JP2010006834A - カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一般式Iで示される複素環式的に置換されたアミド及びそれらの互変異性体、異性体、可能な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに可能な生理学的認容性塩。
【選択図】なし
Description
Aはピペラジン、ホモペペラジン、ピペリジン及びピロリジンを表し、これらはなお基R5を有していてもよく、
Bはフェニル−、ピリジン−、ピリミジン−、ピラジン−又はピリダジン環を表し、
R1及びR2は相互に独立的に水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキル、枝分れ又は枝なしのO−C1〜C6−アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO−C1〜C4−アルキル、NHCO−C1〜C4−アルキル、NHCO−フェニル、CONHR9、NHSO2−C1〜C4−アルキル、NHSO2−フェニル、SO2−C1〜C4−アルキル及びSO2−フェニルを表し、R1及びR2は鎖CH=CH−CH=CH−であってもよく、この鎖はなお1個又は2個の置換基R6を有していてもよく、
R3は枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキルを表し、同アルキルはなお1個のS−CH3基、シクロヘキシル−、シクロペンチル−、シクロヘプチル−、フェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピリダジル−、ピラジル−、インドリル−、チエニル−又はナフチル環を有していてもよく、同環は最大2個のR7基で置換されておりかつR7は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO−C1〜C4−アルキル、CONHR9、NHCO−C1〜C4−アルキル、NHCO−フェニル、NHSO2−C1〜C4−アルキル、NHSO2−フェニル、SO2−C1〜C4−アルキル及びSO2−フェニルを表し、
R4は水素、−COR8を表し、ここでR8は−OR9及び−NR9R10であってよく、R5は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキルを表し、同アルキルはなお1個の置換基R11を有していてもよく、又はR5はフェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピリダジル−、ピラジニル−、ピラジル−、ナフチル−、チエニル−、ピペリジニル−、ピロリジニル、イミダジル環であってもよく、同環はなお1個または2個の置換基R6を有していてもよく、
R6は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキル、枝分れ又は枝なしのO−C1〜C6−アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO−C1〜C4−アルキル及びC1〜C4−アルキル−NR9R13を表し又は2個のR6基は橋OC(R9)2Oを表してもよく、
R9は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキルを表し、
R10は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキルを表し、同アルキルはなお他の基R12を有していてもよいフェニル環及び次ぎの環:
R11はフェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ナフチル−、チエニル−、フリル−、ピリダジル−、ピラジニル−、ピラジル−、ピロリル−、イミダジル環であってよく、同環はさらに1個または2個の置換基R6を有していてもよく、
R12は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキル、枝分れ又は枝なしのO−C1〜C6−アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO−C1〜C4−アルキルを表し、
R13は水素、C1〜C4−アルキル−及びC0〜C4−アルキルフェニル鎖を表し、ここでフェニル環はなお1個又は2個のR12基を有していてもよく、
xは0、1及び2の数を表す〕で示される複素環式的に置換されたアミド及びそれらの互変異性体、異性体、可能な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに可能な生理学的認容性塩である。
カテプシンBの阻害はS.Hasnain et al.,(J.Biol.Chem.1993,268,235〜40)の方法により測定した。
カルパインインヒビターの阻害効果の試験は、トリス−HCl 50mM(pH7.5);NaCl0.1M;ジチオトレイトール1mM;CaCl2 0.11mMを含有する緩衝液中で行い、蛍光原カルパイン基質Suc−Leu−Tyr−AMC(DMSO中に溶かした25mM、Bachem/Schweiz)を使用する。ヒトのμ−カルパインを赤血球から単離し、数回のクロマトグラフィー工程(DEAE−セファロース、フェニルセファロース、スペルデクス(Superdex)200及びブルーセファロース)後に純度>95%(SDS−PAGE、ウエスタンブロット分析及びN−末端配列により判定)を有する酵素を得る。分解生成物7−アミノ−4−メチルクマリン(AMC)の蛍光を、スペクス−フルオローグ(Spex−Fluorog)蛍光計でλex=380nm及びλem=460nmで追跡する。60分の測定範囲では、実験を12℃の温度で行うと、基質の分解は線状であり、カルパインの自動触媒活性は小さい。インヒビター及びカルパイン基質をDMSO溶液としての実験バッチに加え、DMSOは最終濃度で2%を超えるべきではない。
Ki=I/(vo/vi)−1;ここでI=インヒビター濃度、vo=インヒビターを加える前の初期速度;vi=平衡における反応速度。
血小板を活性化した後チロシンキナーゼpp60srcをカルパインによって分解した。これはOda et al.によってJ.Biol.Chem.,1993,Vol268,12603〜12608で詳しく研究された。ここでカルペプチン(カルパインのインヒビターの1種)により、pp60srcの分解が抑制されうることが明らかになった。この刊行物により本発明の基質の細胞効力がテストされた。クエン酸塩で処理した新鮮なヒト血液を200gで15分遠心分離した。血小板多血漿をプールし、血小板緩衝液で1:1に希釈した(血小板緩衝液:NaCl68mM、KCl2.7mM、MgCl2×6H2O 0.5mM、NaH2PO4×H2O 0.24mM、NaHCO3 12mM、グルコース5.6mM、EDTA 1mM、pH7.4)。遠心分離工程及び血小板緩衝液による洗浄工程後に血小板を107細胞/mlに調節した。ヒト血小板の分離を室温で行った。
試験は、Choi D.W.,Maulucci−Gedd M.A.及びKriegstein A.R.,"Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture".J.Neurosci.1989,7,357〜368に記載されているように行った。
ヒトの細胞系NT2(Stratagene GmbH)NIおいては、イオノフォアA23187の存在でカルシウムによって細胞死を誘発することができる。105細胞/ウェルを実験の20時間前にマイクロタイタープレートに分注する。この時間後に細胞をイオノフォア2.5μM及びカルシウム5mMの存在で種々の濃度のインヒビターと一緒にインキュベートした。5時間後に反応バッチにXTT(細胞増殖キットII、Boehringer Mannheim製)0.05mlを加えた。ほぼ17時間後に光学濃度をメイカーの指示に従いSLT社のイージーリーダー(Easy Reader)EAR400で測定する。細胞の半分が死滅する光学濃度を、イオノフォアの不在及び存在でインキュベートした、インヒビターなしの細胞を含む2つの対照から計算する。
興奮性アミノ酸EAA(Excitatory Amino Acids)の脳内投与によって、短時間に痙攣を起こしかつ動物の死をもたらすほど大きい過剰刺戟が誘導される。この症候は中枢作用性作用物質(EAA拮抗物質)の全身的、例えば腹腔内投与によって抑制することができる。中枢神経系のEAAレセプターの過剰な活性化は種々の神経系疾患の発生病理において重要な役割を演じているので、検出された生体内のEAA拮抗作用からこのようなCNS(中枢神経系)疾患に対する物質の可能な治療的効用を推論することができる。物質の効能の尺度として、標準物質を予め腹腔内投与することにより、一定用量のNMDA又はAMPAによっても動物の50%が症状を示さない、ED50値を測定した。
例1
2−(4−(ピリド−4−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(ピリド−4−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル クロロニコチン酸メチルエステル3.4g、炭酸カリウム5.5g、4−ピリジルピペラジン3.3g及びへらの先一杯分の量の18−クラウン−6をDMF75ml中で100℃で5時間加熱し、次ぎに室温で60時間撹拌した。過剰の炭酸カリウムを濾過し、濾液を濃縮し、残留物を水と酢酸エステルの間に分配した。硫酸マグネシウムによる有機相の乾燥及び溶剤の濃縮後に生成物3.9g(82%)が得られた。
中間化合物1a5.6gをTHF100ml中に導入し、水50ml中のLiOH1.4gを室温で加える。この濁った溶液はMeOH10mlを加えると透明になった。この反応混合物を室温で12時間撹拌し、等モル量の1M HClで加水分解した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノール/トルオール中に取った。溶剤の除去後になお塩を含有する生成物8.2gが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
中間化合物1b8.2g及びトリエチルアミン5.2gを塩化メチレン200ml及びDMF50ml中に導入した。硫酸ナトリウム5gを加え、30分撹拌した。フェニルアラニノール2.6g、HOBT2.3g及びEDC3.6gを0℃で順々に加え、この混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を蒸留水上に注ぎ、NaHCO3でアルカリ性に調節し、NaClで飽和し、塩化メチレン100mlで3回抽出を行った。有機相を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶剤の濃縮後に生成物0.61g(8%)が得られた。
中間化合物1c0.6gをトリエチルアミン0.6gの存在でDMSO 20ml中に導入し、SO3−ピリジン錯体を加えた。この混合物を室温で一晩中撹拌した。このバッチを蒸留水250ml上に注ぎ、NaHCO3でアルカリ性に調節し、NaClで飽和し、塩化メチレン100mlで抽出を行い、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶剤の濃縮後に残留物をTHF中に溶かし、ジオキサン中のHClで塩酸塩を沈殿させた。生成物を吸引濾過し、エーテルで数回洗浄した。
収量:0.08g(11%)
MS:m/e=488(M+)
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル
クロロニコチン酸メチルエステル3.4g、炭酸カリウム5.5g及びN−メチルピペラジン2.0gを、例1aと同様にしてDMF50ml中で反応させ、生成物3.9g(82%)が得られた。
THF100ml中の中間化合物2a 3.5gを例1bと同様に水50ml及びMeOH10ml中のLiOH1.1gと室温で反応させ、まだ塩を含有する生成物6.1gが得られるが、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
中間化合物2b6.1gを、例1cと同様にEDC2.7g、HOBT1.9g及びトリエチルアミン5.0gの存在でDMF100ml中のフェニルアラニノール2.1gと反応させ、生成物1.2g(23%)が得られた。
中間化合物2c1.0gを、例1dと同様にしてトリエチルアミン1.2mlの存在でDMSO 25ml中のSO3−ピリジン錯体1.9gで酸化して、生成物0.7g(60%)が塩酸塩の形で得られた。
2−(4−(ピリミド−2−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(ピリミド−2−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル
クロロニコチン酸メチルエステル3.4g、炭酸カリウム11.1g及びN−(2−ピリミジル)ピペラジン二塩酸塩4.7gを例1aと同様にDMF75ml中で反応させ、生成物4.6g(78%)が得られた。
THF100ml中の中間化合物3a4.3gを、室温で水50ml及びMeOH10ml中のLiOH1.0gと反応させ、まだ塩を含有する生成物6.1gが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
中間化合物3b3.8gを、例1cと同様にしてトリエチルアミン4.0g及び硫酸ナトリウム5gの存在で塩化メチレン200ml及びDMF50ml中に導入し、フェニルアラニノール2.0g、EDC 2.7g及びHOBT 1.8gを順々に加え、生成物1.5g(28%)が得られた。
中間化合物3c 1.3gを例1dと同様にトリエチルアミン1.2mlの存在でDMSO20ml中のSO3−ピリジン錯体1.9gと反応させて、生成物0.7g(48%)が塩酸塩の形で得られた。
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル
2−クロロニコチン酸メチルエステル3.4g、炭酸カリウム5.5g及びN−ベンジルピペラジン3.5gを例1aと同様にしてDMF75ml中で反応させ、生成物6.2g(100%)が得られた。
THF100ml中の中間化合物4a6.2gを、例1bと同様にしてLiOH1.4gで加水分解し、まだ塩を含む生成物8.70gが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に直接投入した。
中間化合物4b5.6gを、例1cと同様にしてトリエチルアミン5.7g及び硫酸ナトリウム5gの存在で塩化メチレン200ml及びDMF50ml中に導入し、フェニルアラニノール2.9g、HOBT2.6g及びEDC 4.0gを順々に加え、生成物1..0g(12%)が得られた。
中間化合物4c0.9gを、例1dと同様にしてDMSO20ml中でトリエチルアミン0.8gの存在でSO3−ピリジン錯体1.2gと反応させて、生成物0.7g(72%)が塩酸塩の形で得られた。
2−(4−(ピコル−2−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(ピコル−2−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル2−クロロニコチン酸メチルエステル2.6gを、DMF50ml中で例1aと同様にして炭酸カリウム4.2gの存在で2−ピコリルピペラジン2.7gと反応させ、生成物1.7g(36%)が得られた。
中間化合物5a1.7gを、2M NaOH20mlと一緒に80℃に1時間加熱した。全出発物質が溶解してしまうや否や、反応混合物を濃縮し、残留物にジオキサン中の4M HCl溶液15mlを加え、ジオキサンの除去後に残留物をメタノール中に取り、沈殿を濾取した。濾液に塩化メチレンを加え、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮するとまだ塩を含む生成物2.9gが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
中間化合物5b 3.0gを、トリエチルアミン4.5mlの存在で塩化メチレン50ml及びDMF4ml中に導入し、フェニルアラニノール0.8g、HOBT0.7g及びEDC 1.2gを順々に加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を薄いシリカゲル層により濾過し、濾液を2M NaOHでアルカリ性に調節し、有機相を分離した。有機相を1H HCl溶液で抽出を行い、水相をNaOHで中和し、塩化メチレンで抽出を行う。集めた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過しかつ濃縮すると、生成物1.3g(56%)が得られた。
中間化合物5c1.3gを、例1dと同様にして塩化メチレン30ml及びDMSO 4ml中でトリエチルアミン3.7gの存在でSO3−ピリジン錯体2.6gで酸化した。生成物は塩酸塩として沈殿され、生成物0.3g(23%)が塩酸塩の形で得られた。
2−(4−(ピコル−3−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(ピコル−3−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル
2−クロロニコチン酸メチルエステル2.6gを、DMF50ml中で例1aと同様にして炭酸カリウム4.2gの存在で2−ピコリルピペラジン2.7gと反応させ、生成物1.2g(25%)が得られた。
中間化合物6a1.2gを、例5bと同様にして2M NaOH20mlで80℃で加水分解して、まだ塩を含む生成物2.2gが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
中間化合物6b 2.2gを、例5cと同様にしてトリエチルアミン4mlの存在で塩化メチレン50ml及びDMF4ml中に導入し、フェニルアラニノール0.6g、HOBT0.5g及びEDC 0.9gを順々に加え、生成物1.7g(42%)が得られた。
中間化合物6c1.7gを、例1dと同様にしてDMSO6ml及び塩化メチレン30ml中でトリエチルアミン6.1mlの存在でSO3−ピリジン錯体4.1gで酸化した。生成物は塩酸塩として沈殿され、生成物0.6g(32%)が得られた。
2−(4−(ピコル−4−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(ピコル−4−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル
2−クロロニコチン酸メチルエステル3.7gを、DMF50ml中で例1aと同様にして炭酸カリウム4.0gの存在で4−ピコル−4−イルピペラジン2.5gと反応させ、生成物2.9g(62%)が得られた。
中間化合物7a2.9gを、例5bと同様にして2M NaOH20mlで60℃で加水分解して、まだ塩を含む生成物3.4gが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
中間化合物7b 3.4gを、例5cと同様にしてトリエチルアミン4ml及びモレキュラーシーブの存在で塩化メチレン30ml中に導入し、フェニルアラニノール1.4g、HOBT1.1g及びEDC 2.0gを順々に加え、生成物3.6g(95%)が得られた。
中間化合物7c3.6gを、例1dと同様にしてDMSO11ml及び塩化メチレン80ml中でトリエチルアミン6mlの存在でSO3−ピリジン錯体4.4gで酸化し、生成物0.9g(25%)が塩酸塩の形で得られた。
2−(4−ベンジルホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−クロロニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−オ−ル−2−イル)アミド クロロニコチン酸10.0gを、EDC13.0g、HOBT2.9g及びトリエチルアミン9.6gの存在でCH2Cl2250ml中のフェニルアラニノール9.7gと例1cと同様にして反応させて、生成物17.3g(94%)が得られた。
中間化合物8a5.0gに、DMF70ml中でベンジルホモピペラジン3.3g、炭酸カリウム4.8g及びへらの先一杯分の量の18−クラウン−6を加え、2時間還流加熱した。反応混合物を水上に注ぎ、エーテルで抽出を行った。集めた有機抽出物をNaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮した。MPLC精製後に生成物1.0g(13%)が得られた。
中間化合物8b1.0gを、例1dと同様にしてDMSO 20ml中でトリエチルアミン0.9gの存在でSO3−ピリジン錯体0.7gで酸化し、生成物0.5g(50%)が遊離塩基の形で得られた。
2−(4−(ピコル−2−イル)ホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(ピコル−2−イル)ホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル
2−クロロニコチン酸メチルエステル2.4gを、DMF50ml中で例1aと同様に炭酸カリウム3.8gの存在で2−ピコリルホモピペラジン2.7gと反応させると、生成物3.7g(81%)が得られた。
中間化合物9a3.7gを例1bと同様にTHF10ml中で80℃で5MNaOH 30mlで加水分解して、生成物3.0g(86%)が得られた。
中間化合物9b3.0gを、例1cと同様にしてトリエチルアミン1.5gの存在で塩化メチレン60ml中に溶かし、フェニルアラニノール1.5g、HOBT0.4g及びEDC2.0gを順々に加えて、生成物2.7g(62%)が得られた。
中間化合物9c2.7gを、例1dと同様にしてDMSO 10ml中でトリエチルアミン2.4gの存在でSO3−ピリジン錯体2.9gで酸化して、生成物2.2g(83%)が遊離塩基の形で得られた。
2−(4−(ピコル−4−イル)ホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(ピコル−4−イル)ホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル
2−クロロニコチン酸メチルエステル2.4gを、DMF50ml中で例1aと同様に炭酸カリウム3.8gの存在で4−ピコリルホモピペラジン2.6gと反応させると、生成物3.9g(88%)が得られた。
中間化合物10a3.9gを例1bと同様にTHF20ml中で80℃で5M NaOH 40mlで加水分解して、生成物2.7g(70%)が得られた。
中間化合物10b2.6gを、例1cと同様にしてトリエチルアミン1.7gの存在で塩化メチレン60ml中に溶かし、フェニルアラニノール1.3g、HOBT0.4g及びEDC1.7gを順々に加えて、生成物1.7g(46%)が得られた。
中間化合物10c1.7gを、例1dと同様にしてDMSO 20ml中でトリエチルアミン1.6gの存在でSO3−ピリジン錯体1.8gで酸化して、生成物1.5g(44%)が遊離塩基の形で得られた。
2−(4−(2−(ピリド−2−イル)−1−エチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(2−(ピリド−2−イル)−1−エチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル
2−クロロニコチン酸メチルエステル3.3gを、ブタノール20ml中で例1aと同様に炭酸カリウム4.3gの存在でN−(2−(ピリド−2−イル)エチル)ピペラジン3.0gと反応させると、生成物3.8g(72%)が得られた。
中間化合物11a3.8gを、60℃で2M NaOH20mlで1時間加水分解し、まだ塩を含有する生成物3.6gが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
中間化合物11b3.6gを、例5cと同様にトリエチルアミン5.1ml及びモレキュラーシーブの存在で塩化メチレン50ml及びDMF 4ml中に導入し、フェニルアラニノール1.7g、HOBT 1.4g及びEDC 2.5gを順々に加えて、生成物4.6g(95%)が得られた。
中間化合物11c4.6を、例1dと同様に塩化メチレン30ml及びDMSO 15ml中でトリエチルアミン7.6gの存在でSO3−ピリジン錯体3.5gで酸化した。生成物は塩酸塩として沈殿し、同生成物0.9g(20%)は塩酸塩の形で得られた。
2−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−オール−2−イル)アミド
中間化合物8a3.0gを、DMF 70ml中で例8bと同様にして炭酸カリウム5.7g及びへらの先一杯分の量の18−クラウン−6の存在でN−(2−メトキシベンジル)ピペラジン2.9gと反応させて、生成物1.3g(27%)が得られた。
b)2−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
中間化合物12a1.2gを、例1dと同様にしてトリエチルアミン1.1gの存在でDMSO20ml中のSO3−ピリジン錯体1.2gで酸化して、生成物0.7g(58%)が遊離塩基の形で得られた。
MS:m/e=458(M+)
2−(4−(3,4−ジオキソメチレンベンジル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(3,4−ジオキソメチレンベンジル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−オール−2−イル)アミド
中間化合物8a3.0gを、DMF70ml中で例8aと同様にして炭酸カリウム2.9g及びへらの先一杯分の量の18−クラウン−6の存在でN−(3,4−ジオキソメチレンベンジル)ピペラジン2.3gと反応させ、生成物1.3g(27%)が得られた。b)2−(4−(3,4−ジオキソメチレンベンジル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
中間化合物13a0.6gを、例1dと同様にしてトリエチルアミン0.5gの存在でDMSO20ml中のSO3−ピリジン錯体0.6gで酸化して、生成物0.3g(55%)が遊離塩基の形で得られた。
2−(4−(1−ピペリジニル)ピペリジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(1−ピペリジニル)ピペリジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル 2−クロロニコチン酸メチルエステル3.4gを、炭酸カリウム5.5g及びへらの先一杯分の量の18−クラウン−6の存在でDMF75ml中の4−ピペリジノピペリジン3.4gと反応させ、生成物5.9g(97%)が得られた。
THF100ml中の中間化合物14a5.5gを、例1bと同様にして水50ml及びMeOH10ml中のLiOH1.3gと反応させ、まだ塩を含有する生成物8.1gが得られ、こものをさらに精製することなく次ぎの段階に直接投入した。
中間化合物14b7.1gを、例1cと同様にしてトリエチルアミン5.2g及び硫酸ナトリウム5gの存在で塩化メチレン200ml及びDMF50ml中に導入し、フェニルアラニノール2.6g、HOBT2.3g及びEDC3〜6gを順々に加え、生成物0.7g(10%)が得られた。
中間化合物14c0.6gを、DMSO20ml中でトリエチルアミン0.6gの存在でSO3−ピリジン錯体1.0gで酸化し、生成物0.1g(19%)が遊離塩基の形で得られた。
MS:m/e=420(M+)
2−(4−(4−N,N−ジメチルアミノ)ベンジルホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(ホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル
2−クロロニコチン酸エチルエステル10.0gをホモピペラジン21.6gと一緒にエタノール150ml中で2時間還流加熱した。溶剤の除去後に残留物をNaCl溶液及び酢酸エステルの間に分配し、水相から酢酸エステルで数回抽出を行った。集めた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して、生成物11.1g(83%)が得られた。
中間化合物18a 2.0g及び4−N,N−ジメチルアミノベンズアルデヒドをエタノール40ml中に導入し、室温でホウ素−ピリジン錯体1.1mlを加えた。室温で18時間撹拌を行った。溶剤の除去後に残留物を水及び酢酸エステルの間に分配した。有機相から2N HClで抽出し、水相を酢酸エステルで2回洗浄し、2N NaOHで塩基性に調節した。生成物から酢酸エステルで抽出し、集めた酢酸エステル抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して、生成物2.9g(93%)が得られた。
中間化合物18b 2.8gをMeOH 30ml中で5N NaOH 30mlと一緒に2時間60℃に加熱した。溶剤の濃縮後に濃HClで中和し、EtOH及びトリエチルアミンを用いて塩折し、塩を濾取し、濾液を濃縮して、生成物2.5g(100%)が得られた。
中間化合物18c2.3gを塩化メチレン50ml中に溶かし、トリエチルアミン0.8g、フェニルアラニノール0.6g、HOBT0.2g及びEDC0.8gを順々に加えた。この混合物を室温でモレキュラーシーブを介して5時間撹拌した。反応混合物を水及び2N NaOHで洗浄し、生成物から1N HClで抽出した。水相を酢酸エステルで洗浄し、2N NaOHでpH9に調節した。生成物から酢酸エステルで抽出を行った。集めた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して生成物1.2g(69%)が得られた。
中間生成物18d 1.2gを、塩化メチレン40ml中でトリエチルアミン1.0g及びDMSO2mlの存在でSO3−ピリジン錯体1.2gと一緒にモレキュラーシーブを介して撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、NaClで3回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮し生成物1.1g(97%)が得られた。
2−(4−(2−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(ピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル
2−クロロニコチン酸エチルエステル10.0gを例18aと同様にしてエタノール400ml中でピペラジン27.8gと反応させて、生成物6.9g(54%)が得られた。
中間化合物19a1.0gを、例18bと同様にしてエタノール40ml中で2−フルオロベンズアルデヒド及びホウ素−ピリジン錯体0.5gと反応させて、生成物1.2g(39%)が得られた。
中間化合物19a1.2gを、例18cと同様にしてメタノール15ml中に溶かし、5N NaOH30mlで加水分解して、生成物0.7g(63%)が得られた。
中間化合物19c0.7gを、トリエチルアミン0.5gの存在で塩化メチレン50ml中に導入し、フェニルアラニノール0.3g、EDC0.5g及びHOBT0.1gを順々に加え、生成物0.5g(48%)が得られた。
中間化合物19d0.5gを、塩化メチレン40ml及びDMSO1ml中でトリエチルアミン0.4gの存在でSO3−ピリジン錯体05gで酸化して、生成物0.5g(100%)が得られた。
MS:m/e=446(M+)
2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル
2−クロロニコチン酸エチルエステル2.0gを、例1aと同様にして炭酸カリウム2.5g及びへらの先一杯分の量の18−クラウン−6の存在でブタノール40ml中で80℃でフェニルピペラジン1.8gと2.5時間反応させて、生成物1.2g(35%)が得られた。
中間化合物20a1.2gが例18cと同様にしてメタノール30ml中で5M NaOH30mlで加水分解して、粗生成物1.8gが得られ、このものをさらに精製することなく次ぎの段階に投入した。
中間化合物20b1.8gを、例18dと同様にしてトリエチルアミン0.8gの存在で塩化メチレン50ml中に導入し、フェニルアラニノール0.6g、EDC0.8g及びHOBT0.2gを順々に加えて、生成物1.1g(72%)が得られた。
中間化合物20c1.1gを、例18eと同様にして塩化メチレン40ml及びDMSO2ml中でトリエチルアミン1.1gの存在でSO3−ピリジン錯体1.2gで酸化させて、生成物0.8g(72%)が得られた。
MS:m/e=414(M+)
2−(4−(ピコル−2−イル)ホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
a)2−(4−(ピコル−2−イル)ホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(1−カルバモイル−1−オール−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
中間化合物9b1.8gを、例18dと同様にしてトリエチルアミン1.9gの存在で塩化メチレン50ml中に導入し、3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸アミド塩酸塩1.1g、EDC1.2g及びHOBT 0.3gを順々に加えて、生成物0.5g(18%)が得られた。
中間化合物21a0.5gを、例18eと同様にして塩化メチレン40ml及びDMSO 2.5ml中でトリエチルアミン0.4gの存在でSO3−ピリジン錯体0.4gで酸化させて、生成物0.2g(54%)が得られた。
MS:m/e=(M+)
2−(4−(4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル
中間化合物19a2.0gを、例18bと同様にしてエタノール40ml中でアニスアルデヒド(Anisaldehyd)6.0ml及びホウ素−ピリジン錯体1.1mlと反応させて、生成物3.0g(94%)が得られた。
中間化合物22a1.5gを、例18cと同様にしてメタノール10ml中で5M NaOH25mlで加水分解して、生成物1.6g(61%)が得られた。
中間化合物22b1.0gを、例18dと同様にしてトリエチルアミン1.4mlの存在で塩化メチレン50ml中に導入し、フェニルアラニノール0.5g、EDC0.8g及びHOBT0.5gを順々に加え、生成物1.2g(88%)が得られた。
中間化合物22c 1.2gを、例18eと同様にして塩化メチレン50ml及びDMSO3.5ml中でトリエチルアミン2.1mlの存在でS03−ピリジン錯体3.0gで酸化させて、生成物0.5g(46%)が得られた。
MS:m/e=458(M+)
2−(4−(4−メトキシベンジル)ホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(4−メトキシベンジル)ホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル
中間化合物18a2.5gを、エタノール30ml中でアニスアルデヒド1.4ml及びホウ素−ピリジン錯体1.3mlと反応させて、生成物3.6g(98%)が得られた。
中間化合物23a3.6gを、メタノール10ml中で5M NaOH20mlで加水分解して、生成物2.9g(87%)が得られた。
中間化合物23b 1.3gを、例18dと同様にしてトエチルアミン1.75gの存在で塩化メチレン50ml中に導入し、フェニルアラニノール0.6g、EDC0.9g及びHOBT0.6gを順々に加えて、生成物1.3g(69%)が得られた。
中間化合物23c1.2gを、例18eと同様にして塩化メチレン50ml及びDMSO3.5ml中でトリエチルアミン2.1mlの存在でSO3−ピリジン錯体3.0gで酸化させて、生成物0.6g(46%)が得られた。
MS:m/e=472(M+)
2−(4−(4−n−ブトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(4−n−ブトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル
中間化合物19a2.4gを、エタノール30ml中で4−ブトキシベンズアルデヒド2.1ml及びホウ素−ピリジン錯体1.3mlと反応させて、生成物3.5g(89%)が得られた。
中間化合物24a3.5gを例18cと同様にしてメタノール30ml中で5M NaOH15mlで加水分解し、生成物3.2g(97%)が得られた。
中間化合物24b1.5gを、例18dと同様にしてトリエチルアミン1.9mlの存在で塩化メチレン50ml中に導入し、フェニルアラニノール0.7g、EDC1.0g及びHOBT0.7gを順々に加えて、生成物1.3g(62%)が得られた。
中間化合物24c1.3gを、塩化メチレン40ml及びDMSO3.5ml中でトリエチルアミン2.1mlの存在でSO3−ピリジン錯体2.0gで酸化させて、生成物0.8g(52%)が得られた。
MS:m/e=500(M+)
3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)安息香酸−N−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
a)3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)安息香酸
3−ベンジルピペラジン−1−イルベンゾニトリル1.5gを、濃HCl 14ml中で2時間還流加熱した。室温に冷却すると生成物1.7g(100%)が沈殿し、このものを吸引濾取して、水で十分に洗浄した。
中間化合物26a1.5gを、例1cと同様にしてトリエチルアミン2.9mlの存在でDMF50ml中に導入し、HOBT0.7g、3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸アミド塩酸塩1.2g及びEDC1.1gを順々に加えて、生成物1.7g (71%)が得られた。
中間化合物26b 1.5gを、例1dと同様にしてDMSO30ml中で溶かし、トリエチルアミン2mlの存在でSO3−ピリジン錯体1.5gで酸化させて、生成物0.5g(33%)が得られた。
MS:m/e=470(M+)
2−(4−(2−ナフチルメチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−オール−2−イル)アミド
2−(4−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)ニコチン酸13gを、例1cと同様にして塩化メチレン150ml及びトリエチルアミン14.7ml中に溶かし、フェニルアラニノール6.4g、HOBT1.9g及びEDC8.11gを順々に加えて、生成物16.7g(90%)が得られた。
中間化合物27a16.7gを、塩化メチレン300ml中に溶かし、濃トリフルオロ酢酸30mlを加えた。室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、塩基性に調節し、生成物から塩化メチレンで抽出を行った。集めた有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して生成物12.8g(98%)が得られた。
中間化合物27b1.9gをエタノール75ml中に導入し、2−α−ブロモメチルナフタリン1.3g及び炭酸カリウム0.8gを加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル及び水の間に分配し、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して生成物2.3g(86%)が得られた。
中間化合物27c1.5gを、例1dと同様にしてDMSO 25ml中でトリエチルアミン1.7mlの存在でSO3−ピリジン錯体1.5gで酸化して生成物0.9g(59%)が得られた。
MS:m/e=478(M+)
2−(4−(2−トリル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(2−トリル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−オール−2−イル)アミド
中間化合物27 2.0gを、例27cと同様にしてエタノール100ml中に導入し、2−(ブロモメチル)トルオール1.1g及び炭酸カリウム0.8gを加えて、生成物1.6g(62%)が得られた。
中間化合物28a 1.4gを、例1dと同様にしてDMSO 25ml中でトリエチルアミン1.7mlの存在でSO3−ピリジン錯体1.0gで酸化して生成物0.7g(48%)が得られた。
MS:m/e=460(M++H2O)
2−(4−(3−トリル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(3−トリル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−オール−2−イル)アミド
中間化合物29b 2.0gを、例27cと同様にしてエタノール80ml中に導入し、3(ブロモメチル)トルオール1.1g及び炭酸カリウム0.8gを加えて、生成物1.8g(70%)が得られた。
中間化合物29a 1.6gを、例1dと同様にしてDMSO 25ml中でトリエチルアミン2.0mlの存在でSO3−ピリジン錯体1.2gで酸化して生成物0.4g(26%)が得られた。
MS:m/e=442(M+)
2−(4−(4−トリル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(4−トリル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−オール−2−イル)アミド
中間化合物27b 1.6gを、例27cと同様にしてエタノール80ml中に導入し、4(ブロモメチル)トルオール1.1g及び炭酸カリウム0.8gを加えて、生成物1.8g(69%)が得られた。
中間化合物30a 1.6gを、例1dと同様にしてDMSO 25ml中でトリエチルアミン2.0mlの存在でSO3−ピリジン錯体1.2gで酸化して生成物0.7g(46%)が得られた。
MS:m/e=460(M++H2O)
2−(4−(4−メトキシカルボニルベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
a)2−(4−(4−メトキシカルボニルベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−オール−2−イル)アミド
中間化合物27b 2.5gを、例27cと同様にエタノール100ml中に導入し、ブロモメチル安息香酸メチルエステル1.7g及び炭酸カリウム1.0gを加えて、生成物1.9g(54%)が得られた。
中間化合物31a 0.9gを、例1dと同様にしてDMSO 5ml中でトリエチルアミン1.0mlの存在でSO3−ピリジン錯体0.6gで酸化して、生成物0.1g(15%)が得られた。
MS:m/e=485(M+−1)
例28
2−(4−(ピコル−3−イル)ホモピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
MS:m/e=443(M+)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド−二塩酸塩
MS:m/e=471(M+)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)安息香酸−N−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
MS:m/e=470(M+)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(1−カルバモイル−1−オキソヘキサン−2−イル)アミド
MS:m/e=437(M+)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−カルボン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
MS:m/e=428(M+)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(N(2−ピペリジン−1−イル−1−エチル)−1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
MS:m/e=582(M+)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(N(2−ピペリジン−1−イル−1−エチル)−1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
MS:m/e=584(M+)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(N(2−ピリド−2イル−1−エチル)−1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
MS:m/e=576(M+)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(N(3(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1−プロピル)−1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
MS:m/e=611(M+)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(N(3(N,N−ジエチルアミノ)−1−プロピル)−1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
MS:m/e=584(M+)
2−((3−N,N−ジメチルアミノメチルピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド×トリフマル酸 MS:m/e=500(M++1)
2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)安息香酸−N−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
MS:m/e=456(M+)
5−ニトロ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)安息香酸−N−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
MS:m/e=501(M+)
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5−ニトロ安息香酸−N−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
MS:m/e=515(M+)
2(4(4(N,N−ジメチルアミノ)ベンジル−ピペラジン−1−イル)−ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
MS:m/e=471(M+)
4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
MS:m/e=471
4−(4−ピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸−N−(3−フェニルプロパン−1−アル−2−イル)アミド
MS:m/e=415
2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−カルボン酸−N−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミド
MS:m/e=471
Claims (13)
- 一般式I:
Aはピペラジン、ホモピペラジン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペリジン及びピロリジンを表し、これらはなお基R5を有していてもよく、
Bはフェニル−、ピリジン−、ピリミジン−、ピラジン−又はピリダジン環を表し、
R1及びR2は相互に独立的に水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキル、枝分れ又は枝なしのO−C1〜C6−アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO−C1〜C4−アルキル、NHCO−C1〜C4−アルキル、NHCO−フェニル、CONHR9、NHSO2−C1〜C4−アルキル、NHSO2−フェニル、SO2−C1〜C4−アルキル及びSO2−フェニルを表し、R1及びR2は鎖CH=CH−CH=CH−であってもよく、この鎖はなお1個又は2個の置換基R6を有していてもよく、
R3は枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキルを表し、同アルキルはなお1個のS−CH3基、シクロヘキシル−、シクロペンチル−、シクロヘプチル−、フェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピリダジル−、ピラジル−、インドリル−、チエニル−又はナフチル環を有していてもよく、同環は最大2個のR7基で置換されておりかつR7は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C4−アルキル、O−C1〜C4−アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO−C1〜C4−アルキル、CONHR9、NHCO−C1〜C4−アルキル、NHCO−フェニル、NHSO2−C1〜C4−アルキル、NHSO2−フェニル、SO2−C1〜C4−アルキル及びSO2−フェニルを表し、
R4は水素、−COR8を表し、ここでR8は−OR9及び−NR9R10であってよく、
R5は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキルを表し、同アルキルはなお1個の置換基R11を有していてもよく、又はR5はフェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピリダジル−、ピラジニル−、ピラジル−、ナフチル−、チエニル−、ピペリジニル−、ピロリジニル、イミダジル環であってもよく、同環はなお1個または2個の置換基R6を有していてもよく、
R6は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキル、枝分れ又は枝なしのO−C1〜C6−アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO−C1〜C4−アルキル及びC1〜C4−アルキル−NR9R13を表し又は2個のR6基は橋OC(R9)2Oを表してもよく、
R9は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキルを表し、
R10は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキルを表し、同アルキルはなお他の基R12を有していてもよいフェニル環及び次ぎの環:
R11はフェニル−、ピリジル−、ピリミジル−、ナフチル−、チエニル−、フリル−、ピリダジル−、ピラジニル−、ピラジル−、ピロリル−、イミダジル環であってよく、同環はさらに1個または2個の置換基R6を有していてもよく、
R12は水素、枝分れ又は枝なしのC1〜C6−アルキル、枝分れ又は枝なしのO−C1〜C6−アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO−C1〜C4−アルキルを表し、
R13は水素、C1〜C4−アルキル−及びC0〜C4−アルキルフェニル鎖を表し、ここでフェニル環はなお1個又は2個のR12基を有していてもよく、
xは0、1及び2の数を表す〕で示される複素環式的に置換されたアミドの、疾病予防のための使用。 - 式Iの複素環式的に置換されたアミドの、システインプロテアーゼのインヒビターとしての使用。
- 式Iの複素環式的に置換されたアミドの、カルパイン、カテプシンB及びLのようなシステインプロテアーゼのインヒビターとしての使用。
- 式Iの複素環式的に置換されたアミドの、カルパイン活性の増大が起こる疾病の治療用薬剤の製造のための使用。
- 式Iの複素環式的に置換されたアミドの、神経変性疾患及び神経障害の治療用薬剤の製造のための使用。
- 虚血、外傷又は大量出血によって惹起されるような神経変性疾患及び神経障害を治療するための請求項3記載の使用。
- 脳卒中及び頭部外傷を治療するための請求項3記載の使用。
- アルツハイマー病及びハンチントン病を治療するための請求項3記載の使用。
- 心臓虚血後の心臓の損傷、血管閉塞後の損傷及び再灌流、腎虚血後の腎臓の損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖によって生じる損傷、冠血管痙攣、脳血管痙攣、眼の白内障及び血管形成後の血流の再狭窄症の薬剤の製造のための及び治療のための、式Iの複素環式的に置換されたアミドの使用。
- 腫瘍及びその転移の治療用薬剤の製造のための、式Iの複素環式的に置換されたアミドの使用。
- インターロイキン−1レベルの増大が起こる疾患の治療用薬剤の製造のための、式Iの複素環式的に置換されたアミドの使用。
- 炎症及びリウマチ性疾患の治療のための、式Iの複素環式的に置換されたアミドの使用。
- 単回量当り、常用の薬剤学的助剤の他に、式Iの複素環式的に置換されたアミドの少なくとも1種を含有する、経口、非経口及び腹腔内使用のための薬剤配合物。
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