JP2009543759A - クロピドグレル硫酸水素塩の多形相を調製するプロセス - Google Patents

Abstract

本発明は、クロピドグレル硫酸水素塩、即ち、式Ｉの（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチル硫酸水素塩の多形相を調製するための新規プロセスに関する。特に、本発明は、（Ｉ）形およびアモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩を調製するプロセスに関する。
【選択図】化１

Description

本発明は、クロピドグレル硫酸水素塩の多形相を調製する新規プロセスに関する。さらに詳細には、本発明は、式Ｉの（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチル硫酸水素塩の多形相Ｉおよびアモルファス形態に関する。

式Ｉ

化学的には（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチル硫酸水素塩として公知のクロピドグレルは、以下の構造式を有する。

クロピドグレルは公知の血小板凝集阻害および抗血栓医薬活性成分である。クロピドグレルはその血小板阻害活性のために、虚血性卒中、アテローム性動脈硬化症などの血管疾患による心臓発作の発生率を減少させるために有効な薬剤である。血小板凝集を抑制することにより、クロピドグレルは動脈閉塞の機会を減少させ、かくして卒中および心臓発作を予防する。

（±）クロピドグレルは、米国特許第４，５２９，５９６号において最初に開示され、この特許は、クロピドグレルのラセミ混合物およびチエノピリジン誘導体を、ジメチルホルムアミド、アルコールおよび酢酸エチルなどの溶媒中、金属炭酸塩の存在下でクロロ化合物と反応させることにより、かかる混合物を調製する方法を開示している。

米国特許第４，８４７，２６５号は、融点１８４℃の（Ｓ）−（＋）−クロピドグレル硫酸水素塩の形成を初めて報告しているが、生成物の結晶形は全く開示していない。

米国特許第５，１３２，４３５号；第６，２５８，９６１号；第６，２１５，００５号；および第６，１８０、７９３号（その全体を参照することにより本発明の一部とする）は、クロピドグレル硫酸水素塩を調製するために使用できる方法を記載している。

活性な医薬成分およびその塩は、合成プロセスの最終段階の間に精製され、適切な溶媒からの結晶化により単離される。組成、結晶化媒体、および過飽和をもたらし結晶化を促進するために使用されるプロセスをはじめとする多くの因子がこのプロセスの間の結晶核生成および成長に影響を及ぼし得る。最も注目に値する組成および加工の変数は、溶媒／溶媒の組み合わせ、過飽和の程度、ｐＨ値、加熱速度、冷却速度等である。クロピドグレル硫酸水素塩の様々な多形体が本明細書で言及される様々な特許において開示されている。

米国特許第６，４２９，２１０号（本明細書においては‘２１０と記載）は、Ｉ形およびＩＩ形と称するクロピドグレル硫酸水素塩の２つの多形体について言及している。この‘２１０特許は、米国特許第４，８４７，２６５号に記載されている沈殿法がＩ形結晶をもたらすことを確認した。‘２１０特許はさらに、クロピドグレル硫酸水素塩の新規ＩＩ形結晶に取り組んでいる。‘２１０特許によると、両多形体は同じ溶媒、即ち、アセトンから調製された。

米国特許第６，７６７，９１３号は、クロピドグレル硫酸水素塩のＩＩＩ、ＩＶおよびＶ結晶形ならびにアモルファス形態、ならびにその調製法を開示している。クロピドグレル硫酸水素塩のアモルファス形態は、クロピドグレル硫酸水素塩をメタノールおよびエタノールからなる群から選択されるアルコール中に溶解させ、続いて貧溶媒としてエーテルを添加することにより調製される。別法として、アモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩は、クロピドグレル塩基をアセトン中に溶解させ、硫酸で処理し、還流させ、その後、溶媒を完全に留去することにより調製され、アモルファス生成物を得る。

ＰＣＴ出願ＷＯ２００４／０２０４４３は、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形Ｉを調製するプロセスを開示している。この特許出願によると、プロセスは、クロピドグレルの硫酸水素塩を一連のＣ_１−Ｃ_５アルコールまたはそのＣ_１−Ｃ_４酸とのエステル、任意にアルコールおよびエステルの混合物から選択される溶媒から形成することにより、一貫してＩ形を産生することが記載されている。このプロセスは、クロピドグレル塩基をイソプロピルアルコールおよび／または酢酸ブチルなどの溶媒中に溶解させ、この混合物を冷却し、硫酸を添加し、混合物にクロピドグレル硫酸水素塩のＩ形を接種し、結晶化混合物を正確に−５から＋１５℃の間の温度で攪拌して、Ｉ形のクロピドグレルの結晶を得ることを含む。別のプロセスでは、クロピドグレル硫酸水素塩を還流温度で前記溶媒中に直接溶解させ、冷却下で結晶化させた。

前記特許出願において言及されているプロセスは、有害な特性（中枢神経系に影響を及ぼし、暴露限度は１５０ｐｐｍである）を有することが知られている酢酸ブチル中で機能するが、酢酸エチルなどの他の工業的に取り扱いやすい溶媒中、特定の条件下で、純粋なＩ形が得られない。Ｉ形は熱力学的に不安定であるので、クロピドグレル硫酸水素塩を溶媒中に高温で溶解させ、冷却してＩ形を沈殿させるプロセスにより、ＩＩ形またはＩＶ形あるいはそのＩ形との混合物が得られた。

ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４８３８５は、（Ｓ）−（＋）クロピドグレル塩基を濃硫酸と反応させることにより、クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形結晶を調製するプロセスを開示し、脂肪族または環状エーテルまたはイソブチルメチルケトンなどの溶媒を用いて、この生成物を沈殿させる。

本発明者らは、前記プロセスでは、イソブチルメチルケトン中、特定の反応条件下で、純粋なＩ形が得られないことを見出した。塊状物が形成され、クロピドグレル硫酸水素塩の純粋なＩ形を単離することは非常に困難である。

ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０６３７０８Ａ２は、クロピドグレル塩基をアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒および水中、硫酸で処理し、溶媒を除去し、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテルまたはその混合物などの貧溶媒を添加してアモルファスな形態を単離することにより、アモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩の水和物を調製するプロセスを開示している。

ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／００３１３９は、クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形を調製するプロセスを開示し、このプロセスにおいて、クロピドグレル塩基をアセトン、塩化メチレンまたはイソプロパノールなどの溶媒中に溶解させ、硫酸で処理し、その後、反応混合物をジイソプロピルエーテル中クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形の懸濁液に添加する。

ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／０１２３００は、クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形を調製するプロセスであって、重硫酸クロピドグレルを酢酸溶媒中硫酸溶液と接触させ、続いて単離することによるプロセスを開示している。

ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／１００３６４は、クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形を調製するプロセスであって、クロピドグレル塩をその塩基に変換することを含むプロセスを開示し、この塩基を、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロロメタン、またはｔ−ブチルメチルエーテルから選択される有機溶媒を含む乾燥溶液にし、続いて硫酸と反応させる。

ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／１０４６６３Ａ２は、酢酸エチルを異なる結晶化温度下で用いることにより、クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形およびＩＩ形を調製するプロセスを開示している。Ｉ形は、クロピドグレル塩基を酢酸エチル中に溶解させ、１８〜２０℃で硫酸で処理し、反応温度を２８〜３０℃で７〜８時間維持することにより調製される。ＩＩ形は、クロピドグレル塩基を酢酸エチル中に溶解させ、反応体を５〜１０℃に冷却し、同じ温度で、硫酸で処理し、反応温度を１０〜１５℃で８〜１２時間維持することにより調製される。

米国特許出願第２００６／０１００２３１Ａ１号は、クロピドグレル塩基をメタノールまたはエタノールまたはその混合物中に溶解させ、これを硫酸で酸性化し、続いて溶媒をゆっくりと除去することにより、アモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩を調製するプロセスを開示している。

ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／００３１３８Ａ２は、アモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩を調製するプロセスを開示し、このプロセスは、クロピドグレル塩基をアセトンまたはジクロロメタン中に溶解させ、硫酸または硫酸およびジイソプロピルエーテル、シクロヘキサンまたは酢酸エチルの混合物をこの混合物に添加し、クロピドグレル硫酸水素塩を含有する得られた混合物を前記溶媒に添加し、濾過し、得られた沈殿を任意に洗浄し、乾燥することを含む。

従って、先行技術から、同じ溶媒は異なる実験条件下で異なる多形体を産生し得ることは明らかである。組成、結晶化媒体、および過飽和を生成させ結晶化を促進するために使用されるプロセスをはじめとする多数の因子が、このプロセス中の結晶核生成および成長に影響を及ぼし得る。最も注目に値する組成物および加工の変数は、溶媒／溶媒の組み合わせ、過飽和の程度、ｐＨ値、加熱速度、冷却速度などである。クロピドグレル硫酸水素塩の様々な多形体が前述の様々な特許／出願において開示されている。

クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形を異なる溶媒から調製する従来法のほとんどは、再現可能な結果を得るために非常に特異的な温度範囲および特異的な条件を必要とする。ほとんどの方法は、再現性が低く、溶媒の選択の条件とともに、実験条件を最適化することが必要である。Ｉ形は動力学的に制御され、ＩＩ形は熱力学的に制御された形態であるので、条件をわずかに変更すると、予想されるＩ形またはＩ形とＩＩ形の混合物の代わりにＩＩ形が得られるようである。従って、一貫して他の形態が混入していない、非常に純度が高いＩ形をもたらし得る有効なプロセスを開発することが差し迫って必要とされている。

同様に、アモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩を調製するための従来法のほとんどは、工業的規模で通常は推奨されないエーテル溶媒の使用を含む。しかしながら、簡単さ、化学収率、一貫性および生成物の純度に関して、大規模な調製に適した、純粋なアモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩を調製する新規および修飾法が依然として必要とされている。

従って、本発明の目的は、他の形態の検出可能な不純物のない、純粋な多形体、特にＩ型およびアモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩を得るための信頼できる方法を提供することである。

本発明の主な目的は、クロピドグレル硫酸水素塩の非常に純度の高いＩ形およびアモルファス形態を調製するための簡単かつ効率的なプロセスを提供することである。

従って、一態様において、本発明は、式Ｉの（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチル硫酸水素塩Ｉ形を調製するための改善されたプロセスであって、
ａ）クロピドグレル塩基を好適な有機溶媒中に溶解させることと、
ｂ）ハロゲン化溶媒を添加し、クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形をシードすることと、
ｃ）反応混合物を−１０から０℃に冷却することと、
ｄ）硫酸の適切な有機溶媒中溶液を−１０から０℃で添加することと、
ｅ）クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形に変換するために十分な時間、反応混合物を攪拌することと、
ｆ）クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形を単離することと、
を含むプロセスに関する。

別の態様において、本発明は、式Ｉのクロピドグレル硫酸水素塩のアモルファス形態を調製するための簡単かつ効率的なプロセスであって、クロピドグレル塩基をケトン溶媒およびハロゲン化溶媒の混合物中に溶解させることと、硫酸のケトン溶媒との混合物を低温で添加することと、沈殿を完了させるために十分な時間、反応溶液を周囲温度より低く維持することと、純粋なアモルファスクロピドグレル硫酸水素塩を単離することと、を含むプロセスに関する。

さらに別の態様において、本発明は、クロピドグレル硫酸水素塩のアモルファスな形態を調製するための一段階プロセスであって、クロピドグレルカンファースルホン酸塩をハロゲン化溶媒中に溶解させることと、好適な塩基、好ましくは重炭酸ナトリウムでこれを塩基性化してクロピドグレル塩基を得ることと、クロピドグレル塩基をケトン溶媒およびハロゲン化溶媒の混合物中に溶解させることと、硫酸のケトン溶媒との混合物を低温で添加することと、沈殿を完了させるために十分な時間、反応溶液を周囲温度より低く維持することと、純粋なアモルファスクロピドグレル硫酸水素塩を単離することと、を含む方法に関する。

さらに詳細には、本発明は、クロピドグレル硫酸水素塩の純度の高い結晶Ｉ形およびアモルファス形態を調製するための改善されたプロセスを記載する。このプロセスは、従来技術の問題を解消し、定期的な商業的生産を行うために好都合である。

本発明の一実施形態において、本発明において出発物質として用いられるクロピドグレル塩基またはクロピドグレルカンファースルホン酸塩は、従来技術において公知であり、参考文献として本明細書において記載される方法により調製できる。

一般に、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩をα−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸メチルエステルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１５〜２０℃で反応させる。反応完了後、水を反応体中に添加し、生成物を塩化メチレン中に抽出し、これを留去して、残留物として（±）クロピドグレル塩基を得る。かくして得られたクロピドグレルのラセミ混合物をアセトン中に溶かし、ｌ（−）カンファースルホン酸を添加し、反応体を４時間還流させる。その後、反応体を４０〜４５℃で１６時間維持する。析出したクロピドグレルカンファースルホン酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。

得られたクロピドグレルカンファースルホン酸塩をアセトン中、還流温度で精製し、続いて２０〜２５℃に冷却する。結晶化生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの量は、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩のα−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸メチルエステルとの前記反応におけるチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩の量の４．８倍であった。（＋）クロピドグレルカンファースルホン酸塩を次に水性重炭酸ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレン中に抽出し、これを留去して、（＋）クロピドグレル塩基を残留物として得る。

本発明の別の実施形態において、クロピドグレル塩基を好適な有機溶媒中に溶かし、続いてハロゲン化溶媒を−１０から０℃で添加することにより、前記プロセスにより形成されたクロピドグレル塩基をクロピドグレル硫酸水素塩の結晶Ｉ形に変換する。これに続いて、好適な溶媒中硫酸を添加し、必要な生成物を高収率で単離する。

好ましくは、クロピドグレル塩基を好適な有機溶媒中に溶かし、ハロゲン化溶媒をこれに周囲温度で添加する。溶液を攪拌して、透明溶液を得、これを−１０から０℃に冷却する。

好ましい実施形態において、クロピドグレル塩基を好適な有機溶媒中に周囲温度で溶かし、続いて−１０から０℃に冷却する。冷却された溶液に、ハロゲン化炭化水素を添加する。このように、ハロゲン化溶媒の添加前または添加後に反応混合物を冷却することは、反応の経過に影響を及ぼさず、本発明の範囲を何ら制限しない。

好ましい実施形態において、好適な有機溶媒は、ケトンおよび脂肪族炭化水素溶媒から選択される。好ましくは、ケトン溶媒は、クロピドグレル塩基を完全に溶解させることができる溶媒群から選択され、従って、メチルイソブチルケトンを包含する。脂肪族炭化水素溶媒は、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンから選択され得る。本明細書において言及されるハロゲン化溶媒は、二塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレンから選択される。好ましくは、塩化メチレンが使用される。

温度を−１０から０℃に維持しつつ、反応混合物にクロピドグレル硫酸水素塩の結晶Ｉ形を接種する。Ｉ形多形体の接種は、クロピドグレル硫酸水素塩の純粋なＩ形の調製に必須である。

その後、反応混合物を硫酸の好適な有機溶媒、好ましくはケトン溶媒または脂肪族炭化水素中溶液で、−１０から０℃の温度で処理する。硫酸の有機溶媒中溶液は、有機溶媒中硫酸を−１０から０℃で滴下することにより調製される。

本発明によると、ハロゲン化溶媒の添加により、反応混合物は塊が無く自由流動性になるので、硫酸の添加前にハロゲン化溶媒を反応混合物に添加することが有利である。

得られた反応混合物を０℃より低い温度で約２から６時間さらに攪拌し、続いて温度を６時間以上で１５〜２０℃にゆっくりと上昇させる。反応混合物をさらに８から１２時間、１５〜２０℃で再度攪拌して、純粋なＩ形を調製する。その後、純粋な生成物を１５〜２０℃での濾過により回収し、さらに乾燥させて、真空トレードライヤー中で溶媒を除去する。このようにして得られたクロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形は、検出可能なクロピドグレル硫酸水素塩のＩＩ形またはＸ線回折パターンにおける他の形態の不純物が無く、純度が高い。

さらに別の実施形態において、本発明は純粋なアモルファスクロピドグレル硫酸水素塩を調製する修飾および新規プロセスを記載する。本発明は、クロピドグレル塩基から出発するクロピドグレル硫酸水素塩の合成に関する。一般に、クロピドグレル塩基を、ケトン溶媒およびハロゲン化溶媒の混合物中に周囲温度で溶かす。反応混合物を冷却し、硫酸のケトン溶媒中溶液で処理し、アモルファスクロピドグレル硫酸水素塩を調製するために十分な時間攪拌し、これを濾過により単離する。

好ましい実施形態において、ケトン溶媒は好ましくは、クロピドグレル塩基を完全に溶解させることができるケトン溶媒の群から選択され、従って、メチルイソブチルケトンを包含する。本明細書において言及されるハロゲン化溶媒は、二塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレンから選択される。塊の形成を回避するために、ケトン溶媒中ハロゲン化溶媒を添加することが有利である。ハロゲン化溶媒の添加により、従って、塊がなく、自由流動性の溶液が形成される。ケトン溶媒中に硫酸を低温で滴下することにより、硫酸のケトン溶媒中溶液を調製する。

好ましくは、クロピドグレル塩基をメチルイソブチルケトンおよび塩化メチレンの混合物中に、周囲温度で溶かす。得られた溶液を−７から−２℃の温度に冷却する。冷却された反応混合物に、硫酸のメチルイソブチルケトン中溶液を−７から−２℃の温度で添加する。得られた反応混合物を−７から−２℃で約２から４時間攪拌し、続いて温度を１５〜２０℃にゆっくりと上昇させる。反応混合物を、完全に純粋なアモルファスクロピドグレル硫酸水素塩を沈殿させるために十分な時間攪拌する。アモルファス生成物を完全に沈殿させるためには、通常、１５〜２０℃で８から１２時間かかる。生成物を当該分野において周知の方法、即ち、濾過により単離する。濾過された生成物を真空下で乾燥させて、溶媒を除去し、純粋なアモルファスクロピドグレル硫酸水素塩を高収率および高純度で単離する。

本発明の別の実施形態において、式ＩＩ：

式ＩＩ
のクロピドグレルカンファースルホン酸塩から純粋なアモルファスクロピドグレル硫酸水素塩を調製する一段階プロセスが開示されている。

本発明の出発物質として使用されるクロピドグレルカンファースルホン酸塩は、当該分野において周知の方法により調製することができる。

一般に、クロピドグレルカンファースルホン酸塩をハロゲン化溶媒中に溶解させ、好適な塩基の溶液で処理して、塩を加水分解する。層分離の後、有機溶媒を留去して、クロピドグレル塩基を残留物として得る。残留物を好適なケトンおよびハロゲン化溶媒の混合物中に溶解させ、０℃より低い温度に冷却する。これに続いて、硫酸のケトン溶媒中溶液を添加し、アモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩が完全に沈殿するために十分な時間攪拌し、これを濾過により単離する。ケトン溶媒は、好ましくは、クロピドグレル塩基を完全に溶解させることができるケトン溶媒の群から選択され、従って、メチルイソブチルケトンが挙げられる。本明細書において言及されるハロゲン化溶媒は、二塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレンから選択される。

特に、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩をα−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸メチルエステルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１５〜２０℃で反応させることにより、クロピドグレルカンファースルホン酸塩を調製する。反応完了後、水を反応体中に添加し、生成物を塩化メチレン中に抽出し、これを留去して、（±）クロピドグレル塩基を残留物として得る。このようにして得られたクロピドグレルのラセミ混合物をアセトン中に溶かし、ｌ（−）カンファースルホン酸を添加し、反応体を４時間還流する。その後、反応体を４０〜４５℃で１６時間維持する。分離したクロピドグレルカンファースルホン酸塩を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。任意に、得られたクロピドグレルカンファースルホン酸塩をアセトン中、還流温度で精製し、続いて２０〜２５℃に冷却する。（＋）クロピドグレルカンファースルホン酸塩を次に塩化メチレン中に溶かし、水性重炭酸ナトリウムで塩基性にし、塩化メチレン中に抽出し、これを留去して、（＋）クロピドグレル塩基を残留物として得る。好ましくは、クロピドグレル塩基をメチルイソブチルケトンおよび塩化メチレンの混合物中に周囲温度で溶かす。得られた溶液を−７から−２℃の温度に冷却する。この冷却混合物に、硫酸のメチルイソブチルケトン中溶液を−７から−２℃の温度で添加する。得られた反応混合物を−７から−２℃で約２から４時間攪拌し、続いて１５〜２０℃で温度をゆっくりと上昇させる。純粋なアモルファスクロピドグレル硫酸水素塩を完全に沈殿させるために十分な時間、反応混合物を攪拌する。通常、アモルファス生成物を完全に沈殿させるためには１５〜２０℃で８から１２時間かかる。生成物を先行技術で周知の方法、即ち濾過により単離する。濾過した生成物を真空下で乾燥させて、溶媒を除去し、純粋なアモルファスクロピドグレル硫酸水素塩を高収率、高純度で単離する。

本発明は、Ｉ形およびアモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩を調製するための、改善された低コストで環境に優しいプロセスについての当該分野における必要性を満たす。本発明は着実で、一貫して一つの形態をもたらし、クロピドグレル硫酸水素塩の他の多形体がないので、従来技術よりも優れている。このプロセスは、容易に、都合よく、また安価に工業的大規模生産にスケールアップできる。

本発明を次の実施例によりさらに説明するが、この実施例は本発明の単なる例示であり、本発明の範囲を制限することを意図しない。修正および同等物は当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが想定される。

段階１：（＋）クロピドグレルカンファースルホン酸塩の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８０Ｌ）を１５〜２０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．２６l）およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（１．０ｋｇ）に攪拌しながら添加した。反応体に、α−ブロモ−２−クロロフェニル酢酸メチルエステル（１．６５ｋｇ）をゆっくりと添加し、続いて３０分間１５〜２０℃で撹拌した。続いて、水（４．０ｌ）および塩化メチレン（４．０ｌ）を添加した。層を分離し、塩化メチレンを減圧下で留去して、（±）クロピドグレル遊離塩基を残留物として得た（１．８３ｋｇ）。かくして得られたクロピドグレルのラセミ混合物をアセトン中に溶かし、ｌ（−）カンファースルホン酸（１．２１ｋｇ）を添加した。反応体を４時間還流させ、４０〜４５℃で１６時間維持した。得られたクロピドグレルカンファースルホン酸塩を還流温度で２１体積のアセトン中で精製し、続いて２０〜２５℃に冷却した。結晶化した生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得た。

段階ＩＩ；クロピドグレル塩基の調製
前記段階で得られた（＋）クロピドグレルカンファースルホン酸塩（０．８４ｋｇ）を、塩化メチレン（５．０４Ｌ）を反応媒体として用いて、水性重炭酸ナトリウム（０．４２ｋｇ）で塩基性化した。生成物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレンを留去して、０．５ｋｇの標記化合物を得た。

クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形の調製
クロピドグレル塩基（２８ｇ）をメチルイソブチルケトン（３４５ｍｌ）中に室温で溶解させた。この溶液に、クロロホルム（４．５ｍｌ）およびクロピドグレルＩ形のシード（５．６ｇ）を添加し、反応混合物を−１０から−５℃に冷却した。温度を０℃より低く、不活性雰囲気下で維持しながら、反応体に、硫酸（７．２ｇ）のメチルイソブチルケトン（１７３ｍｌ）中冷却溶液を滴下した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌した。その後、反応混合物の温度を１５〜１７℃にゆっくりと上昇させ、攪拌をさらに１０時間続けた。生成物を濾過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得た。図１に示される粉末Ｘ線回折パターンは、得られた物質がクロピドグレル硫酸水素塩のＩ形であることを示した。

クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形の調製
クロピドグレル塩基（２８ｇ）をメチルイソブチルケトン（３４５ｍｌ）中、室温で溶解させた。この溶液に、四塩化炭素（４．５ｍｌ）を添加し、反応混合物にクロピドグレルＩ形（５．６ｇ）を接種した。溶液を−１０から−５℃に冷却した。反応体に、不活性雰囲気下、−１０から−５℃で、硫酸（７．２ｇ）のメチルイソブチルケトン（１７３ｍｌ）中冷却溶液を滴下した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌した。その後、反応混合物の温度を１６〜１８℃までゆっくりと上昇させ、攪拌をさらに１０時間続けた。生成物を濾過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た。

クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形の調製
クロピドグレル塩基（２８ｇ）をメチルイソブチルケトン（３４５ｍｌ）中に室温で溶解させ、この溶液を−１０から０℃に冷却した。この溶液に、二塩化エチレン（４．５ｍｌ）を添加し、反応混合物をクロピドグレルＩ形（５．６ｇ）でシードした。この反応体に、硫酸（７．２ｇ）のメチルイソブチルケトン（１７３ｍｌ）中冷却溶液を不活性雰囲気下、-１０から−５℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌した。その後、反応混合物の温度を１６〜１８℃にゆっくりと上昇させ、攪拌をさらに１０時間続けた。生成物を濾過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た。

クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形の調製
クロピドグレル塩基（１５ｇ）をｎ−ヘキサン（１８５ｍｌ）中、室温で溶解させ、溶液を−１０から−５℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（２．５ｍｌ）を添加し、反応混合物にクロピドグレルＩ形（３．０ｇ）を接種した。この反応体に、硫酸（７．２ｇ）のｎ−ヘキサン（９３ｍｌ）中冷却溶液を、不活性雰囲気下、−１０から−５℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌した。その後、反応混合物の温度を１６〜１８℃までゆっくりと上昇させ、攪拌をさらに１０時間続けた。生成物を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して、純粋なクロピドグレル硫酸水素塩のＩ形を得た。

クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形の調製
クロピドグレル塩基（２０ｇ）をｎ−ヘプタン（２４６ｍｌ）中に室温で溶解させ、溶液を−１０から−５℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（３．２ｍｌ）を添加し、反応混合物にクロピドグレルＩ形（４．０ｇ）を接種した。反応体に、硫酸（７．２ｇ）のｎ−ヘキサン（９３ｍｌ）中冷却溶液を不活性雰囲気下、−１０から−５℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌した。その後、反応混合物の温度を１７℃までゆっくりと上昇させ、攪拌をさらに１０時間続けた。生成物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥して、純粋なクロピドグレル硫酸水素塩のＩ形を得た。

クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形の調製
クロピドグレルカンファースルホン酸塩（４．０ｋｇ）を塩化メチレン（２４．０ｌ）中に溶かし、重炭酸ナトリウムの水溶液（２．０ｋｇ）を添加した。添加完了後、層を分離し、塩化メチレンを留去して、クロピドグレル塩基（２．４ｋｇ）を残留物として得た。残留物をメチルイソブチルケトン（２９．８８ｌ）中に室温で溶解させ、溶液を−１０から−５℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（０．４ｌ）を添加し、反応混合物にクロピドグレルＩ形（０．４８ｋｇ）を接種した。反応体に、硫酸（０．６４ｋｇ）のメチルイソブチルケトン（１５．０ｌ）中***液を不活性雰囲気下、−１０から−５℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌した。その後、反応混合物の温度を１７℃までゆっくりと上昇させ、攪拌をさらに１０時間続けた。生成物を濾過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋なクロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形を得た。

アモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩の調製
クロピドグレル遊離塩基（５３．２ｇ）をメチルイソブチルケトン（７０９．６ｍｌ）および塩化メチレン（９．５ｍｌ）中に溶解させた。反応混合物を−７から−２℃に冷却し、硫酸（１５．２ｇ）のメチルイソブチルケトン（３５７．２ｍｌ）中溶液を−７から−２℃で添加した。反応体を３時間同じ温度で攪拌した。その後、温度を１５〜２０℃に上昇させ、反応体をさらに１０時間攪拌した。析出した生成物を不活性雰囲気下で濾過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し（３×９５ｍｌ）、真空下、５０〜５５℃で乾燥させて、６６．５ｇの標記化合物を得た。粉末Ｘ線回折パターンは、図３に示されるようにピークを有さず、このことは、この物質がアモルファスであることを示す。

アモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩の調製
クロピドグレルカンファースルホン酸塩（９５ｇ）を二塩化メチレン（５７０ｍｌ）中に溶解させ、この溶液に；重炭酸ナトリウムの水溶液を１５〜２０℃で、ｐＨ７〜８まで添加した。有機層を分離し、二塩化メチレンを留去して、クロピドグレル遊離塩基を残留物として得た。得られたクロピドグレル遊離塩基（５３．２ｇ）をメチルイソブチルケトン（７０９．６ｍｌ）および二塩化メチレン（９．５ｍｌ）中に溶解させた。反応体を−７から−２℃に冷却し、硫酸（１５．５ｇ）のメチルイソブチルケトン（３５７．２ｍｌ）中溶液を−７から−２℃で添加した。反応体をさらに３時間同じ温度で攪拌した。その後、温度を１７±２℃に上昇させ、反応体をさらに１０時間攪拌した。析出した生成物を不活性雰囲気下で濾過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し（３×９５ｍｌ）、乾燥して６６．５ｇの標記化合物を得た。

クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形のＰＸＲＤパターンである。 クロピドグレル硫酸水素塩ＩのＤＳＣサーモグラムである。 アモルファスクロピドグレル硫酸水素塩のＰＸＲＤパターンである。

Claims (16)

1. （＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル）６，６−ジヒドロチエノ［３，２ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチル硫酸水素塩（クロピドグレル硫酸水素塩）Ｉ形を調製するプロセスであって、
   クロピドグレル塩基をケトンおよび脂肪族炭化水素から選択される好適な有機溶媒中に溶解させることと、
   ハロゲン化溶媒を添加し、クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形をシードすることと、
   該反応混合物を−１０から０℃に冷却することと、
   温度を０℃より低く維持しつつ硫酸の好適な有機溶媒中溶液を添加することと、
   クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形に変換するために十分な時間、該反応混合物を攪拌することと、
   クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形を単離することと、
   を含むプロセス。
2. ケトンおよび脂肪族炭化水素が、メチルイソブチルケトン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンである、請求項１に記載のプロセス。
3. ハロゲン化溶媒が、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素から選択される、請求項１に記載のプロセス。
4. ハロゲン化溶媒が好ましくは塩化メチレンである、請求項１に記載のプロセス。
5. クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形が図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載のプロセス。
6. 本明細書に記載されたものと実質的に同じである、純度が高いクロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形を調製するプロセス。
7. クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形を調製するプロセスであって、クロピドグレルカンファースルホン酸塩を有機溶媒中に懸濁させることと、該反応体を重炭酸ナトリウムの水溶液で処理することと、有機層を蒸留して、残留物としてクロピドグレル塩基を得ることと、クロピドグレル塩基を好適な有機溶媒中に溶解させることと、ハロゲン化溶媒を添加し、クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形をシードすることと、該反応混合物を−１０から０℃に冷却することと、温度を０℃より低く維持しつつ硫酸の好適な有機溶媒中溶液を添加することと、クロピドグレル硫酸水素塩のＩ形に変換するために十分な時間、該反応混合物を攪拌することと、クロピドグレル硫酸水素塩Ｉ形を単離することと、を含むプロセス。
8. 式Ｉのアモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩を調製するプロセスであって、
   クロピドグレル塩基をケトン溶媒およびハロゲン化溶媒の混合物中に溶解させることと、
   該反応体を０℃より低く冷却することと、
   硫酸のケトン溶媒中溶液を添加することと、
   反応温度を１５〜２０℃に上昇させることと、
   アモルファスな生成物が沈殿するために十分な時間、該反応体を攪拌することと、アモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩を単離することと、
   を含むプロセス。
9. ケトン溶媒が、好ましくは、クロピドグレル塩基を完全に溶解させることができるケトン溶媒の群から選択される、請求項８に記載のプロセス。
10. ケトン溶媒がメチルイソブチルケトンである、請求項８に記載のプロセス。
11. ハロゲン化溶媒が、二塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレンから選択される、請求項８に記載のプロセス。
12. 硫酸が−７から−２℃で添加される、請求項８に記載のプロセス。
13. 式Ｉのアモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩を調製するプロセスであって、
    クロピドグレルカンファースルホン酸塩をハロゲン化溶媒中溶解させることと、
    好適な塩基を反応混合物に添加することと、
    溶媒を留去して、クロピドグレル塩基を残留物として得ることと、
    クロピドグレル塩基をケトン溶媒およびハロゲン化溶媒の混合物中に溶解させることと、
    該反応体を０℃より低く冷却することと、
    硫酸のケトン溶媒中溶液を添加することと、
    反応温度を１５〜２０℃に上昇させることと、
    アモルファスなクロピドグレル硫酸水素塩を単離することと、
    を含むプロセス。
14. 使用される好適な塩基が好ましくは重炭酸ナトリウムである、請求項１３に記載のプロセス。
15. ケトン溶媒がメチルイソブチルケトンである、請求項１３に記載のプロセス。
16. ハロゲン化溶媒が二塩化メチレンである、請求項１３に記載のプロセス。

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