JP2009534374A - ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物を含む消炎または鎮痛用の組成物 - Google Patents
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Abstract
ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物を含む消炎用または鎮痛用の組成物が開示される。前記白花蛇舌草抽出精製物のウルソール酸及びオレアノール酸の含量は８０〜９５重量％であり、前記ウルソール酸：オレアノール酸の割合は１：０．０５〜０．６であることを特徴とする。
Description
本発明はウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草（Oldenlandia diffusa）抽出精製物を含む消炎または鎮痛用の組成物に関する。
難治性炎症性疾患のうち代表的なリウマチ関節炎は関節腔内に炎症細胞の浸潤による異常免疫反応により誘発される自家免疫性炎症疾患であって、激しい痛みと関節の変形、及び機能の消失を特徴としている。このため、臨床において用いられる関節炎治療の原則は、痛みと炎症を抑制して関節の機能消失を極力抑えることを目指している。関節炎に対する一次的な薬物治療療法として、アスピリンなどの非ステロイド性（ＮＳＡＩＤｓ）消炎剤と低容量経口ステロイド性免疫抑制剤であるメトトレキサート及びイムランなどが用いられ、場合によって、関節腔内にステロイド剤を注射している。
しかしながら、これらの薬剤は優れた消炎効能を有していることが知られていて臨床における応用頻度は高いものの、激しい副作用により使用が制限的にならざるを得ない(van Ede et al., Semin. Arthritis Rheum., 27:277, 1998; Peng S & Duggan, Expert. Opin. Drug Saf., 4:157, 2005)。このため、関節炎を効果的に治療するための医学的な関心と研究は依然として持続されており、優れた治療効果を持つ新薬の開発に膨大な予算が費やされているのが現状である。
上記の如き副作用を解消するために、現在、天然物を用いた関節炎の治療法及び治療剤が開発されて、臨床において活発に適用されている(Darshan & Doreswamy, Phytother. Res., 18:343, 2004)。一部の天然物及びその抽出物を用いた治療剤は強力な消炎効果を示すことが立証されており、副作用が少ないために極めて安全であるというメリットを有する。
一方、白花蛇舌草はアカネ科に属するハシカグサ(Hedyotis lindleyanna var. hirsuta HARA or Oldenlandia diffusa L. ROXB.)の一年生植物であって、背は２０〜４０ｃｍであり、下の部分が横に伸びながら枝が分かれて斜めに立ち、多細胞よりなる白い毛がややある(Yoshida. Y. et al., Int. J. Immunopharmacol., 19:359, 1997)。白花蛇舌草の気味は冷たいものの、毒がなく、味が甘くて苦く、作用する経絡は経胃、経大腸、経小腸などであり、本草学的に清熱解毒、利水通淋、活血化淤（activate blood circulation against stasis）、消癰の効能があって肺熱咳、扁桃腺炎、咽喉炎、蟲垂炎、痢疾、黄疸、子宮付属器炎、関節炎などの各種の炎症及び消化器癌、肝癌、肺癌、リンパ癌及び咽喉癌など各種の癌に活用されている(Tong, I.H. et al., Phytochemistry, 25:1988, 1986)。
また、前記天然物抽出物のうちウルソール酸は種々の植物から抽出されている５環性トリテルペノイド系の化合物であって、関節炎治療における効能及びそのメカニズムが知られている(Miceli, N. et al., J. Ethnopharmacol,, 97:261, 2005; Park et al., Phytother. Res., 18:930, 2004)。
患部の痛みと炎症を抑制して関節の機能消失を極力抑えることを目指す既存の関節炎治療薬剤は優れた消炎効能を有しているが、胃腸管系の疾患誘発などの深刻な副作用があるという問題点がある。また、天然物を用いた関節炎の治療法及び治療剤は従来の関節炎治療薬剤に比べて消炎効果に劣っているという問題がある。このため、当分野においては人体に安全で且つ効果に優れている消炎効果及び鎮痛用の組成物の開発が切望されているのが現状である。
そこで、本発明者らは、消炎効果及び鎮痛効果に優れた効果があり、胃腸管系の疾患誘発などの副作用の危険性がない消炎及び鎮痛抑制用の組成物を開発するために鋭意努力した結果、天然物質である白花蛇舌草から抽出したウルソール酸及びオレアノール酸を含有する組成物が消炎及び鎮痛効果があることを確認し、本発明を完成するに至った。
《技術的課題》
本発明は、一つの観点において、ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物を含む消炎用または鎮痛用の医薬組成物に関する。
本発明は、一つの観点において、ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物を含む消炎用または鎮痛用の医薬組成物に関する。
本発明は、他の観点において、ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物及び食品学的に許容可能な食品添加剤を含む消炎用または鎮痛用の健康機能性食品に関する。
本発明は、さらに他の観点において、（ａ）白花蛇舌草を破砕した後、低級アルコール、水、低級有機酸、低級アルコールエステル、低級ケトン、ハロゲン化炭化水素及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる溶媒により抽出した後、濃縮するステップと、（ｂ）前記得られた濃縮物に同量のエチルアセテートを添加した後、２回分画した後に濃縮するステップと、（ｃ）前記得られた濃縮物にエチルアセテート：アセトン：水を４．２５〜４．７５：４．２５〜４．７５：０．５〜１．５の割合にて添加して、３０〜６０℃の条件において溶解させた後、１〜６℃において保管して沈殿物を生成するステップと、（ｄ）前記沈殿物からウルソール酸及びオレアノール酸を含有する抽出精製物を回収するステップと、を含むウルソール酸及びオレアノール酸を含有する消炎用または鎮痛用の白花蛇舌草抽出精製物の製造方法に関する。
本発明の他の特徴及び具現例は、下記の詳細な説明及び特許請求の範囲からなお一層明らかになる。
本発明による白花蛇舌草抽出精製物は、次の段階を経て製造することができる：（ａ）白花蛇舌草を破砕した後、低級アルコール、水、低級有機酸、低級アルコールエステル、低級ケトン、ハロゲン化炭化水素及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる溶媒により抽出した後、濃縮するステップと、（ｂ）前記得られた濃縮物に同量のエチルアセテートを添加した後、２回分画させた後に濃縮するステップと、（ｃ）前記得られた濃縮物にエチルアセテート：アセトン：水を４．２５〜４．７５：４．２５〜４．７５：０．５〜１．５の割合にて添加して、３０〜６０℃の条件において溶解させた後、１〜６℃において保管して沈殿物を生成するステップと、（ｄ）前記沈殿物からウルソール酸及びオレアノール酸含有抽出精製物を回収するステップ。
前記低級アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどを使用することができ、前記低級有機酸は酢酸、プロピオン酸、コハク酸及びアジピン酸などを使用することができる。また、前記低級アルコールエステルは、メチルアセテート、エチルアセテートなどを使用することができ、前記低級ケトンは、アセトン、メチルエチルケトンなどを使用することができる。本発明による前記抽出溶媒としては、８０％メタノール水溶液または水を使用することが最も好ましい。
本発明による白花蛇舌草抽出精製物の製造方法は、白花蛇舌草から消炎または鎮痛効果に優れた化合物を簡単な方法により高収率にて得ることができるという特徴がある。
本発明による白花蛇舌草抽出精製物は、ザイモサンから誘導された空気嚢急性炎症モデル及びフロイントアジュバントを用いた慢性関節炎実験動物モデルにおいて消炎及び鎮痛効果を示している。ザイモサンから誘導する空気嚢炎症モデルは関節炎患者において示す種々の炎症反応に類似する病理学的な症状を示すことにより、関節炎に対する効能評価及びこれと関連するメカニズム研究に汎用されている。本発明者らは、本発明において空気嚢実験を先行して行い、白花蛇舌草抽出精製物の消炎効能を様々な投与容量により検証した。その結果、２５ｍｇ／ｋｇのドーズ処置群から、空気嚢内白血球遊走を効果的に抑制し、５０ｍｇ／ｋｇの投与容量において最大の消炎効能を観察することができた。また、５０ｍｇ／ｋｇの投与容量においては炎症反応により増加すると知られている空気嚢内滲出物のＰＧＥ２濃度を効果的に抑制していた。
慢性関節炎実験において本発明による組成物の投与は陽性対照群として使用されたイブプロフェンと同じ度合いの消炎及び鎮痛効能を示すことが観察された。特に、Ｘ線映像分析の結果、新生骨増殖抑制効果は極めて卓越しており、物理的な刺激及び熱刺激に対する温熱性痛覚過敏においても優れた鎮痛効果を示すことを観察することができた。また、末梢疼痛時に脊髄において発現されるＦｏｓタンパク質含有神経細胞の数も陰性対照群（賦形剤）に比べて急激に減少することが分かる。特に、慢性関節炎群において増加するプラズマ内ＰＧＥ２の濃度は本発明の白花蛇舌草抽出精製物により陽性対照群であるイブプロフェン処置群と同じレベルに抑制されていた。
また、本発明の組成物が治療剤として使用可能であるか否かを判断するために、生理及び副作用に関する実験を行った。その結果、本発明によるウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物の投与は、イブプロフェンとは異なり、体重増体率の減少、飼料摂取率の減少及び消化吸収障害がないことを観察することができた。また、胃損傷実験においてウルソール酸及びオレアノール酸群は胃損傷の度合いが賦形剤群と統計的に差が出なかったのに対し、イブプロフェン群においては胃粘膜の損傷が対照群に比べて大幅に増加することが分かる。
前記の如き結果をまとめてみると、本発明によるウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物はＮＳＡＩＤ系の薬物であるイブプロフェンと同じ効能を示しつつも、胃腸管系の副作用が大幅に減少されて、一次的な安全性に優れていることが分かる。
このため、本発明は、ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物を含む消炎用または鎮痛用の医薬組成物を提供する。
本発明による消炎用または鎮痛用の医薬組成物において、前記白花蛇舌草抽出精製物のウルソール酸及びオレアノール酸の含量は８０〜９５重量％であることを特徴とし、前記ウルソール酸：オレアノール酸の割合は１：０．０５〜０．６であることを特徴とする。前記含量比を有する白花蛇舌草抽出精製物はウルソール酸またはオレアノール酸を単独にて用いたものよりも消炎または鎮痛においてなお一層優れた効果を示し、これはウルソール酸とオレアノール酸が共同で作用することにより示す相乗効果によるものであると認められる。
本発明による前記医薬組成物は、カバノアナタケ、メシマコブ、カワラタケ、冬虫夏草（Paecilomyces japonica）、サナギタケ（Cordyceps Militaris）、ヤマブシタケ、茯苓、アガリクス、ベッコウタケ、マイタケ、猪苓、ツリガネタケ(Fomes fomentarius)、ヒラタケ、エノキタケ、シイタケ、ヒメマツタケ、ナラタケ、アイタケ、マツタケ及びキクラゲ抽出精製物よりなる群から選ばれた１種以上の生薬材抽出精製物をさらに含有することができ、抗ヒスタミン剤、消炎鎮痛剤、抗癌剤、抗生剤よりなる群から選ばれるいずれか１種以上の薬剤と一緒に製剤化されたことができる。
本発明の抗ヒスタミン剤はアレルギー疾患の１つの原因であるヒスタミンの作用に拮抗する薬剤であって、本発明の組成物によりアレルギー疾患を誘発しうる可能性を封鎖することが可能になり、消炎鎮痛剤は炎症を鎮静する薬をいい、本発明の組成物に前記消炎鎮痛剤をさらに添加する場合、消炎効果を極大化することができる。また、前記抗癌剤は悪性腫瘍の治療のために使用される化学療法剤を総称するものであり、前記抗生剤は微生物が生産する代謝産物により少量で他の微生物の発育を抑制したり死滅させる物質を言う。本発明の組成物に前記物質をさらに添加する場合、本発明の消炎または鎮痛効果の他に抗アレルギー効果、抗癌効果などの効果を期待することができる。
本発明の組成物の薬学的な投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩の形でも使用でき、また、単独にて使用でき、または、他の薬学的な活性化合物と結合して使用できるだけではなく、適当な集合として使用できる。
本発明による消炎及び鎮痛用の医薬組成物は、それぞれ通常の方法により散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤型、外用剤、座剤及び滅菌注射溶液の形に剤型化して使用可能である。本発明の消炎及び鎮痛用の組成物を含む組成物に含まれうる担体、賦形剤及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムフォスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、未晶質セルロース、ポリビニールピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート及び鉱物油が挙げられる。製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製可能である。経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は前記セフテゾールに少なくとも１種以上の賦形剤、例えば、澱粉、カルシウムカーボネート、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混ぜて調製することができる。また、単なる賦形剤の他に、マグネシウムステアレート、タルクなどの潤滑剤も使用される。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、耐溶液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられるが、頻繁に使用される単純希釈剤である水、液状パラフィンの他に、種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれうる。非経口投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、エチルオレートなどの注射可能なエステルなどが使用可能である。座剤の基剤としては、ウィテプソール、マクロゴール、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用可能である。
本発明の組成物の好適な投与量は、患者の状態及び体重、疾病の度合い、薬物の形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者により適切に選択可能である。しかしながら、好適な効果のために、本発明の組成物は０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにて、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにて投与した方が良い。投与は、１日につき１回投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。前記投与量はいずれにせよ本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の消炎用及び鎮痛用の組成物は、ラット、マウス、家畜、人間などの哺乳動物に様々な経路を通じて投与可能である。投与のあらゆる方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管内注射により投与可能である。
本発明は他の観点において、ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物及び食品学的に許容可能な食品添加剤を含む消炎用または鎮痛用の健康機能性食品を提供する。
本発明による消炎用または鎮痛用の健康機能性食品において、前記白花蛇舌草抽出精製物のウルソール酸及びオレアノール酸の含量は８０〜９５重量％であることを特徴とし、前記ウルソール酸：オレアノール酸の割合は１：０．０５〜０．６であることを特徴とする。
本発明による健康機能性食品は、カバノアナタケ、メシマコブ、カワラタケ、冬虫夏草、サナギタケ、ヤマブシタケ、茯苓、アガリクス、ベッコウタケ、マイタケ、猪苓、ツリガネタケ、ヒラタケ、エノキタケ、シイタケ、ヒメマツタケ、ナラタケ、アイタケ、マツタケ及びキクラゲ抽出精製物よりなる群から選ばれた１種以上の生薬材抽出精製物をさらに含有することを特徴とする。
本発明の消炎用または鎮痛用の組成物は、機能性食品及び健康補助食品の製造時に食品の主成分または添加剤及び補助剤として使用可能である。
この明細書において、「機能性食品」とは、一般食品に本発明の組成物を添加することにより一般食品の機能性を高めた食品を意味する。機能性は物性及び生理機能性に大別できるが、本発明の組成物を一般食品に添加する場合、一般食品の物性及び生理機能性が向上され、本発明はこのような向上した機能の食品を包括して「機能性食品」と定義する。
例えば、本発明の組成物の消炎または鎮痛機能を用いて消炎用または鎮痛用の健康機能性食品を製造することができ、機能性強化食品、癌予防飲料などを製造することができるのである。なお、本発明の組成物は関節炎患者のための食餌療法または健康補助食品(dietary supplement)の製造にも応用可能である。
上記の他に、本発明の組成物は種々の栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び充填剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などの食品添加剤を含有することができる。これらのほかに、本発明の組成物は天然果物ジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。これらの成分は独立してまたは組み合わせて使用することができる。これらの添加剤の割合はあまり重要ではないが、本発明の消炎及び鎮痛のための組成物１００重量部当たりに０．０１〜２０重量部の範囲において選択されることが一般的である。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。但し、これらの実施例は単に本発明を一層詳しく説明するためのものであり、本発明の要旨により本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではないということは、当分野における通常の知識を有する者にとって明らかである。
実施例１：ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）の製造
白花蛇舌草１ｋｇに１０倍の８０％メタノール（ＭｅＯＨ）水溶液を添加して常温において２４時間かけて２回抽出した。前記抽出液を真空濃縮器において２０倍濃縮した後、同量のエチルアセテートを添加して２回分画を繰り返し行った。エチルアセテート分画物を最大に濃縮した後、４０〜５０℃の条件において、濃縮物にエチルアセテート：アセトン：水＝４．５：４．５：１の溶液を添加して溶解させた後、低温（４℃）において保管して沈殿を確認した。遠心分離してウルソール酸及びオレアノール酸が含有された白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）（純度：８９．９％、ウルソール酸：オレアノール酸＝１：０．３７）を得た。
白花蛇舌草１ｋｇに１０倍の８０％メタノール（ＭｅＯＨ）水溶液を添加して常温において２４時間かけて２回抽出した。前記抽出液を真空濃縮器において２０倍濃縮した後、同量のエチルアセテートを添加して２回分画を繰り返し行った。エチルアセテート分画物を最大に濃縮した後、４０〜５０℃の条件において、濃縮物にエチルアセテート：アセトン：水＝４．５：４．５：１の溶液を添加して溶解させた後、低温（４℃）において保管して沈殿を確認した。遠心分離してウルソール酸及びオレアノール酸が含有された白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）（純度：８９．９％、ウルソール酸：オレアノール酸＝１：０．３７）を得た。
前記ウルソール酸及びオレアノール酸が含有された白花蛇舌草抽出精製物をＨＰＬＣにより分析した。分析条件は検出器２０６ｎｍにおいて移動床アセトニトリル：水（１．２５％のＨ３ＰＯ４中において）＝８６：１４、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラムはフェノメネックスＬｕｎａＣ１８、２５０＊４．６０ｍｍである。図１は、本発明による白花蛇舌草抽出精製物のＨＰＬＣ分析結果を示すものであり、白花蛇舌草抽出精製物２ｍｇを秤量して１００％メタノール１ｍＬを添加溶解して分析したものである。
ＨＰＬＣの分析結果、１５．９５分及び１６．３８３３分にそれぞれオレアノール酸及びウルソール酸のピークが現れた。
実施例２：空気嚢急性炎症実験動物モデルにおける消炎及び鎮痛効能
２−１：実験動物モデルの準備
空気嚢モデルを用いた消炎効能検証のために、ＩＣＲマウス（２５ｇ、ハンリム実験動物）を使用し、１２時間おきに光の明暗調節を行い、温度と湿度を一定に維持し、飼料と水は頻繁に供給した。前記マウスに急性炎症を誘発するために、マウスの背に空気嚢を作って人為的な独立空間を形成した後、０．１％ザイモサン（酵母細胞壁）を５００μＬ容量にて注射して急性炎症を誘発した。
２−１：実験動物モデルの準備
空気嚢モデルを用いた消炎効能検証のために、ＩＣＲマウス（２５ｇ、ハンリム実験動物）を使用し、１２時間おきに光の明暗調節を行い、温度と湿度を一定に維持し、飼料と水は頻繁に供給した。前記マウスに急性炎症を誘発するために、マウスの背に空気嚢を作って人為的な独立空間を形成した後、０．１％ザイモサン（酵母細胞壁）を５００μＬ容量にて注射して急性炎症を誘発した。
２−２：消炎効能の評価
（１）空気嚢に遊走された白血球数の評価
ＩＣＲマウス（２５ｇ、ハンリム実験動物）７０匹を選抜して、下記表１に記載の薬剤を投与した。１０匹は賦形剤のみを投与し、１０匹はイブプロフェンを投与し、残りの５０匹（１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ；それぞれ１０匹）は実施例１において製造されたウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）を投与した。
（１）空気嚢に遊走された白血球数の評価
ＩＣＲマウス（２５ｇ、ハンリム実験動物）７０匹を選抜して、下記表１に記載の薬剤を投与した。１０匹は賦形剤のみを投与し、１０匹はイブプロフェンを投与し、残りの５０匹（１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ；それぞれ１０匹）は実施例１において製造されたウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）を投与した。
前記と同量の賦形剤、イブプロフェン、白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）をゾンデを用いて５０μＬ／１０ｇの容量にて投与し、前記薬剤を投与してから１時間経過後、空気嚢を作って人為的な独立空間を形成した後、０．１％ザイモサン（酵母細胞壁）を５００μＬの容量にて注射して急性炎症を誘発させた。急性炎症を誘発した後、嚢内の滲出液を採取して、遊走した白血球数を測定して炎症の指標として分析した（図２）。その結果、図２に示すように、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）を用いた消炎効能評価実験の結果、白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）２５ｍｇ／ｋｇから賦形剤対照群に比べて炎症性細胞の空気嚢内遊走を抑制することが観察され、優れた消炎効能を観察することができた。特に、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）５０ｍｇ／ｋｇにおいて最大の消炎効能を示し、この効能は薬物対照群であるイブプロフェン処置（１００ｍｇ／ｋｇ）において観察される消炎効能に類似していた。
（２）空気嚢滲出物におけるＰＧＥ２量の測定
賦形剤を投与したマウス１０匹と、イブプロフェンを投与したマウス１０匹及び本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）（５０ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウス１０匹の前記２−２−１から抽出した滲出液を遠心分離した後、上澄液を回収してＰＧＥ２の量を測定した（図３）。その結果、図３に示すように、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）５０ｍｇ／ｋｇの経口投与群はイブプロフェンに比べてはＰＧＥ２の放出量が多かったが、賦形剤対照群に比べてＰＧＥ２の放出量が有意に減少していることを観察することができる。
賦形剤を投与したマウス１０匹と、イブプロフェンを投与したマウス１０匹及び本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）（５０ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウス１０匹の前記２−２−１から抽出した滲出液を遠心分離した後、上澄液を回収してＰＧＥ２の量を測定した（図３）。その結果、図３に示すように、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）５０ｍｇ／ｋｇの経口投与群はイブプロフェンに比べてはＰＧＥ２の放出量が多かったが、賦形剤対照群に比べてＰＧＥ２の放出量が有意に減少していることを観察することができる。
前記（１）及び（２）の結果をまとめるとき、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）により誘導される消炎効能は急性炎症反応において重要な役割を果たすシクロオキシゲナーゼ活性抑制に起因することを確認することができた。さらに、以下に実施される慢性関節炎実験動物を用いた抗関節炎効能評価実験に５０ｍｇ／ｋｇの白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）を適用した。
実施例３：慢性関節炎実験動物モデルにおける消炎及び鎮痛効能
３−１：実験動物モデルの準備
慢性関節炎モデルを用いた消炎効能の検証のためには、スプラーグ-ドーリーラット（１８０ｇ、ソウル大学実験動物研究所）を使用し、１２時間おきに光の明暗を調節し、温度と湿度を一定に維持し、飼料と水は自由供給した。
３−１：実験動物モデルの準備
慢性関節炎モデルを用いた消炎効能の検証のためには、スプラーグ-ドーリーラット（１８０ｇ、ソウル大学実験動物研究所）を使用し、１２時間おきに光の明暗を調節し、温度と湿度を一定に維持し、飼料と水は自由供給した。
スプラーグ-ドーリーラット２４匹を選抜して、表２に記載の薬剤を投与した。８匹は賦形剤のみを投与し、８匹はイブプロフェンを投与し、残りの８匹は５０ｍｇ／ｋｇの本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含む白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）を投与した。
前記と同量の賦形剤、イブプロフェン、本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含む白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）をゾンデを用いて５０μＬ／１０ｇの容量にて投与した。前記薬剤を投与してから１時間が経過した後、空気嚢を作って人為的な独立空間を形成した後、関節炎を誘発するために準備されたフロイントアジュバント（ミコバクテリウム・ブチリカムをミネラルオイルに２０ｍｇ／ｍＬの濃度にて浮遊させる）をラットの足裏に５０μＬずつ注射した。
３−２：消炎評価
薬物は関節炎を誘発した後、１２日目から２１日目まで投与した。関節炎に対する痛み及び炎症に対する指標として下記に示す項目を測定し、関節炎を誘発する前にベースライン値（ｄａｙ０）を測定した。実験は関節炎誘発２１日後に終了した。
薬物は関節炎を誘発した後、１２日目から２１日目まで投与した。関節炎に対する痛み及び炎症に対する指標として下記に示す項目を測定し、関節炎を誘発する前にベースライン値（ｄａｙ０）を測定した。実験は関節炎誘発２１日後に終了した。
（１）足首浮腫測定
フロイントアジュバントを注入して慢性関節炎を誘導した後、約３日が経過してから右足においては１次炎症反応により足首浮腫を観察することができた（図４（Ａ））。関節炎誘発後約１２日が経過してからは全身的な免疫反応による２次炎症反応により左足からも足首浮腫が観察された（図４（Ｂ））。関節炎誘発１２日目から本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）を経口投与して消炎効能を検証した結果、図４に示すように、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）５０ｍｇ／ｋｇ投与群は１次炎症である右足と転移された左足の両方において足首の浮腫を効果的に抑制すると評価された。また、このような本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）の足首浮腫の抑制効能は薬物対照群であるイブプロフェン投与群と類似する効果を示すことから、極めて優れた消炎効能を有すると評価された。
フロイントアジュバントを注入して慢性関節炎を誘導した後、約３日が経過してから右足においては１次炎症反応により足首浮腫を観察することができた（図４（Ａ））。関節炎誘発後約１２日が経過してからは全身的な免疫反応による２次炎症反応により左足からも足首浮腫が観察された（図４（Ｂ））。関節炎誘発１２日目から本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）を経口投与して消炎効能を検証した結果、図４に示すように、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）５０ｍｇ／ｋｇ投与群は１次炎症である右足と転移された左足の両方において足首の浮腫を効果的に抑制すると評価された。また、このような本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）の足首浮腫の抑制効能は薬物対照群であるイブプロフェン投与群と類似する効果を示すことから、極めて優れた消炎効能を有すると評価された。
図５は、関節炎誘発２１日後にマウスの右の足首をＸ線撮影した写真であり、イブプロフェン１００ｍｇ／ｋｇ投与群（Ｂ）と本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）５０ｍｇ／ｋｇ投与群（Ｃ）は足首浮腫抑制能が有意的に高いことが分かる。図６は、前記のように、動物の足部位をＸ線撮影した後、映像分析を通じて関節炎による軟部組織の腫脹及び新生骨増殖に対する薬物の効果を分析した結果を示すグラフである。
その結果、図６に示すように、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）を経口投与した実験動物群の右の足首の場合、関節炎により誘発される軟部組織の腫脹及び新生骨増殖が顕著に抑制されることが分かる。また、２次炎症反応により誘発される左足の新生骨増殖も本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）の投与により減少されることが分かる。特に、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）は新生骨増殖に対する効能が極めて卓越しており、薬物対照群であるイブプロフェン処置群において観察される抑制効果に類似していることが分かる。
（２）プラズマ内のＰＧＥ２濃度測定
関節炎誘発２１日後に各グループにおいて血液を採取してプラズマＰＧＥ２の濃度を測定した結果、図７に示すように、陰性対照群（賦形剤）に比べて本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含む白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）を投与した群はＰＧＥ２濃度が顕著に減少していた。この結果は、陽性対照群であるイブプロフェン処置群において観察される抑制効果に類似しており、このため、本発明の組成物が優れた消炎効能を有していることを再検証することができた。
関節炎誘発２１日後に各グループにおいて血液を採取してプラズマＰＧＥ２の濃度を測定した結果、図７に示すように、陰性対照群（賦形剤）に比べて本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含む白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）を投与した群はＰＧＥ２濃度が顕著に減少していた。この結果は、陽性対照群であるイブプロフェン処置群において観察される抑制効果に類似しており、このため、本発明の組成物が優れた消炎効能を有していることを再検証することができた。
３−３：鎮痛評価
（１）機械的しきい値テスト
関節炎が誘発された後、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）の投与が機械的・物理的な刺激の敏感度に及ぼす影響を評価した。機械的な刺激に対する痛覚過敏反応は鎮痛効果測定装置（ＬＥ７３５６、ドイツのＬＥＴＩＣＡ社製）を用いて回避反応または痛みの訴え時まで加えられた等級別の機械的な力（ｇ）を５分おきに２回ずつ測定し、測定実験値をもって平均値を適用した（ランダル・セリット法）。正常ラットにおいて機械的な痛覚しきい値は１４０〜１６０ｇであった。実験の結果、白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）の投与群は右足と左足の両方において関節炎誘発後２１日が経過してから物理的な刺激により誘導される痛みに優れた鎮痛効果を示していた（図８）。また、図８（Ａ）に示すように、右足の場合、陽性対照薬物であるイブプロフェンよりも優れた鎮痛効果を観察することができた。上記の如き結果をまとめてみると、本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含む白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）は、関節炎誘発時に、物理的な刺激による痛みに対して優れた鎮痛効果を有していることが分かる。
（１）機械的しきい値テスト
関節炎が誘発された後、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）の投与が機械的・物理的な刺激の敏感度に及ぼす影響を評価した。機械的な刺激に対する痛覚過敏反応は鎮痛効果測定装置（ＬＥ７３５６、ドイツのＬＥＴＩＣＡ社製）を用いて回避反応または痛みの訴え時まで加えられた等級別の機械的な力（ｇ）を５分おきに２回ずつ測定し、測定実験値をもって平均値を適用した（ランダル・セリット法）。正常ラットにおいて機械的な痛覚しきい値は１４０〜１６０ｇであった。実験の結果、白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）の投与群は右足と左足の両方において関節炎誘発後２１日が経過してから物理的な刺激により誘導される痛みに優れた鎮痛効果を示していた（図８）。また、図８（Ａ）に示すように、右足の場合、陽性対照薬物であるイブプロフェンよりも優れた鎮痛効果を観察することができた。上記の如き結果をまとめてみると、本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含む白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）は、関節炎誘発時に、物理的な刺激による痛みに対して優れた鎮痛効果を有していることが分かる。
（２）熱しきい値テスト
関節炎が誘発された後、白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）が誘発される熱刺激に対する敏感度に及ぼす影響を評価した。実験動物の熱刺激に対する痛覚過敏を測定するために、ハーグリーブスの方法を用いた（ハーグリーブスら、１９８８）。ラットをガラス表面の上のプラスチックチャンバー中に５分間ならした後、輻射熱により足裏と接触するガラス表面下に焦点を合わせて刺激を与えた。回避反応を示すのにかかる時間である退避潜在時間（ｓｅｃ）はデジタル時間と連結されている光感受性電池を通じて測定される。光の強度は正常ラットにおいて９〜１０秒に回避反応を示すように調節した。実験間隔は５分とし、２回ずつ測定して平均値を適用した。関節炎誘発後の実験結果、陰性対照群（賦形剤）に比べて本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含む白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）処置群は右脚と左脚の両方において関節炎時に観察される熱刺激に対する敏感度の増加を大幅に抑制することが観察された（図９）。前記の如き結果から、関節炎により発生する熱刺激敏感症状に対して本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）は陽性対照群であるイブプロフェンと同じ程度の鎮痛効果があることが分かる。
関節炎が誘発された後、白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）が誘発される熱刺激に対する敏感度に及ぼす影響を評価した。実験動物の熱刺激に対する痛覚過敏を測定するために、ハーグリーブスの方法を用いた（ハーグリーブスら、１９８８）。ラットをガラス表面の上のプラスチックチャンバー中に５分間ならした後、輻射熱により足裏と接触するガラス表面下に焦点を合わせて刺激を与えた。回避反応を示すのにかかる時間である退避潜在時間（ｓｅｃ）はデジタル時間と連結されている光感受性電池を通じて測定される。光の強度は正常ラットにおいて９〜１０秒に回避反応を示すように調節した。実験間隔は５分とし、２回ずつ測定して平均値を適用した。関節炎誘発後の実験結果、陰性対照群（賦形剤）に比べて本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含む白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）処置群は右脚と左脚の両方において関節炎時に観察される熱刺激に対する敏感度の増加を大幅に抑制することが観察された（図９）。前記の如き結果から、関節炎により発生する熱刺激敏感症状に対して本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）は陽性対照群であるイブプロフェンと同じ程度の鎮痛効果があることが分かる。
（３）脊髄内のＦｏｓタンパク質の数的変動検索
本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含む白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）の痛みの減少効果を調べるために、痛みに預かる神経細胞であるＦｏｓタンパク質の発現の度合いを調べてみた。実験方法は、下記の通りである。実験が終了された後（２１日）、脊髄内ｃ−Ｆｏｓタンパクの免疫組織化学染色のために動物を５％イソフルランにより吸入麻酔させ、心臓を通じてｃａｌｃｉｕｍ−ｆｒｅｅ ｔｙｒｏｄｅ溶液から灌流した後、ルーナース固定液（４％パラホルムアルデヒド、０．２％ピクリン酸、０．１Ｍフォスファート緩衝溶液、ｐＨ６．９、ＴＰＢＳ）により灌流固定した。灌流後に直ちに脊髄を分離して同じ固定液に４時間かけて後固定した。そして、冷蔵温度において４８時間かけて３０％スクロース（ＰＢＳ中のスクロース、ｐＨ７．４）により凍結保護を行った。脊髄をサイフォンガスにより急速冷凍した後、クライオスタット（ドイツマイクロム社製）を用いてＬ３〜Ｌ５脊髄部分を４０ｍ厚さの切片にした。この後、ＴＰＢＳにより５分ずつ６回洗浄し、内在性ペルオキシダーゼの活性をなくすために０．３％Ｈ２Ｏ２／ＴＰＢＳによりクェンチングし、１％ヤギ血清／０．３％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００により常温において１時間かけて反応させて非特異的な反応を遮断した（プレブロック過程）。浮遊切片をポリクローナルウサギｃ−Ｆｏｓ抗体（カルビオケム、１：１０、０００）と４℃において２４時間反応させた後、ＴＰＢＳにより５分ずつ６回洗浄し、この切片を２次抗体であるgoatanti−ＲｂＩｇＧ（ベクトル、１％ＮＧＳ／Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００／ＴＰＢＳ１：２００希釈）と常温において１時間かけて反応させた。その後、ＴＰＢＳにより５分ずつ６回洗浄し、ストレプトアビジン（アビジン−ビオチン反応、０．３％トリトンスＸ／ＴＰＢＳ１：２００希釈液）反応を常温において１時間かけて行った後、ＴＰＢＳにより５分ずつ６回洗浄した。Ｃ−Ｆｏｓの発現は３−３ジアミノ−ベンジジン（米国シグマケミカルス）反応を通じて検証した。この後、ＴＰＢＳにより５分ずつ６回洗浄し、組織切片はアルコールを用いて脱水過程を経た後、キシレンにより透明化過程を行った。関節炎が誘発された後、白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）が脊髄内Ｆｏｓタンパク質発現に及ぼす影響を評価した結果、図１０に示すように、陰性対照群（Ａ）に比べて、イブプロフェン（Ｂ）及び本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）投与群（Ｃ）においてＦｏｓタンパク質が少なく観察されることが分かる。また、図１０および図１１に示すように、陰性対照群（賦形剤）においては関節炎を一次的に誘発した右足の慢性の痛みによる右側脊髄のＦＬＩ（Ｆｏｓ様免疫反応、Ｆｏｓタンパク質発現性）神経細胞の数及び関節炎の左足への転移を説明する左側脊髄のＦＬＩ神経細胞数がそれぞれ浅い層（superficial dorsal horn、ＳＤＨ）、脊髄固有核（nucleus proprius、ＮＰ）、首（neck of dorsal horn、ＮＥＣＫ）部位においていずれも急激に増加することが分かる(Kwon et al., Pain, 90:271, 2001; Kwon et al., Life Sciences, 71:191, 2002)。これに対し、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）は右側と左側の脊髄の両方においてＦＬＩ神経細胞の数が浅い層（ＳＤＨ）、脊髄固有核（ＮＰ）、首（ＮＥＣＫ）部位においてほとんど同量減少し、関節炎が誘発された右側よりも左側脊髄のＮＰ部位においてなお一層減少した（図１１）。
本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含む白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）の痛みの減少効果を調べるために、痛みに預かる神経細胞であるＦｏｓタンパク質の発現の度合いを調べてみた。実験方法は、下記の通りである。実験が終了された後（２１日）、脊髄内ｃ−Ｆｏｓタンパクの免疫組織化学染色のために動物を５％イソフルランにより吸入麻酔させ、心臓を通じてｃａｌｃｉｕｍ−ｆｒｅｅ ｔｙｒｏｄｅ溶液から灌流した後、ルーナース固定液（４％パラホルムアルデヒド、０．２％ピクリン酸、０．１Ｍフォスファート緩衝溶液、ｐＨ６．９、ＴＰＢＳ）により灌流固定した。灌流後に直ちに脊髄を分離して同じ固定液に４時間かけて後固定した。そして、冷蔵温度において４８時間かけて３０％スクロース（ＰＢＳ中のスクロース、ｐＨ７．４）により凍結保護を行った。脊髄をサイフォンガスにより急速冷凍した後、クライオスタット（ドイツマイクロム社製）を用いてＬ３〜Ｌ５脊髄部分を４０ｍ厚さの切片にした。この後、ＴＰＢＳにより５分ずつ６回洗浄し、内在性ペルオキシダーゼの活性をなくすために０．３％Ｈ２Ｏ２／ＴＰＢＳによりクェンチングし、１％ヤギ血清／０．３％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００により常温において１時間かけて反応させて非特異的な反応を遮断した（プレブロック過程）。浮遊切片をポリクローナルウサギｃ−Ｆｏｓ抗体（カルビオケム、１：１０、０００）と４℃において２４時間反応させた後、ＴＰＢＳにより５分ずつ６回洗浄し、この切片を２次抗体であるgoatanti−ＲｂＩｇＧ（ベクトル、１％ＮＧＳ／Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００／ＴＰＢＳ１：２００希釈）と常温において１時間かけて反応させた。その後、ＴＰＢＳにより５分ずつ６回洗浄し、ストレプトアビジン（アビジン−ビオチン反応、０．３％トリトンスＸ／ＴＰＢＳ１：２００希釈液）反応を常温において１時間かけて行った後、ＴＰＢＳにより５分ずつ６回洗浄した。Ｃ−Ｆｏｓの発現は３−３ジアミノ−ベンジジン（米国シグマケミカルス）反応を通じて検証した。この後、ＴＰＢＳにより５分ずつ６回洗浄し、組織切片はアルコールを用いて脱水過程を経た後、キシレンにより透明化過程を行った。関節炎が誘発された後、白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）が脊髄内Ｆｏｓタンパク質発現に及ぼす影響を評価した結果、図１０に示すように、陰性対照群（Ａ）に比べて、イブプロフェン（Ｂ）及び本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）投与群（Ｃ）においてＦｏｓタンパク質が少なく観察されることが分かる。また、図１０および図１１に示すように、陰性対照群（賦形剤）においては関節炎を一次的に誘発した右足の慢性の痛みによる右側脊髄のＦＬＩ（Ｆｏｓ様免疫反応、Ｆｏｓタンパク質発現性）神経細胞の数及び関節炎の左足への転移を説明する左側脊髄のＦＬＩ神経細胞数がそれぞれ浅い層（superficial dorsal horn、ＳＤＨ）、脊髄固有核（nucleus proprius、ＮＰ）、首（neck of dorsal horn、ＮＥＣＫ）部位においていずれも急激に増加することが分かる(Kwon et al., Pain, 90:271, 2001; Kwon et al., Life Sciences, 71:191, 2002)。これに対し、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）は右側と左側の脊髄の両方においてＦＬＩ神経細胞の数が浅い層（ＳＤＨ）、脊髄固有核（ＮＰ）、首（ＮＥＣＫ）部位においてほとんど同量減少し、関節炎が誘発された右側よりも左側脊髄のＮＰ部位においてなお一層減少した（図１１）。
上記の如き結果から、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）が一次的に関節炎による疼痛刺激を減少させるだけではなく、関節炎の左足への転移と共に引き起こされる脊髄内への神経性疼痛刺激を効果的に抑制していることが分かる。また、このような痛みに関する神経細胞の活性抑制効果は陽性対照群であるイブプロフェン処置群と類似しており、これは、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）が鎮痛効能に優れていることを再確認する結果であることが分かる。
３−４：副作用の評価
（１）体重測定
本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）が生理現象に副作用を示すかどうかを確認するために、アジュバントの注入後から実験が終了するまで３日おきに体重の変化を測定して体重増加率に対する実験を行った。その結果、図１２に示すように、陰性対照群（賦形剤）においては関節炎が誘発された後、９日目を基点として体重増体率が急激に減少することを観察することができた。これは、関節炎が激しくなるに伴い飼料摂取量が減り、飼料を摂取しても疾病による飼料増体率の低下が現れていることを示唆する。また、イブプロフェン処置群も関節炎誘発２１日目には関節炎誘発９日目に比較して顕著に体重が減少したが、これは、関節炎が激しくことに伴い現れる増体率の低下であるよりは、内因性シクロオキシゲナーゼの活性低下による胃腸障害に起因するものであると認められる(Whittle, Fundam. Clin. Pharmacol., 17:301, 2003)。これに対し、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）処置群の体重増体率は関節炎誘発２１日目まで誘発９日目と比較して統計的に有意差を示しておらず、９日目の体重を維持することが分かる。
（１）体重測定
本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）が生理現象に副作用を示すかどうかを確認するために、アジュバントの注入後から実験が終了するまで３日おきに体重の変化を測定して体重増加率に対する実験を行った。その結果、図１２に示すように、陰性対照群（賦形剤）においては関節炎が誘発された後、９日目を基点として体重増体率が急激に減少することを観察することができた。これは、関節炎が激しくなるに伴い飼料摂取量が減り、飼料を摂取しても疾病による飼料増体率の低下が現れていることを示唆する。また、イブプロフェン処置群も関節炎誘発２１日目には関節炎誘発９日目に比較して顕著に体重が減少したが、これは、関節炎が激しくことに伴い現れる増体率の低下であるよりは、内因性シクロオキシゲナーゼの活性低下による胃腸障害に起因するものであると認められる(Whittle, Fundam. Clin. Pharmacol., 17:301, 2003)。これに対し、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）処置群の体重増体率は関節炎誘発２１日目まで誘発９日目と比較して統計的に有意差を示しておらず、９日目の体重を維持することが分かる。
前記の如き結果からみて、本発明の白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）は類似する消炎作用を示すイブプロフェンに比べて体重増体率などの基本的な生理現象に副作用がないことが分かる。
（２）胃潰瘍形成検査
また、本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）が胃腸管系に及ぼす影響を評価するために、実験終了日である２１日目にラットを剖検して胃損傷所見を観察した（表３）。病変の頻度は各グループ当たり胃病変を有した動物の数により測定した（ｎ＝８）。次により胃粘膜の病変の度合いのステップを分けた。点状出血病変の場合に１点、病変部位が１ｍｍよりも小さければ２点、病変部位が１から２ｍｍであれば３点、病変部位が２から４ｍｍであれば４点、病変部位が４ｍｍよりも大きければ５点にした（Meeroffら、１９７５）。合計の病変の点数は損傷の度合いによる病変の点数を合算して得た。
また、本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）が胃腸管系に及ぼす影響を評価するために、実験終了日である２１日目にラットを剖検して胃損傷所見を観察した（表３）。病変の頻度は各グループ当たり胃病変を有した動物の数により測定した（ｎ＝８）。次により胃粘膜の病変の度合いのステップを分けた。点状出血病変の場合に１点、病変部位が１ｍｍよりも小さければ２点、病変部位が１から２ｍｍであれば３点、病変部位が２から４ｍｍであれば４点、病変部位が４ｍｍよりも大きければ５点にした（Meeroffら、１９７５）。合計の病変の点数は損傷の度合いによる病変の点数を合算して得た。
その結果、表３に示すように、既に胃腸障害を誘発するものであると知られているイブプロフェンは、賦形剤群と比較したとき、かなり高い数値の胃損傷の所見を示していたが、本発明のウルソール酸及びオレアノール酸を含む白花蛇舌草抽出精製物（ＯＥ）を処置した群は賦形剤群とは統計的に有意差を観察することができなかった。前記の如き結果をまとめてみるとき、本発明の組成物が既に臨床において用いられる薬物と類似する効能を示しながらも、胃腸管内副作用が低いことが分かる。
以上、詳述したように、本発明の消炎及び鎮痛用の組成物は、天然物質由来の物質であって合成物質であるイブプロフェンと同じ消炎及び鎮痛効能を示しつつも、胃腸管系の疾患誘発などの副作用の発生率が低いことから、持続的に治療を受けるべき患者に長期に亘って投与しても安全である。また、本発明による白花蛇舌草抽出精製物の製造方法は、白花蛇舌草から消炎または鎮痛効果に優れた化合物を簡単な方法により高収率にて得られるというメリットがある。なお、本発明によるウルソール酸及びオレアノール酸を一定の割合にて含有する白花蛇舌草抽出精製物は両化合物が共同で作用することにより相乗効果を示し、ウルソール酸またはオレアノール酸を単独にて使用するよりも消炎または鎮痛効果になお一層優れている。
このため、本発明の組成物は関節炎など消炎及び鎮痛のための健康機能食品及び医薬品として有効に利用可能である。
以上、本発明の内容の特定の部分を詳述したが、当分野における通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述は単なる好適な実施様態に過ぎず、これにより本発明の範囲が制限されることはないという点は明らかであろう。よって、本発明の実質的な範囲は特許請求の範囲とこれらの等価物により定まると言えるであろう。
Claims (13)
- ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物を含む消炎用の医薬組成物。
- ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物を含む鎮痛用の医薬組成物。
- 前記白花蛇舌草抽出精製物のウルソール酸及びオレアノール酸の含量は８０〜９５重量％であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
- 前記ウルソール酸：オレアノール酸の割合は１：０．０５〜０．６であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
- カバノアナタケ、メシマコブ、カワラタケ、冬虫夏草、サナギタケ、ヤマブシタケ、茯苓、アガリクス、ベッコウタケ、マイタケ、猪苓、ツリガネタケ、ヒラタケ、エノキタケ、シイタケ、ヒメマツタケ、ナラタケ、アイタケ、マツタケ及びキクラゲ抽出精製物よりなる群から選ばれた１種以上の生薬材抽出精製物をさらに含有することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
- 抗ヒスタミン剤、消炎鎮痛剤、抗癌剤、抗生剤よりなる群から選ばれるいずれか１種以上の薬剤と一緒に製剤化されたことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
- ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物及び食品学的に許容可能な食品添加剤を含む消炎用の健康機能性食品。
- ウルソール酸及びオレアノール酸を含有する白花蛇舌草抽出精製物及び食品学的に許容可能な食品添加剤を含む鎮痛用の健康機能性食品。
- 前記白花蛇舌草抽出精製物のウルソール酸及びオレアノール酸の含量は８０〜９５重量％であることを特徴とする請求項７または請求項８に記載の健康機能性食品。
- 前記ウルソール酸：オレアノール酸の割合は１：０．０５〜０．６であることを特徴とする請求項７または請求項８に記載の健康機能性食品。
- カバノアナタケ、メシマコブ、カワラタケ、冬虫夏草、サナギタケ、ヤマブシタケ、茯苓、アガリクス、ベッコウタケ、マイタケ、猪苓、ツリガネタケ、ヒラタケ、エノキタケ、シイタケ、ヒメマツタケ、ナラタケ、アイタケ、マツタケ及びキクラゲ抽出精製物よりなる群から選ばれた１種以上の生薬材抽出精製物をさらに含有することを特徴とする請求項７または請求項８に記載の健康機能性食品。
- 次の段階を含むウルソール酸及びオレアノール酸を含有する消炎用または鎮痛用の白花蛇舌草抽出精製物の製造方法：
（ａ）白花蛇舌草を破砕した後、低級アルコール、水、低級有機酸、低級アルコールエステル、低級ケトン、ハロゲン化炭化水素及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる溶媒により抽出した後、濃縮するステップ；
（ｂ）前記得られた濃縮物に同量のエチルアセテートを添加した後、２回分画した後に濃縮するステップ；
（ｃ）前記得られた濃縮物にエチルアセテート：アセトン：水を４．２５〜４．７５：４．２５〜４．７５：０．５〜１．５の割合にて添加して、３０〜６０℃の条件において溶解させた後、１〜６℃において保管して沈殿物を生成するステップ；及び
（ｄ）前記沈殿物からウルソール酸及びオレアノール酸を含有する抽出精製物を回収するステップ。 - 前記溶媒は、８０％メタノール水溶液または水であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
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