JP2009538362A - ソリフェナシンの調製方法 - Google Patents

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Abstract

反応混合物からエタノール及び有機溶媒を蒸留し、そして前記有機溶媒を再循環することを含んで成るソリフェナシンの調製方法が記載される。ソリフェナシンジアステレオマー及び鏡像異性体不純物を低めるための方法がまた記載される。

Description

発明の分野：
本発明は、ソリフェナシン（solifenacin）及びその塩の調製方法に関する。
発明の背景：
下記式：
Figure 2009538362
で表される（3R）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクト−３−イル−（1S）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（1H）−カルボキシレート、又は（S）−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸3(R)−キヌクリジニルエステルがソリフェナシンとして知られており、それはまた、YM−905（その遊離塩基形において）及びYM−67905（その琥珀酸塩形において）としても知られている。ソリフェナシンは、分子式C23H26O2及び362.4647の分子量を有する。
ソリフェナシン塩の１つは、M（３）−受容体に対して選択的アンタゴニストとして作用する尿鎮痙薬であるソリフェナシン琥珀酸塩である。それは、Chilman-Blairなど., Solifenacin: Treatment of overactive bladder, Drugs of Today, 40 (4): 343-353(2004)において再考されるように、過剰活性膀胱症候群を有する患者において発生するので、過剰活性膀胱（“OAB”）、例えば尿意促迫及び高められた尿頻度の症状の処理のために使用される。
市販のソリフェナシン錠剤は、商品名VESIcare（商標）として市販されている。VESIcare（商標）は、OABの１日１度の処理のためにFDAにより許可されており、そして5mg及び10mg錠剤として処方されている。
アメリカ特許第6,017,927号及びその継続出願アメリカ特許第6,174,896号は、ソリフェナシンを包含する、下記式；
Figure 2009538362
で表される化合物を記載している。ソリフェナシンを含む医薬組成物及びその合成方法もまた記載されており、ここでソリフェナシンは、下記スキームにより記載されるようにして、キヌクリジニルクロロホルメート一塩酸塩と、（1R）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとを混合することにより得られる：
Figure 2009538362
引用により本明細書に組込まれる、Mealy, N.,など. Drugs of the Future, 24 (8): 871-874 (1999)(“Mealy”)は、下記スキームにより示されるように、還流トルエン中、NaHにおけるラセミ性１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルのキヌクリジン−3(R)−オールによるエステル交換、それによるジアステレオマー混合物としてのキヌクリジニルエステルの入手を記載している：
Figure 2009538362
引用により本明細書に組込まれるヨーロッパ特許公開番号第1,726,304号（“EP‘304公開”）は、アルカリ金属の低級アルコキシドの存在下で、下記スキームにより示される、ソリフェナシンの調製方法を記載する：
Figure 2009538362
 ［式中、R1は、任意に置換された低級アルキルを表す］。
ヨーロッパ特許公開番号第1,757,604号は、アルカリ金属の低級アルコキシドの存在下で、下記スキームにより示される、ソリフェナシンの生成方法を開示し；
Figure 2009538362
［式中、Lvは、1H−イミダゾール−１−イル、２，５−デオキソピロリジン−1−イルオキシ、３−メチル−1H−イミダゾール−３−イウム−１−イル、又はクロロを表す］。
PCT公開番号WO2005/075474号に対応するヨーロッパ特許公開番号第1,714,965号（“EP‘965公開”）（両者とも引用により本明細書に組込まれる）は、いくつかのソリフェナシン不純物、及び医薬組成物を生成するために、得られる生成物からそれらの不純物を除去することの重要性を記載している。EP‘304号及び‘965号の両者は、10：1（L/kg）の比での有機溶媒：S-IQL−エチルカルバメートの使用を開示する。
ソリフェナシンの調製方法及び高純度のソリフェナシンの調製方法の必要性が、当業界において存在する。
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、実質的に純粋なソリフェナシン琥珀酸塩を包含する。実質的に純粋なソリフェナシン琥珀酸塩は、すべてのピーク下のすべての面積に対する、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.20％以下のいずれかの単一の化学不純物を有する。好ましくは、ソリフェナシン琥珀酸塩の化学純度は、約99％又はそれ以上である。
１つの態様においては、本発明は、下記式：
Figure 2009538362
で表されるソリフェナシンの生成方法を包含し、ここで前記方法は、下記式：
Figure 2009538362
で表される（S）−1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（“S−IQL−エチルカルバメート”）と、下記式：
Figure 2009538362
で表される（R）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−オール（“QNC”）、及び溶媒とを組合し、混合物を得ることを包含し、ここで前記溶媒：S−IQL−エチルカルバメートの比は約１：１〜約２：１（ml/g）である。
１つの態様においては、本発明は、下記式：
Figure 2009538362
で表されるソリフェナシンの生成方法を包含し、ここで前記方法は、下記式；
Figure 2009538362
で表される（S）−1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（“S−IQL−エチルカルバメート”）と、下記式：
Figure 2009538362
で表される（R）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−オール（“QNC”）、塩基、及び有機溶媒とを組合し、混合物を得；共沸蒸留により生成されるエタノールを、有機溶媒により除去し；そして任意には、ソリフェナシンを除くことを含んで成る。好ましくは、溶媒：S−IQL−エチルカルバメートの比は、約１：１〜約２：１（ml/g）である。
１つの態様においては、本発明は、
ａ）（S）−1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル、（R）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−オール、塩基及び有機溶媒を含んで成る反応混合物からエタノール及び有機溶媒を蒸留し；そして
ｂ）蒸留された有機溶媒を、前記反応混合物に再循環することを含んで成る、ソリフェナシンの調製方法を包含する。
１つの態様においては、本発明は、得られたソリフェナシンを、ソリフェナシン塩に転換することによる、ソリフェナシン塩の調製方法を包含する。
１つの態様においては、本発明は、トルエン及びアセトンの混合物にソリフェナシン琥珀塩をスラリーするか又は結晶化することを含んで成る、ソリフェナシン琥珀酸塩におけるソリフェナシンジアステレオマー及び鏡像異性体不純物を低めるための方法を包含する。
発明の特定の記載：
本明細書においては使用される場合、用語“室温”とは、約15℃〜約30℃の温度を意味する。
本明細書においては使用される場合、用語“真空”とは、約２〜約100mmHgの圧力を意味する。
本明細書においては使用される場合、溶媒の体積を意味する場合、用語“一定”とは、体積の変化が約10％以下であることを意味する。
本明細書においては使用される場合、溶媒再循環又は液体−液体抽出を意味する場合、用語“連続”とは、工程が遅れずに、連続していることを意味する。
本明細書においては使用される場合、用語“SLF-”とは、ソリフェナミンを意味し、そして用語“SLF−Suc”とは、ソリフェナシン琥珀酸塩を意味する。
本明細書においては使用される場合、用語“ソリフェナシン−SS異性体”、“SLF−SS異性体”、“SLF−SS”、及び“ソリフェナシン−SSジアステレオマー”とは、（3S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル（1S）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（1H）−カルボキシレート及びその塩を意味し、用語“ソリフェナシン−RR異性体”、“SLF−RR異性体”、“SLF−RR”及び“ソリフェナシン−RRジアステレオマー”とは、（3R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル（1R）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（1H）−カルボキシレート及びその塩を言及し、そして用語“ソリフェナシン−RS異性体”、“SLF−RS異性体”、“SLF−RS”、及び“ソリフェナシン−RSエナンチオマー”とは、（3S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル（1R）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（1H）−カルボキシレート及びその塩を意味する。
本明細書においては使用される場合、用語“ソリフェナシンジアステレオマー及び鏡像異性体不純物”とは、ソリフェナシン−SS異性体、ソリフェナシン−RR異性体及びソリフェナシン−RS異性体を意味する。
本明細書においては使用される場合、用語“IQL”とは、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリンを意味する。
本明細書においては使用される場合、用語“IQLカルバメート”とは、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを意味する。
本明細書においては使用される場合、用語“S−IQL−エチルカルバメート”とは、（S）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを意味する。
本明細書においては使用される場合、用語“QNC”とは、３−キヌクリシノール又は（R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールを意味する。
本明細書においては使用される場合、用語“Me”とはメチル基を言及し、用語“Et”とはエチル基を言及し、用語“i-Pr”とはイソ−プロピル基を言及し、そして用語“Bu”とはブチル基を意味する。
本明細書においては使用される場合、用語“MEK”とはメチルエチルケトンを言及し、用語“MIBK”とはメチルイソブチルケトンを言及し、用語“MTBE”とはメチルtert−ブチルエーテルを言及し、用語“MeOAc”とは酢酸メチルを言及し、用語“EtOAc”とは酢酸エチルを言及し、用語“EtOH”とはエタノールを言及し、用語“IPA”とはイソプロピルアルコールを言及し、用語“n-BuOH”とはn−ブタノールを言及し、用語“DCM”とはジクロロメタンを言及し、用語“DMF”とはN, N−ジメチルホルムアミドを言及し、用語“DMSO”とはジメチルスルホキシドを言及し、用語“DMA”とはジメチルアセトアミドを言及し、そして用語“DMC”とはジメチルカーボネートを意味する。
本明細書においては使用される場合、用語“RRT”とは、相対的保持時間、又は本明細書に示される条件下で１つの化合物の正味保持時間と、ソリフェナシン琥珀酸塩の正味保持時間との間の比を意味する。例えば、本明細書においては使用される場合、用語“RRT0.75”とは、約0.75のHPLC RRTを有する化合物を言及し；用語“RRT1.06”とは約1.06のHPLC RRTを有する化合物を言及し；用語“RRT1.23”とは約1.23のHPLC RRTを有する化合物を意味する。保持時間は、次の条件又はその同等の条件下でHPLCにより測定される：
カラム：HypersilTM GOLD 250×4.6mm PN：25003−254630
緩衝液調製物：NaClO4（0.01M）、pH3.0
移動層：
A：85％緩衝液：15％アセトニトリル
B：30％緩衝液：70％アセトニトリル
UV：210nm
カラム温度：25℃
流速：1ml/分
体積：10μl
サンプル調製物：移動相において0.5mｇ/ml。
本明細書においては使用される場合、用語“実質的に純粋な”とは、すべてのピーク下での合計面積に対して、HPLCピーク下での面積により測定される場合、約0.20％以下のいずれかの単一化学不純物を有する性質を意味する。
１つの態様においては、本発明は、HPLCピーク下での面積により測定される場合、約0.20％以下のいずれかの単一不純物を有するソリフェナミン琥珀酸塩を包含する。好ましくは、ソリフェナミン琥珀後、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.15％以下のいずれかの単一化学不純物を有する。
不純物は、RRT0.75、RRT1.06及びRRT1.23を包含するが、但しそれらだけには限定されない。好ましくは、RRT0.75は、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.07％以下、約0.06％以下、約0.05％以下、約0.04％以下又は検出限界以下の量で存在する。好ましくは、RRT1.06は、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.20％以下、約0.15％以下、約0.10％以下、約0.07％以下、約0.05％以下、約0.04％以下、又は検出限界以下の量で存在する。好ましくは、RRT1.23は、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.13％以下、約0.10％以下、約0.08％以下、約0.05％以下、約0.04％以下又は検出限界以下の量で存在する。
好ましくは、ソリフェナシン琥珀酸塩の化学純度は、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約99％又はそれ以上、より好ましくは約99.5％又はそれ以上、より好ましくは約99.8％又はそれ以上、より好ましくは約99.9％又はそれ以上である。
１つの態様においては、本発明は、
ａ）（S）−1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル、（R）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−オール、塩基及び有機溶媒を含んで成る反応混合物からエタノール及び有機溶媒を蒸留し；そして
ｂ）蒸留された有機溶媒を、前記反応混合物に再循環することを含んで成る、ソリフェナシンの調製方法を包含する。
S−IQL−エチルカルバメートは例えば、Mealyに記載される方法に従って調製され得る。QNCは、例えばOlainFarmから市販されている。
エタノールは、S−IQL−エチルカルバメートとQNCとの反応の間、放出される。反応混合物からのエタノールの除去は、それが反応平衡を生成物の方に転換するので、好ましい。エタノールは、蒸留により、好ましくは溶解−エタノール混合物の同時蒸留により除去され得る。
好ましくは、有機溶媒：S-IQL−エチルカルバメートの比は、約1：1〜約4：1（ml/g）、より好ましくは約1：1〜約2：1（ml/g）又は約1：1〜約1.5：１（ml/g）である。EP‘304号及びEP‘965号公報に開示される方法に比較して、本発明の方法は、より少ない量の溶媒を使用する。溶媒は、蒸留の間、再循環され、蒸留の良好な制御を可能にし、そして従って、不純物の形成を低める。産業規模の製造に適用される場合、本発明の方法は、1又は複数の次の観点において好都合である：ａ）蒸留工程の制御；ｂ）生成物の品質、例えば化学純度及び光学純度；ｃ）経済的考慮（例えば、より少ない溶媒が使用される）；及びｄ）環境的考慮。
任意には、前記蒸留及び再循環段階は、
（ａ）反応混合物が維持される反応容器；
（ｂ）蒸留されたエタノール及び有機溶媒が凝縮される、反応容器に直接的に又は間接的に連結される凝縮器；
（ｃ）凝縮されたエタノール及び有機溶媒が集められる、凝縮器に連結される蒸留トラップ；
（ｄ）有機溶媒が反応容器に再循環される、反応容器に蒸留トラップを連結するための手段を含んで成る装置において生じる。
任意には、前記装置は、（ｅ）前記蒸留トラップから液体を除くための手段を、さらに含んで成る。
好ましくは、前記蒸留及び再循環段階は、Dean-Stark装置又はその同等の装置において生じる。Dean−Stark装置の例は図１に示される。１つの態様においては、反応容器２における反応の間、有機溶媒及びエタノールを含む蒸気が反応容器から上部の凝縮器５中に蒸留され、そして凝縮された有機溶媒及びエタノールは蒸留トラップ８中に落ちる。ここで、不混和性液体が層に分離する。上部層における液体はサイドアーム11を通して反応容器中に戻り、そして底部層はトラップに残り、そして必要な場合、トラップ９を通して除去され得る。
好ましくは、反応混合物における有機溶媒の体積は、蒸留の間、一定に維持される。任意には、体積変化は、5％を越えない。任意には、有機溶媒の再循環は連続的である。装置の蒸留トラップが有機溶媒及び任意には、第２溶媒により予備充填される場合、有機溶媒の再循環は、蒸留が開始されると開始し、そして反応混合物における有機溶媒の体積は、蒸留の開始から一定に維持され得る。蒸留トラップが有機溶媒及び任意には第２溶媒により予備充填されない場合、有機溶媒の再循環は、蒸留トラップが蒸留された有機溶媒及び任意には、第２溶媒により充填されると開始し、そして反応混合物における有機溶媒の体積は、再循環の開始の後、一定に維持され得る。
エタノール及び有機溶媒の混合物が蒸留を通して反応混合物から除去された後、好ましくは、エタノールが有機溶媒から分離される。好ましくは、エタノールは、エタノールと混和性であるが、有機溶媒とは不混和性である第２溶媒により有機溶媒から抽出される。好ましくは、第２溶媒は水である。好ましくは、抽出は連続的である。好ましくは、抽出は装置の蒸留トラップにおいて起こる。第２溶媒は、第２溶媒相を形成するために、蒸留の前又は間、蒸留トラップに添加される。任意には、第１溶媒相は、蒸留トラップへの有機溶媒の添加により予備形成されるか、又は反応混合物から蒸留された有機溶媒により形成される。有機溶媒、好ましくは凝縮された有機溶媒は蒸留トラップに入り、そして第１溶媒層を形成するか、又は存在する第１溶媒層において存続し、ところがエタノール、好ましくは凝縮されたエタノールは第２溶媒層中に抽出される。第１溶媒層中の有機溶媒は反応混合物中に再循環される。
任意には、エタノールはシステムから除去される。好ましくは、エタノールは、エタノール及び第２溶媒の混合物において除去される。任意には、エタノールは、蒸留トラップの底でトラップを通して除去される。好ましくは、第２溶媒は、前記混合物の除去のあと、補充される。
上記に言及されるように、有機溶媒：S−IQL−エチルカルバメートの比は好ましくは、約1：1〜約4：1（ml/g）、より好ましくは約1：1〜約2：1（ml/g）又は約1：1〜約1.5：1（ml/g）である。好ましくは、有機溶媒は少なくとも１つの次のことを満たす：（１）エタノールよりも高い沸点を有すること；（２）エタノールと共沸混合物を形成できること。好ましくは、有機溶媒は、S−IQL−エチルカルバメート又はQNCと反応しない。任意には、有機溶媒は水性である。好ましくは、有機溶媒は、第２溶媒が水である場合、疎水性である。
好ましくは、有機溶媒はシクロヘキサン又は芳香族炭化水素を含んで成る。芳香族炭化水素は、キシレン及びトルエンである。より好ましくは、芳香族炭化水素はトルエンである。任意には、有機溶媒はさらに、極性非プロトン性溶媒を含んで成る。好ましくは、極性非プロトン性溶媒は、DMF、DMSO及びDMAから成る群から選択される。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒はDMFである。好ましくは、極性非プロトン性溶媒：S−IQL−エチルカルバメートの比は、約0.03：１〜約0.1：１（ml/g）である。好ましくは、有機溶媒は、トルエン、又はトルエン及びDMFの混合物である。任意には、S-IQL−エチルカルバメート及びQNCは、有機溶媒の存在下で組み合わされる。
好ましくは、塩基は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及び金属アルコキシドから成る群から選択される。アルカリ金属水素化物の非制限例は、NaH及びKHを包含する。アルカリ金属アミドの非制限例は、NaNH2及びKNH2を包含する。金属アルコキシドの非制限例は、NaOMe, NaOEt、NaOtBu, KOMe, KOEt, NaOi-Pr及びKOtBuを包含する。より好ましくは、塩基はNaHである。好ましくは、塩基：S−IQL−エチルカルバメートのモル比は、約0.15：１〜約0.4：１である。
好ましくは、反応混合物は、ほぼ還流の温度に加熱される。好ましくは、反応混合物は、ソリフェナシンを得るために十分な時間、還流される。好ましくは、反応混合物は、約３〜約８時間、より好ましくは約４〜約６時間、還流される。
得られるソリフェナシンは、１又は複数の次の段階により回収される：蒸留の後、混合物の冷却、希釈、洗浄及び蒸発。
好ましくは、冷却は、ほぼ室温、より好ましくは約20℃〜約25℃の温度へである。
好ましくは、蒸留の後、反応混合物は第３有機溶媒により希釈される。好ましくは、添加される第３有機溶媒は水不混和性である。好ましくは、第３有機溶媒は、トルエン、DCM、EtOAc及びMTBEから成る群から選択された溶媒を含んで成る。より好ましくは、溶媒はトルエンである。
任意には、希釈されているか又は希釈されていない反応混合物は、水、又は塩基水溶液により洗浄される。好ましくは、洗浄は、希釈の後である。任意には、塩基は無機塩基、例えばNa2CO3, K2CO3, KHCO3及びNaHCO3である。任意には、洗浄は反復される。
好ましくは、反応混合物における有機溶媒は蒸発される。
任意には、得られるソリフェナシンは、‘965公報に従って、酸性水により有機相からソリフェナミンを抽出し；塩基を添加し；有機溶媒によりソリフェナシンを抽出し；そして有機溶媒を希釈することにより、回収され得る。任意には、酸性水は、HCl又はH2SO4を包含する。任意には、酸性水は、約４のpHを有する。任意には、塩基は無機塩基、例えば、Na2CO3, K2CO3, KHCO3及びNaHCO3である。任意には、有機溶媒は、トルエン、DCM, EtOAc又はMTBEである。
好ましくは、得られるソリフェナシンは実質的に純粋である。好ましくは、得られるソリフェナシンは、約95％又はそれ以上、より好ましくは約99.4％又はそれ以上の化学純度を有する。好ましくは、得られるソリフェナシンは、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約3％又はそれ以下のソリフェナシンジアステレオマー及び鏡像異性体不純物を有する。
任意には、得られるソリフェナシンは、例えばソリフェナシン含有有機相を加熱し、そして酸を添加することにより、ソリフェナシン塩に転換され得る。好ましくは、ソリフェナシン塩は、ソリフェナシン琥珀酸塩、ソリフェナシン蓚酸塩及びソリフェナシン塩酸塩から成る群から選択される。より好ましくは、ソリフェナシン塩は、ソリフェナシン琥珀酸塩である。好ましくは、有機相の加熱は、約45℃〜ほぼ還流温度、より好ましくは約50℃の温度へである。好ましくは、添加される酸は、琥珀酸、蓚酸及び塩酸、より好ましくは琥珀酸から成る群から選択される。好ましくは、添加される酸のモル量は、ソリフェナシンのモル量に対して約１〜約1.1である。任意には、播種は、45℃での琥珀酸の添加の前、実施される。
任意には、得られるソリフェナシンは、例えばそれと、有機溶媒及び酸とを混合することにより、ソリフェナシン塩に転換され、そして回収され得る。任意には、混合物は、好ましくは約50℃の温度に加熱される。好ましくは、有機溶媒は、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、エタノール、イソプロピルアルコール、n−ブタノール、ジメチルカーボネート及びそれらの混合物から成る群から選択される。好ましくは、溶媒は、トルエン、アセトン、又はトルエン及びアセトンの混合物、より好ましくはトルエン及びアセトンの混合物である。好ましくは、酸は、琥珀酸、蓚酸及び塩酸、より好ましくは琥珀酸から成る群から選択される。好ましくは、添加される酸のモル量は、ソリフェナシンのモル量に対して約１〜約1.1である。
ソリフェナシンは、WO2005/087731号、継続出願アメリカ特許出願第11/645,021号（US20070173528号として公開されている）、及び継続出願アメリカ特許出願第11/881,161号（“‘161出願”）（US20080114028号として公開されている）（それらは引用により本明細書に組込まれる）に開示される方法に従って、琥珀酸との反応によりソリフェナシン琥珀酸塩に転換され得る。
得られるソリフェナシン塩は、例えば結晶化により回収され得る。任意には、結晶化は、１又は複数の次の段階により行われる：冷却、播種、スラリーの入手、撹拌、及びソリフェナシン塩の単離。任意には、スラリーは撹拌される。好ましくは、撹拌は約0〜約20時間、より好ましくは約16時間、行われる。好ましくは、撹拌は、約50℃の温度で行われる。任意には、スラリーは冷却される。好ましくは、冷却は、約0℃〜約30℃、より好ましくは、ほぼ室温又は約20℃〜約25℃へである。好ましくは、冷却は、撹拌下で行われる。好ましくは、撹拌は、約２〜約24時間、より好ましくは約４時間、行われる。‘161出願は、ソリフェナシン琥珀酸塩の結晶化を記載する。
任意には、ソリフェナシン塩はさらに、１又は複数の次の段階により単離される：真空濾過、有機溶媒による洗浄、及びオーブンにおける乾燥。乾燥温度は好ましくは、約40℃〜約60℃、より好ましくは約55℃である。好ましくは、乾燥は、約６〜約48時間、より好ましくは約２〜約60mmHgの圧力下で行われる。WO2008/013851号は、そのような回収を記載する。
好ましくは、得られるソリフェナシン塩は実質的に純粋である。好ましくは、得られるソリフェナシンは、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.20％以下のいずれかの単一化学不純物を有する。好ましくは、得られるソリフェナシンは、約99％又はそれ以上、約99.5％又はそれ以上、約99.8％又はそれ以上、又は約99.9％又はそれ以上の化学純度を有する。本発明の方法により得られるソリフェナシン塩、特にソリフェナシン琥珀酸塩の純度は、例12及び13に例示されている。
好ましくは、得られるソリフェナシン琥珀酸塩は、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.07％以下、約0.06％以下、約0.05％以下、約0.04％以下、又は検出限界以下の量でRRT0.75を有する。好ましくは、得られるソリフェナシン琥珀酸塩は、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.20％以下、約0.15％以下、約0.10％以下、約0.07％以下、約0.05％以下、約0.04％以下、又は検出限界以下の量でRRT1.06を有する。好ましくは、得られるソリフェナシン琥珀酸塩は、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.13％以下、約0.10％以下、約0.08％以下、約0.05％以下、約0.04％以下、又は検出限界以下の量でRRT1.23を有する。
好ましくは、得られるソリフェナシン琥珀酸塩は、約0.50％又はそれ以下、約0.40％又はそれ以下、約0.30％又はそれ以下、約0.20％又はそれ以下、約0.10％又はそれ以下、約0.05％又はそれ以下、約0.04％又はそれ以下、又は検出限界以下の合計ジアステレオマー及び鏡像異性体不純物を有する。
1つの態様においては、本発明は、ソリフェナシン琥珀酸塩を、トルエン及びアセトンの混合物にスラリーするか又は結晶化することを含んで成る、ソリフェナシン琥珀酸塩におけるソリフェナシンジアステレオマー及び鏡像異性体不純物を低めるための方法を包含する。
ソリフェナシン琥珀酸塩に対するトルエンの比率は好ましくは、約1ml/g〜約3.5ml/g、より好ましくは約1ml/gである。ソリフェナシン琥珀酸塩に対するアセトンの比率は好ましくは、約3.5ml/g〜約15ml/g、より好ましくは約15ml/gである。
スラリーは好ましくは、約40℃〜還流温度、より好ましくは還流温度に加熱される。加熱は好ましくは、約20分〜約３時間、より好ましくは約30〜約80分間、維持される。任意には、スラリーは、約9℃〜約25℃、より好ましくは約9〜約14℃に冷却される。冷却は好ましくは、約２〜約５時間、より好ましくは約2.5時間、維持される。
任意には、スラリーは濾過される。任意には、得られるフィルターケークは、トルエン及びアセトンの少なくとも１つにより洗浄される。任意には、フィルターケークは好ましくは、約40℃〜約55℃の温度で、好ましくは真空、より好ましくは約２〜約60mmHgの圧力下で乾燥される。
好ましくは、ソリフェナシン琥珀塩におけるソリフェナシンジアステレオマー及び鏡像異性体不純物レベルは、約85％又はそれ以上、低められる。好ましくは、得られるソリフェナシン琥珀酸塩は、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.03％又はそれ以下、又は検出限界以下のいずれかのソリフェナシンジアステレオマー及び鏡像異性体不純物を有する。
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
分析方法：
特にことわらない限り、光学純度は、次の方法により決定される：
カラム：Chiralpak（商標）AD-H 250×4.6mm
移動相：ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（800：200：1）
UV：220nm
カラム温度：20℃
流速：1ml/分
体積：10μl
サンプル調製物：ヘキサン/エタノールの混合物（１：１）中、0.3mg/ml
ソリフェナシン琥珀酸塩についての保持時間：約25分。
特にことわらない限り、化学純度は、次の方法により決定される：
カラム：HypersilTM GOLD 250×4.6mm PN：25003−254630
緩衝液調製物：NaClO4（0.01M）、pH3.0
移動層：
A：85％緩衝液：15％アセトニトリル
B：30％緩衝液：70％アセトニトリル
UV：210nm
カラム温度：25℃
流速：1ml/分
体積：10μl
サンプル調製物：移動相において0.5mg/ml
ソリフェナシン琥珀酸塩についての保持時間：約11分。
例１：
機械撹拌機、温度計及びDean-Stark凝縮器（いくらかの水により満たされている）を備えた、100mlの丸底フラスコを、S−IQL−エチルカルバメート（25g）、トルエン（25ml）、QNC（19.98g）及びNaH（鉱油中、60％、1.6g）により充填した。その混合物を加熱還流し、そして３時間、撹拌した。その混合物を室温に冷却し、そしてトルエンにより、10ml/gのS−IQL−エチルカルバメートに希釈し、そして水により２度、洗浄した（100ml、続いて70mlの水）。有機相を50℃に加熱し、そして琥珀酸（10.4g）を添加した。10分後、スラリーを得た。その混合物を50℃で16時間、撹拌し、そして次に、RTに冷却し、そして４時間、撹拌した。粗SLF琥珀酸塩を真空濾過により単離し、トルエン（２×40ml）により洗浄し、そして55℃で24時間、真空オーブンにおいて乾燥した（収量：31g；化学純度：98.70％；光学純度：99.60％）。
Figure 2009538362
例２：
機械撹拌機、温度計及びDean-Stark凝縮器（いくらかの水により満たされている）を備えた、100mlの丸底フラスコを、S−IQL−エチルカルバメート（27g）、トルエン（２ml）、DMF(1.35ml)、QNC（18.4g）及びNaH（鉱油中、60％、1.15g）により充填した。その混合物を加熱還流し、そしてHPLCによりモニターしながら、4.5時間、撹拌した。その混合物を室温に冷却した。反応混合物の半分をトルエン（54ml）により希釈し、そして水（67ml）により洗浄した。有機相を蒸発し、そしてトルエン（14.6ml）及びアセトン（131ml）を、蒸発された残留物に添加した。琥珀酸（4.74g）を添加し、そしてその溶液を50℃に加熱した。20分後、その混合物を室温に冷却し、そして5時間、撹拌した。播種を実施し、そしてそのスラリーを一晩、撹拌した。SLF琥珀酸塩を真空濾過により単離し、アセトン（２×25ml）により洗浄し、そして55℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥した（収量13.6g）。
例３：
機械撹拌機、温度計及びDean-Stark凝縮器（いくらかの水により満たされている）を備えた、100mlの丸底フラスコを、S−IQL−エチルカルバメート（25g）、トルエン（25ml）、DMF(1.25ml)、QNC（13.5g）により充填し、そして室温で10分間、撹拌した。次に、NaH（鉱油中、60％、0.53g）を添加した。その混合物を加熱還流し、そしてHPLCによりモニターしながら、６時間、撹拌した。その混合物を室温に冷却し、そして水（75ml）、続いてNaHCO3溶液（2.5％、75ml）により洗浄した。有機相を蒸発し、油状SLF塩基を得た。表２は、この例、及びEP‘965公報（WO2005/075474号に対応する）に従って調製された例の光学純度結果及び化学純度結果を要約する。
Figure 2009538362
例４：
粗SLF琥珀酸塩（3g）を、アセトン（30ml）と共に混合し、そして加熱還流した。アセトン（40ml）を、溶解のために徐々に添加した。その溶液を室温に冷却し、そして４時間、撹拌した。生成物を真空濾過により単離し、アセトン（15ml）により洗浄し、そして55℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥し、結晶性ソリフェナシン琥珀酸塩を得た（収量：2.06g；化学純度：99.74％；光学純度：99.91％）。
例５：
粗SLF琥珀酸塩（3g）を、MEK（30ml）と共に混合し、そして溶解のために加熱還流した。その溶液を室温に冷却し、そして4.5時間、撹拌した。生成物を真空濾過により単離し、MEK（10ml）により洗浄し、そして55℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥し、結晶性ソリフェナシン琥珀酸塩を得た（収量：2.65g；化学純度：99.82％；光学純度：99.96％）。
例６：
粗SLF琥珀酸塩（3g）を、MIBK（30ml）と共に混合し、そして加熱還流した。MIBK（60ml）を、溶解のために徐々に添加した。その溶液を室温に冷却し、そして室温で２時間、そして0℃で0.75時間、撹拌した。生成物を真空濾過により単離し、MIBKにより洗浄し、そして55℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥し、結晶性ソリフェナシン琥珀酸塩を得た（収量：2.35g；化学純度：99.43％；光学純度：99.93％）。
例７：
粗SLF琥珀酸塩（3g）を、MeOAc（30ml）と共に混合し、そして加熱還流した。MeOAc（50ml）を、部分的溶解のために徐々に添加した。その混合物を室温に冷却し、そして室温で２時間、そして0℃で0.75時間、撹拌した。生成物を真空濾過により単離し、MeOAcにより洗浄し、そして55℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥し、結晶性ソリフェナシン琥珀酸塩を得た（収量：2.44g；化学純度：99.78％；光学純度：99.50％）。
Figure 2009538362
例８：
粗SLF琥珀酸塩（3g）を、EtOH（10ml）と共に混合し、そして溶解のために加熱還流した。その溶液を室温に冷却し、そして室温で1.75時間、そして0℃で0.33時間、撹拌した。生成物を真空濾過により単離し、EtOH（10ml）により洗浄し、そして50℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥し、結晶性ソリフェナシン琥珀酸塩を得た（収量：2.38g；化学純度：99.68％；光学純度：99.96％）。
例９：
粗SLF琥珀酸塩（3g）を、IPA（10ml）と共に混合し、そして溶解のために加熱還流した。その溶液を室温に冷却し、そして室温で1.75時間、そして0℃で0.5時間、撹拌した。生成物を真空濾過により単離し、IPAにより洗浄し、そして50℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥し、結晶性ソリフェナシン琥珀酸塩を得た（収量：2.51g；化学純度：99.46％；光学純度：99.77％）。
例10：
粗SLF琥珀酸塩（3g）を、n-BuOH（10ml）と共に混合し、そして加熱還流した。n-BuOH（10ml）を、溶解のために添加した。次に、その溶液を室温に冷却し、そして室温で1.25時間、そして0℃で0.5時間、撹拌した。生成物を真空濾過により単離し、n-BuOHにより洗浄し、そして50℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥し、結晶性ソリフェナシン琥珀酸塩を得た（収量：2.26g；化学純度：99.70％；光学純度：99.82％）。
Figure 2009538362
Figure 2009538362
例11：
粗SLF琥珀酸塩（2.6g）を、DMC（26ml）と共に混合し、そして加熱還流した。DMC（10ml）を、溶解のために添加したが、しかし透明な溶液は観察されなかった。次に、その混合物を室温に冷却し、そして３時間、撹拌した。生成物を真空濾過により単離し、DMCにより洗浄し、そして55℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥し、純粋なソリフェナシン琥珀酸塩を得た（収量：1.25g；化学純度：82.29％）。
Figure 2009538362
例12：
機械撹拌機、温度計及びDean-Stark凝縮器（いくらかの水により満たされている）を備えた、100mlの丸底フラスコを、トルエン中、S−IQL−エチルカルバメート（31.78g）の溶液（1ml/gのS−IQL−エチルカルバメート）、DMF（1.58ml）、QNC（18.45g）、及びそのオリジナルバッグ（SECUBAG、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー、0.15g）中、NaH（60％、0.09g）により充填した。その混合物を加熱還流し、そして5.5時間、撹拌した。反応をHPLCによりモニターし、そしてDean−Stark凝縮器中の水を、反応工程の間、数度、補充した。
得られる混合物を室温に冷却し、トルエン（65ml）により希釈し、そして水（97ml）により洗浄した。有機相を1.5％Na2CO3溶液（97ml）により洗浄し、そして蒸発した。トルエン（43ml）及びアセトン（646ml）を、前記蒸発された残留物に添加した。次に、琥珀酸（13.33g）を添加した。得られる溶液を50℃に加熱し、そして30分間、撹拌した（沈殿が数分後、生じた）。得られる混合物を室温に冷却し、そして一晩、撹拌した。SLF琥珀酸塩を真空濾過により単離し、そして55℃で週末にわたって真空オーブンにおいて乾燥した（収量：41g、75.6％）。この例の化学純度結果は、表７に列挙される。
例13：
機械撹拌機、温度計及びDean-Stark凝縮器（いくらかの水により満たされている）を備えた、100mlの丸底フラスコを、S−IQL−エチルカルバメート（33.6g）、トルエン（33.6ml）、DMF(1.68ml)、QNC（19.87g）及びNaH（鉱油中、60％、0.95g）、及び前記バッグ（SECUBAG、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー、0.159g）により充填した。その混合物を加熱還流し、そして6.5時間、撹拌した。反応をHPLCによりモニターし、そしてDean−Stark凝縮器中の水を、反応工程の間、数度、補充した。得られる混合物を室温に冷却し、トルエン（67.2ml）により希釈し、そして水（100ml）により洗浄した。
次に有機相を1.5％Na2CO3溶液（100ml）により洗浄し、そして蒸発した。トルエン（44.3ml）及びアセトン（664.5ml）を、前記蒸発された残留物に添加した。次に、琥珀酸（14g）を添加した。得られる溶液を50℃に加熱し、そして30分間、撹拌した（沈殿が数分後、生じた）。得られる混合物を室温に冷却し、そして一晩、撹拌した。SLF琥珀酸塩を真空濾過により単離し、そして55℃で週末にわたって真空オーブンにおいて乾燥した（収量：36.9g、64.35％）。この例の化学純度結果は、表７に列挙される。
Figure 2009538362
例14：
100Lの反応器を、S−IQL（8.5kg）、トルエン（7ml/gのS−IQL）、水（1.6ml/gのS-IQL）及びNa2CO3（S−IQLに対して0.6モル当量）により充填した。エチルクロロホルメート（4.9kg）を、反応器にゆっくり滴下した。供給の間、反応内部の温度は、14.9℃から34.8℃まで上昇した。混合物を25℃で３時間、撹拌した。次に、反応混合物（２つの相を含む）を、フィルターエイド（HYFLO SUPER-CEL, Johns Manville Corp.）を伴って、GAFフィルター上で循環した。炉液を分離し、そして濃縮し、41kgのS-IQL−エチルカルバメートー溶液を得た。前記溶液は、34Lのトルエン中、11.4kgのS−IQL−エチルカルバメートを含んだ（3L/kgのS−IQL−エチルカルバメート）。
上記S−IQL−エチルカルバメートの溶液40kgを、もう１つの100Lの反応器に移した。トルエン（0.2L/kgのS−IQL−エチルカルバメート）、QNC（S−IQLエチルカルバメートに対して1.4モル当量）、及びそのオリジナルバッグ（SECUBAG）中、NaH（S−IQLエチルカルバメートに対して0.26モル当量）を添加した。発泡が終結すると、DMF（0.05L/kgのS−IQL−エチルカルバメート）を添加した。トルエン（2.16L/kgのS−IQL−エチルカルバメート）を蒸留した。次に反応混合物を、25Lの水及び30Lのトルエンにより満たされたDean−Stark凝縮器を通して蒸留した。
５時間後、Dean−Stark凝縮器の内部の水を交換し、そして反応をさらに１時間、続けた。トルエン（2L/kgのS−IQL−エチルカルバメート）を添加した。有機溶液を水道水（3L/kgのS−IQL−エチルカルバメート）及びNa2CO3溶液（3L/kgのS−IQL−エチルカルバメート、水道水中、0.5％w/w、pH＝10.5）により洗浄した。
ソリフェナシン塩基溶液を、フィルターエイド（HYFLO SUPER−CEL）を伴って、5μmのGAFフィルターを通して、及び1μm及び0.2μmのフィルターを通して、160L反応器に移した。次に、溶液を、蒸留物がもはや得られなくなるまで、蒸留により濃縮した。
その後、アセトン（9L/kgのS−IQL−エチルカルバメート）を添加した。その混合物を45℃に加熱した。播種を、ソリフェナシン琥珀酸塩により実施した。次に、琥珀酸（S−IQLエチルカルバメートに対して1モル当量）を反応器に供給した。沈殿が、44.5℃で12分後、開始した。
反応器を、約44℃で72分間、維持し、3.6時間、14.2℃に冷却し、そして約13℃で2.5時間、撹拌した。混合物の半分を濾過した。濾液を、トルエン（4.4L/kgのS−IQL−エチルカルバメート）により45分間スラリーし、そして次に濾過した。第２半分を、11時間後、濾過し、そしてトルエン（2.5L/kgのS−IQL−エチルカルバメート）により洗浄した。次に、個々のケークを、アセトン（2L/kgのS−IQL−エチルカルバメート）により２度、洗浄した。
個々のサイクルから、約2kgをフィルター乾燥機から取り、50℃で2.5時間、流動層乾燥機において乾燥した。個々のサイクルの残りを、50℃で４時間、フィルター乾燥機において乾燥した（合計収率：77％：光学純度：100％）。
例15：ソリフェナシン琥珀酸塩の再生：
ソリフェナシン琥珀酸塩（9.7kg、0.2％のSLF−S.S異性体を含む）を、400L反応器に供給した。トルエン（１L/kgのソリフェナシン琥珀酸塩）及びアセトン（15L/kgのソリフェナシン琥珀酸塩）を添加した。得られるスラリーを、80分間、加熱還流（56℃）した。次に、そのスラリーを、100分間、13.7℃に冷却し、そして濾過の前、9.5〜13.7℃で2.5時間、維持した。
SLF琥珀酸を含むスラリーを濾過した。ケークを、トルエン（2L/kgのソリフェナシン琥珀酸塩）により１度、及び次に、アセトン（2L/kgのソリフェナシン琥珀酸塩）により２度、洗浄した。濾過の後、ソリフェナシン琥珀酸ケークを排出せず、そして45℃、49〜55mmHg及び13rpmで4.3時間、乾燥した。
8.6kgの乾燥ソリフェナシン琥珀酸を得た（乾燥減量：0.2％；化学純度：99.98％；0.03％以下のSLF−SS異性体；0.03％以下のSLF−RR異性体）。
Figure 2009538362
図１は、Dean-Stark装置を示す。 １：撹拌機棒/抗−緩衝顆粒；２：反応容器；３：精留塔；４：沸点温度のための温度計；５：凝縮器；６：冷却水入口；７：冷却水出口；８：蒸留トラップ；10：収集容器；11：サイドアーム

Claims (56)

  1. ａ）（S）−1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル、（R）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−オール、塩基及び有機溶媒を含んで成る反応混合物からエタノール及び有機溶媒を蒸留し；そして
    ｂ）蒸留された有機溶媒を、前記反応混合物に再循環することを含んで成る、ソリフェナシン（solifenacin）の調製方法。
  2. 前記反応混合物中の有機溶媒の体積が、蒸留の間、一定に維持される請求項１記載の方法。
  3. 前記再循環段階が連続的である請求項１又は２記載の方法。
  4. 前記塩基が、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド及び金属アルコキシドから成る群から選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  5. 前記塩基がNaHである請求項４記載の方法。
  6. 前記塩基：（S）−1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルのモル比が、約0.15：１〜約0.4：１である請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. 前記有機溶媒が、（１）エタノールよりも高い沸点を有すること；（２）エタノールと共沸混合物を形成できることの少なくとも１つを満たす請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
  8. 前記溶媒が、シクロヘキサン又は芳香族炭化水素を含んで成る請求項７記載の方法。
  9. 前記芳香族炭化水素がキシレン又はトルエンである請求項８記載の方法。
  10. 前記芳香族炭化水素がトルエンである請求項９記載の方法。
  11. 前記有機溶媒がさらに、極性非プロトン性溶媒を含んで成る請求項８〜10のいずれか１項記載の方法。
  12. 前記極性非プロトン性溶媒が、N, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びジメチルアセトアミドから成る群から選択される請求項11記載の方法。
  13. 前記極性非プロトン性溶媒が、N, N−ジメチルホルムアミドである請求項12記載の方法。
  14. 前記極性非プロトン性溶媒：（S）−1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルの比が、約0.03：１〜約0.1：１(ml/g)である請求項11〜13のいずれか１項記載の方法。
  15. 段階a)における前記有機溶媒：（S）−1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルの比が、約１：１〜約４：１(ml/g)である請求項１〜14のいずれか１項記載の方法。
  16. 段階a)における前記有機溶媒：（S）−1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルの比が、約１：１〜約２：１(ml/g)である請求項15記載の方法。
  17. 段階a)における前記有機溶媒：（S）−1, 2, 3, 4−テトラヒドロ−１−フェニルイソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルの比が、約１：１〜約1.5：１(ml/g)である請求項16記載の方法。
  18. 前記蒸留されたエタノールが、前記蒸留された有機溶媒から分離される請求項１〜17のいずれか１項記載の方法。
  19. 前記蒸留されたエタノールが、前記蒸留された有機溶媒から第２溶媒により抽出され、そして前記第２溶媒がエタノールと混和性であり、そして有機溶媒と不混和性である請求項18記載の方法。
  20. 前記抽出が連続的である請求項19記載の方法。
  21. 前記蒸留及び再循環段階が、
    （ａ）反応混合物が維持される反応容器；
    （ｂ）蒸留されたエタノール及び有機溶媒が凝縮される、反応容器に直接的に又は間接的に連結される凝縮器；
    （ｃ）凝縮されたエタノール及び有機溶媒が集められる、凝縮器に連結される蒸留トラップ；
    （ｄ）有機溶媒が反応容器に再循環される、反応容器に蒸留トラップを連結するための手段を含んで成る装置において生じる請求項１〜20のいずれか１項記載の方法。
  22. 前記装置が、（ｅ）前記蒸留トラップから液体を除くための手段を、さらに含んで成る請求項21記載の方法。
  23. 前記蒸留及び再循環段階が、Dean-Stark装置又はその同等の装置において生じる請求項１〜20のいずれか１項記載の方法。
  24. 前記第２溶媒が、第２溶媒相を形成するために前記蒸留トラップに添加され、前記蒸留されたエタノールが前記第２溶媒相中に抽出され、そして前記有機溶媒が蒸留トラップにおいて第１有機相を形成する請求項19〜23のいずれか１項記載の方法。
  25. 前記第１有機相が、蒸留トラップに有機溶媒を添加することにより予備形成される請求項24記載の方法。
  26. 前記エタノールが蒸留トラップから除去される請求項21〜25のいずれか１項記載の方法。
  27. 前記エタノールが、エタノール及び第２溶媒の混合物において除去される請求項26記載の方法。
  28. 前記蒸留トラップにおける第２溶媒が、エタノール及び第２溶媒の混合物の除去の後、補充される請求項27記載の方法。
  29. 前記第２溶媒が水である請求項19〜28のいずれか１項記載の方法。
  30. 前記蒸留段階が、前記反応混合物を還流することを含んで成る請求項１〜29のいずれか１項記載の方法。
  31. 前記反応混合物が、約３〜約８時間、還流される請求項30記載の方法。
  32. 前記反応混合物が、約４〜約６時間、還流される請求項31記載の方法。
  33. 得られるソリフェナシンを回収することをさらに含んで成る請求項１〜32のいずれか１項記載の方法。
  34. 蒸留の後、反応混合物を冷却することを含んで成る請求項33記載の方法。
  35. 前記冷却がほぼ室温へである請求項34記載の方法。
  36. 第３有機溶媒による蒸留の後、反応混合物を希釈することをさらに含んで成る請求項33〜35のいずれか１項記載の方法。
  37. 前記第３有機溶媒が水不混和性溶媒である請求項36記載の方法。
  38. 前記第３有機溶媒がトルエンである請求項37記載の方法。
  39. 前記反応混合物における有機溶媒が蒸留される請求項１〜38のいずれか１項記載の方法。
  40. 前記得られるソリフェナシンが、HPLCピーク下の面積によれば約95％又はそれ以上の化学純度を有する請求項１〜39のいずれか１項記載の方法。
  41. 前記得られるソリフェナシンが、HPLCピーク下の面積によれば約99.4％又はそれ以上の化学純度を有する請求項40記載の方法。
  42. 前記得られるソリフェナシンが、HPLC下の面積により測定される場合、約３％又はそれ以下のソリフェナシンジアステレオマー及び鏡像異性体不純度を有する請求項１〜41のいずれか１項記載の方法。
  43. 請求項１〜42のいずれか１項記載の方法に従って、ソリフェナシンを調製し、そして得られるソリフェナシンを、ソリフェナシン塩に転換することを含んで成る、ソリフェナシン塩の調製方法。
  44. 前記ソリフェナシン塩が、ソリフェナシン琥珀酸塩、ソリフェナシン蓚酸塩及びソリフェナシン塩酸塩から成る群から選択される請求項43記載の方法。
  45. 前記ソリフェナシン塩が、ソリフェナシン琥珀酸塩である請求項44記載の方法。
  46. 前記得られるソリフェナシン琥珀酸塩が、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.20％以下の単一の化学不純度を有する請求項45記載の方法。
  47. 前記得られるソリフェナシン琥珀酸塩が、約99％又はそれ以上の化学純度を有する請求項45〜46のいずれか１項記載の方法。
  48. トルエン及びアセトンの混合物においてソリフェナシン琥珀酸塩をスラリーするか又は結晶化することを含んで成る、ソリフェナシン琥珀酸塩におけるソリフェナシンジアステレオマー及び鏡像異性体不純物を低めるための方法。
  49. トルエン：ソリフェナシン琥珀酸塩の比が、好ましくは約１：約3.5（ml/g）である請求項48記載の方法。
  50. アセトン：ソリフェナシン琥珀酸塩の比が、好ましくは約3.5：約15（ml/g）である請求項48又は49記載の方法。
  51. 前記スラリーが好ましくは、約40℃〜還流温度に加熱される請求項48〜50のいずれか１項記載の方法。
  52. 前記加熱が、約20〜約３時間、維持される請求項51記載の方法。
  53. 前記スラリーが、約９℃〜約25℃に冷却される請求項48〜52のいずれか１項記載の方法。
  54. 前記冷却が、約２〜約５時間、維持される請求項53記載の方法。
  55. 前記ソリフェナシン琥珀酸塩におけるジアステレオマー及び鏡像異性体不純物レベルが、約85％又はそれ以上、低められる請求項48〜54のいずれか１項記載の方法。
  56. 前記得られるソリフェナシン琥珀酸塩が、HPLCピーク下の面積により測定される場合、約0.03％又はそれ以下のソリフェナシンジアステレオマー及び鏡像異性体不純度を有する請求項48〜55のいずれか１項記載の方法。
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