合物は、アカデシンおよびアカデシン5’−一リン酸塩からなる群から選択される。さらに一層好ましい態様によれば、式(I)の化合物はアカデシンである。
本明細書の説明および特許請求の範囲を通じて、「含んでなる(comprise)」という用語およびこの用語の「含んでなる(comprising)」のような語尾変化は、他の技術的特徴、添加剤、成分または工程を除外しようとするものではない。優先権を主張する出願明細書の内容、並びに優先権出願明細書および本出願明細書の要約の内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている。下記の具体的説明および図面は、例示の目的で提供されるものであり、本発明を制限しようとするものではない。
患者および細胞単離
46名のB−CLL患者、7名のSMZL患者、2名の明確な診断のないB細胞リンパ増殖性疾患の患者、および4名の健常提供者について検討を行った。総ての患者は、標準的臨床および実験室基準に基づいて診断した。総ての患者から、書面によるインフォームド・コンセントを得た。末梢血試料からの単核細胞はFicoll/Hypaque(Seromed、ベルリン、ドイツ)グラディエント上での遠心分離によって単離し、10%ジメチルスルホキシド(DMSO)の存在下にて液体窒素中で低温保存した。
46名のB−CLL患者、7名のSMZL患者、2名の明確な診断のないB細胞リンパ増殖性疾患の患者、および4名の健常提供者について検討を行った。総ての患者は、標準的臨床および実験室基準に基づいて診断した。総ての患者から、書面によるインフォームド・コンセントを得た。末梢血試料からの単核細胞はFicoll/Hypaque(Seromed、ベルリン、ドイツ)グラディエント上での遠心分離によって単離し、10%ジメチルスルホキシド(DMSO)の存在下にて液体窒素中で低温保存した。
細胞培養
リンパ球は、2〜5×106個/mLの濃度で、10%熱不活性化したウシ胎児血清(Gibco-BRL、ペーズリー、英国)、1%グルタミン、および1%ペニシリン−ストレプトマイシンを補足したRPMI 1640培地(Biological Industries、ベイト・ヘメク、イスラエル)中で5%二酸化炭素を含む加湿雰囲気中、37℃にて融解の直後に培養した。
リンパ球は、2〜5×106個/mLの濃度で、10%熱不活性化したウシ胎児血清(Gibco-BRL、ペーズリー、英国)、1%グルタミン、および1%ペニシリン−ストレプトマイシンを補足したRPMI 1640培地(Biological Industries、ベイト・ヘメク、イスラエル)中で5%二酸化炭素を含む加湿雰囲気中、37℃にて融解の直後に培養した。
フローサイトメトリーによるアポトーシスの分析
アポトーシスは、アネキシンV結合によって測定した。ホスファチジルセリンを、以前に報告されている方法に従い、表面アネキシンV染色によって定量した(B. Bellosillo et al., Blood 1998, vol. 92, pp. 1406-1414参照)。試料のT細胞におけるアポトーシスを分析するため、500,000個の細胞を指示した因子を用いて24時間インキュベーションした。次に、細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)溶液で洗浄し、アネキシン結合緩衝液50μL中でAPC接合抗CD3およびPE接合抗CD19と共に暗所で10分間インキュベーションした。次に、細胞をアネキシン結合緩衝液で250μLの容量まで希釈し、アネキシンV−FITC 0.5μLを用いて暗所にて15分間インキュベーションした。アネキシン結合緩衝液250μLおよびPI 5μLを、サイトメトリー分析の直前に加えた。データーを、Cell Questソフトウェアを用いて分析した。
アポトーシスは、アネキシンV結合によって測定した。ホスファチジルセリンを、以前に報告されている方法に従い、表面アネキシンV染色によって定量した(B. Bellosillo et al., Blood 1998, vol. 92, pp. 1406-1414参照)。試料のT細胞におけるアポトーシスを分析するため、500,000個の細胞を指示した因子を用いて24時間インキュベーションした。次に、細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)溶液で洗浄し、アネキシン結合緩衝液50μL中でAPC接合抗CD3およびPE接合抗CD19と共に暗所で10分間インキュベーションした。次に、細胞をアネキシン結合緩衝液で250μLの容量まで希釈し、アネキシンV−FITC 0.5μLを用いて暗所にて15分間インキュベーションした。アネキシン結合緩衝液250μLおよびPI 5μLを、サイトメトリー分析の直前に加えた。データーを、Cell Questソフトウェアを用いて分析した。
アカデシンは、B−CLL、SMZLおよび明確な診断のないリンパ増殖性疾患の患者の細胞にアポトーシスを誘発する
B−CLL細胞の生育力に対する、50μM〜1mMの範囲における数種類の用量のアカデシンの効果を検討した。意外なことには、アカデシンは、図1に示されるように、用量依存的にアポトーシスを誘発した。5名の患者の細胞を、指示した様々な用量のアカデシンと共に24時間インキュベーションした。EC50は、B−CLL細胞については380±60μM(n=5)であった。
B−CLL細胞の生育力に対する、50μM〜1mMの範囲における数種類の用量のアカデシンの効果を検討した。意外なことには、アカデシンは、図1に示されるように、用量依存的にアポトーシスを誘発した。5名の患者の細胞を、指示した様々な用量のアカデシンと共に24時間インキュベーションした。EC50は、B−CLL細胞については380±60μM(n=5)であった。
46名の患者の細胞を、0.5mMアカデシンと共に(+)またはなしで(−)、24時間インキュベーションした。生育力(V)をホスファチジルセリン暴露およびPI摂取の分析によって測定し、これを非アポトーシス細胞の割合として表した。総ての患者はアカデシンに感受性であり、生育力は67±11%から26±14%(n=46)まで減少した。図2は、20名の患者からの結果を示すものである。
7名のSMZL患者および2名の明確な診断のないリンパ増殖性疾患患者からの細胞を、0.5mMおよび1.0mMアカデシンと共に(A)またはなしで(CT)24時間インキュベーションした(図5および6参照)。生育力(V)をホスファチジルセリン暴露およびPI摂取の分析によって測定し、これを非アポトーシス細胞の割合として表した。
アカデシンのBおよびT細胞に対する特異的効果
B−CLL患者におけるアポトーシスの誘発がB細胞に選択的であるかどうかを分析するため、アポトーシスT細胞を数種類の用量のアカデシンを用いて24時間処理した4種類のB−CLL血液試料にて計数した(CD3陽性細胞)。生育力(V)を非アポトーシスCD3+/CD19− T細胞(白抜き記号)またはCD3−/CD19+ B細胞(黒塗り記号)として測定し、これを非治療細胞の生育力の割合として表した。B−CLL患者のT細胞は、1mMまでの用量においてアカデシンによって誘発されるアポトーシスに耐性であった。さらに高濃度のアカデシン(2−4mM)は、T細胞の生育力に若干ではあるが影響を与えた。
B−CLL患者におけるアポトーシスの誘発がB細胞に選択的であるかどうかを分析するため、アポトーシスT細胞を数種類の用量のアカデシンを用いて24時間処理した4種類のB−CLL血液試料にて計数した(CD3陽性細胞)。生育力(V)を非アポトーシスCD3+/CD19− T細胞(白抜き記号)またはCD3−/CD19+ B細胞(黒塗り記号)として測定し、これを非治療細胞の生育力の割合として表した。B−CLL患者のT細胞は、1mMまでの用量においてアカデシンによって誘発されるアポトーシスに耐性であった。さらに高濃度のアカデシン(2−4mM)は、T細胞の生育力に若干ではあるが影響を与えた。
図4は、B−CLL患者および健常提供者(N)由来のBおよびT細胞におけるアポトーシスの誘発の比較を示す。18名の患者および4名の健常提供者の細胞を、0.5mMのアカデシンと共に24時間インキュベーションした。生育力は、平均値±標準偏差として表される。生育力は、B細胞において著しく減少したが、T細胞では減少しなかった。これらの結果は、アカデシンによって誘発されるアポトーシスに対してB細胞がT細胞よりも一層感受性が高いことを示している。
図5および図6は、SMZLおよび明確な診断のないリンパ増殖性疾患の患者由来のBおよびT細胞におけるアカデシンによって誘発されるアポトーシスの比較を示す。生育力は、B細胞において著しく減少したが、T細胞では減少しなかった。これらの結果は、アカデシンによって誘発されるアポトーシスに対してB細胞がT細胞よりも一層感受性が高いことを示している。
Claims (30)
- ヒトのB細胞リンパ増殖性疾患の治療用医薬を製造するための、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な溶媒和物または付加塩の使用:
−R2、−R3および−R5は、−H、−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)−O−PO(OH)2、−CO−R’および−CO−OR’からなる群から独立して選択され、但し、−R’は12個までの炭素原子を有するヒドロカルビルであって、脂肪族(アルキル、アルケニル、およびアルキニル基並びに飽和および不飽和結合を混合して有する基を含む)、脂環式、アリールまたはそれらの組合せであることができ、−R’は直鎖、分岐鎖、環、またはそれらの組合せから選択される基であることができ、−R’は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1−C4)−アルキル基によって置換された1以上の水素原子を有することができ、−R’は1以上のNH、Oおよび/またはS基によって置換された1以上のCH2基を有することができ、かつ−R’は1以上のN原子によって置換された1以上のCH基を有することができる)。 - 式(I)の化合物において、−R2、−R3および−R5が−H、−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)2、および−PO(OH)−O−PO(OH)−O−PO(OH)2からなる群から独立して選択される基である、請求項1に記載の使用。
- 式(I)の化合物がアカデシンおよびアカデシン5’−一リン酸塩からなる群から選択される、請求項2に記載の使用。
- 式(I)の化合物がアカデシンである、請求項3に記載の使用。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がB細胞慢性リンパ性白血病である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患が脾辺縁層リンパ腫である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がマントル細胞リンパ腫である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患が濾胞性リンパ腫である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がリンパプラズマ細胞性リンパ腫(lymphoplasmacytic lymphoma)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がワルデンストレーム(Waldenstrom)症候群である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- B細胞リンパ増殖性疾患のヒト患者の治療方法であって、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な溶媒和物または付加塩の治療上有効量を、薬学上許容可能な希釈剤またはキャリヤーの適当量と共に投与することを含んでなる、方法:
−R2、−R3および−R5は、−H、−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)−O−PO(OH)2、−CO−R’および−CO−OR’からなる群から独立して選択され、但し、−R’は12個までの炭素原子を有するヒドロカルビルであって、脂肪族(アルキル、アルケニル、およびアルキニル基並びに飽和および不飽和結合の混合して有する基を含む)、脂環式、アリールまたはそれらの組合せであることができ、−R’は直鎖、分岐鎖、環、またはそれらの組合せから選択される基であることができ、−R’は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1−C4)−アルキル基によって置換された1以上の水素原子を有することができ、−R’は1以上のNH、Oおよび/またはS基によって置換された1以上のCH2基を有することができ、かつ−R’は1以上のN原子によって置換された1以上のCH基を有することができる)。 - 式(I)の化合物において、−R2、−R3および−R5が−H、−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)2、および−PO(OH)−O−PO(OH)−O−PO(OH)2からなる群から独立して選択される基である、請求項11に記載の方法。
- 式(I)の化合物がアカデシンおよびアカデシン5’−一リン酸塩からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 式(I)の化合物がアカデシンである、請求項13に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がB細胞慢性リンパ性白血病である、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患が脾辺縁層リンパ腫である、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がマントル細胞リンパ腫である、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患が濾胞性リンパ腫である、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がリンパプラズマ細胞性リンパ腫(lymphoplasmacytic lymphoma)である、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がワルデンストレーム症候群である、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- ヒトのB細胞リンパ増殖性疾患の治療用医薬の製造に用いられる、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な溶媒和物または付加塩:
−R2、−R3および−R5は、−H、−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)−O−PO(OH)2、−CO−R’および−CO−OR’からなる群から独立して選択され、但し、−R’は12個までの炭素原子を有するヒドロカルビルであって、脂肪族(アルキル、アルケニル、およびアルキニル基並びに飽和および不飽和結合を混合して有する基を含む)、脂環式、アリールまたはそれらの組合せであることができ、−R’は直鎖、分岐鎖、環、またはそれらの組合せから選択される基であることができ、−R’は1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1−C4)−アルキル基によって置換された1以上の水素原子を有することができ、−R’は1以上のNH、Oおよび/またはS基によって置換された1以上のCH2基を有することができ、かつ−R’は1以上のN原子によって置換された1以上のCH基を有することができる)。 - 式(I)の化合物において、−R2、−R3および−R5が−H、−PO(OH)2、−PO(OH)−O−PO(OH)2、および−PO(OH)−O−PO(OH)−O−PO(OH)2からなる群から独立して選択される基である、請求項21に記載の化合物。
- 式(I)の化合物がアカデシンおよびアカデシン5’−一リン酸塩からなる群から選択されるものである、請求項22に記載の化合物。
- 式(I)の化合物がアカデシンである、請求項23に記載の化合物。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がB細胞慢性リンパ性白血病である、請求項21〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患が脾辺縁層リンパ腫である、請求項21〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がマントル細胞リンパ腫である、請求項21〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患が濾胞性リンパ腫である、請求項21〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がリンパプラズマ細胞性リンパ腫である、請求項21〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記B細胞リンパ増殖性疾患がワルデンストレーム症候群である、請求項21〜24のいずれか一項に記載の化合物。
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