JP2009545617A - 脊髄性筋萎縮症のための2,4−ジアミノキナゾリン - Google Patents
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- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本発明は、脊髄性筋萎縮症(SMA)の治療に有用な2,4−ジアミノキナゾリンの部類の化合物に関する。
脊髄性筋萎縮症(SMA)は、全長生存運動ニューロン(SMN)タンパク質の欠損によって引き起こされる現在では治療不可能な常染色体性劣性遺伝病である。この症状は、脊髄の前角における運動ニューロンの進行性変性の結果によるものであり、随意筋の脱力および消耗をもたらす。
ある種の2,4−ジアミノキナゾリンはSMAを治療するのに有用であることを見出した。
R2およびR3は、出現ごとに、Hおよび低級アルキルから独立に選択され、
n=0、1、2または3であり、
XはNおよびCHから選択され、
Yは、N、CH、C(OH)およびN→Oから選択され、
R10、R11、R12およびR13は、Hおよび低級アルキルから独立に選択されるか、あるいは、R10とR11またはR12とR13は一緒になって=Oであり、
Qは、−CH2−、−C(=O)−、−CH2(C=O)−、−SO2−、−CR14R15−、−C(=O)CH2S−および直接結合から選択され、ここで、R14およびR15は水素および低級アルキルから独立に選択され、
R1は、H、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される)
一実施形態では、Uが酸素または結合である場合、XはCHであり、YはNであり、ピペリジンまたはピペリジノンを形成する。特定の実施形態では、R10、R11、R12およびR13はHであり、ピペリジンを形成し、R2およびR3はHであり、nは1である。他の実施形態では、R10とR11は=Oであり、R12およびR13は水素であり、ピペリジノンを形成する。他の実施形態では、R10とR11は=Oであり、R12とR13は=Oであり、グルタルイミドを形成する。
5−[4−(2−クロロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−[4−(3−クロロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−[4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン;および
5−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン
から選択することができる。
5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(4−ナフタレン−1−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−ナフタレン−1−イル−メタノン;および
5−[4−(ナフタレン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
から選択される。
いくつかの実施形態では、置換炭素環は一置換または二置換フェニルであり、その化合物は、
5−[4−(2−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン;
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−p−トリル−メタノン;
5−[4−(トルエン−3−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン;および
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2,4−ジクロロ−フェニル)−メタノン
から選択される。
5−(シクロヘキシルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(1−シクロヘキシル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(1−シクロヘキシルプロポキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(1−シクロヘキシル−ブトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(ピペリジン−1−イル)キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(4−クロロフェニル)−[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−メタノン;
(2−クロロフェニル)−[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−メタノン;
(3−クロロフェニル)−[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−メタノン;
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−(3−ヨードフェニル)メタノン;
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン;および
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−(2−ヨードフェニル)メタノン。。
5−{2−[4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−{2−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−キナゾリン−2,4−ジアミン;および
5−{2−[4−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−キナゾリン−2,4−ジアミン
から選択される。
5−[(1−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン;および
5−[1−(2,6−ジクロロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミンから選択される。一実施形態では、置換炭素環は3−ハロ置換フェニル以外である。他の実施形態では、置換炭素環は好ましくは2−ハロ置換フェニルまたは2,6−ジハロ置換フェニルであり、その化合物は、20〜100μMのヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して50%阻害濃度(IC50)を有する。他の実施形態では、化合物は100μMを超えるヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して50%阻害濃度(IC50)を有する。
上記にまとめたように、本発明は、SMAを治療するのに有用な式Iを有する2,4−ジアミノキナゾリン化合物に関する。本発明は、SMAに苦しむかまたはその傾向のある患者に式Iを有する2,4−ジアミノキナゾリン化合物を治療有効量で投与することによってSMAを治療する方法を含む。
Qは、−CH2−、−C(=O)−、−SO2−、−CH2C(=O)−、−C(=O)CH2S−および直接結合からなる群から選択され、
R1は、H、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環、置換ヘテロシクリルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され、
R2またはR3はHまたは低級アルキルから独立に選択され、
n=2または3である)
さらに他の実施形態では、本発明は、式(III)の2,4−ジアミノキナゾリン化合物を提供する。
Qは、−CH2−、−C(=O)−、−SO2−、−CH2C(=O)−および−SCH2C(=O)−から選択され
R1は、H、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される)
さらに他の実施形態では、本発明は、次式の2,4−ジアミノキナゾリン化合物を提供する。
Qは、−CH2−、−C(=O)−、−SO2−、−CH2C(=O)−および−SCH2C(=O)−から選択され
R1は、H、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、R1が置換炭素環である場合、それは一置換フェニルまたは2,6−ジハロ置換フェニルである)
他の実施形態では、本発明は、次式の2,4−ジアミノキナゾリン化合物を提供する。
Qは、−CH2−、−C(=O)−、−SO2−、−CH2C(=O)−および−SCH2C(=O)−から選択され、
R1は、H、アルキル、アルコキシ、アリール、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ただし、R1が置換炭素環である場合、それは3,4−ジクロロフェニルではない)
本明細書で開示する2,4−ジアミノキナゾリン化合物の様々な実施形態は、UがOであり、nが1であり、XおよびYがそれぞれCHであり、R10〜R13がそれぞれHであり、R2およびR3の一方がHでありその他方がHまたは低級アルキルであり、Qが結合であり、R1がHである場合、式Iの化合物を除外する。いくつかの実施形態では、R1はHまたは低級アルキルである。特定の実施形態では、R1〜R3およびR10〜R13はそれぞれHまたは低級アルキルである。
環R1’は、そのベンジル位に対してオルト、メタおよびパラ(o、m、p)に位置する置換基として、m−Cl、p−Clおよび2つのo−Hを含む)
これらの除外された化合物のいくつかの実施形態では、環R1’の置換基は:m−Clおよびp−Cl;m−Clおよび2つのo−H;m−(Cl、BrまたはI)および2つのo−H;m−ハロおよび2つのo−H;m−Cl、p−ハロおよび2つのo−H;m−(Cl、BrまたはI)、p−ハロおよび2つのo−H;m−ハロ、p−ハロおよび2つのo−H;m−Clおよびp−ハロ;m−(Cl、BrまたはI)およびp−ハロ;m−ハロおよびp−ハロ;m−Cl;m−Cl、BrまたはI;およびm−ハロを含む。
R1はt−ブチルオキシまたはClもしくはIで置換されたフェニルである)
これらの除外された化合物のいくつかの実施形態では、R1は低級アルコキシまたはハロゲンで一置換されたフェニルである。特定の実施形態では、R1はアルコキシまたはハロゲンで置換されたフェニルである。
4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。4−ピペリジンメタノール(1.5g;13.0ミリモル)を、ジクロロメタンとトリエチルアミン(2.7mL;19.5ミリモル)の混合液中に溶解した。突沸が起こらないようにして、ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.1g;14.3ミリモル)を加えた。2.5時間後、反応物を希薄酢酸に注加し、有機層を分離した。有機物を水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗製材料を、1〜5%のメタノール/DCM勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.5g;89%収率)を得た。
[5−(1−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(方法DD)(実施例001)。10mLのDMF中の5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(1.2g;4.4ミリモル)とトリエチルアミン(1.2mL;8.8ミリモル)の混合物に、2−フルオロベンジルブロミド(0.6mL;4.8ミリモル)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を30mLのジクロロメタンと2mLのメタノールに取ると、均一な混合物が得られた。その物質を、0.1%NH4OHを含む5〜10%のMeOH/DCM勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。次いでその物質を、1N NaOHおよびエタノールで1.5時間微粉砕して再精製した。固体をろ取して表題化合物740mg(44%収率)を得た。
5−[1−(3−クロロベンジル)−ピペリジン−4−イルメトキシ]−キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例002)。DMF(16mL)中の5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(2.5g、9.15ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(2.96g、22.87ミリモル)の撹拌溶液に、DMF(4mL)中の3−クロロベンジルブロミドの溶液を加えた。反応混合物を撹拌しながら60℃で20時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を加え、1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し乾燥した。ジクロロメタン中の3〜10%メタノールを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して1.82gの5−[1−(3−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミンを得た。
[5−(1−(2−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例003)。10mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(1.0g;3.7ミリモル)とトリエチルアミン(1.3mL;9.2ミリモル)の混合物に、2−クロロベンジルブロミド(0.5mL;3.7ミリモル)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、真空下で溶媒容積を半分に減らした。混合物を4mLの1N NaOHに注加し、15mLの水を加えて沈殿させた。ろ過した固体を、メタノールおよびジクロロメタン(2:1)から再沈殿させて精製した。混合物を終夜静置した。固体をろ別し、メタノールで1回、ジエチルエーテルで2回濯いで表題化合物(684mg;47%収率)を得た。
5−[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン塩酸塩(実施例004)。方法BBにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(75mg;0.27ミリモル)を4−クロロベンジルブロミド(66mg;0.32ミリモル)と反応させて、ベンジルアミンを固体として得、これをジオキサン(4当量)中の4M HClの存在下で撹拌した。固体をろ過し、エーテルで1回濯いで表題化合物(66mg;56%収率)を得た。
5−[1−(1−ナフタレン−1−イルメチルピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例005)。方法BBにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(75mg;0.27ミリモル)と1−(クロロメチル)ナフタレン(57mg;0.32ミリモル)を反応させてナフチルアミン94mg(84%収率)を得た。
5−[1−(2−ナフタレン−1−イルメチルピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例006)。方法BBにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(75mg;0.27ミリモル)と2−(ブロモメチル)ナフタレン(77mg;0.35ミリモル)を反応させてナフチルアミン75mg(67%収率)を得た。
5−[1−(2−メチルベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例7)。方法BBにより、5−(ピペリジン4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(75mg;0.27ミリモル)と2−メチルベンジルブロミド(65mg;0.35ミリモル)を反応させてベンジルアミン91mg(89%収率)を得た。
5−[1−(3−メチルベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例8)。方法BBにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(75mg;0.27ミリモル)と3−メチルベンジルブロミド(60mg;0.32ミリモル)を反応させてベンジルアミン86mg(84%収率)を得た。
5−[1−(4−メチルベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン塩酸塩(実施例009)。方法BBにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(75mg;0.27ミリモル)と4−メチルベンジルブロミド(60mg;0.32ミリモル)を反応させてベンジルアミンを固体として得、これをジオキサン(4当量)中の4M HClの存在下で撹拌した。固体をろ過し、エーテルで1回濯いで表題化合物(101mg;90%収率)を得た。
5−[1−(2,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン塩酸塩(実施例010)。方法BBにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(75mg;0.27ミリモル)と2,4−ジフルオロベンジルクロリド(69mg;0.35ミリモル)を反応させてベンジルアミンを得た。固体を2mLジオキサン中に懸濁させ、ジオキサン中の0.5mLの4M HClを加え、室温で2時間撹拌後、固体をろ取して92mg(78%収率)を得た。
5−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(方法BB)(実施例011)。5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)を、4mLのN,N−ジメチルホルムアミド中で3−(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド(PS−NMM)(160mg;0.4ミリモル)および3,4−ジフルオロベンジルブロミド(77mg;0.37ミリモル)の存在下、60℃で60時間振とうさせた。次いでトリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(PS−トリスアミン)(112mg;0.4ミリモル)をその混合物に加え、さらに2時間振とうを続行した。樹脂をろ別し、メタノールで濯いだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を2mLの1N NaOHおよびエタノール(1:1)で微粉砕した。固体をろ取して5−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(30mg;42%収率)を得た。
5−[1−(2,3−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例012)。方法BBにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)と2,3−ジフルオロベンジルブロミド(77mg;0.37ミリモル)を反応させてベンジルアミン38mg(53%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル](2−フルオロフェニル)メタノン(実施例013)。方法AAにより、2−フルオロベンゾイルクロリド(57mg;0.36ミリモル)を用いて、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)のアミド化を実施して43mg(60%収率)を得た。
2−[1−(3−クロロベンゾイル)ピペリジン−4−イルメトキシ−6−フルオロベンゾニトリル。方法Yを用いて、2−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩と3−クロロベンゾイルクロリド(129mg;0.7ミリモル)の反応を実施して200mg(77%収率)を得た。
2−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩。4(2−シアノ−3−フルオロフェノキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(920mg、2.8ミリモル)を5mLのジオキサンに溶解させ、ジオキサン中の3mLの4M HClを室温で1分間かけて加えた。反応物を5時間撹拌し、白色の沈殿物をろ取した。固体を冷エーテルで1回濯ぎ、乾燥して2−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩(500mg;66%収率)を得た。
2−[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]−6−フルオロベンゾニトリル−(方法Y)。2−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩(122mg;0.45ミリモル)を2mLのテトラヒドロフランに懸濁させ、トリエチルアミン(0.2mL;1.4ミリモル)を室温で混合物に一括して加えた。次いで、4−クロロベンジルクロリド(0.06mL;0.45ミリモル)を加え、室温で16時間撹拌した。反応物を2mLの1N HClでクエンチした。混合物を10mLの酢酸エチルで2回抽出し、有機層を一緒にした。次いで混合物を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。混合物をろ過し、濃縮して油状物を得た。この物質を、0.5〜2%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製して2−[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]−6−フルオロベンゾニトリルを油状物(120mg;71%収率)として得た。
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]ナフタレン−1−イルメタノン(実施例017)。方法AAにより、1−ナフトイルクロリド(70.5mg;0.37ミリモル)を用いて、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)のアミド化を実施して152mg(96%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]ナフタレン−2−イルメタノン(実施例018)。方法AAにより、2−ナフトイルクロリド(70.5mg;0.37ミリモル)を用いて、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4ジアミン(50mg;0.18ミリモル)のアミド化を実施して139mg(88%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−o−トリルメタノン(実施例019)。方法AAにより、o−トルオイルクロリド(57mg;0.37ミリモル)を用いて、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)のアミド化を実施して101mg(70%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−m−トリルメタノン(実施例020)。方法AAにより、m−トルオイルクロリド(56mg;0.36ミリモル)を用いて、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)のアミド化を実施して47mg(66%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−p−トリルメタノン(実施例021)。方法AAにより、p−トルオイルクロリド(57mg;0.37ミリモル)を用いて、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0,18ミリモル)のアミド化を実施して93mg(64%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−(2,4−ジフルオロフェニル)メタノン(実施例022)。方法AAにより、2,4−ジフルオロベンゾイルクロリド(65mg;0.37ミリモル)を用いて、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)のアミド化を実施して108mg(71%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン(方法AA)(実施例023)。5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)を、4mLのN,N−ジメチルホルムアミド中で3−(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド(PS−NMM)(160mg;0.4ミリモル)および3,4−ジフルオベンゾイルクロリド(65.3mg;0.37ミリモル)の存在下、室温で60時間振とうさせた。次いでトリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(PS−トリスアミン)(112mg;0.4ミリモル)を混合物に加え、さらに2時間振とうを続行した。樹脂をろ別し、メタノールで濯いだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を2mLの1N NaOHおよびエタノール(1:1)で微粉砕した。固体をろ取して[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−(3,4−ジフルオロフェニル)−メタノン(117.4mg;76%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−(2,3−ジフルオロフェニル)メタノン(実施例024)。方法AAにより、2,3−ジフルオロベンゾイルクロリド(65mg;0.37ミリモル)を用いて、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)のアミド化を実施して114mg(74%収率)を得た。
[5−(1−(2−フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(方法CC)(実施例025)。2.5mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(250mg;0.9ミリモル)とトリエチルアミン(0.3mL;1.8ミリモル)の混合物に2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(196mg;1.0ミリモル)を加え、室温で5時間撹拌した。1mLの1N NaOHで反応をクエンチして均一な混合液を得た。1.5時間後、新たに生成した沈殿物に1mLの水を加え、固体をろ取した。固体をエタノールで微粉砕し、ジエチルエーテルで1回濯いで粗製化合物(331mg;85%収率)を得た。5−[1−(2−フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(250mg、0.6ミリモル)をシリカゲルカラム(5%のMeOH/CH2Cl2+1%NH4OH)で精製した。その画分は約5mLに減少した。これをEt2O(5mL)中の2M HClで希釈した。N2パージしながら溶媒を完全に除去した。得られた半固体状物を無水EtOHで微粉砕し、2℃で72時間保存した。得られた固体をろ過し、真空下で、30℃で終夜かけて乾燥して182mgの5−[1−(2−フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン塩酸塩を得た。
5−(4−(3−クロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例026)。方法AAにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)と3−クロロベンゼンスルホニルクロリド(78mg;0.37ミリモル)を反応させてスルホンアミド80mg(99%収率)を得た。
5−[4−(2−クロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例027)。方法AAにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)と2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(78mg;0.37ミリモル)を反応させてスルホンアミド80mg(99%収率)を得た。
[5−(1−(4−クロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例028)。方法AAにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)と4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(76mg;0.36ミリモル)を反応させてスルホンアミド49mg(61%収率)を得た。
[5−(1−(ナフタレン−1−スルホニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例029)。方法AAにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)と1−ナフチルスルホニルクロリド(82mg;0.36ミリモル)を反応させてスルホンアミド47mg(56%収率)を得た。(MS+2H)
[5−(1−(ナフタレン−2−スルホニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例030)。方法AAにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)と2−ナフチルスルホニルクロリド(82mg;0.36ミリモル)を反応させてスルホンアミド68mg(82%収率)を得た。
[5−(1−(トルエン−2−スルホニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例031)。方法AAにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)とo−トルエンスルホニルクロリド(53mg;0.36ミリモル)を反応させてスルホンアミド77mg(69%収率)を得た。
5−[1−(トルエン−3−スルホニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例032)。方法AAにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)とm−トルエンスルホニルクロリド(71mg;0.37ミリモル)を反応させてスルホンアミド131mg(83%収率)を得た。
[5−(1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例033)。方法AAにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)とp−トルエンスルホニルクロリド(69mg;0.36ミリモル)を反応させてスルホンアミド77mg(99%収率)を得た。
5−[4−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例034)。方法AAにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)と2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(79mg;0.37ミリモル)を反応させてスルホンアミド80mg(99%収率)を得た。
5−[4−(3,4−ジフルオロベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(実施例035)。方法AAにより、5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.18ミリモル)と3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(79mg;0.37ミリモル)を反応させてスルホンアミド80mg(99%収率)を得た。
5−[4−(3−クロロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン
ステップ1:4−(3−クロロベンジル)シクロヘキサンカルボン酸
50mlのビーカー中で、Zn粉末(3.6g;54ミリモル)を1N HClに加え、混合物をガラス棒で撹拌した。デカントして水相を除去し、混合物を30mLのギ酸中のトランス−4−(3−クロロベンジル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(718mg;2.69ミリモル)の混合物に加えた。混合物を2時間還流加熱した。反応液を室温に冷却し、白色固体をろ別し、ジエチルエーテルで濯いだ。ろ液を濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水(1:1)の40mL混合液にとった。有機物を分離し、水相を2×20mLのジエチルエーテルで再抽出した。一緒にした有機物を飽和NaHCO3、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。表題化合物を粗油状物550mg(81%粗収率)として得た。
5mLの無水テトラヒドロフラン中で4−(3−クロロベンジル)シクロヘキサンカルボン酸(550mg;2.2ミリモル)を窒素気流下で0℃に冷却し、5分間かけてBH3・THFを加えた。混合物を室温に加温した。3.5時間後、混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Clを徐々に加えてクエンチした。混合物を20分間撹拌し、水を加えて沈殿物を溶解させた。混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。この物質を、ジクロロメタン中に1〜5%のメタノール勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して173mgの表題化合物(33%収率)を得た。
[4−(3−クロロベンジル)シクロヘキシル]−メタノール(150mg;0.63ミリモル)を、3mLのジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム(33mg;0.82ミリモル)の懸濁液に0℃で加えた。2時間後、混合物を、2mLのジメチルホルムアミド中の2,6−ジフルオロベンゾニトリル(88mg;0.63ミリモル)の混合液に0℃で加えた。16時間後、混合物を5gの氷でクエンチした。水性混合物を5×15mLの酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチルを6×15mLの水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。残留物を、ヘキサン中に5〜15%の酢酸エチル勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して173mgの表題化合物(77%収率)を得た。
2−[4−(3−クロロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]−6−フルオロベンゾニトリル(150mg;0.42ミリモル)を、1.5mLのジメチルアセトアミド中で炭酸グアニジン(76mg;0.42ミリモル)の存在下、135℃で加熱した。6時間後、混合物を室温に冷却し、2mLの水を加えた。30分後、固体をろ取した。固体を、エチルアルコールと水の3:1の混合液を用いて微粉砕して精製した。固体をろ過により集めて表題化合物を白色固体(128mg;76%収率)として得た。
5−[4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン
ステップ1:4−(2−フルオロベンゾイル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
乾燥器中で乾燥した、凝縮器と撹拌子を備えた1口丸底フラスコ中で、トランス−4−カルボメトキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(840mg;4.5ミリモル)を、15mLの塩化チオニル存在下で還流加熱した。3時間還流させた後、混合物を窒素気流下で40℃に冷却し、減圧下で過剰の塩化チオニルを除去した。残留物を5mLの無水テトラヒドロフランに取り、10mLの無水テトラヒドロフラン中の2−フルオロフェニル亜鉛アイオダイド(9.0mL;4.5ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(272mg;0.2ミリモル)の0℃混合物に加えた。混合物を16時間で室温に加温した。6mLの1N HClで反応をクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機物を分離させ、水相を20mLの酢酸エチルで再抽出した。一緒にした有機物を飽和NaHCO3、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。この物質を、ヘキサン中の15%酢酸エチルの等張液を用いて、フラッシュシリカ充填物(10:1)により分離して800mgの表題化合物(67%収率)を得た。
撹拌子を備えた18mLのバイアルに入れた、4−(2−フルオロベンゾイル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(333mg;1.2ミリモル)、トリフルオロ酢酸(4mL)を0℃に冷却し、1分間かけてトリエチルシラン(700mg;6.0ミリモル)を加えた。混合物を室温に加温した。48時間後、混合物を真空下で濃縮し、容積を半分に減らした。混合物を冷KOH溶液に注加し、pHをさらに約pH6に調節した。水性混合物を3×5mLの酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチルを塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗油状物をヘキサン中の0〜10%酢酸エチルを用いて(20:1)フラッシュクロマトグラフィーにより精製して250mgの表題化合物(83%収率)を得た。
乾燥した50mLの1口丸底フラスコで、水素化リチウムアルミニウム(150mg;4.0ミリモル)を窒素流下、0℃で無水テトラヒドロフランを懸濁させた。溶解した4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを2分間かけて加え、混合物を室温に加温させた。室温で3時間後、0℃で、0.15mLの水で反応をクエンチした。20分後、0.15mLの15%NaOHを加えた。最後に、0.45mLの水を加え、0℃で20分間撹拌を続行した。白色沈殿物をろ別し、それぞれ10mLの酢酸エチルで2回濯いだ。ろ液を濃縮して油状物を得た。これを、ヘキサン中の10〜15%酢酸エチルで溶出させて、フラッシュクロマトグラフィー(13:1)により精製して161mgの表題化合物(73%収率)を得た。
18mLのバイアル中で、水素化ナトリウムを2mLの無水ジメチルホルムアミド中に懸濁させ、窒素流下で0℃に冷却した。4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキシルメタノール(155mg;0.7ミリモル)を2分間かけて加え、2時間で室温に加温した。次いで、混合物を、2mLのジメチルホルムアミド中の2,6−ジフルオロベンゾニトリル(97mg;0.7ミリモル)の0℃混合物に1分間かけて加え、混合物をさらに2時間撹拌を続行した。混合物を、10gの氷でクエンチし、それぞれ3×酢酸エチル20mLで抽出した。一緒にした有機物を5×水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。無色の油状物を得、これを、ヘキサン中の0〜5%酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(20:1)により精製して233mgの表題化合物(98%収率)を得た。
方法Fを用いて、2−フルオロ−6−[4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]ベンゾニトリル(225mg;0.66ミリモル)と炭酸グアニジン(119mg;0.66ミリモル)の環化反応を実施した。エチルアルコール微粉砕を用いてこの物質を精製した。固体をろ取して表題化合物(130mg;52%収率)を得た。
無水DMF(1mL)中の水素化ナトリウム(0.044g、1.1ミリモル)の冷(氷水)懸濁液に、無水DMF(2mL)中の1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル]メタノール(0.19g、0.91ミリモル)の溶液を11分間かけて加えた。2時間かけて室温にした後、この溶液を、無水DMF(1mL)中の2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.14g、1.0ミリモル)の冷(氷水)撹拌溶液に加え、18時間かけて室温にした。反応混合物を、激しく撹拌しながら氷水に注加し、得られた固体をろ過して水で洗浄し、真空下で1.5時間かけて乾燥して2−フルオロ−6−[1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ]ベンゾニトリル(0.190g、63%収率)を得た。
2−フルオロ−6−[1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルオキシ]ベンゾニトリル(0.19g、0.58ミリモル)および炭酸グアニジン(0.12mg、0.64ミリモル)を、ジメチルアセトアミド中、140℃で4時間加熱し、次いで、30分間かけて冷却して室温に戻した。反応混合物を水で希釈して45分間撹拌し、ろ過してエタノールで微粉砕し、ろ過した。固体を乾燥して70mgの5−[1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(33%収率)を得た。
5−[4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)シクロヘキシルメトキシ]−キナゾリン−2,4−ジアミン
ステップ1:4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(5g、34.5ミリモル)を、50mLのエチルアルコールおよび2mLの硫酸の存在下で16時間還流加熱した。減圧下で反応容積を半分に減らし、混合物を飽和Na2CO3に注加した。混合物を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。表題化合物を無色の粗油状物(5.9g;100%収率)として得た。
4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(300mg;1,7ミリモル)、トリフェニルホスフィン(1g;4.2ミリモル)および2,6−ジフルオロフェノール(340mg;2.6ミリモル)を無水トルエン中で撹拌し、窒素流下で0℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート(2mL;4.3ミリモル)を1分間かけて混合物に加え、室温に加温した。反応を16時間続行した。水で反応をクエンチし、混合物を4×5mL酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。油状残留物をジエチルエーテルで微粉砕し、固体をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中の5〜20%酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して162mgの表題化合物(34%収率)を得た。
方法Hにより、4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(155mg、0.55ミリモル)を、窒素流下、0℃でテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム(150mg;3.95ミリモル)を用いて実施した。この物質を、ジクロロメタン中の2%メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して109mgの表題化合物(82%収率)を得た。
4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)シクロヘキシルメタノール(100mg;0.4ミリモル)と2,6−ジフルオロベンゾニトリルを窒素流下、3mLのジメチルホルムアミド中で一緒にし、0℃に冷却した。カリウムt−ブトキシド(56mg;1.2ミリモル)を分割添加した。混合物を室温に加温した。4時間後、3mLの水で反応をクエンチし、混合物を3×8mLの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を5×8mLの水で洗浄し、塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗油状物を、ヘキサン中の0〜20%酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して95mgの表題化合物(66%収率)を得た。
方法Fにより、(95mg;0.26ミリモル)および1.5mLのジメチルアセトアミド中の炭酸グアニジン(43mg;0.26ミリモル)を用いて2−[4−(2,6−ジフルオロフェノキシ)シクロヘキシルメトキシ]−6−フルオロベンゾニトリルの環化反応を実施した。C18逆相シリカおよび水中の0〜100%のアセトニトリル勾配を用いてこの物質を精製して9mgの表題化合物(9%の収率)を得た。
方法Aにより、1−クロロ−2−ヨードベンゼン(0.63mL、5.0ミリモル)を反応させて1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.32g、24%収率)を得た。
6.9mLテトラヒドロフラン中の1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.32g、1.2ミリモル)を、6.9mLテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム(0.5g、13ミリモル)の懸濁液に0℃で滴下した。反応物を3時間撹拌した。0.5mLの水で20分間、0.5mLの15%水酸化ナトリウムで20分間、1.5mLの水で20分間反応をクエンチした。混合物を、15mLの酢酸エチルを用いて30分間で希釈した。混合物をろ過し、有機層を真空下で濃縮して1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル]メタノール(0.2g、74%収率)を得た。
無水DMF(1mL)中の水素化ナトリウム(0.043g;1.1ミリモル)の冷(氷水)懸濁液に、無水DMF(2mL)中の1−(2−クロロフェニル)−ピペリジン−4−イル]メタノール(0.20g;0.89ミリモル)の溶液を11分間かけて加えた。2時間かけて室温にした後、この溶液を無水DMF(1mL)中の2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.14g;0.97ミリモル)の冷(氷水)撹拌溶液に加え、18時間かけて室温にした。混合物を水(40mL)溶液に注加し、酢酸エチル(EtOAc)(4×10mL)で抽出した。一緒にした有機層を塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して2−[1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]−6−フルオロベンゾニトリル(0.280g、78%収率)を得た。
2−[1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]−6−フルオロベンゾニトリル(0.28g;0.81ミリモル)と炭酸グアニジン(0.293mg;1.6ミリモル)をジメチルアセトアミド中、140℃で2日間加熱し、次いで冷却して室温に戻した。反応混合物を水で希釈して45分間撹拌し、ろ過し、エタノールで微粉砕してろ過した。固体を乾燥して90mgの5−[1−(2−クロロフェニル)−ピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン(29%収率)を得た。
5−[4−(2−クロロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン
ステップ1:4−(2−クロロベンジル)シクロヘキサンカルボン酸
方法Gを用いて、4mLのトリフルオロ酢酸中でトランス−4−(2−クロロベンジル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(300mg;1.12ミリモル)およびトリエチルシラン(654mg;5.62ミリモル)を実施した。表題化合物を白色固体(118mg;42%収率)として得た。
方法Hを用いて、5mLのテトラヒドロフラン中、4−(2−クロロベンジル)シクロヘキサンカルボン酸(115mg;0.48ミリモル)および水素化リチウムアルミニウム(100mg;2.64ミリモル)を実施した。この物質を、ヘキサン中の10〜50%の酢酸エチル勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して73mgの表題化合物(67%収率)を得た。
方法Iを用いて、1.5mLのジメチルホルムアミド中のカリウムt−ブトキシド(35mg;0.31ミリモル)で、4−(2−クロロベンジル)シクロヘキシルメタノール(68mg;0.28ミリモル)および2,6−ジフルオロベンゾニトリル(40mg;0.28ミリモル)を実施した。この物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して100mgの表題化合物を無色油状物(100%収率)として得た。
方法Fを用いて、1.5mLのジメチルアセトアミド中の炭酸グアニジン(100mg;0.55ミリモル)で、2−[4−(2−クロロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]−6−フルオロベンゾニトリル(100mg;0.28ミリモル)の環化反応を実施した。表題化合物を白色固体(88mg;79%収率)として得た。
5−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン
ステップ1:[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メタノール
方法Eにより、1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.35g、1.2ミリモル)を反応させて280mgの[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペリジン−4−イル]メタノール(93%収率)を得た。
方法Cにより、[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イル]メタノール(0.28g、1.1ミリモル)を反応させて250mgの2−フルオロ−6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]ベンゾニトリル(61%収率)を得た。
方法Dにより、2−フルオロ−6−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]ベンゾニトリル(0.11g、0.29ミリモル)を6時間反応させて100mgの5−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(83%)を得た。
方法Eにより、4−(4−クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸(0.35g、1.5ミリモル)を72時間かけて反応させた。固体を水(40mL)溶液に注加し、酢酸エチル(EtOAc)(4×10mL)で抽出した。一緒にした有機層を塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]メタノール(0.210g、64%収率)を得た。
方法Cにより、[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]メタノール(0.21g、0.93ミリモル)を反応させて150mgの2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシルメトキシ]−6−フルオロベンゾニトリル(47%収率)を得た。
方法Dにより、2−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシルメトキシ]−6−フルオロベンゾニトリル(0.075g、0.22ミリモル)を反応させて65mgの5−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(78%)を得た。
5−[4−(2−メトキシベンジル)−シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン
ステップ1:4−(2−メトキシベンゾイル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
乾燥器中で乾燥した、還流凝縮器と撹拌子を備えた1口の丸底フラスコ中で、トランス−4−カルボメトキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(1.11g;5.4ミリモル)を30mL塩化チオニルの存在下で還流加熱した。3時間還流させた後、混合物を窒素流下で40℃に冷却し、減圧下で過剰の塩化チオニルを除去した。残留物を5mLの無水テトラヒドロフランに取り、2.5mLの無水テトラヒドロフラン中の2−メトキシフェニル亜鉛アイオダイド(11.0mL;5.4ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(90mg;0.08ミリモル)の混合物に0℃で加えた。混合物を、16時間かけて室温に加温した。6mLの1N HClで反応をクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機物を分離し、水相を20mLの酢酸エチルで再抽出した。一緒にした有機物を飽和NaHCO3、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。この物質を、ヘキサン中15%酢酸エチルの等張液を用いてフラッシュシリカ充填物(10:1)により精製して900mgの表題化合物(64%収率)を得た。
撹拌子を備えた100mLのフラスコ中で、4−(2−メトキシベンゾイル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(900mg;3.26ミリモル)、トリフルオロ酢酸(10mL)を0℃に冷却し、トリエチルシラン(2g;16.3ミリモル)を1分間かけて加えた。混合物を室温に加温した。48時間後、混合物を真空下で濃縮し、容積を半分に減らした。混合物を水(40mL)溶液に注加し、酢酸エチル(EtOAc)(4×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をNaHCO3(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して粗製混合物を得、これを、EtOAc/ヘキサン(勾配系)を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4−(2−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(0.78g、91%収率)を得た。
方法Eにより、4−(2−メトキシベンジル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(0.78g、3.0ミリモル)を反応させて210mgの[4−(2−メトキシベンジル)シクロヘキシル]メタノール(30%収率)を得た。
無水DMF(1.4mL)中の水素化ナトリウム(0.043g;1.1ミリモル)の冷(氷水)懸濁液に、無水DMF(1.4mL)中の[4−(2−メトキシベンジル)シクロヘキシル]メタノール(0.21g、0.9ミリモル)の溶液を11分間かけて加えた。2時間かけて室温にした後、この溶液を、無水DMF(1.4mL)中の2,6−ジフルオロベンゾニトリル(0.14g;0.99ミリモル)の冷(氷水)撹拌溶液に加え、18時間かけて室温にした。混合物を水(40mL)溶液に注加し、酢酸エチル(EtOAc)(4×10mL)で抽出した。一緒にした有機層を塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。真空下で有機層を濃縮し、EtOAc/ヘキサン(勾配系)を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2−フルオロ−6−[4−(2−メトキシベンジル)シクロヘキシルメトキシ]ベンゾニトリル(0.09g、28%収率)を得た。
方法Dにより、2−フルオロ−6−[4−(2−メトキシベンジル)シクロヘキシルメトキシ]ベンゾニトリル(0.09g、0.3ミリモル)を反応させて27mgの5−[4−(2−メトキシベンジル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン(23%)を得た。
4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(方法A)。反応容器中で、4−(2−シアノ−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(613.7mg;2ミリモル)および炭酸グアニジン(360.6mg;2ミリモル)を2mLのDMAに懸濁させた。反応混合物を145℃で22時間加熱した。混合物を室温に冷却し、4mLの水を加え、15分間撹拌した。真空ろ過により固体を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して278.4mg(40%収率)の表題化合物を得た。
5−ピペラジン−1−イルキナゾリン−2,4−ジアミン。反応容器中、4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(102.8mg;0.3ミリモル)をメタノール(2mL)中で撹拌し、エーテル中の2N HClを加えた(0.7mL)。反応混合物を室温で4日間撹拌した。真空ろ過により固体を集め、メタノールで洗浄して45mgの表題化合物をHCl塩(54%収率)として得た。遊離塩基を生成させるために、HCl塩(3.66g;13ミリモル)を水(20mL)に溶解し、1M NaOH(10mL)を反応混合物に加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を塩水で撹拌し、真空ろ過により固体を集めて192mgの表題化合物(68%収率)を得た。
5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−2,4−ジアミン
撹拌子を備えた20mLのバイアル中で、トリエチルアミン(40mg;0.4ミリモル)を、N,N−ジメチルホルムアミド中の5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)とベンジルブロミド(45mg;0.27ミリモル)の混合物に加え、60℃で16時間加熱した。混合物を1mLの1N NaOHでクエンチし、1.5時間後、固体をろ取し、エタノールで微粉砕して43.1mgの表題化合物(64%収率)を得た。
5−[4−(2−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン(樹脂法)
5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)を、3−(モルホリノ)プロピルポリスチレンスルホンアミド(PS−NMM)(160mg;0.4ミリモル)およびo−メチルベンジルブロミド(68.5mg;0.37ミリモル)の存在下、47℃で96時間振とうさせた。次いでトリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(PSトリスアミン)(112mg;0.4ミリモル)を混合物に加え、さらに2時間振とうを続行した。樹脂をろ別し、メタノールで濯いだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を1N NaOH、エタノールで微粉砕した。固体をろ取して47.9mgの表題化合物(69%収率)を得た。
5−[4−(2−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2−クロロベンジルブロミド(76mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して46.6mg(63%収率)を得た。
5−[4−(3−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および3−クロロベンジルブロミド(76mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して49.5mg(67%収率)を得た。
5−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および4−クロロベンジルクロリド(59.6mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して49.5mg(67%収率)を得た。
5−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2,4−ジクロロベンジルクロリド(72.3mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して48.3mg(60%収率)を得た。
5−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および3,4−ジクロロベンジルクロリド(72.3mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して55.8mg(69%収率)を得た。
5−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2−フルオロベンジルブロミド(69.9mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して35.3mg(50%収率)を得た。
5−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2,4−ジフルオロベンジルブロミド(76.6mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して65mg(88%収率)を得た。
5−[4−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(94.4mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して45.5mg(54%収率)を得た。
5−[4−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(94.4mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して17.2mg(21%収率)を得た。
5−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(94.4mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して58.9mg(70%収率)を得た。
5−(4−ナフタレン−1−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および1−(クロロメチル)ナフタレン(65.4mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して44.7mg(58%収率)を得た。
5−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および3,4−メチレンジオキシベンジルクロリド(63.1mg;0.37ミリモル)を用いて表題化合物を調製して37.5mg(50%収率)を得た。
5−[4−(2−フルオロ−3−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
撹拌子を備えた8mLのバイアル中で、トリエチルアミン(40mg;0.4ミリモル)をジメチルホルムアミド中の5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)と2−フルオロ−3−メチルベンジルブロミド(54mg;0.27ミリモル)の混合物に加え、60℃で16時間加熱した。混合物を、1mLの1N NaOHでクエンチし、1.5時間後、固体をろ取し、エタノールで微粉砕して37mgの表題化合物(51%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および塩化ベンゾイル(57.6mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して21.3mg(31%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−p−トリル−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)およびp−トルオイルクロリド(63.4mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して29.5mg(41%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−m−トリル−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)およびm−トルオイルクロリド(63.4mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して24.6mg(34%収率)を得た。
(2−クロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2−クロロベンジルクロリド(71.8mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して34.1mg(45%収率)を得た。
(4−クロロ−フェニル)−[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および4−クロロベンジルクロリド(71.8mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して40.4mg(53%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2,4−ジクロロ−フェニル)−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2,4−ジクロロ塩化ベンゾイル(85.9mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して48.1mg(58%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−(3,4−ジクロロ−フェニル)−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および3,4−ジクロロ塩化ベンゾイル(85.9mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して52.5mg(63%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2−フルオロ−フェニル)−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2−フルオロ塩化ベンゾイル(65mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して40.2mg(55%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および4−フルオロ塩化ベンゾイル(65mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して26mg(36%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2,3−ジフルオロ塩化ベンゾイル(72.4mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して27.6mg(36%収率)を得た。
4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2,4−ジフルオロ塩化ベンゾイル(72.4mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して33.5mg(44%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−ナフタレン−1−イル−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および1−ナフトイルクロリド(78.2mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して22.1mg(28%収率)を得た。
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−ナフタレン−2−イル−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2−ナフトイルクロリド(78.2mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して61.6mg(77%収率)を得た。
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)およびピペロニロイルクロリド(75.7mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して42.5mg(54%収率)を得た。
5−[4−(トルエン−3−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)およびm−トルエンスルホニルクロリド(78.2mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して32.3mg(41%収率)を得た。
5−[4−(ナフタレン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および2−ナフタレン−スルホニルクロリド(79.8mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して50.0mg(58%収率)を得た。
5−[4−(4−クロロベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および4−クロロベンゼン−スルホニルクロリド(86.5mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して25.5mg(30%収率)を得た。
5−[4−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および4−フルオロベンゼン−スルホニルクロリド(79.8mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して33.2mg(41%収率)を得た。
5−[4−(ナフタレン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)および1−ナフタレン−スルホニルクロリド(92.9mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して33.7mg(39%収率)を得た。
5−[4−(トルエン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
樹脂法により、5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)およびo−トルエンスルホニルクロリド(78.2mg;0.41ミリモル)を用いて表題化合物を調製して29.3mg(37%収率)を得た。
5−(4−ナフタレン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−2,4−ジアミン塩酸塩
撹拌子を備えた20mLのバイアル中で、トリエチルアミン(40mg;0.4ミリモル)を、N,N−ジメチルホルムアミド中の5−ピペラジン−1−イル−キナゾリン−2,4−ジアミン(50mg;0.2ミリモル)と2−(ブロモメチル)ナフタレン(59mg;0.26ミリモル)の混合物に加え、60℃で72時間加熱した。混合物を、1mLの1N NaOHでクエンチし、1.5時間後、固体をろ取し、エタノールで微粉砕した。固体をジオキサン中の4M HCl(2当量)と室温で撹拌した。固体を集め、乾燥して60mgの表題化合物(71%収率)を得た。
4−[2−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[2−(2−シアノ−3−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
t−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.6g;2.6ミリモル)を0℃で5mL無水ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム(125mg;3.1ミリモル)の懸濁液に加えた。次いで混合物を40℃で2時間加熱した。アニオンを室温に冷却し、5mLジメチルホルムアミド中の2,6−ジフルオロベンゾニトリルの0℃混合物に加えた。室温で16時間後、20gの氷で反応をクエンチし、混合物を4×50mLの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を6×40mLの水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過し濃縮した後、粗油状物を得た。この物質を、2〜3.5%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して660mgの表題化合物(73%収率)を得た。
(方法A)4−[2−(2−シアノ−3−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.65g;1.9ミリモル)を用いて反応を実施し、5〜10%のメタノール/ジクロロメタン勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、136mgの表題化合物(18%収率)を得た。
5−{2−[4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−キナゾリン−2,4−ジアミン
5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート
100mLの丸底フラスコ中で、4−[2−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.3g;5.9ミリモル)を20mLのジクロロメタン中で機械的に撹拌し、トリフルオロ酢酸(3mL)を室温で滴下した。16時間後、固体をろ過し、10mlのジクロロメタンで濯いだ。表題化合物を2.1g(88%収率)得た。
{4−[2−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−(2,4−ジフルオロフェニル)−メタノン
表題化合物については、(方法B)により、2,4−ジフルオロ塩化ベンゾイル(24mg;0.14ミリモル)で実施した。反応物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてエタノールおよび1N NaOH(0.5:1)を用いて再沈殿させた(9.1mg;21%収率)。
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{4−[2−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−メタノン
表題化合物については、樹脂法により、3mLのテトラヒドロフラン中の5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート(50mg;0.1ミリモル)およびピペロニロイルクロリド(46.1mg;0.25ミリモル)で実施して21.8mg(50%収率)を得た。
5−[2−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−キナゾリン−2,4−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、3mLのテトラヒドロフラン中の5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート(50mg;0.1ミリモル)およびベンゼンスルホニルクロリド(44.2mg;0.25ミリモル)で実施して21.0mg(43%収率)を得た。
5−{2−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−キナゾリン−2,4−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、3mLのテトラヒドロフラン中の5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート(50mg;0.1ミリモル)および2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(53.2mg;0.25ミリモル)で実施して30.1mg(65%収率)を得た。
5−{2−[4−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−キナゾリン−2,4−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、3mLのテトラヒドロフラン中の5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート(50mg;0.1ミリモル)および3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(61.4mg;0.25ミリモル)で実施して24.1mg(50%収率)を得た。
{4−[2−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−(3,4−ジクロロフェニル)−メタノン
表題化合物については、樹脂法により、3mLのテトラヒドロフラン中の5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート(50mg;0.1ミリモル)および3,4−ジクロロ塩化ベンゾイル(52.4mg;0.25ミリモル)で実施して19mg(41%収率)を得た。
{4−[2−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−フェニル−メタノン
表題化合物については、樹脂法により、3mLのテトラヒドロフラン中の5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート(50mg;0.1ミリモル)および塩化ベンゾイル(35.1mg;0.25ミリモル)で実施して23.9mg(61%収率)を得た。
(4−クロロ−フェニル)−{4−[2−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−メタノン
表題化合物については、樹脂法により、3mLのテトラヒドロフラン中の5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート(50mg;0.1ミリモル)および3−クロロベンジルクロリド(46μL;0.35ミリモル)で実施して24.2mg(57%収率)を得た。
(4−[2−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル]−(2−フルオロ−フェニル)−メタノン
表題化合物については、樹脂法により、3mLのテトラヒドロフラン中の5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート(50mg;0.1ミリモル)および2−フルオロ塩化ベンゾイル(43μL;0.35ミリモル)で実施して26.2mg(64%収率)を得た。
5−{2−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−キナゾリン−2,4−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、3mLのテトラヒドロフラン中の5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート(50mg;0.1ミリモル)および2−フルオロベンジルブロミド(43μL;0.35ミリモル)で実施して20mg(50%収率)を得た。
5−{2−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−キナゾリン−2,4−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、3mLのテトラヒドロフラン中の5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート(50mg;0.1ミリモル)および2,4−ジフルオロベンジルブロミド(46μL;0.35ミリモル)で実施して17.1mg(41%収率)を得た。
5−{2−[4−(3−クロロベンジル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ]−キナゾリン−2,4−ジアミン
表題化合物については、樹脂法により、3mLのテトラヒドロフラン中の5−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミントリフルオロアセテート(50mg;0.1ミリモル)および3−クロロベンジルブロミド(47μL;0.35ミリモル)で実施して17.3mg(42%収率)を得た。
Claims (59)
- 次式の2,4−ジアミノキナゾリン化合物
R2およびR3は、出現ごとに、Hおよび低級アルキルから独立に選択され、
n=0、1、2または3であり、
XはNおよびCHから選択され、
Yは、N、CH、C(OH)およびN→Oから選択され、
R10、R11、R12およびR13は、Hおよび低級アルキルから独立に選択されるか、あるいは、R10とR11またはR12とR13は一緒になって=Oであり、
Qは、−CH2−、−C(=O)−、−CH2(C=O)−、−SO2−、−CR14R15−、−C(=O)CH2S−および直接結合から選択され、ここで、R14およびR15は水素および低級アルキルから独立に選択され、
R1は、H、アルキル、アルコキシ、炭素環、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、置換炭素環および置換ヘテロシクリルからなる群から選択される)。 - Uが酸素または結合である、請求項1に記載の化合物。
- XがCHであり、YがNであり、ピペリジンまたはピペリジノンを形成する、請求項2に記載の化合物。
- R10、R11、R12およびR13がHであり、ピペリジンを形成し、R2およびR3がHであり、nが1である、請求項3に記載の化合物。
- R10とR11が=Oであり、R12およびR13が水素であり、ピペリジノンを形成する、請求項3に記載の化合物。
- R10とR11が=Oであり、R12とR13が=Oであり、グルタルイミドを形成する、請求項3に記載の化合物。
- UがOである、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3がHである、請求項7に記載の化合物。
- n=1または2である、請求項8に記載の化合物。
- XおよびYがどちらもCHであり、シクロヘキサンを形成する、請求項9に記載の化合物。
- R10、R11、R12およびR13がHである、請求項10に記載の化合物。
- QがCH2または結合である、請求項11に記載の化合物。
- R1が、炭素環、置換炭素環またはフルオロアルキルである、請求項12に記載の化合物。
- 前記置換炭素環が一置換または二置換フェニルである、請求項13に記載の化合物。
- 5−[4−(2−クロロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−[4−(3−クロロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−[4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン;および
5−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン
から選択される、請求項14に記載の化合物。 - Uが−O−であり、R2およびR3がHである、請求項4に記載の化合物。
- Qが直接結合またはCH2であり、R1が、炭素環、置換炭素環またはフルオロアルキルであり、但し、前記化合物は5−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−ピペリジン−4−イルメトキシ]−キナゾリン−2,4−ジアミンではない、請求項16に記載の化合物。
- XおよびYがNである、請求項2に記載の化合物。
- R10、R11、R12およびR13がHである、請求項18に記載の化合物。
- Uが結合であり、nがゼロである、請求項19に記載の化合物。
- Qが、CH2、C(=O)、SO2または直接結合である、請求項20に記載の化合物。
- R1が炭素環または置換炭素環である、請求項21に記載の化合物。
- 前記置換炭素環が一置換または二置換フェニルである、請求項22に記載の化合物。
- 5−[4−(2−メチル−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−[4−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン;
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−p−トリル−メタノン;
5−[4−(トルエン−3−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン;および
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−(2,4−ジクロロ−フェニル)−メタノン
から選択される、請求項23に記載の化合物。 - 5−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(4−ナフタレン−1−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イル)−ピペラジン−1−イル]−ナフタレン−1−イル−メタノン;および
5−[4−(ナフタレン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
から選択される、請求項22に記載の化合物。 - nが2である、請求項26に記載の化合物。
- nが1である場合、R2およびR3がHである、請求項27に記載の化合物。
- nが2である場合、R2がHであり、R3がHまたはCH3である、請求項27に記載の化合物。
- QがCH2または−C(=O)−である、請求項28または29に記載の化合物。
- R1が炭素環である、請求項30に記載の化合物。
- 前記炭素環が、フェニルまたはハロフェニル以外のものである、請求項31に記載の化合物。
- Qが−SO2−または−C(=O)−である、請求項26に記載の化合物。
- R2およびR3がHであり、nが2である、請求項33に記載の化合物。
- R1が炭素環または置換炭素環である、請求項26に記載の化合物。
- 前記置換炭素環が一置換または二置換フェニルである、請求項35に記載の化合物。
- 5−{2−[4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−キナゾリン−2,4−ジアミン、
5−{2−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−キナゾリン−2,4−ジアミン、および
5−{2−[4−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−キナゾリン−2,4−ジアミン
からなる群から選択される、請求項36に記載の化合物。 - ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{4−[2−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−メタノンである、請求項35に記載の化合物。
- QがCH2であり、R1が、アルキル、炭素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、請求項39に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールがピリジンである、請求項40に記載の化合物。
- 5−[(1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミンである、請求項41に記載の化合物。
- Qが−CH2−であり、R1が、アルキル、炭素環、置換炭素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、請求項43に記載の化合物。
- R1が置換炭素環である、請求項44に記載の化合物。
- 前記置換炭素環が、3−ハロ置換フェニル以外のものである、請求項45に記載の化合物。
- 前記置換炭素環が、好ましくは2−ハロ置換フェニルまたは2,6−ジハロ置換フェニルである、請求項45に記載の化合物。
- 20〜100μMのヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して、50%阻害濃度(IC50)を有する、請求項47に記載の化合物。
- 100μM超のヒト組換えジヒドロ葉酸還元酵素アッセイで測定して、50%阻害濃度(IC50)を有する、請求項47に記載の化合物。
- 5−[(1−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン;および
5−[1−(2,6−ジクロロベンジル)ピペリジン−4−イルメトキシ]キナゾリン−2,4−ジアミン
から選択される、請求項45に記載の化合物。 - 以下の化合物
5−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−ピペリジン−4−イルメトキシ]−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(シクロヘキシルメトキシ)キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(1−シクロヘキシル−エトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(1−シクロヘキシルプロポキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(1−シクロヘキシル−ブトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(ピペリジン−1−イル)キナゾリン−2,4−ジアミン;
5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−キナゾリン−2,4−ジアミン;
4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(4−クロロフェニル)−[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−メタノン;
(2−クロロフェニル)−[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−メタノン;
(3−クロロフェニル)−[4−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−メタノン;
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−(3−ヨードフェニル)メタノン;
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン;および
[4−(2,4−ジアミノキナゾリン−5−イルオキシメチル)ピペリジン−1−イル]−(2−ヨードフェニル)メタノン
からは選択されないことを条件とする、請求項1に記載の化合物。 - 実施例1〜227の中から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 脊髄性筋萎縮症の治療を必要とする患者に治療有効量の請求項1から53のいずれかに記載の2,4−ジアミノキナゾリン化合物を投与することを含む脊髄性筋萎縮症を治療するための方法。
- 脊髄性筋萎縮症の治療を必要とする患者に、
(a)治療有効量の請求項1から53のいずれかに記載の2,4−ジアミノキナゾリン化合物と、
(b)SMAを改善する治療有効量の第2の薬物
を投与することを含む脊髄性筋萎縮症を治療するための方法。 - SMAを改善する前記第2の薬物が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤からなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 薬剤として許容される担体、および治療有効量の請求項1から53のいずれかに記載の2,4−ジアミノキナゾリン化合物を含む、脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬組成物。
- (a)治療有効量の請求項1から53のいずれかに記載の2,4−ジアミノキナゾリン化合物と、
(b)SMAを改善する治療有効量の第2の薬物
の組合せを含む、脊髄性筋萎縮症を治療するための医薬組成物。 - SMAを改善する前記第2の薬物が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびメチル化酵素阻害剤からなる群から選択される、請求項58に記載の医薬組成物。
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