JP2010064992A - ペルオキシソーム増殖剤応答性核内受容体α活性化剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 経口的に摂取しても安全な、ペルオキシソーム増殖剤応答性核内受容体α（ＰＰＡＲα）活性化剤を提供することを課題とする。
【解決手段】 有効成分として、バイオフラボノイドの１種又は２種以上を配合したＰＰＡＲα活性化剤を提供することにより解決する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性核内受容体α（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒα、以下「ＰＰＡＲα」と略記する）活性化剤に関し、さらに詳しくは、バイオフラボノイドを有効成分として配合するＰＰＡＲΑα活性化剤に関する。

近年、過剰な食物の摂取、運動不足、ストレスなどが原因で生じる糖尿病、メタボリックシンドローム（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高脂血症、高血圧、血管障害、炎症、肝炎、脂肪肝、肝線維症、ＮＡＳＨ（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、又は、肥満症などの各種疾患は、糖尿病や動脈硬化症、ひいては、心筋梗塞や脳卒中などの心血管性疾患のリスクまでも高めることから、現代社会において大きな問題となっている。また、ストレスは、精神的な疲労の原因ともなり不眠などの原因ともなっている。

なかでも、心筋梗塞や脳卒中などの心血管性疾患は死亡率が高く、そのリスクの低減や改善対策を考える上で、最近、ＰＰＡＲαの挙動が注目されている。このＰＰＡＲαの活性が高い程、糖尿病、メタボリックシンドローム（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高脂血症、高血圧、血管障害、炎症、肝炎、脂肪肝、肝線維症、ＮＡＳＨ（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、又は、肥満症などの各種疾患を改善し、心筋梗塞や脳卒中などの心血管性疾患のリスクの低減に寄与すると考えられている。また、ＰＰＡＲαは、睡眠の質に関与することが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。このＰＰＡＲαを活性化させるための成分として、マンゴーやマンゴスチンなどの果汁（特許文献１）、クロロゲン酸（特許文献２）、α−リポ酸（特許文献３）等が提案されている。

しかしながら、これらの予防剤や治療剤は、一般的には、未病者も含めて、長期間継続的に使用する必要があるので、人によっては長期間の使用を嫌がる場合があるし、単一の成分だけでは、十分な効果が得られない場合もある。ＰＰＡＲαを活性化し、長期間摂取しても安全な、新規なＰＰＡＲα活性化剤の開発が望まれている。

特開２００５−２９５９９１号公報 特開２００３−３４６３６号公報 特開２００８−７４０６号公報 『Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ』、第１９巻、第４号、第４８７乃至４８９頁（２００８年）

糖尿病、メタボリックシンドローム、高脂血症、高血圧、血管障害、炎症、肝炎、脂肪肝、肝線維症、ＮＡＳＨ、又は、肥満症などの各種疾患の予防・治療、インスリン抵抗性の改善や、睡眠の質の改善などに幅広く使用できるＰＰＡＲα活性化作用を有する、経口的に摂取しても安全な、ＰＰＡＲα活性化剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記の課題に鑑み、種々の物質を検索した結果、意外にも長年研究してきたバイオフラボノイドにＰＰＡＲα活性化作用があることを見出して、本発明を完成した。

バイオフラボノイドの１種又は２種以上を経口的に摂取することにより、ＰＰＡＲを活性化し、糖尿病、メタボリックシンドローム、高脂血症、高血圧、血管障害、炎症、肝炎、脂肪肝、肝線維症、ＮＡＳＨ、又は、肥満症などの各種疾患の予防・治療、インスリン抵抗性の改善や、睡眠の質の改善をはかることができる。しかも、バイオフラボノイドは経口的に摂取しても安全性が高い物質である。

本発明でいうＰＰＡＲα活性化とは、前記ＰＰＡＲαの遺伝子レベル乃至蛋白質レベルでの発現を増強することをいう。

本発明でいうバイオフラボノイドとは、ヘスペリジン、ルチン、ナリンジン、これらのバイオフラボノイドへの糖転移物、及び／又は、これらバイオフラボノイドのβ−グルコシルアグリコンへの糖転移物をいう（以下、これら総称して「バイオフラボノイド糖転移物」という場合がある。）。このバイオフラボノイド糖転移物としてはα−グリコシルバイオフラボノイドが望ましい。このα−グリコシルバイオフラボノイドとは、ヘスペリジン、ルチン、ナリンジンから選ばれるβ−ルチノシルバイオフラボノイド又はこれらのバイオフラボノイドのβ−モノグルコシルアグリコンに、グルコースが１分子以上α−結合していることを意味し、その結合部位は、これらのバイオフラボノイドのアグリコンの部分であってもよく、そのアグリコンに結合した糖部分であってもよく、その両方でもよい。本発明で使用するバイオフラボノイド糖転移物の好ましい例としては、α−グルコシルヘスペリジン、α−グルコシルルチン、α−グルコシルナリンジン、α−グルコシルβ−グルコシルヘスペレチン、α−グルコシルイソケルシトリンやα−グルコシルプルニンなどのα−グルコシルバイオフラボノイドを挙げることができる。

これらのバイオフラボノイド糖転移物は酵素法で調製することができる。また、必要に応じて、発酵法や合成法を利用することもできる。これらの糖転移物を製造する場合、経済性を問題にするのであれば、糖転移酵素を用いる酵素法が有利である。具体的には、例えば、澱粉部分加水分解物やマルトオリゴ糖などのα−グルコシル糖化合物の存在下で、ヘスペリジン、ルチン、ナリンジンから選ばれるβ−ルチノシルバイオフラボノイド、又は、これらバイオフラボノイドにラムノシダーゼを作用させるなどしてラムノースをはずしたβ−モノグルコシルアグリコンに、α−グルコシダーゼ、シクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼやα−アミラーゼを初めとする糖転移酵素を作用させると、α−グリコシルバイオフラボノイドが高収量で得られる。斯くして得られる反応物は、主たる成分として、通常、転移部分のグルコース重合度が１乃至５の範囲に分布する一連のα−グリコシルバイオフラボノイドを含有する。また、この一連のα−グリコシルバイオフラボノイドに、グルコアミラーゼを作用させることにより、α−グルコシルバイオフラボノイドを調製することも有利に実施できる。本発明においては、バイオフラボノイド糖転移物は、ＰＰＡＲα活性化剤のもつ生理機能が発揮できるのであれば、必ずしも高度に精製されておらずともよく、その作用効果や安全性に影響しない限り、酵素反応液そのものであっても、バイオフラボノイドをはじめとするその調製方法に特有の他の物質との未分離組成物の形態であってもよく、部分精製したもの、或いは、高度に精製したものでもよい。特に、バイオフラボノイド糖転移物と、糖転移未反応やこの未反応のバイオフラボノイドにラムノシダーゼを作用させてラムノースをはずしたβ−グルコシルアグリコンとが共存する場合には、これらが、一体となって、ＰＰＡＲα活性増強作用を発揮し、且つ、バイオフラボノイド糖転移物の存在下では、糖転移未反応のバイオフラボノイドの水への溶解性も向上するので、糖転移未反応のバイオフラボノイドの生体内への吸収率が向上して、本発明のＰＰＡＲα活性化剤のもつ生理作用の増強に効果的である。

本発明のＰＰＡＲα活性化剤は、バイオフラボノイドを単独で使用してもよいが、２種以上を併用してもよい。また、本発明のＰＰＡＲα活性化剤としては、ＰＰＡＲα活性化作用の強さや水への溶解性の高さの点からは、バイオフラボノイド糖転移物が望ましく、さらには、α−グルコシルバイオフラボノイド、とりわけα−グルコシルヘスペリジンが望ましい。

本発明のＰＰＡＲα活性化剤におけるバイオフラボノイドの配合量は、本発明の所期の効果が得られるのであれば、特に限定されるものではない。本発明のＰＰＡＲα活性化剤は、通常、経口摂取用の組成物の形態で提供される。その場合の剤形に特に制限はなく、固状、粉末、顆粒、錠剤、液状、シラップ、ペースト、乳液、カプセル等の形態で摂取してもよく、通常の飲食品に混合して摂取することも随意である。

本発明のＰＰＡＲα活性化剤を経口摂取する場合の一日あたりの摂取量は、所期の生理作用が発揮される量であれば特に制限はなく、通常、バイオフラボノイドを合計で、０．０５乃至５０ｇ、望ましくは、０．１乃至１０ｇ、特に望ましくは０．２５乃至５ｇである。一日あたり０．０５ｇ未満の摂取では所期の効果が得られない場合があり、５０ｇを越えて摂取しても、摂取量に見合う効果が得られない場合がある。

本発明のＰＰＡＲα活性化剤へのバイオフラボノイドの１種又は２種以上の配合割合は、該ＰＰＡＲα活性化剤の具体的な形態や他の配合成分との兼ね合いに応じて適宜選択するべきものであり、所期の効果が得られる必要量を摂取可能な配合割合であれば、特に制限はない。具体的には、例えば、液状の場合には、当該組成物の全質量に対して、バイオフラボノイドを合計で、０．１％以上、望ましくは０．５％以上、特に望ましくは１％以上含有せしめればよい。また、固状の場合には、固形物換算で、全質量に対して、バイオフラボノイドを合計で、０．１％以上、望ましくは０．５％以上、特に望ましくは１％以上含有せしめればよい。何れの場合にも、配合割合が、０．１％未満では、上記有効成分による、ＰＰＡＲα活性化作用、さらには、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制作用、脂肪酸合成酵素抑制作用、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強作用、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強作用、脂質の代謝改善作用、乃至、眠り改善作用などが十分に発揮されず好ましくない場合がある。配合割合の上限は、対象とする経口摂取用組成物の物性に影響を与えない限り特に制限はなく、バイオフラボノイドを、上記のごとき種々の生理活性を期待して、強化目的で配合する場合であれば、バイオフラボノイドをそのままの形態で使用することも有利に実施できる。

また、本発明のＰＰＡＲα活性化剤は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤として利用することも有利に実施できる。

以下、実験により本発明をさらに具体的に説明する。
＜実験１＞
＜ＰＰＡＲαの活性化に及ぼすバイオフラボノイドの影響＞
ＰＰＡＲαの活性化に及ぼすバイオフラボノイドの影響を以下のように調べた。併せて、脂質代謝関連遺伝子の発現に及ぼすバイオフラボノイドの影響も試験した。すなわち、バイオフラボノイドとして、α−グルコシルヘスペリジン標品（株式会社林原生物化学研究所製造、固形物換算で、α−グルコシルヘスペリジン７５％、ヘスペリジン２５％含有）又はヘスペリジン標品（Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｈａｗｋ Ｂｉｏ−Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏ．，Ｌｔｄ社販売、固形物換算で、ヘスペリジン約９２％含有）を使用した。３２匹の５週齢雄性ＳＤラット（日本エスエスシー株式会社販売）を単独飼育で、表１に示す通常食を与えて馴化させた（０週）。馴化開始１週間後に体重が均等になるように３群各１０匹又は１１匹に分けて（表３参照）、各群のラットに表１に示す配合の高脂肪食を与えて、２週間飼育した。また、馴化開始（０週）から試験終了までの３週間にわたり、毎日、１群１１匹には、０．２％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）溶液にα−グルコシルヘスペリジン標品を溶解し、α−グルコシルヘスペリジン及びヘスペリジンの合計が０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ・体重／日となるように、経口的に強制摂取させた（α−グルコシルヘスペリジン摂取群）。残りの２群２１匹のうちの１群１０匹には、０．２％ＣＭＣ−Ｎａ溶液にヘスペリジン標品を溶解乃至均一に分散させ、ヘスペリジンが０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ・体重／日となるように経口的に強制摂取させた（ヘスペリジン摂取群）。残りの１群１１匹には、対照として、０．２％ＣＭＣ−Ｎａ溶液を同様に投与した（高脂肪食摂取群）。投与は、ステンレス製の胃ゾンデを装着したディスポーザブル注射筒を使用した。α−グルコシルヘスペリジン標品、ヘスペリジン標品及び０．２％ＣＭＣ−Ｎａ溶液（対照）は、１日１回、毎朝１０時に摂取させた。馴化開始から３週間（高脂肪食摂取２週間）で、最後のバイオフラボノイド又は対照を摂取させて後、６時間絶食させ、エーテル麻酔下で解剖して、腹部中心静脈より採血後、肝臓を摘出した。

解析対象遺伝子として、ＰＰＡＲαを含む脂質代謝に関与することが知られている１１個の遺伝子を選択し、ＰＣＲ反応の際の内部標準としてグリセロアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素（Ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：ＧＡＰＤＨ）の遺伝子を使用した（表２参照）。摘出した肝臓の一部を使用してそのホモジネイトを作成し、全ＲＮＡを抽出した。この全ＲＮＡの抽出には、市販のＲＮＡ抽出キット（キアゲン社販売、商品名「ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ ｋｉｔ」）を使用し、操作は、その説明書に従った。途中、ＤＮａｓｅ（キアゲン社販売）処理を加えた。次に、市販の逆転写酵素（インビトロジェン社販売、商品名「ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ」）を使用して、添付の説明書に準じて以下のように、ｃＤＮＡテンプレートを合成した。全ＲＮＡにオリゴｄＴ_{１２−１８}プライマー（インビトロジェン社販売）及びｄＮＴＰｓ（ＧＥヘルスケア社販売）を混合して６５℃で５分間処理後、氷上にて１分間以上放置した。これに、逆転写酵素及びジチオスレイトール（インビトロジェン社販売）を添加して５０℃で３０分間、５５℃で３０分間、続いて７０℃で１５分間インキュベートした。内部標準及び解析対象遺伝子のＰＣＲ解析に必要なプライマーの塩基配列（Ｆｏｒｗａｒｄ及びＲｅｖｅｒｓｅ プライマー）は、ＧＥＮＢＡＮＫのｍＲＮＡ配列、或いは、既知の塩基配列を使用し、「ｐｒｉｍｅｒ３ソフトウェア」（フリーウエア）を用いて設計した。プライマーは、合成の受託会社（シグマアルドリッチ株式会社）に依頼して調製した。本実験の対象とした解析対象遺伝子及び内部標準として使用した遺伝子とその略記、及び、ＰＣＲ反応のプライマーとして使用した塩基配列を表２に併せて示す。このプライマーを使用して市販のＰＣＲ定量解析システム（ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社販売、商品名「Ｌｉｇｈｔ Ｃｙｃｌｅｒ４８０」）により各解析対象遺伝子の発現量を定量した。各ｃＤＮＡテンプレーのＰＣＲ反応は、市販のＰＣＲキット（ロシュ・ダイアグノスティックス社販売、商品名「ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ Ｍａｓｔｅｒ ｋｉｔ」）を使用し、その添付の説明書に基づき、最初に反応液を９５℃で５分間熱変性を行った後、ＰＣＲ反応（９５℃で１０秒、６０℃で１０秒、７２℃で８乃至１４秒を１サイクルとし、これを４０乃至４５サイクル繰り返した）を行った。ＰＣＲ反応の際に内部標準として使用したＧＡＰＤＨをコードするＤＮＡは、自社（株式会社林原生物化学研究所）で調製したものを使用して、各解析対象遺伝子の相対的な発現量を算出した。高脂肪食摂取群における各解析対象遺伝子の発現量の平均値を１．０００として、バイオフラボノイド摂取群における各々の解析対象遺伝子の発現量の相対値を求めて表３に示す。なお、解析対象遺伝子は、脂肪酸合成関連遺伝子としてＳＲＥＢＰ−１、ＦＡＳ、脂肪酸燃焼（β−酸化）関連遺伝子としてＰＰＡＲα、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＭＣＡＤ、ＬＣＡＤ、コレステロール合成関連遺伝子としてＳＲＥＢＰ−２、ＨＭＧＣＲ、ＡＣＡＴ−２、ＰＧＣ１αを選択した（表２参照）。

表３から明らかなように、バイオフラボノイド摂取群では、対照の高脂肪食摂取群に比して、ＰＰＡＲα遺伝子発現の有意な上昇が認められた。また、ＰＰＡＲα遺伝子を含む脂質代謝系の遺伝子の発現量は、バイオフラボノイド摂取群では、対照の高脂肪食摂取群に比して、脂肪酸合成系に関わる遺伝子（ＳＲＥＢＰ−１、ＦＡＳ）の有意な発現量の低下と、β−酸化系遺伝子（ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＰＰＡＲα）、及び、コレステロール合成系関連遺伝子（ＨＭＧＣＲ及びＰＧＣ１α）発現量の有意な上昇が認められた。また、表３の結果をバイオフラボノイド群間で比較すると、ヘスペリジン標品摂取群よりもα−グルコシルヘスペリジン標品摂取群の方が、脂肪酸合成系に関わる遺伝子（ＳＲＥＢＰ−１、ＦＡＳ）の有意な発現量の低下と、β−酸化系遺伝子（ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＰＰＡＲα）、及び、コレステロール合成系関連遺伝子（ＨＭＧＣＲ及びＰＧＣ１α）発現量をよく上昇させることが判明した。これらの結果から、バイオフラボノイド、とりわけ、α−グルコシルバイオフラボノイドの摂取により、脂肪酸合成系遺伝子の発現量が抑制されると共にβ―酸化系の遺伝子の発現量が増強したことから、この結果は、バイオフラボノイドが、優れたＰＰＡＲα活性化剤としてはもとより、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、乃至、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤などとしても利用できることを物語っている。また、バイオフラボノイド、とりわけ、α−グルコシルバイオフラボノイドの摂取によりＰＰＡＲαが活性化されることから、バイオフラボノイドの摂取は睡眠の質の改善などの精神面にも影響を及ぼしている可能性が示唆された。

＜実験２＞
＜睡眠の質に及ぼすバイオフラボノイドの影響＞
実験１でバイオフラボノイドの摂取により、ＰＰＡＲα遺伝子の発現が増強されることが確認されたので、ＰＰＡＲαが関与するとの報告のある睡眠への影響をボランティア試験により調べた。すなわち、ボランティア３０名を無作為に２群各１５名に分けた。被験者１群１５名には、表４に示す組成のα−グルコシルヘスペリジン標品（株式会社林原生物化学研究所製造、固形物換算で、α−グルコシルヘスペリジン７５％、ヘスペリジン２５％含有）入りのタブレットを試験試料として使用し、１日１回、５錠（α−グルコシルヘスペリジンとヘスペリジンを合計で０．５ｇ／回／日摂取）を、夕食後から就寝までの間に、４週間にわたって毎日経口摂取させた。残りの１群１５名には対照として、表４に示す組成のプラセボタブレットを、１日１回、５錠を、夕食後の就寝の間に、４週間にわたって毎日経口摂取させた。試験期間中、食事制限はおこなわなかった。なお、試験タブレット摂取群又はプラセボタブレット摂取群への割付は、ダブルブラインドで実施した。睡眠に関連する評価項目として、「就寝時の寝つき」、「朝の目覚めの気分」、「眠りの深さ」、「眠気」（昼間に眠さを感じる）の４項目について、タブレット摂取前と比較した場合の改善の有無を確認し、改善があったと回答した人数を表５に示す。

表５から明らかなように、プラセボタブレット摂取群では、睡眠の質に関する４つの評価項目について、改善が認められたと回答した被験者は、１５名中１乃至３名とわずかであった。これに対して、α−グルコシルヘスペリジン標品を含有する試験試料タブレット摂取群では、４種類の評価項目のいずれにおいても、１５名の被験者の半数以上（８乃至１２名）が、改善があったと回答した。これらの結果は、α−グルコシルヘスペリジンが、睡眠の質の改善作用を有し、眠りの質の改善剤として利用できることを物語っている。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、この実施例により、本発明の技術範囲が、何ら限定的に解釈されるべきものではない。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
α−グルコシルヘスペリジン（株式会社林原商事販売、商品名「林原ヘスペリジンＳ」、固形物換算で、α−グルコシルヘスペリジン７５％、ヘスペリジン２５％含有）、α−グルコシルルチン（株式会社林原商事販売、商品名「αＧルチン」、固形物換算で、α−グルコシルルチン８５％、ルチン１５％含有）、又は、α−グルコシルナリンジン（株式会社林原生物化学研究所製造、固形物換算で、α−グルコシルナリンジン８２％、ナリンジン１８％含有）の何れか４質量部に、α，α−トレハロース（株式会社林原商事販売、商品名「トレハ」）１質量部を均一に混合して、３種の粉末状のＰＰＡＲα活性化剤を調製した。本品は、このままで、或いは、他の成分を配合した組成物の形態で、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、未病者でも安心して利用できる。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
α−グルコシルヘスペリジン（株式会社林原商事販売、商品名「林原ヘスペリジンＳ」、固形物換算で、α−グルコシルヘスペリジン７５％、ヘスペリジン２５％含有）、α−グルコシルルチン（株式会社林原商事販売、商品名「αＧルチン」、固形物換算で、α−グルコシルルチン８５％、ルチン１５％含有）、又は、α−グルコシルナリンジン（株式会社林原生物化学研究所製造、固形物換算で、α−グルコシルナリンジン８２％、ナリンジン１８％含有）の何れか４質量部に、マルチトール（株式会社林原商事販売、商品名「粉末マビット」）１質量部、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド（株式会社林原商事販売、商品名「アスコフレッシュ」）０．５質量部、ラクトスクロース含有糖質粉末（株式会社林原商事販売、商品名「ＬＳ−９０Ｐ」）０．５質量部を均一に混合して、３種の粉末状のＰＰＡＲα活性化剤を調製した。本品は、このままで、或いは、他の成分を配合した組成物の形態で、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、未病者でも安心して利用できる。

この３種のＰＰＡＲα活性化剤の各々に適量のショ糖脂肪酸エステルを加えて、常法により、打錠機を用いて、各々１錠が約３００ｍｇの錠剤に成形した。本品は、継続して経口的に摂取することにより、ＰＰＡＲαを活性化することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、未病者でも安心して利用できる。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
以下の配合処方に基づき、常法により、チューインガム形態のＰＰＡＲα活性化剤を調製した。
（処方） （％）
ガムベース ３０
ショ糖 ３９．７
含水結晶α，α−トレハロース（株式会社林原商事販売、
商品名「トレハ」） ２７
α−グルコシルルチン（株式会社林原生物化学研究所製造、
固形物換算でα−グルコシルルチン８５％、ルチン
１５％含有） ０．５
α−グルコシルヘスペリジン（株式会社林原生物化学
研究所販売、商品名「アルファグルコシルヘス
ペリジン」、固形物換算で、α−グルコシルヘ
スペリジン９７％、ヘスペリジン３％含有） ２．５
香料 適量
色素 適量
全量を１００％とする。

本品は、α−グルコシルルチンやα−グルコシルヘスペリジンをはじめとするバイオフラボノイドを含有しているので、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、安心して利用できる。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
以下の配合処方に基づき、常法により、固状のＰＰＡＲα活性化剤を調製した。
（処方） （％）
桑の葉の粉末 ３０
大麦若葉 ２０
ラクトスクロース含有糖質粉末（株式会社林原商事販売、
商品名「ＬＳ−９０Ｐ」） １４．５
還元麦芽糖（株式会社林原商事販売、
商品名「粉末マビット」） １４．５
α−グルコシルルチン（株式会社林原商事販売、商品名
「αＧルチン」、固形物換算で、α−グルコシル
ルチン８５％、ルチン１５％含有） １．２５
α−グルコシルヘスペリジン（株式会社林原生物化学研
究所販売、商品名「アルファグルコシルヘスペリ
ジン」、固形物換算で、α−グルコシルヘスペリ
ジン９７％、ヘスペリジン３％含有） １５
ニガウリ抽出物 ３．５
Ｌ−シトルリン １
香料 適量
色素 適量
全量を１００％とする。

本品は、α−グルコシルルチンやα−グルコシルヘスペリジンをはじめとするバイオフラボノイド含有しているので、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、安心して利用できる。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
下記の成分を配合し、経口流動食形態のＰＰＡＲα活性化剤を調製した。
（処方） （％）
実施例１の方法で調製した粉末状のＰＰＡＲα活性化剤
の何れか１種 ７８
含水結晶マルトース（株式会社林原商事販売、商品名
「サンマルト」） ５
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド（株式会社
林原商事販売、商品名「アスコフレッシュ」） ５
ラクトスクロース含有糖質（株式会社林原商事販売、
商品名「乳果オリゴ ＬＳ７００」） ５
Ｌ−カルニチン ２．５
Ｌ−シトルリン １
α―リポ酸 １．５
滑沢剤 ２
上記配合処方に基づき、これらの成分を均質になるまで攪拌混合し、常法により、０．５ｇずつ打錠して、錠剤を調製した。

本品は、バイオフラボノイドを含有しているので、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、安心して利用できる。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
下記の成分を配合し、経口流動食形態のＰＰＡＲα活性化剤を調製した。
（処方） （％）
ラクトスクロース ５
α−グルコシルヘスペリジン（株式会社林原商事販売、
商品名「林原ヘスペリジンＳ」、固形物換算で、
α−グルコシルヘスペリジン７５％、ヘスペリ
ジン２５％含有） ４
α−グルコシルルチン（株式会社林原生物化学研究所製造、
固形物換算でα−グルコシルルチン７８％、イソケ
ルシトリン２２％含有） １
脱脂粉乳 ３２
全粉乳 １２
マルトテトラオース高含有水飴 ４０
難消化性デキストリン（松谷化学工業株式会社販売、
商品名「ファイバーソル２」） ０．５
α，α−トレハロース ３
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド（株式会社林原商事
販売、商品名「アスコフレッシュ」） １
Ｌ−シトルリン １
ビタミンＡ 適量
ビタミンＤ 適量
塩酸チアミン 適量
リボフラビン 適量
塩酸ピリドキシン 適量
シアノコバラミン 適量
酒石酸水素コリン 適量
ニコチン酸アミド 適量
パントテン酸カルシウム 適量
酢酸トコフェロール 適量
硫酸鉄 適量
リン酸水素カルシウム 適量

本品を適量の水に溶解し、経口摂取すれば、通常の食事の摂取ができない患者の栄養補給が可能な上に、本品は、α−グルコシルヘスペリジンやα−グルコシルルチンをはじめとするバイオフラボノイドを含有しているので、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、安心して利用できる。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
下記成分を練混合後、常法により、打錠し、シェラックでコーディングして、１錠が２５０ｍｇのＰＰＡＲα活性化剤を調製した。
（処方） （％）
プロポリスエキス粉末（株式会社林原商事販売） ３４．５
α−グルコシルヘスペリジン（株式会社林原商事販売、
商品名「林原ヘスペリジンＳ」、固形物換算で、
α−グルコシルヘスペリジン７５％、
ヘスペリジン２５％含有） ２
α−グルコシルルチン（株式会社林原商事販売、商品名
「αＧルチン」、固形物換算でα−グルコシルル
チンを８５％、ルチン１５％含有） ５
ローヤルゼリー抽出物（株式会社林原商事販売） １０
鹿角霊芝抽出物 １
ガラナエキス ５
冬虫夏草、メシマコブ及びメカブフコダインの抽出物の
混合物 ５
ミネラル酵母ミックス ６
βカロテン ０．２
ビタミンＢ_１ ０．２
ビタミンＢ_２ ０．２
ビタミンＢ_６ ０．２
ビタミンＢ_１２ ０．００５
ビタミンＣ １０
ビタミンＤ_３ ０．１
葉酸 ０．０２
ナイアシン ２
パントテン酸カルシウム １
ビオチン ０．５
ビタミンＥ ２
賦形剤（デキストリン） １４．５
香料 適量
ステアリン酸カルシウム ０．５

本品は、α−グルコシルヘスペリジンやα−グルコシルルチンをはじめとするバイオフラボノイドを含有しているので、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、安心して利用できる。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
実施例７の処方のα−グルコシルヘスペリジンをα−グルコシルβ−グルコシルヘスペレチン（株式会社林原生物化学研究所製造、固形物換算で、α−グルコシルβ−ヘスペレチン７４％、β−グルコシルヘスペレチン２６％含有）に、α−グルコシルルチンをα−グルコシルイソケルシトリン（株式会社林原生物化学研究所製造、固形物換算で、α−グルコシルイソケルシトリンプルニン７３％、イソケルシトリン２７％含有）に、替えた以外は、同じ配合組成の錠剤のＰＰＡＲα活性化剤を調製した。

本品は、α−グルコシルβ−グルコシルヘスペレチンやα−グルコシルイソケルシトリンをはじめとするバイオフラボノイドを含有しているので、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、安心して利用できる。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
以下の配合処方に基づき、常法により、フィルム状のＰＰＡＲα活性化剤を調製した。
（処方） （％）
プルラン（株式会社林原商事販売、食品添加物用） ２２
カラギーナン １
キサンタンガム ０．１５
ローカストビーンガム ０．１５
マルチトール ０．８
脱イオン水 ６９．２５
α−グルコシルナリンジン（株式会社林原生物化学研究
所製造、固形物換算で、α−グルコシルナリンジ
ン６５％、プルニン３５％含有） １．５
α−グルコシルヘスペリジン（株式会社林原生物化学研
究所製造、固形物換算で、α−グルコシルヘスペ
リジン７５％、α−グルコシルβ−グルコシルヘ
スペレチン２５％含有） １．５
乳化ミントオイル ２．６
プロポリスエキス ０．５
スクラロース ０．３
クエン酸 ０．２５

本品は、α−グルコシルナリンジンやα−グルコシルヘスペリジンをはじめとするバイオフラボノイドを含有しているので、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、安心して利用できる。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
実施例９の処方のα−グルコシルナリンジンをα−グルコシルプルニン（株式会社林原生物化学研究所製造、固形物換算で、α−グルコシルプルニン６５％、プルニン３５％含有）に、α−グルコシルヘスペリジンをα−グルコシルβ−グルコシルヘスペレチン（株式会社林原生物化学研究所製造、固形物換算で、α−グルコシルβ−ヘスペレチン７４％、β−グルコシルヘスペレチン２６％含有）に替えた以外は、同じ配合組成のフィルム状のＰＰＡＲα活性化剤を調製した。

本品は、α−グルコシルプルニンやα−グルコシルβ−グルコシルヘスペレチンをはじめとするバイオフラボノイドを含有しているので、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、安心して利用できる。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
以下の配合処方に基づき、常法により、ドリンク剤タイプのＰＰＡＲα活性化剤を調製した。
（処方） （％）
α−グルコシルヘスペリジン（株式会社林原商事販売、
商品名、「林原ヘスペリジンＳ」、固形物換算で、
α−グルコシルヘスペリジン７５％、ヘスペリジン
２５％含有） １．５
フマル酸第一鉄 ０．０６
イノシトール ０．１０
塩化カルニチン ０．２
硝酸チアミン ０．０１
リン酸リボフラビンナトリウム ０．０１
塩酸ピリドキシン ０．０１
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド（株式会社林原商事
販売、商品名「アスコフレッシュ」） １
アミノエチルスルホン酸 ２
キシリトール ４
トレハロース ５
エリスリトール ５
クエン酸 ０．８
クエン酸ナトリウム 適量
安息香酸ナトリウム ０．０６
ミックスフルーツフレーバー ０．１０
上記成分を精製水に溶解した後、ｐＨを３．０に調整し、精製水を加えて全量を１００％とした。この液をろ紙でろ過し、滅菌装置を用いて、ろ液を８０℃で２５分間加熱滅菌した後、１００ｍｌずつガラス瓶に充填しキャップを施してドリンク剤を得た。

本品は、α−グルコシルヘスペリジンやヘスペリジンを含有しているので、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、安心して利用できる。

＜ＰＰＡＲα活性化剤＞
以下の配合処方に基づき、常法により、ドリンク剤タイプのＰＰＡＲα活性化剤を調製した。
（処方） （％）
実施例１の方法で得た粉末状のＰＰＡＲα活性化剤の
何れか１種 ３０
無水結晶マルトース（林原商事販売、商品名「ファイン
トース」） ２９．５
粉末卵黄 １９
脱脂粉乳 ２０
塩化ナトリウム ０．４４
塩化カリウム ０．１８５
硫酸マグネシウム ０．４
藍抽出物（株式会社林原生物化学研究所製造） ０．２
ローヤルゼリー抽出物（株式会社林原生物化学研究所
製造） ０．２
チアミン ０．００１
コエンザイムＱ_１０ ０．０１
ビタミンＥアセテート ０．０６
ニコチン酸アミド ０．００４
この配合物２５質量部を精製水１５０質量部に均一に分散・溶解させ、１５０ｇずつ褐色ガラスビンに封入して、３種の飲料形態のＰＰＡＲα活性化剤を調製した。

本品は、バイオフラボノイドを含有しているので、ＰＰＡＲα活性化剤として利用することができる。本品は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤としても利用することができる。また、本品はこれらの作用効果を標榜して販売することもできる。また、本品は長期間摂取しても、副作用がなく、安心して利用できる。

以上のように、有効成分としてバイオフラボノイドの１種又は２種以上を含有する本発明のＰＰＡＲα活性化剤は、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制作用、脂肪酸合成酵素抑制作用、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強作用、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強作用、脂質の代謝改善作用、乃至、睡眠の質の改善作用などを有している。また、また、有効成分としてバイオフラボノイドの１種又は２種以上を含有する本発明のＰＰＡＲα活性化剤は、副作用の懸念がなく、安全で、使用感にも優れているので、未病者も含め、快適に長期連用することができる。本発明は、斯くも顕著な作用効果を奏する発明であり、斯界に多大の貢献をする、誠に意義のある発明である。

Claims (6)

1. 有効成分としてバイオフラボノイドを含有するペルオキシソーム増殖剤応答性核内受容体α（ＰＰＡＲα）活性化剤。
2. バイオフラボノイドが、ヘスペリジン、ルチン、ナリンジン、これらのバイオフラボノイドへの糖転移物、及び／又は、これらバイオフラボノイドのβ−グルコシルアグリコンへの糖転移物から選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載のＰＰＡＲα活性化剤。
3. バイオフラボノイドへの糖転移物がα−グルコシルヘスペリジン、α−グルコシルルチン及びα−グルコシルナリンジンであり、β−グルコシルアグリコンへの糖転移物がα−グルコシルβ−グルコシルヘスペレチン、α−グルコシルイソケルシトリン及びα−グルコシルプルニンである請求項２記載のＰＰＡＲα活性化剤。
4. さらに、界面活性剤、防腐剤（抗菌剤）、保湿剤、増粘剤、水溶性高分子、抗酸化剤、キレート剤、色素、香料、ｐＨ調整剤、バイオフラボノイド以外のビタミン類、添加剤から選ばれる１種又は２種以上を含有する請求項１乃至３の何れかに記載のＰＰＡＲα活性化剤。
5. 請求項１乃至４の何れかに記載のＰＰＡＲα活性化剤の、脂肪酸合成酵素系遺伝子の発現抑制剤、脂肪酸合成酵素抑制剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素系遺伝子の発現増強剤、脂肪酸のβ−酸化系酵素増強剤、脂質の代謝改善剤、乃至、睡眠の質の改善剤から選ばれる１種又は２種以上の用途での使用。
6. ＰＰＡＲα活性化作用があることを標榜してなる請求項１乃至５の何れかに記載のＰＰＡＲα活性化剤。