JP2010001218A - 皮膚外用組成物および皮膚再生促進剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 優れた皮膚再生促進作用を示すとともに副作用が少なく、かつ、製剤安定性に優れたレチノイン酸を含有する皮膚外用組成物を提供すること。
【解決手段】 レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子をリオトロピック液晶に配合してなることを特徴とする。
【選択図】 図1
【解決手段】 レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子をリオトロピック液晶に配合してなることを特徴とする。
【選択図】 図1
Description
本発明は、優れた皮膚再生促進作用を示すとともに副作用が少なく、かつ、製剤安定性に優れたレチノイン酸を含有する皮膚外用組成物に関する。
シミ・しわ・にきびの予防や治療に、皮膚再生に必要なビタミンAの生理活性物質であるレチノイン酸が有効であることは当業者によく知られた事実である。しかしながら、レチノイン酸は分子構造に酸の部分を有するため、皮膚角質層へ透過されにくいといった性質を持ち、また、発赤・痛み・痒みなどの反応性皮膚炎を副作用として発症するという問題があるため、皮膚外用剤の有効成分として使用しづらいということも当業者によく知られた事実である。そこで、本発明者らは、レチノイン酸を炭酸マグネシウムや炭酸カルシウムなどの2価金属無機酸塩からなるナノメートルオーダーの微粒子に封入することで、その皮膚透過性の低さの問題や副作用の問題を改善し、皮膚外用剤の有効成分としての利用価値を高める方法を提案している(特許文献1)。
特開2004−161739号公報
上記の方法は、本発明者らが提唱するNANOEGG(登録商標)技術として当業者から一定の評価を得るに至っている注目に値するものである。しかしながら、より薬効や副作用の点で優れるとともに、優れた製剤安定性を有する皮膚外用剤が望まれている。
そこで本発明は、優れた皮膚再生促進作用を示すとともに副作用が少なく、かつ、製剤安定性に優れたレチノイン酸を含有する皮膚外用組成物を提供することを目的とする。
そこで本発明は、優れた皮膚再生促進作用を示すとともに副作用が少なく、かつ、製剤安定性に優れたレチノイン酸を含有する皮膚外用組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは上記の点に鑑みて鋭意研究を行った結果、レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子をリオトロピック液晶に配合することで、レチノイン酸が優れた皮膚再生促進作用を発揮する一方で副作用が少なく、また、得られる組成物は製剤安定性に優れることを見出した。
上記の知見をもとになされた本発明の皮膚外用組成物は、請求項1記載の通り、レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子をリオトロピック液晶に配合してなることを特徴とする。
また、請求項2記載の皮膚外用組成物は、請求項1記載の皮膚外用組成物において、2価金属がマグネシウム、カルシウム、亜鉛から選択される少なくとも1種であることを特徴とする。
また、請求項3記載の皮膚外用組成物は、請求項1記載の皮膚外用組成物において、2価金属無機酸塩が2価金属炭酸塩であることを特徴とする。
また、本発明の皮膚再生促進剤は、請求項4記載の通り、請求項1記載の皮膚外用組成物からなることを特徴とする。
また、請求項2記載の皮膚外用組成物は、請求項1記載の皮膚外用組成物において、2価金属がマグネシウム、カルシウム、亜鉛から選択される少なくとも1種であることを特徴とする。
また、請求項3記載の皮膚外用組成物は、請求項1記載の皮膚外用組成物において、2価金属無機酸塩が2価金属炭酸塩であることを特徴とする。
また、本発明の皮膚再生促進剤は、請求項4記載の通り、請求項1記載の皮膚外用組成物からなることを特徴とする。
本発明によれば、優れた皮膚再生促進作用を示すとともに副作用が少なく、かつ、製剤安定性に優れたレチノイン酸を含有する皮膚外用組成物を提供することができる。
本発明の皮膚外用組成物は、レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子をリオトロピック液晶に配合してなることを特徴とするものである。本発明において、レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子は、それ自体は公知のものである(必要であれば例えば特許文献1を参照のこと)。レチノイン酸としては、全トランス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、11−シス−レチノイン酸、13−シス−レチノイン酸などが例示される。2価金属無機酸塩としては、炭酸マグネシウムや炭酸カルシウムや炭酸亜鉛などが例示される。レチノイン酸が封入された直径が10〜1000nm程度の2価金属無機酸塩微粒子の調製は、例えば、レチノイン酸をアルコールなどの極性有機溶媒に分散させ、これをアルカリを含む水(好適な水は精製水である。以下同じ)に溶解させ、ここに水、グリセリンなどの多価アルコール、非イオン性界面活性剤などの界面活性剤を順次添加することより得られる混合ミセルに、塩化マグネシウムや塩化カルシウムや塩化亜鉛などの2価金属塩化物の水溶液を添加し、さらに炭酸水素ナトリウムや炭酸ナトリウムなどの水溶液を添加することで行うことができる。レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子を調製するために使用する各成分量としては、レチノイン酸1重量部に対し、極性有機溶媒2〜4重量部、アルカリを含む水(例えば2〜5%水酸化ナトリウム水溶液)3〜5重量部、界面活性剤3〜40重量部、多価アルコール3〜100重量部、水10〜300重量部、1〜10Mの2価金属塩化物の水溶液0.3〜1重量部、0.1〜1Mの炭酸水素ナトリウムや炭酸ナトリウムなどの水溶液0.3〜1重量部が例示される。
本発明において、リオトロピック液晶(lyotropic liquid crystal)とは、界面活性剤(分子内に親水性部分と疎水性(親油性)部分を有する両親媒性分子)と水との共存系において、両者の混合比率と温度によって液晶状態(結晶のようにその分子配列に一定の規則性を保ちながら液体のような流動性を兼ね備えた状態)を形成するものを意味する。リオトロピック液晶は、原理的には、疎水性部分(アルキル基などの疎水性基)同士を向け合った結晶構造をとる固体状態の界面活性剤に所定の温度範囲で水を加えていくと、当該部分が熱運動により規則性を失って液体状態となるが、今度は親水性部分が水素結合により作用しあって長周期を維持して会合構造(ヘキサゴナル構造やラメラ構造など)をとるものと理解することができる(必要であれば「鈴木敏幸、液晶、第2巻、194頁−201頁、1998年」を参照のこと)。
リオトロピック液晶は、その構成成分となる界面活性剤や水を、所定の温度において所定の比率で混合することにより調製することができる。必要に応じて構成成分を混合前や混合後に一時的に加温するといった操作を行ってもよい。
リオトロピック液晶の構成成分となる界面活性剤は、水との共存系において、水との混合比率と温度によって液晶状態(とりわけ面間隔が10nm〜800nmの周期構造が望ましい)を形成することができるものであれば特段制限されるものではなく、非イオン性タイプ、アニオン性タイプ、カチオン性タイプ、両性タイプのいずれのタイプの界面活性剤であってもよく、また、レシチン(卵黄レシチンや大豆レシチンなど)やサポニンなどの天然由来の界面活性剤であってもよい。さらに、天然レシチンに酸化に対する安定性を高めるために水素を添加した水素添加レシチンなどであってもよい。界面活性剤は単一のものを単独で使用してもよいし、複数種類を混合して使用してもよい。
非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、アルキルグルコシド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。アニオン性界面活性剤としては、セッケン(脂肪酸のナトリウム塩やカリウム塩など)、アルキルベンゼンスルホン酸塩(ナトリウム塩など)、高級アルコール硫酸エステル塩(ナトリウム塩など)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩(ナトリウム塩など)、α−スルホ脂肪酸エステル、α−オレフィンスルホン酸塩(ナトリウム塩など)、モノアルキルリン酸エステル塩(ナトリウム塩など)、アルカンスルホン酸塩(ナトリウム塩など)などが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩(クロリドなど)、ジアルキルジメチルアンモニウム塩(クロリドなど)、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩(クロリドなど)、アミン塩(酢酸塩や塩酸塩など)などが挙げられる。両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩(ナトリウム塩など)、アルキルベタイン、アルキルアミンオキシドなどが挙げられる。
リオトロピック液晶の構成成分となる水としては、例えば、精製水などを使用することができる。水には水と相溶性のあるエタノールやイソプロパノールなどの極性有機溶媒が含まれていてもよい。
リオトロピック液晶は、界面活性剤と水の他に油分を含んでもよい。油分を含むことで液晶構造は角質層の細胞間脂質が形成するラメラ構造に近似したものとなり、皮膚表面に塗付した際に細胞間脂質構造の相転移を起こさせやすくし、この結果として優れた活性成分に対する経皮吸収促進作用を発揮する。油分としては、例えば、小麦胚芽油やトウモロコシ油やヒマワリ油やヒマシ油や大豆油などの植物油、シリコーン油、イソプロピルミリステートやグリセリルトリオクタノエートやジエチレングリコールモノプロピレンペンタエリスリトールエーテルやペンタエリスリチルテトラオクタノエートなどのエステル油、スクワランやスクワレンや流動パラフィンやポリブテンなどの炭化水素油などが挙げられる。油分は単一のものを単独で使用してもよいし、複数種類を混合して使用してもよい。
また、リオトロピック液晶は、多価アルコールを含んでもよい。多価アルコールを含むことで液晶構造の形成容易化(相領域の拡大)や安定化を図ることができる。多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコールやポリアルキレングリコールなどのポリアルキレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−プロパンジオール、2−ブテン−1,4−ジオール、ペンタン−1,5−ジオール、2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール、3−メチルペンタン−1,5−ジオール、ペンタン−1,2−ジオール、2,2,4−トリメチルペンタン−1,3−ジオール、2−メチルプロパン−1,3−ジオール、ヘキシレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどが挙げられる。多価アルコールは単一のものを単独で使用してもよいし、複数種類を混合して使用してもよい。
また、リオトロピック液晶は、コレステロールなどを補助界面活性剤として含んでもよい。補助界面活性剤を含むことで多種多様の界面活性剤を使用した場合でも界面膜曲率の低減化を図ることができ、よって、液晶構造の形成容易化や安定化を図ることができる。
本発明の皮膚外用組成物の製造は、例えば、リオトロピック液晶の調製過程で、レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子を添加することで行うことができる。レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子を調製するために使用する成分の中で、界面活性剤と多価アルコールと水の少なくとも一部は、レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子をリオトロピック液晶に配合した後、リオトロピック液晶の構成成分として機能すると考えられる。従って、リオトロピック液晶を調製するために使用する各成分量は、レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子を配合した後のリオトロピック液晶に占める割合で捉えることが望ましく、その捉え方によれば、リオトロピック液晶に占める界面活性剤の割合は5〜80重量%が望ましく、7〜70重量%がより望ましく、10〜65重量%がさらに望ましい(レチノイン酸封入2価金属無機酸塩微粒子を調製するための使用量を含む)。リオトロピック液晶に占める水の割合は5〜80重量%が望ましく、10〜60重量%がより望ましく、13〜50重量%がさらに望ましい(レチノイン酸封入2価金属無機酸塩微粒子を調製するための使用量を含む)。リオトロピック液晶に占める油分の割合は1重量%〜80重量%が望ましく、5重量%〜70重量%がより望ましく、10重量%〜65重量%がさらに望ましい。リオトロピック液晶に占める多価アルコールの割合は1〜55重量%が望ましく、3〜52重量%がより望ましく、5〜50重量%がさらに望ましい(レチノイン酸封入2価金属無機酸塩微粒子を調製するための使用量を含む)。リオトロピック液晶に占める補助界面活性剤の割合は0.01〜10重量%が望ましい。リオトロピック液晶を調製する際に、界面活性剤としてのレシチンと、補助界面活性剤を使用する場合、前者と後者を重量比で10:3〜10:5となるように使用することで、2価金属無機酸塩微粒子を配合したリオトロピック液晶を構成する個々の2分子膜をフラットな構造とし、これにより安定な積層構造を有するリオトロピック液晶を得ることができる。
なお、本発明の皮膚外用組成物におけるレチノイン酸の含有量は、0.001〜1重量%が望ましい。
また、本発明の皮膚外用組成物には、上記の成分の他に、例えば、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤を0.001〜1重量%、パラオキシ安息香酸メチルやパラオキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤を0.01〜0.3重量%、セタノールなどの粘稠剤を0.1〜2重量%含有せしめることが望ましい。
本発明の皮膚外用組成物は、皮膚の表面に塗布することで、レチノイン酸が角化細胞(ケラチノサイト)の分化・増殖を効果的に促進させて皮膚再生を促進させる一方で、副作用としての反応性皮膚炎の発症が少なく、また、製剤安定性に優れているので、シミ・しわ・にきびの予防や治療に有用である。
以下、本発明を実施例にて詳細に説明するが、本発明は以下の記載に何ら限定して解釈されるものではない。
実施例1:本発明の皮膚外用組成物の製造(その1)
下記の表1に示す5種類の処方からなる本発明の皮膚外用組成物を製造した。
下記の表1に示す5種類の処方からなる本発明の皮膚外用組成物を製造した。
(工程1)
レチノイン酸(全トランス−レチノイン酸)が封入された2価金属無機酸塩微粒子を以下のようにして調製した。
ビーカーにレチノイン酸を量り入れ、エタノール、次いで4%水酸化ナトリウム水溶液を入れ、レチノイン酸を均一に溶解させた。続いて、精製水を添加して約10分間攪拌し、次いでグリセリンとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を添加し、約1時間攪拌した。その後、2.5M塩化マグネシウム水溶液(塩化マグネシウム6水和物を使用して調製したもの)を添加して約10分間攪拌を続けた。最後に、0.5M炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して約10分間攪拌し、レチノイン酸が封入された直径が10nm〜1000nmの炭酸マグネシウム微粒子(ナノ粒子)を含む水溶液を得た。
レチノイン酸(全トランス−レチノイン酸)が封入された2価金属無機酸塩微粒子を以下のようにして調製した。
ビーカーにレチノイン酸を量り入れ、エタノール、次いで4%水酸化ナトリウム水溶液を入れ、レチノイン酸を均一に溶解させた。続いて、精製水を添加して約10分間攪拌し、次いでグリセリンとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を添加し、約1時間攪拌した。その後、2.5M塩化マグネシウム水溶液(塩化マグネシウム6水和物を使用して調製したもの)を添加して約10分間攪拌を続けた。最後に、0.5M炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して約10分間攪拌し、レチノイン酸が封入された直径が10nm〜1000nmの炭酸マグネシウム微粒子(ナノ粒子)を含む水溶液を得た。
(工程2)
ビーカーにスクワラン、水素添加大豆リン脂質とポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、コレステロールを量り入れ、約80℃に加熱してこれらを溶解させた。場合によっては、ここにセタノールを加え、一緒に溶解させた。これを60℃以下に冷却した後、グリセリンを添加し、均一になるまで攪拌した。さらに、工程1で調製したレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含む水溶液と精製水(処方1〜処方3)を添加し、よく攪拌することによって、レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含有するリオトロピック液晶を形成せしめ、本発明の皮膚外用組成物を得た。なお、工程1と工程2の操作は、全て遮光下で行った。ジブチルヒドロキシトルエンは工程2で、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルは工程1または工程2のいずれかで添加した。
ビーカーにスクワラン、水素添加大豆リン脂質とポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、コレステロールを量り入れ、約80℃に加熱してこれらを溶解させた。場合によっては、ここにセタノールを加え、一緒に溶解させた。これを60℃以下に冷却した後、グリセリンを添加し、均一になるまで攪拌した。さらに、工程1で調製したレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含む水溶液と精製水(処方1〜処方3)を添加し、よく攪拌することによって、レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含有するリオトロピック液晶を形成せしめ、本発明の皮膚外用組成物を得た。なお、工程1と工程2の操作は、全て遮光下で行った。ジブチルヒドロキシトルエンは工程2で、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルは工程1または工程2のいずれかで添加した。
実施例2:本発明の皮膚外用組成物の製造(その2)
実施例1に準じて、下記の表2に示す2種類の処方からなる本発明の皮膚外用組成物を製造した。
実施例1に準じて、下記の表2に示す2種類の処方からなる本発明の皮膚外用組成物を製造した。
薬理試験1:
(実験方法)
マウス(ddY、雄、5週齢、日本エスエルシー社より購入)の背部皮膚をバリカンで剃毛し(2cm×2cm、1箇所)、当該部分に被験対象とするサンプルを1日1回4日間塗布し(30mg/site)、その1日後の表皮の厚さを測定することで、レチノイン酸の皮膚再生促進作用を肥厚厚さで評価した(n=6)。対照群は、サンプルを塗付しないこと以外は前記と同様の操作を行ったものとした。また、あわせて、4項目の炎症所見(痂皮形成、表皮における好酸性物質の沈着、真皮への炎症性細胞浸潤、表皮の剥離)について、光学顕微鏡による観察によりスコアリングを行った。スコアリングは、それぞれの項目について、所見なし:0、軽度の所見:1、中程度の所見:2の3段階に分け、対照群と比較しながら行った(スコア合計は最小が0で最大が8、n=6)。なお、被験サンプルは以下の通りである。
・ 下記の表3に示す処方からなるレチノイン酸を含有しないリオトロピック液晶組成物(比較処方1)
・ 実施例1の処方2の皮膚外用組成物
・ 同、処方3の皮膚外用組成物
・ 下記の表4に示す処方からなるレチノイン酸を含有しないリオトロピック液晶組成物(比較処方2)
・ 実施例2の処方6の皮膚外用組成物
・ 同、処方7の皮膚外用組成物
・ 下記の表5に示す処方からなるレチノイン酸を含有するクリーム製剤(比較処方3)
(実験方法)
マウス(ddY、雄、5週齢、日本エスエルシー社より購入)の背部皮膚をバリカンで剃毛し(2cm×2cm、1箇所)、当該部分に被験対象とするサンプルを1日1回4日間塗布し(30mg/site)、その1日後の表皮の厚さを測定することで、レチノイン酸の皮膚再生促進作用を肥厚厚さで評価した(n=6)。対照群は、サンプルを塗付しないこと以外は前記と同様の操作を行ったものとした。また、あわせて、4項目の炎症所見(痂皮形成、表皮における好酸性物質の沈着、真皮への炎症性細胞浸潤、表皮の剥離)について、光学顕微鏡による観察によりスコアリングを行った。スコアリングは、それぞれの項目について、所見なし:0、軽度の所見:1、中程度の所見:2の3段階に分け、対照群と比較しながら行った(スコア合計は最小が0で最大が8、n=6)。なお、被験サンプルは以下の通りである。
・ 下記の表3に示す処方からなるレチノイン酸を含有しないリオトロピック液晶組成物(比較処方1)
・ 実施例1の処方2の皮膚外用組成物
・ 同、処方3の皮膚外用組成物
・ 下記の表4に示す処方からなるレチノイン酸を含有しないリオトロピック液晶組成物(比較処方2)
・ 実施例2の処方6の皮膚外用組成物
・ 同、処方7の皮膚外用組成物
・ 下記の表5に示す処方からなるレチノイン酸を含有するクリーム製剤(比較処方3)
なお、上記の表3に示す処方からなるレチノイン酸を含有しないリオトロピック液晶組成物(比較処方1)は、ビーカーにエタノール、4%水酸化ナトリウム水溶液、精製水(ビヒクル分)を量り入れ、次いでグリセリンとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を添加し、約1時間攪拌し、その後、2.5M塩化マグネシウム水溶液(塩化マグネシウム6水和物を使用して調製したもの)を添加して約10分間攪拌を続け、最後に、0.5M炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して約10分間攪拌して得た水溶液を、実施例1の工程2において、実施例1の工程1で調製したレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含む溶液のかわりに添加すること以外は、実施例1の工程2と同様にして得た。
なお、上記の表4に示す処方からなるレチノイン酸を含有しないリオトロピック液晶組成物(比較処方2)は、比較処方1と同様にして得た。
なお、上記の表5に示す処方からなるレチノイン酸を含有するクリーム製剤(比較処方3)は、ビーカーにレチノイン酸、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ベンジルアルコール、セタノール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ジブチルヒドロキシトルエン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルを量り入れて約80℃に加温し、ここに別に約80℃に加温しておいた水を徐々に添加して乳化し、さらに、攪拌しながら2%キサンタンガムとEDTA・2Naを加え、攪拌しながら冷却することで得た。
(実験結果)
図1に示す。図1から明らかなように、本発明の皮膚外用組成物(処方2,処方3,処方6,処方7)は、レチノイン酸の皮膚再生促進作用に基づいて、肥厚厚さがレチノイン酸を含有しないリオトロピック液晶組成物(比較処方1,比較処方2)に比べて厚いにもかかわらず、炎症スコアがレチノイン酸を含有するクリーム製剤(比較処方3)に比べて遥かに低く、皮膚再生促進作用が優れるとともに副作用が少ないことがわかった。
図1に示す。図1から明らかなように、本発明の皮膚外用組成物(処方2,処方3,処方6,処方7)は、レチノイン酸の皮膚再生促進作用に基づいて、肥厚厚さがレチノイン酸を含有しないリオトロピック液晶組成物(比較処方1,比較処方2)に比べて厚いにもかかわらず、炎症スコアがレチノイン酸を含有するクリーム製剤(比較処方3)に比べて遥かに低く、皮膚再生促進作用が優れるとともに副作用が少ないことがわかった。
製剤安定性試験1:
実施例1の処方2の皮膚外用組成物に対し、そのレチノイン酸の保存安定性を確認するため、25℃、40℃、50℃における保存後の対開始時含量(%)を求めた。結果を図2に示す。図2から明らかなように、本発明の皮膚外用組成物は、試験開始から1ヶ月が経過してもレチノイン酸の分解は起こらないかほとんど起こらず、製剤安定性に優れることがわかった。
実施例1の処方2の皮膚外用組成物に対し、そのレチノイン酸の保存安定性を確認するため、25℃、40℃、50℃における保存後の対開始時含量(%)を求めた。結果を図2に示す。図2から明らかなように、本発明の皮膚外用組成物は、試験開始から1ヶ月が経過してもレチノイン酸の分解は起こらないかほとんど起こらず、製剤安定性に優れることがわかった。
一方、レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子をレチノイン酸の含量が0.05重量%になるように配合したプラスチベース製剤と親水軟膏製剤とマクロゴール製剤に対し、上記と同様の安定性試験を行ったところ、試験開始から3週間が経過した時点で、いずれの製剤もレチノイン酸の対開始時含量が90%を下回り、製剤安定性に劣ることがわかった。なお、それぞれの製剤の調製は以下ようにして行った。
(レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子配合プラスチベース製剤)
実施例1の工程1と同様にして、下記の表6に示す処方からなるレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含む水溶液を得、これをレチノイン酸の含量が0.05重量%になるようにプラスチベースに配合することで得た。
実施例1の工程1と同様にして、下記の表6に示す処方からなるレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含む水溶液を得、これをレチノイン酸の含量が0.05重量%になるようにプラスチベースに配合することで得た。
(レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子配合親水軟膏製剤)
上記の表6に示す処方からなるレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含む水溶液を、親水性軟膏基剤の調製過程で添加し、下記の表7に示す処方からなる製剤を得た。
上記の表6に示す処方からなるレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含む水溶液を、親水性軟膏基剤の調製過程で添加し、下記の表7に示す処方からなる製剤を得た。
(レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子配合マクロゴール製剤)
上記の表6に示す処方からなるレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含む水溶液をレチノイン酸の含量が0.05重量%になるようにマクロゴールに配合することで得た。
上記の表6に示す処方からなるレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含む水溶液をレチノイン酸の含量が0.05重量%になるようにマクロゴールに配合することで得た。
製剤安定性試験2:
実施例1の処方3の皮膚外用組成物、実施例1の処方3の皮膚外用組成物を得るために調製したレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含む水溶液をレチノイン酸の含量が0.10重量%になるようにワセリンに配合した組成物(比較例1)、レチノイン酸をその含量が0.10重量%になるようにワセリンに配合した組成物(比較例2)の3種類の組成物に対し、そのレチノイン酸の保存安定性を確認するため、40℃における保存後の対開始時含量(%)を求めた。結果を図3に示す。図3から明らかなように、本発明の皮膚外用組成物は、試験開始から2ヶ月が経過してもレチノイン酸の分解はほとんど起こらず、製剤安定性に優れることがわかった。
実施例1の処方3の皮膚外用組成物、実施例1の処方3の皮膚外用組成物を得るために調製したレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を含む水溶液をレチノイン酸の含量が0.10重量%になるようにワセリンに配合した組成物(比較例1)、レチノイン酸をその含量が0.10重量%になるようにワセリンに配合した組成物(比較例2)の3種類の組成物に対し、そのレチノイン酸の保存安定性を確認するため、40℃における保存後の対開始時含量(%)を求めた。結果を図3に示す。図3から明らかなように、本発明の皮膚外用組成物は、試験開始から2ヶ月が経過してもレチノイン酸の分解はほとんど起こらず、製剤安定性に優れることがわかった。
本発明は、優れた皮膚再生促進作用を示すとともに副作用が少なく、かつ、製剤安定性に優れたレチノイン酸を含有する皮膚外用組成物を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
Claims (4)
- レチノイン酸が封入された2価金属無機酸塩微粒子をリオトロピック液晶に配合してなることを特徴とする皮膚外用組成物。
- 2価金属がマグネシウム、カルシウム、亜鉛から選択される少なくとも1種であることを特徴とする請求項1記載の皮膚外用組成物。
- 2価金属無機酸塩が2価金属炭酸塩であることを特徴とする請求項1記載の皮膚外用組成物。
- 請求項1記載の皮膚外用組成物からなることを特徴とする皮膚再生促進剤。
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