JP2010126496A - Heterocyclic compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防または治療に有用なＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能調節作用を有する化合物に関する。 The present invention relates to a compound having a function-regulating action of CCR4 or TARC and / or MDC useful for the prevention or treatment of allergic diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis, inflammatory diseases and autoimmune diseases.
気管支喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患は、炎症細胞の浸潤および活性化を伴う慢性の炎症性疾患である（非特許文献１、非特許文献２）。気管支喘息は、気道の炎症と気道過敏性亢進を伴う可逆的な気道閉塞を呈する疾患であり、症状として喘鳴、息切れ、咳などを認める。組織学的には、気道局所への好酸球、リンパ球および肥満細胞の浸潤、粘膜下の浮腫、好酸球由来の組織障害性顆粒蛋白の沈着、気道上皮損傷など、慢性炎症の所見が観察される。また、アトピー性皮膚炎は、強い掻痒を有し、増悪と寛解を繰り返す湿疹を主病変とする皮膚の慢性炎症性疾患である。その病態は皮膚の乾燥を主体とした角層バリア機能の破壊と、免疫細胞のサイトカイン産生異常の両方が関与しているとされる。したがって、これらの慢性炎症を抑制することはアレルギー性疾患の治療における一つのアプローチと考えられている。 Allergic diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis are chronic inflammatory diseases accompanied by infiltration and activation of inflammatory cells (Non-patent Documents 1 and 2). Bronchial asthma is a disease that exhibits reversible airway obstruction accompanied by airway inflammation and increased airway hyperresponsiveness. Symptoms include wheezing, shortness of breath, and cough. Histologically, there is evidence of chronic inflammation, such as infiltration of eosinophils, lymphocytes and mast cells into the respiratory tract, submucosal edema, eosinophil-derived tissue damage granule protein deposition, and airway epithelial damage. Observed. Atopic dermatitis is a chronic inflammatory disease of the skin that has strong pruritus and has eczema that repeats exacerbations and remissions as the main lesion. The pathological condition is considered to involve both destruction of the stratum corneum barrier function mainly composed of skin dryness and abnormal cytokine production of immune cells. Therefore, suppressing these chronic inflammations is considered an approach in the treatment of allergic diseases.
近年、このアレルギー性炎症の発症過程にヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞およびＴｈ細胞が産生するサイトカインが重要な役割を担っていることが明らかにされてきた（非特許文献１、非特許文献３）。Ｔｈ細胞は、そのサイトカイン産生パターンの違いにより、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）やインターロイキン２（ＩＬ−２）を産生するＴｈ１細胞とインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）を産生するＴｈ２細胞という２つの亜集団に分類されている（非特許文献４）。ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２は、マクロファージやナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を活性化することで感染防御などの細胞性免疫を調節する。一方、ＩＬ−４およびＩＬ−５は、それぞれイムノグロブリン（Ｉｇ）Ｅ産生および好酸球の活性化に関与していることから、アレルギー性炎症の病態においてはＴｈ２細胞が大きな役割を担っていると考えられている（非特許文献１、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。 In recent years, it has been clarified that helper T (Th) cells and cytokines produced by Th cells play an important role in the onset process of allergic inflammation (Non-patent Documents 1 and 3). Th cells, interferon γ (IFN-γ) and interleukin 2 (IL-2) producing Th1 cells, interleukin 4 (IL-4), and interleukin 5 (IL-5) due to differences in cytokine production patterns. ) Are produced into two subpopulations called Th2 cells (Non-patent Document 4). IFN-γ and IL-2 regulate cellular immunity such as infection defense by activating macrophages and natural killer (NK) cells. On the other hand, since IL-4 and IL-5 are involved in immunoglobulin (Ig) E production and eosinophil activation, respectively, Th2 cells play a major role in the pathogenesis of allergic inflammation. (Non-patent document 1, Non-patent document 5, Non-patent document 6, Non-patent document 7).
ケモカインは内因性の白血球走化性因子に分類され、白血球の組織集積に重要な役割を果たしている。ケモカインの多くは炎症性刺激などによって炎症局所にて誘導され、白血球に作用して遊走反応を惹起する。現在までに４０余りのケモカインが同定され、その構造的な特徴によりＣＸＣ、ＣＣ、Ｃ、ＣＸ３Ｃサブファミリーに分類される。一方、ケモカイン受容体はＧタンパク質が共役している７回膜貫通型受容体であり、ＣＸＣケモカイン受容体、ＣＣケモカイン受容体、ＣＸ３Ｃケモカイン受容体、Ｃケモカイン受容体から構成されている。ケモカイン受容体の多くは複数のケモカインが結合し、また多くのケモカインが複数のケモカイン受容体に結合することが知られている。 Chemokines are classified as endogenous leukocyte chemotactic factors and play an important role in leukocyte tissue accumulation. Most chemokines are induced in the inflamed area by inflammatory stimuli, etc., and act on leukocytes to induce a migratory reaction. To date, more than 40 chemokines have been identified and classified into CXC, CC, C and CX3C subfamilies by their structural features. On the other hand, the chemokine receptor is a seven-transmembrane receptor to which G protein is coupled, and is composed of a CXC chemokine receptor, a CC chemokine receptor, a CX3C chemokine receptor, and a C chemokine receptor. Many chemokine receptors are known to bind to multiple chemokines, and many chemokines bind to multiple chemokine receptors.
ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）遺伝子は、１９９５年にヒト好塩基球様細胞株ＫＵ−８１２からクローニングされた（非特許文献８）。その後、Ｔ細胞を特異的に遊走させるＣＣケモカインとしてＴＡＲＣ（Thymus and activation-regulated chemokine）／ＣＣＬ１７が、次いで単球、樹状細胞およびＮＫ細胞に対して遊走活性を示すＣＣケモカインとしてＭＤＣ（Macrophage-derived chemokine）／ＣＣＬ２２がそれぞれクローニングされ（非特許文献９、非特許文献１０）、これらのケモカインがＣＣＲ４のリガンドであることが判明した（非特許文献１１、非特許文献１２）。ＣＣＲ４は、胸腺および末梢血リンパ球において強く発現しており（非特許文献８）、さらにリンパ球の中ではＴｈ細胞に比較的限局して発現が認められる（非特許文献１１）。ＣＣＲ４がＴｈ２細胞に選択的に発現しており、ＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の刺激によりＴｈ２細胞の遊走が誘導されることが明らかになるにつれ（非特許文献１１〜１５）、アレルギー性疾患の発症過程におけるＣＣＲ４の役割が注目されるようになった。 The CC chemokine receptor 4 (CCR4) gene was cloned from human basophil-like cell line KU-812 in 1995 (Non-patent Document 8). Thereafter, TARC (Thymus and activation-regulated chemokine) / CCL17 is used as a CC chemokine for specifically migrating T cells, and MDC (Macrophage-) as a CC chemokine that exhibits migration activity against monocytes, dendritic cells and NK cells. derived chemokine) / CCL22 (Non-Patent Document 9 and Non-Patent Document 10), and these chemokines were found to be CCR4 ligands (Non-Patent Document 11 and Non-Patent Document 12). CCR4 is strongly expressed in thymus and peripheral blood lymphocytes (Non-patent document 8), and in lymphocytes, expression is relatively restricted to Th cells (Non-patent document 11). As CCR4 is selectively expressed in Th2 cells and migration of Th2 cells is induced by stimulation with TARC / CCL17 or MDC / CCL22 (Non-Patent Documents 11 to 15), allergic diseases The role of CCR4 in the onset process has attracted attention.
アレルギー性疾患とＣＣＲ４およびそのリガンドであるＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７とＭＤＣ／ＣＣＬ２２との関係については、（１）ＣＣＲ４のｍＲＮＡを発現したＴ細胞が慢性気管支喘息患者の気管支粘膜に検出され、その数は抗原曝露後に増加すること（非特許文献１６）、（２）アトピー性皮膚炎患者の末梢血Ｔ細胞では、ＣＣＲ４ｍＲＮＡの発現亢進が認められ、その程度と血中好酸球数、血清中ＩｇＥ量または皮膚炎の重症度の間には相関関係が認められること（非特許文献１７、非特許文献１８）、（３）アトピー性皮膚炎患者では、健常人に比べて血清中のＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７およびＭＤＣ／ＣＣＬ２２濃度上昇が観察されること（非特許文献１９、非特許文献２０）（４）実験的喘息モデルにおいては、抗ＴＡＲＣ抗体または抗ＭＤＣ抗体を処置することにより気道反応性亢進や気道あるいは肺間質への炎症細胞浸潤が抑制されること（非特許文献２１、非特許文献２２）等が報告されている。 Regarding the relationship between allergic diseases and CCR4 and its ligands TARC / CCL17 and MDC / CCL22, (1) T cells expressing mRNA of CCR4 were detected in the bronchial mucosa of patients with chronic bronchial asthma, the number of which is the antigen Increased after exposure (Non-patent Document 16), (2) Increased expression of CCR4 mRNA is observed in peripheral blood T cells of patients with atopic dermatitis, the degree thereof, blood eosinophil count, serum IgE level or There is a correlation between the severity of dermatitis (Non-patent document 17, Non-patent document 18), (3) In patients with atopic dermatitis, TARC / CCL17 and MDC in serum compared to healthy individuals / CCL22 concentration increase is observed (Non-patent document 19, Non-patent document 20) (4) In an experimental asthma model, anti-TARC antibody or The inflammatory cell infiltration into the airways hyperreactivity and airways or lung interstitium is suppressed by treating the MDC antibody (Non-patent Document 21, Non-Patent Document 22) have been reported.
また、ＣＣＲ４および／またはそのリガンドとアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患などとの関係を示すものとして、以下の報告がある。 In addition, the following reports have shown the relationship between CCR4 and / or its ligand and allergic diseases, inflammatory diseases and autoimmune diseases.
・皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎）：非特許文献２３〜２５
・喘息：非特許文献１６、２６
・鼻炎：非特許文献２７
・結膜炎：非特許文献２８
・乾癬：非特許文献２９
・関節リウマチ：非特許文献３０
・全身性エリテマトーデス：非特許文献３１〜３３
・インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）：非特許文献３４
・臓器移植時の拒絶反応：非特許文献３５
・炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）：非特許文献３６
・糸球体腎炎：非特許文献３７
・敗血症：非特許文献３８
・疼痛：非特許文献３９
・成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）：非特許文献４０
・肺線維症：非特許文献４１、４２
・好酸球性肺炎：非特許文献４３
・肺好酸球性肉芽種：非特許文献４４
・皮膚T細胞リンパ腫：非特許文献２０、４５
・強直性脊椎炎：非特許文献４６
・冠動脈疾患：非特許文献４７
・類天疱瘡：非特許文献４８
・ホジキン病：非特許文献４９
Dermatitis (atopic dermatitis, contact dermatitis): Non-patent documents 23 to 25
Asthma: Non-patent documents 16, 26
・ Rhinitis: Non-patent document 27
・ Conjunctivitis: Non-patent document 28
・ Psoriasis: Non-patent document 29
・ Rheumatoid arthritis: Non-patent document 30
Systemic lupus erythematosus: Non-patent documents 31 to 33
Insulin dependent diabetes mellitus (IDDM): Non-patent document 34
・ Rejection during organ transplantation: Non-patent document 35
Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease): Non-patent document 36
-Glomerulonephritis: Non-patent document 37
・ Sepsis: Non-patent document 38
・ Pain: Non-patent document 39
Adult T cell leukemia (ATL): Non-patent document 40
・ Pulmonary fibrosis: Non-patent documents 41 and 42
Eosinophilic pneumonia: Non-patent document 43
Lung eosinophilic granulation species: Non-patent document 44
Cutaneous T-cell lymphoma: Non-patent documents 20, 45
・ Ankylosing spondylitis: Non-patent document 46
Coronary artery disease: Non-patent document 47
・ Pemphigus: Non-patent document 48
Hodgkin's disease: Non-patent document 49
これらの報告は、ＣＣＲ４およびそのリガンドであるＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７およびＭＤＣ／ＣＣＬ２２の異常発現がアレルギー性疾患をはじめとする種々の病態の発症に大きく関与していることを示唆するとともに、ＣＣＲ４およびそのリガンドの機能を制御することにより、これらの病態を治癒または改善しうる可能性を示唆している。 These reports suggest that abnormal expression of CCR4 and its ligands TARC / CCL17 and MDC / CCL22 is greatly involved in the development of various pathologies including allergic diseases, and CCR4 and its ligands. This suggests the possibility that these conditions can be cured or ameliorated by controlling their functions.
現在臨床で使用されている気管支喘息の治療薬としては、β２刺激薬、キサンチン、ステロイド剤、抗アレルギー薬（特にロイコトリエン拮抗薬）などがある。このうち、吸入ステロイド剤が喘息治療の第一選択薬として位置付けられ、現在治療に幅広く使用されている。しかしながら、ステロイド剤は長期投与による副作用の問題が懸念され続けており、高い服薬遵守が維持できていないのが現状である。 As therapeutic agents for bronchial asthma currently used in clinical practice, there are β2 stimulants, xanthines, steroids, antiallergic drugs (particularly leukotriene antagonists) and the like. Of these, inhaled steroids are positioned as the first choice for the treatment of asthma and are currently widely used for treatment. However, the problem of side effects caused by long-term administration of steroids continues to be a concern, and the current situation is that high compliance cannot be maintained.
また、アトピー性皮膚炎の治療には、炎症を抑制する目的でステロイド剤以外に免疫抑制作用をもつタクロリムスが外用剤として使用されている。ステロイド外用剤は皮膚科疾患においても多毛や皮膚萎縮など副作用の問題がある。一方、タクロリムス外用剤は、ステロイド剤のような副作用は認められていないが、皮膚刺激感の発現や皮膚癌発症との関連性が指摘されている。 For the treatment of atopic dermatitis, tacrolimus having an immunosuppressive effect is used as an external preparation in addition to steroids for the purpose of suppressing inflammation. Topical steroids have problems of side effects such as hirsutism and skin atrophy even in dermatological diseases. On the other hand, tacrolimus topical preparations have no side effects like steroids, but have been pointed out to be related to the appearance of skin irritation and the development of skin cancer.
したがって、ステロイド剤と同等の強い治療効果を有し、新規作用機序に基づく副作用の少ないアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防または治療薬の開発が切望されている。また、ＣＣＲ４拮抗作用またはＣＣＲ４機能調節作用を有する化合物は、ステロイドや免疫抑制薬と異なり、Ｔｈ２細胞の炎症局所への浸潤および活性化を選択的に抑制することから、副作用が少なくかつ経口投与可能な薬剤になる可能性が期待できる。 Therefore, development of a preventive or therapeutic agent for allergic diseases, inflammatory diseases and autoimmune diseases having a strong therapeutic effect equivalent to that of a steroid and having few side effects based on a novel mechanism of action is eagerly desired. In addition, unlike steroids and immunosuppressive drugs, compounds with CCR4 antagonistic action or CCR4 function-regulating action selectively suppress invasion and activation of Th2 cells in the local area of inflammation, and can be administered orally with few side effects. Can be expected to become a new drug.
ＣＣＲ４拮抗作用またはＣＣＲ４機能調節作用を有する化合物として、５−シアノピリミジン誘導体（特許文献１）、二環性ピリミジン誘導体（特許文献２）、５−アリールピリミジン誘導体（特許文献３）、二環性化合物（特許文献４）、三環性化合物（特許文献５、６）、縮合二環性ピリミジン誘導体（特許文献７）、置換ピリミジン誘導体（特許文献８）、スルホンアミド化合物（特許文献９〜１５）などが知られている。
本発明は、副作用が少ない優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有し、アレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患などの予防または治療に有用な化合物を提供することにある。 The present invention provides an excellent CCR4 or TARC / CCL17 and / or MDC / CCL22 function-regulating action with few side effects, and a compound useful for the prevention or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases and autoimmune diseases. There is to do.
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化合物が優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。 As a result of diligent research, the present inventors have found that the compound represented by the following formula has an excellent CCR4 or TARC / CCL17 and / or MDC / CCL22 function-regulating action as a result of intensive studies. Was completed.
すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．式（Ｉ）
1. Formula (I)
〔式中、環Ａは、下式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のいずれかの式で表される基を示す。
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素、ハロゲンまたはアルキルを示し、ｎは１または２を示し、Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示し、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つはＣＨを示し、残り２つはＮを示し、Ｗは酸素原子またはＮ（Ｒ４）を示し、式
は下式
（式中、Ｒ５は水素またはアルキルを示す。）
を示し、Ｒ３は水素、アルカノイルまたは置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルを示す。）
環Ｂは置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよい芳香族複素環または置換されていてもよい脂環式複素環を示す。
(In the formula, R 5 represents hydrogen or alkyl.)
R 3 represents hydrogen, alkanoyl or alkyl which may be substituted, and R 4 represents hydrogen or alkyl which may be substituted. )
Ring B represents an optionally substituted carbocyclic ring, an optionally substituted aromatic heterocyclic ring or an optionally substituted alicyclic heterocyclic ring.
環Ｃは置換されていてもよい芳香族炭素環を示す。 Ring C represents an optionally substituted aromatic carbocyclic ring.
Ｘは単結合またはアルキレンを示す。 X represents a single bond or alkylene.
Ｒ１は置換されていてもよい複素環式基または式−Ｙ−Ａｌｋ−Ｒ８を示す。
（式中、Ｙは単結合、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮ（Ｒ９）を示し、Ａｌｋはアルキレンを示し、Ｒ８は置換されていてもよい複素環式基を示し、ｐは０、１または２を示し、Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルを示す。）
Ｒ２は同一または異なって水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルカノイル、シアノ、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、カルボキシまたは置換されていてもよいアミノを示す。
R 1 represents an optionally substituted heterocyclic group or the formula —Y—Alk—R 8 .
Wherein Y represents a single bond, an oxygen atom, S (O) p or N (R 9 ), Alk represents alkylene, R 8 represents an optionally substituted heterocyclic group, and p represents Represents 0, 1 or 2, and R 9 represents hydrogen or optionally substituted alkyl.)
R 2 is the same or different and represents hydrogen, optionally substituted alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkanoyl, cyano, optionally substituted carbamoyl, alkoxycarbonyl, halogen, carboxy, or optionally substituted amino.
ｍは１または２を示す。 m represents 1 or 2.
ただし、環Ａが式（Ｂ）の場合、環Ｂは置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい芳香族複素環を示す。〕
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
However, when the ring A is a formula (B), the ring B shows the aromatic carbocyclic ring which may be substituted, or the aromatic heterocyclic ring which may be substituted. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２．環Ｂがハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイルおよび置換されていてもよいアミノから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい炭素環または芳香族複素環である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 2. Ring B from halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, haloalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, optionally substituted carbamoyl and optionally substituted amino 2. The compound according to 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a carbocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring which may be substituted with 1 to 3 groups selected.
３．環Ｂがハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、カルボキシおよび置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい炭素環または芳香族複素環である前記１または２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 3. Ring B is a carbocyclic ring or aromatic group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, carboxy and optionally substituted carbamoyl. 3. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1 or 2, which is a group heterocyclic ring.
４．環Ｂが式
（環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示し、Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。）
で表される環である前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(Ring B X represents benzene, pyridine or pyrimidine, and R d represents hydrogen, halogen or alkyl.)
The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of the above 1 to 3, which is a ring represented by the formula:
５．環Ｂがアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノおよびオキソから選ばれる１または２個の基により置換されていてもよい脂環式複素環である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 5. Ring B may be substituted with one or two groups selected from alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, carboxy, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted amino and oxo. 2. The compound according to 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
６．環Ｃがハロゲン、アルキル、ハロアルキル、水酸基、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルおよびニトロから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい芳香族炭素環である前記１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 6). Ring C is an aromatic optionally substituted by 1 to 3 groups selected from halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, alkoxy, cyano, alkylsulfonyl, carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl and nitro 6. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 5 above, which is a carbocycle.
７．環Ｃがハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノおよび置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい芳香族炭素環である前記１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 7). Any one of 1 to 6 above, wherein ring C is an aromatic carbocycle optionally substituted by 1 to 3 groups selected from halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, cyano and optionally substituted carbamoyl Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
８．Ｒ１が置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよい複素環式基から選ばれる１〜２個の基により置換されていてもよい複素環式基である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 8). R 1 is a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from an optionally substituted alkyl and an optionally substituted heterocyclic group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
９．Ｒ１における複素環式基が、４〜７員の含窒素複素環式基である請求項８に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 9. The compound according to claim 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the heterocyclic group in R 1 is a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group.
１０．Ｒ１における複素環式基が、式
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。 Wherein R a is a hydroxyl group, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminosulfonyl, alkoxycarbonylamino, carbamoyl optionally mono- or disubstituted with alkyl, aminosulfonyl optionally mono- or di-substituted with alkyl Amino, alkyl and mono- or di-substituted ureido, pyrrolidinocarbonylamino, alkanoylamino or N-alkanoyl-N-alkylamino are shown.
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。）
である前記８または９に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
R c represents hydrogen or alkyl. )
10. The compound according to 8 or 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
１１．Ｒ１が式−Ｙ−Ａｌｋ−Ｒ８であり、Ｙが単結合または酸素原子であり、ＡｌｋがＣ１〜Ｃ５の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、Ｒ８がオキソ、アルカノイル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい複素環式基である前記１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 11. R 1 is the formula —Y—Alk—R 8 , Y is a single bond or an oxygen atom, Alk is a C1-C5 linear or branched alkylene, and R 8 is oxo, alkanoyl, alkyl 8. The compound according to any one of 1 to 7 above, which is a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from sulfonyl, carboxy, alkoxycarbonyl and optionally substituted carbamoyl, or a pharmaceutical thereof Top acceptable salt.
１２．Ｒ８における複素環式基が、４〜７員の含窒素複素環式基である前記１１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 12 12. The compound according to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the heterocyclic group for R 8 is a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group.
１３．Ｒ８における複素環式基が、式
（式中、環Ｄは（１）１〜２個のオキソで置換されていてもよいピロリジン、（２）ハロゲンおよびオキソから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル、アルキルスルホニルおよびアルカノイルから選ばれる基で置換されていてもよいピペラジン、（４）オキソで置換されていてもよいモルホリン、（５）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチオモルホリンを示す。）
である前記１１または１２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
Wherein ring D is (1) pyrrolidine optionally substituted with 1-2 oxo, (2) piperidine optionally substituted with 1-3 groups selected from halogen and oxo, ( 3) piperazine optionally substituted with a group selected from alkyl, alkylsulfonyl and alkanoyl, (4) morpholine optionally substituted with oxo, (5) optionally substituted with 1 to 2 oxo Indicates thiomorpholine.)
13. The compound according to 11 or 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
１４．環Ａが式（Ａ）であり、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ２が水素、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいカルバモイルであり、ｍが１または２である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 14 Ring A is Formula (A), R 6 and R 7 are hydrogen, R 2 is hydrogen, optionally substituted alkyl or optionally substituted carbamoyl, and m is 1 or 2 2. The compound according to 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
１５．環Ａが式（Ｂ）であり、ＷがＮ（Ｒ４）であり、Ｒ２が水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲンおよび置換されていてもよいカルバモイルであり、ｍが１または２である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 15. Ring A is Formula (B), W is N (R 4 ), R 2 is hydrogen, optionally substituted alkyl, haloalkyl, alkoxy, cyano, halogen and optionally substituted carbamoyl Wherein m is 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
１６．環Ａが式（Ｃ）であり、ＷがＮ（Ｒ４）であり、Ｒ２が水素またはアルキルであり、ｍが１である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 16. 2. The compound according to 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring A is formula (C), W is N (R 4 ), R 2 is hydrogen or alkyl, and m is 1.
また、本発明の別の好ましい態様は、以下の通りである。
１７．式
17. formula
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。 Wherein R a is a hydroxyl group, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminosulfonyl, alkoxycarbonylamino, carbamoyl optionally mono- or disubstituted with alkyl, aminosulfonyl optionally mono- or di-substituted with alkyl Amino, alkyl and mono- or di-substituted ureido, pyrrolidinocarbonylamino, alkanoylamino or N-alkanoyl-N-alkylamino are shown.
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。 Ring BX represents benzene, pyridine or pyrimidine.
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。 R c represents hydrogen or alkyl.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。 Z 1 and Z 2 are both hydrogen, or Z 1 and Z 2 together represent a group that forms oxo.
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
R 3a represents hydrogen or alkyl. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
１８．式
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。 Wherein R a is a hydroxyl group, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminosulfonyl, alkoxycarbonylamino, carbamoyl optionally mono- or disubstituted with alkyl, aminosulfonyl optionally mono- or di-substituted with alkyl Amino, alkyl and mono- or di-substituted ureido, pyrrolidinocarbonylamino, alkanoylamino or N-alkanoyl-N-alkylamino are shown.
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。 Ring BX represents benzene, pyridine or pyrimidine.
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。 R c represents hydrogen or alkyl.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｒ２ａはハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルを示す。 R 2a represents carbamoyl which may be mono- or di-substituted with halogen, alkyl, alkoxy, cyano or alkyl.
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つはＣＨを示し、残り２つはＮを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
One of G 1 , G 2 and G 3 represents CH and the remaining two represent N. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
１９．Ｇ１およびＧ２がＮであり、Ｇ３がＣＨである前記１８に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 19. 19. The compound according to 18 above, wherein G 1 and G 2 are N, and G 3 is CH, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２０．式
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。 Wherein R a is a hydroxyl group, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminosulfonyl, alkoxycarbonylamino, carbamoyl optionally mono- or disubstituted with alkyl, aminosulfonyl optionally mono- or di-substituted with alkyl Amino, alkyl and mono- or di-substituted ureido, pyrrolidinocarbonylamino, alkanoylamino or N-alkanoyl-N-alkylamino are shown.
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
は下式を示す。
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。 R c represents hydrogen or alkyl.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つはＣＨを示し、残り２つはＮを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
One of G 1 , G 2 and G 3 represents CH and the remaining two represent N. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２１．式
（式中、環Ｄは（１）１〜２個のオキソで置換されていてもよいピロリジン、（２）ハロゲンおよびオキソから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル、アルキルスルホニルおよびアルカノイルから選ばれる基で置換されていてもよいピペラジン、（４）オキソで置換されていてもよいモルホリン、（５）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチオモルホリンを示す。 Wherein ring D is (1) pyrrolidine optionally substituted with 1-2 oxo, (2) piperidine optionally substituted with 1-3 groups selected from halogen and oxo, ( 3) piperazine optionally substituted with a group selected from alkyl, alkylsulfonyl and alkanoyl, (4) morpholine optionally substituted with oxo, (5) optionally substituted with 1 to 2 oxo Thiomorpholine is shown.
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。 Ring BX represents benzene, pyridine or pyrimidine.
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。 Z 1 and Z 2 are both hydrogen, or Z 1 and Z 2 together represent a group that forms oxo.
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
R 3a represents hydrogen or alkyl. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２２．式
（式中、環Ｄは（１）１〜２個のオキソで置換されていてもよいピロリジン、（２）ハロゲンおよびオキソから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル、アルキルスルホニルおよびアルカノイルから選ばれる基で置換されていてもよいピペラジン、（４）オキソで置換されていてもよいモルホリン、（５）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチオモルホリンを示す。 Wherein ring D is (1) pyrrolidine optionally substituted with 1-2 oxo, (2) piperidine optionally substituted with 1-3 groups selected from halogen and oxo, ( 3) piperazine optionally substituted with a group selected from alkyl, alkylsulfonyl and alkanoyl, (4) morpholine optionally substituted with oxo, (5) optionally substituted with 1 to 2 oxo Thiomorpholine is shown.
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。 Ring BX represents benzene, pyridine or pyrimidine.
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｒ２ａはハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルを示す。 R 2a represents carbamoyl which may be mono- or di-substituted with halogen, alkyl, alkoxy, cyano or alkyl.
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つはＣＨを示し、残り２つはＮを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
One of G 1 , G 2 and G 3 represents CH and the remaining two represent N. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２３．Ｇ１およびＧ２がＮであり、Ｇ３がＣＨである前記２２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 23. 23. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 22 above, wherein G 1 and G 2 are N, and G 3 is CH.
２４．式
（式中、環Ｄは（１）１〜２個のオキソで置換されていてもよいピロリジン、（２）ハロゲンおよびオキソから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル、アルキルスルホニルおよびアルカノイルから選ばれる基で置換されていてもよいピペラジン、（４）オキソで置換されていてもよいモルホリン、（５）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチオモルホリンを示す。 Wherein ring D is (1) pyrrolidine optionally substituted with 1-2 oxo, (2) piperidine optionally substituted with 1-3 groups selected from halogen and oxo, ( 3) piperazine optionally substituted with a group selected from alkyl, alkylsulfonyl and alkanoyl, (4) morpholine optionally substituted with oxo, (5) optionally substituted with 1 to 2 oxo Thiomorpholine is shown.
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
は下式を示す。
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
X represents a single bond or methylene. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２５．式
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。 Wherein R a is a hydroxyl group, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminosulfonyl, alkoxycarbonylamino, carbamoyl optionally mono- or disubstituted with alkyl, aminosulfonyl optionally mono- or di-substituted with alkyl Amino, alkyl and mono- or di-substituted ureido, pyrrolidinocarbonylamino, alkanoylamino or N-alkanoyl-N-alkylamino are shown.
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。 Ring BX represents benzene, pyridine or pyrimidine.
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。 R c represents hydrogen or alkyl.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。 Z 1 and Z 2 are both hydrogen, or Z 1 and Z 2 together represent a group that forms oxo.
Ｒ３ｂはヒドロキシで置換された直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ４アルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
R 3b represents a linear or branched C2-C4 alkyl substituted with hydroxy. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２６．式
（式中、Ｒａは（１）アルキルスルホニル、シアノ、およびアルキルもしくはアルカノイルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノから選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、または（２）下式から選ばれる基を示す。
（式中、Ｒｅは水素、アルキル、アルカノイルまたはアルキルスルホニルを示す。）
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
(Wherein, R e is hydrogen, alkyl, alkanoyl or alkylsulfonyl.)
p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。 Ring BX represents benzene, pyridine or pyrimidine.
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。 R c represents hydrogen or alkyl.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。 Z 1 and Z 2 are both hydrogen, or Z 1 and Z 2 together represent a group that forms oxo.
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
R 3a represents hydrogen or alkyl. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２７．式
（式中、Ｒａは下式から選ばれる基を示す。
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。 Ring BX represents benzene, pyridine or pyrimidine.
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。 R c represents hydrogen or alkyl.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。 Z 1 and Z 2 are both hydrogen, or Z 1 and Z 2 together represent a group that forms oxo.
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
R 3a represents hydrogen or alkyl. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２８．式
（式中、Ｒａは下式から選ばれる基を示す。
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。 Ring BX represents benzene, pyridine or pyrimidine.
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。 R c represents hydrogen or alkyl.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。 Z 1 and Z 2 are both hydrogen, or Z 1 and Z 2 together represent a group that forms oxo.
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
R 3a represents hydrogen or alkyl. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２９．式
（式中、Ｒａは下式から選ばれる基を示す。
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。 Ring BX represents benzene, pyridine or pyrimidine.
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。 R c represents hydrogen or alkyl.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。 Z 1 and Z 2 are both hydrogen, or Z 1 and Z 2 together represent a group that forms oxo.
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
R 3a represents hydrogen or alkyl. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
３０．式
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。 Wherein R a is a hydroxyl group, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminosulfonyl, alkoxycarbonylamino, carbamoyl optionally mono- or disubstituted with alkyl, aminosulfonyl optionally mono- or di-substituted with alkyl Amino, alkyl and mono- or di-substituted ureido, pyrrolidinocarbonylamino, alkanoylamino or N-alkanoyl-N-alkylamino are shown.
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。 Ring BX represents benzene, pyridine or pyrimidine.
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。 R c represents hydrogen or alkyl.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R 6 and R 7 each represent hydrogen, halogen or alkyl.
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。 Z 1 and Z 2 are both hydrogen, or Z 1 and Z 2 together represent a group that forms oxo.
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
R 3a represents hydrogen or alkyl. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
３１．式
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。 Wherein R a is a hydroxyl group, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminosulfonyl, alkoxycarbonylamino, carbamoyl optionally mono- or disubstituted with alkyl, aminosulfonyl optionally mono- or di-substituted with alkyl Amino, alkyl and mono- or di-substituted ureido, pyrrolidinocarbonylamino, alkanoylamino or N-alkanoyl-N-alkylamino are shown.
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。 p and q each represent 1 to 3.
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。 Ring BX represents benzene, pyridine or pyrimidine.
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。 R b is the same or different and represents hydrogen, halogen or cyano.
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。 R c represents hydrogen or alkyl.
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R d represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｒｆは水酸基またはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノを示す。 R f represents amino which may be mono- or di-substituted with a hydroxyl group or alkyl.
Ｘは単結合またはメチレンを示す。 X represents a single bond or methylene.
Ｒ２ｂは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。 R 2b represents hydrogen, halogen or alkyl.
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つはＣＨを示し、残り２つはＮを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
One of G 1 , G 2 and G 3 represents CH and the remaining two represent N. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
３２．Ｇ１およびＧ２がＮであり、Ｇ３がＣＨである前記３１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 32. 32. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 31 above, wherein G 1 and G 2 are N and G 3 is CH.
３３．前記１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
３４．前記１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節剤、あるいはそれを患者に投与することによる該機能調節方法。
３５．前記１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患もしくは癌疾患の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。
３６．前記１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する喘息もしくは皮膚炎の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。
33. A medicament comprising the compound according to any one of 1 to 32 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
34. CCR4 or TARC / CCL17 and / or MDC / CCL22 function-regulating agent containing the compound according to any one of 1 to 32 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or by administering it to a patient The function adjusting method.
35. A prophylactic or therapeutic agent for allergic diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases or cancer diseases comprising the compound according to any one of 1 to 32 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, A method for treating the disease by administration.
36. A prophylactic or therapeutic agent for asthma or dermatitis comprising the compound according to any one of 1 to 32 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or a method for treating the disease by administering it to a patient.
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。 Hereinafter, groups represented by symbols in this specification will be described. In addition, the symbol used in this specification represents the following meaning, respectively.
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ｎ−プロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
Ｃｙ：シクロヘキシル
THF: Tetrahydrofuran DMF: N, N-dimethylformamide DMSO: Dimethyl sulfoxide DMA: Dimethylacetamide DME: 1,2-dimethoxyethane LDA: Lithium diisopropylamide DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene DBN: 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene Ac: acetyl Me: methyl Et: ethyl Pr: n-propyl iPr: isopropyl t-Bu: t-butyl Boc: t-butoxycarbonyl Bn : Benzyl Ph: phenyl Cy: cyclohexyl
「炭素環」としては、例えば、３〜１４員の単環式、二環式または三環式不飽和炭素環またはその全部または一部が飽和された炭素環があげられる。具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンゼン、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどがあげられる。このうち、好ましくは３〜８員の炭素環があげられ、より好ましくは芳香族炭素環があげられ、特にベンゼンが好ましい。 “Carbocycle” includes, for example, a 3 to 14-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocycle or a carbocycle saturated in whole or in part. Specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, benzene, indene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, phenanthrene, anthracene and the like. Of these, a 3- to 8-membered carbocyclic ring is preferable, an aromatic carbocyclic ring is more preferable, and benzene is particularly preferable.
「芳香族炭素環」としては、例えば、６〜１４員の単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環などがあげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどがあげられ、特にベンゼンが好ましい。 Examples of the “aromatic carbocycle” include 6- to 14-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic carbocycles, and specific examples include benzene, naphthalene, phenanthrene, anthracene, and the like. Benzene is particularly preferable.
「芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環などがあげられ、具体的には、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾールなどがあげられる。好ましくは５または６員の芳香族複素環があげられ、特に、ピリジン、ピリミジンが好ましい。 The “aromatic heterocycle” is, for example, a 5- or 6-membered monocyclic ring which contains 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom and may be condensed with a benzene ring. Specific examples include aromatic heterocycles. Specific examples include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, and oxadi. Azole, thiadiazole, indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxa Lumpur, benzothiazole, benzimidazole, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole and the like. Preferred examples include 5- or 6-membered aromatic heterocycles, and pyridine and pyrimidine are particularly preferred.
「脂環式複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式飽和複素環などがあげられ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、テトラヒドロオキサジンなどがあげられる。好ましくは、窒素原子で環Ａに結合する含窒素脂環式複素環があげられ、特に好ましくは窒素原子で環Ａに結合するピペリジン、ピペラジンが挙げられる。 Examples of the “alicyclic heterocycle” include a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specifically, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine, homopiperazine, tetrahydrooxazine and the like can be mentioned. Preferable examples include nitrogen-containing alicyclic heterocycles bonded to ring A with a nitrogen atom, and particularly preferable examples include piperidine and piperazine bonded to ring A with a nitrogen atom.
「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルなどがあげられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられる。 Examples of “cycloalkyl” include C 3 -C 8 cycloalkyl, preferably C 3 -C 6 cycloalkyl, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
「アルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキルなどがあげられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。 Examples of the “alkyl” include linear or branched C1 to C6, preferably C1 to C4 alkyl, and specifically include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t -Butyl, pentyl, hexyl and the like.
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルコキシなどがあげられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。 Examples of the “alkoxy” include linear or branched C1-C6, preferably C1-C4 alkoxy, specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, Examples thereof include tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。 “Halogen” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
「ハロアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキルに１〜６個のハロゲンが置換したものなどがあげられ、具体的には、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげられる。 Examples of the “haloalkyl” include linear or branched C1-C6, preferably C1-C4 alkyl substituted with 1 to 6 halogens, specifically, fluoromethyl , Chloromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and the like.
「アルコキシカルボニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７、好ましくはＣ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニルなどがあげられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。 Examples of the “alkoxycarbonyl” include linear or branched C2-C7, preferably C2-C5 alkoxycarbonyl, and the like. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxy Examples thereof include carbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like.
「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルカノイルなどがあげられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。 Examples of the “alkanoyl” include linear or branched C1-C6, preferably C1-C4 alkanoyl, and specifically include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl and the like. can give.
「アルキルスルホニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニルなどがあげられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどがあげられる。 Examples of the “alkylsulfonyl” include linear or branched C1 to C6, preferably C1 to C4 alkylsulfonyl, and specifically include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, and the like. And butylsulfonyl.
「複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環式基、およびその全部または一部が飽和されている複素環式基などがあげられる。 Examples of the “heterocyclic group” include a 3 to 15-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. And a heterocyclic group in which all or part of the group is saturated.
当該不飽和複素環式基およびその全部または一部が飽和されている複素環式基の具体例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、フリル、ピラニル、オキセピニル、チエニル、チアピラニル、チエピニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゾリル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジルなどがあげられる。このうち、５〜７員の単環式複素環式基が好ましい。 Specific examples of the unsaturated heterocyclic group and the heterocyclic group saturated in whole or in part include, for example, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, azepinyl, Diazepinyl, furyl, pyranyl, oxepinyl, thienyl, thiapyranyl, thiepinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furazanyl, oxadiazolyl, oxazinyl, oxadiazinyl, oxazepinyl, oxadiazepinyl, thiadiazolyl, thiazinyl, thiazinyl, thiazinyl , Benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinazolin Benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, dihydropyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, dihydroazepinyl, Tetrahydroazepinyl, dihydrodiazepinyl, tetrahydrodiazepinyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, dihydrothienyl, tetrahydrothienyl, dihydrothiapyranyl, tetrahydrothiapyranyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl Thiomorpholinyl, homopiperidyl and the like. Of these, 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic groups are preferable.
Ｒ１における「複素環式基」の好ましい例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル等の５または６員の含窒素複素環式基があげられ、特に好ましくは、ピペラジニル、ピペリジル等の６員の含窒素複素環式基があげられる。また、環Ｂに結合する位置を１位とした時に、４位に相当する位置に窒素原子を有する含窒素複素環式基が好ましい。 Preferable examples of the “heterocyclic group” in R 1 include 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic groups such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl and piperidyl, and particularly preferably 6-membered such as piperazinyl and piperidyl. And a nitrogen-containing heterocyclic group. Further, a nitrogen-containing heterocyclic group having a nitrogen atom at a position corresponding to the 4-position when the position bonded to the ring B is the 1-position is preferable.
Ｒ８における「複素環式基」の好ましい例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル等の５または６員の含窒素複素環式基があげられ、特に好ましくは、ピペラジニル、ピペリジル等の６員の含窒素複素環式基があげられる。また、本複素環式基は窒素原子でＡｌｋに結合するものが好ましい。 Preferable examples of the “heterocyclic group” in R 8 include 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic groups such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, piperidyl, and particularly preferably 6-membered such as piperazinyl and piperidyl. And a nitrogen-containing heterocyclic group. The heterocyclic group is preferably a group bonded to Alk through a nitrogen atom.
「アルキレン」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキレンなどがあげられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられる。 Examples of the “alkylene” include linear or branched C1-C8 alkylene, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. .
Ｘにおける「アルキレン」としては、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ２アルキレンが好ましく、特にメチレンが好ましい。 As “alkylene” in X, linear or branched C1-C2 alkylene is preferable, and methylene is particularly preferable.
Ａｌｋにおける「アルキレン」としては、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキレンが好ましく、特に直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３アルキレンが好ましい。 As the “alkylene” in Alk, linear or branched C1-C5 alkylene is preferable, and linear or branched C1-C3 alkylene is particularly preferable.
Ｒ３における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、水酸基、複素環式基、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいフェニルなどがあげられる。 The substituent of the "alkyl which may be substituted" in R 3, for example, a hydroxyl group, a heterocyclic group, carboxy, carbamoyl optionally substituted, such as phenyl and the like may be substituted.
ここで、置換されていてもよいカルバモイルの置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルスルホニルおよびベンゼンから選ばれる基で置換されていてもよい同一または異なる１〜２個のアルキルがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。 Here, the substituent of the carbamoyl which may be substituted includes, for example, the same or different 1 or 2 alkyl which may be substituted with a group selected from a hydroxyl group, alkoxy, alkylsulfonyl and benzene, Further, the two alkyls may form a heterocyclic ring with adjacent nitrogen atoms. Examples of such a heterocyclic ring include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine and the like, and may have 1 to 3 substituents such as oxo.
置換されていてもよいフェニルの置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、アルキルスルホニルなどがあげられ、これら置換基は１〜３個有していてもよく、置換基が２以上の場合には、同一または異なっていてもよい。 Examples of the optionally substituted phenyl substituent include halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl group, carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, alkylsulfonyl and the like. They may be included, and when there are two or more substituents, they may be the same or different.
ここで、置換されていてもよいカルバモイルの置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルスルホニルおよびベンゼンから選ばれる基で置換されていてもよい同一または異なる１〜２個のアルキルがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。 Here, the substituent of the carbamoyl which may be substituted includes, for example, the same or different 1 or 2 alkyl which may be substituted with a group selected from a hydroxyl group, alkoxy, alkylsulfonyl and benzene, Further, the two alkyls may form a heterocyclic ring with adjacent nitrogen atoms. Examples of such a heterocyclic ring include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine and the like, and may have 1 to 3 substituents such as oxo.
Ｒ３における置換されていてもよいアルキルの好ましい置換基としては、水酸基、ピリジル、ジアルキルカルバモイルがあげられる。 Preferable substituents for the optionally substituted alkyl in R 3 include a hydroxyl group, pyridyl, and dialkylcarbamoyl.
環Ｂにおける「置換されていてもよい炭素環」および「置換されていてもよい芳香族複素環」の置換基としては、それぞれ、例えば、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノなどがあげられ、これら置換基は１〜３個有していてもよく、置換基が２以上の場合には、同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituents of “optionally substituted carbocycle” and “optionally substituted aromatic heterocycle” in ring B include, for example, halogen, optionally substituted alkyl, substituted May be alkoxy, haloalkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, carbamoyl which may be substituted, amino which may be substituted, and the like. In the case of two or more substituents, they may be the same or different.
ここで、「置換されていてもよいアルキル」および「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基としては、例えば、アルコキシ、水酸基、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルなどがあげられ、これら置換基は１〜３個有していてもよく、置換基が２以上の場合には、同一または異なっていてもよい。 Here, examples of the substituent of “optionally substituted alkyl” and “optionally substituted alkoxy” include alkoxy, hydroxyl group, carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl and the like. These substituents may have 1 to 3, and when there are two or more substituents, they may be the same or different.
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルスルホニルおよびベンゼンから選ばれる基で置換されていてもよい同一または異なる１〜２個のアルキルがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted carbamoyl” include, for example, the same or different 1 to 2 alkyls optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, alkoxy, alkylsulfonyl and benzene, The two alkyls may form a heterocyclic ring with the adjacent nitrogen atom. Examples of such a heterocyclic ring include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine and the like, and may have 1 to 3 substituents such as oxo.
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、置換されていてもよいアルカノイル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、シクロアルキルカルボニル、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted amino” include alkyl, optionally substituted alkanoyl, alkylsulfonyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted alkoxycarbonyl, carboxy, Examples thereof include carbamoyl, cycloalkylcarbonyl, hydroxyl group and the like, which may be substituted, and may have one or two of these same or different substituents.
「置換されていてもよいアルカノイル」および「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」の置換基としては、例えば、アルコキシ、水酸基などがあげられる。 Examples of the substituent of “optionally substituted alkanoyl” and “optionally substituted alkoxycarbonyl” include alkoxy, hydroxyl group and the like.
「置換されていてもよいアリールスルホニル」の置換基としては、例えば、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシなどがあげられ、これら置換基は１〜３個有していてもよく、置換基が２以上の場合には、同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted arylsulfonyl” include alkyl, haloalkyl, halogen, alkoxy, haloalkoxy and the like, and these substituents may have 1 to 3 substituents. When is 2 or more, they may be the same or different.
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、同一または異なる１〜２個のアルキルなどがあげられる。 Examples of the substituent of “optionally substituted carbamoyl” include the same or different 1 to 2 alkyls and the like.
環Ｂにおける「置換されていてもよい炭素環」および「置換されていてもよい芳香族複素環」の好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルがあげられる。 Preferred substituents for “optionally substituted carbocycle” and “optionally substituted aromatic heterocycle” in ring B include mono- or di-substituted with halogen, alkyl, alkoxy, carboxy, alkyl. Good carbamoyl.
環Ｂにおける「置換されていてもよい脂環式複素環」の置換基としては、例えば、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、オキソなどがあげられ、これら置換基は１または２個有していてもよく、置換基が２個の場合には同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted alicyclic heterocycle” in ring B include hydrogen, alkyl, alkoxycarbonyl, carboxy, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted amino, oxo These substituents may have one or two substituents, and when there are two substituents, they may be the same or different.
ここで、「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、同一または異なる１〜２個のアルキルなどがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。 Here, examples of the substituent of “optionally substituted carbamoyl” include, for example, the same or different 1 to 2 alkyls, and further, the two alkyls together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring. It may be formed. Examples of such a heterocyclic ring include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine and the like, and may have 1 to 3 substituents such as oxo.
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、アルカノイルなどがあげられ、これら置換基は１または２個有していてもよく、置換基が２個の場合には同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted amino” include alkyl and alkanoyl. These substituents may have one or two, and are the same when there are two substituents. Or it may be different.
環Ｃにおける「置換されていてもよい芳香族炭素環」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、水酸基、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ニトロ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノなどがあげられ、これら置換基は１〜３個有していてもよく、置換基が２個以上の場合には同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、置換されていてもよいカルバモイルがあげられ、特に好ましくはクロロ、フルオロ等のハロゲン、シアノがあげられる。 Examples of the substituent of the “optionally substituted aromatic carbocycle” in Ring C include, for example, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl group, alkoxy, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, nitro, substituted Examples thereof include good carbamoyl and optionally substituted amino. These substituents may have 1 to 3 groups, and may be the same or different when two or more substituents are present. Preferred substituents include halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, cyano, and optionally substituted carbamoyl, and particularly preferably halogen such as chloro and fluoro, and cyano.
ここで、「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルスルホニルおよびベンゼンから選ばれる基で置換されていてもよい同一または異なる１〜２個のアルキルがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。 Here, examples of the substituent of “optionally substituted carbamoyl” include the same or different 1 to 2 alkyls optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, alkoxy, alkylsulfonyl and benzene. Further, the two alkyls may form a heterocyclic ring with the adjacent nitrogen atom. Examples of such a heterocyclic ring include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine and the like, and may have 1 to 3 substituents such as oxo.
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、アルカノイルなどがあげられ、これら置換基は１または２個有していてもよく、置換基が２個の場合には同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted amino” include alkyl and alkanoyl. These substituents may have one or two, and are the same when there are two substituents. Or it may be different.
環Ｃにおける「置換されていてもよい芳香族炭素環」の好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルがあげられる。 Preferable substituents of the “optionally substituted aromatic carbocycle” in ring C include carbamoyl which may be mono- or di-substituted with halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, cyano, alkyl.
Ｒ１における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい複素環式基があげられる。 Examples of the substituent of the “optionally substituted heterocyclic group” in R 1 include an optionally substituted alkyl and an optionally substituted heterocyclic group.
当該「置換されていてもよいアルキル」のアルキルとしては、Ｃ２〜Ｃ３アルキルが好ましい例としてあげられる。当該「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｎ−複素環式基置換カルバモイル、Ｎ−ハロアルキルカルバモイル、アミノスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、ジアルキルアミノスルホニルアミノ、ジアルキルアミノスルホニル、複素環式基置換カルボニル、アリールカルボニルアミノ、置換されていてもよい複素環式基置換アミノ、複素環式基、複素環式基置換カルボニルアミノ、ヒドロキシアルカノイルアミノ、アルコキシアルカノイルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルウレイドなどがあげられる。特に好ましくは、アルカノイルアミノ、ヒドロキシアルカノイルアミノ、アルコキシアルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｎ−複素環式基置換カルバモイル、Ｎ−ハロアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、ジアルキルアミノスルホニルアミノが挙げられる。 Preferred examples of the alkyl of the “optionally substituted alkyl” include C2-C3 alkyl. Examples of the substituent of the “optionally substituted alkyl” include a hydroxyl group, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminosulfonyl, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, carbamoyl, N-alkylcarbamoyl, N, N-dialkyl. Carbamoyl, N-heterocyclic group-substituted carbamoyl, N-haloalkylcarbamoyl, aminosulfonylamino, alkylaminosulfonylamino, dialkylaminosulfonylamino, dialkylaminosulfonyl, heterocyclic group-substituted carbonyl, arylcarbonylamino, may be substituted Good heterocyclic group substituted amino, heterocyclic group, heterocyclic group substituted carbonylamino, hydroxyalkanoylamino, alkoxyalkanoylamino, optionally substituted cyclo Le Kill carbonylamino, N- alkylureido, N, etc. N- dialkyl ureido and the like. Particularly preferably, alkanoylamino, hydroxyalkanoylamino, alkoxyalkanoylamino, carbamoyl, N-alkylcarbamoyl, N, N-dialkylcarbamoyl, N-heterocyclic group-substituted carbamoyl, N-haloalkylcarbamoyl, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonyl, Examples include alkylsulfonylamino, alkylaminosulfonylamino, and dialkylaminosulfonylamino.
当該「置換されていてもよい複素環式基」の複素環式基としては、例えば、４〜７員の含窒素複素環式基があげられ、好ましくはアゼチジン、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル等の４〜６員の含窒素複素環式基があげられる。当該「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルスルホニルなどがあげられる。 Examples of the heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” include 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic groups, and preferably azetidine, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, piperidyl and the like. And a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group. Examples of the substituent of the “optionally substituted heterocyclic group” include alkoxycarbonyl, alkanoyl, alkylsulfonyl and the like.
Ｒ２における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル、複素環式基などがあげられる。 Examples of the substituent of “optionally substituted alkyl” in R 2 include a hydroxyl group, alkoxy, a carbamoyl optionally substituted mono- or di-substituted with alkyl, a heterocyclic group and the like.
Ｒ２における「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキル、フェニルなどがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted carbamoyl” in R 2 include alkyl, phenyl and the like, and may have one or two of these same or different substituents.
Ｒ２における「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、置換されていてもよいアルカノイル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。ここで、置換されていてもよいアルカノイルおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルの置換基としては、例えば、アルコキシ、水酸基などがあげられる。 Examples of the substituent of “optionally substituted amino” in R 2 include alkyl, optionally substituted alkanoyl, alkylsulfonyl, optionally substituted alkoxycarbonyl, cycloalkylcarbonyl, hydroxyl group and the like. And may have one or two of these same or different substituents. Here, examples of the substituent of the optionally substituted alkanoyl and the optionally substituted alkoxycarbonyl include alkoxy, a hydroxyl group and the like.
Ｒ４における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノなどがあげられる。 Examples of the substituent of “optionally substituted alkyl” in R 4 include carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted amino, and the like.
ここで、「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、同一または異なる１または２個のアルキルなどがあげられる。「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、同一または異なる１または２個のアルキルなどがあげられる。 Here, examples of the substituent of “optionally substituted carbamoyl” include the same or different 1 or 2 alkyls. Examples of the substituent of “optionally substituted amino” include one or two alkyls which are the same or different.
Ｒ８における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば、オキソ、アルカノイル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノなどがあげられる。 Examples of the substituent of the “optionally substituted heterocyclic group” in R 8 include oxo, alkanoyl, alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted amino and the like. can give.
ここで、「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルアミノおよびベンゼンから選ばれる基で置換されていてもよい同一または異なる１〜２個のアルキルがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。 Here, as the substituent of “optionally substituted carbamoyl”, for example, 1 to 2 identical or different substituents optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, alkoxy, alkylsulfonyl, alkylamino and benzene Alkyl, and the two alkyls may form a heterocyclic ring with the adjacent nitrogen atom. Examples of such a heterocyclic ring include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine and the like, and may have 1 to 3 substituents such as oxo.
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、置換されていてもよいアルカノイル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。ここで、置換されていてもよいアルカノイルおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルの置換基としては、例えば、アルコキシ、水酸基などがあげられる。 Examples of the substituent of “optionally substituted amino” include alkyl, optionally substituted alkanoyl, alkylsulfonyl, optionally substituted alkoxycarbonyl, cycloalkylcarbonyl, and optionally substituted alkyl. Examples thereof include aminocarbonyl, hydroxyl group and the like, and these may have one or two of these same or different substituents. Here, examples of the substituent of the optionally substituted alkanoyl and the optionally substituted alkoxycarbonyl include alkoxy, a hydroxyl group and the like.
本発明化合物の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）も挙げられる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, Examples thereof include organic acid salts such as methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate and maleate. In addition, when it has an acidic group such as carboxy, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt, an alkaline earth metal salt such as calcium salt, an organic base salt such as triethylamine salt, a lysine salt, etc. And amino acid salts thereof.
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes any solvate such as an inner salt or hydrate thereof.
本発明化合物（Ｉ）には不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。さらに、本発明化合物（Ｉ）にシクロアルカンジイルを有する場合は、シス体、トランス体が存在うるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。 The compound (I) of the present invention may have optical isomers based on asymmetric carbon, but the compound (I) of the present invention includes any of these isomers and mixtures thereof. Further, when the compound (I) of the present invention has cycloalkanediyl, a cis isomer and a trans isomer can exist, but the compound (I) of the present invention includes any of these isomers and mixtures thereof.
本発明の化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
環Ｂが置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい芳香族複素環である本発明化合物（１）は、以下の方法１〜８により製造することができる。
方法１：
The compound (1) of the present invention in which the ring B is an optionally substituted aromatic carbocyclic ring or an optionally substituted aromatic heterocyclic ring can be produced by the following methods 1 to 8.
Method 1:
（式中、Ｐ1はハロゲンまたはフッ素で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシなどの脱離基を示し、Ｐ2は−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｂ（ＯＲA）（ＯＲB）または−Ｓｎ（ＲC）3を示し、ＲAおよびＲBはそれぞれアルキルを示すか、またはＲAおよびＲBが結合して直鎖または分枝鎖状のアルキレンを示し、ＲCはアルキルを示し、環Ｂ１は置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換されていてもよい芳香族複素環を示し、他の記号は前記と同義である。） (Wherein P 1 represents a leaving group such as alkylsulfonyloxy which may be substituted with halogen or fluorine, and P 2 represents —B (OH) 2 , —B (OR A ) (OR B ) or — indicates sn (R C) 3, or indicating each is R a and R B alkyl, or by bonding R a and R B represents a straight-chain or branched alkylene, R C is an alkyl, Ring B 1 represents an optionally substituted aromatic carbocyclic ring or an optionally substituted aromatic heterocyclic ring, and other symbols are as defined above.
化合物（２）を化合物（３）と溶媒（ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、ベンゼン、水またはこれらの混合物など）中、パラジウム触媒〔テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）アセテート等の０価または２価のパラジウム触媒〕の存在下で反応させることにより化合物（１−Ａ）が得られる。 Compound (2) is compounded with Compound (3) and a solvent (DME, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, toluene, benzene, water or a mixture thereof) in a palladium catalyst [tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0), zero-valent or divalent palladium catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, palladium (II) acetate, etc.] to give compound (1-A).
Ｐ2が−Ｂ（ＯＨ）2または−Ｂ（ＯＲA）2である化合物（３）を用いる場合は、塩基を加えるのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。 If P 2 is used -B (OH) 2 or -B (OR A) 2, compound (3), preferably added to the base. As the base, for example, an inorganic base such as alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide, alkali metal phosphate, or alkali metal fluoride, or an organic base such as triethylamine can be used.
本反応の反応温度は、通常室温から１５０℃であり、反応時間は、通常１時間〜３日間である。 The reaction temperature of this reaction is usually from room temperature to 150 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 3 days.
方法２：Ｒ１が２個の窒素原子を有する含窒素複素環式基であり、かつ、置換基として置換されていてもよいアルキルを有する化合物（１）は、以下の方法によっても調製される。
（式中、環Ｅは４〜７員の含窒素複素環式基を示し、Ｑ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１０は置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ１１はＲ１０より炭素数が１つ少ない置換されていてもよいアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２）と化合物（４）との反応は、方法１と同様に実施することができる。
(In the formula, ring E represents a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group, Q 1 represents an amino-protecting group, R 10 represents an optionally substituted alkyl, and R 11 represents R 10. This represents an optionally substituted alkyl having 1 fewer carbon atoms, and the other symbols are as defined above.
The reaction of compound (2) and compound (4) can be carried out in the same manner as in Method 1.
化合物（１−Ｂ）を常法により脱保護した後、化合物（５−Ａ）と溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｃ）が得られる。 After deprotecting compound (1-B) by a conventional method, base in compound (5-A) and a solvent (THF, 1,4-dioxane, diethyl ether, DMF, DMSO, methanol, ethanol, ethylene glycol, etc.) In the presence of (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, etc.), the compound (1-C ) Is obtained.
また、化合物（１−Ｂ）を常法により脱保護した後、化合物（５−Ｂ）と還元的アミノ化反応に付すことにより、対応する化合物（１−Ｃ）を得ることもできる。還元的アミノ化反応は、溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、水またはそれらの混合溶媒等）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、−１０℃から溶媒の還流温度で、３０分から２４時間、化合物（５−Ｂ）と反応させることにより実施することができる。 Alternatively, after deprotecting compound (1-B) by a conventional method, the corresponding compound (1-C) can also be obtained by subjecting compound (5-B) to a reductive amination reaction. The reductive amination reaction is carried out in a solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, acetonitrile, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, propanol, water, or a mixed solvent thereof). Compound (5-B) in the presence of a reducing agent (eg, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.) at −10 ° C. to the reflux temperature of the solvent for 30 minutes to 24 hours. Can be carried out by reacting with.
なお、上記還元剤に代えて、本反応は金属触媒（パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）存在下で水素を用いた接触還元反応により行うことができ、反応を円滑に進行させるため、酢酸等の有機酸あるいは塩酸等の鉱酸を添加してもよい。 Instead of the reducing agent, this reaction can be carried out by catalytic reduction using hydrogen in the presence of a metal catalyst (palladium-carbon, platinum-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.), and the reaction proceeds smoothly. Therefore, an organic acid such as acetic acid or a mineral acid such as hydrochloric acid may be added.
方法３：Ｒ１が−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ６であり、かつ、Ｒ６が置換されていてもよい複素環式基である化合物（１）は、以下の方法によっても調製される。
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（６）と化合物（７）とを溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、トルエンなど）中、−２０℃から溶媒の還流温度で、１時間〜２日間、アゾジカルボン酸エステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチルなど）またはアソジカルボン酸アミド（例えば、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなど）およびホスフィン（トリフェニルホスフィン、トリアルキルホスフィンなど）を用いて光延反応を行うことにより、化合物（１−Ｄ）が得られる。
(In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
Compound (6) and Compound (7) in a solvent (DMF, THF, 1,4-dioxane, dichloromethane, toluene, etc.) at −20 ° C. to the reflux temperature of the solvent for 1 hour to 2 days, azodicarboxylic acid ester Performing Mitsunobu reaction using azodicarboxylic acid amide (for example, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine) and phosphine (triphenylphosphine, trialkylphosphine, etc.) Gives compound (1-D).
方法４：Ｒ１が−Ｙ−Ａｌｋ−Ｒ６であり、かつ、Ｒ６が置換されていてもよい含窒素複素環式基である化合物（１）は、以下の方法によっても調製される。
（式中、環Ｄは置換されていてもよい含窒素複素環式基を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（８）と化合物（９）を溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｅ）が得られる。
(In the formula, ring D represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, and other symbols are as defined above.)
Compound (8) and Compound (9) in a solvent (THF, 1,4-dioxane, diethyl ether, DMF, DMSO, methanol, ethanol, ethylene glycol, etc.) in a base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydroxide, In the presence of potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, and the like, the compound (1-E) is obtained by reacting at 0 to 150 ° C. for 1 to 24 hours.
方法５：Ｒ１が置換されていてもよい含窒素複素環式基または−Ｙ−Ａｌｋ−Ｒ６（Ｒ６が含窒素複素環式基）である化合物は、以下の方法により調製される。
（式中、Ｖは１〜３個のオキソで置換されていてもよく、１〜３個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が介在していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレンを示し、環Ｄは置換されていてもよいピロリジン、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいモルホリン、置換されていてもよいチオモルホリン、置換されていてもよいイミダゾリジン、置換されていてもよいチアゾリジン、置換されていてもよいイソチアゾリジンなどの５〜７員の飽和含窒素複素環式基を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１０）または化合物（１１）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）中、塩基（水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等）の存在下で、０〜１００℃、１〜４８時間で反応させることにより、化合物（１−Ｅ）または化合物（１−Ｆ）を製造することができる。
(In the formula, V represents C2 to C6 alkylene which may be substituted with 1 to 3 oxo groups, and 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms may be interposed, and ring D represents Pyrrolidine which may be substituted, piperidine which may be substituted, piperazine which may be substituted, morpholine which may be substituted, thiomorpholine which may be substituted, imidazolidine which may be substituted, This represents a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group such as optionally substituted thiazolidine and optionally substituted isothiazolidine, and other symbols are as defined above.
Compound (10) or Compound (11) in a solvent (DMF, DMSO, N, N-dimethylacetamide, etc.) in the presence of a base (sodium hydride, potassium t-butoxide, etc.), 0-100 ° C., 1- By reacting for 48 hours, compound (1-E) or compound (1-F) can be produced.
方法６：環Ａが式（Ｂ）または（Ｃ）である化合物（１）は、以下の方法により、調製される。
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１２）または化合物（１３）を化合物（１４）と溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコール、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｇ）または化合物（１−Ｈ）が得られる。
(In the formula, Hal represents halogen, and other symbols are as defined above.)
Compound (12) or Compound (13) can be prepared by combining base (triethylamine) with compound (14) and a solvent (THF, 1,4-dioxane, diethyl ether, DMF, DMSO, methanol, ethanol, ethylene glycol, methylene chloride, chloroform, etc.). , Diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), by reacting at 0-150 ° C. for 1-24 hours, compound (1-G) or compound (1- H) is obtained.
環Ｂが置換されていてもよい脂環式複素環であり、環Ａが式（Ａ）または式（Ｃ）である本発明の化合物（１）は、以下の方法６または７により製造することができる。
方法７：
Method 7:
（式中、環Ａ１は式（Ａ）または式（Ｃ）を示し、ＬｖはハロゲンまたはＣＨ３Ｓ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは０、１または２を示す。）を示し、環Ｂ２は置換されていてもよい脂環式複素環（ＷはＣＨまたはＮを示す。）を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１５）と化合物（１６）とを溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｉ）が得られる。
(Wherein ring A 1 represents formula (A) or formula (C), Lv represents halogen or CH 3 S (O) p (wherein p represents 0, 1 or 2), and ring B 2 represents an optionally substituted alicyclic heterocycle (W represents CH or N), and other symbols are as defined above.)
Compound (15) and Compound (16) in a solvent (THF, 1,4-dioxane, diethyl ether, DMF, DMSO, methanol, ethanol, ethylene glycol, etc.) in a base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydroxide) In the presence of potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), the compound (1-I) is obtained by reacting at 0 to 150 ° C. for 1 to 24 hours.
方法８：化合物（１−Ｉ）において、ＷがＮであり、かつ、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルである化合物（１）は、以下の方法でも調製される。
（式中、環Ｒ１ａは置換されていてもよいアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１７）と化合物（１８）とを溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｊ）が得られる。
(In the formula, ring R 1a represents an optionally substituted alkyl, and other symbols are as defined above.)
Compound (17) and Compound (18) in a solvent (THF, 1,4-dioxane, diethyl ether, DMF, DMSO, methanol, ethanol, ethylene glycol, etc.) in a base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydroxide) In the presence of potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, etc.), the compound (1-J) is obtained by reacting at 0 to 150 ° C. for 1 to 24 hours.
化合物（２）は、以下の方法９または１０により調製される。
方法９：環Ａが式（Ａ）であり、Ｒ３が水素であり、Ｐ１がハロゲンである化合物（２）は、以下の方法により調製される。
Method 9: Compound (2) wherein ring A is formula (A), R 3 is hydrogen and P 1 is halogen is prepared by the following method.
（式中、Ｒはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１９）と化合物（２０）とを溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなど）の存在下、０℃から溶媒の還流温度で、１〜２４時間反応させることにより、化合物（２１）が得られる。
(Wherein R represents alkyl, and other symbols are as defined above.)
Compound (19) and Compound (20) in a solvent (THF, diethyl ether, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, isopropanol, DMF, DMSO, etc.), base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, potassium carbonate, etc.) Is allowed to react at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours to obtain compound (21).
化合物（２１）と化合物（２２）とを溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、−７８℃〜室温で、１〜２４時間反応させることにより、化合物（２３）が得られる。 The compound (21) and the compound (22) are mixed with each other in a solvent (methylene chloride, chloroform, THF, DMF, DMSO, etc.) in the presence of a base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.) at −78 ° C. to room temperature. The compound (23) is obtained by reacting for 24 hours.
化合物（２３）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、室温から溶媒の還流温度で、還元剤（例えば、金属（鉄、亜鉛、スズ、塩化スズ（ＩＩ）、チタン、三塩化チタン等）など）または水素雰囲気下、触媒（パラジウム、白金、ラネーニッケルなど）を用いた接触還元にて１〜１２時間処理することにより、化合物（２−Ａ）が得られる。 The compound (23) is reduced in a solvent (THF, diethyl ether, 1,4-dioxane, methylene chloride, chloroform, etc.) at room temperature to the reflux temperature of the solvent, for example, a metal (iron, zinc, tin, tin chloride ( II), titanium, titanium trichloride, etc.) or in a hydrogen atmosphere, by catalytic reduction using a catalyst (palladium, platinum, Raney nickel, etc.) for 1 to 12 hours, compound (2-A) is obtained. It is done.
なお、ｎが２である化合物（２−Ａ）は、化合物（２０）に代えて、アクリル酸アルキルエステル（例えば、アクリル酸エチルなど）を用いて上記と同様に反応させることにより、調製することもできる。 The compound (2-A) in which n is 2 is prepared by reacting in the same manner as described above using an alkyl acrylate ester (for example, ethyl acrylate) instead of the compound (20). You can also.
方法１０：環Ａが式（Ｂ）または式（Ｃ）であり、Ｐ１がハロゲンである化合物（２）は、以下の方法により調製される。
（式中、各記号は前記と同義である。）
本反応は、方法５と同様に実施することができる。
(In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
This reaction can be carried out in the same manner as in Method 5.
方法１１：環Ａが式（Ｂ）であり、Ｒ２がアルコキシカルボニルである化合物（２４）は、以下の方法により調製される。
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（２６）を溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはその混合物など）中、酸（塩酸、硫酸など）の存在下で、化合物（２７）と室温から１００℃で、１時間〜５日間反応させることにより、化合物（２８）が得られる。
(In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
Compound (26) is reacted with compound (27) at room temperature to 100 ° C. for 1 hour to 5 days in the presence of an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) in a solvent (methanol, ethanol, isopropanol, water or a mixture thereof, etc.) To give compound (28).
化合物（２８）と溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはその混合物など）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）の存在下で、室温から１００℃で、１〜２４時間反応させることにより、化合物（２９）が得られる。 The reaction between compound (28) and a solvent (methanol, ethanol, isopropanol, water, or a mixture thereof) in the presence of alkali (potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.) at room temperature to 100 ° C. for 1 to 24 hours. Gives compound (29).
なお、化合物（２６）と化合物（２７）との反応において、溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはその混合物など）中、塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）の存在下で、室温から１００℃で、１〜２４時間反応させることにより、化合物（２８）を単離することなく化合物（２９）を得ることもできる。 In the reaction of compound (26) and compound (27), in the presence of a base (sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) in a solvent (methanol, ethanol, isopropanol, water or a mixture thereof, etc.) from room temperature. By reacting at 100 ° C. for 1 to 24 hours, compound (29) can also be obtained without isolating compound (28).
化合物（２９）を、溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ＤＭＦなど）中または無溶媒で、必要に応じて塩基（ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、トリエチルアミン、コリジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間ハロゲン化剤（オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リンなど）と反応させることにより、化合物（２４−Ａ）が得られる。 Compound (29) is used in a solvent (benzene, toluene, xylene, chloroform, methylene chloride, acetonitrile, DMF, etc.) or without a solvent, and if necessary, a base (dimethylaniline, diethylaniline, triethylamine, collidine, pyridine, diisopropylethylamine) In the presence of a halogenating agent (phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, etc.) at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 to 12 hours to give compound (24-A). .
方法１２：環Ｂが置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい芳香族複素環であり、ｍが１であり、かつ、Ｒ２がシアノである化合物（１２）は、以下の方法により調製される。
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（３０）と塩酸ヒドロキシルアミンとを溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、好ましくは溶媒の還流温度で、１時間から３日間反応させることにより、化合物（３１）が得られる。
(In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
Compound (30) and hydroxylamine hydrochloride in a solvent (methanol, ethanol, isopropanol, THF, diethyl ether, 1,4-dioxane, etc.) in the presence of a base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.), preferably The compound (31) is obtained by reacting at the reflux temperature for 1 hour to 3 days.
化合物（３１）を水素雰囲気下、触媒（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いて、−２０〜１５０℃で、１〜４８時間接触還元を行うことにより、化合物（３２）が得られる。なお、水素源はギ酸、ギ酸アンモニウム、１，４−シクロヘキサジエン等であってもよい。 The compound (31) is subjected to catalytic reduction at −20 to 150 ° C. for 1 to 48 hours using a catalyst (palladium-carbon, platinum oxide, Raney nickel, rhodium, ruthenium, etc.) in a hydrogen atmosphere for 1 to 48 hours, whereby the compound (32 ) Is obtained. The hydrogen source may be formic acid, ammonium formate, 1,4-cyclohexadiene, or the like.
化合物（３２）と化合物（３３）とを溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノールなど）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）の存在下、室温から１００℃で１時間から２日間反応させることにより、化合物（３４）が得られる。 Compound (32) and Compound (33) in a solvent (THF, diethyl ether, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, methanol, ethanol, etc.) in a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate) In the presence of triethylamine, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.), compound (34) is obtained by reacting at room temperature to 100 ° C. for 1 hour to 2 days.
化合物（３４）から化合物（１２−Ａ）の反応は、方法１１における化合物（２９）から化合物（２４−Ａ）と同様に実施することができる。 The reaction from compound (34) to compound (12-A) can be carried out in the same manner as for compound (29) to compound (24-A) in Method 11.
方法１３：環Ｂが置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい芳香族複素環であり、かつ、Ｒ２が水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、シアノである化合物（１１）は、以下の方法により調製される。
（式中、Ｒ２ａはハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキルを示し、Ｒ２ｂは水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、シアノを示し、他の記号は前記と同義である。）
本方法は、方法１２における化合物（３２）から化合物（１２−Ａ）の反応と同様に実施することができる。
Wherein R 2a represents halogen, optionally substituted alkyl, haloalkyl, R 2b represents hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, haloalkyl, cyano, and other symbols are as defined above. is there.)
This method can be performed in the same manner as in the reaction of compound (32) to compound (12-A) in Method 12.
方法１４：化合物（１−Ｂ）は、以下の化合物（３９）を用いて上記方法および有機合成化学の分野で通常用いられる官能基の変換を行うことにより製造することもでき、化合物（３９）は以下の方法により調製される。
（式中、Ｈａｌ１およびＨａｌ２は、それぞれハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（４０）を溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、ピリジン等）中、必要に応じて塩基（ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下、室温から溶媒の還流温度で、１〜１２時間、硫黄化剤（ローソン試薬、五硫化ニリンなど）と反応させることにより、化合物（４１）が得られる。
(In the formula, Hal 1 and Hal 2 each represent halogen, and other symbols are as defined above.)
Compound (40) in a solvent (THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, toluene, methylene chloride, pyridine, etc.), optionally in the presence of a base (pyridine, triethylamine, etc.) at room temperature to the reflux temperature of the solvent, The compound (41) is obtained by reacting with a sulfurizing agent (Lawson reagent, niolin pentasulfide, etc.) for 1 to 12 hours.
化合物（４１）を、溶媒（アセトン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等）中、室温から溶媒の還流温度で、１時間〜３日間、ハロゲン化メチルと反応させることにより、化合物（４２）が得られる。 Compound (41) is reacted with methyl halide in a solvent (acetone, diethyl ether, THF, 1,4-dioxane and the like) at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 hour to 3 days to give compound (42). ) Is obtained.
化合物（４２）を溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）中、酸（酢酸など）の存在下、室温から溶媒の還流温度で、１時間〜２日間、アンモニウム塩（酢酸アンモニウムなど）と反応させることにより、化合物（４３）が得られる。 Compound (42) is reacted with an ammonium salt (such as ammonium acetate) in a solvent (such as methanol, ethanol, isopropanol) in the presence of an acid (such as acetic acid) at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 hour to 2 days. Gives compound (43).
化合物（４３）を方法１２または方法１３と同様に反応させることにより、化合物（３９）が得られる。 Compound (39) is obtained by reacting compound (43) in the same manner as in Method 12 or Method 13.
方法１５：上記方法において、本発明化合物、中間体化合物、原料化合物等に官能基（水酸基、アミノ、カルボキシ等）を有する場合は、”Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載の方法に準じて、有機合成化学において通常用いる保護基で保護し、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。保護基としては、同書に記載された有機合成化学において通常用いる保護基があげられ、例えば、水酸基の保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、メトキシメチル、アセチル等が挙げられ、アミノの保護基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル等が挙げられ、カルボキシの保護基としては、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキル、ベンジル等が挙げられる。 Method 15: In the above method, when the compound of the present invention, intermediate compound, raw material compound or the like has a functional group (hydroxyl group, amino, carboxy, etc.), “Protective Groups in Organic Synthesis” TW Greene, PMG Wuts, John Wiley and According to the method described in Sons 1991, the desired compound can be obtained by protecting with a protective group usually used in organic synthetic chemistry and removing the protective group after the reaction. Examples of the protecting group include protecting groups usually used in organic synthetic chemistry described in the same document. Examples of the protecting group for a hydroxyl group include tetrahydropyranyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, benzyl, methoxymethyl, and acetyl. Examples of the amino protecting group include t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, t-amyloxycarbonyl and the like. Examples of the protecting group for carboxy include alkyl such as methyl, ethyl and t-butyl, benzyl and the like.
また、上記方法に従って本発明化合物、中間体化合物を製造した後、官能基を常法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法が挙げられる。 Moreover, after manufacturing this invention compound and an intermediate compound according to the said method, a functional group can also be converted or modified according to a conventional method. Specifically, the following methods are mentioned.
（１）アミノのアミドへの変換
アミノをアシルハライドと反応させるか、カルボキシを縮合剤存在下でアミンと反応させることにより、対応するアミドに変換することができる。
（２）カルボキシまたはそのエステルのカルバモイルへの変換
カルボキシまたはその塩をアシルハライドに変換した後アミンと反応させるか、カルボキシまたはその塩に縮合剤の存在下でアミンを反応させるか、あるいはそのエステルにアミンを反応させることにより、対応するカルバモイルに変換することができる。
（３）エステルの加水分解
エステルを水酸化アルカリ(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)または酸（塩酸、硫酸等）で加水分解することにより、対応するカルボキシまたはその塩に変換することができる。
（４）カルバモイルのニトリルへの変換
カルバモイルをオキシ塩化リンまたは無水トリフルオロ酢酸と反応させることで、対応するニトリルに変換することができる。
（５）ニトリルのカルバモイルへの変換
ニトリルを水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で加水分解することにより、対応するカルバモイルに変換することができる。
(1) Conversion of amino to amide It can be converted to the corresponding amide by reacting amino with an acyl halide or reacting carboxy with an amine in the presence of a condensing agent.
(2) Conversion of carboxy or its ester to carbamoyl The carboxy or its salt is converted to an acyl halide and then reacted with an amine, or carboxy or its salt is reacted with an amine in the presence of a condensing agent, or the ester is converted to It can be converted to the corresponding carbamoyl by reacting the amine.
(3) Hydrolysis of ester The ester can be converted to the corresponding carboxy or a salt thereof by hydrolysis with an alkali hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) or an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.).
(4) Conversion of carbamoyl to nitrile Carbamoyl can be converted to the corresponding nitrile by reacting it with phosphorus oxychloride or trifluoroacetic anhydride.
(5) Conversion of nitrile to carbamoyl The nitrile can be converted to the corresponding carbamoyl by hydrolysis with an alkali hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.).
（６）Ｎ−アルキル化、Ｎ−フェニル化
アミノをアルキルハライドまたはフェニルハライドと反応させることにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノまたはフェニル置換アミノに変換することができる。また、アミノを還元的アミノ化反応に付することにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノに変換することができる。
（７）Ｎ−スルホニル化
アミノをアルキルスルホニルハライドまたはフェニルスルホニルハライドと反応させることにより、対応するアルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノに変換することができる。
（８）アミノのウレイドへの変換
アミノをアルキルイソシアネートと反応させるか、あるいはアミノをカルバモイルハライドと反応させることにより、アルキルウレイドに変換することができる。また、アミノをイソシアネートにした後、アミンと反応させることにより、ウレイドに変換することもできる。
（９）アミノのカルバメートへの変換
アミノをハロ炭酸アルキル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなど）と反応させるか、あるいはアミノをイソシアネートにした後、アルコールと反応させることにより、カルバメートに変換することができる。
（１０）アミノの３−アミノプロピオニル、２−アミノエチルスルホニルへの変換
アミノを２，３−不飽和カルボニル化合物あるいはビニルスルホニル化合物とマイケル反応に付すことにより、対応する３−アミノプロピオニルあるいは２−アミノエチルスルホニルに変換することができる。
(6) N-alkylation, N-phenylation By reacting amino with alkyl halide or phenyl halide, it can be converted to the corresponding mono- or dialkyl-substituted amino or phenyl-substituted amino. Alternatively, amino can be converted to the corresponding mono- or dialkyl-substituted amino by subjecting it to a reductive amination reaction.
(7) N-sulfonylation Amino can be converted to the corresponding alkylsulfonylamino or phenylsulfonylamino by reacting it with alkylsulfonyl halide or phenylsulfonyl halide.
(8) Conversion of amino to ureido It can be converted to alkylureido by reacting amino with alkyl isocyanate or reacting amino with carbamoyl halide. Moreover, after making amino into isocyanate, it can also convert into ureido by making it react with an amine.
(9) Conversion of amino to carbamate Amino can be converted to carbamate by reacting with alkyl halocarbonate (methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, etc.) or by reacting amino with isocyanate and then alcohol. it can.
(10) Conversion of amino to 3-aminopropionyl or 2-aminoethylsulfonyl By subjecting amino to a Michael reaction with a 2,3-unsaturated carbonyl compound or vinylsulfonyl compound, the corresponding 3-aminopropionyl or 2-amino Can be converted to ethylsulfonyl.
（１１）芳香族ニトロの芳香族アミンへの変換
芳香族ニトロを、常法により、還元剤〔例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ、塩化スズ（ＩＩ）、チタン、三塩化チタン等）による還元、遷移金属（パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル等）を用いた接触還元〕と処理することにより、芳香族アミンへ変換することができる。なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を使用することもできる。
(11) Conversion of aromatic nitro to aromatic amine Aromatic nitro is converted into a reducing agent [for example, metal reducing reagent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, metal (iron, Zinc, tin, tin (II) chloride, titanium, titanium trichloride, etc.), conversion to aromatic amine by treatment with transition metal (palladium-carbon, platinum, Raney nickel, etc.) be able to. In the case of performing catalytic reduction, ammonium formate, hydrazine, or the like can be used as a hydrogen source.
また、上記の製造において、製造される本発明化合物および各中間体は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明化合物は常法に従って製薬上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。 In the production described above, the produced compound of the present invention and each intermediate can be purified by usual methods such as chromatography, recrystallization and the like. Examples of the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether and THF, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic solvents such as toluene, ketone solvents such as acetone, Examples thereof include hydrocarbon solvents such as hexane, water and the like, or mixed solvents thereof. In addition, the compound of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt according to a conventional method, followed by recrystallization and the like.
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、ＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有することから、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患または癌疾患〔例えば、喘息（気管支喘息など）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎など）、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）、臓器移植時の拒絶反応、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、間質性膀胱炎、糸球体腎炎、敗血症、疼痛、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）、悪性腫瘍、肺線維症、好酸球性肺炎、肺好酸球性肉芽種、皮膚T細胞リンパ腫、強直性脊椎炎、冠動脈疾患、類天疱瘡、ホジキン病など〕などに対する予防または治療薬として有用である。 Since the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a function-regulating action of CCR4 or TARC / CCL17 and / or MDC / CCL22, allergic diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases or cancer diseases [for example, Asthma (such as bronchial asthma), allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, hay fever, dermatitis (such as atopic dermatitis, contact dermatitis), psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, insulin dependent Diabetes mellitus (IDDM), rejection during organ transplantation, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), interstitial cystitis, glomerulonephritis, sepsis, pain, adult T-cell leukemia (ATL), malignant Tumor, pulmonary fibrosis, eosinophilic pneumonia, pulmonary eosinophilic granuloma, cutaneous T-cell lymphoma, ankylosing spondylitis, coronary artery disease, pemphigoid, hojiki It is useful as a prophylactic or therapeutic drug for such diseases.
また、本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有するとともに、毒性が軽減され、薬物動態学的にも優れた特徴を有する。 In addition, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent CCR4 or TARC / CCL17 and / or MDC / CCL22 function-regulating action, reduced toxicity, and excellent pharmacokinetic characteristics Have
本発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および製薬上許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers include diluents, binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone), excipients (lactose, sucrose, corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine), A lubricant (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica), a disintegrant (potato starch), a wetting agent (sodium lauryl sulfate) and the like can be mentioned.
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can be used as an appropriate pharmaceutical preparation. Suitable pharmaceutical preparations for oral administration include, for example, solid preparations such as tablets, granules, capsules, powders, solution preparations, suspension preparations or emulsion preparations. Suitable pharmaceutical preparations for parenteral administration include suppositories, injectable or infusion preparations using distilled water for injection, physiological saline or aqueous glucose solution, or inhalants.
本発明化合物またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００３〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。 The dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, and condition, but is usually about 0.003 to 100 mg / kg per day, preferably about 0.00. It is preferable to set it to 01-30 mg / kg, especially about 0.05-10 mg / kg.
以下に、実施例、比較例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these examples.
Example 1
［１］ 化合物（１）５０．０ｇおよび化合物（２）４６．４ｍｌのＴＨＦ９６０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１４２ｍｌを加え、６０℃で終夜間攪拌した。化合物（２）３．９ｍｌおよびトリエチルアミン１７ｍｌを追加し、６０℃で６時間攪拌した。更にトリエチルアミン１１ｍｌを追加し、３．５時間攪拌した。放冷後、反応液に水２５０ｍｌを加え、酢酸エチル３５０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、化合物（３）７４．０ｇを無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２／２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（４）５６．０ｇの塩化メチレン１．４Ｌ溶液に、窒素置換下、−７０℃で、化合物（３）６２．６ｇの塩化メチレン２７０ｍｌ溶液を１時間かけて滴下し、２０分間攪拌後した。反応液に−７０℃でジイソプロピルエチルアミン５８．５ｍｌの塩化メチレン２７０ｍｌ溶液を１時間かけて滴下し、−７０℃で３０分間攪拌し、終夜でゆっくりと室温まで昇温した。反応液にクエン酸水を加えて洗浄し、更に水層を塩化メチレン２回で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１５／１）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、化合物（５）１０５．６ｇを微黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（５）４３．５ｇのＴＨＦ８４０ｍｌ溶液に、室温で１．６Ｍ三塩化チタン水溶液４１９ｍｌを加え、６０℃で１．５時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、希食塩水３回および飽和重曹水１回で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、化合物（６）３２．３ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７／３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］ 化合物（６）３０．０ｇおよび化合物（７）３８．０ｇをジメトキシエタン１Ｌとエタノール２００ｍｌの混合液に加え、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５．２９ｇおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１８６ｍｌを加えて、６０℃で２時間、８０℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応液に水３Ｌを加え、１時間攪拌した。析出結晶を濾取し、水洗し、乾燥した。ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９６／４）で精製し、クロロホルム／ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、化合物（８）４６．１ｇを微黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５３／５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] To a solution of 50.0 g of compound (1) and 46.4 ml of compound (2) in 960 ml of THF was added 142 ml of triethylamine, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. 3.9 ml of compound (2) and 17 ml of triethylamine were added and stirred at 60 ° C. for 6 hours. Further, 11 ml of triethylamine was added and stirred for 3.5 hours. After allowing to cool, 250 ml of water was added to the reaction solution, and 350 ml of ethyl acetate was added to separate the layers. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/1) to obtain 74.0 g of Compound (3) as a colorless oil.
APCI-MS (m / e) : 232/234 [M + H] +
[2] A solution of 62.6 g of compound (3) in 270 ml of methylene chloride was added dropwise to a solution of 56.0 g of compound (4) in 1.4 L of methylene chloride at −70 ° C. under nitrogen substitution over 1 hour, and 20 minutes. After stirring. To the reaction solution, a solution of 58.5 ml of diisopropylethylamine in 270 ml of methylene chloride was added dropwise at -70 ° C over 1 hour, stirred at -70 ° C for 30 minutes, and slowly warmed to room temperature overnight. The reaction solution was washed by adding aqueous citric acid, and the aqueous layer was extracted twice with methylene chloride. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = 15/1) and crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to obtain 105.6 g of compound (5) as slightly yellow crystals.
APCI-MS (m / e): 389/391 [M + H] +
[3] To a solution of 43.5 g of the compound (5) in 840 ml of THF, 419 ml of 1.6M titanium trichloride aqueous solution was added at room temperature, followed by stirring at 60 ° C. for 1.5 hours. After allowing to cool, ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with dilute brine 3 times and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 5/1) and crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to obtain 32.3 g of compound (6) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 327/329 [M + H] +
[4] 30.0 g of the compound (6) and 38.0 g of the compound (7) are added to a mixed solution of 1 L of dimethoxyethane and 200 ml of ethanol, and 5.29 g of tetrakistriphenylphosphine palladium and 186 ml of 1M aqueous sodium carbonate solution are added under a nitrogen atmosphere. In addition, the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours and at 80 ° C. for 16 hours. After allowing to cool, 3 L of water was added to the reaction solution and stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried. Purification by NH-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 96/4) and recrystallization from chloroform / n-hexane gave 46.1 g of compound (8) as a slightly yellow powder.
APCI-MS (m / e): 553/555 [M + H] +
［５］ 化合物（８）２０．０ｇのＤＭＦ４００ｍｌ溶液に、室温で炭酸カリウム１５ｇおよびヨウ化メチル２．７ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。更にヨウ化メチル０．６８ｍｌを加え、６時間攪拌した。攪拌中の反応液に水をゆっくり滴下した。析出結晶を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄後、乾燥した。濾液は酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。この残渣と先の結晶を合わせ、酢酸エチルより再結晶することにより、化合物（１０）１３．９３ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６７／５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
［５Ａ］ 化合物（６）５０．０ｇのＤＭＦ１５０ｍｌ溶液に、０℃で、炭酸カリウム４１．５ｇおよびヨウ化メチル２４．１ｇのＤＭＦ１５０ｍｌ溶液を加え、室温で５時間攪拌した。攪拌中の反応液に水２Ｌをゆっくり滴下し、析出結晶を濾取した。水、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（９）５１．０ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
［５Ｂ］ 化合物（９）６．０ｇ、化合物（７）８．０８ｇをジメトキシエタン３２０ｍｌとエタノール８０ｍｌの混合液に溶かし、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２．０３ｇおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液８０ｍｌを加え、８０℃で８時間攪拌した。反応液を放冷し、析出結晶を濾取した。水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（１０）６．３８ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６７／５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
[5] To a solution of compound (8) 20.0 g in DMF 400 ml was added potassium carbonate 15 g and methyl iodide 2.7 ml at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Further, 0.68 ml of methyl iodide was added and stirred for 6 hours. Water was slowly added dropwise to the stirring reaction solution. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and diethyl ether, and dried. The filtrate was extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. This residue and the previous crystals were combined and recrystallized from ethyl acetate to obtain 13.93 g of Compound (10) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 567/569 [M + H] +
[5A] To a solution of compound (6) 50.0 g in DMF 150 ml, at 0 ° C., potassium carbonate 41.5 g and methyl iodide 24.1 g in DMF 150 ml were added and stirred at room temperature for 5 hours. 2 L of water was slowly added dropwise to the stirring reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. By washing with water, ethanol and diisopropyl ether and drying, 51.0 g of compound (9) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 341/343 [M + H] +
[5B] Dissolve 6.0 g of compound (9) and 8.08 g of compound (7) in a mixed solution of 320 ml of dimethoxyethane and 80 ml of ethanol, and add 2.03 g of tetrakistriphenylphosphine palladium and 80 ml of 1M aqueous sodium carbonate solution under a nitrogen atmosphere. In addition, the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours. The reaction solution was allowed to cool, and the precipitated crystals were collected by filtration. By washing with water and diethyl ether and drying, 6.38 g of Compound (10) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 567/569 [M + H] +
［６］ 化合物（１０）２１．３ｇの塩化メチレン７５ｍｌ懸濁液にトリフルオロ酢酸７５ｍｌを加え、室温で１００分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン１０ｍｌを加え、攪拌下でジエチルエーテル２５０ｍｌをゆっくり滴下した。析出物を濾取し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（１１）２８ｇを黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７／４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
［７］ 化合物（１１）５．０ｇのアセトニトリル５０ｍｌとＴＨＦ１５ｍｌの混合溶液に、化合物（１２）３．２２ｇおよびジイソプロピルエチルアミン６．３ｍｌを加え、８０℃で終夜攪拌した。化合物（１２）を０．８１ｇ追加し、８０℃で６時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。Ｓｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９４／６）で精製することにより、化合物（１３）２．４９ｇを黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１０／６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
［８］ 化合物（１３）２．４８ｇの塩化メチレン２０ｍｌとメタノール２０ｍｌの混合溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン２０ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルと塩化メチレンの混合液を加え、終夜攪拌した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（１４）２．６４ｇを淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０／５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
［９］ 化合物（１４）１５０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ懸濁液に、室温で塩化アセチル２６μｌおよびトリエチルアミン１７０μｌを加え、室温で７時間攪拌した。反応液に塩化アセチル２６μｌを追加し、室温で終夜攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えて水洗し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９２／８）で精製し、酢酸エチルで結晶化することにより、化合物（１５）７３ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５２／５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
[6] 75 ml of trifluoroacetic acid was added to a suspension of 21.3 g of compound (10) in 75 ml of methylene chloride and stirred at room temperature for 100 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 10 ml of methylene chloride was added to the residue, and 250 ml of diethyl ether was slowly added dropwise with stirring. The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate and diethyl ether, and dried to give 28 g of compound (11) as a yellow powder.
APCI-MS (m / e): 467/469 [M + H] +
[7] To a mixed solution of 5.0 g of compound (11) in 50 ml of acetonitrile and 15 ml of THF, 3.22 g of compound (12) and 6.3 ml of diisopropylethylamine were added and stirred at 80 ° C. overnight. 0.81 g of compound (12) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours. The reaction solution was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. Chloroform was added to the residue, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. Purification by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 94/6) gave 2.49 g of compound (13) as a yellow powder.
APCI-MS (m / e): 610/612 [M + H] +
[8] To a mixed solution of 2.48 g of methylene chloride (20 ml) and methanol (20 ml) of compound (13) was added 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and a mixture of ethyl acetate, diethyl ether and methylene chloride was added to the residue, and the mixture was stirred overnight. The precipitate was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried to obtain 2.64 g of Compound (14) as a pale yellow powder.
APCI-MS (m / e): 510/512 [M + H] +
[9] 26 μl of acetyl chloride and 170 μl of triethylamine were added at room temperature to a suspension of compound (14) 150 mg in methylene chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. 26 μl of acetyl chloride was added to the reaction solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Methylene chloride was added to the reaction solution, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 92/8) and crystallized from ethyl acetate to obtain 73 mg of compound (15) as pale yellow crystals.
APCI-MS (m / e): 552/554 [M + H] +
Example 2
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９５／５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（２）３．８２ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン２０ｍｌを加えて溶解し、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン２０ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え析出物を濾取し乾燥することで（３）４．１４ｇを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（３）１１０ｍｇおよびピロリジン３２ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に、室温でジエチルホスホロシアニデート７５μｌおよびトリエチルアミン１２５μｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。Ｓｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９３／７）で精製し、酢酸エチルとジエチルエーテルの混合液で結晶化することにより、化合物（４）８４ｍｇを微黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９２／５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
APCI-MS (m / e): 595/597 [M + H] +
[2] 20 ml of trifluoroacetic acid was added to a solution of 3.82 g of compound (2) in 20 ml of methylene chloride and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved by adding 20 ml of methylene chloride, 20 ml of 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Diethyl ether was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration and dried to obtain 4.14 g of (3) as a colorless solid.
APCI-MS (m / e): 539/541 [M + H] +
APCI-MS (m / e): 539/541 [M + H] +
[3] To a solution of 110 mg of compound (3) and 32 mg of pyrrolidine in 3 ml of DMF was added 75 μl of diethylphosphorocyanidate and 125 μl of triethylamine at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Chloroform was added to the reaction solution, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried, and the solvent was distilled off. Purification by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 93/7) and crystallization with a mixed solution of ethyl acetate and diethyl ether gave 84 mg of compound (4) as a slightly yellow powder. .
APCI-MS (m / e) : 592/594 [M + H] +
Example 3
［１］ 化合物（１）１０．０ｇ、化合物（２）６．７ｍｌおよびトリエチルアミン７．５ｍｌをエタノール２０ｍｌに加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→４５／５５）で精製することにより、化合物（３）１１．３４ｇを淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０／２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）と化合物（４）を実施例１の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７／４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（５）を実施例１の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］ 化合物（６）と化合物（７）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（８）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６７／５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］ 化合物（８）を実施例１の［５］と同様に反応、処理することにより、化合物（１０）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１／５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
［５Ａ］ 化合物（６）を実施例１の［５Ａ］と同様に反応、処理することにより、化合物（９）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
［５Ｂ］ 化合物（９）と化合物（７）を実施例１の［５Ｂ］と同様に反応、処理することにより、化合物（１０）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１／５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
［６］ 化合物（１０）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（１１）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
［７］ 化合物（１１）を実施例１の［７］〜［９］と同様に反応、処理することにより、化合物（１２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
[1] 10.0 g of compound (1), 6.7 ml of compound (2) and 7.5 ml of triethylamine were added to 20 ml of ethanol, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 75/25 → 45/55) to obtain 11.34 g of compound (3) as a pale yellow oil.
APCI-MS (m / e): 260/262 [M + H] +
[2] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (3) and compound (4) in the same manner as [2] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 417/419 [M + H] +
[3] Compound (6) was obtained by reacting and treating compound (5) in the same manner as [3] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 341/343 [M + H] +
[4] Compound (8) was obtained by reacting and treating compound (6) and compound (7) in the same manner as [4] of Example 1.
APCI-MS (m / e) : 567/569 [M + H] +
[5] Compound (10) was obtained by reacting and treating compound (8) in the same manner as [5] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 581/583 [M + H] +
[5A] Compound (9) was obtained by reacting and treating compound (6) in the same manner as [5A] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 355/357 [M + H] +
[5B] Compound (10) was obtained by reacting and treating compound (9) and compound (7) in the same manner as [5B] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 581/583 [M + H] +
[6] Compound (11) was obtained by reacting and treating compound (10) in the same manner as [6] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 481/483 [M + H] +
[7] Compound (12) was obtained by reacting and treating compound (11) in the same manner as [7] to [9] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 566/568 [M + H] +
Example 4
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８２／５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物（２）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
APCI-MS (m / e): 582/584 [M + H] +
Compound (3) was obtained by reacting and treating compound (2) in the same manner as [6] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 482/484 [M + H] +
Example 5
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９６／５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物（２）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
APCI-MS (m / e): 596/598 [M + H] +
Compound (3) was obtained by reacting and treating compound (2) in the same manner as [6] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 496/498 [M + H] +
Example 6
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（２）と化合物（３）を参考例１９の［１］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１１／６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（４）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］ 化合物（５）を実施例１の［９］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５３／５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
APCI-MS (m / e): 399/401 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (2) and compound (3) in the same manner as in [1] of Reference Example 19.
APCI-MS (m / e): 611/613 [M + H] +
[3] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (4) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 511/513 [M + H] +
[4] Compound (6) was obtained by reacting and treating compound (5) in the same manner as [9] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 553/555 [M + H] +
Example 7
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７／４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（２）２．００ｇのＴＨＦ８０ｍｌ溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホニル８０６ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．２１ｇを順次滴下し、０℃で４時間、室温で９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。Ｓｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９７／３）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶を行うことにより、化合物（３）２．２０ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５／５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（３）２５ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に、ピロリジン３６ｍｇおよびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９２／８）で精製することにより、化合物（４）１６ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
APCI-MS (m / e): 427/429 [M + H] +
[2] To a solution of compound (2) 2.00 g in THF 80 ml, 806 mg of methanesulfonyl chloride and 1.21 g of diisopropylethylamine were successively added dropwise under ice cooling, followed by stirring at 0 ° C. for 4 hours and at room temperature for 9 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. Purification by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 100/0 → 97/3) and recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether / n-hexane gave 2.20 g of compound (3). Was obtained as colorless crystals.
APCI-MS (m / e): 505/507 [M + H] +
[3] To a solution of compound (3) 25 mg in THF 1 ml, pyrrolidine 36 mg and tetra-n-butylammonium iodide 1 mg were added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 92/8) to give 16 mg of compound (4) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 480/482 [M + H] +
Example 8
［１］ 化合物（２）１４４ｇの１２Ｎ塩酸１２０ｍｌ溶液に、化合物（１）４３２ｇのエタノール１４０ｍｌ溶液を加え、室温で３日間静置した。反応液にエタノールと水の混合液を加えて、析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより、化合物（３）４３５ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）４３５ｇの水２Ｌ懸濁液に、水酸化カリウム１２５ｇの水１Ｌ溶液を加え、メカニカル攪拌機を用いて室温で３時間激しく攪拌した。反応液に１２Ｎ塩酸を加えて液性をｐＨ＝３に調整し、１時間攪拌した。反応液を９０℃に昇温して不溶物を溶かし、その後放冷して生じた結晶を濾取し、乾燥することにより、化合物（４）２６９ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ オキシ塩化リン２６７．１ｇに化合物（４）４０．１ｇを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮した。残渣を攪拌中の氷水にゆっくり加え、１０分間攪拌した。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１００／０→８０／２０）で精製することにより、化合物（５）１５．６ｇを無色透明油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），４．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．０３（ｓ，１Ｈ）
［４］ 化合物（５）１．２０ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液に、０℃で化合物（６）１．２０ｇおよびトリエチルアミン１．７２ｇの塩化メチレン１０ｍｌ懸濁液をゆっくり加え、０℃で１時間、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えてクエン酸水、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９８／２→８８／１２）で精製することにより、化合物（７）１．８２ｇを無色カラメルとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] To a solution of 144 g of Compound (2) in 120 ml of 12N hydrochloric acid, a solution of 432 g of Compound (1) in 140 ml of ethanol was added and allowed to stand at room temperature for 3 days. A mixed solution of ethanol and water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 435 g of Compound (3) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 231 [M + H] +
[2] A 1 L solution of 125 g of potassium hydroxide in a 2 L suspension of 435 g of Compound (3) was added and vigorously stirred at room temperature for 3 hours using a mechanical stirrer. 12N hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the liquidity to pH = 3, followed by stirring for 1 hour. The temperature of the reaction solution was raised to 90 ° C. to dissolve insoluble matters, and the resulting crystals were allowed to cool and then collected by filtration and dried to obtain 269 g of compound (4) as colorless crystals.
APCI-MS (m / e): 185 [M + H] +
[3] 40.1 g of the compound (4) was added to 267.1 g of phosphorus oxychloride, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. The reaction solution was allowed to cool and concentrated under reduced pressure. The residue was slowly added to the stirring ice water and stirred for 10 minutes. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, the organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 100/0 → 80/20) to obtain 15.6 g of Compound (5) as a colorless transparent oil.
1 HNMR (400 Mz / CDCl 3 ) δ (ppm): 1.43 (t, 3H, J = 7.2), 4.46 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 9.03 (s, 1H )
[4] A suspension of 1.20 g of compound (5) in 20 ml of methylene chloride was slowly added a suspension of 1.20 g of compound (6) and 1.72 g of triethylamine in 10 ml of methylene chloride at 0 ° C., and then at 0 ° C. for 1 hour at room temperature. And stirred overnight. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, washed with citric acid water, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 98/2 → 88/12) to obtain 1.82 g of compound (7) as a colorless caramel.
APCI-MS (m / e): 358/360 [M + H] +
［５］ 化合物（７）と化合物（８）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（９）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８４／５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
［６］ 化合物（９）７．０８ｇの１，４−ジオキサン６５ｍｌ溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて１時間攪拌後、６０℃で３時間攪拌した。１，４−ジオキサン１０ｍｌを追加し、６０℃で終夜攪拌した。反応液を放冷し、析出結晶を濾取し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥することにより、化合物（１０）５．２５ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４／５５６［Ｍ‐Ｎａ］-
［７］ 化合物（１０）７．２３ｇを２Ｎ塩酸６．５ｍｌを加えた酢酸エチルと水の混合液で分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣のＤＭＳＯ１００ｍｌ溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．９５ｇを加え、室温で終夜攪拌した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．９５ｇを追加し、室温で２時間攪拌した。更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．９５ｇを追加し、室温で３時間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水１００ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗した。水層は酢酸エチルで再抽出し、先の有機層と合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、化合物（１１）５．２４ｇを淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５／５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
［８］ 化合物（１１）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（１２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５／４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
[5] Compound (9) was obtained by reacting and treating compound (7) and compound (8) in the same manner as in [4] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 584/586 [M + H] +
[6] To a solution of 7.08 g of compound (9) in 65 ml of 1,4-dioxane, 10 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature and stirred for 1 hour, followed by stirring at 60 ° C. for 3 hours. An additional 10 ml of 1,4-dioxane was added and stirred at 60 ° C. overnight. The reaction solution was allowed to cool, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with THF, and dried to obtain 5.25 g of Compound (10) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 554/556 [M-Na] −
[7] 7.23 g of the compound (10) was separated with a mixture of ethyl acetate and water to which 6.5 ml of 2N hydrochloric acid was added, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. To a solution of the residue in 100 ml of DMSO, 2.95 g of N, N′-carbonyldiimidazole was added and stirred overnight at room temperature. 2.95 g of N, N′-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Further, 2.95 g of N, N′-carbonyldiimidazole was added and stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution, 100 g of 28% aqueous ammonia was added and stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution and washed with water. The aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate, combined with the previous organic layer and dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 90/10) to obtain 5.24 g of compound (11) as a pale yellow powder.
APCI-MS (m / e): 555/557 [M + H] +
[8] Compound (12) was obtained by reacting and treating compound (11) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 455/457 [M + H] +
Example 9
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）５５ｍｇおよび化合物（４）６６ｍｇをジメトキシエタン１．８ｍｌおよびエタノール０．６ｍｌの混液に溶かし、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３５ｍｇおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．６ｍｌを加え、６０℃で３日間攪拌後、さらに８０℃で３日間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、水、酢酸エチル、ＴＨＦを加えて攪拌した。生じた不溶物を濾去した後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製することにより、化合物（５）２０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
APCI-MS (m / e): 272/274 [M + H] +
[2] 55 mg of compound (3) and 66 mg of compound (4) were dissolved in a mixture of 1.8 ml of dimethoxyethane and 0.6 ml of ethanol, and 35 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium and 0.6 ml of 1M aqueous sodium carbonate solution were added under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 60 ° C. for 3 days, and further stirred at 80 ° C. for 3 days. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated, water, ethyl acetate and THF were added and stirred. The resulting insoluble material was removed by filtration and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by NH-silica gel thin layer chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 50/50) to obtain 20 mg of compound (5) as a pale yellow powder.
APCI-MS (m / e): 426/428 [M + H] +
Example 10
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）と化合物（４）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０／４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
APCI-MS (m / e): 286/288 [M + H] +
[2] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (3) and compound (4) in the same manner as [2] of Example 9.
APCI-MS (m / e): 440/442 [M + H] +
Example 11
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）と化合物（４）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０／４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
APCI-MS (m / e): 286/288 [M + H] +
[2] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (3) and compound (4) in the same manner as [2] of Example 9.
APCI-MS (m / e) : 440/442 [M + H] +
Example 12
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）と化合物（４）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６／４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
APCI-MS (m / e): 302/304 [M + H] +
[2] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (3) and compound (4) in the same manner as [2] of Example 9.
APCI-MS (m / e): 456/458 [M + H] +
Example 13
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２／５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例８の［６］及び［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３／４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
APCI-MS (m / e): 512/514 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] and [7] in Example 8.
APCI-MS (m / e): 483/485 [M + H] +
Example 14
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）と化合物（４）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。化合物（５）を実施例８の［６］及び［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
APCI-MS (m / e): 344/346 [M + H] +
[2] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (3) and compound (4) in the same manner as [2] of Example 9. Compound (6) was obtained by reacting and treating compound (5) in the same manner as [6] and [7] in Example 8.
APCI-MS (m / e) : 469/471 [M + H] +
Example 15
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
APCI-MS (m / e): 499/501 [M + H] +
Example 16
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８９／５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
APCI-MS (m / e): 589/591 [M + H] +
Example 17
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５／４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
APCI-MS (m / e): 485/487 [M + H] +
Example 18
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１／５０３［Ｍ＋Ｈ］+
［２］ 化合物（３）を実施例８の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７／４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（４）を実施例８の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６／４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
APCI-MS (m / e): 501/503 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 8.
APCI-MS (m / e): 487/489 [M + H] +
[3] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (4) in the same manner as [7] in Example 8.
APCI-MS (m / e): 486/488 [M + H] +
Example 19
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
APCI-MS (m / e) : 470/472 [M + H] +
Example 20
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例８の［６］及び［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４／４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
APCI-MS (m / e): 513/515 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] and [7] in Example 8.
APCI-MS (m / e) : 484/486 [M + H] +
Example 21
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２／５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２／４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２／５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
APCI-MS (m / e): 512/514 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 412/414 [M + H] +
[3] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (4) in the same manner as [7] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 532/534 [M + H] +
Example 22
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２／５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２／４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２／５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
APCI-MS (m / e): 512/514 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e) : 412/414 [M + H] +
[3] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (4) in the same manner as [7] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 532/534 [M + H] +
Example 23
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６／５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６／５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
APCI-MS (m / e): 526/528 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 426/428 [M + H] +
[3] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (4) in the same manner as [7] in Example 1.
APCI-MS (m / e) : 546/548 [M + H] +
Example 24
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６／５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６／４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３６／５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
APCI-MS (m / e): 516/518 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 416/418 [M + H] +
[3] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (4) in the same manner as [7] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 536/538 [M + H] +
Example 25
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２／５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］+
［３］ 化合物（４）を実施例１の［７］、［８］および［９］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
APCI-MS (m / e) : 532/534 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 432/434 [M + H] +
[3] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (4) in the same manner as [7], [8] and [9] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 517/519 [M + H] +
Example 26
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３４／５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４９／５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
APCI-MS (m / e): 534/536 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 1. Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (4) in the same manner as [7] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 549/551 [M + H] +
Example 27
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
APCI-MS (m / e): 576/578 [M + H] +
Example 28
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９９／６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例８の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７１／５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（４）を実施例８の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７０／５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］ 化合物（５）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
APCI-MS (m / e): 599/601 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 8.
APCI-MS (m / e): 571/573 [M + H] +
[3] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (4) in the same manner as [7] in Example 8.
APCI-MS (m / e) : 570/572 [M + H] +
[4] Compound (6) was obtained by reacting and treating compound (5) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 470/472 [M + H] +
Example 29
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７／４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
APCI-MS (m / e): 527/529 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 427/429 [M + H] +
Example 30
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３１／５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
APCI-MS (m / e): 531/533 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 431/433 [M + H] +
Example 31
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４７／５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
APCI-MS (m / e): 547/549 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e) : 447/449 [M + H] +
Example 32
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１／５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例８の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７／４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（４）を実施例８の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６／４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
APCI-MS (m / e): 501/503 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 8.
APCI-MS (m / e): 487/489 [M + H] +
[3] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (4) in the same manner as [7] in Example 8.
APCI-MS (m / e): 486/488 [M + H] +
Example 33
［１］ 化合物（１）６０ｇ、無水ピペラジン１７０ｇ、試薬（２）７．６３ｇおよびｔ−ブトキシナトリウム３８ｇのトルエン１．６５Ｌ溶液に、窒素置換下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６．０４ｇを加え、５０℃で２０時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、水、クロロホルムを加えて攪拌した。生じた不溶物をセライト濾過により濾去した後、分液し、水層をクロロホルムで１回抽出した。有機層を合わせ、ＮＨ−シリカゲルを加えて攪拌した後、不溶物を濾去し、溶媒を留去した。残渣に２Ｎ塩酸を加えて液性を酸性にした後、水層を酢酸エチルで１回洗浄した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性にした後、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１／１→１／２）で精製し、生じた結晶にジエチルエーテルを加えて結晶を濾取することにより、化合物（３）２４．７ｇを淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）と化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（５）２１．１ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン９．５５ｇのエタノール０．２７Ｌ溶液に、室温でトリエチルアミン１０．４ｇを加え、加熱環流下で１日攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え攪拌した。生じた結晶を濾取後、水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄することにより、化合物（６）１８．０ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] 60 g of compound (1), 170 g of anhydrous piperazine, 7.63 g of reagent (2) and 38 g of sodium t-butoxy in a 1.65 L toluene solution under nitrogen substitution, 6.04 g of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium And stirred at 50 ° C. for 20 hours. The reaction liquid was concentrated after standing_to_cool, water and chloroform were added and stirred. The resulting insoluble material was removed by filtration through Celite, and the layers were separated, and the aqueous layer was extracted once with chloroform. The organic layers were combined, NH-silica gel was added, and the mixture was stirred. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated. 2N Hydrochloric acid was added to the residue to acidify the solution, and the aqueous layer was washed once with ethyl acetate. A 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to make the liquid basic, followed by extraction with methylene chloride three times. The organic layers were combined and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (n-hexane / chloroform = 1/1 → 1/2), diethyl ether was added to the resulting crystals, and the crystals were collected by filtration to give compound (3) 24. 7 g was obtained as pale yellow crystals.
APCI-MS (m / e): 188 [M + H] +
[2] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (3) and compound (4) in the same manner as [7] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 308 [M + H] +
[3] To a solution of 21.1 g of compound (5) and 9.55 g of hydroxylamine hydrochloride in 0.27 L of ethanol was added 10.4 g of triethylamine at room temperature, and the mixture was stirred for 1 day under heating reflux. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added and stirred. The resulting crystals were collected by filtration and washed with water, ethanol and ethyl acetate to obtain 18.0 g of compound (6) as colorless crystals.
APCI-MS (m / e): 341 [M + H] +
［４］ 化合物（６）１７．７ｇの酢酸０．３Ｌ溶液に、室温で無水酢酸７．９８ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に、１０％パラジウム−炭素３．６ｇを加え、水素置換下、室温で２．５時間攪拌した。反応液をメンブランフィルターで濾過した後、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、生じた結晶を濾取、乾燥することにより、化合物（７）１７．１ｇを淡褐色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］ 化合物（７）１．９６ｇおよび炭酸カリウム２．１１ｇのＤＭＦ８０ｍｌ溶液に、室温で、化合物（８）８６２ｍｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。さらに反応液を８０℃で１６時間攪拌した。放冷後に不溶物を濾去し、反応液を濃縮した。残渣に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで６回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。生じた結晶に酢酸エチルを加えて結晶を濾取、乾燥することにより、化合物（９）１．１３ｇを黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
［６］ 化合物（９）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（１０）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
［７］ 化合物（１０）と化合物（１１）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（１２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４３／５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
［８］ 化合物（１２）６３ｍｇのＴＨＦ３．０ｍｌおよびメタノール２．０ｍｌの混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを加え、７０℃で１．５時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチル、ＴＨＦおよび水を加え分液した。乾燥後に溶媒を留去し、残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９３／７）で精製し、酢酸エチルとジエチルエーテルを加えて結晶を濾取することにより、化合物（１３）５４ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６１／５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
[4] To a solution of 17.7 g of compound (6) in 0.3 L of acetic acid was added 7.98 g of acetic anhydride at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution was added 3.6 g of 10% palladium-carbon, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours while purging with hydrogen. The reaction solution was filtered through a membrane filter, and then the solvent was distilled off. Ethanol was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration and dried to obtain 17.1 g of Compound (7) as light brown crystals.
APCI-MS (m / e): 325 [M + H] +
[5] To a solution of 1.96 g of compound (7) and 2.11 g of potassium carbonate in 80 ml of DMF was added dropwise a solution of 862 mg of compound (8) in 20 ml of DMF and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was further stirred at 80 ° C. for 16 hours. After standing to cool, insoluble material was removed by filtration, and the reaction mixture was concentrated. To the residue was added aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted 6 times with chloroform. The organic layers were combined and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. Ethyl acetate was added to the resulting crystals, and the crystals were collected by filtration and dried to obtain 1.13 g of compound (9) as yellow crystals.
APCI-MS (m / e): 402 [M + H] +
[6] Compound (10) was obtained by reacting and treating compound (9) in the same manner as [3] of Example 8.
APCI-MS (m / e): 420/422 [M + H] +
[7] Compound (12) was obtained by reacting and treating compound (10) and compound (11) in the same manner as [2] of Example 39.
APCI-MS (m / e): 543/545 [M + H] +
[8] To a mixed solution of compound (12) 63 mg of THF 3.0 ml and methanol 2.0 ml, 2N sodium hydroxide aqueous solution 2.0 ml was added and stirred at 70 ° C. for 1.5 hours. The reaction liquid was concentrated after standing_to_cool. Ethyl acetate, THF and water were added to the residue for liquid separation. After drying, the solvent was distilled off, the residue was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 93/7), ethyl acetate and diethyl ether were added, and the crystals were collected by filtration to give a compound. (13) 54 mg was obtained as pale yellow crystals.
APCI-MS (m / e): 561/563 [M + H] +
Example 34
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５７／５５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
APCI-MS (m / e): 557/559 [M + H] +
Example 35
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９／４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（４）１０５ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン２４８ｍｇのＤＭＳＯ２．０ｍｌ溶液に、化合物（５）２２８ｍｇを加え、１３０℃で１４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製した。得られた固形物をメタノール１．０ｍｌに溶かし、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液１．０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、生じた結晶に酢酸エチルを加えて結晶を濾取することにより、化合物（６）３５ｍｇを淡桃色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
APCI-MS (m / e): 421 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [3] of Example 8.
APCI-MS (m / e): 439/441 [M + H] +
[3] To a solution of compound (4) 105 mg and diisopropylethylamine 248 mg in DMSO 2.0 ml, compound (5) 228 mg was added and stirred at 130 ° C. for 14 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed twice with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 95/5). The obtained solid was dissolved in 1.0 ml of methanol, 1.0 ml of 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the resulting crystals and the crystals were collected by filtration to obtain 35 mg of compound (6) as pale pink crystals.
APCI-MS (m / e): 576/578 [M + H] +
Example 36
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５／４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。粗生成物のまま次工程に用いた。
［３］ 化合物（４）の粗生成物と化合物（２）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
APCI-MS (m / e): 425/427 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [3] of Example 8. The crude product was used in the next step as it was.
[3] The crude product of compound (4) and compound (2) were reacted and treated in the same manner as [2] of Example 39 to obtain compound (6).
APCI-MS (m / e): 566/568 [M + H] +
Example 37
［１］ ２８％アンモニア水２５０ｍｌに、氷冷下で化合物（１）２４．６ｇの１，４−ジオキサン１５０ｍｌ溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水１Ｌを加え、析出結晶を濾取し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（２）２２．６ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（２）２２．０ｇのＴＨＦ５００ｍｌ溶液に、ローソン試薬３９．３ｇを加え、加熱還流下で３時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０→９２／８）で精製することにより、化合物（３）１９．４ｇを黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（３）４４．０ｇのアセトン３００ｍｌ溶液に、ヨウ化メチル４３．１ｇを加え、室温で終夜攪拌した。析出物を濾取し、アセトンで洗浄して乾燥することにより、化合物（４）５５．０ｇを黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］ 化合物（４）４０．０ｇ、酢酸アンモニウム９２．２ｇおよび酢酸１８．４ｍｌをメタノール９００ｍｌに加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣に水を加えて２時間攪拌した。不溶物を濾取し、水、ＴＨＦおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（５）２７．２ｇを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］ 化合物（５）９．１８ｇ、アセトアルデヒド１．７６ｇ、シアノ酢酸エチル５．０９ｇおよび炭酸カリウム８．３ｇをエタノール１２０ｍｌに加え、５０℃で３日間攪拌した。放冷後に反応液を減圧濃縮し、残渣にクエン酸水を加え、ＴＨＦと酢酸エチルの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去した。ＴＨＦとジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶することにより、化合物（６）２．９２ｇを桃色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] A solution of 24.6 g of compound (1) in 150 ml of 1,4-dioxane was added to 250 ml of 28% aqueous ammonia under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 1 L of water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, ethanol and diethyl ether, and dried to obtain 22.6 g of Compound (2) as colorless crystals.
APCI-MS (m / e): 248 [M + H] +
[2] To a solution of 22.0 g of compound (2) in 500 ml of THF, 39.3 g of Lawesson's reagent was added, and the mixture was stirred for 3 hours under heating and reflux. After allowing to cool, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = 100/0 → 92/8) to obtain 19.4 g of Compound (3) as a yellow solid.
APCI-MS (m / e): 264 [M + H] +
[3] To a solution of 44.0 g of compound (3) in 300 ml of acetone, 43.1 g of methyl iodide was added and stirred at room temperature overnight. The precipitate was collected by filtration, washed with acetone and dried to obtain 55.0 g of compound (4) as yellow crystals.
APCI-MS (m / e): 278 [M + H] +
[4] 40.0 g of compound (4), 92.2 g of ammonium acetate, and 18.4 ml of acetic acid were added to 900 ml of methanol, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. The reaction solution was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and stirred for 2 hours. The insoluble material was collected by filtration, washed with water, THF and diethyl ether, and dried to give 27.2 g of Compound (5) as a colorless solid.
APCI-MS (m / e): 247 [M + H] +
[5] 9.18 g of compound (5), 1.76 g of acetaldehyde, 5.09 g of ethyl cyanoacetate and 8.3 g of potassium carbonate were added to 120 ml of ethanol and stirred at 50 ° C. for 3 days. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, citric acid water was added to the residue, and the mixture was extracted with a mixture of THF and ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Recrystallization from a mixture of THF and diisopropyl ether gave 2.92 g of compound (6) as a pink powder.
APCI-MS (m / e): 338 [M + H] +
［６］ 化合物（６）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（７）を得た。粗生成物のまま次工程に用いた。
［７］ 化合物（７）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（８）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
［８］ 化合物（８）２６２ｍｇ、化合物（９）１２９ｍｇ、試薬（１０）４２ｍｇおよび炭酸セシウム３１２ｍｇの１，４−ジオキサン２．１ｍｌ溶液に、窒素置換下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２４ｍｇを加え、６０℃で４時間攪拌した。放冷後に反応液を濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→８／２）で精製後、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０→８／２）で精製することにより、化合物（１１）３０２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５１／５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
［９］ 化合物（１１）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（１２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１／４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
［１０］ 化合物（１２）と化合物（１３）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（１４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７１／５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
［１１］ 化合物（１４）を実施例３３の［８］と同様に反応、処理することにより、化合物（１５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８９／５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
[6] Compound (7) was obtained by reacting and treating compound (6) in the same manner as [3] of Example 8. The crude product was used in the next step as it was.
[7] Compound (8) was obtained by reacting and treating compound (7) in the same manner as in [2] of Example 39.
APCI-MS (m / e): 493/495 [M + H] +
[8] Compound (8) 262 mg, compound (9) 129 mg, reagent (10) 42 mg and cesium carbonate 312 mg in 1,4-dioxane 2.1 ml solution under nitrogen substitution, 24 mg tris (dibenzylideneacetone) dipalladium And stirred at 60 ° C. for 4 hours. The reaction liquid was concentrated after standing_to_cool, water was added to the residue, chloroform extracted, and the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 8/2) and then further NH-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 10/0 → 8/2). To obtain 302 mg of compound (11) as a pale yellow oil.
APCI-MS (m / e): 551/553 [M + H] +
[9] Compound (12) was obtained by reacting and treating compound (11) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e) : 451/453 [M + H] +
[10] Compound (14) was obtained by reacting and treating compound (12) and compound (13) in the same manner as [7] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 571/573 [M + H] +
[11] Compound (15) was obtained by reacting and treating compound (14) in the same manner as [8] of Example 33.
APCI-MS (m / e): 589/591 [M + H] +
Example 38
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。粗生成物のまま次工程に用いた。
［３］ 化合物（４）と化合物（５）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２２／５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］ 化合物（６）と化合物（７）を実施例３７の［８］と同様に反応、処理することにより、化合物（８）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８０／５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］ 化合物（８）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより化合物（９）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
［６］ 化合物（９）と化合物（１０）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（１１）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６００／６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
APCI-MS (m / e): 381 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [3] of Example 8. The crude product was used in the next step as it was.
[3] Compound (6) was obtained by reacting and treating compound (4) and compound (5) in the same manner as in [2] of Example 39.
APCI-MS (m / e): 522/524 [M + H] +
[4] Compound (8) was obtained by reacting and treating compound (6) and compound (7) in the same manner as in Example 37 [8].
APCI-MS (m / e): 580/582 [M + H] +
[5] Compound (9) was obtained by reacting and treating compound (8) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 480/482 [M + H] +
[6] Compound (11) was obtained by reacting and treating compound (9) and compound (10) in the same manner as [7] in Example 1.
APCI-MS (m / e) : 600/602 [M + H] +
Example 39
［１］ 化合物（１）８３.６２ｇのオキシ塩化リン１５３ｍｌの懸濁液を加熱還流下で１１時間攪拌した。放冷後、反応液に五塩化リン９７ｇを加え、加熱還流下で１７時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで３回共沸した。残渣に氷冷下でメタノールを加えた後、水を加え、クロロホルムで８回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加えた後、粉末を濾取し、乾燥することにより、化合物（２）４６.８６ｇを薄黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３／２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（２）１５.０２ｇおよび４−クロロ−２−フルオロベンジルアミン 塩酸塩１８.８６ｇのアセトニトリル３００ｍｌ懸濁液に、トリエチルアミン２２.４６ｇを加え、５５℃で２２時間攪拌した。放冷後、反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムおよびジエチルエーテルを加えて粉砕後、乾燥することにより、化合物（３）２１.１８ｇを薄黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６／３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（３）２１.１８ｇのクロロホルム３００ｍｌ懸濁液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート２８.３５ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１.９８ｇを加え、加熱還流下で２時間攪拌した。放冷後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／０→９／１）で精製した。さらに、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／２→０／１０）で精製した。ジエチルエーテルで粉砕、乾燥することにより、化合物（４）２３.３０ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］ 化合物（４）と化合物（５）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６５２／６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］ 化合物（６）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（７）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２／４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
[1] A suspension of 83.62 g of compound (1) in 153 ml of phosphorus oxychloride was stirred with heating under reflux for 11 hours. After allowing to cool, 97 g of phosphorus pentachloride was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 17 hours while heating under reflux. The reaction solution was allowed to cool, concentrated under reduced pressure, and azeotroped with toluene three times. Methanol was added to the residue under ice-cooling, water was added, and the mixture was extracted 8 times with chloroform. After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off. After adding chloroform to the residue, the powder was collected by filtration and dried to obtain 46.86 g of Compound (2) as a light yellow powder.
APCI-MS (m / e): 203/205 [M + H] +
[2] To a suspension of 15.02 g of compound (2) and 18.86 g of 4-chloro-2-fluorobenzylamine hydrochloride in 300 ml of acetonitrile was added 22.46 g of triethylamine, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 22 hours. After allowing to cool, chloroform was added to the reaction solution, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. Chloroform and diethyl ether were added to the residue, and the mixture was pulverized and dried to obtain 21.18 g of Compound (3) as a pale yellow powder.
APCI-MS (m / e): 326/328 [M + H] +
[3] 28.35 g of di-t-butyl dicarbonate and 1.98 g of 4-dimethylaminopyridine were added to a suspension of 21.18 g of Compound (3) in 300 ml of chloroform, and the mixture was stirred for 2 hours with heating under reflux. The solvent was distilled off after standing_to_cool. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10/0 → 9/1). Further, the product was purified by NH-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 8/2 → 0/10). By pulverizing with diethyl ether and drying, 23.30 g of Compound (4) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 426/428 [M + H] +
[4] Compound (6) was obtained by reacting and treating compound (4) and compound (5) in the same manner as [4] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 652/654 [M + H] +
[5] Compound (7) was obtained by reacting and treating compound (6) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 452/454 [M + H] +
Example 40
化合物（２） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３／２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物（３） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３／２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（２）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６／３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（４）と化合物（５）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
Compound (2) APCI-MS (m / e): 203/205 [M + H] +
Compound (3) APCI-MS (m / e): 203/205 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (2) in the same manner as [2] of Example 39.
APCI-MS (m / e): 326/328 [M + H] +
[3] Compound (6) was obtained by reacting and treating compound (4) and compound (5) in the same manner as [4] in Example 1.
APCI-MS (m / e): 480/482 [M + H] +
Example 41
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
APCI-MS (m / e): 480/482 [M + H] +
Example 42
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１／５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
APCI-MS (m / e): 581/583 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 481/483 [M + H] +
Example 43
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０／３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）と化合物（４）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０／５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
APCI-MS (m / e): 340/342 [M + H] +
[2] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (3) and compound (4) in the same manner as [4] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 510/512 [M + H] +
Example 44
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７／２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（２）と化合物（３）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０／３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（４）を実施例３９の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０／４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］ 化合物（５）と化合物（６）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（７）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９４／５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］ 化合物（７）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（８）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４／４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
APCI-MS (m / e): 217/219 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (2) and compound (3) in the same manner as [2] in Example 39.
APCI-MS (m / e): 340/342 [M + H] +
[3] Compound (5) was obtained by reacting and treating compound (4) in the same manner as [3] of Example 39.
APCI-MS (m / e): 440/442 [M + H] +
[4] Compound (7) was obtained by reacting and treating compound (5) and compound (6) in the same manner as [4] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 594/596 [M + H] +
[5] Compound (8) was obtained by reacting and treating compound (7) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 494/496 [M + H] +
Example 45
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１８／５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）１０４ｍｇ及び（Ｓ）−プロリンアミド２８ｍｇのＤＭＦ１.５ｍｌ懸濁液に、ジエチルホスホロシアニデート４５μｌおよびトリエチルアミン４２μｌを加え、室温で２時間２０分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣に塩化メチレン１.０ｍｌを加え、これにトリフルオロ酢酸０.３ｍｌを加え、室温で６時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸０.７ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで１回、ＴＨＦと酢酸エチルの混合液で１回、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製した。クロロホルムとメタノールの混合液に溶解させた後、ジエチルエーテルを加え、析出する粉末を濾取、乾燥することにより、化合物（４）４４ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４／５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
APCI-MS (m / e): 518/520 [M + H] +
[2] To a suspension of 104 mg of compound (3) and 28 mg of (S) -prolinamide in 1.5 ml of DMF were added 45 μl of diethylphosphorusanidate and 42 μl of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 20 minutes. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water and dried, and then the solvent was distilled off. To the residue, methylene chloride (1.0 ml) was added, and trifluoroacetic acid (0.3 ml) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 6 hours. Further, 0.7 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted once with chloroform, once with a mixture of THF and ethyl acetate, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel thin layer chromatography (chloroform / methanol = 9/1). After dissolving in a mixed solution of chloroform and methanol, diethyl ether was added, and the precipitated powder was collected by filtration and dried to obtain 44 mg of Compound (4) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 514/516 [M + H] +
Example 46
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６６６／６６８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６／４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
APCI-MS (m / e): 666/668 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [6] of Example 1.
APCI-MS (m / e): 466/468 [M + H] +
Example 47
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）+
［２］ 化合物（３）３．０ｇと化合物（２）２．１２ｇの塩化メチレン５０ｍｌ溶液に酢酸２５０μｌとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．９０ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロエタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）、次いでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、酢酸エチル／ジエチルエーテルで結晶化することにより化合物（４）１．４ｇを淡褐色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６８８／６９０（Ｍ＋Ｈ）+
［３］ 化合物（４）２００ｍｇとクロロ炭酸メチル１５８μｌのトルエン１．５ｍｌ／ＴＨＦ０．１ｍｌ懸濁液を密封し、マイクロウェーブを照射下、１２０℃で４０分反応させた。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９３／７）で精製し、酢酸エチルにより結晶化することにより、化合物（５）１３９．５ｍｇを淡褐色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８０／５８２（Ｍ＋Ｈ）+
［４］化合物（４）５００ｍｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、クロロ炭酸 １−クロロエチル１５７μｌを加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣にメタノール１５ｍｌ、塩化メチレン５ｍｌを加え加熱還流下終夜攪拌した。反応液を冷却後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン５ｍｌを加え３０分攪拌した。反応液の溶媒を留去した後、エタノールを加え、固体を濾取することにより、化合物（６）３００ｍｇを褐色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２２／５２４（Ｍ＋Ｈ）＋
［５］ 化合物（６）１５０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ懸濁液に、アセチルクロリド２１μｌおよびトリエチルアミン１７０μｌを加え、終夜攪拌した。反応液に重曹を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９３／７）で精製し、酢酸エチルで結晶化することにより、化合物（７）１０５．２ｍｇを淡褐色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６４／５６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８
APCI-MS (m / e): 238 (M + H) +
[2] To a solution of 3.0 g of compound (3) and 2.12 g of compound (2) in 50 ml of methylene chloride were added 250 μl of acetic acid and 2.90 g of sodium triacetoxyborohydride, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloroethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 95/5), then NH-silica gel column chromatography (chloroform), and crystallized from ethyl acetate / diethyl ether to give compound (4) 1 0.4 g was obtained as light brown crystals.
APCI-MS (m / e): 688/690 (M + H) +
[3] A suspension of 200 mg of compound (4) and 158 μl of methyl chlorocarbonate in 1.5 ml of toluene / 0.1 ml of THF was sealed, and reacted at 120 ° C. for 40 minutes under microwave irradiation. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. After drying, the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 93/7) and crystallized with ethyl acetate to obtain 139.5 mg of compound (5) as light brown crystals.
APCI-MS (m / e): 580/582 (M + H) +
[4] To a solution of 500 mg of compound (4) in dichloromethane (10 ml) was added 1-chloroethyl chlorocarbonate (157 μl), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. After drying, the solvent was distilled off. To the residue were added 15 ml of methanol and 5 ml of methylene chloride, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. After cooling the reaction solution, 5 ml of 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane was added and stirred for 30 minutes. After the solvent of the reaction solution was distilled off, ethanol was added and the solid was collected by filtration to obtain 300 mg of Compound (6) as a brown solid.
APCI-MS (m / e): 522/524 (M + H) +
[5] 21 μl of acetyl chloride and 170 μl of triethylamine were added to a suspension of 150 mg of compound (6) in 3 ml of methylene chloride and stirred overnight. Sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 93/7) and crystallized with ethyl acetate to obtain 105.2 mg of compound (7) as light brown crystals.
APCI-MS (m / e): 564/566 (M + H) +
Example 48
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６２８／６３０（Ｍ＋Ｈ）+
実施例４９
APCI-MS (m / e): 628/630 (M + H) +
Example 49
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８８／５９０（Ｍ＋Ｈ）+
実施例５０
APCI-MS (m / e): 588/590 (M + H) +
Example 50
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８０／５８２（Ｍ＋Ｈ）+
実施例５１
APCI-MS (m / e) : 580/582 (M + H) +
Example 51
上記の実施例及び参考例と同様にして、以下の化合物を製造した。
実施例５２ Example 52
［２］ 粗化合物（２）８０ｍｇのジメトキシエタン４ｍｌとエタノール１ｍｌの混合液に、窒素雰囲気下、化合物（３）８０ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム７９ｍｇおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて、６０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、乾燥し、溶媒を留去した。Ｓｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９２／８）で精製し、酢酸エチルより再結晶し、化合物（４）３９ｍｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
[2] 80 mg of compound (3), 79 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium and 1 ml of 1M aqueous sodium carbonate solution were added to a mixture of 4 ml of crude compound (2) 4 ml of dimethoxyethane and 1 ml of ethanol under a nitrogen atmosphere at 60 ° C. Stir overnight. After allowing to cool, ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The product was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 92/8) and recrystallized from ethyl acetate to obtain 39 mg of compound (4) as colorless crystals.
APCI-MS (m / e): 509/511 [M + H] +
参考例１
［１］ ４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド２６．２ｇ、（Ｓ）（−）−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド２１．０ｇのＴＨＦ９４０ｍｌ溶液に室温下でチタニウム（IV）エトキシド８０．９ｇをゆっくり滴下し、加熱還流下で２．５時間攪拌した。放冷後、反応液を冷した飽和食塩水に攪拌しながらゆっくり注ぎ、セライトを用いて不溶物をろ去した。ろ液に塩化メチレン１８００ｍｌを加えて分液し、乾燥後、溶媒留去することにより、化合物（２）４２．３ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２／２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル３M溶液）８１ｍｌに窒素置換下、ドライアイス／アセトン浴で冷却下（内温：−３０〜―５℃）で、化合物（２）４２．３ｇのＴＨＦ１．２L溶液を４０分かけて滴下し、室温まで昇温しながら終夜攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を氷冷下でゆっくり加え、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、溶媒留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／０）で精製し、ｎ−ヘキサンから再結晶を行うことにより、化合物（３）４４．５ｇを無色晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７８／２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 化合物（３）３６．９ｇのメタノール２１６ｍｌ溶液に、氷冷下で４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２１６ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕後、乾燥し、化合物（４）２７．７ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７４／１７６［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] A solution of 26.2 g of 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde and 21.0 g of (S) (−)-2-methyl-2-propanesulfonamide in 940 ml of THF was added with 80.9 g of titanium (IV) ethoxide at room temperature. The solution was slowly added dropwise and stirred for 2.5 hours while heating under reflux. After allowing to cool, the reaction solution was slowly poured into a cooled saturated saline solution with stirring, and insoluble materials were removed by filtration through Celite. To the filtrate, 1800 ml of methylene chloride was added for liquid separation, and after drying, the solvent was distilled off to obtain 42.3 g of Compound (2) as a colorless solid.
APCI-MS (m / e): 262/264 [M + H] +
[2] Methylmagnesium bromide (diethyl ether 3M solution) was replaced with nitrogen, and cooled in a dry ice / acetone bath (internal temperature: -30 to -5 ° C), 42.3 g of THF (1.2 L) of compound (2) The solution was added dropwise over 40 minutes and stirred overnight while warming to room temperature. An aqueous ammonium chloride solution was slowly added to the reaction solution under ice-cooling, extracted with methylene chloride, dried, and the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 9/1 → 1/0) and recrystallized from n-hexane to give 44.5 g of compound (3) as colorless crystals. Obtained.
APCI-MS (m / e): 278/280 [M + H] +
[3] To a solution of 36.9 g of compound (3) in 216 ml of methanol was added 216 ml of 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, diethyl ether was added to the residue, and the mixture was pulverized and dried to obtain 27.7 g of Compound (4) as a colorless solid.
APCI-MS (m / e): 174/176 [M + H] +
参考例２
［１］ ジイソプロピルアミン７．８１ｇのＴＨＦ溶液４００ｍｌに、−７０℃で、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム４８．２５ｍｌを滴下し、−７０℃で３０分間攪拌した。さらに、２，６−ジクロロピラジン（１）５．０ｇのＴＨＦ溶液５０ｍｌを、−７０℃で３０分間かけて滴下した後、−７０℃で１．５時間攪拌した。反応液にドライアイス１５０ｇを加え、さらに３０分間攪拌した。反応液に６Ｎ塩酸２００ｍｌおよび酢酸エチルを加えて分液した。有機層を濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加えて分液した。水層に濃塩酸を加え、溶液を酸性にした後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣に塩化チオニル１００ｍｌを加えた後、ＤＭＦ０．５ｍｌを加え、還流下、４５分間した。反応液を濃縮後、残渣にトルエンを加え、再び濃縮した。残渣に塩化メチレン１００ｍｌを加えた溶液を０℃に冷やし、２８％アンモニア水２５ｍｌを滴下した。反応液を０℃で１５分間攪拌した後、分液した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→４５／５５）で精製し、濃縮固体にジイソプロピルエーテルを加えて粉砕し、濾取、乾燥することにより、３，５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド（２）を無色粉末１．６６ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９２／１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ ３，５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド（２）と化合物（３）を、実施例８の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] To 400 ml of THF solution of 7.81 g of diisopropylamine, 48.25 ml of 1.6M n-butyllithium was added dropwise at −70 ° C., followed by stirring at −70 ° C. for 30 minutes. Further, 50 ml of a THF solution of 5.0 g of 2,6-dichloropyrazine (1) was added dropwise at −70 ° C. over 30 minutes, and then stirred at −70 ° C. for 1.5 hours. 150 g of dry ice was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The reaction mixture was partitioned by adding 200 ml of 6N hydrochloric acid and ethyl acetate. The organic layer was concentrated, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the residue for liquid separation. Concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer to acidify the solution, and then ethyl acetate was added to separate the layers. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated. After adding 100 ml of thionyl chloride to the residue, 0.5 ml of DMF was added, and the mixture was refluxed for 45 minutes. The reaction mixture was concentrated, toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated again. A solution obtained by adding 100 ml of methylene chloride to the residue was cooled to 0 ° C., and 25 ml of 28% aqueous ammonia was added dropwise. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off. The residue is purified by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 75/25 → 45/55), pulverized by adding diisopropyl ether to the concentrated solid, collected by filtration, and dried to give 3, 5 -Dichloro-pyrazine-2-carboxylic acid amide (2) was obtained as a colorless powder 1.66 g.
APCI-MS (m / e): 192/194 [M + H] +
[2] 3,5-Dichloro-pyrazine-2-carboxylic acid amide (2) and compound (3) were reacted and treated in the same manner as in [8] of Example 8 to obtain compound (4). .
APCI-MS (m / e): 345/347 [M + H] +
参考例３
ＷＯ０１／８３４６０に記載の方法に準じて調製される４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル３．０８ｇのトルエン１００ｍｌ懸濁液に、２，４−ジクロロベンジルアミン２．８１ｇとトリエチルアミン２．２０ｇのトルエン２０ｍｌ溶液を滴下し、終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）にて精製し、６−クロロ−４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステルを無色粉末４．４６ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
To a suspension of 3.08 g of 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylic acid methyl ester prepared according to the method described in WO01 / 83460 in 100 ml of toluene, 2.81 g of 2,4-dichlorobenzylamine and triethylamine 2 20 g of 20 ml toluene was added dropwise and stirred overnight. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and separated. After drying the organic layer, the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 80/20 → 0/100) to give 6-chloro-4- (2,4-dichloro-benzylamino) -pyridazine-3- Carboxylic acid methyl ester was obtained as colorless powder 4.46 g.
APCI-MS (m / e): 360/362 [M + H] +
参考例４
［１］ 化合物（１）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７７／１７９［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（２）と化合物（３）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as [3] of Example 8.
APCI-MS (m / e): 177/179 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (2) and compound (3) in the same manner as [2] in Example 39.
APCI-MS (m / e): 300/302 [M + H] +
参考例５
化合物（１）と化合物（２）を実施例９の［１］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
Compound (3) was obtained by reacting and treating compound (1) and compound (2) in the same manner as [1] of Example 9.
APCI-MS (m / e): 290/292 [M + H] +
参考例６
化合物（１）と化合物（２）を実施例８の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６／３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
Compound (3) was obtained by reacting and treating compound (1) and compound (2) in the same manner as in [4] of Example 8.
APCI-MS (m / e): 306/308 [M + H] +
参考例７
化合物（１）と化合物（２）を実施例８の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
Compound (3) was obtained by reacting and treating compound (1) and compound (2) in the same manner as in [4] of Example 8.
APCI-MS (m / e): 346/348 [M + H] +
参考例８
化合物（１）と化合物（２）を実施例８の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４／３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
Compound (3) was obtained by reacting and treating compound (1) and compound (2) in the same manner as in [4] of Example 8.
APCI-MS (m / e): 374/376 [M + H] +
参考例９
［１］ Ｎ−エチルアミノエタノール６．０１ｇに氷冷下でギ酸３．６０ｇをゆっくり加え、これに４‐ブロモフェナシルブロミド９．３７ｇを加え、１００〜１１０℃で終夜攪拌した。反応液を放冷し、酢酸エチルと水を加えて分液した。水層に炭酸カリウムを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせた後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９０／１０）で精製することにより、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−モルホリン５．９０ｇを淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ ２−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−モルホリン３．０ｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム（ＩＩ）クロリド２７２ｍｇ、酢酸カリウム３．２７ｇおよびビス（ピナコレート）ジボラン４．２３ｇをＤＭＳＯ３０ｍｌに加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間、１００℃で終夜攪拌した。反応液を放冷し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→７０／３０）で２回精製することにより、４−エチル−２−「４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル」−モルホリン２．４４ｇを淡黄色油状物として得た。
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．２１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，１１．５Ｈｚ），２．４４（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１０．２Ｈｚ），４．０６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１０．２Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）
[1] 3.60 g of formic acid was slowly added to 6.01 g of N-ethylaminoethanol under ice cooling, 9.37 g of 4-bromophenacyl bromide was added thereto, and the mixture was stirred at 100 to 110 ° C. overnight. The reaction solution was allowed to cool, and ethyl acetate and water were added for liquid separation. Potassium carbonate was added to the aqueous layer and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 100/0 → 90/10) to obtain 5.90 g of 2- (4-bromo-phenyl) -4-ethyl-morpholine Obtained as a yellow oil.
APCI-MS (m / e): 270/272 [M + H] +
[2] 2- (4-Bromo-phenyl) -4-ethyl-morpholine 3.0 g, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) chloride 272 mg, potassium acetate 3.27 g and bis (pinacolate) ) 4.23 g of diborane was added to 30 ml of DMSO and stirred at 80 ° C. for 4 hours and at 100 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was purified twice by NH-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 100/0 → 70/30) to give 4-ethyl-2- “4- (4,4,5,5- 2.44 g of tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl ”-morpholine was obtained as a pale yellow oil.
1 HNMR (400 Mz / CDCl 3 ) δ (ppm): 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.34 (s, 12H), 1.99 (t, 1H, J = 10.5 Hz) ), 2.21 (dt, 1H, J = 3.4, 11.5 Hz), 2.44 (d, 2H), 2.83 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3. 85 (dt, 1H, J = 2.3, 10.2 Hz), 4.06 (br d, 1H), 4.59 (dd, 1H, J = 2.3, 10.2 Hz), 7.37 ( d, 2H), 7.78 (d, 2H)
参考例１０
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−モルホリン２．９９ｇのＴＨＦ溶液３０ｍｌに、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．７Ｍ ｎ−ヘキサン溶液）７．２ｍｌをゆっくり滴下し、３０分攪拌した。反応液にトリメチルボレート２．４８ｍｌをゆっくり加え、しばらく攪拌し、その後ゆっくりと室温まで上昇し、終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１時間攪拌した。リン酸緩衝液（０．５Ｍ、ｐＨ８．０）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、乾燥させることにより、４−（４−エチル−モルホリン−２−イル）ボロン酸７９５ｍｇを橙色固形物として得た。この粗生成物は、精製せずに次の反応に使用した。
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１１（ｔ，３Ｈ），２．０７（ｂｒ，１Ｈ），２．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
To a 30 ml THF solution of 2.99 g 2- (4-bromo-phenyl) -4-ethyl-morpholine, slowly add 7.2 ml n-butyllithium (1.7 M n-hexane solution) at −78 ° C. in a nitrogen atmosphere. The solution was added dropwise and stirred for 30 minutes. To the reaction solution, 2.48 ml of trimethylborate was slowly added and stirred for a while, then slowly raised to room temperature and stirred overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Phosphate buffer (0.5M, pH 8.0) was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Diethyl ether was added to the residue to solidify it and dried to obtain 795 mg of 4- (4-ethyl-morpholin-2-yl) boronic acid as an orange solid. This crude product was used in the next reaction without purification.
1 HNMR (400 Mz / CDCl 3 ) δ (ppm): 1.11 (t, 3H), 2.07 (br, 1H), 2.23 (t, 1H, J = 11.0 Hz), 2.48 ( d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.84 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 2.97 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.84 (t, 1H, J = 11.3 Hz), 3.87 (br, 1 H), 4.59 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.33 (br s, 3 H), 7.74 (br s, 1 H), 7.79 (br s, 2H)
参考例１１
［１］ ４−ブロモ−ヨードベンゼン４０．０ｇおよびＮ−エチルピペラジン３２．３ｇの２−プロパノール４００ｍｌ溶液に、エチレングリコール２６．３ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５．３９ｇおよびリン酸カリウム粉末９１．９ｇを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。放冷後、不溶物を濾去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製することにより、１−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−ピペラジン（２）３０．１ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９／２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（２）を参考例１０と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] In a solution of 40.0 g of 4-bromo-iodobenzene and 32.3 g of N-ethylpiperazine in 400 ml of 2-propanol, 26.3 g of ethylene glycol, 5.39 g of copper (I) iodide and potassium phosphate powder 91. 9 g was added and stirred overnight under reflux with heating. After allowing to cool, the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and evaporated. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 95/5), whereby 30.1 g of 1- (4-bromo-phenyl) -4-ethyl-piperazine (2) was colorless. Obtained as a solid.
APCI-MS (m / e): 269/271 [M + H] +
[2] Compound (3) was obtained by reacting and treating compound (2) in the same manner as in Reference Example 10.
APCI-MS (m / e): 235 [M + H] +
参考例１２
［１］ 化合物（１）２９．６ｇおよびＮ−エチルピペラジン１１．４ｇのトルエン１５０ｍｌ溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．８３ｇ、試薬（２）３．４６ｇおよびｔ‐ブトキシナトリウム１４．９ｇを加え、窒素置換下、１００℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加えて水洗した。有機層を塩酸で２回抽出し、先の水層を合わせてジエチルエーテルで２回洗浄後、炭酸カリウムを加えて液性を弱アルカリ性とした後に、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて乾燥後、溶媒留去することにより、化合物（３）１８．１ｇを淡橙色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を参考例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] To a solution of 29.6 g of compound (1) and 11.4 g of N-ethylpiperazine in 150 ml of toluene, 1.83 g of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 3.46 g of reagent (2), and sodium t-butoxy14. 9g was added and it stirred at 100 degreeC under nitrogen substitution for 3 hours. The reaction solution was allowed to cool, and then ethyl acetate was added and washed with water. The organic layer was extracted twice with hydrochloric acid, and the previous aqueous layer was combined and washed twice with diethyl ether. After adding potassium carbonate to make the solution weakly alkaline, the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined and dried, and then the solvent was distilled off to obtain 18.1 g of Compound (3) as a pale orange solid.
APCI-MS (m / e): 270/272 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as in [2] of Reference Example 9.
APCI-MS (m / e): 318 [M + H] +
参考例１３
化合物（１）を参考例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as [2] in Reference Example 9.
1 HNMR (400 Mz / CDCl 3 ) δ (ppm): 1.34 (s, 12H), 2.89 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.86 (t, 2H, J = 6.7 Hz) ), 7.25 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 7.9 Hz)
参考例１４
［１］ 化合物（１）１４３ｇおよびジ−ｔ−ブチルジカルボネート１２４ｇを１，４−ジオキサン１Ｌに加え、室温でトリエチルアミン６２．３ｇを加えて、室温で14時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣を冷したｎ−ヘキサンで洗い、乾燥することにより、目的化合物（２）１６３．１ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（２）１５２ｇのＴＨＦ１Ｌとトルエン１Ｌの混合溶液に、窒素置換下、−７０℃で、２．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１８８ｍｌを1時間で滴下し、更に３０分間攪拌した。反応液にトリイソプロピルボレート１０９ｇを滴下し、−７０℃で２時間攪拌した。更に５時間かけて０℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５５０ｍｌを加え、水１５０ｍｌを加えて１０分間攪拌した。リン酸６７．５ｇを加え、３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル３Ｌを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にトルエン１５０ｍｌを加え、攪拌しながらｎ−ヘプタン８００ｍｌを２時間かけて滴下し、析出物を濾取し、冷やしたｎ−ヘキサンで３回洗浄し、乾燥することにより、目的化合物（３）１２３．６ｇを微灰色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋、３２１［Ｍ＋Ｍｅ］＋
[1] 143 g of compound (1) and 124 g of di-t-butyl dicarbonate were added to 1 L of 1,4-dioxane, 62.3 g of triethylamine was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was washed with cold n-hexane and dried to obtain 163.1 g of the target compound (2) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 341/343 [M + H] +
[2] To a mixed solution of 152 g of Compound (2) in 1 L of THF and 1 L of toluene, 188 ml of 2.6 M n-butyllithium / n-hexane solution was added dropwise at -70 ° C. over 1 hour under nitrogen substitution, and further for 30 minutes. Stir. 109 g of triisopropyl borate was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at -70 ° C for 2 hours. The temperature was further raised to 0 ° C. over 5 hours. To the reaction solution, 550 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, 150 ml of water was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. 67.5 g of phosphoric acid was added and stirred for 30 minutes. 3 L of ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. To the residue was added 150 ml of toluene, 800 ml of n-heptane was added dropwise over 2 hours with stirring, the precipitate was collected by filtration, washed 3 times with cooled n-hexane, and dried to obtain the target compound (3). 123.6 g was obtained as a fine gray powder.
APCI-MS (m / e): 307 [M + H] + , 321 [M + Me] +
参考例１５
［１］ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４．５８ｇ、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル２．９８ｇおよびｔ−ブトキシナトリウム１１．５ｇに、窒素置換後、化合物（１）２５．０ｇおよび化合物（２）１０．６ｇのトルエン溶液２００ｍｌを加え、４０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→８６／１４）で精製した。さらに、Ｓｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→８６／１４）で精製することにより、目的化合物（３）２４．４ｇを淡橙色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を参考１４の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋、３３５［Ｍ＋Ｍｅ］＋
[1] After substituting nitrogen with 4.58 g of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 2.98 g of 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl and 11.5 g of t-butoxy sodium, compound (1) 25. 200 g of a toluene solution of 0 g and 10.6 g of compound (2) was added and stirred at 40 ° C. for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The product was purified by NH-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 100/0 → 86/14). Further, purification by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 100/0 → 86/14) gave 24.4 g of the target compound (3) as a pale orange solid.
APCI-MS (m / e): 355/357 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [2] in Reference 14.
APCI-MS (m / e): 321 [M + H] + , 335 [M + Me] +
参考例１６
［１］ 化合物（１）、化合物（２）を参考例１５の［１］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を参考例１４の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋、３３５［Ｍ＋Ｍｅ］＋
[1] Compound (3) was obtained by reacting and treating compound (1) and compound (2) in the same manner as [1] in Reference Example 15.
APCI-MS (m / e): 355/357 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [2] of Reference Example 14.
APCI-MS (m / e): 321 [M + H] + , 335 [M + Me] +
参考例１７
［１］ ２，５−ジブロモピリミジン（１）３０．８ｇおよび１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１８．６ｇのトルエン８００ｍｌ溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．８３ｇ、試薬（２）３．４７ｇおよびｔ−ブトキシナトリウム１．４４ｇを加え、窒素置換下、１００℃で終夜攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、ジエチルエーテル／ヘキサンで再結晶することにより、化合物（２）１１．３ｇを微黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２／３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を参考例１４の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋、３２２［Ｍ＋Ｍｅ］＋
[1] To a solution of 30.8 g of 2,5-dibromopyrimidine (1) and 18.6 g of 1-t-butoxycarbonylpiperazine in 800 ml of toluene, 1.83 g of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and reagent (2) 3. 47 g and 1.44 g of t-butoxy sodium were added, and the mixture was stirred overnight at 100 ° C. under nitrogen substitution. The reaction solution was allowed to cool and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1) and recrystallized from diethyl ether / hexane to obtain 11.3 g of compound (2) as a slightly yellow powder. It was.
APCI-MS (m / e): 342/344 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as [2] of Reference Example 14.
APCI-MS (m / e): 308 [M + H] + , 322 [M + Me] +
参考例１８
［１］ ５−ブロモ−２−クロロピリミジン１２．０ｇおよび１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１２．３ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン１２．１ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、クエン酸水と水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより、化合物（２）２１．１ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３／３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（２）２０．８ｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム（ＩＩ）クロリド１．６３ｇ、酢酸カリウム１８．２ｇおよびビス（ピナコレート）ジボラン１９．０ｇをＤＭＳＯ１２０ｍｌに加え、窒素雰囲気下、１２０℃で終夜時間した。反応液を加温下で減圧濃縮し、放冷後、クロロホルムを加えて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９７／３）で精製することにより、目的化合物（３）１９．２ｇを黄色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] To a solution of 12.0 g of 5-bromo-2-chloropyrimidine and 12.3 g of 1-t-butoxycarbonylpiperazine in 100 ml of methylene chloride, 12.1 g of diisopropylethylamine was added and stirred overnight at room temperature. Methylene chloride was added to the reaction solution, washed with citric acid water and water, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was washed with n-hexane and dried to obtain 21.1 g of Compound (2) as a colorless solid.
APCI-MS (m / e): 343/345 [M + H] +
[2] 20.8 g of compound (2), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene 1.63 g of palladium (II) chloride, 18.2 g of potassium acetate and 19.0 g of bis (pinacolato) diborane were added to 120 ml of DMSO. In a nitrogen atmosphere at 120 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure under heating, allowed to cool, then added with chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 97/3) to obtain 19.2 g of the target compound (3) as a yellow powder.
APCI-MS (m / e): 391 [M + H] +
参考例１９
［１］ 化合物（１）２５．０ｇ、化合物（２）２５．８ｇおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン４７．０ｇのＴＨＦ４５０ｍｌ溶液に、氷冷下でトリ−ｎ−ブチルホスフィン６１．３ｍｌを滴下し、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷し、ジエチルエーテル／ｎ−へキサンで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、化合物（３）３１．０ｇを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）を参考例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] To a solution of 25.0 g of compound (1), 25.8 g of compound (2) and 47.0 g of 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine in 450 ml of THF, tri-n-butylphosphine 61. 3 ml was added dropwise, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. The reaction mixture was allowed to cool, diluted with diethyl ether / n-hexane, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/1) to obtain 31.0 g of Compound (3) as a colorless solid. .
APCI-MS (m / e): 356/358 [M + H] +
[2] Compound (4) was obtained by reacting and treating compound (3) in the same manner as in [2] of Reference Example 9.
APCI-MS (m / e): 404 [M + H] +
参考例２０
［１］ （Ｒ）−メチオニノール４．９５ｇ、ベンゾニトリル８．３ｍＬ、臭化亜鉛２５０ｍｇの混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で９０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過した。ろ液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、再度ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→３／１）で精製することにより、（Ｒ）−４−（２−メチルチオエチル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール３．９４ｇを無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 前記［１］で得られた化合物３．９４ｇの酢酸６５ｍＬ溶液に濃塩酸７．７ｍＬを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣に水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬ及びクロロホルム１００ｍＬを加えて攪拌した。有機層に硫酸マグネシウム及びシリカゲルを加えて攪拌後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、（Ｒ）−Ｎ−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンズアミド２．８０ｇを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］ 前記［２］で得られた化合物３．５９ｇの塩化メチレン７０ｍＬに氷冷下で３−クロロ過安息香酸（７５％）１０ｇを徐々に加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水３５ｍＬ、亜硫酸ナトリウム３．５ｇ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えて３０分間攪拌後、クロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンズアミド３．５ｇ、を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］ 前記［３］で得られた化合物３．５１ｇのエタノール１３ｍＬ溶液に６Ｎ塩酸５２ｍＬを加え、１日間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。析出固体をエタノール／ジエチルエーテルで洗浄後、ろ取し、更にジエチルエーテルで洗浄することにより、（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アミン塩酸塩２．５２ｇを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１３６［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] A mixture of (R) -methioninol 4.95 g, benzonitrile 8.3 mL, and zinc bromide 250 mg was stirred at 120 ° C. for 90 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature and then filtered. The filtrate was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and filtered again. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by Si-silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 5/1 → 3/1) to give (R) -4- (2 -Methylthioethyl) -2-phenyl-4,5-dihydrooxazole (3.94 g) was obtained as a colorless oil.
APCI-MS (m / e): 222 [M + H] +
[2] To a solution of 3.94 g of the compound obtained in [1] above in 65 mL of acetic acid was added 7.7 mL of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was heated to reflux overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. To the residue, 50 mL of an aqueous sodium hydroxide solution and 100 mL of chloroform were added and stirred. Magnesium sulfate and silica gel were added to the organic layer and stirred, followed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was washed with isopropyl ether and dried to obtain 2.80 g of (R) -N- (tetrahydrothiophen-3-yl) benzamide as a colorless solid.
APCI-MS (m / e): 208 [M + H] +
[3] 10 g of 3-chloroperbenzoic acid (75%) was gradually added to 70 mL of methylene chloride of 3.59 g of the compound obtained in the above [2] under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. To the reaction solution, 35 mL of water, 3.5 g of sodium sulfite and 100 mL of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added and stirred for 30 minutes, followed by extraction with chloroform. The extract was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, and the organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained solid was washed with ethyl acetate to obtain 3.5 g of (R) -N- (1,1-dioxotetrahydrothiophen-3-yl) benzamide as a colorless solid. It was.
APCI-MS (m / e): 240 [M + H] +
[4] 52 mL of 6N hydrochloric acid was added to a solution of 3.51 g of the compound obtained in [3] in 13 mL of ethanol, and the mixture was heated to reflux for 1 day. After the reaction solution was cooled to room temperature, the aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. The precipitated solid was washed with ethanol / diethyl ether, collected by filtration, and further washed with diethyl ether to give 2.52 g of (R) -N- (1,1-dioxo-tetrahydrothiophen-3-yl) amine hydrochloride. Was obtained as a colorless solid.
APCI-MS (m / e): 136 [M + H] +
参考例２１
化合物（１）１２．０１ｇのＤＭＦ１６０ｍｌ溶液に、０℃で水素化ナトリウム４．８０ｇを加え、３０分間攪拌した。反応液に化合物（２）３８．２ｇを加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、化合物（３）１４．２１ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／e）：１４１［Ｍ−Ｃｌ］＋
To a solution of compound (1) 12.01 g in DMF 160 ml, sodium hydride 4.80 g was added at 0 ° C. and stirred for 30 minutes. 38.2 g of compound (2) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at 50 ° C. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained crude product was purified by Si-silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = 100/0 → 0/100) and recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to give 14.21 g of compound (3). Was obtained as colorless crystals.
APCI-MS (m / e): 141 [M-Cl] +
参考例２２
化合物（１）および化合物（２）を参考例２１と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／e）：１９１／１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
Compound (3) was obtained by reacting and treating compound (1) and compound (2) in the same manner as in Reference Example 21.
APCI-MS (m / e): 191/193 [M + H] +
参考例２３
化合物（１）および化合物（２）を参考例２１と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／e）：２２１／２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
Compound (3) was obtained by reacting and treating compound (1) and compound (2) in the same manner as in Reference Example 21.
APCI-MS (m / e): 221/223 [M + H] +
参考例２４
［１］ 化合物（１）２８.３ｇ、化合物（２）１９.５ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）３.８１ｇ、リン酸三カリウム５４.２ｇおよびエチレングリコール１５.５ｇのイソプロパノール２５０ｍｌ懸濁液を加熱還流下で２日間攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え水洗し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後に、ＮＨ−シルカゲルを加えて攪拌後、不溶物を濾去し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、化合物（３）１３.７ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８５／２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］ 化合物（３）８５５.５ｍｇ、化合物（４）８３８ｍｇ、酢酸カリウム８８３.３ｍｇの１,４−ジオキサン１５ｍｌ懸濁液に、窒素置換下で、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロリド・塩化メチレン錯体２４５ｍｇを加え、１１０℃で終夜攪拌した。反応液を放冷後に、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９９／１→９０／１０）で精製後、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２→９５／５）で精製した。ジイソプロピルエーテルを加えて粉砕後、乾燥することにより化合物（５）３３１.８ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
[1] A suspension of 250 ml of isopropanol containing 28.3 g of compound (1), 19.5 g of compound (2), 3.81 g of copper (I) iodide, 54.2 g of tripotassium phosphate and 15.5 g of ethylene glycol was heated. Stir for 2 days under reflux. The reaction solution was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. Chloroform was added to the residue and washed with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, NH-silca gel was added and stirred, the insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to obtain 13.7 g of Compound (3) as colorless crystals.
APCI-MS (m / e): 285/287 [M + H] +
[2] A suspension of compound (3) 855.5 mg, compound (4) 838 mg and potassium acetate 883.3 mg in 1,4-dioxane 15 ml suspension was subjected to [1,1′-bis (diphenylphosphino) under nitrogen substitution. ) Ferrocene] palladium (II) dichloride / methylene chloride complex (245 mg) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. overnight. The reaction mixture was allowed to cool, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, the mixture was extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by Si-silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 99/1 → 90/10), and further purified by NH-silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 98/2 → 95/5). Diisopropyl ether was added and pulverized, followed by drying to obtain 331.8 mg of Compound (5) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 333 [M + H] +
上記実施例および参考例と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
例１
Example 1
例２
例３
例４
例５
例６
例７
例８
例９
実験例１：ＭＤＣ誘発マウスＴ細胞遊走に対する阻害作用
マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ）より摘出した脾臓を２％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地中にてすりつぶし、脾臓細胞懸濁液を得た。塩化アンモニウム溶血処理により脾細胞懸濁液中の赤血球を除き、さらにマウスＴ細胞分離カラム（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＴ細胞に精製した。精製したＴ細胞を，ＩＬ−２（２０ ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含む１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し、抗ＣＤ３抗体を固相化した６ウエルプレート内で３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４日間培養した。培養終了後、Ｔ細胞を０.５％ウシ血清アルブミン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（アッセイバッファー）に懸濁し、Ｔ細胞懸濁液とした。
Experimental Example 1: Inhibitory action on MDC-induced mouse T cell migration The spleen excised from a mouse (male Balb / c) was ground in RPMI-1640 medium containing 2% FBS to obtain a spleen cell suspension. Red blood cells in the spleen cell suspension were removed by hemolysis of ammonium chloride, and further purified to T cells using a mouse T cell separation column (R & D Systems). Purified T cells were suspended in 10% FCS-containing RPMI-1640 medium containing IL-2 (20 ng / mL, R & D Systems), and the anti-CD3 antibody was immobilized on a 6-well plate at 37 ° C., 5% Cultivation was carried out for 4 days under CO 2 conditions. After completion of the culture, T cells were suspended in RPMI-1640 medium (assay buffer) containing 0.5% bovine serum albumin and 25 mM HEPES to obtain a T cell suspension.
２４ウエルトランスウエルプレート（コーニング）の上室に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解しアッセイバッファーで希釈した被験化合物とＴ細胞懸濁液（５×１０５個／ウエル）を添加した。なお、トランスウエルは、あらかじめゼラチン（新田ゼラチン）とフィブロネクチン（シグマ）で固相化したものを用いた。下室には、上室と同一濃度になるように調製した被験化合物とアッセイバッファーに溶解したマウスＭＤＣ（最終濃度３０ ｎｇ／ｍＬ）を添加した。上室を下室に重ね、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で９０分間反応させた。反応終了後、下室に遊走した細胞数を、フローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン）を用いて計測した。 A test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and diluted with an assay buffer and a T cell suspension (5 × 10 5 cells / well) were added to the upper chamber of a 24-well transwell plate (Corning). The transwell used was preliminarily immobilized with gelatin (Nitta gelatin) and fibronectin (Sigma). To the lower chamber, a test compound prepared to have the same concentration as the upper chamber and mouse MDC dissolved in assay buffer (final concentration 30 ng / mL) were added. The upper chamber was overlapped with the lower chamber, and reacted at 37 ° C. and 5% CO 2 for 90 minutes. After completion of the reaction, the number of cells that migrated to the lower chamber was counted using a flow cytometer (Becton Dickinson).
被験化合物の遊走反応に対する阻害率（％）は、以下の計算式より算出した。
結合阻害率（％）＝{１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）}×１００
Ａ；被験化合物存在下でＭＤＣを添加したウエルの細胞数
Ｂ；被験化合物非存在下でＭＤＣを添加しなかったウエルの細胞数
Ｃ；被験化合物非存在下でＭＤＣ添加したウエルの細胞数
被験化合物の各濃度における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す化合物濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
The inhibition rate (%) for the migration reaction of the test compound was calculated from the following formula.
Binding inhibition rate (%) = {1− (A−B) / (C−B)} × 100
A: Number of cells in a well to which MDC was added in the presence of a test compound B: Number of cells in a well to which MDC was not added in the absence of a test compound C: Number of cells in a well to which MDC was added in the absence of a test compound
The inhibition rate at each concentration of the test compound was calculated, and the compound concentration (IC 50 value) showing the inhibition rate of 50% was determined from the inhibition curve. The results are shown in Table 1.
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣ機能調節作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患等の予防または治療薬として有用である。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent CCR4 or TARC and / or MDC function regulating action, and includes allergic diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis, inflammatory diseases and autoimmune diseases. It is useful as a prophylactic or therapeutic drug.
Claims (16)
を示し、Ｒ３は水素、アルカノイルまたは置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルを示す。）
環Ｂは置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよい芳香族複素環または置換されていてもよい脂環式複素環を示す。
環Ｃは置換されていてもよい芳香族炭素環を示す。
Ｘは単結合またはアルキレンを示す。
Ｒ１は置換されていてもよい複素環式基または式−Ｙ−Ａｌｋ−Ｒ８を示す。
（式中、Ｙは単結合、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮ（Ｒ９）を示し、Ａｌｋはアルキレンを示し、Ｒ８は置換されていてもよい複素環式基を示し、ｐは０、１または２を示し、Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルを示す。）
Ｒ２は同一または異なって水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルカノイル、シアノ、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、カルボキシまたは置換されていてもよいアミノを示す。
ｍは１または２を示す。
ただし、環Ａが式（Ｂ）の場合、環Ｂは置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい芳香族複素環を示す。〕
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。 Formula (I)
R 3 represents hydrogen, alkanoyl or alkyl which may be substituted, and R 4 represents hydrogen or alkyl which may be substituted. )
Ring B represents an optionally substituted carbocyclic ring, an optionally substituted aromatic heterocyclic ring or an optionally substituted alicyclic heterocyclic ring.
Ring C represents an optionally substituted aromatic carbocyclic ring.
X represents a single bond or alkylene.
R 1 represents an optionally substituted heterocyclic group or the formula —Y—Alk—R 8 .
Wherein Y represents a single bond, an oxygen atom, S (O) p or N (R 9 ), Alk represents alkylene, R 8 represents an optionally substituted heterocyclic group, and p represents Represents 0, 1 or 2, and R 9 represents hydrogen or optionally substituted alkyl.)
R 2 is the same or different and represents hydrogen, optionally substituted alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkanoyl, cyano, optionally substituted carbamoyl, alkoxycarbonyl, halogen, carboxy, or optionally substituted amino.
m represents 1 or 2.
However, when the ring A is a formula (B), the ring B shows the aromatic carbocyclic ring which may be substituted, or the aromatic heterocyclic ring which may be substituted. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
で表される環である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。 Ring B is the formula
The medicament according to any one of claims 1 to 3, which is a ring represented by the formula:
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。）
である請求項８または９に記載の医薬。 The heterocyclic group in R 1 is of the formula
R c represents hydrogen or alkyl. )
The medicament according to claim 8 or 9, wherein
である請求項１１または１２に記載の医薬。 The heterocyclic group in R 8 is
The medicament according to claim 11 or 12, which is
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