JP2023543393A - ２型真性糖尿病の制御及び管理のための配合薬剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、グリメピリドなどのスルホニル尿素、ビルダグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及びメトホルミンなどのビグアニドを含有する、２型真性糖尿病の処置、制御及びより良好な管理のための革新的な安定した即時放出薬剤に関する。同時に、本発明は、薬剤の相乗的配合の物理化学的特性及び投与量の相違に起因する上記薬剤の製品の製造における一連の重要な技術的課題を解決することを可能とする。

Description

本発明は、健康の分野に属する。特に、健康の分野とは、２型真性糖尿病の制御及び管理のための薬剤の製造における薬学的分野のことである。

一般に糖尿病と呼ばれる真性糖尿病は、異常に高いレベルの血液中のグルコースに関連する慢性疾患である。糖尿病は、十分なインスリンを生成しない脾臓及び／又はインスリンに適切に反応しない身体の細胞によって引き起こされる。世界保健機関によると、糖尿病は約３億４７００万人に影響を与える症状であり、この数は２０３０年までに２倍以上に増加する見込みである。糖尿病の世界的な増加は、老化、人口増加、肥満傾向の増加、不健康な食事及び座りがちな生活スタイルに起因する（非特許文献１）。

１型糖尿病はインスリンを生成しなくなった脾臓によって特徴付けられ、２型糖尿病は身体がインスリンを効果的に用いることができないことによって特徴付けられ、これは体重超過又は身体活動の不足の結果であることが多い。両型の糖尿病は、血中グルコースレベルの上昇（高血糖）をもたらす。糖尿病の処置は、単剤療法及び併用療法を含む。

医療行為は、２型糖尿病を制御する最良の処置はカロリー制限及び身体活動の増進によるものであることを示すが、これらを続けることは困難であり、制御のための薬剤の投与が必要となることが多い。糖尿病に関する現行の療法は、可能な限り正常に近い血糖を達成及び維持して、疾患の微小血管合併症（眼損傷、腎臓損傷、神経損傷及び糖尿病性足病変）及び大血管合併症（心臓発作、脳卒中及び下肢の血行不良などの心血管疾患）を回避することに着目する。

２型糖尿病の処置に利用可能ないくつかの薬剤が存在し、これまで、ビグアニド類、スルホニル尿素類、グルコシダーゼ阻害剤及びインスリン抵抗性改善剤が用いられている。これらの薬剤は、単剤療法として適応されるが、ビグアニド類による乳酸アシドーシス、スルホニル尿素類による低血糖並びにグルコシダーゼ阻害剤による下痢及び重度肝機能障害などの有害反応又は副作用が報告されている（特許文献１）。

例えば、グリメピリドは、単剤療法として、血糖制御を改善するための食事及び運動に対する補完として、成人の２型糖尿病の処置に適応される薬剤である。それは、メトホルミン又はインスリンとの併用でも示され、高い血糖レベルが食事及び運動では制御可能でない２型糖尿病の患者の血中グルコースを低下させ得る。

そのバイオ薬学的分類によると、グリメピリドは、低溶解性及び高透過性のタイプＩＩの薬剤である。

ビルダグリプチンは、ＤＰＰ－ＩＶタンパク質分解酵素阻害剤として知られる経口で活性のある抗糖尿病薬のクラスに属し、ＤＰＰ－ＩＶタンパク質分解酵素阻害剤は、単純な血中グルコース制御を超える複数の機能的利点を有する。これらのうちの１つは、糖尿病において悪化する脾臓ベータ細胞にして起こり得る保護効果である。ビルダグリプチンは、安全で、非常に忍容性が高くかつ有効であるようにみえる。インクレチンホルモンは、食後に腸から放出される。最も重要なインクレチンホルモンは、ＧＬＰ－１及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）である。ヒト小腸において分泌されるこれらのホルモンは、増加したグルコースレベルによるインスリンの放出を担う。グルコース濃度に対するＧＬＰ－１の依存は、グルコース非依存性な機序を介してインスリン分泌を促進する薬物とは異なり、低血糖のリスクがより低いために有益であると考えられる。ＧＬＰ－１はまた、グルカゴン分泌を阻害し、増殖及び新生を刺激することによってベータ細胞量を増加させる。ただし、ＧＬＰ－１の臨床的有用性は、その短い半減期（２分）によって制限される。ＧＬＰ－１は、タンパク質分解酵素ＤＰＰ－ＩＶによって急速に分解される。ＧＬＰ－１活性を増強するために、糖尿病の処置における新規療法的アプローチとして、ＤＰＰ－ＩＶ酵素の阻害が注目されている。ビルダグリプチンの投与は、血中グルコース濃度の上昇に応じてインスリンを生成するＧＬＰ－１の能力を増加させ、食後のグルカゴンの放出を阻害し、血流への養分吸収速度を遅延させ、胃内容排出速度を低下させ、食物摂取量を減少させる。

そのバイオ薬学的分類によると、ビルダグリプチンは、高溶解性及び低透過性のタイプＩＩＩの薬剤である。

メトホルミンは、抗糖尿病薬として用いられるビグアニドである。その化学名は、１－（ジアミノメチリデン）－３，３－ジメチルグアニジンである。それは、特にインスリン抵抗性が存在する場合、２型糖尿病の処置に頻繁に採用される。それは、一般に、成人には最大で３０００ｍｇ／日の用量が推奨され、５００ｍｇ及び８５０ｍｇの錠剤が利用可能である（特許文献２）。メトホルミンは、肝臓でのグルコース生成を低減させ、主に筋肉組織において肝組織及び末梢組織におけるインスリン感受性を増加させる。それはまた、２型糖尿病の被検体において体重減少を誘導することを示している。（非特許文献２及び非特許文献３）。市販のメトホルミン薬剤は、メトホルミン塩酸塩を含有する。メトホルミン塩酸塩の副作用は、消化管不耐症（例えば、下痢、吐気／嘔吐）を含む。メトホルミン塩酸塩は、腎疾患若しくは腎機能不全、又は急性若しくは慢性の代謝性アシドーシスの患者に禁忌である。

そのバイオ薬学的分類によると、メトホルミンは、高溶解性及び低透過性のタイプＩＩＩの薬剤である。

２型糖尿病の処置では、単一薬剤の使用が長期となること、場合によっては投与される用量が高いこと、及びその副作用によって、良好な制御が困難となる。このことが、改善された血糖制御を提供する新規抗糖尿病薬又は異なる若しくは補完的な作用機序によって作用する薬剤の配合を見出して血糖制御及び管理を良好なものとするとともに副作用をより少なくすることが必要となる理由である。

一方、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及びビグアニジンなどの複数の薬剤を、安定なかつ２型真性糖尿病などの慢性疾患の管理を可能とする単一用量形態で配合する実現可能性に関する証拠はほとんど存在しない。

特許文献３は、粉末Ｘ線回折パターンを含む物理化学的特性によって特徴付けられるメトホルミングリメピリデートの共結晶に関する。ＷＥＩＨＡＩ ＤＩＳＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ株式会社による特許文献４は、グリメピリドの結晶形態Ｉを調製する方法を特許請求している。Ｎｏｖａｒｔｉｓ社の特許文献５は、真性糖尿病を罹患する患者での重度の低血糖イベントを低減する薬剤の調製において、インスリンとの配合でのビルダグリプチン又はその塩の使用を保護範囲とする。続いて、特許文献６は、粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられるメトホルミン塩酸塩結晶化合物を記載している。

Ｎｏｖａｒｔｉｓ社の特許文献７は、遊離形態又は酸性塩形態でのビルダグリプチンを含む薬学的圧縮錠剤又は直接打圧縮錠剤を保護範囲としており、錠剤における粒度分布の少なくとも６０％は２５０ミクロン未満である。

ＮＯＶＡＲＴＩＳ社の特許文献８は、活性成分として１．５～２０％のビルダグリプチン又はその薬学的に許容可能な塩、８０～９８．５％のメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、さらにスルホニル尿素又はピオグリタゾン若しくはロシグリタゾンなどのグリタゾンである追加の活性成分を含む組成物を記載している。２層又は３層などの錠剤の層において上記薬学的組成物を調製する工程も保護範囲とされる。

一方、それらはいずれも、安定な固体薬学的形態での投与単位又は薬剤の製品であって２型真性糖尿病の処置及び制御に有用なグリメピリド、ビルダグリプチン及びメトホルミンなどの薬剤が配合されたものを開示も示唆もしていない。ましてや、経時的な単回安定投与形態でのこれらの薬剤の固定された配合薬剤を製造する方法は、記載も示唆もされていない。

新規処置のため、かつ同時に、薬剤の相乗的配合の物理化学的特性及び投与量の相違に起因する一連の重要な技術的課題を解決して、糖尿病の制御及び管理において安定した薬剤を確実に得るための研究において、本発明は、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及びビグアニジンを含む２型真性糖尿病の処置（３剤療法（ｔｒｉｐｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ））、より良好な制御及び管理のための、革新的な、固定された配合の、安定した即時放出薬剤の製造のための様々な薬剤の配合を提示する。

国際公開第２００６／０７３１９７号 米国特許出願公開第２０１２／０２１０４９号明細書 メキシコ特許第３３９３７４号明細書 中国特許出願第２０１９１０５７７０１８号明細書 メキシコ特許第３０１４０８号明細書 中国特許出願第２０１９１０５６２７３６号明細書 メキシコ特許第２７５１７８号明細書 メキシコ特許第２９４８４２号明細書

Ｄａｎａｅｉ Ｇ，Ｆｉｎｕｃａｎｅ ＭＭ，Ｌｕ Ｙ，Ｓｉｎｇｈ ＧＭ，Ｃｏｗａｎ ＭＪ，Ｐａｃｉｏｒｅｋ ＣＪ他、Ｎａｔｉｏｎａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄ ｇｌｏｂａｌ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｆａｓｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｓｉｎｃｅ １９８０：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｓｕｒｖｅｙｓ ａｎｄ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ３７０ ｃｏｕｎｔｒｙ－ｙｅａｒｓ ａｎｄ ２．７ ｍｉｌｌｉｏｎ ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ，Ｌａｎｃｅｔ，２０１１年，３７８（９７８５）：３１－４０．）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３１２／ｅｓ／） Ｓｔｕｍｖｏｌｌ Ｍ，Ｎｕｒｊｉｈａｎ Ｎ及びＰｅｒｒｉｅｌｌｏ Ｇ他、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓ Ｅｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｉｎ Ｎｏｎ－ｉｎｓｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｉｅｎｔ ｄｉａｍｏｎｄ ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９５年；３３３：５５０－５５４ Ｇｅｒｉｃｈ ＪＥ：Ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ：Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｖｅｒｓｕｓ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ １９：４９１－５０３，１９９８年

本発明は、（ａ）スルホニル尿素、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩を、それぞれ１～４ｍｇ、５０ｍｇ及び５００～１０００ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合して含む配合薬剤に関する。

本発明の薬剤は、固体形態であり、即放性となるように適合される。

一実施形態では、スルホニル尿素は、薬学的に許容可能な量であり、好ましくは１ｍｇ、より好ましくは２ｍｇ、より好ましくは４ｍｇである。

他の実施形態では、ビグアニドは、薬学的に許容可能な量であり、好ましくは５００ｍｇ、より好ましくは１０００ｍｇである。

他の実施形態では、本発明の配合薬剤は、好ましくはそれぞれ１／５０／５００ｍｇの薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合される。

他の実施形態では、本発明の配合薬剤は、好ましくはそれぞれ２／５０／１０００ｍｇの薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合される。

他の実施形態では、本発明の配合薬剤は、好ましくはそれぞれ４／５０／１０００ｍｇの薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合される。

本発明の薬剤の製品の製造のために採用される薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルは、例えば、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、溶媒及び／又は可溶化剤、吸着剤並びにコーティングである。

本発明の追加の目的はまた、（ａ）スルホニル尿素、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩の、それぞれ１～４ｍｇ、５０ｍｇ及び５００～１０００ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルとの配合での使用であり、３剤経口療法を必要とする個体の２型真性糖尿病の処置、制御及び管理に有用な薬剤の製品の製造のための使用に関し、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及びビグアニドは、好ましくは、グリメピリド、ビルダグリプチン及びメトホルミン、又はそれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩である。好ましくは、メトホルミンは、その塩酸塩形態である。

製造工程は、薬剤の異なる物理化学的特性を制御する単位動作、順序及び実行時間の選択にあり、それによって製造工程の重要な動作が、以下の詳細な説明に記載される。

一実施形態では、薬剤は、錠剤、カプレット、顆粒、トローチ及びピルを含む群から選択される単回固体投与形態であり、好ましくは錠剤形態である。

グリメピリドなどのスルホニル尿素、ビルダグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及びその塩酸塩形態でのメトホルミンなどのビグアニドを含有する、２型真性糖尿病の処置、制御及びより良好な管理のための革新的な安定した即時放出薬剤の製品は、本発明の他の目的である。

本発明の一実施形態では、Ｃ_ｍａｘ及び時間に対する血漿中濃度曲線下面積（ＡＢＣ_０－ｔ）の薬物動態パラメータが決定され、それぞれの吸収の速度及び程度の観点から、本発明の薬剤のその投与形態によるバイオアベイラビリティを特徴付けることを可能とする。

グリメピリド４ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩１０００ｍｇを含む配合薬剤のビルダグリプチン溶出プロファイルである。 グリメピリド２ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩１０００ｍｇを含む配合薬剤のビルダグリプチン溶出プロファイルである。 グリメピリド４ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩１０００ｍｇを含む配合薬剤のグリメピリド溶出プロファイルである。 グリメピリド２ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩１０００ｍｇを含む配合薬剤のグリメピリド溶出プロファイルである。 グリメピリド４ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩１０００ｍｇを含む配合薬剤のメトホルミン溶出プロファイルである。 グリメピリド２ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩１０００ｍｇを含む配合薬剤のメトホルミン溶出プロファイルである。 グリメピリド、ビルダグリプチン、メトホルミン塩酸塩を含む配合薬剤のビルダグリプチン溶出プロファイルである。 グリメピリド、ビルダグリプチン、メトホルミン塩酸塩を含む配合薬剤のグリメピリド溶出プロファイルである。 グリメピリド、ビルダグリプチン、メトホルミン塩酸塩を含む配合薬剤のメトホルミン溶出プロファイルである。 時間に対する平均血漿濃度を示す。算術目盛におけるグリメピリドの平均薬物動態プロファイル±標準誤差である（Ａ：対照薬剤、Ｂ：試験薬剤）。 時間に対する平均血漿濃度を示す。片対数目盛におけるグリメピリドの平均薬物動態プロファイル±標準誤差である（Ａ：対照薬剤、Ｂ：試験薬剤）。 時間に対する平均血漿濃度を示す。算術目盛におけるメトホルミンの平均薬物動態プロファイル±標準誤差である（Ａ：対照薬剤、Ｂ：試験薬剤）。 時間に対する平均血漿濃度を示す。片対数目盛におけるメトホルミンの平均薬物動態プロファイル±標準誤差である（Ａ：対照薬剤、Ｂ：試験薬剤）。 時間に対する平均血漿濃度を示す。算術目盛におけるメトホルミンの平均薬物動態プロファイル±標準誤差である（Ａ：対照薬剤、Ｂ：試験薬剤）。 時間に対する平均血漿濃度を示す。片対数目盛におけるビルダグリプチンの平均薬物動態プロファイル±標準誤差である（Ａ：対照薬剤、Ｂ：試験薬剤）。

定義
薬学的に許容可能な塩
本発明では、薬学的に許容可能な塩は、所与の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又はその他の点で、望ましくないものではない化合物として理解されるべきである（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ；２^ａ改訂版（２０１１年５月１６日））。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基又は有機塩基から調製され得る。無機塩基由来の塩は、例示としてのみ、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩を含む。有機塩基由来の塩は、これらに限定されないが、１級、２級及び３級アミンの塩を含む。適切なアミンの具体的な例は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどを含む。

薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。無機酸由来の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸由来の塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。

賦形剤
本発明では、賦形剤という用語は、本薬学的組成物の一部である原料として理解されるべきである。賦形剤は、とりわけ、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、吸収剤であり得る。

安定性
それは、その保存可能期間の全体を通じて、特定の制限内にその化学的、物理的、微生物学的及びバイオ薬学的特性を保持する薬学的製品の能力である。

本発明は、２型真性糖尿病の処置、より良好な制御及び管理での使用のために、単回投与形態で即放性となるように適合され、同時に、それが含む薬剤の配合の物理化学的特性及び投与量の相違に起因する上記薬剤の製造における一連の重要な技術的課題を解決してその目的のための安定した製品を確実に得るように適合された革新的な新規薬剤である。したがって、（ａ）スルホニル尿素、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩を、それぞれ１～４ｍｇ、５０ｍｇ及び５００～１０００ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合して含むことを特徴とする配合薬剤の製品が記載される。

本発明の一実施形態では、スルホニル尿素は、好ましくは１ｍｇの薬学的に許容可能な量で含まれる。本発明の他の実施形態では、スルホニル尿素は、好ましくは２ｍｇの薬学的に許容可能な量で含まれる。本発明の他の好適な実施形態では、スルホニル尿素は、４ｍｇの薬学的に許容可能な量で含まれる。本発明の他の実施形態では、ビグアニドは、好ましくは５００ｍｇの薬学的に許容可能な量で含まれる。本発明の他の実施形態では、ビグアニドは、好ましくは１０００ｍｇの薬学的に許容可能な量で含まれる。

本発明の最も好適な実施形態では、薬剤の製品は、それぞれ１／５０／５００ｍｇの薬学的に許容可能な量の（ａ）スルホニル尿素、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩を単回投与形態で配合する。

本発明のより一層好適な実施形態では、薬剤の製品は、それぞれ２／５０／１０００ｍｇの薬学的に許容可能な量の（ａ）スルホニル尿素、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩を単回投与形態で配合する。

本発明の最も好適な実施形態では、薬剤の製品は、それぞれ４／５０／１０００ｍｇの薬学的に許容可能な量の（ａ）スルホニル尿素、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩を単回投与形態で配合する。

同様に、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及びビグアニドの単回投与形態での固定された配合は、好ましくは、グリメピリド、ビルダグリプチン及びメトホルミン、又はそれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩である。メトホルミンは、好ましくは、その塩酸塩形態である。

さらに、本発明の配合薬剤は、単回固体投与形態であり、即放性となるように適合される。配合医薬品の固体薬学的形態は、錠剤、カプレット、顆粒、トローチ、ピルを含む群から選択される。本発明の一実施形態では、好適な固体投与形態は、その投与量の精度のために錠剤であり、さらに、その容易な投与のために最も許容される投与形態である。代替手段はカプセルであるが、カプセルのサイズの制限により、そのような高濃度の薬剤を投薬することができない。錠剤の場合では、粉末の体積を減少させ、それによりそれらの取扱及び投与を容易とすることが可能となる。

カプレット形態に設計された錠剤も、飲み込みやすく、錠剤の量及び重量について可能な最小サイズを提示する。一実施形態では、設計は、溝を特徴とする。

これに関して、本発明はまた、（ａ）スルホニル尿素、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩の、それぞれ１～４ｍｇ、５０ｍｇ及び５００～１０００ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルとの配合での使用であり、３剤経口療法を必要とする個体の２型真性糖尿病の処置、制御及び管理に有用な薬剤の製品の製造のための使用に関し、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及びビグアニドは、好ましくは、グリメピリド、ビルダグリプチン及びメトホルミン、又はそれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩である。メトホルミンは、好ましくは、その塩酸塩形態である。本方法は、単一用量において投与しやすい薬剤の製品を得ることを可能とする。

本発明の一実施形態では、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及びビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩は、好ましくはそれぞれ、１／５０／５００ｍｇ、より好ましくは２／５０／１０００ｍｇ、最も好ましくは４／５０／１０００ｍｇの薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合される。

薬学的に許容可能な量での（ａ）スルホニル尿素、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）ビグアニド、又はいずれかの薬学的塩の配合は、薬剤の物理化学的特性に起因する一連の重要な技術的課題を示す。技術的な複雑性は、これらの３つの薬剤が存在する場合、それらのうちの１つはこれらの薬剤の吸収が影響を受けない調剤媒体において湿度及び光に感受性があり、薬剤の放出に影響を与えることなしに光保護コーティングを有するということにある。一方、薬剤の処方の開発において安定した製品を確実に得る賦形剤及び製造条件の適切な選択並びに用量の差は、体内での薬剤の放出及び吸収の速度に関連して非常に重要な役割を果たす。

工程は、薬剤の異なる物理化学的特性を制御する単位動作、順序及び実行時間の選択にあり、そのため製造工程の重要な動作を以下に記載する。Ｍｉｘ１は薬剤の技術的特性を造粒材料で改善するのに必要であり、一方でＭｉｘ２は薬剤を吸着剤で保護するのに必要である。篩過は必須であり、それは、これらのステップに採用される薬剤及び材料の粒子サイズを均一化するのに必要とされ、それらは均一である必要があるためである。コーティングは、水が活性成分と非常に長く接触するのを回避し、したがって光及び湿度に対する遮蔽物を得るのに必要であり、４０～５５℃の温度範囲で実施されるべきである。好ましくは、温度間隔は、４５～５０℃、具体的には４５～４７℃である。

一連の試験を実行した。その一連の試験では、処方の成分をそれらの機能に基づいて選択し、それらの濃度を製品の挙動に関連して確立し、薬剤製品の適切な機能を確保した。処方の成分のうちの１つを欠失又は変更すると、確立された品質特徴への準拠が得られなくなる。

本発明の薬学的組成物は、これらに限定されないが、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、溶媒及び／又は可溶化剤、吸着剤並びにコーティングを含む、薬学的に許容可能な賦形剤及びビヒクルを含む。

先行技術において周知であるそれらの機能が一定の錠剤重量、圧縮及び流動を調整及び維持することを含む薬学的に許容可能な希釈剤の例は、これらに限定されないが、微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、第二リン酸カルシウムなどのリン酸誘導体、アルファ化デンプン及びコーンスターチなどのデンプン誘導体、並びにマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、スクロース又はそれらの組合せを含む。一実施形態では、希釈剤は、好ましくは微結晶セルロースであり、好ましくは、５～９０％の範囲、好ましくは５～１０％の濃度の、より好ましくは６～８％の量の薬学的に許容可能な量の微結晶セルロースＰＨ１０１である。

薬学的に許容可能な崩壊剤は、これらに限定されないが、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、クロスポビドンなどのポビドン誘導体、アルファ化デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン及びコーンスターチなどのデンプン誘導体を含む。一実施形態では、崩壊剤は、好ましくは、０．５～１５％、好ましくは０．５～５％、より好ましくは４～５％の薬学的に許容可能な量のクロスポビドンであり、クロスポビドンは、本発明では、急速に水を取り込んでその体積を増加し、他の材料に対してより短い崩壊時間を与えるその高い性能のために選択される。

薬学的に許容可能な吸着剤は、固体薬学的形態における又は環境を通じて取り込まれる残留水を吸着して薬剤の安定性を向上させるそれらの能力のために、これらに限定されないが、アルミニウム誘導体（水酸化アルミニウム、酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム）、粘土又は土（アタパルジャイト、ベントナイト、ヘクトライト、カオリン、ペクチン）、シリカ誘導体（ケイ酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース誘導体（微結晶セルロース、セルロース）、マグネシウム誘導体（炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム）及びメタケイ酸マグネシウムアルミニウムを含む。一実施形態では、吸着剤は、好ましくは、０．５～９０％、好ましくは０．５～１％の範囲の薬学的に許容可能な量のメタケイ酸アルミニウムマグネシウムである。

薬学的に許容可能な結合剤の例は、これらに限定されないが、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、水素化植物油誘導体、エチレングリコール誘導体（ｐｅｇ－３００、ｐｅｇ－３０００）、ガム誘導体（アカシアガム）、寒天、アルギン酸誘導体（アルギン酸）、カルシウム誘導体（炭酸カルシウム、リン酸カルシウム）、カルボマー、キトサン、ポビドン誘導体（コポビドン、クロスポビドン）を含む。一実施形態では、結合剤は、好ましくはポリビドンＫ９０であり、ポリビドンＫ９０は、本発明では、それが水及び他の材料との接触において、圧縮段階に最適な顆粒を生成し、流動を向上し、材料の密度を増加させることから選択される。その量は、０．５～５％の範囲、より好ましくは０．５～５％、最も好ましくは２～４％の範囲の薬学的に許容可能な量である。

薬学的に許容可能な可溶化剤の例は、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール誘導体（ポリオキシエチルアルキルエーテル、水添ヒマシ油）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル及び塩化ベンザルコニウムを含む。一実施形態では、結合剤は、好ましくはポロキサマー１８８である。ポロキサマー１８８は、本発明では、３つの薬剤の溶媒和速度を停滞させるグリメピリドの低溶解性のために選択され、その量は０．０１～５％の範囲、より好ましくは０．０１～２％の範囲の薬学的に許容可能な量である。

薬学的に許容可能な滑沢剤の例は、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、モノステアレート、フマル酸ステアリル、タルク、及びラウリル硫酸マグネシウムなどの硫酸化誘導体を含む。滑沢剤は、固体投与形態の圧縮工程中に、様々な工具間の粘着を防止することを可能とする。一実施形態では、滑沢剤は、好ましくは、０．２５～１０％、より好ましくは０．２５～１％の範囲の薬学的に許容可能な量のステアリン酸マグネシウムである。

一方、本発明の組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコールなどのポリビニル誘導体、ポリエチレングリコール、すべてのグレードＫのポビドン及びそれらの誘導体並びに遮水コーティングから選択される言明的及び非限定的な形態であり得るコーティングを含有し得る。一実施形態では、遮水及び遮光コーティングは、好ましくは、０．５～６％の範囲、より好ましくは１～４％、最も好ましくは３～４％の範囲の薬学的に許容可能な量のＯｐａｄｒｙＡＭＢ ＩＩなどのＯｐａｄｒｙである。

本発明の組成物はまた、薬学的に許容可能な、又は十分な量（ｑ．ｓ．）の水など、かつ好ましくは水である溶媒を含む。

上記のように薬剤の処方及び工程を評価及び定義したところ、薬剤の処方は、表１による以下の成分を含む。

薬剤の工程及び処方においてなされた革新に伴い、現行の規制による研究を通じて証明された安定性を有する製品を得ることが可能となり、評価期間中に品質属性が満たされた。安定性試験は、様々な処方、包装材料又は製造工程を短期間の実験において比較する手段である。最終的な処方及び製造工程が確立されるとすぐに、製造者は、この場合は製品又は薬剤の安定性を予測する一連の安定性試験を実施し、その保存可能期間及び保存条件を判定する。

４０℃／７５％ＲＨの条件での薬剤の処方の安定性の判定についての初期（ゼロ時間）の結果を以下に示し（表２）、薬剤の処方は、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤及びビグアナイドについて、それぞれ１／５０／５００ｍｇ、２／５０／１０００ｍｇ及び４／５０／１０００ｍｇの用量で提示される。

４０℃／７５％ＲＨの条件における６か月での結果を以下に示し（表３）、薬剤の処方は、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤及びビグアナイドについて、それぞれ１／５０／５００ｍｇ、２／５０／１０００ｍｇ及び４／５０／１０００ｍｇの用量で提示される。

本発明の他の実施形態では、バイオアベイラビリティ試験が行われ、本発明の試験製品（固定された用量の配合）と対照薬剤の共投与との間に、投与に際しての薬剤のバイオアベイラビリティに影響する吸収の大きさ及び速度の差があるのか否かを判定する。

対照薬剤Ａ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓｉｌａｎｅｓ社製のロット１９Ｃ１０５Ｖ２の４ｍｇのグリメピリド／１０００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を有するＧｌｉｍｅｔａｌ（登録商標）錠剤及びＣＯＦＥＰＲＩＳによって示されるビルダグリプチンの対照薬剤の共投与後、研究の結果は、メトホルミン及びビルダグリプチンのＣ_ｍａｘ及びＡＢＣ_０－ｔパラメータについて統計的に有意な差がないことを示す。一方、急性低血糖のリスクを低減する意図では、グリメピリドの比較分析は、吸収量（ＡＢＣ_０－ｔ）の差は示さないが、８０～１２５％の間隔を考慮すると、吸収速度（Ｃ_ｍａｘ）の差を示す（実施例６参照）。

当業者であれば、製品の適切な機能を確保し、必要とされる品質特徴を満たすように、本発明の実現における複数の変形及び様式が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく可能であることが分かるはずである。

実施例１ 錠剤形態での配合薬剤のための製造工程
１．３５％の希釈剤、Ｄｒｕｇ１、Ｄｒｕｇ３、可溶化剤、結合剤及び６０％の崩壊剤を篩過し、１．６分間混合（Ｍｉｘ１）する（Ｓｉｅｖｅ１）。
２．Ｄｒｕｇ２、４０％の崩壊剤、６５％の希釈剤及び吸着剤を篩過し、３分間混合（Ｍｉｘ２）する（Ｓｉｅｖｅ２）。
３．Ｓｉｅｖｅ１を、４４％の精製水で湿潤し、１．６分間造粒する。
４．造粒物を、１．５～２．５％ｗ／ｗの水分含有量まで乾燥する（Ｇｒａｎｕｌａｔｅ１）。
５．Ｇｒａｎｕｌａｔｅ１を篩過する（Ｓｉｅｖｅ３）。
６．Ｓｉｅｖｅ２及びＳｉｅｖｅ３を３分間混合する（Ｍｉｘ３）。
７．滑沢剤を篩過し、Ｍｉｘ３の粉末と５分間混合する。
８．仕様に従って圧縮する。
９．溶媒及び遮水物（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｂａｒｒｉｅｒ）を４５分間混合する。
１０．４０℃以上及び５５℃以下の温度の範囲、好ましくは４５℃～５０℃の範囲、より好ましくは４５～４７℃の範囲で、仕様に従って上記のシステムで再コーティングする。

実施例２．配合薬剤の定性的及び定量的処方

実施例３．配合薬剤の定性的及び定量的処方

実施例４．配合薬剤の定性的及び定量的処方

実施例５．含有量及び溶出試験
当業者であれば、含有量試験についてのいくつかの方法論は薬局方：ＦＥＵＭ、ＵＳＰ、英国薬局方、薬学的基準及び標準などの本技術分野の現状に存在することを認識し得る。そのため、引用した既存の薬学的参照文献に従い、又はそれらを組み合わせて、この方法論を解決及び実行することは、当該分野の技術者には明らかである。この試験を行う際に、製品の適切な機能を確保し、かつ要求される品質特徴を満たすように、複数の変形が、その趣旨及び範囲から逸脱することなく可能である。

当業者であれば、溶出試験についてのいくつかの方法論は薬局方：ＦＥＵＭ、ＵＳＰ、英国薬局方、薬学的基準及び標準などの本技術分野の現状に存在することを認識し得る。そのため、引用した既存の薬学的参照文献に従い、又はそれらを組み合わせて、この方法論を解決及び実行することは、当該分野の技術者には明らかである。この試験の実施の際に、製品の適切な機能を確保し、かつ要求される品質特徴を満たすように、複数の変形が、その趣旨及び範囲から逸脱することなく可能である。

一方、溶出試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）は、薬剤が投与形態から放出される速度（量／時間）及び範囲（全量）を測定するものである。溶出プロファイルの場合、それは、標準化された条件下で溶出した薬剤の様々な時間での定量化に対応する。溶出試験の重要性は、以下にある。
ａ）それは製品開発時の新規処方の開発のための指針となり、それは薬剤放出に対する賦形剤又は製造工程の潜在的な干渉を評価することを可能とする。
ｂ）工程制御及び品質保証：それは、製造、処方、製造現場の変化及び工程規模拡大の後の製品の連続的な品質及びその最適化を確保するのに役立つ。
ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏ開発指標：それはバイオアベイラビリティの指標であり、それはｉｎ ｖｉｔｒｏパラメータとバイオアベイラビリティの結果との間の相関を確立することを可能とする。

したがって、本発明の溶出試験は、ＦＥＵＭ第１２版（２０１８年）及び利用可能な国際的に認識される科学文献に記載されるように実施され、次に検証され、１つの方法でグリメピリドを定量し、他の方法でビルダグリプチンを定量し、第３の方法でメトホルミン塩酸塩を定量した。結果は、方法が正確、精密、線形的及び選択的であることを示した。

溶出プロファイリングを、以下を含む配合薬剤について行った。
・グリメピリド２ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩（錠剤）１０００ｍｇ、ロットＤＦＦ１９０１－２４である。この薬剤は、グリメピリドについて９５．７％（３．８ｍｇ／錠）、ビルダグリプチンについて９６．５％（４８．３ｍｇ／錠）、及びメトホルミンについて９７．９％（９７９．０ｍｇ／錠）の力価を有する。
・グリメピリド４ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩（錠剤）１０００ｍｇ、ロット１９Ｆ０８１Ｇ１である。この薬剤は、グリメピリドについて９７．１％（１．９ｍｇ／錠）、ビルダグリプチンについて９９．９％（５０．０ｍｇ／錠）、及びメトホルミンについて９８．６％（９８６．０ｍｇ／錠）の力価を有する。

ビルダグリプチン、グリメピリド、メトホルミンの溶出プロファイル
溶出プロファイル試験を、各薬剤組成物：グリメピリド２ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩１０００ｍｇ、及び、グリメピリド４ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩１０００ｍｇの、合計１２個の投与単位についてデュプリケートで行った。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社の溶出試験機、９００ｍＬ±１％（９ｍＬ）の溶出媒体体積について３７℃±０．５℃の溶出媒体温度（メトホルミンを除く）、及び１０ｍＬのサンプリング体積について手動サンプリングタイプを用いた。一方、結果について、数学的モデルとして、ゼロを含まない最小二乗直線回帰ｙ＝ｍｘ＋ｂを用いて検量線を作成した。なお、
「ｙ」は分析応答（ビルダグリプチン、グリメピリド又はメトホルミン塩酸塩の面積）であり、
「ｘ」はビルダグリプチン、グリメピリド又はメトホルミン塩酸塩の添加濃度であり、
ｂは、回帰から得られる検量線の原点に対する縦座標であり、
ｍは、回帰から得られる検量線の傾きである。

ビルダグリプチンの溶出条件
溶出装置２（パドル）
溶出媒体 水
撹拌速度 ７５ｒｐｍ±２ｒｐｍ
サンプリング時間 ５、１０、１５、２０、３０分±２％

ビルダグリプチンのクロマトグラフィー条件
ＨＰＬＣ ＡＧＩＬＥＮＴ １２００
ＵＶ波長 ２１０ｎｍ
分析カラム ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ－Ｃ１８ ２．１×１００ ３．５μｍ
移動相 ０．０２Ｍ一塩基性リン酸カリウム／アセトニトリル（９０：１０）
流量 ０．３ｍＬ／分
カラム温度 ４５℃
分析時間 ４分
注入量 ４０μＬ

グリメピリドの溶出条件
溶出装置２（パドル）
溶出媒体 リン酸緩衝液 ｐＨ７．８
撹拌速度 ７５ｒｐｍ±３ｒｐｍ
サンプリング時間 ５、１０、１５、２０、３０及び４５分±２％

グリメピリドのクロマトグラフィー条件
ＨＰＬＣ ＡＧＩＬＥＮＴ １２００
ＵＶ波長 ２２８ｎｍ
分析カラム ＫＩＮＥＴＥＸ Ｃ１８ ２．１×１００ ５．０μｍ
移動相 ０．２％ギ酸／アセトニトリル：ＭＥＯＨ（４０：３０：３０）
流量 ０．５ｍＬ／分
カラム温度 ４０℃
分析時間 ４分
注入量 ５０μＬ

メトホルミンの溶出条件
溶出装置１（バスケット）
溶出媒体 ０．６８％ｍ／ｖ一塩基性リン酸カリウム ｐＨ６．８±０．１
溶出媒体の体積 １０００ｍＬ±１％（１０ｍＬ）
撹拌速度 １００ｒｐｍ±３ｒｐｍ
サンプリング時間 ５、１０、１５、２０及び３０分±２％

メトホルミンのクロマトグラフィー条件
ＨＰＬＣ ＡＧＩＬＥＮＴ １２００
ＵＶ波長 ２３３ｎｍ
ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ－Ｃ１８カラム ２．１×１００ｎｍ及び３．５μｍの粒子
移動相 ０．０２Ｍの一塩基性リン酸カリウム／（５０：５０のメタノール－アセトニトリル）８０：２０
流量 ０．３ｍＬ／分
カラム温度 ４５℃
分析時間 ３分
注入量 ５μＬ

配合薬剤についての溶出プロファイル試験から得られた個々の結果を以下に示す。表７～１２は、行われたサンプリング時間での各ビーカー内の溶出率及びサンプリング時間の関数としての平均溶出率のプロットを示す。

溶出プロファイルの比較
行われたサンプリング時間での各薬剤の平均溶出率を、比較表（表１３～１５）及びグラフ（図７～９）として以下に示す（用いられた表記「薬剤（Ａ）」及び「薬剤（Ｂ）」は、バイオアベイラビリティ試験について実施例６で用いられたものとは異なる）。

グラフの結果では、評価された３つの薬剤（ビルダグリプチン、グリメピリド及びメトホルミン塩酸塩）において、グリメピリド２ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩１０００ｍｇを含む配合薬剤は、グリメピリド４ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩１０００ｍｇを含む配合薬剤よりも顕著な上昇相を提示するので、分析された薬剤はそれらの溶出プロファイルでの所定の類似性を示し、それは行われたサンプリング時間での溶出率を結果表で概観することによって確認される。溶出率の低変動性も両薬剤で観察され、評価した３つの薬剤（ビルダグリプチン、グリメピリド及びメトホルミン塩酸塩）において、溶出率のＣＶ％は最初のサンプリング時間で２０％未満であり、続くサンプリング時間で１０％未満であった（グリメピリド４ｍｇ／ビルダグリプチン５０ｍｇ／メトホルミン塩酸塩１０００ｍｇを含む薬剤についてのメトホルミン塩酸塩を除く）。

両薬剤についての溶出プロファイルの結果は、評価された３つすべての薬剤、ビルダグリプチン、グリメピリド及びメトホルミン塩酸塩の、１５分で８５％超の溶出率による迅速な溶出を示した。したがって、溶出プロファイルは類似していると考えられ、製品は非常に速く溶出するものとして分類され得る。

実施例６．バイオアベイラビリティ試験
ＣＥＮＥＴＥＣが刊行したＣｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ Ｔｙｐｅ２ ｉｎ ｆｉｒｓｔ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｃａｒｅに含まれるアルゴリズム１「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｃｈｅｍｅｓ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ Ｔｙｐｅ２（ＤＭ２）」は、不十分な血糖制御（ＨｂＡ１ｃ＞７％及びＡＢＧ＞１３０）のイベントにおいて、２剤経口療法（ｄｕａｌ ｏｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）＋スルホニル尿素を選択肢の１つとして開始する必要があることを述べている。さらに、ＡＤＡ（アメリカ糖尿病学会：Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｃａｒｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ－２０１９年）は、第１選択処置としてのメトホルミンによる不十分な血糖制御下では、ｉＤＰＰ４が添加されてもよく、２剤スキーム（ｄｕａｌ ｓｃｈｅｍｅ）にもかかわらず制御されない場合には、スルホニル尿素が添加されてもよいことを示す。同様に、費用が考慮されるべき問題である場合には、メトホルミンが開始されるべきであり、制御されない場合には、スルホニル尿素が添加されてもよく、治療目標に到達しない場合にはｉＤＤＰ４が含まれてもよい。

一方、Ｃ_ｍａｘ及び時間に対する血漿中濃度曲線下面積（ＡＢＣ_０－ｔ）の薬物動態パラメータの測定結果が判定され、それにより、それぞれの吸収の速度及び程度の観点から、本発明の薬剤のその投与形態によるバイオアベイラビリティを特徴付けることが可能となる。したがって、バイオアベイラビリティ試験の目的は、本発明の試験製品（固定された配合）と対照薬剤の共投与との間に、絶食条件下で投与された場合に薬剤のバイオアベイラビリティに影響を与える吸収の大きさ及び速度の差があるのか否かを判定することである。これは、シナリオ２（世界保健機関ＷＨＯのＴｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｎｏ．９２９，２００５年）に準拠して、新規の固定用量の配合についてＷＨＯによって確立されたアプローチに基づく。このシナリオによると、この配合についての安全性及び有効性のプロファイルが十分に特徴付けられていることを文書化することに加えて、個々の薬剤が、固定用量の配合が意図して投与されるのと同じ用量及びレジメンでともに投与されていることを実証する必要がある。

したがって、絶食した健康な志願者における、対照薬剤（対照薬剤（Ａ））：Ｇｌｉｍｅｔａｌ（登録商標）（グリメピリド４ｍｇ／塩酸メトホルミン１０００ｍｇを含有する処置Ａ１対照薬剤、ロット１９Ｃ１０５Ｖ２、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓｉｌａｎｅｓ社の製品）及びＣＯＦＥＰＲＩＳによって示される対照薬剤ビルダグリプチン（処置Ａ２）の共投与に対する、グリメピリド４ｍｇ、ビルダグリプチン５０ｍｇ及びメトホルミン塩酸塩１０００ｍｇの固定された配合の経口錠剤調製物（処置Ｂ、試験薬剤、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓｉｌａｎｅｓ社の試験製品）の、単一施設、非盲検、２期間、２処置、２系統（ＡＢ及びＢＡ）、クロスオーバー、無作為化、単一用量の比較バイオアベイラビリティ研究を行い、吸収の速度及び程度の観点から生物学的同等性を判定した。

この研究では、合計４４名の健康な志願者（男性２７名及び女性１７名）を無作為化した。４２名はこの研究への彼らの参加を決定し、２名はインフォームドコンセントを撤回した。サンプリング時間の継続時間は、グリメピリドが最も長いと報告されている消失半減期（メキシコ人集団において７．５±４時間）を考慮して選択した４８時間である。この意味では、４回の半減期後、各薬剤の投与された用量の９０％超が消失している。グリメピリドの消失半減期により、４日間の最小休薬期間を設定した。７回の半減期の期間後、休薬の薬物動態効果は、完全に無視できる。各志願者は、無作為化により、研究に従って処置を受けた。血液サンプルを、各薬剤の各投与前（投薬前サンプル）並びに投与後０．２５、０．５０、１．００、１．２５、１．５０、１．７５、２．００、２．５０、３．００、３．５０、４．００、４．５０、５．００、６．００、８．００、１０．００、１２．００、１８．００、２４．００、３６．００及び４８時間に、採取及び処理して血漿を得た。志願者からのサンプルを分析し、抽出方法としてのタンパク質沈殿、続く質量分析検出を伴う逆相クロマトグラフィーカラム（ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）での分離工程、並びに血漿中の内部標準としてのメトホルミンＨＣｌ－ｄ６、ビルダグリプチン－ｄ３及びグリベンクラミドによる高速液体クロマトグラフィー方法を用いて３つの薬剤を定量した。分析方法を、以前にメキシコの公式規格ＮＯＭ－１７７－ＳＳＡ１－２０１３において確立されたパラメータに従って検証し、本研究における薬物動態プロファイルの特徴付けに適用した。

（使用した表記「対照薬剤（Ａ）」「処置（Ａ２）対照薬剤」、「処置（Ｂ）試験薬剤」及び「処置（Ａ１）対照薬剤」は、試験及び溶出プロファイルの実施例５で使用したものとは異なる。）

処方及び／又は処置の間で起こり得る差を視覚化するために、参加志願者において得られた血漿中濃度プロファイル（±標準誤差）を、算術及び片対数目盛上で時間に対してプロットした（図１０～１５）。

薬物動態パラメータの記述統計値
薬物動態パラメータを、独立モデル法を介して決定した。記述統計値を以下の表１９～２１に提示する。

薬物動態パラメータについての信頼区間及び境界線検定

本発明の有利な効果及び用途
本発明は、２型真性糖尿病の改善された管理のための、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤及びビグアニジンを含む有効性の増加した革新的な固定された配合薬剤に関する。

上記薬剤の製品の製造に用いられ、即放性となるように適合されたスルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤及びビグアニジンは、グリメピリド、ビルダグリプチン及びその塩酸塩形態のメトホルミンである。

同時に、本発明は、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤及びビグアニジンを含む薬剤の相乗的配合の物理化学的特性及び投与量の相違に起因する上記薬剤の製品の製造における一連の重要な技術的課題を解決してそのような目的のための安定した製品を確実に得ることを可能とする。薬剤の製品は、（ａ）スルホニル尿素、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩を、それぞれ１～４ｍｇ、５０ｍｇ及び５００～１０００ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合して含む。

Claims (35)

1. （ａ）スルホニル尿素、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩を、それぞれ１～４ｍｇ、５０ｍｇ及び５００～１０００ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合して含む配合薬剤であって、
   該薬剤の製品は、さらに固体形態であり、即放性となるように適合された、配合薬剤。
2. 好ましくは１ｍｇの薬学的に許容可能な量のスルホニル尿素を含む請求項１に記載の配合薬剤。
3. 好ましくは２ｍｇの薬学的に許容可能な量のスルホニル尿素を含む請求項１に記載の配合薬剤。
4. 好ましくは４ｍｇの薬学的に許容可能な量のスルホニル尿素を含む請求項１に記載の配合薬剤。
5. 好ましくは５００ｍｇの薬学的に許容可能な量のビグアニドを含む請求項１に記載の配合薬剤。
6. 好ましくは１０００ｍｇの薬学的に許容可能な量のビグアニドを含む請求項１に記載の配合薬剤。
7. （ａ）前記スルホニル尿素、（ｂ）前記ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）前記ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩を、好ましくはそれぞれ１／５０／５００ｍｇの薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合して含む請求項１から６のいずれか一項に記載の配合薬剤。
8. （ａ）前記スルホニル尿素、（ｂ）前記ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）前記ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩を、好ましくはそれぞれ２／５０／１０００ｍｇの薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合して含む請求項１から６のいずれか一項に記載の配合薬剤。
9. （ａ）前記スルホニル尿素、（ｂ）前記ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）前記ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩を、好ましくはそれぞれ４／５０／１０００ｍｇの薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合して含む請求項１から６のいずれか一項に記載の配合薬剤。
10. 前記スルホニル尿素はグリメピリドである、請求項１から４及び請求項７から９のいずれか一項に記載の配合薬剤。
11. 前記ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤はビルダグリプチンである、請求項１及び請求項７から９のいずれか一項に記載の配合薬剤。
12. 前記ビグアニドはメトホルミンである、請求項１及び請求項５から９のいずれか一項に記載の配合薬剤。
13. 前記メトホルミンは、好ましくはメトホルミン塩酸塩である、請求項１２に記載の配合薬剤。
14. 前記薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルは、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、溶媒及び／又は可溶化剤、吸着剤並びにコーティングを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の配合薬剤。
15. 前記希釈剤は、好ましくは５～９０％の範囲の薬学的に許容可能な量の微結晶セルロースＰＨ１０１である、請求項１４に記載の配合薬剤。
16. 前記崩壊剤は、好ましくは０．５～１５％の範囲の薬学的に許容可能な量のクロスポビドンである、請求項１４に記載の配合薬剤。
17. 前記吸着剤は、好ましくは０．５～９０％の範囲の薬学的に許容可能な量のメタケイ酸マグネシウムアルミニウムである、請求項１４に記載の配合薬剤。
18. 前記結合剤は、好ましくは０．５～５％の範囲の薬学的に許容可能な量のポリビドンＫ９０である、請求項１４に記載の配合薬剤。
19. 前記可溶化剤は、好ましくは０．０１～５％の範囲の薬学的に許容可能な量のポロキサマー１８８である、請求項１４に記載の配合薬剤。
20. 前記滑沢剤は、好ましくは０．２５～１０％の範囲の薬学的に許容可能な量のステアリン酸マグネシウムである、請求項１４に記載の配合薬剤。
21. 前記コーティングは、遮水及び遮光コーティングである、請求項１４に記載の配合薬剤。
22. 前記遮水及び遮光コーティングは、好ましくは０．５～６％の範囲の薬学的に許容可能な量のＯｐａｄｒｙＡＭＢ ＩＩである、請求項２１に記載の配合薬剤。
23. 前記溶媒は、好ましくは薬学的に許容可能な量の水である、請求項１４に記載の配合薬剤。
24. 錠剤、カプレット、顆粒、トローチ、ピルを含む群から選択される単回固体投与形態である請求項１から２３のいずれか一項に記載の配合薬剤。
25. 好ましくは錠剤形態である請求項２４に記載の配合薬剤。
26. ３剤経口療法を必要とする個体の２型真性糖尿病の制御及び管理に使用するための請求項１から２５のいずれか一項に記載の配合薬剤。
27. （ａ）スルホニル尿素、（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び（ｃ）ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩の、それぞれ１～４ｍｇ、５０ｍｇ及び５００～１０００ｍｇの範囲の薬学的に許容可能な量での、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルとの配合での使用であり、３剤経口療法を必要とする個体の２型真性糖尿病の制御及び管理に有用な薬剤の製品の製造のための使用。
28. 前記薬剤の製品が、固体形態で含まれ、即時放出するように適合された、請求項２７に記載の使用。
29. 薬学的に許容可能な量の前記スルホニル尿素、前記ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び前記ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩が、好ましくはそれぞれ１／５０／５００ｍｇの薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合される、請求項２７又は２８項に記載の使用。
30. 薬学的に許容可能な量の前記スルホニル尿素、前記ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び前記ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩が、好ましくはそれぞれ２／５０／１０００ｍｇの薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合される、請求項２７又は２８項に記載の使用。
31. 薬学的に許容可能な量の前記スルホニル尿素、前記ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤及び前記ビグアニド、又はそれらのいずれかの薬学的塩が、好ましくはそれぞれ４／５０／１０００ｍｇの薬学的に許容可能な量で、薬学的に許容可能な賦形剤及び／又はビヒクルと配合される、請求項２７又は２８項に記載の使用。
32. 前記スルホニル尿素はグリメピリドである、請求項２７から３１のいずれか一項に記載の使用。
33. 前記ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤はビルダグリプチンである、請求項２７から３１のいずれか一項に記載の使用。
34. 前記ビグアニドはメトホルミンである、請求項２７から３１のいずれか一項に記載の使用。
35. 前記メトホルミンは、好ましくはメトホルミン塩酸塩である、請求項３４に記載の使用。