JP2009007341A - Medicinal composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防または治療に有用なＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能調節作用を有する化合物に関する。 The present invention relates to a compound having a function-regulating action of CCR4 or TARC and / or MDC useful for the prevention or treatment of allergic diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis, inflammatory diseases and autoimmune diseases.
気管支喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患は、炎症細胞の浸潤および活性化を伴う慢性の炎症性疾患である（非特許文献１、非特許文献２）。気管支喘息は、気道の炎症と気道過敏性亢進を伴う可逆的な気道閉塞を呈する疾患であり、症状として喘鳴、息切れ、咳などを認める。組織学的には、気道局所への好酸球、リンパ球および肥満細胞の浸潤、粘膜下の浮腫、好酸球由来の組織障害性顆粒蛋白の沈着、気道上皮損傷など、慢性炎症の所見が観察される。また、アトピー性皮膚炎は、強い掻痒を有し、増悪と寛解を繰り返す湿疹を主病変とする皮膚の慢性炎症性疾患である。その病態は皮膚の乾燥を主体とした角層バリア機能の破壊と、免疫細胞のサイトカイン産生異常の両方が関与しているとされる。したがって、これらの慢性炎症を抑制することはアレルギー性疾患の治療における一つのアプローチと考えられている。 Allergic diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis are chronic inflammatory diseases accompanied by infiltration and activation of inflammatory cells (Non-patent Documents 1 and 2). Bronchial asthma is a disease that exhibits reversible airway obstruction accompanied by airway inflammation and increased airway hyperresponsiveness. Symptoms include wheezing, shortness of breath, and cough. Histologically, there is evidence of chronic inflammation, such as infiltration of eosinophils, lymphocytes and mast cells into the respiratory tract, submucosal edema, eosinophil-derived tissue damage granule protein deposition, and airway epithelial damage. Observed. Atopic dermatitis is a chronic inflammatory disease of the skin that has strong pruritus and has eczema that repeats exacerbations and remissions as the main lesion. The pathological condition is considered to involve both destruction of the stratum corneum barrier function mainly composed of skin dryness and abnormal cytokine production of immune cells. Therefore, suppressing these chronic inflammations is considered an approach in the treatment of allergic diseases.
近年、このアレルギー性炎症の発症過程にヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞およびＴｈ細胞が産生するサイトカインが重要な役割を担っていることが明らかにされてきた（非特許文献１、非特許文献３）。Ｔｈ細胞は、そのサイトカイン産生パターンの違いにより、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）やインターロイキン２（ＩＬ−２）を産生するＴｈ１細胞とインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）を産生するＴｈ２細胞という２つの亜集団に分類されている（非特許文献４）。ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２は、マクロファージやナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を活性化することで感染防御などの細胞性免疫を調節する。一方、ＩＬ−４およびＩＬ−５は、それぞれイムノグロブリン（Ｉｇ）Ｅ産生および好酸球の活性化に関与していることから、アレルギー性炎症の病態においてはＴｈ２細胞が大きな役割を担っていると考えられている（非特許文献１、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。 In recent years, it has been clarified that helper T (Th) cells and cytokines produced by Th cells play an important role in the onset process of allergic inflammation (Non-patent Documents 1 and 3). Th cells, interferon γ (IFN-γ) and interleukin 2 (IL-2) producing Th1 cells, interleukin 4 (IL-4), and interleukin 5 (IL-5) due to differences in cytokine production patterns. ) Are produced into two subpopulations called Th2 cells (Non-patent Document 4). IFN-γ and IL-2 regulate cellular immunity such as infection defense by activating macrophages and natural killer (NK) cells. On the other hand, since IL-4 and IL-5 are involved in immunoglobulin (Ig) E production and eosinophil activation, respectively, Th2 cells play a major role in the pathogenesis of allergic inflammation. (Non-patent document 1, Non-patent document 5, Non-patent document 6, Non-patent document 7).
ケモカインは内因性の白血球走化性因子に分類され、白血球の組織集積に重要な役割を果たしている。ケモカインの多くは炎症性刺激などによって炎症局所にて誘導され、白血球に作用して遊走反応を惹起する。現在までに４０余りのケモカインが同定され、その構造的な特徴によりＣＸＣ、ＣＣ、Ｃ、ＣＸ３Ｃサブファミリーに分類される。一方、ケモカイン受容体はＧタンパク質が共役している７回膜貫通型受容体であり、ＣＸＣケモカイン受容体、ＣＣケモカイン受容体、ＣＸ３Ｃケモカイン受容体、Ｃケモカイン受容体から構成されている。ケモカイン受容体の多くは複数のケモカインが結合し、また多くのケモカインが複数のケモカイン受容体に結合することが知られている。 Chemokines are classified as endogenous leukocyte chemotactic factors and play an important role in leukocyte tissue accumulation. Most chemokines are induced in the inflamed area by inflammatory stimuli, etc., and act on leukocytes to induce a migratory reaction. To date, more than 40 chemokines have been identified and classified into CXC, CC, C and CX3C subfamilies by their structural features. On the other hand, the chemokine receptor is a seven-transmembrane receptor to which G protein is coupled, and is composed of a CXC chemokine receptor, a CC chemokine receptor, a CX3C chemokine receptor, and a C chemokine receptor. Many chemokine receptors are known to bind to multiple chemokines, and many chemokines bind to multiple chemokine receptors.
ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）遺伝子は、１９９５年にヒト好塩基球様細胞株ＫＵ−８１２からクローニングされた（非特許文献８）。その後、Ｔ細胞を特異的に遊走させるＣＣケモカインとしてＴＡＲＣ（Thymus and activation-regulated chemokine）／ＣＣＬ１７が、次いで単球、樹状細胞およびＮＫ細胞に対して遊走活性を示すＣＣケモカインとしてＭＤＣ（Macrophage-derived chemokine）／ＣＣＬ２２がそれぞれクローニングされ（非特許文献９、非特許文献１０）、これらのケモカインがＣＣＲ４のリガンドであることが判明した（非特許文献１１、非特許文献１２）。ＣＣＲ４は、胸腺および末梢血リンパ球において強く発現しており（非特許文献８）、さらにリンパ球の中ではＴｈ細胞に比較的限局して発現が認められる（非特許文献１１）。ＣＣＲ４がＴｈ２細胞に選択的に発現しており、ＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の刺激によりＴｈ２細胞の遊走が誘導されることが明らかになるにつれ（非特許文献１１〜１５）、アレルギー性疾患の発症過程におけるＣＣＲ４の役割が注目されるようになった。 The CC chemokine receptor 4 (CCR4) gene was cloned from human basophil-like cell line KU-812 in 1995 (Non-patent Document 8). Thereafter, TARC (Thymus and activation-regulated chemokine) / CCL17 is used as a CC chemokine for specifically migrating T cells, and MDC (Macrophage-) as a CC chemokine that exhibits migration activity against monocytes, dendritic cells and NK cells. derived chemokine) / CCL22 (Non-Patent Document 9 and Non-Patent Document 10), and these chemokines were found to be CCR4 ligands (Non-Patent Document 11 and Non-Patent Document 12). CCR4 is strongly expressed in thymus and peripheral blood lymphocytes (Non-patent document 8), and in lymphocytes, expression is relatively restricted to Th cells (Non-patent document 11). As CCR4 is selectively expressed in Th2 cells and migration of Th2 cells is induced by stimulation with TARC / CCL17 or MDC / CCL22 (Non-Patent Documents 11 to 15), allergic diseases The role of CCR4 in the onset process has attracted attention.
アレルギー性疾患とＣＣＲ４およびそのリガンドであるＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７とＭＤＣ／ＣＣＬ２２との関係については、（１）ＣＣＲ４のｍＲＮＡを発現したＴ細胞が慢性気管支喘息患者の気管支粘膜に検出され、その数は抗原曝露後に増加すること（非特許文献１６）、（２）アトピー性皮膚炎患者の末梢血Ｔ細胞では、ＣＣＲ４ｍＲＮＡの発現亢進が認められ、その程度と血中好酸球数、血清中ＩｇＥ量または皮膚炎の重症度の間には相関関係が認められること（非特許文献１７、非特許文献１８）、（３）アトピー性皮膚炎患者では、健常人に比べて血清中のＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７およびＭＤＣ／ＣＣＬ２２濃度上昇が観察されること（非特許文献１９、非特許文献２０）（４）実験的喘息モデルにおいては、抗ＴＡＲＣ抗体または抗ＭＤＣ抗体を処置することにより気道反応性亢進や気道あるいは肺間質への炎症細胞浸潤が抑制されること（非特許文献２１、非特許文献２２）等が報告されている。 Regarding the relationship between allergic diseases and CCR4 and its ligands TARC / CCL17 and MDC / CCL22, (1) T cells expressing mRNA of CCR4 were detected in the bronchial mucosa of patients with chronic bronchial asthma, the number of which is the antigen Increased after exposure (Non-patent Document 16), (2) Increased expression of CCR4 mRNA is observed in peripheral blood T cells of patients with atopic dermatitis, the degree thereof, blood eosinophil count, serum IgE level or There is a correlation between the severity of dermatitis (Non-patent document 17, Non-patent document 18), (3) In patients with atopic dermatitis, TARC / CCL17 and MDC in serum compared to healthy individuals / CCL22 concentration increase is observed (Non-patent document 19, Non-patent document 20) (4) In an experimental asthma model, anti-TARC antibody or The inflammatory cell infiltration into the airways hyperreactivity and airways or lung interstitium is suppressed by treating the MDC antibody (Non-patent Document 21, Non-Patent Document 22) have been reported.
また、ＣＣＲ４および／またはそのリガンドとアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患などとの関係を示すものとして、以下の報告がある。
・皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎）：非特許文献２３〜２５
・喘息：非特許文献１６、２６
・鼻炎：非特許文献２７
・結膜炎：非特許文献２８
・乾癬：非特許文献２９
・関節リウマチ：非特許文献３０
・全身性エリテマトーデス：非特許文献３１〜３３
・インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）：非特許文献３４
・臓器移植時の拒絶反応：非特許文献３５
・炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）：非特許文献３６
・糸球体腎炎：非特許文献３７
・敗血症：非特許文献３８
・疼痛：非特許文献３９
・成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）：非特許文献４０
・肺線維症：非特許文献４１、４２
・好酸球性肺炎：非特許文献４３
・肺好酸球性肉芽種：非特許文献４４
・皮膚T細胞リンパ腫：非特許文献２０、４５
・強直性脊椎炎：非特許文献４６
・冠動脈疾患：非特許文献４７
・類天疱瘡：非特許文献４８
・ホジキン病：非特許文献４９
In addition, the following reports have shown the relationship between CCR4 and / or its ligand and allergic diseases, inflammatory diseases and autoimmune diseases.
Dermatitis (atopic dermatitis, contact dermatitis): Non-patent documents 23 to 25
Asthma: Non-patent documents 16, 26
・ Rhinitis: Non-patent document 27
・ Conjunctivitis: Non-patent document 28
・ Psoriasis: Non-patent document 29
・ Rheumatoid arthritis: Non-patent document 30
Systemic lupus erythematosus: Non-patent documents 31 to 33
Insulin dependent diabetes mellitus (IDDM): Non-patent document 34
・ Rejection during organ transplantation: Non-patent document 35
Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease): Non-patent document 36
-Glomerulonephritis: Non-patent document 37
・ Sepsis: Non-patent document 38
・ Pain: Non-patent document 39
Adult T cell leukemia (ATL): Non-patent document 40
・ Pulmonary fibrosis: Non-patent documents 41 and 42
Eosinophilic pneumonia: Non-patent document 43
Lung eosinophilic granulation species: Non-patent document 44
Cutaneous T-cell lymphoma: Non-patent documents 20, 45
・ Ankylosing spondylitis: Non-patent document 46
Coronary artery disease: Non-patent document 47
・ Pemphigus: Non-patent document 48
Hodgkin's disease: Non-patent document 49
これらの報告は、ＣＣＲ４およびそのリガンドであるＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７およびＭＤＣ／ＣＣＬ２２の異常発現がアレルギー性疾患をはじめとする種々の病態の発症に大きく関与していることを示唆するとともに、ＣＣＲ４およびそのリガンドの機能を制御することにより、これらの病態を治癒または改善しうる可能性を示唆している。
現在臨床で使用されている気管支喘息の治療薬としては、β２刺激薬、キサンチン、ステロイド剤、抗アレルギー薬（特にロイコトリエン拮抗薬）などがある。このうち、吸入ステロイド剤が喘息治療の第一選択薬として位置付けられ、現在治療に幅広く使用されている。しかしながら、ステロイド剤は長期投与による副作用の問題が懸念され続けており、高い服薬遵守が維持できていないのが現状である。
These reports suggest that abnormal expression of CCR4 and its ligands TARC / CCL17 and MDC / CCL22 is greatly involved in the development of various pathologies including allergic diseases, and CCR4 and its ligands. This suggests the possibility that these conditions can be cured or ameliorated by controlling their functions.
As therapeutic agents for bronchial asthma currently used in clinical practice, there are β2 stimulants, xanthines, steroids, antiallergic drugs (particularly leukotriene antagonists) and the like. Of these, inhaled steroids are positioned as the first choice for the treatment of asthma and are currently widely used for treatment. However, the problem of side effects caused by long-term administration of steroids continues to be a concern, and the current situation is that high compliance cannot be maintained.
また、アトピー性皮膚炎の治療には、炎症を抑制する目的でステロイド剤以外に免疫抑制作用をもつタクロリムスが外用剤として使用されている。ステロイド外用剤は皮膚科疾患においても多毛や皮膚萎縮など副作用の問題がある。一方、タクロリムス外用剤は、ステロイド剤のような副作用は認められていないが、皮膚刺激感の発現や皮膚癌発症との関連性が指摘されている。 For the treatment of atopic dermatitis, tacrolimus having an immunosuppressive effect is used as an external preparation in addition to steroids for the purpose of suppressing inflammation. Topical steroids have problems of side effects such as hirsutism and skin atrophy even in dermatological diseases. On the other hand, tacrolimus topical preparations have no side effects like steroids, but have been pointed out to be related to the appearance of skin irritation and the development of skin cancer.
したがって、ステロイド剤と同等の強い治療効果を有し、新規作用機序に基づく副作用の少ないアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防または治療薬の開発が切望されている。また、ＣＣＲ４拮抗作用またはＣＣＲ４機能調節作用を有する化合物は、ステロイドや免疫抑制薬と異なり、Ｔｈ２細胞の炎症局所への浸潤および活性化を選択的に抑制することから、副作用が少なくかつ経口投与可能な薬剤になる可能性が期待できる。 Therefore, development of a preventive or therapeutic agent for allergic diseases, inflammatory diseases and autoimmune diseases having a strong therapeutic effect equivalent to that of a steroid and having few side effects based on a novel mechanism of action is eagerly desired. In addition, unlike steroids and immunosuppressive drugs, compounds with CCR4 antagonistic action or CCR4 function-regulating action selectively suppress invasion and activation of Th2 cells in the local area of inflammation, and can be administered orally with few side effects. Can be expected to become a new drug.
ＣＣＲ４拮抗作用またはＣＣＲ４機能調節作用を有する化合物として、５−シアノピリミジン誘導体（特許文献１）、二環性ピリミジン誘導体（特許文献２）、５−アリールピリミジン誘導体（特許文献３）、二環性化合物（特許文献４）、三環性化合物（特許文献５、６）、縮合二環性ピリミジン誘導体（特許文献７）、置換ピリミジン誘導体（特許文献８）、スルホンアミド化合物（特許文献９〜１５）、ピラゾロピリミジン誘導体（特許文献１６）などが知られている。
本発明は、副作用が少ない優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有し、アレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患などの予防または治療に有用な化合物を提供することにある。 The present invention provides an excellent CCR4 or TARC / CCL17 and / or MDC / CCL22 function-regulating action with few side effects, and a compound useful for the prevention or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases and autoimmune diseases. There is to do.
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化合物が優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
As a result of diligent research, the present inventors have found that the compound represented by the following formula has an excellent CCR4 or TARC / CCL17 and / or MDC / CCL22 function-regulating action as a result of intensive studies. Was completed.
That is, the present invention is as follows.
１．式（１） 1. Formula (1)
Ｐ１およびＰ２は、同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを示す。ただし、Ｐ１およびＰ２は同時にＣＨではない。
ｑ、ｒはそれぞれ０、１または２を示す。
ｍは１または２を示す。ｎは１〜３の整数を示す。
ｗは０、１または２を示す。
Ｑは酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ６）−を示す。
Ｘは−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−を示す。
Ｙは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を示す。
Ｚはオキソで置換されていてもよいアルキレン、−ＣＯＮ（Ｒ１２）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）−または−ＳＯ２−を示す。ただし、Ｚが−ＣＯＮ（Ｒ１２）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｎ（Ｒ１２）−の時、Ｐ２はＣＨを示す。
Ｒ１は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ１ａはカルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、フェニルまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ１ｂはアルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいフェニルを示す。
Ｒ１ｃはカルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルまたは置換されていてもよいベンゾイルを示す。
Ｒ１ｄは水酸基、アルコキシ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいフェニルを示す。
Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはオキソを示す。
Ｒ３は置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、水酸基、アルコキシまたは置換されていてもよいアミノを示す。
Ｒ４は水素またはアルキルを示す。
Ｒ５は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ６は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ７は水素またはアルキルを示す。
Ｒ８およびＲ９ならびにＲ１０およびＲ１１は、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルを示す。
Ｒ１２は水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
P 1 and P 2 are the same or different and each represents CH or N. However, P 1 and P 2 are not CH at the same time.
q and r each represents 0, 1 or 2.
m represents 1 or 2. n shows the integer of 1-3.
w represents 0, 1 or 2.
Q represents an oxygen atom, a sulfur atom, or —N (R 6 ) —.
X is -N (R 7) -, - O- or -C (R 8) (R 9 ) - shows the.
Y represents —C (R 10 ) (R 11 ) —, —CO— or —SO 2 —.
Z represents alkylene optionally substituted with oxo, —CON (R 12 ) —, —SO 2 N (R 12 ) —, —N (R 12 ) —, or —SO 2 —. However, when Z is —CON (R 12 ) —, —SO 2 N (R 12 ) — or —N (R 12 ) —, P 2 represents CH.
R 1 represents hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted amino, nitro, or optionally substituted ureido.
R 1a represents carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted amino, nitro, phenyl, or optionally substituted ureido.
R 1b represents amino which may be mono- or di-substituted by alkyl or phenyl which may be substituted.
R 1c represents carbamoyl which may be mono- or di-substituted with carboxy, alkoxycarbonyl, cyano, alkyl or benzoyl which may be substituted.
R 1d represents a hydroxyl group, alkoxy, alkyl which may be mono- or di-substituted with alkyl, or phenyl which may be substituted.
R 2 represents hydrogen, alkyl, alkoxycarbonyl, carboxy or oxo.
R 3 represents an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group, a hydroxyl group, alkoxy or an optionally substituted amino.
R 4 represents hydrogen or alkyl.
R 5 represents hydrogen, alkyl or alkanoyl which may be substituted.
R 6 represents hydrogen, alkyl or alkanoyl which may be substituted.
R 7 represents hydrogen or alkyl.
R 8 and R 9 and R 10 and R 11 are the same or different and each represents hydrogen or alkyl.
R 12 represents hydrogen or alkyl. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２．環Ａが下式から選ばれる基である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 2. 2. The compound according to 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring A is a group selected from the following formulae:
３．Ｚがオキソで置換されたアルキレンである前記１または２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 3. 3. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1 or 2, wherein Z is alkylene substituted with oxo.
４．Ｒ３が（１）オキソまたはシアノで置換されていてもよいピロリジニル、（２）アルキル、アルカノイルおよびオキソから選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル、（３）アルキル置換されていてもよいピペラジニル、（４）アルキル置換されていてもよいモルホリニル、（５）アルキル置換されていてもよいイミダゾリル、（６）ピリジル、（７）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチアモルホリニル、（８）テトラヒドロピラニルまたは（９）１〜２個のオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピリミジニルである前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 4). R 3 is (1) pyrrolidinyl optionally substituted with oxo or cyano, (2) piperidinyl optionally substituted with a group selected from alkyl, alkanoyl and oxo, (3) piperazinyl optionally substituted with alkyl (4) optionally substituted morpholinyl, (5) optionally substituted imidazolyl, (6) pyridyl, (7) thiamorpholinyl optionally substituted with 1-2 oxo, (8 4. The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 3 above, which is tetrahydropyranyl or (9) tetrahydropyrimidinyl optionally substituted with 1 to 2 oxo.
５．Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、環Ｂがハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選ばれる１または２個の基で置換されたベンゼンである前記１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 5). One or two of which X is —NH—, Y is —CH 2 —, —CH (CH 3 ) — or —C (CH 3 ) 2 —, and ring B is selected from halogen, alkyl and haloalkyl. 5. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 4 above, which is benzene substituted with a group.
また、本発明の化合物（Ｉ）のうち、別の好ましい実施態様として、例えば、以下の化合物があげられる。
６．式（１）
Moreover, as another preferable embodiment among the compound (I) of this invention, the following compounds are mention | raise | lifted, for example.
6). Formula (1)
Ｐ１およびＰ２は、同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを示す。ただし、Ｐ１およびＰ２は同時にＣＨではない。
ｑ、ｒはそれぞれ０、１または２を示す。
ｍは１または２を示す。ｎは１〜３の整数を示す。
ｗは０、１または２を示す。
Ｑは酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ６）−を示す。
Ｘ−Ｙは−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−を示す。
Ｚはオキソで置換されていてもよいアルキレン、−ＣＯＮ（Ｒ１２）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）−または−ＳＯ２−を示す。ただし、Ｚが−ＣＯＮ（Ｒ１２）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｎ（Ｒ１２）−の時、Ｐ２はＣＨを示す。
Ｒ１は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ１ａはカルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、フェニルまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはオキソを示す。
Ｒ３は置換されていてもよい複素環式基または置換されていてもよいアミノを示す。
Ｒ４は水素またはアルキルを示す。
Ｒ５は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ６は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ１２は水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
７．Ｒ１が水素またはアルキルである前記６に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
８．Ｒ１ａが置換されていてもよいカルバモイルまたは置換されていてもよいウレイドである前記６または７に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
９．Ｒ２が水素またはカルバモイルである前記６〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１０．Ｒ３がアルキル、オキソおよびハロゲンから選ばれる同一または異なる１〜３個で置換されていてもよい複素環式基、またはアルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノである前記６〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１１．Ｒ３が（１）アルキル、オキソおよびハロゲンから選ばれる同一または異なる１〜３個で置換されていてもよいピロリジン、（２）アルキルで置換されていてもよいモルホリンまたは（３）アルキルで置換されていてもよいピペリジンである前記６〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１２．ｒが１であり、ｑが０または１である前記６〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１３．Ｚが−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＣＯ−または−ＣＯ−である前記６〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１４．環Ｂがハロゲンおよびシアノからなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゼンである前記６〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１５．環Ａが
P 1 and P 2 are the same or different and each represents CH or N. However, P 1 and P 2 are not CH at the same time.
q and r each represents 0, 1 or 2.
m represents 1 or 2. n shows the integer of 1-3.
w represents 0, 1 or 2.
Q represents an oxygen atom, a sulfur atom, or —N (R 6 ) —.
X—Y represents —NHCH 2 — or —NHCH (CH 3 ) —.
Z represents alkylene optionally substituted with oxo, —CON (R 12 ) —, —SO 2 N (R 12 ) —, —N (R 12 ) —, or —SO 2 —. However, when Z is —CON (R 12 ) —, —SO 2 N (R 12 ) — or —N (R 12 ) —, P 2 represents CH.
R 1 represents hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted amino, nitro, or optionally substituted ureido.
R 1a represents carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted amino, nitro, phenyl, or optionally substituted ureido.
R 2 represents hydrogen, alkyl, alkoxycarbonyl, carboxy or oxo.
R 3 represents an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted amino.
R 4 represents hydrogen or alkyl.
R 5 represents hydrogen, alkyl or alkanoyl which may be substituted.
R 6 represents hydrogen, alkyl or alkanoyl which may be substituted.
R 12 represents hydrogen or alkyl. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
7). 7. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in 6 above, wherein R 1 is hydrogen or alkyl.
8). 8. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 6 or 7, wherein R 1a is an optionally substituted carbamoyl or an optionally substituted ureido.
9. 9. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 6 to 8 above, wherein R 2 is hydrogen or carbamoyl.
10. R 3 is alkyl, oxo and the same or different 1-3 with an optionally substituted heterocyclic group selected from halogen or alkyl in the 6 to 9 is a mono or di-substituted by amino optionally, A compound according to any one or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
11. R 3 is (1) pyrrolidine optionally substituted with 1 to 3 identical or different selected from alkyl, oxo and halogen, (2) morpholine optionally substituted with alkyl or (3) substituted with alkyl The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 6 to 10, which is piperidine which may be contained.
12 12. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 6 to 11, wherein r is 1, and q is 0 or 1.
13. 13. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 6 to 12, wherein Z is — (CH 2 ) 2 —, —CH 2 CO— or —CO—.
14 14. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 6 to 13 above, wherein ring B is benzene optionally substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen and cyano .
15. Ring A is
から選ばれる基である前記６〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１６．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
１７．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節剤、あるいはそれを患者に投与することによる該機能調節方法。
１８．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患もしくは癌疾患の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。
１９．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する喘息もしくは皮膚炎の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。
15. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 6 to 14 above, which is a group selected from:
16. A medicament comprising the compound according to any one of 1 to 15 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
17. CCR4 or TARC / CCL17 and / or MDC / CCL22 function-regulating agent containing the compound according to any one of 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or by administering it to a patient The function adjusting method.
18. A prophylactic or therapeutic agent for allergic disease, inflammatory disease, autoimmune disease or cancer disease comprising the compound according to any one of 1 to 15 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or a method for providing the same to a patient A method for treating the disease by administration.
19. A prophylactic or therapeutic agent for asthma or dermatitis containing the compound according to any one of 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or a method for treating the disease by administering it to a patient.
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセタミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ｎ−プロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
Hereinafter, groups represented by symbols in this specification will be described. In addition, the symbol used in this specification represents the following meaning, respectively.
THF: Tetrahydrofuran DMF: N, N-dimethylformamide DMSO: Dimethyl sulfoxide DMA: Dimethylacetamide DME: 1,2-dimethoxyethane LDA: Lithium diisopropylamide DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7 -Undecene DBN: 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene Me: methyl Et: ethyl Pr: n-propyl iPr: isopropyl t-Bu: tert-butyl Boc: tert-butoxycarbonyl Bn: Benzyl Ph: Phenyl
「芳香族炭素環」としては、例えば、６〜１４員の単環式、二環式または三環式の不飽和炭素環などがあげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどがあげられる。 Examples of the “aromatic carbocycle” include 6- to 14-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocycles, and specific examples include benzene, naphthalene, phenanthrene, anthracene and the like. Is given.
「複素環」としては、例えば、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環、およびその全部または一部が飽和されている複素環などがあげられる。当該不飽和複素環およびその全部または一部が飽和されている複素環の具体例としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアピラン、チエピン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられる。 As the “heterocycle”, for example, a 3 to 15-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and Heterocycles that are saturated in whole or in part. Specific examples of the unsaturated heterocyclic ring and a heterocyclic ring saturated in whole or in part include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, Pyran, oxepin, thiophene, thiapyran, thiepine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, benzofuran, Benzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, quinazoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimi Sol, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran , Dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiapyran, tetrahydrothiapyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiamorpholine, homopiperidine and the like.
「脂環式複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式飽和複素環などがあげられ、具体的には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアモルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロオキサジンなどがあげられる。
「アルキレン」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１０アルキレンなどがあげられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられる。
「アルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルなどがあげられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
Examples of the “alicyclic heterocycle” include a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specifically, piperidine, piperazine, morpholine, thiamorpholine, homopiperidine, tetrahydrooxazine and the like can be mentioned.
Examples of the “alkylene” include linear or branched C1-C10 alkylene, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. .
Examples of the “alkyl” include linear or branched C1-C6 alkyl, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. Can be given.
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシなどがあげられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
「ハロアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルに１〜６個のハロゲンが置換したものなどがあげられ、具体的には、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげられる。
Examples of the “alkoxy” include linear or branched C1-C6 alkoxy, and specifically include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, And hexyloxy.
“Halogen” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Examples of the “haloalkyl” include those in which 1 to 6 halogens are substituted on linear or branched C1-C6 alkyl, and specifically include fluoromethyl, chloromethyl, trifluoromethyl, and the like. 2,2,2-trifluoroethyl and the like.
「アルコキシカルボニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニルなどがあげられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。
「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルカノイルなどがあげられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。
「アラルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルに芳香族炭素環（好ましくはベンゼン）が置換したものがあげられ、具体的には、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどがあげられる。
Examples of the “alkoxycarbonyl” include linear or branched C2-C7 alkoxycarbonyl, etc., and specifically include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxy. Examples thereof include carbonyl and tert-butoxycarbonyl.
Examples of “alkanoyl” include linear or branched C1-C6 alkanoyl, and specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl and the like.
“Aralkyl” includes, for example, a linear or branched C1-C6 alkyl substituted with an aromatic carbocycle (preferably benzene), and specifically includes benzyl, 2-phenylethyl, Examples thereof include 1-phenylethyl and 3-phenylpropyl.
「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルなどがあげられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。
「アルキルスルホニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどがあげられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどがあげられる。
「アルキレンジオキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキレンジオキシなどがあげられ、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、プロピレンジオキシなどがあげられる。
Examples of “cycloalkyl” include C3-C6 cycloalkyl, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
Examples of the “alkylsulfonyl” include linear or branched C1-C6 alkylsulfonyl, and specific examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl and the like. .
Examples of “alkylenedioxy” include linear or branched C1-C4 alkylenedioxy, and specific examples include methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, propylenedioxy. Etc.
「炭素環式基」としては、例えば、３〜１５員の単環式、二環式または三環式の不飽和炭素環式基、およびその全部または一部が飽和されている炭素環などがあげられる。これら炭素環の具体例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルなどがあげられる。 Examples of the “carbocyclic group” include 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated carbocyclic groups, and carbocycles in which all or a part thereof is saturated. can give. Specific examples of these carbocycles include, for example, phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthryl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl. Examples include sadienyl, cycloheptadienyl, cyclooctadienyl, indenyl, indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl and the like.
「複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環式基、およびその全部または一部が飽和されている複素環式基などがあげられる。当該不飽和複素環式基およびその全部または一部が飽和されている複素環式基の具体例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、フリル、ピラニル、オキセピニル、チエニル、チアピラニル、チエピニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゾリル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホモピペリジルなどがあげられる。 Examples of the “heterocyclic group” include a 3 to 15-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. And a heterocyclic group in which all or part of the group is saturated. Specific examples of the unsaturated heterocyclic group and a heterocyclic group saturated in whole or in part include, for example, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, azepinyl, Diazepinyl, furyl, pyranyl, oxepinyl, thienyl, thiapyranyl, thiepinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furazanyl, oxadiazolyl, oxazinyl, oxadiazinyl, oxazepinyl, oxadiazepinyl, thiadiazolyl, thiazinyl, thiazinyl, thiazinyl , Benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinazolin Benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, dihydropyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, dihydroazepinyl, Tetrahydroazepinyl, dihydrodiazepinyl, tetrahydrodiazepinyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, dihydrothienyl, tetrahydrothienyl, dihydrothiapyranyl, tetrahydrothiapyranyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl , Thiamorpholinyl, homopiperidyl and the like.
「芳香族複素環式基」としては、例えば、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環式基などがあげられ、具体的には、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどがあげられる。 Examples of the “aromatic heterocyclic group” include, for example, a 3 to 15-membered monocyclic or bicyclic unsaturated group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Specific examples thereof include pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furazanyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, Indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl and the like can be mentioned.
「脂環式複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式飽和複素環式基などがあげられ、具体的には、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホモピペリジル、テトラヒドロオキサジニルなどがあげられる。
環Ｂにおける「置換されていてもよい芳香族炭素環」および「置換されていてもよい複素環」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、水酸基、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロなどがあげられ、これら置換基を１〜３個有していてもよい。好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルがあげられ、特にハロゲンが好ましい。
Examples of the “alicyclic heterocyclic group” include a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specific examples include piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, homopiperidyl, tetrahydrooxazinyl and the like.
Examples of the substituent of “optionally substituted aromatic carbocycle” and “optionally substituted heterocycle” in ring B include, for example, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl group, alkoxy, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl , Nitro and the like, and may have 1 to 3 of these substituents. Preferred substituents include halogen, alkyl and haloalkyl, with halogen being particularly preferred.
Ｚにおける「オキソで置換されたアルキレン」としては、カルボニル、１−オキソエチレン、２−オキソエチレン、１−オキソトリメチレンなどがあげられる。
Ｒ１およびＲ１ａにおける「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキル、アラルキルなどがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。
Ｒ１およびＲ１ａにおける「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、置換されていてもよいアルカノイル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。ここで、置換されていてもよいアルカノイルおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルの置換基としては、例えば、アルコキシ、水酸基などがあげられる。
Examples of the “alkylene substituted with oxo” in Z include carbonyl, 1-oxoethylene, 2-oxoethylene, 1-oxotrimethylene and the like.
Examples of the substituent of “optionally substituted carbamoyl” in R 1 and R 1a include alkyl, aralkyl and the like, and may have one or two of these same or different substituents.
As the substituent of “optionally substituted amino” in R 1 and R 1a , for example, alkyl, optionally substituted alkanoyl, alkylsulfonyl, optionally substituted alkoxycarbonyl, cycloalkylcarbonyl, hydroxyl group And may have one or two of these same or different substituents. Here, examples of the substituent of the optionally substituted alkanoyl and the optionally substituted alkoxycarbonyl include alkoxy, a hydroxyl group and the like.
Ｒ１およびＲ１ａにおける「置換されていてもよいウレイド」の置換基としては、例えば、アルキルなどがあげられ、この同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。また、２個の置換基が一緒になって、隣接する窒素原子とともに５〜７員の脂環式複素環を形成してもよい。
Ｒ１ｂにおける「置換されていてもよいフェニル」およびＲ１ｃにおける「置換されていてもよいベンゾイル」の置換基としては、それぞれ、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１〜３個有していてもよい。
Ｒ３における「置換されていてもよい炭素環式基」の置換基としては、例えば、オキソで置換されていてもよい脂環式複素環式基、置換されていてもよいアルキル、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはアルキレンジオキシなどがあげられる。ここで、置換されていてもよいアルキルの置換基としては、例えば、シアノなどがあげられる。置換されていてもよいアミノの置換基としては、例えば、アルキルスルホニルなどがあげられる。
Examples of the substituent of “optionally substituted ureido” in R 1 and R 1a include alkyl and the like, and may have one or two of the same or different substituents. Two substituents may be combined to form a 5- to 7-membered alicyclic heterocycle with an adjacent nitrogen atom.
Examples of the substituent of “optionally substituted phenyl” in R 1b and “optionally substituted benzoyl” in R 1c include, for example, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl group and the like. You may have 1-3 different substituents.
Examples of the substituent of the “optionally substituted carbocyclic group” in R 3 include an alicyclic heterocyclic group which may be substituted with oxo, an optionally substituted alkyl, cyano, substituted Examples thereof include amino and alkylenedioxy which may be used. Here, examples of the optionally substituted alkyl substituent include cyano and the like. Examples of the optionally substituted amino substituent include alkylsulfonyl.
Ｒ３における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、複素環式基、フェニルで置換されていてもよいアルキル、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルスルホニル、アルカノイル、アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、シアノなどがあげられる。
Ｒ３における「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいフェニルなどがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。ここで、置換されていてもよいフェニルの置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基などがあげられる。
Ｒ５およびＲ６における「置換されていてもよいアルカノイル」の置換基としては、シクロアルキルなどがあげられる。
Examples of the substituent of the “optionally substituted heterocyclic group” in R 3 include, for example, oxo, carboxy, alkoxycarbonyl, alkyl, mono- or di-substituted amino, heterocyclic group, and phenyl. Examples thereof include alkyl which may be substituted, carbamoyl which may be mono- or di-substituted with alkyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, phenyl which may be substituted with alkoxy, halogen, cyano and the like.
Examples of the substituent of “optionally substituted amino” in R 3 include alkyl, alkanoyl, alkoxycarbonyl, and optionally substituted phenyl, and 1 or 2 of these same or different substituents. You may have. Here, examples of the optionally substituted phenyl substituent include halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl group and the like.
Examples of the substituent of “optionally substituted alkanoyl” in R 5 and R 6 include cycloalkyl and the like.
下式 The following formula
本発明化合物の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）も挙げられる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, Examples thereof include organic acid salts such as methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate and maleate. In addition, when it has an acidic group such as carboxy, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt, an alkaline earth metal salt such as calcium salt, an organic base salt such as triethylamine salt, a lysine salt, etc. And amino acid salts thereof.
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
本発明化合物（Ｉ）には不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。さらに、本発明化合物（Ｉ）に二重結合あるいはシクロアルカンジイルを有する場合は、シス体、トランス体が存在し、本発明化合物（Ｉ）にはカルボニルなどの不飽和結合に基づく互変異性体が存在しうるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。また、本発明化合物は、Ｎ−オキサイドを包含する。
The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes any solvate such as an inner salt or hydrate thereof.
The compound (I) of the present invention may have optical isomers based on asymmetric carbon, but the compound (I) of the present invention includes any of these isomers and mixtures thereof. Further, when the compound (I) of the present invention has a double bond or cycloalkanediyl, there exist cis and trans isomers, and the compound (I) of the present invention has tautomers based on unsaturated bonds such as carbonyl. However, the compound (I) of the present invention includes any isomers and mixtures thereof. The compound of the present invention includes N-oxide.
本発明の化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
方法１：Ｐ１がＮである化合物（１）は、以下の方法により調製される。
Compound (1) of the present invention can be produced by the following method.
Method 1: Compound (1) wherein P 1 is N is prepared by the following method.
化合物（２）を化合物（３）と溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ａ）が得られる。
Compound (2) in compound (3) and a solvent (THF, dioxane, diethyl ether, DMF, DMSO, methanol, ethanol, ethylene glycol, etc.), base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Compound (1-A) is obtained by reacting at 0 to 150 ° C. for 1 to 24 hours in the presence of sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
方法２：Ｐ２がＮであり、Ｚが−ＣＯ−または−ＳＯ２−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。 Method 2: Compound (1) in which P 2 is N and Z is —CO— or —SO 2 — is prepared by the following method.
（１）化合物（４）を塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、−２０℃から室温で３０分から２４時間、化合物（５−ａ）と反応させることにより、化合物（１−Ｂ）が得られる。
（２）化合物（４）を必要に応じて溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチルなど）の存在下、化合物（５−ｂ）と縮合させることにより、化合物（１−Ｂ）が得られる。本反応は通常０℃から１００℃で、通常３０分から２４時間で進行する。なお、縮合剤を用いる反応は、必要に応じて１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下で行うこともできる。
（３）化合物（４）を混合酸無水物（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどとの炭酸エステルなど）に変換し、当該混合酸無水物を適当な溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ニトロベンゼンあるいはこれらの混合溶媒など）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間、化合物（５−ｂ）と縮合させることにより、化合物（１−Ｂ）が得られる。
(1) Compound (4) is reacted with compound (5-a) in the presence of a base (sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, etc.) at −20 ° C. to room temperature for 30 minutes to 24 hours. (1-B) is obtained.
(2) Condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, carbonyldiyl in a solvent (DMF, THF, dioxane, etc.) as necessary Compound (1-B) is obtained by condensation with compound (5-b) in the presence of imidazole, diethyl cyanophosphate and the like. This reaction usually proceeds at 0 ° C. to 100 ° C., usually 30 minutes to 24 hours. In addition, reaction using a condensing agent can also be performed in presence of 1-hydroxy benztriazole, N-hydroxysuccinimide, etc. as needed.
(3) Compound (4) is converted into a mixed acid anhydride (such as a carbonate ester with methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, etc.), and the mixed acid anhydride is converted into an appropriate solvent (THF, toluene, nitrobenzene, or a mixture thereof) Compound (1-B) is obtained by condensation with compound (5-b) in the presence of a base (such as triethylamine or pyridine) in the presence of a base (such as a solvent) at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours.
方法３：環Ａが基（Ａ）〜（Ｆ）または（Ｉ）〜（Ｋ）であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｐ１がＮである化合物（１）は、以下の方法により調製される。 Method 3: Ring A is a group (A) to (F) or (I) to (K), X is —N (R 7 ) — or —O—, and Y is —C (R 10 ) ( Compound (1) wherein R 11 ) — and P 1 is N is prepared by the following method.
化合物（６）と化合物（７）との反応および化合物（８）と化合物（３）との反応は、それぞれ方法１と同様に実施することができる。
The reaction between compound (6) and compound (7) and the reaction between compound (8) and compound (3) can be carried out in the same manner as in method 1.
方法４：環Ａが基（Ｇ）であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、Ｐ１がＮである化合物（１）は、以下の方法により調製される。 Method 4: Compound (1) in which ring A is group (G), X is —N (R 7 ) — or —O—, and P 1 is N is prepared by the following method.
化合物（９）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）中、−７８℃から氷冷下で、塩基（ｎ−ブチルリチウム、ＬＤＡなど）と処理した後、同温度で１〜１２時間二酸化炭素と反応させることにより、化合物（１０）が得られる。
化合物（１０）を方法１と同様に化合物（７）と反応させることにより、化合物（１１）が得られる。
化合物（１１）とＲ４ＮＨ２との反応は、方法２と同様に実施することができる。なお、化合物（１１）の酸ハライドは、常法により、ハロゲン化剤（塩化チオニルなど）と処理して調製される。
化合物（１２）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）中、０℃から溶媒の還流温度で１時間〜１０日間アンモニアと反応させることにより、化合物（１３）が得られる。
化合物（１３）をオルトギ酸トリアルキル（オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリブチルなど）と酸（酢酸、無水酢酸、塩酸、硫酸など）の存在下、室温から１５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（１４）が得られる。
ＷＯ０１／８３４６０に記載の方法に準じて、化合物（１４）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、化合物（３）と０〜１００℃で１時間〜２日間反応させることにより、化合物（１−Ｄ）が得られる。なお、ｐが０である化合物（１４）は、常法により、酸化剤（メタクロロ過安息香酸、過酸化水素など）と処理し、ｐが１または２である化合物（１４）とした後、本反応に用いることができる。
Compound (9) is treated with a base (n-butyllithium, LDA, etc.) in a solvent (THF, diethyl ether, dioxane, etc.) from −78 ° C. under ice cooling, and then carbon dioxide at the same temperature for 1-12 hours. To give compound (10).
Compound (11) is obtained by reacting compound (10) with compound (7) in the same manner as in Method 1.
The reaction of compound (11) and R 4 NH 2 can be carried out in the same manner as in Method 2. The acid halide of compound (11) is prepared by treatment with a halogenating agent (such as thionyl chloride) by a conventional method.
Compound (13) is obtained by reacting compound (12) with ammonia in a solvent (THF, diethyl ether, dioxane, etc.) from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent for 1 hour to 10 days.
Compound (13) is prepared at room temperature to 150 ° C. in the presence of trialkyl orthoformate (trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate, tripropyl orthoformate, tributyl orthoformate, etc.) and acid (acetic acid, acetic anhydride, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.). A compound (14) is obtained by making it react for 1 to 12 hours.
According to the method described in WO01 / 83460, compound (14) is dissolved in a solvent (DMF, DMSO, chloroform, methylene chloride, THF, etc.) in the presence of a base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.). Is allowed to react at 0 to 100 ° C. for 1 hour to 2 days to give compound (1-D). In addition, the compound (14) in which p is 0 is treated with an oxidizing agent (metachloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, etc.) by a conventional method to obtain a compound (14) in which p is 1 or 2, Can be used in the reaction.
方法５：環Ａが基（Ｈ）であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、Ｐ１がＮである化合物（１）は、以下の方法により調製される。 Method 5: Ring A is the group (H), X is —N (R 7 ) — or —O—, Y is —C (R 10 ) (R 11 ) —, and P 1 is N A certain compound (1) is prepared by the following method.
化合物（１５）をＤＭＦおよびオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンと室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間反応させることにより、化合物（１６）が得られる。
化合物（１６）と化合物（７）との反応は、方法１と同様に実施することができる。
化合物（１７）を化合物（１８）と溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、必要に応じて酸（塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）と反応させることにより、化合物（１９）が得られる。本反応は室温から溶媒の還流温度で３０分から２日間実施することができる。
化合物（１９）を溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間処理することにより、化合物（２０）が得られる。
方法１と同様に、化合物（２０）を化合物（３）と反応させることにより、化合物（１−Ｅ）が得られる。
Compound (16) is obtained by reacting compound (15) with DMF and phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 to 12 hours.
The reaction of compound (16) and compound (7) can be carried out in the same manner as in Method 1.
Compound (17) can be used in compound (18) and a solvent (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, chloroform, methylene chloride, DMF, DMSO, THF, dioxane, etc.) as necessary with acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid). In the presence of a reducing agent (sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, etc.), compound (19) is obtained. This reaction can be carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 30 minutes to 2 days.
Compound (19) is dissolved in a solvent (THF, dioxane, diethyl ether, DMF, DMSO, etc.) in the presence of a base (triethylamine, pyridine, sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, etc.) from room temperature to the solvent. The compound (20) is obtained by treating at reflux temperature for 1 to 24 hours.
In the same manner as in Method 1, compound (1-E) is obtained by reacting compound (20) with compound (3).
方法６：環Ａが基（Ｉ）または（Ｊ）である化合物（６）は、以下の方法により調製される。 Method 6: Compound (6) wherein ring A is group (I) or (J) is prepared by the following method.
化合物（２１）をマロン酸ジアルキルエステルと溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜４８時間反応させることにより、化合物（２２）が得られる。
化合物（２２）を方法３のハロゲン化反応と同様に反応させることにより化合物（６−Ａ）が得られる。
The compound (21) is diluted with malonic acid dialkyl ester and a solvent (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) in the presence of a base (sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, etc.) at room temperature to the reflux temperature of the solvent. Compound (22) is obtained by reacting for 48 hours.
Compound (6-A) is obtained by reacting Compound (22) in the same manner as in the halogenation reaction of Method 3.
方法７：環Ａが基（Ａ）または（Ｂ）である化合物（６）は、以下の方法により調製される。 Method 7: Compound (6) wherein ring A is group (A) or (B) is prepared by the following method.
化合物（２３−ａ）または化合物（２３−ｂ）を尿素と１００〜２５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（２４−ａ）または化合物（２４−ｂ）が得られる。
化合物（２４−ａ）または化合物（２４−ｂ）を、方法３のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（６−Ｂ）または化合物（６−Ｃ）が得られる。
Compound (24-a) or compound (24-b) is obtained by reacting compound (23-a) or compound (23-b) with urea at 100 to 250 ° C. for 1 to 12 hours.
Compound (6-B) or Compound (6-C) is obtained by reacting Compound (24-a) or Compound (24-b) in the same manner as in the halogenation reaction of Method 3.
方法８：環Ａが基（Ｆ）である化合物（６）は、以下の方法により調製される。 Method 8: Compound (6) wherein ring A is group (F) is prepared by the following method.
化合物（２６）は、Tetrahedron, 58, (2002) 3155-3158またはＷＯ９５／３２２０５に記載の方法に準じて調整される。すなわち、（１）Ｇがシアノである化合物（２５）を二酸化炭素と溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなど）中、過剰量の塩基（ＤＢＵ、ＤＢＮなど）の存在下、室温から１００℃で１〜４８時間反応させるか、または（２）Ｇがカルボキシである化合物（２５）を尿素と１００〜２５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（２６）が得られる。
化合物（２６）を方法３のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（６−Ｄ）が得られる。
Compound (26) is prepared according to the method described in Tetrahedron, 58, (2002) 3155-3158 or WO95 / 32205. (1) A compound (25) in which G is cyano is dissolved in carbon dioxide and a solvent (DMF, DMSO, THF, etc.) in the presence of an excess amount of a base (DBU, DBN, etc.) at room temperature to 100 ° C. The compound (26) is obtained by reacting for 48 hours or (2) reacting the compound (25) in which G is carboxy with urea at 100 to 250 ° C. for 1 to 12 hours.
Compound (6-D) is obtained by reacting Compound (26) in the same manner as in the halogenation reaction of Method 3.
方法９：環Ａが基（Ｅ）である化合物（６）は、以下の方法により調製される。 Method 9: Compound (6) wherein ring A is group (E) is prepared by the following method.
本反応は特開昭５８−１４６５８６に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（２７）を化合物（２８）またはその塩（塩酸塩、硫酸塩など）と溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）の存在下、室温から１００℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（２９）が得られる。
化合物（２９）を溶媒（含水メタノール、含水エタノール、水など）中、酸（酢酸、塩酸、硫酸など）またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）と室温から溶媒の還流温度で１時間から３日間反応させることにより、化合物（３０）が得られる。
化合物（３０）を方法３のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（６−Ｅ）が得られる。
This reaction is prepared according to the method described in JP-A-58-146586. That is, compound (27) is converted into base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, carbonate) in compound (28) or a salt thereof (hydrochloride, sulfate, etc.) and a solvent (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, DMF, DMSO, etc.). Compound (29) is obtained by reacting at room temperature to 100 ° C. for 1 to 12 hours in the presence of sodium, potassium carbonate, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like.
Compound (29) in a solvent (hydrous methanol, hydrous ethanol, water, etc.), acid (acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and room temperature to solvent reflux temperature from 1 hour The compound (30) is obtained by reacting for 3 days.
Compound (6-E) is obtained by reacting Compound (30) in the same manner as in the halogenation reaction of Method 3.
方法１０：環Ａが基（Ｅ）であり、ｗが１または２である化合物（１）は、以下の方法により調製される。 Method 10: Compound (1) wherein ring A is group (E) and w is 1 or 2 is prepared by the following method.
化合物（１−Ｆ）を溶媒（酢酸、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレンなど）中、酸化剤（メタクロロ過安息香酸、過酸化水素など）と０〜１００℃で３０分から２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｇ）が得られる。
The compound (1-F) is reacted with an oxidizing agent (metachloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, etc.) in a solvent (acetic acid, dioxane, chloroform, methylene chloride, etc.) at 0-100 ° C. for 30 minutes to 24 hours. (1-G) is obtained.
方法１１：Ｐ１がＣＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である化合物（４）は、以下の方法により調製される。 Method 11: Compound (4) wherein P 1 is CH, X is —N (R 7 ) — or —O—, and Y is —C (R 10 ) (R 11 ) — It is prepared by.
化合物（３１）と化合物（７）との反応は、方法１と同様に実施することができる。
化合物（３２）を溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）と処理することにより、化合物（４−ａ）が得られる。
The reaction of compound (31) and compound (7) can be carried out in the same manner as in Method 1.
Treating compound (32) with a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) in a solvent (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours. Gives compound (4-a).
方法１２：環Ａが基（Ｉ）または（Ｊ）である化合物（３１）は、以下の方法により調製される。 Method 12: Compound (31) wherein ring A is group (I) or (J) is prepared by the following method.
化合物（３３）を溶媒（ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、カルボニルジイミダゾールと処理した後、化合物（３４）と反応させることにより、化合物（３５）が得られる。本反応は、室温から１００℃で１〜１２時間実施することができる。
化合物（３５）を化合物（２１）と溶媒（酢酸など）中または無溶媒で、５０〜１５０℃で１〜４８時間反応させることにより、化合物（３６）が得られる。
化合物（３６）を方法３のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（３１−ａ）が得られる。
Compound (35) is obtained by treating compound (33) with carbonyldiimidazole in a solvent (THF, dioxane, etc.) and then reacting with compound (34). This reaction can be carried out at room temperature to 100 ° C. for 1 to 12 hours.
Compound (36) is obtained by reacting compound (35) with compound (21) in a solvent (such as acetic acid) or without solvent at 50 to 150 ° C. for 1 to 48 hours.
Compound (31-a) is obtained by reacting compound (36) in the same manner as in the halogenation reaction of Method 3.
方法１３：環Ａが基（Ａ）であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−であり、ｍが１であり、Ｒ１がアルコキシカルボニルである化合物（１）は、以下の方法により調製される。 Method 13: Ring A is the group (A), X is —N (R 7 ) — or —O—, Y is —C (R 10 ) (R 11 ) —, and m is 1. Compound (1) wherein R 1 is alkoxycarbonyl is prepared by the following method.
化合物（１７）を化合物（３７）と溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、０〜１００℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（３８）が得られる。
化合物（３８）を化合物（３）と方法１と同様に反応させることにより、化合物（１−Ｉ）が得られる。
By reacting compound (17) with compound (37) in a solvent (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) in the presence of a base (triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.) at 0-100 ° C. for 1-12 hours, Compound (38) is obtained.
Compound (1-I) is obtained by reacting compound (38) with compound (3) in the same manner as in Method 1.
方法１４：Ｇがシアノであり、Ｒ１ａがアルコキシカルボニルである化合物（２５）は、以下の方法により調製される。 Method 14: Compound (25) wherein G is cyano and R 1a is alkoxycarbonyl is prepared by the following method.
化合物（３９）をアクリロニトリルと溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレンなど）中、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより、化合物（４０）が得られる。
化合物（４０）を三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体と好ましくは還流温度で１〜１２時間反応させることにより、化合物（２５−ａ）が得られる。
Compound (40) is obtained by reacting compound (39) in acrylonitrile and a solvent (benzene, toluene, xylene, chloroform, methylene chloride, etc.) at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours.
Compound (25-a) is obtained by reacting compound (40) with boron trifluoride-diethyl ether complex, preferably at reflux temperature for 1 to 12 hours.
方法１５：Ｐ１およびＰ２がＮであり、Ｚが−ＣＯ−である化合物（３）は、以下の方法により調製される。 Method 15: Compound (3) wherein P 1 and P 2 are N and Z is —CO— is prepared by the following method.
化合物（４１）を化合物（４２）と、方法１と同様に反応させることにより、化合物（４３）が得られる。
化合物（４３）を、常法により、パラジウム−炭素を用いた接触還元または酸（トリフルオロ酢酸、塩酸など）で脱保護することにより、化合物（３−ａ）が得られる。
Compound (43) is obtained by reacting compound (41) with compound (42) in the same manner as in Method 1.
Compound (3-a) is obtained by subjecting compound (43) to catalytic reduction using palladium-carbon or deprotection with an acid (such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid) by a conventional method.
方法１６：環Ａが基（Ｌ）であり、Ｐ１がＮであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。 Method 16: Ring A is the group (L), P 1 is N, X is —N (R 7 ) — or —O—, and Y is —C (R 10 ) (R 11 ) —. A certain compound (1) is prepared by the following method.
化合物（１３−ａ）を化合物（４４−ａ）または化合物（４４−ｂ）と溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、必要に応じて塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより、化合物（４５）が得られる。
化合物（４５）を化合物（３）と方法１と同様に反応させることにより、化合物（１−Ｊ）が得られる。
Compound (13-a) is converted into compound (44-a) or compound (44-b) and a solvent (THF, dioxane, DMF, DMSO, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), if necessary, with a base (triethylamine, diisopropyl Compound (45) is obtained by reacting at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours in the presence of ethylamine, pyridine and the like.
Compound (1-J) is obtained by reacting compound (45) with compound (3) in the same manner as in Method 1.
方法１７：環Ａが基（Ｎ）であり、Ｐ１がＮであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。 Method 17: Ring A is a group (N), P 1 is N, X is —N (R 7 ) — or —O—, and Y is —C (R 10 ) (R 11 ) —. A certain compound (1) is prepared by the following method.
化合物（１１）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、アジ化金属塩（アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなど）と室温から１００℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（４６）が得られる。
化合物（４６）を化合物（３）と方法１と同様に反応させることにより、化合物（１−Ｋ）が得られる。
Compound (11) is reacted with a metal azide salt (sodium azide, potassium azide, etc.) in a solvent (DMF, DMSO, THF, dioxane, etc.) at room temperature to 100 ° C. for 1-12 hours. ) Is obtained.
Compound (1-K) is obtained by reacting compound (46) with compound (3) in the same manner as in Method 1.
方法１８：環Ａが基（Ｏ）であり、Ｐ１がＮであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。 Method 18: Ring A is a group (O), P 1 is N, X is —N (R 7 ) — or —O—, and Y is —C (R 10 ) (R 11 ) —. A certain compound (1) is prepared by the following method.
化合物（１１）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノールなど）中、ヒドラジンと０〜５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（４７）が得られる。
化合物（４７）を化合物（４８）と溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノールなど）中または無溶媒で、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより、化合物（４９）が得られる。
化合物（４９）を化合物（３）と方法１と同様に反応させることにより、化合物（１−Ｌ）が得られる。
Compound (47) is obtained by reacting compound (11) with hydrazine in a solvent (DMF, DMSO, methanol, ethanol, etc.) at 0-50 ° C. for 1-24 hours.
The compound (49) is reacted with the compound (48) in a solvent (THF, DMF, DMSO, methanol, ethanol, etc.) or without solvent at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours. can get.
Compound (1-L) is obtained by reacting compound (49) with compound (3) in the same manner as in Method 1.
方法１９：環Ａが基（Ｍ）であり、Ｐ１がＮであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。 Method 19: Ring A is the group (M), P 1 is N, X is —N (R 7 ) — or —O—, and Y is —C (R 10 ) (R 11 ) —. A certain compound (1) is prepared by the following method.
化合物（４９）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、加熱することにより、化合物（５０）が得られる。
化合物（５０）を化合物（３）と方法１と同様に反応させることにより、化合物（１−Ｍ）が得られる。
Compound (50) is obtained by heating compound (49) in a solvent (DMF, DMSO, THF, dioxane, etc.).
Compound (1-M) is obtained by reacting compound (50) with compound (3) in the same manner as in Method 1.
方法２０：環Ａが基（Ｐ）、（Ｑ）および（Ｒ）である化合物（１）は、ＷＯ０１／８３４６０およびＥＰ１１９５３７８に記載の方法および上記方法に準じて調製することができる。 Method 20: Compound (1) wherein ring A is a group (P), (Q) and (R) can be prepared according to the method described in WO01 / 83460 and EP1195378 and the above method.
方法２１：環Ａ１が基（Ｃ）であり、Ｌｖがハロゲンである化合物（６）は、以下の方法により調製される。 Method 21: Compound (6) wherein ring A1 is group (C) and Lv is halogen is prepared by the following method.
化合物（５１）を常法によりアンモニア水と処理して化合物（５２）とした後、化合物（５２）を、溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物）中、還元することにより化合物（５３）が得られる。還元反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いるか、金属（鉄、亜鉛、スズ等）を用いるか、または遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元などによっても行うことができる。なお、接触還元を行う場合、水素源はギ酸、ギ酸アンモニウム、１，４−シクロヘキサジエン等であってもよい。本反応は、通常−２０〜１５０℃で、通常３０分間から４８時間で進行する。
化合物（５３）を尿素と１００〜２５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（５４）が得られる。
化合物（５４）を、溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ＤＭＦなど）中または無溶媒で、必要に応じて塩基（ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、トリエチルアミン、コリジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間ハロゲン化剤（オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなど）と反応させることにより、化合物（６−Ｆ）が得られる。
Compound (51) is treated with aqueous ammonia by a conventional method to give compound (52), and then compound (52) is converted into a solvent (for example, water, methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, THF, dioxane, ethyl acetate, Compound (53) is obtained by reduction in acetic acid, xylene, DMF, DMSO or a mixture thereof. For the reduction reaction, for example, a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride or the like, a metal (iron, zinc, tin, etc.) or a transition metal (palladium-carbon, platinum oxide) is used. , Raney nickel, rhodium, ruthenium, etc.). When performing catalytic reduction, the hydrogen source may be formic acid, ammonium formate, 1,4-cyclohexadiene, or the like. This reaction usually proceeds at −20 to 150 ° C., usually 30 minutes to 48 hours.
A compound (54) is obtained by making a compound (53) react with urea at 100-250 degreeC for 1 to 12 hours.
Compound (54) is used in a solvent (benzene, toluene, xylene, chloroform, methylene chloride, acetonitrile, DMF, etc.) or without a solvent, and if necessary, a base (dimethylaniline, diethylaniline, triethylamine, collidine, pyridine, diisopropylethylamine) In the presence of a halogenating agent (phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, etc.) for 1 to 12 hours at room temperature to the reflux temperature of the solvent to give compound (6-F).
方法２２：環Ａ１が基（Ｄ）であり、Ｌｖがハロゲンである化合物（６）は、以下の方法により調製される。 Method 22: Compound (6) wherein ring A 1 is group (D) and Lv is halogen is prepared by the following method.
化合物（５５）を溶媒（メタノール、エタノールなど）中、強塩基（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドなど）で処理することにより生成する３−オキソプロピオニトリル誘導体と、化合物（５６）とを弱塩基（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下で反応させることにより、化合物（５７）が得られる。
化合物（５７）を溶媒（メタノール、エタノール、酢酸、水またはその混合物など）中、シアン酸塩（シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウムなど）と反応させることにより、化合物（５８）が得られる。本反応は、０℃から１００℃、好ましくは室温で、１〜１２時間で好適に進行する。
化合物（５８）を溶媒（水、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）と処理することにより、化合物（５９）が得られる。本反応は０〜１５０℃、好ましくは溶媒の還流温度で、１〜１２時間で好適に進行する。
化合物（５９）を、方法２１と同様にハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（６−Ｇ）が得られる。
3-oxopropionitrile derivative produced by treating compound (55) with a strong base (sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, etc.) in a solvent (methanol, ethanol, etc.); Compound (57) is obtained by reacting compound (56) in the presence of a weak base (sodium acetate, potassium acetate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.).
Compound (58) is obtained by reacting compound (57) with cyanate (sodium cyanate, potassium cyanate, etc.) in a solvent (methanol, ethanol, acetic acid, water or a mixture thereof, etc.). This reaction suitably proceeds at 0 to 100 ° C., preferably at room temperature, for 1 to 12 hours.
Compound (59) is obtained by treating compound (58) with a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) in a solvent (water, methanol, ethanol, DMSO, DMF, etc.). . This reaction suitably proceeds at 0 to 150 ° C., preferably at the reflux temperature of the solvent, for 1 to 12 hours.
Compound (59) is reacted with a halogenating agent in the same manner as in Method 21 to give compound (6-G).
方法２３：
上記方法において、本発明化合物、中間体化合物、原料化合物等に官能基（水酸基、アミノ、カルボキシ等）を有する場合は、Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載の方法に準じて、有機合成化学において通常用いる保護基で保護し、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。保護基としては、同書に記載された有機合成化学において通常用いる保護基があげられ、例えば、水酸基の保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、メトキシメチル、アセチル等が挙げられ、アミノの保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル等が挙げられ、カルボキシの保護基としては、例えばメチル、エチル等のアルキル、ベンジル等が挙げられる。
Method 23:
In the above method, when the compound of the present invention, intermediate compound, raw material compound or the like has a functional group (hydroxyl group, amino, carboxy, etc.), it is described in Protective Groups in Organic Synthesis ”TW Greene, PMG Wuts, John Wiley and Sons 1991. The target compound can be obtained by protecting with a protecting group usually used in organic synthetic chemistry and removing the protecting group after the reaction, as described in the same document. Examples of protecting groups commonly used in organic synthetic chemistry include, for example, hydroxyl protecting groups such as tetrahydropyranyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, benzyl, methoxymethyl, and acetyl. For example, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl Boniru, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, include tert- amyloxycarbonyl. Examples of the protective group of carboxy, such as methyl, alkyl of ethyl, and the like, benzyl and the like.
また、上記方法に従って本発明化合物、中間体化合物を製造した後、官能基を常法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法が挙げられる。
（１）アミノのアミドへの変換
アミノをアシルハライドと反応させるか、カルボキシを縮合剤存在下でアミンと反応させることにより、対応するアミドに変換することができる。
（２）カルボキシまたはそのエステルのカルバモイルへの変換
カルボキシをアシルハライドに変換した後アミンと反応させるか、カルボキシに縮合剤の存在下でアミンを反応させるか、あるいはエステルにアミンを反応させることにより、対応するカルバモイルに変換することができる。
（３）エステルの加水分解
エステルをアルカリ(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)または酸（塩酸、硫酸など）で加水分解することにより、対応するカルボキシに変換することができる。
（４）カルバモイルのニトリルへの変換
カルバモイルをオキシ塩化リンまたは無水トリフルオロ酢酸と反応させることで、対応するニトリルに変換することができる。
（５）Ｎ−アルキル化、Ｎ−フェニル化
アミノをアルキルハライドまたはフェニルハライドと反応させることにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノまたはフェニル置換アミノに変換することができる。
また、アミノを還元的アミノ化反応に付すことにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノに変換することができる。
（６）Ｎ−スルホニル化
アミノをアルキルスルホニルハライドまたはフェニルスルホニルハライドと反応させることにより、対応するアルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノに変換することができる。
（７）アミノのウレイドへの変換
アミノをアルキルイソシアネートと反応させることにより、アルキルウレイドに変換することができる。
また、アミノをカルバモイルハライドと反応させるか、あるいはアミノをイソシアネートにした後アミンと反応させることにより、ウレイドに変換することもできる。
（８）芳香族ニトロの芳香族アミンへの変換
芳香族ニトロを、常法による還元［例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ、塩化スズ（ＩＩ）、チタン等）による還元、遷位金属（パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル等）を用いた接触還元］で処理することにより、芳香族アミンへ変換することができる。なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を使用することもできる。
Moreover, after manufacturing this invention compound and an intermediate compound according to the said method, a functional group can also be converted or modified according to a conventional method. Specifically, the following methods are mentioned.
(1) Conversion of amino to amide It can be converted to the corresponding amide by reacting amino with an acyl halide or reacting carboxy with an amine in the presence of a condensing agent.
(2) Conversion of carboxy or its ester to carbamoyl By converting carboxy to acyl halide and then reacting with amine, reacting carboxy with amine in the presence of a condensing agent, or reacting ester with amine Can be converted to the corresponding carbamoyl.
(3) Hydrolysis of ester The ester can be converted to the corresponding carboxy by hydrolysis with an alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) or an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.).
(4) Conversion of carbamoyl to nitrile Carbamoyl can be converted to the corresponding nitrile by reacting it with phosphorus oxychloride or trifluoroacetic anhydride.
(5) N-alkylation, N-phenylation By reacting amino with alkyl halide or phenyl halide, it can be converted to the corresponding mono- or dialkyl-substituted amino or phenyl-substituted amino.
Alternatively, amino can be converted to the corresponding mono- or dialkyl-substituted amino by subjecting it to a reductive amination reaction.
(6) N-sulfonylation Amino can be converted to the corresponding alkylsulfonylamino or phenylsulfonylamino by reacting it with an alkylsulfonyl halide or phenylsulfonyl halide.
(7) Conversion of amino to ureido By reacting amino with alkyl isocyanate, it can be converted to alkylureido.
Alternatively, it can be converted to ureido by reacting amino with carbamoyl halide or by reacting amino with isocyanate and then amine.
(8) Conversion of aromatic nitro to aromatic amine Reduction of aromatic nitro by conventional methods [for example, metal reducing reagents such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, metals (iron, zinc, Reduction with tin, tin (II) chloride, titanium, etc.), catalytic reduction using transition metal (palladium-carbon, platinum, Raney nickel, etc.)] can be converted into an aromatic amine. In the case of performing catalytic reduction, ammonium formate, hydrazine, or the like can be used as a hydrogen source.
また、上記の製造において、製造される本発明化合物および各中間体は、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明化合物は常法に従って製薬上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。 In the production described above, the produced compound of the present invention and each intermediate can be purified by usual methods such as column chromatography, recrystallization and the like. Examples of the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic solvents such as toluene, ketone solvents such as acetone, and hydrocarbons such as hexane. A solvent, water, etc., or these mixed solvents are mentioned. In addition, the compound of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt according to a conventional method, followed by recrystallization and the like.
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、ＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有することから、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患または癌疾患〔例えば、喘息（気管支喘息など）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎など）、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）、臓器移植時の拒絶反応、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、間質性膀胱炎、糸球体腎炎、敗血症、疼痛、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）、悪性腫瘍、肺線維症、好酸球性肺炎、肺好酸球性肉芽種、皮膚T細胞リンパ腫、強直性脊椎炎、冠動脈疾患、類天疱瘡、ホジキン病など〕などに対する予防または治療薬として有用である。 Since the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a function-regulating action of CCR4 or TARC / CCL17 and / or MDC / CCL22, allergic diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases or cancer diseases [for example, Asthma (such as bronchial asthma), allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, hay fever, dermatitis (such as atopic dermatitis, contact dermatitis), psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, insulin dependent Diabetes mellitus (IDDM), rejection during organ transplantation, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), interstitial cystitis, glomerulonephritis, sepsis, pain, adult T-cell leukemia (ATL), malignant Tumor, pulmonary fibrosis, eosinophilic pneumonia, pulmonary eosinophilic granuloma, cutaneous T-cell lymphoma, ankylosing spondylitis, coronary artery disease, pemphigoid, hojiki It is useful as a prophylactic or therapeutic drug for such diseases.
本発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および製薬上許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers include diluents, binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone), excipients (lactose, sucrose, corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine), A lubricant (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica), a disintegrant (potato starch), a wetting agent (sodium lauryl sulfate) and the like can be mentioned.
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
本発明化合物またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００３〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can be used as an appropriate pharmaceutical preparation. Suitable pharmaceutical preparations for oral administration include, for example, solid preparations such as tablets, granules, capsules, powders, solution preparations, suspension preparations or emulsion preparations. Suitable pharmaceutical preparations for parenteral administration include suppositories, injectable or instilled preparations using distilled water for injection, physiological saline or aqueous dextrose, or inhalants.
The dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, and condition, but is usually about 0.003 to 100 mg / kg per day, preferably about 0.00. It is preferable to set it to 01-30 mg / kg, especially about 0.05-10 mg / kg.
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a reference example demonstrate this invention in detail, this invention is not limited at all by these.
実施例１ Example 1
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 152 [M + H] +
（２）４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオン１．７ｇにジエチルアニリン３．６ｍｌ、オキシ塩化リン９．３ｍｌを加え、７０〜７５℃下で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してトルエンで２回共沸した。残渣の半分を酢酸エチルに溶かし、氷および飽和重曹水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→４／１）で精製し、５，７−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの無色固体０．５４ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８／１９０［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) 3.6 ml of diethylaniline and 9.3 ml of phosphorus oxychloride were added to 1.7 g of 4H-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5,7-dione, followed by stirring at 70 to 75 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped twice with toluene. Half of the residue was dissolved in ethyl acetate, poured into ice and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 19/1 → 4/1) to obtain 0.54 g of a colorless solid of 5,7-dichloro-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine.
APCI-MS (m / e): 188/190 [M + H] +
（３）５，７−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４７０ｍｇの１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に、２，４−ジクロロベンジルアミン４４０ｍｇ、トリエチルアミン０．３５ｍｌを加え、５０〜６０℃下で４時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）で精製し、（５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミンの無色固体６９７ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７／３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) To a solution of 470 mg of 5,7-dichloro-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine in 5 ml of 1,4-dioxane, 440 mg of 2,4-dichlorobenzylamine and 0.35 ml of triethylamine were added, and the temperature was reduced at 50 to 60 ° C. For 4 hours. After allowing to cool, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1 → 4/1) and (5-chloro-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl)-(2,4-dichloro). 697 mg of a colorless solid of -benzyl) -amine was obtained.
APCI-MS (m / e): 327/329 [M + H] +
（４）（５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン２９０ｍｇ１，４−ジオキサン３ｍｌ溶液に、２−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．３１ｍｌを加え、１７時間還流攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／２）で精製し、２−｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色アモルファス１４２ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４／５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
(4) (5-Chloro-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl)-(2,4-dichloro-benzyl) -amine 290 mg 1,4-dioxane in 3 ml solution was added 2- (piperazine-1- Carbonyl) -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.0 g) and diisopropylethylamine (0.31 ml) were added, and the mixture was stirred at reflux for 17 hours. After allowing to cool, ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying over sodium sulfate and filtration, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/2) to give 2- {4- [7- (2,4-dichloro-benzylamino) -pyrazolo [1,5-a ] Pyrimidin-5-yl] -piperazine-1-carbonyl} -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained as 142 mg of colorless amorphous.
APCI-MS (m / e): 574/576 [M + H] +
（５）２−｛４−［７−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４２ｍｇを塩化メチレン６ｍｌに溶かし、氷冷下でトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、１．５時間攪拌した。更に氷冷下でトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、室温で４．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、ｔｅｒｔ−ブタノールから凍結乾燥を行い、｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピロリジン−２−イル−メタノンを無色アモルファス１１１ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４／４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
(5) 2- {4- [7- (2,4-dichlorobenzylamino) -pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl] -piperazine-1-carbonyl} -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert -142 mg of butyl ester was dissolved in 6 ml of methylene chloride, 0.5 ml of trifluoroacetic acid was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1.5 hours. Further, 0.5 ml of trifluoroacetic acid was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, lyophilization was performed from tert-butanol, and {4- [7- (2,4-dichloro-benzylamino) -pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl] -piperazine- 1-yl} -pyrrolidin-2-yl-methanone was obtained as 111 mg of colorless amorphous.
APCI-MS (m / e): 474/476 [M + H] +
実施例２〜１５
実施例１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 2-15
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in Example 1.
実施例１６ Example 16
ＧＣ−ＭＳ：２２２／２２４［Ｍ］
GC-MS: 222/224 [M]
（２）０℃に冷やした４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボアルデヒド２．０ｇのメタノール８０ｍｌ溶液に、２，４−ジクロロベンジルアミン１．８９ｇおよびトリエチルアミン１．３６ｇのメタノール１０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した後、飽和重曹水および酢酸エチルを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、４−クロロ−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボアルデヒドを無色粉末２．８８ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) To a solution of 2.0 g of 4,6-dichloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde cooled to 0 ° C. in 80 ml of methanol, 1.89 g of 2,4-dichlorobenzylamine and 1.36 g of triethylamine A 10 ml solution was added dropwise. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, and then saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate were added to separate the layers. The organic layer was dried and the solvent was concentrated. Diisopropyl ether and hexane were added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried to give 4-chloro-6- (2,4-dichlorobenzylamino) -2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde as colorless powder 2 Obtained as .88 g.
APCI-MS (m / e): 362/364 [M + H] +
（３）４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド１．２０ｇのエタノール１５ｍｌ溶液に、室温下でチオグリコール酸エチル０．４ｍｌおよびトリエチルアミン０．９２ｍｌを滴下し、８０℃下で２時間攪拌した。放冷後、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥した。粗結晶を酢酸エチルに溶かし、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルを無色固形物１．１３ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) 4-Chloro-6- (2,4-dichloro-benzylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carbaldehyde 1.20 g in ethanol 15 ml solution at room temperature with ethyl thioglycolate 0.4 ml Then, 0.92 ml of triethylamine was added dropwise, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After allowing to cool, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried. The crude crystals were dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained crystals were washed with diethyl ether and dried to give ethyl 4- (2,4-dichloro-benzylamino) -2-methylsulfanyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate. Obtained as 1.13 g of a colorless solid.
APCI-MS (m / e): 428/430 [M + H] +
（４）４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル１．１３ｇのＤＭＦ２０ｍｌ／クロロホルム４ｍｌ混液に０℃下でメタクロロ過安息香酸７８１ｍｇを加え、２時間攪拌した。反応液に４−（２−（ピロリジノ）エチル）ピペリジン７１９ｍｇ、トリエチルアミン０．５５ｍｌを加え、室温で１日、５５℃下で１日攪拌した。放冷後、反応液に２％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→７５／２５）で精製し、４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを淡黄色粉末１．１４ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６２／５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
(4) Ethyl 4- (2,4-dichloro-benzylamino) -2-methylsulfanyl-thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylate 1.13 g in a mixture of DMF 20 ml / chloroform 4 ml at 0 ° C. 781 mg of metachloroperbenzoic acid was added and stirred for 2 hours. To the reaction solution were added 719 mg of 4- (2- (pyrrolidino) ethyl) piperidine and 0.55 ml of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day and at 55 ° C. for 1 day. After allowing to cool, 2% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and filtered. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100/0 → 75/25) to give 4- (2,4-dichloro-benzylamino) -2- [4- (2-pyrrolidin-1-yl). -Ethyl) -piperidin-1-yl] -thieno [2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid ethyl ester was obtained as 1.14 g of a pale yellow powder.
APCI-MS (m / e): 562/564 [M + H] +
実施例１７ Example 17
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３７／２３９[Ｍ−Ｈ]−
APCI-MS (m / e): 237/239 [M−H] −
（２）４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸４５．５ｇ、トリエチルアミン５３．１ｇのＤＭＦ２７０ｍｌ溶液に、氷冷下で２，４−ジクロロベンジルアミン３３．５ｇのＤＭＦ２７０ｍｌ溶液を３０分かけて滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液にクエン酸水を加え、さらに酢酸エチル／ヘキサンを加えた。水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。酢酸エチル／ヘキサンで結晶化を行い、４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を桃色結晶６９．５ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８／３８０[Ｍ−Ｈ]−
(2) A solution of 45.5 g of 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid and 53.1 g of triethylamine in 270 ml of DMF and a solution of 33.5 g of 2,4-dichlorobenzylamine in 270 ml of DMF under ice cooling Was added dropwise over 30 minutes and stirred at room temperature for 4 hours. Citric acid water was added to the reaction solution, and ethyl acetate / hexane was further added. The extract was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Crystallization from ethyl acetate / hexane gave 4-chloro-6- (2,4-dichloro-benzylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid as 69.5 g of pink crystals.
APCI-MS (m / e): 378/380 [M−H] −
（３）４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸８０．５ｇに塩化チオニル１３６ｍｌを加え、加熱還流下で１時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン４００ｍｌを加え、氷冷下でアンモニア／１，４−ジオキサン溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＮＨシリカゲルを加えて濾過し、溶媒を留去した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミドを淡褐色結晶５４．６ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) To 80.5 g of 4-chloro-6- (2,4-dichloro-benzylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid was added 136 ml of thionyl chloride, and the mixture was stirred for 1 hour under heating to reflux. After allowing to cool, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. 400 ml of methylene chloride was added to the residue, and an ammonia / 1,4-dioxane solution was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. NH silica gel was added and filtered, and the solvent was distilled off. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave 4-chloro-6- (2,4-dichloro-benzylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid amide as light brown crystals (54.6 g).
APCI-MS (m / e) : 377/379 [M + H] +
（４）４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド２０．０ｇの１，４−ジオキサン２５０ｍｌ溶液に、攪拌下、室温でアンモニアガスをバブリングさせた。その後、１１０℃まで昇温し、時折アンモニアガスをバブリングさせて、１週間攪拌した。室温に放冷し、加熱還流下で１時間攪拌した。放冷後、反応液にクロロホルムを加え、不溶物を濾取し、クロロホルムで洗浄し、乾燥した。得られた不溶物を酢酸エチル／テトラヒドフランに溶かし、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミドを淡褐色粉末２．４４ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
(4) A solution of 20.0 g of 4-chloro-6- (2,4-dichloro-benzylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid amide in 250 ml of 1,4-dioxane was stirred at room temperature. Ammonia gas was bubbled. Then, it heated up to 110 degreeC, ammonia gas was bubbled occasionally, and it stirred for 1 week. The mixture was allowed to cool to room temperature, and stirred for 1 hour under heating to reflux. After allowing to cool, chloroform was added to the reaction solution, insolubles were collected by filtration, washed with chloroform, and dried. The obtained insoluble material was dissolved in ethyl acetate / tetrahydrofuran and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 4-amino-6- (2,4-dichloro-benzylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid amide as 2.44 g of a light brown powder. It was.
APCI-MS (m / e): 358/360 [M + H] +
（５）４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド２．４４ｇ、オルトギ酸トリエチル３．３ｍｌ、無水酢酸１９．２ｍｌを１２０℃下で５時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル／ヘキサンを加えて固体を粉砕した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−７−メチルスルファニル−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色粉末７７０ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８／３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
(5) 4-amino-6- (2,4-dichloro-benzylamino) -2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid amide (2.44 g), triethyl orthoformate (3.3 ml), and acetic anhydride (19.2 ml) were added to 120 parts. Stir at 5 ° C. for 5 hours. The reaction solution was allowed to cool and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate / hexane was added to the residue to grind the solid. After washing with diisopropyl ether and drying, 5- (2,4-dichloro-benzylamino) -7-methylsulfanyl-3H-pyrimido [4,5-d] pyrimidin-4-one was obtained as 770 mg of a pale yellow powder. .
APCI-MS (m / e): 368/370 [M + H] +
（６）化合物（１）を、実施例１６（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０３／６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
(6) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 16 (2).
APCI-MS (m / e): 603/605 [M + H] +
（７）化合物（１）を、実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３／５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
(7) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 1 (5).
APCI-MS (m / e): 503/505 [M + H] +
実施例１８〜２０
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 18-20
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above examples.
実施例２１ Example 21
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 576/578 [M + H] +
実施例２２ Example 22
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 481/483 [M + H] +
実施例２３〜４０
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 23-40
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above examples.
実施例４１ Example 41
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６２／５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
−４−カルボン酸
APCI-MS (m / e): 562/564 [M + H] +
-4-carboxylic acid
（２）１−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１５２ｍｇのエタノール溶液２．７ｍｌに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．３５ｍｌを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え中和し、溶媒を留去した。クロロホルム／メタノール（４／１）混液を加え、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０→４０／６０）で精製し、析出する固体をメタノールで洗浄し、乾燥させることにより、１−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸を淡黄色固形物８４ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３４／５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) 1- [4- (2,4-Dichloro-benzylamino) -thieno [3,2-d] pyrimidin-2-yl] -4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -piperidine- To 2.7 ml of ethanol solution of 152 mg of 4-carboxylic acid ethyl ester, 1.35 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. After allowing to cool, the reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid, and the solvent was distilled off. A chloroform / methanol (4/1) mixture was added, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated. Purification by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 90/10 → 40/60), and the precipitated solid was washed with methanol and dried to give 1- [4- (2,4-dichloro-benzylamino). -Thieno [3,2-d] pyrimidin-2-yl] -4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -piperidine-4-carboxylic acid was obtained as 84 mg of a pale yellow solid.
APCI-MS (m / e): 534/536 [M + H] +
実施例４２ Example 42
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６［Ｍ−Ｈ］−
APCI-MS (m / e): 206 [M−H] −
（２）６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン３．０ｇにオキシ塩化リン４１．４５ｇを加え、還流下、終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣にトルエンを加え、再び濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、沈殿物を濾去し、濾液に水を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にアセトニトリル５０ｍｌを加え、０℃に冷やした後、２，４−ジクロロベンジルアミン１．０６ｇのアセトニトリル２０ｍｌ溶液を滴下した。０℃で１５分攪拌した後、反応液にクロロホルムと水を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、（２−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミンを黄色粉末８３２ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３／３８５[Ｍ＋Ｈ］＋
(2) 41.45 g of phosphorus oxychloride was added to 3.0 g of 6-nitro-1H-quinazoline-2,4-dione, and the mixture was stirred overnight under reflux. After the reaction solution was concentrated, toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated again. Chloroform was added to the residue, the precipitate was removed by filtration, water was added to the filtrate, and the liquids were separated. The organic layer was dried and the solvent was concentrated. 50 ml of acetonitrile was added to the residue and the mixture was cooled to 0 ° C., and then a solution of 1.06 g of 2,4-dichlorobenzylamine in 20 ml of acetonitrile was added dropwise. After stirring at 0 ° C. for 15 minutes, chloroform and water were added to the reaction solution for liquid separation. The organic layer was dried and the solvent was concentrated. Diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried to give (2-chloro-6-nitro-quinazolin-4-yl)-(2,4-dichloro-benzyl) -amine as a yellow powder of 832 mg. Obtained.
APCI-MS (m / e) : 383/385 [M + H] +
（３）（２−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−（２，４−ジクロロベンジル）アミン２２６．３ｍｇおよび４−（２−ピロリジノエチル）ピペリジン１６１ｍｇのイソプロピルアルコール７ｍｌとクロロホルム１ｍｌの懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン１５３ｍｇを加え、還流下、２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、（２，４−ジクロロ−｛６−ニトロ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンを黄色粉末２３８ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２９／５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) 22 ml of (2-chloro-6-nitroquinazolin-4-yl)-(2,4-dichlorobenzyl) amine and 161 mg of 4- (2-pyrrolidinoethyl) piperidine in 7 ml of isopropyl alcohol and 1 ml of chloroform To the suspension was added 153 mg of diisopropylethylamine, and the mixture was stirred for 2 hours under reflux. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and chloroform were added to the residue, and the phases were separated. The organic layer was dried and the solvent was concentrated. Diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and then dried to obtain (2,4-dichloro- {6-nitro-2- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -piperidine-1]. -Il] -quinazolin-4-yl} -amine was obtained as 238 mg of a yellow powder.
APCI-MS (m / e): 529/531 [M + H] +
（４）（２，４−ジクロロベンジル）−｛６−ニトロ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−４−イル｝アミン２．３３ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に塩化スズ 二水和物３．４８ｇを加え、還流下、２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加えた。不溶物を濾去した後、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製することにより、｛４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝アミンを赤色粉末１．１ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
(4) (2,4-Dichlorobenzyl)-{6-nitro-2- [4- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) piperidin-1-yl] quinazolin-4-yl} amine 1003 ethanol in 2.33 g To the solution was added 3.48 g of tin chloride dihydrate, and the mixture was stirred for 2 hours under reflux. After the reaction solution was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and chloroform were added to the residue. The insoluble material was removed by filtration and then separated. After drying the organic layer and concentrating the solvent, the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 99: 1 → 95: 5) to give {4- (2,4-dichlorobenzylamino ) -2- [4- (2-Pyrrolidin-1-ylethyl) piperidin-1-yl] quinazolin-6-yl} amine was obtained as 1.1 g of a red powder.
APCI-MS (m / e): 499/501 [M + H] +
（５）｛４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝アミン３５０ｍｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、エチルイソシアネート９９．５ｍｇを加え、室温下、終夜攪拌した。さらにエチルイソシアネート４８ｍｇを加え、室温下、終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１）にて精製した後、さらに薄層ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えた後、沈殿物を濾取し、乾燥して、１−｛４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−３−エチル−ウレアを黄色粉末１２５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７０／５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
(5) {4- (2,4-dichlorobenzylamino) -2- [4- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) piperidin-1-yl] quinazolin-6-yl} amine in a solution of 350 mg of THF in ethyl acetate 99.5 mg of isocyanate was added and stirred overnight at room temperature. Further, 48 mg of ethyl isocyanate was added and stirred overnight at room temperature. After concentrating the reaction solution, the residue was purified by NH silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 99: 1), and further purified by thin layer NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 19: 1). . After adding diisopropyl ether to the residue, the precipitate was collected by filtration and dried to give 1- {4- (2,4-dichloro-benzylamino) -2- [4- (2-pyrrolidin-1-yl- Ethyl) -piperidin-1-yl] -quinazolin-6-yl} -3-ethyl-urea was obtained as 125 mg of a yellow powder.
APCI-MS (m / e): 570/572 [M + H] +
実施例４３ Example 43
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４１／５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 541/543 [M + H] +
実施例４４〜８１
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 44-81
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above examples.
実施例８２ Example 82
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４／２２６［Ｍ−Ｈ］−
APCI-MS (m / e): 224/226 [M−H] −
（２）２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド９０４ｍｇのＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム１６０ｍｇを加え、室温下で３０分攪拌した。反応液を０℃に冷やし、２，４−ジクロロキナゾリン５９７．１ｍｇを加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルとリン酸バッファー（ｐＨ６）を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドを無色粉末１６４ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) To a solution of 904 mg of 2,4-dichlorobenzenesulfonamide in 10 ml of DMSO, 160 mg of sodium hydride was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 597.1 mg of 2,4-dichloroquinazoline was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate and phosphate buffer (pH 6) were added to the reaction solution and the phases were separated. The organic layer was dried and the solvent was concentrated. Diethyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried to give 2,4-dichloro-N- (2-chloro-quinazolin-4-yl) -benzenesulfonamide as 164 mg of a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 388/390 [M + H] +
（３）化合物（１）を、実施例４２（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４９／５５１［Ｍ＋Ｈ］+
(3) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 42 (3).
APCI-MS (m / e): 549/551 [M + H] +
実施例８３ Example 83
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３５／６３７［Ｍ＋Ｈ］+
APCI-MS (m / e): 635/637 [M + H] +
（２）化合物（１）を、実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３５／５３７［Ｍ＋Ｈ］+
(2) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 1 (5).
APCI-MS (m / e): 535/537 [M + H] +
実施例８４ Example 84
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７／４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 407/409 [M + H] +
（２）２−｛［４−クロロ−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルメチル］アミノ｝エタノール８６．３ｍｇのＴＨＦ６ｍｌ溶液に、６０％水素化ナトリウム１０．２ｍｇを加え、加熱還流下で３時間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、（２，４−ジクロロベンジル）−２−（メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）アミンを無色粉末２８．５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１／３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) 2-{[4-Chloro-6- (2,4-dichlorobenzylamino) -2-methylsulfanylpyrimidin-5-ylmethyl] amino} ethanol in a solution of 86.3 mg of THF in 60 ml of sodium hydride 10% .2 mg was added, and the mixture was stirred for 3 hours under reflux. Water and chloroform were added to the reaction solution and the layers were separated. After drying the organic layer and concentrating the solvent, the residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 9: 1) to give (2,4-dichlorobenzyl) -2- (methylsulfanyl- 5,6,7,8-Tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triazabenzocyclohepten-4-yl) amine was obtained as 28.5 mg of a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 371/373 [M + H] +
（３）（２，４−ジクロロベンジル）−２−（メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）アミン２８．５ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ懸濁液に、シクロプロパンカルボニルクロライド１２ｍｇおよびトリエチルアミン１５．５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加えた後、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより、シクロプロピル−［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］メタノンを無色粉末２１．９ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９／４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) (2,4-dichlorobenzyl) -2- (methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-9-oxa-1,3,6-triazabenzocyclohepten-4-yl) amine To a suspension of 28.5 mg of THF in 5 ml were added 12 mg of cyclopropanecarbonyl chloride and 15.5 mg of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution and chloroform were added to the reaction solution, followed by liquid separation. After drying the organic layer and concentrating the solvent, the residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain cyclopropyl- [4- (2,4-dichlorobenzylamino) -2-methyl. Sulfanyl-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzocyclohepten-6-yl] methanone was obtained as 21.9 mg of a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 439/441 [M + H] +
（４）シクロプロピル−［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］メタノン２１．９ｍｇのクロロホルム溶液３ｍｌ溶液を０℃に冷やし、７５％メタクロロ過安息香酸２０ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に１−ピペラジン−１−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノン２５９ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１時間照射した。反応液を室温まで冷却後、水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、再びＮＨ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、１−｛４−［６−シクロプロパンカルボニル−４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラアンヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプタン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタノンを黄色粉末３ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８８／５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
(4) Cyclopropyl- [4- (2,4-dichlorobenzylamino) -2-methylsulfanyl-7,8-dihydro-5H-9-oxa-1,3,6-triazabenzocycloheptene-6 -Il] methanone 21.9 mg of a chloroform solution 3 ml was cooled to 0 ° C., 75% metachloroperbenzoic acid 20 mg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the reaction solution, 259 mg of 1-piperazin-1-yl-2-pyrrolidin-1-ylethanone was added to the residue and irradiated at 150 ° C. for 1 hour using a microwave reactor. After cooling the reaction solution to room temperature, water and chloroform were added to separate the layers. After drying the organic layer and concentrating the solvent, the residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 9: 1) and again by NH thin layer silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 1) and purified by 1- {4- [6-cyclopropanecarbonyl-4- (2,4-dichloro-benzylamino) -5,6,7,8-tetraanhydro-9-oxa-1, 3,6-Triaza-benzocycloheptan-2-yl] -piperazin-1-yl} -2-pyrrolidin-1-yl-ethanone was obtained as 3 mg of a yellow powder.
APCI-MS (m / e): 588/590 [M + H] +
実施例８５〜１７７
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 85-177
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above Examples.
実施例１７８ Example 178
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３９／６４１［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 639/641 [M + H] +
実施例１７９〜２０２
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 179-202
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above Examples.
実施例２０３ Example 203
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８／４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
ESI-MS (m / e): 478/480 [M + H] +
（２）４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸１４０ｍｇのＤＭＦ３ｍｌとＤＭＳＯ３ｍｌの懸濁液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール７１．３ｍｇを加え、室温で３日間攪拌した。さらに、反応液に２８％アンモニア水０．２ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を濃縮した。残渣を薄層ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製した。残渣に酢酸エチルとジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸アミドを薄黄色粉末２０ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) 4- (2,4-dichlorobenzylamino) -6- [4- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) piperidin-1-yl] pyridazine-3-carboxylic acid 140 mg of DMF 3 ml and DMSO 3 ml suspension Was added with 71.3 mg of N, N′-carbonyldiimidazole and stirred at room temperature for 3 days. Furthermore, 0.2 ml of 28% aqueous ammonia was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution and the layers were separated. The organic layer was washed with water and dried, and then the solvent was concentrated. The residue was purified by thin layer NH silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1). Ethyl acetate and diisopropyl ether were added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried to give 4- (2,4-dichlorobenzylamino) -6- [4- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) piperidine-1 -Yl] pyridazine-3-carboxylic acid amide was obtained as a pale yellow powder 20 mg.
APCI-MS (m / e): 477/479 [M + H] +
実施例２０４ Example 204
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１／３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 331/333 [M + H] +
（２）［５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−イル］メタノール１．３２ｇの塩化メチレン５０ｍｌとＴＨＦ５０ｍｌの溶液に８５％二酸化マンガン８．１８ｇを加え、室温で３日間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）にて精製することにより、５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドを薄黄色粉末５２０ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９／３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) [5- (2,4-Dichlorobenzylamino) -3-methylsulfanyl- [1,2,4] triazin-6-yl] methanol (85%) in a solution of 1.32 g of methanol in 50 ml of methylene chloride and 50 ml of THF. 8.18 g of manganese was added and stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 95: 5 → 75: 25) to give 5- (2,4-dichlorobenzylamino) -3-methylsulfanyl- [1,2,4 Triazine-6-carbaldehyde was obtained as 520 mg of a light yellow powder.
APCI-MS (m / e): 329/331 [M + H] +
（３）５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド５２０ｍｇのメタノール３０ｍｌ溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム１６４．７ｍｇおよび酢酸ナトリウム３２４ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水とクロロホルムを加え、分液した。水層をクロロホルムで２回抽出後、有機層を合わせて乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド オキシムを無色粉末４４５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) 164.7 mg of hydroxylammonium chloride and 324 mg of sodium acetate were added to a solution of 520 mg of 5- (2,4-dichlorobenzylamino) -3-methylsulfanyl- [1,2,4] triazine-6-carbaldehyde in 30 ml of methanol. In addition, the mixture was stirred overnight at room temperature. After concentrating the reaction solution, water and chloroform were added to the residue, followed by liquid separation. The aqueous layer was extracted twice with chloroform, the organic layers were combined and dried, and the solvent was concentrated. Diethyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried to give 5- (2,4-dichlorobenzylamino) -3-methylsulfanyl- [1,2,4] triazine-6-carbaldehyde oxime. Obtained as 445 mg of a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 344/346 [M + H] +
（４）０℃に冷やした５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド オキシム２７６ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、水素化リチウムアルミニウム３６．４ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を０℃に冷やし、水素化リチウムアルミニウム３６．４ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を０℃に冷やし、飽和硫酸アンモニウム水溶液０．５６ｍｌを加えた後、反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：２０）にて精製し、（６−アミノメチル−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−（２，４−ジクロロベンジル）アミンを赤色粘体４２．６ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０／３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
(4) 5- (2,4-dichlorobenzylamino) -3-methylsulfanyl- [1,2,4] triazine-6-carbaldehyde oxime cooled to 0 ° C. .4 mg was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 36.4 mg of lithium aluminum hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 0.56 ml of a saturated aqueous ammonium sulfate solution was added, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 80: 20) to give (6-aminomethyl-3-methylsulfanyl- [1,2,4] triazin-5-yl)-(2, 4-Dichlorobenzyl) amine was obtained as 42.6 mg of a red viscous body.
APCI-MS (m / e): 330/332 [M + H] +
（５）（６−アミノメチル−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−（２，４−ジクロロベンジル）アミン４２．６ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液に、シクロパンカルボニルクロライド１４．６ｍｇを加え、室温で１０分攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製し、シクロプロパンカルボン酸［５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル］アミドを無色粉末３６．７ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８／４００［Ｍ＋Ｈ］+
(5) (6-Aminomethyl-3-methylsulfanyl- [1,2,4] triazin-5-yl)-(2,4-dichlorobenzyl) amine (42.6 mg) in THF (5 ml) was added to cyclopancarbonyl chloride 14 0.6 mg was added and stirred at room temperature for 10 minutes. Saturated aqueous sodium bicarbonate and chloroform were added to the reaction solution, and the mixture was separated. After drying the organic layer and concentrating the solvent, the residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 95: 5), and cyclopropanecarboxylic acid [5- (2,4-dichlorobenzylamino) -3-Methylsulfanyl- [1,2,4] triazin-6-yl] methyl] amide was obtained as 36.7 mg of a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 398/400 [M + H] +
（６）０℃に冷やした、シクロプロパンカルボン酸［５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル］アミド３６．７ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液に、７５％メタクロロ過安息香酸２７．６ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に、１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピペラジン４３．８ｍｇ、トリエチルアミン０．０１７ｍｌ、ジオキサン２０ｍｌを加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣をＮＨ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、シクロプロパンカルボン酸｛５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル｝−アミドを無色粉末１７．４ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３３／５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
(6) 36.7 mg of cyclopropanecarboxylic acid [5- (2,4-dichlorobenzylamino) -3-methylsulfanyl- [1,2,4] triazin-6-yl] methyl] amide cooled to 0 ° C. To a 5 ml chloroform solution, 27.6 mg of 75% metachloroperbenzoic acid in 5 ml chloroform was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution, 43.8 mg of 1- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) piperazine, 0.017 ml of triethylamine, and 20 ml of dioxane were added, followed by stirring at 100 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, chloroform and a saturated aqueous potassium carbonate solution were added to the residue, followed by liquid separation. After drying the organic layer and concentrating the solvent, the residue was purified by NH thin layer silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 95: 5). Diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and then dried. Cyclopropanecarboxylic acid {5- (2,4-dichloro-benzylamino) -3- [4- (2-pyrrolidin-1-yl- Ethyl) -piperazin-1-yl]-[1,2,4] triazin-6-ylmethyl} -amide was obtained as 17.4 mg of a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 533/535 [M + H] +
実施例２０５ Example 205
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８／５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 508/510 [M + H] +
実施例２０６〜２１８
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 206-218
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above Examples.
実施例２１９ Example 219
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３６／５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 536/538 [M + H] +
実施例２２０〜２５４
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 220-254
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above Examples.
実施例２５５ Example 255
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 493/495 [M + H] +
実施例２５６
上記実施例２５５と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
Example 256
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in Example 255.
実施例２５７ Example 257
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 507/509 [M + H] +
実施例２５８ Example 258
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８／４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 478/480 [M + H] +
実施例２５９〜２９４
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 259-294
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above Examples.
実施例２９５ Example 295
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２／３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 382/384 [M + H] +
（２）７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド１５ｍｇ、１−ピペリジン−１−イル−２−ピロリジン−１−イル−エタノン５６ｍｇをジメチルアセトアミド０．２ｍｌに溶かし、８０℃〜１００℃で９時間攪拌した。更に１−ピペリジン−１−イル−２−ピロリジン−１−イル−エタノン２５ｍｇを追加し、１００℃で３時間攪拌した。放冷後、重曹水を加え、酢酸エチル／ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。薄層ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを淡黄色結晶５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３１／５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) 7- (2,4-dichloro-benzylamino) -5-methylsulfanyl-imidazo [1,2-c] pyrimidine-8-carboxylic acid amide 15 mg, 1-piperidin-1-yl-2-pyrrolidine- 56 mg of 1-yl-ethanone was dissolved in 0.2 ml of dimethylacetamide and stirred at 80 ° C. to 100 ° C. for 9 hours. Further, 25 mg of 1-piperidin-1-yl-2-pyrrolidin-1-yl-ethanone was added and stirred at 100 ° C. for 3 hours. After allowing to cool, aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate / diethyl ether. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. Purified by thin layer NH silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/2), 7- (2,4-dichloro-benzylamino) -5- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-acetyl)- Piperazin-1-yl] -imidazo [1,2-c] pyrimidine-8-carboxylic acid amide was obtained as 5 mg of pale yellow crystals.
APCI-MS (m / e): 531/533 [M + H] +
実施例２９６ Example 296
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 384/386 [M + H] +
（２）７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−メチルスルファニル−テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを、実施例２９５（２）と同様に反応、処理することにより、）７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペリジン−１−イル］−テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３３／５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) 7- (2,4-dichloro-benzylamino) -5-methylsulfanyl-tetrazolo [1,5-c] pyrimidine-8-carboxylic acid amide was reacted and treated in the same manner as in Example 295 (2). ) 7- (2,4-dichloro-benzylamino) -5- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-acetyl) -piperidin-1-yl] -tetrazolo [1,5-c] Pyrimidine-8-carboxylic acid amide was obtained.
APCI-MS (m / e): 533/535 [M + H] +
実施例２９７、２９８
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 297, 298
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above Examples.
実施例２９９ Example 299
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 373/375 [M + H] +
（２）４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−６−ヒドラジノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド２．６６ｇのＤＭＦ７０ｍｌ溶液にオルトギ酸メチル２９．６ｇを加え、室温で１時間、５５℃で３．５時間攪拌した。反応液を放冷し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（９／１）を加え、析出した結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを黄色結晶１．５１ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) 4- (2,4-dichloro-benzylamino) -6-hydrazino-2-methylsulfanyl-pyrimidine-5-carboxylic acid amide 2.66 g of methyl orthoformate 29.6 g was added to a DMF 70 ml solution at room temperature. The mixture was stirred for 1 hour at 55 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was allowed to cool, diisopropyl ether / ethyl acetate (9/1) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with diisopropyl ether and drying, 7- (2,4-dichloro-benzylamino) -5-methylsulfanyl- [1,2,4] triazolo [4,3-c] pyrimidine-8-carboxylic acid amide was obtained. Obtained as 1.51 g of yellow crystals.
APCI-MS (m / e): 383/385 [M + H] +
（３）７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを、実施例２９５（２）と同様に反応、処理することにより、７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２／５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) 7- (2,4-Dichloro-benzylamino) -5-methylsulfanyl- [1,2,4] triazolo [4,3-c] pyrimidine-8-carboxylic acid amide was prepared in Example 295 (2 ) To give 7- (2,4-dichloro-benzylamino) -5- [4- (2-pyrrolidin-1-yl-acetyl) -piperazin-1-yl] [1, 2,4] triazolo [4,3-c] pyrimidine-8-carboxylic acid amide was obtained.
APCI-MS (m / e): 532/534 [M + H] +
実施例３００〜３０３
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 300-303
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above Examples.
実施例３０４ Example 304
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７０［Ｍ−Ｈ］−
ESI-MS (m / e): 170 [M−H] −
（２）よく乾燥したメタノール８３０ｍｌに金属ナトリウム６．７１ｇを注意深くゆっくり加え、金属ナトリウム片が溶解した後に氷冷した。この溶液に化合物（１）４３．６１ｇを加え、次いでヨウ化メチル４３．６４ｍｌを加えて６０〜７０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、化合物（２）１７．０ｇを黄色油状物として、化合物（３）２６．８ｇを無色粉末として得た。
化合物（２）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨＺ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）
化合物（３）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨＺ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）
(2) 6.71 g of metal sodium was carefully and slowly added to 830 ml of well-dried methanol, and the metal sodium piece was dissolved and then ice-cooled. Compound (1) 43.61g was added to this solution, then methyl iodide 43.64ml was added, and it stirred at 60-70 degreeC for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, chloroform was added to the residue, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 1) to obtain 17.0 g of compound (2) as a yellow oil and 26.8 g of compound (3) as a colorless powder. .
Compound (2)
APCI-MS (m / e): 186 [M + H] +
1 HNMR (500 MHZ / DMSO-d 6 ) δ (ppm): 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 8.37 (s, 1H)
Compound (3)
APCI-MS (m / e): 186 [M + H] +
1 HNMR (500 MHZ / DMSO-d 6 ) δ (ppm): 3.94 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 8.95 (s, 1H)
（３）２８％アンモニア水２８５ｍｌに化合物（１）１７．０ｇを加え、６０℃で６時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮し、化合物（２）１６．０ｇを無色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６９［Ｍ−Ｈ］−
(3) 17.0 g of compound (1) was added to 285 ml of 28% aqueous ammonia, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. The reaction solution was allowed to cool and concentrated under reduced pressure to obtain 16.0 g of Compound (2) as a colorless solid.
ESI-MS (m / e): 169 [M−H] −
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４１［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 141 [M + H] +
（５）化合物（１）１７．３ｇとウレア３２．９ｇを反応容器に加え、２００℃に加熱下、１時間攪拌した。放冷後、温めた１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３３０ｍｌを加え、溶解させた後に氷冷し、酢酸５５ｍｌを加えて液性をpH４とした。析出結晶をろ取し、水で３回、ジエチルエーテルで１回洗浄し、乾燥し、化合物（２）１２．６ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８９［Ｍ＋Ｎａ］＋
(5) 17.3 g of compound (1) and 32.9 g of urea were added to the reaction vessel and stirred at 200 ° C. for 1 hour. After allowing to cool, 330 ml of warm 1N aqueous sodium hydroxide solution was added and dissolved, and then ice-cooled, and 55 ml of acetic acid was added to adjust the liquidity to pH 4. The precipitated crystals were collected by filtration, washed 3 times with water and once with diethyl ether, and dried to obtain 12.6 g of compound (2) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 189 [M + Na] +
（６）化合物（１）１４．０ｇとオキシ塩化リン８４ｍｌの懸濁液に、ジエチルアニリン１６．９ｍｌをゆっくり加え、加熱還流下で２２時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮し、トルエンで２回共沸した。残渣を氷水中にゆっくり注ぎ、クロロホルムを加えて攪拌した。混合物を分液し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製し、化合物（２）１５．３ｇを黄色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３／２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
(6) 16.9 ml of diethylaniline was slowly added to a suspension of 14.0 g of compound (1) and 84 ml of phosphorus oxychloride, and the mixture was stirred for 22 hours with heating under reflux. The reaction was allowed to cool, concentrated under reduced pressure, and azeotroped twice with toluene. The residue was slowly poured into ice water, and chloroform was added and stirred. The mixture was separated, and the chloroform layer was washed with saturated brine, dried, and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 2: 1) to obtain 15.3 g of Compound (2) as a yellow solid.
APCI-MS (m / e): 203/205 [M + H] +
（７）化合物（１）１４．３ｇの１，４−ジオキサン２６０ｍｌ溶液に、氷冷下で化合物（２）１８．６ｇ、トリエチルアミン１７．８ｇを順次加え、室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製した。ジエチルエーテルで粉砕後、乾燥し、化合物（２）２０．０ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２／３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
(7) 18.6 g of compound (2) and 17.8 g of triethylamine were added successively to a solution of 14.3 g of compound (1) in 260 ml of 1,4-dioxane, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 2). After grinding with diethyl ether and drying, 20.0 g of compound (2) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 342/344 [M + H] +
（８）化合物（１）を実施例１（４）および（５）と同様に反応・処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
(8) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 1 (4) and (5).
APCI-MS (m / e): 489/491 [M + H] +
実施例３０５ Example 305
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５５［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 155 [M + H] +
（２）３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル８２．６ｇを酢酸５００ｍｌおよび水５０ｍｌの溶液に溶かし、シアン酸カリウム１３０．４ｇの２５０ｍｌ水溶液を１時間かけて加え、更に室温で１時間攪拌した。溶媒濃縮し、水５００ｍｌ、酢酸エチル２００ｍｌを加えた後、炭酸カリウムを加えて中和した。析出物をろ取し、水、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、３−ウレイド−１Ｈ−ピロロ−２−カルボン酸エチルエステルを６３．８ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) Dissolve 82.6 g of 3-amino-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester in a solution of 500 ml of acetic acid and 50 ml of water, add a 250 ml aqueous solution of 130.4 g of potassium cyanate over 1 hour, and further at room temperature. Stir for 1 hour. The solvent was concentrated, 500 ml of water and 200 ml of ethyl acetate were added, and then neutralized by adding potassium carbonate. The precipitate was collected by filtration, washed with water and ethyl acetate, and then dried to obtain 63.8 g of 3-ureido-1H-pyrrolo-2-carboxylic acid ethyl ester.
APCI-MS (m / e): 198 [M + H] +
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 152 [M + H] +
（４）１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン３５．０ｇに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２３１ｍｌを加え、しばらく攪拌後に減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて共沸した。残渣にフェニルホスホニックジクロリド２３９ｇをゆっくり加え、発熱が納まってから１８０℃に昇温し、３時間攪拌した。更に、フェニルホスホニックジクロリド１００ｇをゆっくり追加し、終夜攪拌した。反応液を攪拌下で氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を重曹水で洗浄後、乾燥した。残渣に酢酸エチル／ジイソプロピルエ−テルを加えて結晶化し、２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを１９．９６ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８／１９０［Ｍ＋Ｈ］＋
(4) 231 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to 35.0 g of 1,5-dihydro-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine-2,4-dione, stirred for a while and then concentrated under reduced pressure, and toluene was added to the residue. Azeotropic. To the residue, 239 g of phenylphosphonic dichloride was slowly added, and after the exotherm had subsided, the temperature was raised to 180 ° C. and stirred for 3 hours. Further, 100 g of phenylphosphonic dichloride was slowly added and stirred overnight. The reaction solution was slowly poured into ice water with stirring, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate and dried. The residue was crystallized by adding ethyl acetate / diisopropyl ether to obtain 19.96 g of 2,4-dichloro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine.
APCI-MS (m / e): 188/190 [M + H] +
（５）２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン１９．９ｇのアセトニトリル５３０ｍｌ溶液に氷冷下で６０％水素化ナトリウム５．０８ｇを加え、室温下で３０分攪拌した。反応液に８℃でヨウ化メチル１８．０３ｇを滴下し、室温下で終夜攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２，４−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを１１．０ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２／２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
(5) 2,8-dichloro-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine 19.9 g of a solution of acetonitrile in 530 ml was added with 5.08 g of 60% sodium hydride under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. . To the reaction solution, 18.03 g of methyl iodide was added dropwise at 8 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature. The insoluble material was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The residue was washed with diisopropyl ether to obtain 11.0 g of 2,4-dichloro-5-methyl-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine.
APCI-MS (m / e): 202/204 [M + H] +
（６）化合物（１）を、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、（２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン（２）を２０．６ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
(6) By reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 1 (3), (2-chloro-5-methyl-5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-yl) 20.6 g of-(2,4-dichloro-benzyl) -amine (2) were obtained.
APCI-MS (m / e): 341/343 [M + H] +
（７）化合物（１）を、実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
(7) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 1 (4).
APCI-MS (m / e): 391/393 [M + H] +
（８）化合物（１）を実施例２２と同様に反応・処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０２／５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
(8) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 22.
APCI-MS (m / e): 502/504 [M + H] +
実施例３０６ Example 306
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３／４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 453/455 [M + H] +
（２）化合物（１）１００ｍｇ、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩３３ｍｇ、炭酸カリウム粉末７６ｍｇをアセトニトリル２ｍｌおよび１，４−ジオキサン２ｍｌの溶液に加え、室温下で１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製し、化合物（２）１０７ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０６／５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) 100 mg of compound (1), 33 mg of (R) -3-fluoropyrrolidine hydrochloride and 76 mg of potassium carbonate powder were added to a solution of 2 ml of acetonitrile and 2 ml of 1,4-dioxane, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with saturated brine, dried and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 95: 5) to obtain 107 mg of compound (2) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 506/508 [M + H] +
実施例３０７ Example 307
化合物（２）をＤＭＦに溶かし、２８％アンモニア水１．６１ｍｌ、ベンゼントリアゾール−１−イロキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート４２６ｍｇ、トリエチルアミン１３５μｌを順次加え、終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、ヘキサン／酢酸エチルから固化し、乾燥して、化合物（３）４０ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５／５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
The compound (2) was dissolved in DMF, and 1.61 ml of 28% aqueous ammonia, 426 mg of benzenetriazole-1-iroxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphonate, and 135 μl of triethylamine were sequentially added and stirred overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 90: 10), solidified from hexane / ethyl acetate, and dried to obtain 40 mg of compound (3) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 555/557 [M + H] +
実施例３０８〜３２５
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
Examples 308-325
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above examples.
実施例３２６ Example 326
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６４９／６４５［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 649/645 [M + H] +
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３５／６３７［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 635/637 [M + H] +
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３４／５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
APCI-MS (m / e): 534/536 [M + H] +
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above Examples.
実施例３４７ Example 347
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 477/479 [M + H] +
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e) : 377/379 [M + H] +
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４／４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
APCI-MS (m / e): 474/476 [M + H] +
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in the above Examples.
参考例１ Reference example 1
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 166 [M + H] +
参考例２−１ Reference Example 2-1
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 183 [M + H] +
参考例２−２ Reference Example 2-2
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 183 [M + H] +
参考例３ Reference example 3
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 183 [M + H] +
参考例４ Reference example 4
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５１[Ｍ−Ｈ]−
APCI-MS (m / e): 151 [M−H] −
参考例５−１ Reference Example 5-1
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２／２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 202/204 [M + H] +
参考例５−２ Reference Example 5-2
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８９／１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 189/191 [M + H] +
参考例５−３ Reference Example 5-3
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９／２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 219/221 [M + H] +
参考例６−１ Reference Example 6-1
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 341/343 [M + H] +
参考例６−２ Reference Example 6-2
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８／３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 328/330 [M + H] +
参考例６−３ Reference Example 6-3
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 358/360 [M + H] +
参考例６−４ Reference Example 6-4
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８／３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 338/340 [M + H] +
参考例６−５ Reference Example 6-5
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 358/360 [M + H] +
参考例６−６ Reference Example 6-6
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 358/360 [M + H] +
参考例６−７ Reference Example 6-7
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 360/362 [M + H] +
参考例７ Reference Example 7
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 312 [M + H] +
（２）化合物（１）を、実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 1 (5).
APCI-MS (m / e): 212 [M + H] +
参考例８ Reference Example 8
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 160 [M + H] +
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 362 [M + H] +
（３）化合物（１）を、参考例９（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Reference Example 9 (2).
APCI-MS (m / e): 228 [M + H] +
参考例９ Reference Example 9
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 432 [M + H] +
（２）４−［２−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４．３２ｇのメタノール溶液に１０％パラジウム／炭素１．０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物３．０９ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) 4- [2- (2 (S) -tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl) acetyl] -piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester in a methanol solution of 4.32 g was added 10% palladium / carbon. 0 g was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and 1- (2-oxo-2-piperazin-1-yl-ethyl) -pyrrolidine-2 (S) -carboxylic acid tert-butyl ester (3.09 g) was obtained as an oil. Got as.
APCI-MS (m / e): 298 [M + H] +
参考例１０−１ Reference Example 10-1
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e) : 377/379 [M + H] +
参考例１０−２ Reference Example 10-2
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８／４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 408/410 [M + H] +
参考例１０−３ Reference Example 10-3
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 394/396 [M + H] +
参考例１１ Reference Example 11
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：９８［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e) : 98 [M + H] +
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 166 [M + H] +
参考例１２ Reference Example 12
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 379 [M + H] +
（２）４−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステル１０．３ｇと３−アミノピラゾール２．２ｇを酢酸１５ｍｌに溶かし、９５℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取した。酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、４−（７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステルを淡褐色結晶６．９ｇとして得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋ (2) 4- [2- (4-Nitro-benzyloxycarbonyl) -acetyl] -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester (10.3 g) and 3-aminopyrazole (2.2 g) were dissolved in acetic acid (15 ml), and the mixture was overnight at 95 ° C. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with ethyl acetate and drying, 4- (7-oxo-4,7-dihydro-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained as pale brown crystals 6 Obtained as 9 g. APCI-MS (m / e): 291 [M + H] +
（３）４−（７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステル５００ｍｇにジエチルアニリン１．２ｍｌ、オキシ塩化リン３．０ｇを順次加え、５０℃で１０分間攪拌した。クロロホルムに溶かし、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）で精製し、４−（７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステルを黄色油状物５０１ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９／３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) 4- (7-oxo-4,7-dihydro-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester 500 mg, diethylaniline 1.2 ml, phosphorus oxychloride 3.0 g was sequentially added and stirred at 50 ° C. for 10 minutes. Dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1 → 2/1) to give 4- (7-chloro-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) -piperidine-1- The carboxylic acid ethyl ester was obtained as a yellow oil 501 mg.
APCI-MS (m / e) : 309/311 [M + H] +
（４）４−（７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステル４９０ｍｇ、２，４−ジクロロベンジルアミン４１９ｍｇを１，４−ジオキサン５ｍｌに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｍｌを加え、９０℃で９時間攪拌した。放冷後、反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／クロロホルム＝１／５／５→３／１０／１０）で精製し、４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを淡褐色油状物０．７５ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
(4) 4- (7-chloro-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl) -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester 490 mg, 2,4-dichlorobenzylamine 419 mg, 1,4-dioxane 5 ml Then, 0.28 ml of diisopropylethylamine was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 9 hours. After allowing to cool, chloroform was added to the reaction solution, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried and the solvent was distilled off. Purification by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane / chloroform = 1/5/5 → 3/10/10) gave 4- [7- (2,4-dichloro-benzylamino) -pyrazolo [1,5 -A] Pyrimidin-5-yl] -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained as 0.75 g of a light brown oil.
APCI-MS (m / e): 448/450 [M + H] +
（５）４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０．４ｇの２−プロパノール１５０ｍｌ溶液に水酸化カリウム１３．０ｇを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷し、塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。酢酸エチルから結晶化を行い、（２，４−ジクロロ−ベンジル）−（５−ピペリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミンを無色結晶７．０８ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
(5) 4- [7- (2,4-dichloro-benzylamino) -pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl] -piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester 10.4 g of 2-propanol 150 ml To the solution was added 13.0 g of potassium hydroxide, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. The reaction solution was allowed to cool, an aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. Crystallization from ethyl acetate gave (2,4-dichloro-benzyl)-(5-piperidin-4-yl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) -amine as 7.008 g of colorless crystals. Obtained.
APCI-MS (m / e): 376/378 [M + H] +
参考例１３ Reference Example 13
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７８／１８０［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 178/180 [M + H] +
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 269 [M + H] +
参考例１３（４）： Reference Example 13 (4):
４−ピロリジン−１−イルメチル−ピペリジン・２塩酸塩 4-pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidine dihydrochloride
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 169 [M + H] +
参考例１４ Reference Example 14
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０／２２２（Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ）＋
APCI-MS (m / e): 220/222 (M + 2H-Boc) +
（２）化合物（１）を、実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 1 (4).
APCI-MS (m / e): 355 [M + H] +
（３）化合物（１）を、実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 1 (5).
APCI-MS (m / e): 255 [M + H] +
参考例１５ Reference Example 15
（２）化合物（１）を、参考例９（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Reference Example 9 (2).
APCI-MS (m / e): 284 [M + H] +
参考例１６ Reference Example 16
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 332 [M + H] +
（２）化合物（１）を、参考例９（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Reference Example 9 (2).
APCI-MS (m / e): 198 [M + H] +
参考例１７ Reference Example 17
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６［Ｍ−Ｈ］−
APCI-MS (m / e): 206 [M−H] −
（２）化合物（１）を、実施例１（２）および（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Examples 1 (2) and (3).
APCI-MS (m / e): 383/385 [M + H] +
参考例１８ Reference Example 18
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 177 [M + H] +
（２）化合物（１）を、実施例４２（１）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 42 (1).
APCI-MS (m / e): 221 [M + H] +
（３）化合物（１）を、実施例１（２）および（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６／３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Examples 1 (2) and (3).
APCI-MS (m / e): 396/398 [M + H] +
参考例１９ Reference Example 19
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 384/386 [M + H] +
参考例２０ Reference Example 20
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 169 [M + H] +
（２）化合物（１）を、実施例１（２）および（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Examples 1 (2) and (3).
APCI-MS (m / e): 344/346 [M + H] +
参考例２１ Reference Example 21
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９／４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 419/421 [M + H] +
参考例２２ Reference Example 22
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５２／５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 552/554 [M + H] +
（２）化合物（１）を、実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２／４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 1 (5).
APCI-MS (m / e): 452/454 [M + H] +
参考例２３ Reference Example 23
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２［Ｍ−Ｈ］−
APCI-MS (m / e): 212 [M−H] −
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 389/391 [M + H] +
参考例２４ Reference Example 24
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９２／１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 192/194 [M + H] +
（２）３，５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドを、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１／３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) The compound (2) was obtained by reacting and treating 3,5-dichloro-pyrazine-2-carboxylic acid amide in the same manner as in Example 1 (3).
APCI-MS (m / e): 331/333 [M + H] +
参考例２５ Reference Example 25
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 346/348 [M + H] +
参考例２６−１ Reference Example 26-1
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 216 [M + H] +
参考例２６−２ Reference Example 26-2
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 220 [M + H] +
参考例２６−３ Reference Example 26-3
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 212 [M + H] +
参考例２７−１ Reference Example 27-1
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２７−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
APCI-MS (m / e): 373/375 [M + H] +
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 27-1.
参考例２７−２ Reference Example 27-2
参考例２７−３ Reference Example 27-3
参考例２７−４ Reference Example 27-4
参考例２７−５ Reference Example 27-5
参考例２７−６ Reference Example 27-6
参考例２７−７ Reference Example 27-7
参考例２７−８ Reference Example 27-8
参考例２７−９ Reference Example 27-9
参考例２７−１０ Reference Example 27-10
参考例２７−１１ Reference Example 27-11
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２／３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２７−１１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
APCI-MS (m / e): 372/374 [M + H] +
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 27-11.
参考例２７−１２ Reference Example 27-12
参考例２７−１３ Reference Example 27-13
参考例２７−１４ Reference Example 27-14
参考例２８−１ Reference Example 28-1
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８−１、実施例２２、実施例２０３および実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
APCI-MS (m / e): 511/513 [M + H] +
The following compounds were obtained by reacting and treating in the same manner as in Reference Example 28-1, Example 22, Example 203 and Example 1 (5).
参考例２８−２ Reference Example 28-2
参考例２８−３ Reference Example 28-3
参考例２８−４ Reference Example 28-4
参考例２８−５ Reference Example 28-5
参考例２８−６ Reference Example 28-6
参考例２８−７ Reference Example 28-7
参考例２８−８ Reference Example 28-8
参考例２８−９ Reference Example 28-9
参考例２８−１０ Reference Example 28-10
参考例２８−１１ Reference Example 28-11
参考例２８−１２ Reference Example 28-12
参考例２８−１３ Reference Example 28-13
参考例２８−１４ Reference Example 28-14
参考例２８−１５ Reference Example 28-15
参考例２８−１６ Reference Example 28-16
参考例２９ Reference Example 29
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 293 [M + H] +
（２）化合物（１）５．８５ｇの２−プロパノール１２０ｍｌ溶液に０℃下で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン４．５２ｇをゆっくりと加え、０℃で１時間、室温で１日攪拌した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン１．１６ｇを追加し、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９３／７）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、目的物を無色結晶４．４２ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) Compound (1) 4.55 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone was slowly added to a solution of 5.85 g of 2-propanol in 120 ml at 0 ° C., and 1 at 0 ° C. Stir for 1 hour at room temperature. 1.16 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, washed with water three times, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 93/7) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 4.42 g of the objective product as colorless crystals.
APCI-MS (m / e): 291 [M + H] +
（３）化合物（１）を、実施例１（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９／３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 1 (2).
APCI-MS (m / e): 309/311 [M + H] +
（４）化合物（１）を、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
(4) Compound (2) was obtained by reacting and treating compound (1) in the same manner as in Example 1 (3).
APCI-MS (m / e): 448/450 [M + H] +
参考例３０ Reference Example 30
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 296 [M + H] +
（２）（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）メタノール８２４ｍｇのクロロホルム３０ｍｌ溶液に０℃下で二酸化マンガン（粉末）４．８３ｇを加え、室温で６時間攪拌した。更に二酸化マンガン４．８３ｇを追加し、終夜攪拌した。反応液中の不溶物をセライトで濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→８０／２０）で精製し、（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）メタノンを無色油状物５００ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５／２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) (4-Chloro-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-(3-methoxy-phenyl) methanol To a solution of 824 mg of chloroform in 30 ml of chloroform was added 4.83 g of manganese dioxide (powder) at 0 ° C. For 6 hours. Further, 4.83 g of manganese dioxide was added and stirred overnight. Insolubles in the reaction solution were filtered off through celite, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100/0 → 80/20) to give (4-chloro-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-(3-methoxy-phenyl) methanone. Obtained as 500 mg of a colorless oil.
APCI-MS (m / e): 295/297 [M + H] +
（３）（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）メタノンを、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１
(3) By reacting and treating (4-chloro-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-(3-methoxy-phenyl) methanone in the same manner as in Example 1 (3), compound (2) Got.
APCI-MS (m / e): 434/436 [M + H] +
Reference Example 31
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 302 [M + H] +
（２）化合物（１）７．７３ｇのメタノール１００ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素１．０ｇを加え、水素ガス置換下（５０psi）、室温下で終夜攪拌した。メンブランフィルターを用いて反応液中の不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物（２）４．７６ｇを淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) 10% palladium-carbon (1.0 g) was added to a solution of compound (1) (7.73 g) in methanol (100 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature under hydrogen gas replacement (50 psi). Insoluble matter in the reaction solution was filtered using a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 4.76 g of Compound (2) as a pale yellow oil.
APCI-MS (m / e): 198 [M + H] +
参考例３２ Reference Example 32
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８４／１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
GC-MS (m / e): 184/186 [M + H] +
（２）化合物（１）５１．０ｇの四塩化炭素４７８ｍｌにＮ−ブロモスクシンイミド５４．３ｇ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル４．２ｇを加え、加熱還流下で２時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製し、化合物（２）６９．３ｇを淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ／ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９３（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
(2) Compound (1) N-bromosuccinimide (54.3 g) and 2,2′-azobisisobutyronitrile (4.2 g) were added to 51.0 g of carbon tetrachloride (478 ml), and the mixture was stirred for 2 hours with heating under reflux. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 95: 5) to obtain 69.3 g of Compound (2) as a pale yellow oil. .
1 H NMR (400 MHZ / CDCl 3 ) δ (ppm): 3.93 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.91 ( dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 1.5 Hz)
（３）メタノール１．５Ｌを氷冷し、攪拌下、アンモニアガスを溶解させた。この溶液に化合物（１）を加え、室温下で２時間攪拌し、更にアンモニア／メタノール１Ｌを追加し、室温下で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕し、ろ取して乾燥し、化合物（２）３４．４ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２００／２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
(3) 1.5 L of methanol was ice-cooled, and ammonia gas was dissolved with stirring. Compound (1) was added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Further, 1 L of ammonia / methanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diethyl ether was added to the residue, and the mixture was pulverized, collected by filtration and dried to obtain 34.4 g of Compound (2) as a colorless solid.
APCI-MS (m / e): 200/202 [M + H] +
（４）化合物（１）３４．４ｇに水１．２Ｌを加えて溶かし、これに水酸化ナトリウム１０．８ｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２９．４ｇの１，４−ジオキサン０．６Ｌ溶液を加え、室温で４時間攪拌した。更に水酸化ナトリウム５．４ｇの５０ｍｌ水溶液を加え、終夜攪拌した。更に水酸化ナトリウム１０．８ｇの１００ｍｌ水溶液を追加し、室温で１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣にクエン酸７０ｇ水溶液をゆっくり加えてｐＨ３−４とし、２−プロパノール／クロロホルム（９：１）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去し、化合物（２）３３．２ｇを無色固形物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４［Ｍ−Ｈ］−
(4) 1.2L of water was added to 34.4 g of compound (1) and dissolved, and 10.8 g of sodium hydroxide and 29.4 g of di-tert-butyl dicarbonate were dissolved in 0.6 L of 1,4-dioxane. The mixture was further stirred at room temperature for 4 hours. Further, a 50 ml aqueous solution of 5.4 g of sodium hydroxide was added and stirred overnight. Further, 100 ml aqueous solution of 10.8 g sodium hydroxide was added and stirred at room temperature for 1 hour, and then the reaction liquid was concentrated under reduced pressure. A 70 g aqueous solution of citric acid was slowly added to the residue to adjust the pH to 3-4, followed by extraction with 2-propanol / chloroform (9: 1). The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and evaporated to remove the compound ( 2) 33.2 g was obtained as a colorless solid.
ESI-MS (m / e): 284 [M−H] −
（５）化合物（１）１．１２ｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液に、２８％アンモニア水２ｍｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド１．５０ｇ、１−ヒドロキシベンゼントリアゾール１．２０ｇを加え、室温下で４日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をイソプロピルエーテル／ヘキサンで粉砕し、乾燥し、化合物（２）１．０４ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８５／１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
(5) 2 ml of 28% aqueous ammonia, 1.50 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide and 1.20 g of 1-hydroxybenzenetriazole are added to a solution of 1.12 g of compound (1) in 20 ml of DMF. The mixture was stirred at room temperature for 4 days. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried and evaporated. The residue was pulverized with isopropyl ether / hexane and dried to obtain 1.04 g of Compound (2) as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 185/187 [M + H] +
（６）化合物（１）６００ｍｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン３．３２ｇ、四塩化炭素９７２ｍｇを加え、室温で２日間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製し、化合物（２）５５４ｍｇを無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７／２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
(6) Compound (1) To a solution of 600 mg of acetonitrile in 50 ml of acetonitrile was added 3.32 g of triphenylphosphine and 972 mg of carbon tetrachloride, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Chloroform was added to the reaction solution, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 95: 5) to obtain 554 mg of compound (2) as a colorless oil.
APCI-MS (m / e): 267/269 [M + H] +
（７）化合物（１）５９７ｍｇの１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に、室温下で４Ｎ塩酸−ジオキサン１５ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕した。ろ過後、乾燥し、化合物（２）２９８ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６７／１６９［Ｍ＋Ｈ］＋
(7) Compound (1) To a solution of 597 mg of 1,4-dioxane in 10 ml was added 15 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and diethyl ether was added to the residue and pulverized. After filtration and drying, 298 mg of Compound (2) was obtained as a colorless powder.
APCI-MS (m / e): 167/169 [M + H] +
参考例３３ Reference Example 33
１ＨＮＭＲ（４００ＭＺ／ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５０（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０ＨＺ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７ＨＺ）
1 HNMR (400MZ / CDCl 3 ) δ (ppm): 4.50 (s, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 9.0HZ), 7.46 (d, 1H, J = 6.7HZ) )
（２）化合物（１）６２４ｍｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に６０％水素化ナトリウム１４５ｍｇを加えて３０分攪拌後、イミノジカルボン酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７８８ｍｇを加え、５５℃で１時間攪拌した。イミノジカルボン酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７８８ｍｇを追加し、５５℃で終夜攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、水洗後、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製し油状物を得た。得られた油状物の酢酸エチル溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル２０ｍｌを加えて、室温で１．５時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル／ヘキサンを加えて固形物を粉砕し、乾燥させて、化合物（２）４９０ｍｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９４／１９６［Ｍ＋Ｈ］＋
(2) Compound (1) To a solution of 624 mg of THF in 30 ml of THF, 145 mg of 60% sodium hydride was added and stirred for 30 minutes. Then, 788 mg of iminodicarboxylic acid-di-tert-butyl ester was added and stirred at 55 ° C. for 1 hour. 788 mg of iminodicarboxylic acid-di-tert-butyl ester was added, and the mixture was stirred at 55 ° C. overnight. The reaction mixture was allowed to cool, ethyl acetate was added, the mixture was washed with water, dried and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 95: 5) to obtain an oil. To the obtained oily ethyl acetate solution was added 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether / hexane was added to the residue, and the solid was pulverized and dried to obtain 490 mg of Compound (2) as a colorless solid.
APCI-MS (m / e): 194/196 [M + H] +
参考例３４ Reference Example 34
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ／ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．６０（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５ＨＺ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．５ＨＺ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ＨＺ）
1 H NMR (400 MHZ / CDCl 3 ) δ (ppm): 4.60 (s, 2H), 7.50 (d, 1H, J = 8.5HZ), 7.57 (dd, 1H, J = 2.3) , 8.5HZ), 7.65 (d, 1H, J = 2.3HZ)
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６７／１６９［Ｍ＋Ｈ］＋
APCI-MS (m / e): 167/169 [M + H] +
実験例１：ＭＤＣ誘発マウスＴ細胞遊走に対する阻害作用
マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ）より摘出した脾臓を２％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地中にてすりつぶし、脾臓細胞懸濁液を得た。塩化アンモニウム溶血処理により脾細胞懸濁液中の赤血球を除き、さらにマウスＴ細胞分離カラム（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＴ細胞に精製した。精製したＴ細胞を，ＩＬ−２（２０ ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含む１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し、抗ＣＤ３抗体を固相化した６ウエルプレート内で３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４日間培養した。培養終了後、Ｔ細胞を０.５％ウシ血清アルブミン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（アッセイバッファー）に懸濁し、Ｔ細胞懸濁液とした。
２４ウエルトランスウエルプレート（コーニング）の上室に、ジメチルスホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解しアッセイバッファーで希釈した被験化合物とＴ細胞懸濁液（５×１０５個／ウエル）を添加した。なお、トランスウエルは、あらかじめゼラチン（新田ゼラチン）とフィブロネクチン（シグマ）で固相化したものを用いた。下室には、上室と同一濃度になるように調製した被験化合物とアッセイバッファーに溶解したマウスＭＤＣ（最終濃度３０ ｎｇ／ｍＬ）を添加した。上室を下室に重ね、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で９０分間反応させた。反応終了後、下室に遊走した細胞数を、フローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン）を用いて計測した。
被験化合物の遊走反応に対する阻害率（％）は、以下の計算式より算出した。
Experimental Example 1: Inhibitory action on MDC-induced mouse T cell migration The spleen excised from a mouse (male Balb / c) was ground in RPMI-1640 medium containing 2% FBS to obtain a spleen cell suspension. Red blood cells in the spleen cell suspension were removed by hemolysis of ammonium chloride, and further purified to T cells using a mouse T cell separation column (R & D Systems). Purified T cells were suspended in 10% FCS-containing RPMI-1640 medium containing IL-2 (20 ng / mL, R & D Systems), and the anti-CD3 antibody was immobilized on a 6-well plate at 37 ° C., 5% Cultivation was carried out for 4 days under CO 2 conditions. After completion of the culture, T cells were suspended in RPMI-1640 medium (assay buffer) containing 0.5% bovine serum albumin and 25 mM HEPES to obtain a T cell suspension.
A test compound dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and diluted with an assay buffer and a T cell suspension (5 × 10 5 cells / well) were added to the upper chamber of a 24-well transwell plate (Corning). The transwell used was preliminarily immobilized with gelatin (Nitta gelatin) and fibronectin (Sigma). To the lower chamber, a test compound prepared to have the same concentration as the upper chamber and mouse MDC dissolved in assay buffer (final concentration 30 ng / mL) were added. The upper chamber was overlapped with the lower chamber, and reacted at 37 ° C. and 5% CO 2 for 90 minutes. After completion of the reaction, the number of cells that migrated to the lower chamber was counted using a flow cytometer (Becton Dickinson).
The inhibition rate (%) for the migration reaction of the test compound was calculated from the following formula.
結合阻害率（％）＝{１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）}×１００
Ａ；被験化合物存在下でＭＤＣを添加したウエルの細胞数
Ｂ；被験化合物非存在下でＭＤＣを添加しなかったウエルの細胞数
Ｃ；被験化合物非存在下でＭＤＣ添加したウエルの細胞数
被験化合物の各濃度における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す化合物濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
Binding inhibition rate (%) = {1− (A−B) / (C−B)} × 100
A: Number of cells in a well to which MDC was added in the presence of a test compound B: Number of cells in a well to which MDC was not added in the absence of a test compound C: Number of cells in a well to which MDC was added in the absence of a test compound
The inhibition rate at each concentration of the test compound was calculated, and the compound concentration (IC 50 value) showing the inhibition rate of 50% was determined from the inhibition curve. The results are shown in Table 1.
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣ機能調節作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患等の予防または治療薬として有用である。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent CCR4 or TARC and / or MDC function regulating action, and includes allergic diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis, inflammatory diseases and autoimmune diseases, etc. It is useful as a prophylactic or therapeutic drug.
Claims (5)
Ｐ１およびＰ２は、同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを示す。ただし、Ｐ１およびＰ２は同時にＣＨではない。
ｑ、ｒはそれぞれ０、１または２を示す。
ｍは１または２を示す。ｎは１〜３の整数を示す。
ｗは０、１または２を示す。
Ｑは酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ６）−を示す。
Ｘは−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−を示す。
Ｙは−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を示す。
Ｚはオキソで置換されていてもよいアルキレン、−ＣＯＮ（Ｒ１２）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）−または−ＳＯ２−を示す。ただし、Ｚが−ＣＯＮ（Ｒ１２）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｎ（Ｒ１２）−の時、Ｐ２はＣＨを示す。
Ｒ１は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ１ａはカルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、フェニルまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ１ｂはアルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいフェニルを示す。
Ｒ１ｃはカルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルまたは置換されていてもよいベンゾイルを示す。
Ｒ１ｄは水酸基、アルコキシ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいフェニルを示す。
Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはオキソを示す。
Ｒ３は置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、水酸基、アルコキシまたは置換されていてもよいアミノを示す。
Ｒ４は水素またはアルキルを示す。
Ｒ５は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ６は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ７は水素またはアルキルを示す。
Ｒ８およびＲ９ならびにＲ１０およびＲ１１は、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルを示す。
Ｒ１２は水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。 Formula (1)
P 1 and P 2 are the same or different and each represents CH or N. However, P 1 and P 2 are not CH at the same time.
q and r each represents 0, 1 or 2.
m represents 1 or 2. n shows the integer of 1-3.
w represents 0, 1 or 2.
Q represents an oxygen atom, a sulfur atom, or —N (R 6 ) —.
X is -N (R 7) -, - O- or -C (R 8) (R 9 ) - shows the.
Y represents —C (R 10 ) (R 11 ) —, —CO— or —SO 2 —.
Z represents alkylene optionally substituted with oxo, —CON (R 12 ) —, —SO 2 N (R 12 ) —, —N (R 12 ) —, or —SO 2 —. However, when Z is —CON (R 12 ) —, —SO 2 N (R 12 ) — or —N (R 12 ) —, P 2 represents CH.
R 1 represents hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted amino, nitro, or optionally substituted ureido.
R 1a represents carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted amino, nitro, phenyl, or optionally substituted ureido.
R 1b represents amino which may be mono- or di-substituted by alkyl or phenyl which may be substituted.
R 1c represents carbamoyl which may be mono- or di-substituted with carboxy, alkoxycarbonyl, cyano, alkyl or benzoyl which may be substituted.
R 1d represents a hydroxyl group, alkoxy, alkyl which may be mono- or di-substituted with alkyl, or phenyl which may be substituted.
R 2 represents hydrogen, alkyl, alkoxycarbonyl, carboxy or oxo.
R 3 represents an optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group, a hydroxyl group, alkoxy or an optionally substituted amino.
R 4 represents hydrogen or alkyl.
R 5 represents hydrogen, alkyl or alkanoyl which may be substituted.
R 6 represents hydrogen, alkyl or alkanoyl which may be substituted.
R 7 represents hydrogen or alkyl.
R 8 and R 9 and R 10 and R 11 are the same or different and each represents hydrogen or alkyl.
R 12 represents hydrogen or alkyl. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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