JP2009532452A - ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール及びベンゾトリアゾール誘導体 - Google Patents

ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール及びベンゾトリアゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤であり、それ故、癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血性症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、又は、皮膚老化及びＵＶ誘導性皮膚損傷の治療のために、かつ癌治療の化学的又は放射線増感剤として有用である、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩又は互変異性体に関する。
【化１】

Description

本発明は、既にポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして知られた酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である、アミド置換インダゾール及びベンゾトリアゾール誘導体に関する。本発明化合物は、ＤＮＡ修復経路に特異的欠損のある腫瘍における単一療法として、及び、いくつかのＤＮＡ損傷剤（例えば抗がん剤）及び放射線療法のエンハンサーとして有用である。さらに、本発明の化合物は、細胞壊死の低減（卒中及び心筋梗塞における）、炎症及び組織損傷のダウンレギュレーション、レトロウイルス感染の治療、及び化学療法の毒性に対する保護のために有用である。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含有する１８個のタンパク質からなるスーパーファミリーを構成する（バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）、２００４年、第２６巻、ｐ．１１４８）。これらのタンパク質は、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２、ｖａｕｌｔＰＡＲＰ、及びＴｉＰＡＲＰを包含する。創設メンバーであるＰＡＲＰ−１は、３つの主要なドメイン：２つのジンクフィンガーを含有するアミノ（Ｎ）−末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメイン、及びカルボキシ（Ｃ）−末端触媒ドメイン、からなる。
ＰＡＲＰは、ＮＡＤ＋をニコチンアミド及びＡＤＰ−リボースに分解して、トポイソメラーゼ、ヒストン、及びＰＡＲＰ自体を含む標的タンパク質上に、長い分枝したＡＤＰ−リボースポリマーを形成する核及び細胞質酵素である。（「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）」、１９９８年、第２４５巻、ｐ．１−１０）。
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期進行、細胞死、染色体機能、クロマチン機能、及びゲノム安定性を含む、いくつかの生物学的プロセスに関係づけられてきた。
ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２の触媒活性は、ＤＮＡ鎖破壊により即座に刺激されることが示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００５年、第５２巻、ｐ．２５−３３参照）。ＤＮＡ破壊に応答して、ＰＡＲＰ−１は、シングル及びダブルＤＮＡニックに結合する。正常な生理的条件下では、最少のＰＡＲＰ活性があるが、しかしＤＮＡ損傷時には５００倍までのＰＡＲＰ活性の即時の活性化が起こる。ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２の双方は、ニックセンサーとして作用するＤＮＡ鎖の中断を検出し、転写を中止するための迅速なシグナルを提供し、ＤＮＡ修復に必要な酵素を損傷部位に動員する。癌療法のための放射線療法及び多くの化学療法的アプローチはＤＮＡ損傷を誘導することにより作用することから、ＰＡＲＰ阻害剤は、癌治療のために有用な化学的及び放射線増感剤である。ＰＡＲＰ阻害剤は、低酸素腫瘍細胞の放射線増感において有効であることが報告されてきた（米国特許第５，０３２，６１７号、米国特許第５，２１５，７３８号、及び米国特許第５，０４１，６５３号）。
ＰＡＲＰの殆どの生物学的効果は、標的タンパク質の特性及び機能に影響を及ぼす、このポリ（ＡＤＰ−リボシル）化プロセスに関係しており；ＰＡＲオリゴマーに対し、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化されたタンパク質から切断されたとき、異なる細胞効果を与えること；機能性複合体を形成するための、ＰＡＲＰと核タンパク質との物理的結合；及び、その基質ＮＡＤ＋の細胞レベルを低減することである（「ネイチャー・レビューズ（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ）」、２００５年、第４巻、ｐ．４２１−４４０）。
ＤＮＡ修復に関与することの他に、ＰＡＲＰは細胞死のメディエイターとしても作用してよい。虚血及び再灌流損傷のような病的状態におけるその過度の活性化は、細胞内ＮＡＤ＋の実質的な枯渇を生じる結果となり、そのことがいくつかのＮＡＤ＋依存性の代謝経路の障害をもたらし、その結果として細胞死を生じ得る（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．４４−５９参照）。ＰＡＲＰ活性化の結果として、ＮＡＤ＋レベルは有意に低下する。過度のＰＡＲＰ活性化は、大量のＤＮＡ損傷を受けている細胞において、ＮＡＤ＋の激しい枯渇をもたらす。ひとたびポリ（ＡＤＰ−リボース）が形成されれば、構成的に活性のあるポリ（ＡＤＰ−リボース）グリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）により迅速に分解されることから、ポリ（ＡＤＰ−リボース）の短い半減期は、結果として速い代謝回転速度を生じる。ＰＡＲＰ及びＰＡＲＧは、大量のＮＡＤ＋をＡＤＰ−リボースへ転換するサイクルを形成しており、ＮＡＤ＋及びＡＴＰの、正常レベルの２０％未満への低下を引き起こす。かかるシナリオは、酸素の剥奪が細胞のエネルギー出力を既に劇的に損なっている場合の虚血の間には、特に有害である。それに続く再灌流の間のフリーラジカル産生は、組織損傷の主要な原因であると考えられる。虚血及び再灌流を通じ多くの臓器において典型的である、ＡＴＰ低下の一部は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）の代謝回転に起因するＮＡＤ＋の枯渇と関連づけられることも可能である。したがって、ＰＡＲＰ阻害は、細胞のエネルギーレベルを保持し、それにより発作後の虚血組織の生存を増強することが期待される。ＰＡＲＰ阻害剤である化合物は、それゆえ、卒中、外傷、及びパーキンソン病のような神経症状を含む、ＰＡＲＰ媒介性の細胞死から結果として生じる症状を、治療するために有用である。
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠損性腫瘍の特異的殺傷のために有用であると示されてきた（「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、２００５年、第４３４巻、ｐ．９１３−９１６、及び９１７−９２１；及び「キャンサー・バイオロジー・アンド・セラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ）」、２００５年、第４巻、ｐ．９３４−９３６）。
ＰＡＲＰ阻害剤は、シスプラチン及びカルボプラチンのような白金化合物（「キャンサー・ケモセラピー・アンド・ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、１９９３年、第３３巻、ｐ．１５７−１６２及び「モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス（Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ）」、２００３年、第２巻、ｐ．３７１−３８２）を含む、抗がん剤の効力を増強することが示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．２５−３３）。ＰＡＲＰ阻害剤は、イリノテカン及びトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤の抗腫瘍活性を増大することが示されてきており（「モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス」、２００３年、第２巻、ｐ．３７１−３８２；及び「クリニカル・キャンサー・リサーチ（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ）」、２０００年、第６巻、ｐ．２８６０−２８６７）、このことはインビボモデルで示されてきた（「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ）」、２００４年、第９６巻、ｐ．５６−６７）。
ＰＡＲＰ阻害剤は、テモゾロミド（ＴＭＺ）の細胞毒性及び抗増殖効果に対する感受性を復活させることが示されてきた（「カレント・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ）」、２００２年、第９巻、ｐ．１２８５−１３０１及び「メディシナル・ケミストリー・レビューズ・オンライン（Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ Ｏｎｌｉｎｅ）」、２００４年、第１巻、ｐ．１４４−１５０参照）。このことは、多くのインビトロモデル（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９５年、第７２巻、ｐ．８４９−８５６；「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー」、１９９６年、第７４巻、ｐ．１０３０−１０３６；「モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、１９９７年、第５２巻、ｐ．２４９−２５８；「リューケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）」、１９９９年、第１３巻、ｐ．９０１−９０９；「グリア（Ｇｌｉａ）」、２００２年、第４０巻、ｐ．４４−５４；及び「クリニカル・キャンサー・リサーチ」、２０００年、第６巻、ｐ．２８６０−２８６７、及び２００４年、第１０巻、ｐ．８８１−８８９）及びインビボモデル（「ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）」、２００２年、第９９巻、ｐ．２２４１−２２４４；「クリニカル・キャンサー・リサーチ」、２００３年、第９巻、ｐ．５３７０−５３７９、及び「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート」、２００４年、第９６巻、ｐ．５６−６７）において示されてきた。ＰＡＲＰ阻害剤はまた、ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（ｌｅｘｉｔｒｏｐｓｉｎ）（Ｍｅ−Ｌｅｘ）のような選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤により誘導される壊死の出現を防止することも示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．２５−３３）。
ＰＡＲＰ阻害剤は、放射線増感剤として作用することが示されてきた。ＰＡＲＰ阻害剤は、おそらくは、ＤＮＡ鎖損傷の再結合を防止するその能力により、かつ、いくつかのＤＮＡ損傷シグナリング経路に影響を及ぼすことにより、腫瘍細胞の放射線増感（低酸素）において有効であること、及び放射線療法後の、潜在的に致死的な（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー」、１９８４年、第４９巻、付録ＶＩ、ｐ．３４−４２：及び「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．」、１９９９年、第７５巻、ｐ．９１−１００）及び致死未満の（「クリニカル・オンコロジー（Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）」、２００４年、第１６巻、第１号、ｐ．２９−３９）ＤＮＡ破壊からの回復阻止において有効であることが報告されてきた。
ＰＡＲＰ阻害剤はまた、急性及び慢性の心筋疾患の治療のために有用であることも示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．３４−４３参照）。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤の単回の注射が、ウサギの心臓又は骨格筋の虚血及び再灌流により引き起こされる梗塞サイズを低減することが示されてきた。これらの研究では、閉塞の１分前又は再灌流の１分前のいずれかの、３−アミノ−ベンズアミド（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回の注射は、心臓において同様の梗塞サイズの低減（３２−４２％）を引き起こしており、一方、別のＰＡＲＰ阻害剤、１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）は、同程度まで梗塞サイズを低減した（３８−４８％）。これらの結果は、ＰＡＲＰ阻害剤が、先の虚血心臓又は骨格筋組織の再灌流損傷を救出することも可能であると仮定することを正当化する（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９７年、第９４巻、ｐ．６７９−６８３）。同様の結果はまた、ブタにおいて（「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３５９巻、ｐ．１４３−１５０及び「ディ・アナルズ・オブ・ソラキック・サージェリー（Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．）」、２００２年、第７３巻、ｐ．５７５−５８１）及びイヌにおいても（「ショック（Ｓｈｏｃｋ）」、２００４年、第２１巻、ｐ．４２６−３２）報告されている。
ＰＡＲＰ阻害剤は、いくつかの血管疾患、敗血症性ショック、虚血性損傷、及び神経毒性を治療するために有用であると示されてきた（「バイオキミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）」、１９８９年、第１０１４巻、ｐ．１−７；「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）」、１９９７年、第１００巻、ｐ．７２３−７３５）。後にＰＡＲＰにより認識される、ＤＮＡの鎖損傷をもたらす酸素ラジカルＤＮＡ損傷は、ＰＡＲＰ阻害剤研究により示されたように、かかる疾病状態の主要な寄与因子である（「ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）」、１９９４年、第３９巻、ｐ．３８−４６及び「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９６年、第９３巻、ｐ．４６８８−４６９２）。ＰＡＲＰはまた、出血性ショックの病因において重要な役割を果たすことも示されてきた（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、２０００年、第９７巻、ｐ．１０２０３−１０２０８）。
ＰＡＲＰ阻害剤は、炎症性疾患の治療のために有用であると示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．７２−８２及び８３−９２参照）。
哺乳類細胞の効率的なレトロウイルス感染が、ＰＡＲＰ活性の阻害により阻止されることもまた示されてきた。組換えレトロウイスルベクターのかかる阻害は、種々の異なる細胞型において起こることが示されてきた（「ジャーナル・オブ・ビロロジー（Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）」、１９９６年、第７０巻、第６号、ｐ．３９９２−４０００）。ＰＡＲＰの阻害剤は、それ故、抗ウイルス療法における、及び癌治療における使用のために開発されてきた（ＷＯ９１／１８５９１）。
インビトロ及びインビボの実験は、ＰＡＲＰ阻害剤がＩ型糖尿病及び糖尿病合併症のような自己免疫疾患の、治療又は予防のために使用可能であることを示してきた（「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．６０−７１）。
ＰＡＲＰ阻害剤は、ヒト線維芽細胞において加齢特性の開始を遅延すると推測されてきた（「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）」、１９９４年、第２０１巻、第２号、ｐ．６６５−６７２及び「ファーマコロジカル・リサーチ」、２００５年、第５２巻、ｐ．９３−９９）。このことは、ＰＡＲＰがテロメア機能の制御において果たしている役割に関係づけられてよい（「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎ．）」、１９９９年、第２３巻、第１号、ｐ．７６−８０）。
今日までのＰＡＲＰ阻害剤の大多数は、酵素のニコチンアミド結合ドメインと相互作用し、ＮＡＤ＋に対する競合阻害剤として行動する（「エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ）」、２００４年、第１４巻、ｐ．１５３１−１５５１）。ニコチンアミドの構造類似体、例えばベンズアミド及び誘導体は、なかんずく、ＰＡＲＰ阻害剤として研究されるべき第１の化合物であった。しかしながら、これらの分子は弱い阻害活性を有しており、ＰＡＲＰ阻害に無関係な他の効果をもつ。したがって、ＰＡＲＰ酵素の強力な阻害剤を提供する必要がある。
構造的に関連したＰＡＲＰ阻害剤は、既に開示されている。ＷＯ１９９９／５９９７３は、５員のヘテロ芳香環に縮合したアミド置換ベンゼン環を開示しており；ＷＯ２００１／８５６８７は、アミド置換インドールを開示しており；ＷＯ１９９７／０４７７１、ＷＯ２０００／２６１９２、ＷＯ２０００／３２５７９、ＷＯ２０００／６４８７８、ＷＯ２０００／６８２０６、ＷＯ２００１／２１６１５、ＷＯ２００２／０６８４０７、ＷＯ２００３／１０６４３０、及びＷＯ２００４／０９６７９３は、アミド置換ベンゾイミダゾールを開示しており；ＷＯ２０００／２９３８４は、アミド置換ベンゾイミダゾール及びインドールを開示しており；かつＥＰ０８７９８２０は、アミド置換ベンゾオキサゾールを開示している。
驚くべきことに、今、本発明のアミド置換インダゾール及びベンゾトリアゾールがＰＡＲＰ活性の高レベルの阻害を示すことが発見された。
本発明の化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害において有用である。それらは特に、ＰＡＲＰ−１及び／又はＰＡＲＰ−２の阻害剤として有用である。本発明は、式Ｉ：
Figure 2009532452
［式中、
ａは、０又は１であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
各ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
各ｑは、独立して、０、又は１であり；
各ｔは、独立して、０、又は１であり；
各ｖは、独立して、０、又は１であり；
各ｗは、独立して、０、又は１であり；
各ｘは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
各ｙは、独立して、０、又は１であり；
ｚは、１、２、又は３であり；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
各Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｙは、直接結合か、又は次に示される環：Ｃ３−５シクロアルキル、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５、６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、そのうちの１個以下がＯ又はＳである、５員の不飽和ヘテロ環、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員の不飽和ヘテロ環、６−１３員の飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する８−１３員の不飽和又は部分飽和ヘテロ環、であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルであり；
各Ｘは、独立して、Ｃ又はＳＯであり；
各Ｒ３は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又は次に示される環：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個以下がＯ又はＳである、５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７−１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環、であって；その任意の環は、独立して（ＣＨ２）ｂＲ５から選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；
各ｂは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
各Ｒ５は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、又は次に示される環：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する、５，６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個以下がＯ又はＳである、５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する、６員のヘテロ芳香環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７−１０員の不飽和、又は部分飽和ヘテロ環、であって；その任意の環は、独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、又はＳ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｄ）２であるか；或いは
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環か、又は、１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５，６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環を形成し、該環は、独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個以下がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７−１０員の不飽和、又は部分飽和ヘテロ環であって；その任意の環は、独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７の各々は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は互変異性体を提供する。
先行する実施態様の１個の実施態様においては、Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルである。
先行する実施態様の１つの実施態様においては：
各Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又は次に示される環：Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環；１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５，６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである、５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７−１０員の不飽和、部分飽和ヘテロ環、であって；その任意の環は、独立してＲ５から選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、又は次に示される環：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環；１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５，６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである、５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７−１０員の不飽和、又は部分飽和ヘテロ環、であって；その任意の環は、独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒ８及びＲ９の各々は、水素である化合物、
或いは、その薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体である。
先行する実施態様の１つの実施態様においては：
ａは０であり；
Ｒ６及びＲ７の各々は、水素であり；かつ
各Ｒ５は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、又は次に示される環：Ｃ６−１０アリール；１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環；１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５，６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳである、５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７−１０員の不飽和、又は部分飽和ヘテロ環、であって；その任意の環は、独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよい。
１つの実施態様においては、ａは０である。別の実施態様においては、ａは１である。
１つの実施態様においては、ｍは０、１、又は２である。
１つの実施態様においては、ｍは０、又は１である。
別の実施態様においては、ｍは０である。
１つの実施態様においては、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルである。
別の実施態様においては、Ｒ１は、ハロゲン、好ましくは塩素又はフッ素である。さらなるＲ１基は、ヒドロキシである。
１つの実施態様においては、ＡはＣＨである。別の実施態様においては、ＡはＮである。
別の実施態様においては、ｎは０、１、又は２である。
別の実施態様においては、ｎは０、又は１である。別の実施態様においては、ｎは０である。
１つの実施態様においては、Ｙは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員の不飽和ヘテロ芳香環、６−１３員の飽和、部分飽和、又は不飽和炭化水素環、又は、独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する８−１３員の不飽和又は部分飽和ヘテロ環である。
別の実施態様においては、Ｙは、６−１３員の飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環である。
別の実施態様においては、Ｙは、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環、又は、独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５、６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環である。
好ましくは、Ｙはフェニルである。さらなる好適なＹ基は、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、及びピリダジニルである。さらなる好適なＹ基は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、及び直接結合である。
具体的なＹ基は、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、ピリジン−２−イル、及びピリダジン−３−イルを包含する。さらなる具体的なＹ基は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、及び直接結合を包含する。
１つの実施態様においては、Ｙは直接結合ではない。
１つの実施態様においては、ｐは０、１、又は２である。別の実施態様においては、ｐは０又は１である。
１つの実施態様においては、ｑは０である。別の実施態様においては、ｑは１である。
１つの実施態様においては、ｔは０、又は１である。
１つの実施態様においては、Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキル、好ましくは水素又はメチルである。
特別なＲ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、及びシクロブチルを含む。
別の実施態様においては、Ｒ２は水素である。
１つの実施態様においては、ＸはＣである。別の実施態様においては、ＸはＳＯである。
１つの実施態様においては、ｖは０又は１である。
１つの実施態様においては、ｗは０である。別の実施態様においては、ｗは１である。
１つの実施態様においては、ｘは０、１、又は２である。
１つの実施態様においては、ｘは０又は１である。
１つの実施態様においては、ｙは０又は１である。
１つの実施態様においては、Ｒ３は、水素又はメチルである。
１つの実施態様においては、ｚは、１又は２である。
別の実施態様においては、ｚは１である。
１つの実施態様においては、ｐ、ｑ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ａ及びｙの各々はゼロである。
１つの実施態様においては、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゾリル、ピリジニル、キノキサリニル、フェニル、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、キノリニル、イソキノリニル、アゼパニル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロインドリジニル、モルホリニル、１’２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−インドリル、オクタヒドロイソインドリル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ヘキサヒドロピロロ［３．４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３．４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３．４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロナフチリジニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル、及びオキサゼパニル、から選択される環であって、該環は、１個以上の、独立して選択される（ＣＨ２）ｂＲ５基により置換されていてもよい。さらなるＲ４基は、シアノ又は、テトラゾリル、シクロブチル、ジヒドロイミダゾリル、及びピラゾリルから選択される環であり、該環は、１個以上の、独立して選択される（ＣＨ２）ｂＲ５基により置換されていてもよい。
１つの実施態様においては、ｂは０又は１である。別の実施態様においては、ｂは０である。
１つの実施態様においては、Ｒ４は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環である。
１つの実施態様においては、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゾリル、ピリジニル、及びキノキサリニルから選択される環であり、該環は、独立してＲ５から選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
別の実施態様においては、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環；又は、１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５、６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環であり；任意の該環は、独立してＲ５から選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
別の実施態様においては、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又は、１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環であり；任意の該環は、独立してＲ５から選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
１つの実施態様においては、Ｒ４が環である場合、それは１、２、又は３個のＲ５基で置換されてもよい。さらに詳細には、Ｒ４が環である場合、それは未置換か、又は一置換である。
１つの実施態様においては、Ｒ５が環である場合、それは１、２、又は３個、の独立して選択される基で置換されてもよい。さらに詳細には、Ｒ５が環である場合、それは未置換か、又は一置換である。
１つの実施態様においては、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ、オキソ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、ハロＣ１−６アルキル、又は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、及びベンゾイミダゾリルから選択される、置換されてもよい環である。
Ｒ５環上の好適な置換されてもよい置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである。
Ｒ５環上の特に置換されてもよい置換基は、ジメチルアミノ、メチル、及び塩素である。
１つの実施態様においては、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、又はピロリジニルである。
特別なＲ５基は、メチル、フェニル、ベンジル、ピロリジニル、アミノ、ピペラジニル、ピリミジニル、オキソ、ピリジニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニル、ピペリジニル、フッ素、（ジメチルアミノ）フェニル、ヒドロキシ、プロピルカルボニル、メチルピリジニル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノ、チオモルホリニル、（メチルスルホニル）アミノ、イミダゾリル、（ヒドロキシ）（メチル）エチル、エチル、クロロベンジル、（メチルアミノ）カルボニル、メチルベンゾイミダゾリル、及びフルオロメチルを包含する。
具体的なＲ５基は、メチル、フェニル、ベンジル、及びピロリジン−１−イルである。さらなる具体的なＲ５基は、アミノ、ピペラジン−１−イル、ピリミジン−２−イル、オキソ、ピリジン−２−イル、メチルスルホニル、メトキシカルボニル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フッ素、４−（ジメチルアミノ）フェニル、ヒドロキシ、イソプロピルカルボニル、３−メチルピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノ、チオモルホリン−４−イル、（メチルスルホニル）アミノ、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１−（ヒドロキシ）−１−（メチル）エチル、エチル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジル、（メチルアミノ）カルボニル、５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、及びフルオロメチルである。
別の実施態様においては、Ｒ５はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルである。
したがって、特別なＲ４基は、水素、塩素、メチル、メチルピペラジン、モルホリニル、ピロリジニル、及びピペリジニルを包含する。さらなる特別なＲ４基は、ピリジニル、クロロヘキシル、ピロリジニルピペリジニル、プロピル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、シクロプロピル、ジアゼパニル、アゼチジニル、メチルピロリジニル、メチルピペリジニル、ベンジルピペリジニル、フェニルピペラジニル、キノキサリニル、トリフルオロメチル、ブチル、オキサゾリル、及びフッ素である。さらなる特別なＲ４基は、フェニル、メトキシ、ヒドロキシ、フェニルピロリジニル、アミノシクロペンチル、メチルアゼチジニル、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、フェニルピペリジニル、（ピペラジニル）ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、メチルアゼパニル、メチルテトラヒドロイソキノリニル、（ピリミジニル）ピペリジニル、（アミノ）（オキソ）オクタヒドロインドリジニル、（ピリジニル）ピペリジニル、メチルモルホリニル、［（メチルスルホニル）−１’、２’−ジヒドロスピロ］シクロヘキサン−１，３’−インドリル、オクタヒドロイソインドリル、ベンジルモルホリニル、（メトキシカルボニル）ピロリジニル、（ピペリジニル）ピロリジニル、（ピリジニル）ピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、（アミノ）アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（メチル）ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、［（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジニル、（メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ヒドロキシプロパニル、ジフルオロシクロブチル、フルオロジアゼパニル、（ピリミジニル）ジアゼパニル、ベンジルピロリジニル、ベンジルジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ベンジルジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、フルオロピペリジニル、（ベンジル）（メチル）ピペリジニル、（イソプロピルカルボニル）ピペリジニル、（メチルピリジニル）ピペリジニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、（メチル）ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、（ピリジニルメチル）ピペラジニル、（ベンジル）アザアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、（ベンジル）アザアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、（ベンジル）アザアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジオキソヒドロキシテトラヒドロチオフェニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、テトラヒドロナフチリジニル、［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジニル、（チオモルホリニル）ピペリジニル、［（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジニル、（イミダゾリルメチル）ピペリジニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル、［（ヒドロキシ）（メチル）エチル］ピペリジニル、エチルピペリジニル、臭素、（クロロベンジル）アザアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［（メチルアミノ）カルボニル］ピペラジニル、（ヒドロキシメチル）オキサゼパニル、（ヒドロキシメチル）シクロブチル、（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、（メチルベンゾイミダゾリル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（ピリジニル）ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、（フルオロメチル）ピロリジニル、及びオキソピロリジニルを包含する。さらなる特別なＲ４基は、シアノ、テトラゾリル、シクロブチル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、及びピペラジニルを包含する。
具体的なＲ４基は、水素、塩素、メチル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、及びピペリジン−１−イルを包含する。さらなる具体的なＲ４基は、ピリジン−４−イル、シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル、イソ−プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、１，４−ジアゼパン−１−イル、アゼチジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、キノキサリン−６−イル、トリフルオロメチル、ピリジン−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，３−オキサゾール−２−イル、及びフッ素である。さらなる具体的なＲ４基は、ピリジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、フェニル、メトキシ、ヒドロキシ、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル、（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル、（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル、４−フェニルピロリジン−２−イル、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル、（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル、２−メチルアゼチジン−２−イル、３−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、４−フェニルピペリジン−４−イル、２−（ピペリラジン−１−イル）ピリジン−３−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−４−イル、１−メチルアゼパン−２−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、２−アミノ−３−オキソオクタヒドロインドリジン−５−イル、１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル、４−メチルモルホリン−２−イル、（１Ｒ，４Ｒ）−４−［１−（メチルスルホニル）−１’、２’−ジヒドロスピロ］シクロヘキサン−１，３’−インドール−４−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、４−ベンジルモルホリン−２−イル、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、（２Ｓ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル、（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル、１−メチルピロリジン−３−イル、３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル、３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル、６−アミノ−３−アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、７−メチル−２，７−ジアゾニアスピロ［４，４］ノナン−２−イル、３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピロリジン−１−イル、１−メチル−１，２，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル、（１Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル、４−（ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル、１−ベンジルピロリジン−３−イル、７−ベンジル−２，７−ジアゾニアスピロ［４，４］ノナン−２−イル、８−ベンジル−２，８−ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル、２，６−ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，７−ジアゾニアスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２，６−ジアゾニアスピロ［３，５］ノナン−２−イル、２，８−ジアゾニアスピロ［５，５］ウンデカン−２−イル、２，８−ジアゾニアスピロ［４，５］デカン−２−イル、２，７−ジアゾニアスピロ［４，５］デカン−２−イル、２，８−ジアゾニアスピロ［４，５］デカン−８−イル、３，９−ジアゾニアスピロ［５，５］ウンデカン−３−イル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、８−アゾニアスピロ［４，５］デカン−１−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジル−１−メチルピペリジン−４−イル、１−（イソプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−３−イル、５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル、２−ベンジル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル、３−ベンジル−８−アザ−３−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、３−アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−３−イル、１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−２−イル、３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル、４−（チオモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−イル、４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル、１−オキサ−７−アゾニアスピロ［４．５］デカン−７−イル、４−［１−（ヒドロキシ）−１−（メチル）エチル］ピペリジン−１−イル、１−ベンジルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリリン−３−イル、ピロリジン−２−イル、臭素、（Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル、（Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、４−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル、６−（ヒドロキシメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、及び（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イルである。さらなる具体的なＲ４基は、シアノ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、シクロブチル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピペリジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、及びピペラジン−２−イルを包含する。
Ｒ４は、
ＡがＣＨであり；ｍが０又は１であり；Ｒ１がインダゾール環の５位においてフッ素置換されており：かつｎが０であるとき、Ｙ−［（ＣＲ６Ｒ７）ｐ（ＣＯ）ｑ（ＮＲ２）ｔ（Ｘ＝Ｏ）ｖ（Ｏ）ｗ（ＣＲ８Ｒ９）ｘ（ＣＯ）ａ（ＮＲ３）ｙＲ４］ｚが４−（ピペリジン−３−イル）フェニル又は（フルオロ）−４−（ピペリジン−３−イル）フェニルではないという条件付きで、ピペリジン−３−イルであってもよい。
１つの実施態様においては、ｙが１のとき、Ｒ４はピペリジン−３−イルである。
１つの実施態様においては、Ｒ４はピペリジニルである。
１つの実施態様においては、Ｒ６は水素又はＣ１−４アルキルであり、及びＲ７は水素である。
特別なＲ６基は、水素及びメチルである。
１つの特別なＲ７基は、水素である。さらなる特別なＲ７基は、メチルである。
１つの実施態様においては、Ｒ６及びＲ７の各々は、水素である。
１つの実施態様においては、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、Ｒ９は水素である。
特別なＲ８基は、水素、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、クロロメチル、及びヒドロキシである。
１つの特別なＲ９基は、水素である。
１つの実施態様においては、Ｒ８及びＲ９の各々は、水素である。
１つの実施態様においては、Ｒａ及びＲｂが一緒になって環を形成するか、又はＲｃが環であるとき、該環は１、２、又は３個の任意に選択された基によって置換されてもよい。
１つの実施態様においては、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＳＯ２Ｒｃから選択される。
特別なＲａ基は、水素、メチル、及びメチルスルホニルである。
特別なＲｂ基は、水素及びメチルである。
特別なＲｃ基は、Ｃ１−６アルキル、特にメチルである。
本発明はまた、式ＩＩ：
Figure 2009532452
［式中、
ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＸは上記定義の通りであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体も提供する。
式ＩＩの１つの実施態様においては、Ｒ８及びＲ９の各々は、水素である。
本発明はまた、式ＩＩＩ：
Figure 2009532452
［式中、
ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＸは上記定義の通りであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体も提供する。
式ＩＩ又はＩＩＩのいずれか１つの別の実施態様においては、ｎは０である。
本発明はまた、式ＩＶ：
Figure 2009532452
［式中、
ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、及びＲ９は、上記定義の通りであり；
ａは、０又は１であり；
ｔは、０又は１であり；
ｘは、０、１、又は２であり；
ｙは、０又は１であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体も提供する。
本発明はまた、式Ｖ：
Figure 2009532452
［式中、
ａ、ｍ、ｔ、ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記定義の通りであり；
ｐは、１又は２であり；
ｘは、０、１、又は２であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体も提供する。
１つの実施態様においては、ｐは１である。
本発明はまた、式ＶＩ：
Figure 2009532452
［式中、
ｍ、ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、及びＸは、上記定義の通りであり；
ｘは、０、１、又は２であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体も提供する。
本発明はまた、式ＶＩＩ：
Figure 2009532452
［式中、
ｍ、Ａ、Ｒ１、及びＲ４は、上記定義の通りであり；
ｄは、０、１、又は２であり；
Ｂは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員の不飽和ヘテロ環、６−１３員の飽和、部分飽和、又は不飽和炭化水素環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する８−１３員の不飽和、又は部分飽和ヘテロ環であり；
Ｒ１０は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体も提供する。
式ＶＩＩの１つの実施態様においては、Ｒ１は、縮合ベンゼン環の任意の置換可能な位置において置換されてよい。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及びＶＩＩの任意の１つに関する好適な形態は、必要な変更を加えて、式Ｉについて先に定義されたとおりに準ずる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はＶＩＩの任意の１つの実施態様においては、ＡはＣＨである。
特別なＲ１０基は、メチル、塩素、及びフッ素であり、特に塩素及びフッ素である。
１つの実施態様においては、ｄは、０又は１である。別の実施態様においては、ｄは０である。
特別なＢ基は、フェニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、及びピリダジニルである。さらなる特別なＢ基は、テトラヒドロナフチリジニルである。
さらに特別なＢ基は、フェニル、及びテトラヒドロイソキノリニルである。
具体的なＢ基は、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、ピリジン−２−イル、及びピリダジン−３−イルである。さらなる具体的なＢ基は、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イルである。
１つの実施態様においては、Ｂは、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルである。
１つの実施態様においては、Ｒ４環は、未置換、一置換、又は二置換である。別の実施態様においては、該環は未置換である。
特別なＲ４基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、及びオキサゼパニルである。さらなる特別なＲ４基は、ジヒドロイミダゾリルである。
本発明はまた、式ＶＩＩＩ：
Figure 2009532452
［式中、
ｍ、Ｒ１、及びＲ４は、上記定義の通りであり；
ｄは、０、１、又は２であり；
Ｃは、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５、６、又は７員の飽和、又は部分飽和ヘテロ環であり；
Ｒ１０は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体も提供する。
式ＶＩＩＩに関する好適な形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及びＶＩＩについて先に定義されたとおりに準ずる。
１つの実施態様においては、Ｃは、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環である。
特別なＣ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、及びオキサゼパニルである。
さらに特別には、Ｃは、ピロリジニル又はピペリジニルである。
具体的なＣ環は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、及びピペリジン−３−イルを包含する。
本発明はまた、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成されてよい。Ｎ−オキシドは、通常の手段、例えば、湿潤アルミナの存在下に式Ｉの化合物をオキソンと反応させることにより形成されてよい。
本発明は、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能性の誘導体であって、必要とされる式Ｉの化合物にインビボで容易に転換できる。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」エルゼビア、１９８５年、に記載されている。
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体でよく、それは、活性薬物を放出するために、体内でのトランスフォーメーションを必要とするものであり、かつ親分子に対し改善された送達特性を有するものである。インビボのトランスフォーメーションは、例えば、ある代謝プロセス、例えば、カルボキシエステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解か、又は感受性の官能基の還元又は酸化の結果としてであってよい。
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物の溶媒和物、及びその塩、例えば水和物を包含する。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ジョン・ウィリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０）、ラセミ体として、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれている。さらに、本明細書において開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。
該化合物は、種々の異性体型で存在してよく、その全てが本発明により包含される。
該化合物は、多数の異なる結晶多形で存在してよい。
任意の変数（例えば、Ｒ１及びＲ２、など）が任意の構成成分において１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は他の全ての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法により、並びに以下に示される方法及び容易に入手可能な出発物質から、容易に合成可能な化合物を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。もし置換基自体が１個より多くの基で置換されているなら、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上か、又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「置換されてもよい」は、語句「未置換か、又は１以上の置換基で置換された」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合好適な実施態様は、ゼロから３個までの置換基を有するであろう。さらに特別には、ゼロから２個までの置換基がある。飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環上の置換基は、任意の置換可能な位置に結合可能である。
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝、直鎖、及び環式双方の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖、分枝鎖、又は環式の配置の１，２、３、４、５、又は６個の炭素を有する基を包含すると定義される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどを包含する。好適なアルキル基は、メチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、単環、二環、又は多環式の、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、などを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は直前に記載された基を包含し、さらに単環式の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、本実施態様において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２から６個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素・炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素・炭素二重結合が存在してよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及び２−メチルブテニルを包含する。好適なアルケニル基は、エテニル及びプロペニルを包含する。
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２から６個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。３個までの炭素・炭素三重結合が存在してよい。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルなどを包含する。好適なアルキニル基は、エチニル及びプロピニルを包含する。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介し結合した、指示された数の炭素原子からなるアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキルの定義を包含する。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシを包含する。好適なアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。用語「Ｃ６−１０アリールオキシ」は、同様に理解可能であり、この基の例はフェノキシである。
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１−３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子により置換されているＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好適であるのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、又はＯＣＨ２ＣＦ３、最も特別にはＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２である。
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に、１−３個）の水素原子がヒドロキシ基により置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。好適なのは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、及びＣＨＯＨＣＨ３である。
用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合した、各々Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適当な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを包含する。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを包含する。用語「Ｃ６−１０アリールカルボニル」は、同様に理解可能であり、この基の例はベンゾイルである。
本発明の化合物に存在する環は、単環又は多環式、特に二環式であってもよい。多環式環は、縮合又はスピロ結合されてもよい。
本明細書で用いる場合、「Ｃ６−１０アリール」は、６−１０個の原子からなる任意の単環又は二環式の炭素環であって、これにおいて少なくとも１つの環が芳香環である環を意味する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンを包含する。好適なアリール基は、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
本発明の特別のヘテロ環の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、ジベンゾ［ｂ、ｄ］フラニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、及びそのＮ−オキシドである。さらなる例は、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、アゼパニル、オクタヒドロインドリジニル、１’，２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−インドリル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル、及びオキサゼパニルを包含する。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
好適な４員の飽和ヘテロ環は、アゼチジニルである。
好適な５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、及びチオモルホリニルである。さらなる好適なヘテロ環は、ジヒドロイミダゾリルである。
好適な７員の飽和ヘテロ環は、ジアゼパニルである。さらなる好適な環は、アゼパニル及びオキサゼパニルである。
好適な５員のヘテロ芳香環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、及びピロリルである。
好適な６員のヘテロ芳香環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルである。
好適な６−１３員の、飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環は、シクロヘキシル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロインデニル、フルオレニル、アダマンチル、テトラヒドロベンゾ［７］アヌレニル、インダニル、テトラヒドロインデニル、及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンである。
好適な７−１３員の、部分飽和又は不飽和のヘテロ環は、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロジアゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、及びピロロピリジニルである。さらなる好適な環は、キナゾリニル及びインドリジニルである。さらなる好適な７−１５員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環は、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、アゼパニル、オクタヒドロインドリジニル、１’２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−インドリル、オクタヒドロイソインドリル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ヘキサヒドロピロロ［３．４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３．４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３．４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアゾニビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル、及びオキサゼパニルである。
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、このうち、フッ素及び塩素が好ましい。
本発明の範囲内の特別の化合物は、
２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；及び
２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
及びその薬学的に許容される塩又は互変異性体である。
本発明の１つの特別の塩は、
｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウムクロリド；
又はその互変異性体である。
本発明の範囲内のさらなる特別の化合物は、
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］ピリジニウムトリフルオロアセタート；
２−｛４−［１−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝シクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムトリフルオロアセタート；
２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−カルボキシアミド；
２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−カルボキシアミド；
２−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
４−（｛３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）ピペリジニウムトリフルオロアセタート；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド；
２−｛３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
１−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート；
２−（４−｛［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛４−［（ピロリジン−１−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛４−［（ピペリジン−１−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛４−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
４−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］モルホリン−４−イウムクロリド；
２−｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛４−［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝プロパン−２−アミニウムクロリド；
２−（４−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（４−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
４−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウムトリフルオロアセタート；
２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセタート；
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］ピペリジニウムトリフルオロアセタート；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミニウムジクロリド；
４−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウムトリフルオロアセタート；
（２Ｓ）−２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピロリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
４−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−ベンジルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−｛４−［（ピリジン−４−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（４−｛［メチル（キノキサリン−６−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
１−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピロリジニウムトリフルオロアセタート；
１−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジニウムトリフルオロアセタート；
４−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］モルホリン−４−イウムトリフルオロアセタート；
４−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−［４−［（メチルアミノ）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド；
２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−［４−（ピぺリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−［４−［（エチルアミノ）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
４−｛４−［７−（アミノカルボニル）−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート；
１−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）エチル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
４−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）エチル］モルホリン−４−イウムビス（トリフルオロアセタート）；
１−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）エチル］ピロリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
４−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
４−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）−１−ベンジルピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−フェニルピペラジンジイウムビス（トリフルオロアセタート）；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエタンアミニウムトリフルオロアセタート；
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］ピリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］ピリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−メチルプロパン−２−アミニウムトリフルオロアセタート；
Ｎ’−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセタート）；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート；
及び、その薬学的に許容される塩又は互変異性体である。
本発明の範囲内のさらなる特別の化合物は、
７−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；
６−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；
５−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウムトリフルオロアセタート；
２−（４−｛［（アゼチジン−３−イルカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウムトリフルオロアセタート；
２−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
４−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート；
４−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルエタンアミニウムトリフルオロアセタート；
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウムトリフルオロアセタート；
２−｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート；
４−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパン−２−アミニウムトリフルオロアセタート；
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート；
５−クロロ−２−（４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛３−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−クロロ−２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−クロロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−メチルピペラジン−１−イウムクロリド；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−メチルピペラジン−１−イウムクロリド；
１−｛３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−メチルピペラジンジイウムビス（トリフルオロアセタート）；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（４−アセチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
３−｛［｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−｛４−［１−（ホルミルアミノ）−１−メチルエチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
（２Ｓ）−２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピロリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピロリジニウムトリフルオロアセタート；
（２Ｒ）−２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピロリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジニウムトリフルオロアセタート；
（３Ｒ）−３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピロリジニウムトリフルオロアセタート；
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
４−クロロ−２−（４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピロリジニウムトリフルオロアセタート；
（Ｒ）−１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド；
（Ｓ）−１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルエタンアミニウムクロリド；
２−｛３−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−メタンアミニウムトリフルオロアセタート；
２−｛４−［１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−２−ヒドロキシベンジル｝−４−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート；
（３Ｒ）−３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムクロリド；
（３Ｓ）−３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムクロリド；
１−（２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝エチル）−４−メチルピペラジンジイウムビス（トリフルオロアセタート）；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムトリフルオロアセタート；
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−フェニルピロリジニウムトリフルオロアセタート；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロペンタンアミニウムトリフルオロアセタート；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロペンタンアミニウムトリフルオロアセタート；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロペンタンアミニウムトリフルオロアセタート；
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２−メチルアゼチジニウムトリフルオロアセタート；
４−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
９−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３−アゾニアスピロ［５．５］ウンデカントリフルオロアセタート；
４−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−フェニルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピリジニウムトリフルオロアセタート；
４−｛３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピリジニウムトリフルオロアセタート；
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピリジニウムトリフルオロアセタート；
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］キノリニウムトリフルオロアセタート；
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］イソキノリニウムトリフルオロアセタート；
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルアゼパニウムトリフルオロアセタート；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート；
２−｛４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−１−イウムトリフルオロアセタート；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−メチルピペラジン−１−イウムクロリド；
５−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３−オキソオクタヒドロインドリジン−２−アミニウムトリフルオロアセタート；
２−｛３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ピリジニウムトリフルオロアセタート；
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルモルホリン−４−イウムトリフルオロアセタート；
（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−１’−（メチルスルホニル）−１’、２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−４−カルボキシアミド；
１−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリウムトリフルオロアセタート；
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−ベンジルモルホリン−４−イウムトリフルオロアセタート；
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−４−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムトリフルオロアセタート；
４−｛（２Ｓ）−２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピロリジニウム−１−イル｝ピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロペンタンアミニウムトリフルオロアセタート；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピロリジニウムトリフルオロアセタート；
２−｛４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−１−イウムトリフルオロアセタート；
２−（１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝ピロリジニウム−３−イル）ピリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
３−（１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝ピロリジニウム−３−イル）ピリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−３，４−ジフルオロピロリジニウムトリフルオロアセタート；
３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−６−アンモニオ−３−アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサンビス（トリフルオロアセタート）；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−７−メチル−２，７−ジアゾニアスピロ［４．４］ノナンビス（トリフルオロアセタート）；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−３−［４−（ジメチルアンモニオ）フェニル］ピロリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
５−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−１−メチル−１，２，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールジイウムビス（トリフルオロアセタート）；
３−｛［｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝（メチル）アンモニオ］メチル｝−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
（１Ｒ，４Ｓ）−５−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−オキサ−５−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロアセタート；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート；
４−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イウムトリフルオロアセタート；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−ピリミジン−１−イウム−２−イル−１，４−ジアゼパン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）；
３−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）−１−ベンジルピロリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］−１−メチルピロリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］−１−ベンジルピロリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−７−べンジル−２，７−ジアゾニアスピロ［４．４］ノナンビス（トリフルオロアセタート）；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−８−ベンジル−２，８−ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカンビス（トリフルオロアセタート）；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２，６−ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタンビス（トリフルオロアセタート）；
７−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２，７−ジアゾニアスピロ［３．５］ノナンビス（トリフルオロアセタート）；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２，６−ジアゾニアスピロ［３．５］ノナンビス（トリフルオロアセタート）；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２，８−ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカンビス（トリフルオロアセタート）；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２，８−ジアゾニアスピロ［４．５］デカンビス（トリフルオロアセタート）；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２，７−ジアゾニアスピロ［４．５］デカンビス（トリフルオロアセタート）；
８−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２，８−ジアゾニアスピロ［４．５］デカンビス（トリフルオロアセタート）；
３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−３，９−ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカンビス（トリフルオロアセタート）；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールジイウムビス（トリフルオロアセタート）；
５−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールジイウムビス（トリフルオロアセタート）；
４−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）オクタヒドシクロペンタ［ｃ］ピロリウムビス（トリフルオロアセタート）；
Ｎ２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−ピリジン−２−イルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセタート）；
７−（アミノカルボニル）−２−［４−（｛２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アンモニオ｝メチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ］エチル］−３，４−ジフルオロピロリジウムビス（トリフルオロアセタート）；
５−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−３−イウムトリフルオロアセタート；
１−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）−８−アゾニアスピロ［４．５］デカンビス（トリフルオロアセタート）；
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−ヒドロキシエタンアミニウムトリフルオロアセタート；
７−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート；
３−［２−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］アゼチジニウムトリフルオロアセタート；
４−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）−３−フルオロピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）−３−ベンジル−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−１−イソブチルピペリジン−４−アミニウムトリフルオロアセタート；
２−［４−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）ピペリジン−１−イル］−３−メチルピリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
３−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
３−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）−１−ベンジルピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
５−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセタート；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−５−メチル−２，５−ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンビス（トリフルオロアセタート）；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジンジイウムビス（トリフルオロアセタート）；
５−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−ベンジル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセタート；
８−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−３−ベンジル−８−アザ−３−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロアセタート；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−ベンジル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロアセタート；
３−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）ピロリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
６−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）−３−アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサンビス（トリフルオロアセタート）；
（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−３−アミニウム−１，１−ジオキシドトリフルオロアセタート；
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエタンアミニウムトリフルオロアセタート；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジンジイウムビス（トリフルオロアセタート）；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−３−［（ジメチルアンモニオ）メチル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
４−（１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝ピペリジニウム−４−イル）チオモルホリン−４−イウムビス（トリフルオロアセタート）；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジニウムトリフルオロアセタート；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イルメチル）ピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
７−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−１−オキサ−７−アゾニアスピロ［４．５］デカントリフルオロアセタート；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−ベンジルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−エチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−エチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）−４−フルオロフェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［７−（アミノカルボニル）−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝メチルカルバメート；
６−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピロリジニウムトリフルオロアセタート；
６−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛３−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート；
２−（４−｛［ホルミル（メチル）アミノ］メチル｝−３−ヒドロキシフェニル）｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−｛２−クロロ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート；
２−｛２，５−ジフルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート；
２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
（３Ｒ）−３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムクロリド；
（３Ｒ）−３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
（Ｒ）−２−［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
（Ｓ）−２−［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
３−（｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）−２−（クロロメチル）−３−オキソプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート；
５−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドヒドロクロリド；
２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロフェニル｝−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート；
２−｛４−［（アゼチジン−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−［４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルメチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−（４−クロロベンジル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロアセタート；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−（３−クロロベンジル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロアセタート；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエタンアミニウムトリフルオロアセタート；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエタンアミニウムトリフルオロアセタート；
４−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−６−（ヒドロキシメチル）−１，４−オキサゼパン−４−イウムトリフルオロアセタート；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−（１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−４−ヒドロキシピペリジニウム−４−イル）ピリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−３，３−ジフルオロピロリジニウムトリフルオロアセタート；
２−（４−｛［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２−オキソピロリジン−３−アミニウムトリフルオロアセタート；
５−フルオロ−２−（４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−メチルアゼチジニウムトリフルオロアセタート；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−３−［（ジメチルアンモニオ）メチル］ピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウムトリフルオロアセタート；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝−２，７−ジアゾニアスピロ［４．５］デカンビス（トリフルオロアセタート）；
４，５−ジフルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート；
５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−｛［（１−メチルアゼチジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート；
５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］２−フルオロフェニル｝−Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート；
５−フルオロ−２−［３−フルオロ−４−（｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート；
１−｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−２−フルオロベンジル｝−４−メチルピペラジンジイウムビス（トリフルオロアセタート）；
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アンモニオ）メチル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）；
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−２−フルオロベンジル｝アンモニオ）メチル］−１−メチルピペリジニウムビス（トリフルオロアセタート）、
及びその薬学的に許容される塩又は互変異性体である。
本発明の範囲内のさらなる特別の化合物は、
７−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート；
３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−１−エチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−（４−シアノフェニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（４−アミノフェニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドヒドロクロリド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート；
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ピロリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−メチルピロリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−エチルピロリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−プロピルピロリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−イソプロピルピロリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−シクロヘキシルピロリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−シクロブチルピロリジニウムトリフルオロアセタート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート；
４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−４−メチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピロリジニウムトリフルオロアセタート；
２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート；
６−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムクロリド；
５−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（３−ピペリジン−３−イルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（４−ピペリジン−２−イルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
メチル４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾアート；
５−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（１−エチルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（１−プロピルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−３−イル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
５−フルオロ−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−（１−シクロブチルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
２−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムトリフルオロアセタート；
２−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウムトリフルオロアセタート；
Ｎ−｛２−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］エチル｝プロパン−２−アミニウムトリフルオロアセタート；
Ｎ−｛２−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］エチル｝シクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート；
２−［２−（ジシクロブチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ピペリジニウムトリフルオロアセタート；
４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ピペリジニウムトリフルオロアセタート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］エチル｝カルバメート；
２−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］エタンアミニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ピペリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−メチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−エチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−プロピルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−イソプロピルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−シクロヘキシルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−シクロブチルピペリジニウムトリフルオロアセタート；
Ｎ−｛２−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］エチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート、
及びその薬学的に許容される塩又は互変異性体である。
本発明に包含されるのは、式Ｉの化合物の遊離塩基、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本発明の化合物は、アミン及び／又はＮ含有ヘテロ環基のＮ原子においてプロトン化して塩を形成することができる。用語「遊離塩基」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書記載の具体的な化合物に代表される塩を包含するだけでなく、式Ｉの化合物の遊離型の全ての薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、他の点において、酸及び塩基塩はその各々の遊離型と医薬的に同等である。
当該化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成可能である。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸又は高分子酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、スルファミン酸、リン酸、亜リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、パルミチン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、桂皮酸、ピルビン酸、エタンスルホン酸、エタン、ジスルホン酸、吉草酸、トリフルオロ酢酸など）から調製される塩を包含する。適当な高分子塩の例は、高分子酸、例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものを包含する。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２、又は３当量の無機又は有機酸とを含有する。さらに好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、トリフルオロアセタート又はクロリド塩である。１つの実施態様においては、該塩はトリフルオロアセタートである。別の実施態様においては、該塩はクロリドである。
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、リジン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、医薬用塩類（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されるであろう。
本発明化合物は、療法により、ヒト又は動物の身体の治療法において使用可能である。
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防における使用のための化合物を提供する（例えば、「ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）」、２００５年、第４巻、ｐ．４２１−４４０参照）。
したがって本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により回復可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、ＷＯ２００５／０８２３６８に特定された疾患の治療のために有用である。
本発明化合物は、臓器移植拒絶から結果として生じる症状を含む炎症性疾患、例えば；関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、骨吸収増大に関連した骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクーロン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；らい病；***性合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤ関連神経変性疾患、及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳髄膜炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、及びウイルス性又は自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；制限されることなく、免疫複合体型血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む、糖尿病合併症；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症；並びに、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷、及び多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）（多臓器不全（ＭＯＦ））を含む、有意な炎症性成分を有し得る種々の他の疾患、を含む炎症性疾患の治療のために有用である。炎症性疾患はまた、グラム陽性又はグラム陰性性ショック、出血性又はアナフィラキシー性ショック、又は前炎症性サイトカインに対する応答における癌化学療法により誘導されるショック、例えば前炎症性サイトカインに関連したショック、により代表される身体の全身性炎症であってもよい。かかるショックは、例えば癌の治療として投与される化学治療薬によって誘導され得る。
したがって、本発明は、炎症性疾患を治療又は予防用医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明の化合物はまた、自然に発生するエピソードから結果として生じる、及び外科手術手順の間の、再灌流損傷、例えば、腸の再灌流損傷；心筋の再灌流損傷；心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頸動脈血管内膜切除術、又は出血性ショックから結果として生じる再灌流損傷；及び、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、及び角膜のような臓器の移植から結果として生じる再酸素化損傷、の治療又は予防においても有用であってよい。
したがって、本発明は、再灌流損傷の治療又は予防用医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、再灌流損傷の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明の化合物はまた、臓器移植の結果として生じるもの、例えば安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜虚血、腸虚血、重篤な四肢虚血、慢性の重篤な四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血性網膜疾患、敗血症性ショック、及び中枢神経系の虚血性疾患、例えば卒中又は脳虚血を含む、虚血性の症状の治療又は予防においても有用であってよい。
したがって、本発明は、虚血性症状の治療又は予防用医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、虚血性症状の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明は、卒中の治療又は予防のための医薬品製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、卒中の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、慢性又は急性の腎不全の治療又は予防のために有用であってよい。
したがって、本発明は、腎不全の治療又は予防用医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、腎不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患、例えば、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及び現象、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈ろう、リンパ浮腫、及び脂肪性浮腫の、治療又は予防のために有用であってよい。
したがって、本発明は、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防用医薬品の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、心臓血管疾患、例えば、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、循環ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、及び心不整脈、例えば心房細動、上室性頻拍、心房粗動、及び発作性心房頻拍の、治療又は予防のために有用であってよい。
したがって、本発明は、心臓血管疾患の治療又は予防用医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、心臓血管疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、自己免疫性糖尿病、インスリン異常症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌疾患に関連した糖尿病（例えばクッシング症候群、先端巨大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症、又はソマトスタチノーマ）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、リパトロフィック（脂肪栄養性）糖尿病、及び３−細胞毒素に誘導される糖尿病を含む、糖尿病の、治療又は予防のために有用であってよい。本発明化合物はまた、糖尿病合併症、例えば糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症、（例えば、ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ及び進行性糖尿病性腎症）、多発性神経炎、脚の壊疽、アテローム硬化症性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、及び、皮膚又は粘膜合併症（例えば、感染、シンスポット（脛斑点）、カンジダ感染症、又は糖尿病性リポイド類壊死症）、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、網膜症、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、真菌感染症、細菌感染症、及び心筋症、の治療又は予防のために有用であってよい。
したがって、本発明は、糖尿病の治療又は予防用医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、性上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫；血液−骨癌、例えば、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄芽球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単芽球性白血病、急性非骨髄単球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、ヘアリーセル白血病、及び多発性骨髄腫；急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、リンパ球性、骨髄性白血病；リンパ腫、例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストローム型マクログロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症；ＣＮＳ及び脳癌、例えば、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多型性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、腺腫、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、及び髄芽細胞腫を含む、癌の治療又は予防のために有用であってよい。
したがって、本発明は、癌の治療又は予防用医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、癌の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、相同組換え（ＨＲ）依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の治療のために使用してもよい（ＷＯ２００６／０２１８０１参照）。
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路は、連続したＤＮＡヘリックスを改修するための相同的メカニズムにより、ＤＮＡ中の二重鎖切断（ＤＳＢ）を修復する（「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．）」、２００１年、第２７巻、第３号、ｐ．２４７−２５４）。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は、制限されることなく、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５０（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳＩ（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２、（ＰＡＲＰ０２）ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＸＲＣＣ３、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＭ、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９を包含する。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路に包含される他のタンパク質は、ＥＭＳＹのような調節因子（「セル（Ｃｅｌｌ）」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）を包含する。
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路を欠失する癌は、当該経路による、正常細胞に比較して低減されるか又は阻害された、当該経路を介するＤＮＡ ＤＳＢ修復能を有している、１つ以上の癌細胞を含んでなるか又は１つ以上の癌細胞からなってもよく、すなわち、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の活性は、１つ以上の癌細胞において、低減されるか又は阻害されてよい。
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の１つ以上の成分の活性は、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路を欠失する癌を有する個体の１つ以上の癌細胞において、低減されるか又は阻害されてよい。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の１つ以上の成分の活性は、当該技術分野において充分にキャラクタライズされており（例えば、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００１年、第２９１巻、ｐ．１２８４−１２８９参照）、上記にリストされた成分を包含する。
本発明は、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の治療又は予防用医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
１つの実施態様においては、癌細胞は、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５０（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳＩ（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ０２）ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＸＲＣＣ３、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＭ、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９から選択される１つ以上の表現型の、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する。
別の実施態様においては、癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠失性の表現型を有する。この表現型をもつ癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２を欠失してよく、すなわち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性は、例えば、エンコーディング核酸における突然変異又は多型によるか、又は、調節因子、例えばＢＲＣＡ２調節因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子における増幅、突然変異、又は多型により、当該癌細胞において低減されるか又は阻害されてよい（「セル」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）。
ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２は、周知の腫瘍サプレッサーであり、その野生型アレル（対立遺伝子）は、異型接合キャリアの腫瘍においてしばしば喪失される（「オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）」、２００２年、第２１巻、第５８号、ｐ．８９８１−９３；「トレンズ・イン・モレキュラー・メディスン（Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．）」、２００２年、第８巻、第１２号、ｐ．５７１−６）。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２突然変異と、乳癌との関連は、充分にキャラクタライズされてきた（「Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、２００２年、第２１巻、付録３、ｐ．９−１２）。ＢＲＣＡ−２結合因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子の増幅もまた、乳癌及び卵巣癌に関連することが知られている。ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２における突然変異の保因者もまた、卵巣、前立腺、及び膵臓の癌のリスクが高い。ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２における変異の検出は、当該技術分野において周知であり、例えば、ＥＰ６９９ ７５４、ＥＰ７０５ ９０３、「ジェネティック・テスティング（Ｇｅｎｅｔ Ｔｅｓｔ）」、１９９２年、第１巻、ｐ．７５−８３；「キャンサー・トリートメント・アンド・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｓ）」、２００２年、第１０７巻、ｐ．２９−５９；「ネオプラズマ（Ｎｅｏｐｌａｓｍ）」、２００３年、第５０巻、第４号、ｐ．２４６−５０；「チェスカ・ガイネコロジー（Ｃｅｓｋａ Ｇｙｎｅｋｏｌ）」、２００３年、第６８巻、第１号、ｐ．１１−１６）。ＢＲＣＡ−２結合因子ＥＭＳＹの増幅の検出は、「セル」、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５に記載されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍を特異的に殺すために有用であると示されてきた（「ネイチャー」、２００５年、第４３４巻、ｐ．９１３−９１６、及び９１７−９２０）。
したがって、本発明は、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の治療又は予防用医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
１つの実施態様においては、本ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−２欠失性細胞の除去のための予防療法において使用可能である（「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）」、２００５年、第６５巻、ｐ．１０１４５参照）。
本発明化合物は、ポリグルタミン伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性疾患、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患、及び多発性硬化症（ＭＳ）を含む、神経変性疾患の治療又は予防のために有用であってよい。
したがって、本発明は、神経変性疾患の治療又は予防用医薬の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、レトロウイルス感染（ＵＳ ５６５２２６０）、網膜損傷（「カレント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．）」、２００４年、第２９巻、ｐ．４０３）、皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷（ＵＳ５５８９４８３及び「バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、２００２年、第６３巻、ｐ．９２１）のために有用であってよい。
本発明化合物は、早期老化の治療又は予防、及び、年齢関連性の細胞機能障害開始の延期のために有用である（「ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００５年、第５２巻、ｐ．９３−９９）。
本発明化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに対し、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤と組合せて、医薬組成物において、標準的薬学のプラクティスに従って投与されてよい。
本発明化合物は、制限されることなく、経口（例えば、消化により）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、バッカル、及び舌下を含む）；肺（例えば、例えば口又は鼻による、例えばエアロゾルを用いた、吸入又は通気により）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射により）；及び、デポー剤の移植（例えば、皮下又は筋肉内）によるものを含め、全身／末梢であろうと、所望の活性の部位においてであろうと、任意の便利な投与経路により、患者へ投与されてよい。
患者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えば、マウス）、イヌ類（例えば、イヌ）、ネコ類（例えば、ネコ）、ウマ類（例えば、ウマ）、霊長類、シミアン（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであってよい。
本発明はまた、１つ以上の本発明化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、タブレット、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形状であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製されてよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。タブレットは、活性成分をタブレットの製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。タブレットは、コートされていなくてもよく、或いはそれらは、薬物の不快な味をマスクするか、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するようにするため、周知の技術によりコートされてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング剤、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートが使用されてよい。
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示されたような甘味剤、及び着香剤は、美味な経口用製剤を提供するために添加されてよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により調製してもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形状であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでよい。例えば、活性成分はまず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解されてよい。油性溶液は次に、水とグリセロールとの混合物中へ投入され、マイクロエマルジョンを形成するために加工される。
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入されてよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するように、投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ登録商標モデル５４００静脈内ポンプである。
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形状でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形状で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製可能である。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
本発明化合物は適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用によるか、又は経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用量レジメン全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
本発明による化合物が患者へ投与される場合、選択される用量レベルは、制限されることなく、特定の化合物の活性、個々の症状の重さ、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療継続時間、併用して使用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、及び、患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及び以前の病歴を含む、種々の因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の自由裁量にあるが、一般的には、用量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を、活性部位において達成するためのものであろう。
インビボの投与は、１つの用量において、連続的に、又は断続的に（例えば、適当な間隔における分割用量で）治療のコース全体を通して達成可能である。最も有効な投与手段及び用量を決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、療法のために使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている患者によって異なるであろう。単回又は複数回の投与は、治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて実行可能である。
一般に、活性化合物の適当な用量は、１日当たり患者の体重１キログラムあたり、約１００μｇから約２５０ｍｇまでの範囲内にある。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどの場合、投与される量は、親化合物を基準に計算され、それ故、使用されるべき正確な重量は、比例して増やされる。
本化合物はまた、抗癌剤又は化学療法薬との組合せにおいても有用である。
本発明化合物は、癌治療のための化学増感剤及び放射線増感剤としても有用であってよい。それらは、癌の治療を事前に受けてきたか、又は現在受けている哺乳類の治療に有用である。かかる事前の治療は、事前の化学療法、放射線療法、外科手術、又は免疫療法、例えば癌ワクチンを包含する。
したがって、本発明は、同時、別々又は連続した投与の、式Ｉの化合物と抗がん剤との組合せを提供する。
本発明はまた、癌療法における補助剤としての使用のため、又は、電離放射線又は化学療法薬を用いた治療に向けて腫瘍細胞を活性化するための、医薬品の製造における使用のための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、化学療法又は放射線療法の方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を電離放射線又は化学療法薬との組合せにおいて含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる方法も提供する。
併用療法では、本発明化合物は、それを必要とする患者への、他の抗がん剤の投与の前（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）か、同時か、又は後（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に、投与可能である。種々の実施態様において、本化合物及び他の抗がん剤は、１分間離して、１０分間離して、３０分間離して、１時間未満離して、１−２時間離して、２−３時間離して、３−４時間離して、４−５時間離して、５−６時間離して、６−７時間離して、７−８時間離して、８−９時間離して、９−１０時間離して、１０−１１時間離して、１１−１２時間離して、２４時間以上離さず、又は、４８時間以上離さずに投与される。
本発明化合物、及び他の抗がん剤は、相加的に、又は相乗的に作用可能である。本発明化合物及び他の抗がん剤の相乗的組合せは、これらの薬剤の一方又は双方のより低い用量、及び／又は、本化合物及び他の抗がん剤の一方又は双方のより低い頻度の投与の使用を可能にし、及び／又は、該薬剤をより低い頻度で投与することは、癌の治療における薬剤の効果を低減することなく、患者への薬剤の投与に付随する任意の毒性を低減することを可能にする。さらに、相乗効果は、結果として、癌治療におけるこれらの薬剤の改善された効果、及び／又は、いずれかの薬剤の単独使用に付随する任意の有害作用又は望ましくない副作用の減少を生じるかもしれない。
本発明化合物との併用使用のための、癌の薬剤又は化学療法薬の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編による、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、制限されることなく以下の：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤を包含する。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
「ＨＤＡＣ阻害剤」の例は、スベロイラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５，ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸、及びＣＩ−９９４を包含する。
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸***を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸***キネシンの阻害剤、有糸***の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤を包含する。
細胞傷害剤の例は、制限なされることなく、シクロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、アロプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、メタンスルホン酸メチル、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ ００／５００３２参照）を包含する。
１つの実施態様においては、本発明化合物はアルキル化剤と組合せて使用可能である。
アルキル化剤の例は、制限されることなく、ナイトロジェンマスタード：シクロホスファミド、イフォスファミド、トロフォスファミド、及びクロランブシル；ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）；アルキルスルホナート：ブスルファン及びトレオスルファン；トリアゼン：ダカルバジン、プロカルバジン、及びテモゾロミド；白金含有錯体：シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、及びオキサリプラチンを包含する。
１つの実施態様においては、アルキル化剤はダカルバジンである。ダカルバジンは、患者に対し、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与可能である。別の実施態様においては、デカルバジンは、患者に対し、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、静脈内投与される。
１つの実施態様においては、アルキル化剤はプロカルバジンである。プロカルバジンは、患者に対し、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与可能である。別の実施態様においては、プロカルバジンは、患者に対し、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、静脈内投与される。
１つの実施態様においては、アルキル化剤はテモゾロアミドである。テモゾロアミドは、患者に対し、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与可能である。別の実施態様においては、テモゾロアミドは、動物に対し、約１５０ｍｇ／ｍ２から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、静脈内投与される。
抗有糸***剤の例は、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン（ｄｏｌｓｔａｔｉｎ）１０、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、及びトリチルシステインを包含する。
低酸素活性化化合物の例は、チラパザミンである。
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン、及びペプチドアルデヒド、例えばＭＧ１３２、ＭＧ１１５、及びＰＳＩを包含する。
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。
トポイソメラーゼラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ギメテカン（ｇｉｍｅｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン、シリル−カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシンＣ、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキシアミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナ；非カンプトテシントポイソメラーゼ−Ｉ阻害剤、例えばインドロカルバゾール；及びデュアルトポイソメラーゼ−Ｉ及びＩＩ阻害剤、例えばベンゾフェナジン、ＸＲ ２０ １１５７６ＩＭＬＮ５７６、及びベンゾピリドインドールである。
１つの実施態様においては、トポイソメラーゼ阻害剤はイリノテカンである。イリノテカンは、患者に対し、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与可能である。別の実施態様においては、イリノテカンは、患者に対し、１−５日目に、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり静脈内へ、次いで２８−３２日目に、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再び静脈内へ、次に、５５−５９日目に、約５０ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再度静脈内へ投与される。
有糸***キネシン、及び特にヒト有糸***キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／３０７６８、ＷＯ ０１／９８２７８、ＷＯ ０２／０５６８８０、ＷＯ ０３／０５０，０６４、ＷＯ ０３／０５０，１２２、ＷＯ ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ ０３／０４９，６７８、ＷＯ ０３／０３９４６０、ＷＯ ０３／０７９９７３、ＷＯ ０３／０９９２１１、ＷＯ ２００４／０３９７７４、ＷＯ ０３／０１５８５５、ＷＯ ０３／１０６４１７、ＷＯ ２００４／０８７０５０、ＷＯ ２００４／０５８７００、ＷＯ ２００４／０５８１４８、及びＷＯ ２００４／０３７１７１、及び米国出願ＵＳ ２００４／１３２８３０、及びＵＳ ２００４／１３２７１９に記載されている。１つの実施態様においては、有糸***キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆｌ４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
「有糸***の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを包含する。
モノクローナル抗体標的化治療薬の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合された、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサールを包含する。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用されてもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用されてもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ）（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型であって、それ故、かかる塩、エステル、オープンアシド、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ ９６／３０３４３、ＷＯ ９７／１８８１３、ＷＯ ９７／２１７０１、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／３８６６５、ＷＯ ９８／２８９８０、ＷＯ ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０ ６１８ ２２１号、欧州特許公開第０ ６７５ １１２号、欧州特許公開第０ ６０４ １８１号、欧州特許公開第０ ６９６ ５９３号、ＷＯ ９４／１９３５７、ＷＯ ９５／０８５４２、ＷＯ ９５／１１９１７、ＷＯ ９５／１２６１２、ＷＯ ９５／１２５７２、ＷＯ ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ ９５／１０５１５、ＷＯ ９５／１０５１６、ＷＯ ９５／２４６１２、ＷＯ ９５／３４５３５、ＷＯ ９５／２５０８６、ＷＯ ９６／０５５２９、ＷＯ ９６／０６１３８、ＷＯ ９６／０６１９３、ＷＯ ９６／１６４４３、ＷＯ ９６／２１７０１、ＷＯ ９６／２１４５６、ＷＯ ９６／２２２７８、ＷＯ ９６／２４６１１、ＷＯ ９６／２４６１２、ＷＯ ９６／０５１６８、ＷＯ ９６／０５１６９、ＷＯ ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ ９６／１７８６１、ＷＯ ９６／３３１５９、ＷＯ ９６／３４８５０、ＷＯ ９６／３４８５１、ＷＯ ９６／３００１７、ＷＯ ９６／３００１８、ＷＯ ９６／３０３６２、ＷＯ ９６／３０３６３、ＷＯ ９６／３１１１１、ＷＯ ９６／３１４７７、ＷＯ ９６／３１４７８、ＷＯ ９６／３１５０１、ＷＯ ９７／００２５２、ＷＯ ９７／０３０４７、ＷＯ ９７／０３０５０、ＷＯ ９７／０４７８５、ＷＯ ９７／０２９２０、ＷＯ ９７／１７０７０、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／２６２４６、ＷＯ ９７／３００５３、ＷＯ ９７／４４３５０、ＷＯ ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「キャンサー・リサーチ」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「セル」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「ネイチャー」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ ００／４４７７７；及び、ＷＯ ００／６１１８６参照）を包含する。
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用されてもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０１３，５２６、及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、スタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に代表される。
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、表面受容体と、これらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードとを阻害する医薬品を指す。かかる薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤（例えばＷＯ ０３／０５９９５１に開示されたもの）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば（ＷＯ ０３／０８６４０４、ＷＯ ０３／０８６４０３、ＷＯ ０３／０８６３９４、ＷＯ ０３／０８６２７９、ＷＯ ０２／０８３６７５、ＷＯ ０２／０８３１３９、ＷＯ ０２／０８３１４０、及びＷＯ ０２／０８３１３８に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びアリアド（Ａｒｉａｄ）ＡＰ２３５７３）を包含する。かかる薬剤は、低分子阻害剤化合物及び、抗体アンタゴニストを包含する。
「アポトーシス誘導剤」は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤を包含する。
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用な化合物は、制限されることなく：パレコキシブ、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
血管新生阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
前記に使用されたように、「インテグリンブロッカー」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、β５α１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシアミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
１つの実施態様においては、本発明化合物は、選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤、例えばＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）により誘導される壊死の出現の、治療又は予防のために有用である。
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが開示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、腎臓の血管新生の発生を阻害する（「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ ０９／７８２，８５６に開示された）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示された）を包含する。
本発明化合物の別の実施態様は、抗ウイルス薬と組合せた、本開示化合物の使用である（例えば、癌治療用のガンシクロビルを含む、ヌクレオシド類似体。ＷＯ ９８／０４２９０参照。
本発明の別の実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための遺伝子療法と組合せた使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「キャンサー・メディスン（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するべく使用可能である。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与されてもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ベラパミル、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いられてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用されてもよい。１つの実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
本発明化合物との併用において役立つニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ ０ ３６０ ３９０、０ ３９４ ９８９、０ ４２８ ４３４、０ ４２９ ３６６、０ ４３０ ７７１、０ ４３６ ３３４、０ ４４３ １３２、０ ４８２ ５３９、０ ４９８ ０６９、０ ４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、０ ５３３ ２８０、０ ５３６ ８１７、０ ５４５ ４７８、０ ５５８ １５６、０ ５７７ ３９４、０ ５８５ ９１３、０ ５９０ １５２、０ ５９９ ５３８、０ ６１０ ７９３、０ ６３４ ４０２、０ ６８６ ６２９、０ ６９３ ４８９、０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２、及び０ ７７６ ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９、及び２ ３０２ ６８９に充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び出版物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニンＩ受容体アンタゴニストは：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
本発明化合物はまた、免疫強化薬、例えば、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及びそれらの混合物を包含する。
したがって、本発明の範囲は、本願にクレームされた化合物の、電離放射線との併用、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス薬、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選択される、第２の化合物との併用にける使用を包含する。
本発明化合物について、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の、同時及び連続した投入を包含することが理解される。
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
「治療上有効な量」は、本明細書において使用される場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量であって、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって捜し求められている量を意味する。
用語「治療」は、病的症状に苦しんでいる哺乳類の治療を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより該症状を軽減する効果を指すが、症状の進行の阻害の結果として生じる効果も指し、また進行速度の減少、進行速度の停止、及び症状の改善、及び症状の回復を包含する。予防的措置としての治療（すなわち予防）もまた包含される。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用される場合、安全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症なく患者（例えばヒト）の組織との接触使用に適し、妥当な便益／リスク比に相応する、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に関する。各担体、賦形剤その他もまた、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容される」べきである。
用語「補助剤」は、化合物の、既知の治療手段と一緒の使用を指す。かかる手段は、異なる癌タイプの治療において使用されるような、細胞毒性の薬物レジメン及び／又は電離放射線を包含する。特に、活性化合物は、癌の治療において使用される、トポイソメラーゼクラスの毒素（例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン）、殆どの既知のアルキル化剤（例えば、ＤＴＩＣ、テモゾラミド）、及び白金を主成分とする薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）を包含する、数多くの癌化学療法処置の作用を強化することが知られている。
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、放射線療法と組合せて、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス薬、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選ばれる化合物と組合せて投与することを含んでなる方法である。
本発明の、これらの及び他の観点は、本明細書に含まれている教示から明らかとなるであろう。
化学の記載において、及び以下の実施例において使用される略号は：
ＡｃＣｌ（塩化アセチル）；（ＢｚＯ）２、（過酸化ベンゾイル）；Ｃｂｚ−Ｃｌ（ベンジルクロロホルメート）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ．（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｍｏｌ．ｓｉｅｖｅ（モレキュラーシーブ）；ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート］；ＩＢＸ（１−ヒドロキシ−１λ３，２−ベンゾジオキソール−３（１Ｈ）−オン１−オキシド）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＭＷ（マイクロ波）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＮＭＭＯ（Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｃｏｌ（カラム圧）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＲＴ（室温）；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水溶性）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。Ａｃ２Ｏ（酢酸）；ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）；ＤＩＰＥＡ（ジ−イソ−プロピルエチルアミン）；ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）；ＭＷ マイクロ波；ＩＳＴ ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）、ＳＰＥカラムＳＣＸ（インターナショナル・ソルベント・テクノロジーＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）固相抽出カラム陽イオン交換樹脂）；ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；ＴＢＴＵ Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、及びＴｃｏｌ（カラム温度）。
式Ｉの化合物は、式ＩＡ：
Figure 2009532452
［式中、ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙは、上記に定義された通りであり、かつＲｘは、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルである］の化合物を、第一級アミンと反応させることにより調製可能である。この反応は、一般に、ＴＨＦのような溶媒中のＮＨ３の水溶液を用いて、約７０℃において、密封容器中で（注意して）行なう。別法としてＮａＯＨのような塩基を添加して、エステルを対応するカルボン酸に加水分解し（Ｒｘは水素）、続いて、ＤＭＦのような溶媒中のＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡのようなカップリング剤の存在下に、ＮＨ３を添加し、この反応を室温で行う。別法として、ＭｅＯＨのような溶媒中のアンモニアが、約１２０℃において、例えばＭＷ（マイクロ波）中で使用可能である。
ＡがＣＨである式ＩＡの化合物は、式ＩＢ：
Figure 2009532452
［式中、ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、及びＲｘは、上記に定義された通りである］の化合物を、アジドと反応させることにより調製可能である。ＮａＮ３のようなアジドを、一般にはＤＭＦのような溶媒中で、約９０℃−１４０℃で使用可能である。反応は、窒素雰囲気下に行ってよい。
式ＩＢの化合物は、式ＩＣの化合物を、式ＩＤ：
Figure 2009532452
［式中、ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ及びＲｘは、上記に定義された通りであり、Ｌ３は、ニトロ又はハロゲン、例えばフッ素のような脱離基である］の化合物と縮合させることにより調製可能である。１つの実施態様においては、Ｌ３は、ニトロである。方法は、ＭｇＳＯ４のような脱水剤、又はモレキュラーシーブの存在下での濃縮か、又はエタノールのようなアルコール溶媒中での還流加熱を包含する。この反応は、窒素雰囲気下に行ってもよい。
式ＩＣの化合物は、式ＩＥ：
Figure 2009532452
［式中、Ｒ１、Ｒｘ、及びＬ３は、上記に定義された通りであり、Ｌは、ハロゲン、例えば臭素のような脱離基である］の化合物を、一般的にはＭｅＣＮのような溶媒中で、ほぼ室温において、ＮＭＭＯのような酸化剤で酸化することにより調製可能である。
Ｙが芳香環であり、かつ
（ＣＲ６Ｒ７）ｐ（ＣＯ）ｑ（ＮＲ２）ｔ（Ｘ＝Ｏ）ｖ（Ｏ）ｗ（ＣＲ８Ｒ９）ｘ（ＣＯ）ａ（ＮＲ３）ｙＲ４が電子求引基である式ＩＡの化合物は、別法として、式ＩＦの化合物を、式ＩＧ：
Figure 2009532452
Figure 2009532452
［式中、ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ及びＲｘは、上記に定義された通りであり、Ｌ１は、ハロゲン、例えばフッ素のような脱離基である］の化合物と縮合させることにより調製可能である。反応は、一般に、Ｋ２ＣＯ３のような塩基、ＤＭＦのような溶媒の存在下に、約２００℃において行う。反応は、マイクロ波加熱を用いて加速してもよい。Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基も使用してよい。
式ＩＦの化合物は、ＷＯ ２００４／０２９０５０に記載の方法を用いて調製可能である。
ｔが１であり、ｖが１であり、かつｚが１である式Ｉの化合物は、式ＩＨの化合物及び式ＩＪの化合物：
Figure 2009532452
Figure 2009532452
［式中、ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｗ、ｘ、ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ及びＹは、上記に定義された通りであり、Ｌ２は、ヒドロキシのような脱離基である］の縮合により、調製可能である。反応は、一般に、ＨＡＴＵのようなカップリング剤、及びＥｔ３Ｎのような塩基の存在下に、ＤＭＦ及びＤＣＭのような溶媒中で、ほぼ室温において行ってよい。カップリング剤ＴＢＴＵ又はＴＥＡもまた使用してよい。式Ｉの化合物中の他のアミド又はスルホミド基は、式ＩＨ及びＩＪの化合物の適当な変形物を用いた類似の方法により調製可能である。
Ｒ２が水素である式ＩＨの化合物は、式ＩＫ：
Figure 2009532452
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、及びＹは、上記に定義された通りである］の化合物の水素化により調製可能である。標準的な水素化条件、例えば、Ｐｄ／Ｃのような触媒により、メタノールのような溶媒中で、水素雰囲気下に、ほぼ室温で処理すること、が使用可能である。
式ＩＫの化合物は、式ＩＬ：
Figure 2009532452
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｘ，及びＹは、上記に定義された通りである］の化合物を、アンモニアと反応させることにより調製可能である。反応は、一般に、ＭｅＯＨのような溶媒中のＮＨ３を用いて、約５０℃において、密封容器中で（注意して）行なう。
ＡがＣＨである式ＩＦの化合物は、式ＩＭ：
Figure 2009532452
［式中、ｍ、Ｒ１及びＲｘは、上記に定義された通りである］の化合物を、亜硝酸イソアミルのような亜硝酸エステルの存在下に、無水酢酸及び酢酸カリウムを用いて、環化することにより調製可能である。反応は、クロロホルムのような溶媒中で行う。別法として、式ＩＭの化合物はまず、一般に塩化アセチルを用いて、１，２−ジクロロエタンのような溶媒中で、約５５℃においてアセチル化可能であり、次に、亜硝酸ナトリウムのような無機亜硝酸塩を用いて、ＨＣｌのような鉱酸の存在下に、約０℃において環化可能である。
ＡがＮである式ＩＦの化合物は、式ＩＮ：
Figure 2009532452
［式中、ｍ、Ｒ１及びＲｘは、上記に定義された通りである］の化合物を、亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸塩、及び酢酸のような弱酸の存在下での環化により調製可能である。
ＡがＮである式ＩＡの化合物は、式ＩＯ：
Figure 2009532452
［式中、ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ及びＲｘは、上記に定義された通りである］の化合物の環化により調製可能である。反応は一般に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２のような環化剤の存在下に、ＤＭＦのような溶媒中で、酸素雰囲気下に、約８０℃において行う。
式ＩＯの化合物は、式ＩＮの化合物を、式ＩＰ：
Figure 2009532452
［式中、ａ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、及びＹは、上記に定義された通りである］の化合物と、一般にはＡｃＯＨのような酸性溶媒中で、ほぼ室温で反応させることにより調製可能である。
ｐが１−６であり、ｑが０であり、ｔが１であり、かつｚが１である式Ｉの化合物は、式ＩＱの化合物を、式ＩＲのアミン：
Figure 2009532452
Figure 2009532452
［式中、ａ、ｍ、ｎ、ｘ、ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＹは、上記に定義された通りである］により、還元的アミノ化することにより調製可能である。反応は一般に、ＮａＢＨ３（ＣＮ）又はＭＰ−トリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下に、ＭｅＯＨ又はＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温−約８０℃において行う。ＺｎＣｌ２のような触媒もまた使用してよい。
別法として、ｑが１であり、ｔが１であり、かつｚが１である式Ｉの化合物は、式ＩＳの化合物を、式ＩＴ：
Figure 2009532452
［式中、ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、及びＹは、上記に定義された通りである］のアミンとカップリングさせることにより調製可能である。反応は一般に、ＨＡＴＵのようなカップリング剤、及びＥｔ３Ｎのような塩基の存在下に、ＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温において行う。
ｐが１−６であり、ｑが０である式ＩＨの化合物は、式ＩＵ：
Figure 2009532452
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、及びＹは、上記に定義された通りである］の化合物の水素化により調製可能である。標準的な水素化条件、例えば上記記載のものが使用可能である。
式ＩＵの化合物は、Ｒｙが水素である式ＩＱの化合物と、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌのようなヒドロキシアミンンとの、Ｅｔ３Ｎのような塩基及びＭｅＣＮのような溶媒の存在下での、還流下の縮合により調製可能である。
ａ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、及びｙが各々０であり、ｚが１であり、かつＹが環である式Ｉの化合物は、式ＩＷの化合物を、式ＩＸの化合物：
Figure 2009532452
Figure 2009532452
［式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＸは、上記に定義された通りであり、Ｌ２は、ハロゲン、例えば臭素のような脱離基である］と架橋させることにより、調製可能である。反応は一般に、スズキカップリングの条件下、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンのような触媒を、炭酸ナトリウムのような塩基と、ＤＭＦ及び水のような溶媒と一緒に、約９０℃において使用して行う。
式ＩＷの化合物は、式ＩＹの化合物と式ＩＺの化合物：
Figure 2009532452
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ａ、Ｙ、及びＬ２は、上記に定義された通りであり、Ｌ４は、ハロゲン、例えばフッ素のような脱離基である］を、一般にはＤＭＦのような溶媒中で、約１８０℃において、縮合させることにより調製可能である。
式ＩＹの化合物は、式ＩＦの化合物を、ＫＯＨ、又はＮａＯＨのような塩基と、ほぼ室温で反応させ、エステルを対応するカルボン酸に加水分解し（Ｒｘは水素）、これに続き、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、及びＴＢＴＵのようなカップリング剤の存在下に、ＤＭＦのような溶媒中でＮＨ３を添加することにより調製可能であり、この反応はほぼ室温で行う。
式ＩＥの化合物は、式ＩＡＡ：
Figure 2009532452
［式中、ｍ、Ｌ３、Ｒ１、及びＲｘは、上記に定義されたとおりである］の化合物を、ＮＢＳのような臭素化剤を用いて、過酸化ベンゾイルのようなラジカルイニシエーターの存在下に、一般にはＣＣｌ４のような溶媒中で、還流下に酸化することにより調製可能である。
Ｌ３がフッ素である式ＩＡＡの化合物は、式ＩＭの化合物のジアゾニタイゼーション（ｄｉａｚｏｎｉｔｉｓａｔｉｏｎ）と、それに続く中間体ジアゾニウム塩の分解により調製可能である。例えば、ジアゾニタイゼーションは、ニトロシウム（ｎｉｔｒｏｓｉｕｍ）テトラフルオロボレートを用いて、ＤＣＭのような溶媒中で、約０℃において行ない得る。次いで、対応するジアゾニウムテトラフルオロボレート塩を単離し、続いて高温で、例えばジクロロベンゼンのような溶媒中で１６０℃に加熱することにより（注意）、対応するフルオロベンゼン誘導体へ分解することができる。
Ｌ３がニトロである式ＩＡＡの化合物は、式ＩＢＢ：
Figure 2009532452
［式中、ｍ及びＲ１は、上記に定義された通りである］の化合物のニトロ化と、それに続くエステル化により調製可能である。ニトロ化反応は、硝酸塩、例えば硝酸カリウム、硫酸のような酸の存在下に、ほぼ室温で行ない得る。エステル化の工程は、標準的な条件下、例えば、式Ｒｘ−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン、例えばヨウ素である）のハロゲン化アルキルと、炭酸セシウムのような塩基の存在下に、ＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温において、反応させることにより行い得る。式Ｒｘ−ＯＨのアルコールもまた、ＡｃＣＬ／ＭｅＯＨからインシトゥ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で還流下に生成される、ＨＣｌのような酸触媒と一緒に使用可能である。
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は、市販されているか、又は市販の化合物から、標準的な方法により、或いは、上記の合成、スキーム、及び本明細書の実施例の延長により作成可能である。
式Ｉの化合物は、既知の方法により、或いは、上記の合成、スキーム、及び本明細書の実施例に記載された方法により、式Ｉの別の化合物へ転換されてもよい。例えば、ピリジン誘導体は、ファウラー反応により、Ｃｂｚ−Ｃｌのような塩化アシル、ＮａＢＨ４のような還元剤、及びメタノールのような溶媒を用いて、約−６５℃乃至室温において、次いで水素化により対応するピペリジン誘導体へ還元可能である。別法として、反応性ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化エチルを用いた、アセトニトリルのような溶媒中でのアルキル化は、ピリジニウム塩を生じ、それは、水素化ホウ素ナトリウムにより、ＭｅＯＨのようなアルコール溶媒中で還元可能である。これは次に、水素及びパラジウム炭素を用いて、対応する１−アルキルピペリジンへ水素化可能である。
本明細書に記載された任意の合成順序の間に、関与する任意の分子上の感受性又は反応性の基を、保護することが必要、及び／又は望ましくてよい。このことは、通常の保護基、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．）著、「プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシツ（有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ））」、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及びコチェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）著、「プロテクティング・グループス（保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ））、ティーム（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年に記載されたものにより、達成してもよい。保護基は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて、後続の都合の良い工程において除去してもよい。例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）又はベンジルカルボニル保護基が存在する場合、それは、ＴＦＡ、ＤＣＭ、及び／又はＭｅＣＮのような溶媒の添加により、ほぼ室温において除去してもよい。化合物はまた、Ｐｄ／Ｃのような触媒を用い、メタノールのような溶媒中で、水素雰囲気下に処理することのような、標準的な方法を用いて水素化してもよい。ＨＣｌ及び１，４−ジオキサンの存在下に、ＥｔＯＡｃもまた、Ｂｏｃ又はベンジルカルボニル保護基を室温で除去するために添加されてよい。
本発明化合物を、以下のスキームに従って調製した。式中の全ての変数は、上記に定義されているとおりである。
本発明化合物がキラル中心を有する場合、エナンチオマーは、ＳＦＣを用いるような標準的な分離法により、ラセミ混合物から分離されてよい。
スキーム１
Ａ＝ＣＨである本発明の化合物の誘導体を合成するための方法は、スキーム１に示されており、これにより、置換２Ｈ−インダゾールを、ＷＯ ２００５／００６６１３６に記述されものと類似の合成経路を用いて調製する。２−ニトロ−３−メチル−安息香酸誘導体を、対応するエステルへ最初に変換することに続き、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイルのような試薬を用いたメチル基の遊離基臭素化は、主要な臭化ベンジル誘導体を与える。この臭化ベンジルを対応するベンズアルデヒドへ酸化することは、例えば、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド及びモレキュラーシーブを使用して達成可能である。アルデヒドとアミンとの縮合に続き、閉環は、主要中間体を、アジ化ナトリウムを用いて高温で処理して最終的な窒素原子を導入すること、及び、得られた窒素を放出させることにより、インダゾール環を得ることにより達成する。最終的なエステルの第一級アミンへの変換は、所望の誘導体をもたらす。
Figure 2009532452
スキーム２
別法として、本発明化合物は、メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（調製についてはＷＯ２００４／０２９０５０参照）に対するマイクロ波補助ＳＮＡｒ（芳香族究極置換反応）により、適宜置換された活性化ハロゲン化芳香族又はハロゲン化ヘテロ芳香族誘導体を用いて、ＤＭＦのような極性溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下に調製可能である。（ヘテロ）芳香族基上の官能基は、次に、例えば、ＺｎＣｌ２及びＮａＢＨ３（ＣＮ）を適当なアミンと共に用いるような、アルデヒド官能基の還元的アミノ化を行なうことにより、さらに操作可能である。所望のカルボキシアミドへの変換は、還流下でのＴＨＦ中のＮＨ３の水溶液の処理により達成可能である（スキーム２）。
Figure 2009532452
スキーム３
スキーム２の方法の修飾は、置換をフルオロニトロベンゼンを用いて行い、対応するＮ−ニトロフェニルインダゾールを得て、それは、対応するアミドへの転換の後、例えば、触媒としてパラジウム炭素を用いた水素化により、そのニトロ基を還元することができる。得られたアニリンを、標準法によりカップリングすることで、所望の阻害剤を得ることが可能である。
Figure 2009532452
スキーム４
スキーム２の方法の修飾は、以下のスキーム４に示されており、これによれば、置換は、フルオロアセトフェノン又は関連ケトン誘導体を用いて行ない、この場合、後続の還元的アミノ化により、アルファ−位に分枝をもつ対応するアミン誘導体が得られる。２つのエナンチオマーは続いて、キラル分離によって分解され得る。
Figure 2009532452
スキーム５
さらなる誘導体は、これらの化合物の後期修飾により調製可能であり、例えば、もしアルデヒドが先行の方法により保持されてきていれば、それは、メチルブテンのようなスカベンジャーの存在下に、ＮａＣｌＯ２／ＮａＨ２ＰＯ４のような試薬を用いて、対応するカルボン酸へ酸化可能である。得られた酸は、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下に、ＨＡＴＵのようなカップリング剤を用いて、多様なアミンとカップリング可能である。
Figure 2009532452
スキーム６
別法として、スキーム６に記載の通り、ベンゾトリアゾールが調製可能である。官能基化されたオルト−ニトロアニリンは、パラジウム炭素上での水素化のような条件を用いて、対応する１，２−ジアミノベンゼンへ還元可能である。次に、この１，２−ジアミノベンゼンを亜硝酸ナトリウムにより、酢酸中で処理して、「ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）」、１９８５年、第２３巻、第９号、ｐ．２２２５−２２２８及び「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９８９年、第３２巻、第７号、ｐ．１５６６−１５７１に記載のように、対応するベンゾトリアゾールを得る。得られたヘテロ環は、次に塩基性条件下に、アルキル化され、ベンゾトリアゾールの異性体混合物を得ることができ、これから所望の２−置換異性体が単離可能である。そのエステルを対応する第一級アミンへ変換することにより、所望の阻害剤が得られる。
Figure 2009532452
スキーム７
関連する方法において、１，２−ジアミノベンゼンを、ニトロソ誘導体により、室温で、ＡｃＯＨのような溶媒中で処理し、ジアゾ化合物を形成することが可能である。このジアゾ化合物は、次に、酸素雰囲気下に、８０℃で、ＤＭＦ中での酢酸銅による処理により、対応するベンゾトリアゾールへ環化可能である。そのエステルを先と同様にアミドへ変換すること、又はそのエステルを加水分解によりカルボン酸に変換すること、それに続くアンモニアへのカップリングにより、所望の化合物が得られる。
Figure 2009532452
スキーム８
インダゾール骨格の別の調製は、スキーム８に示されており、これによれば、置換アルキル２−アミノ−３−メチルベンゾアートは、亜硝酸イソアミル及び酢酸カリウムにより、無水酢酸の存在下に、「バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２００４年、第１２巻、第９号、ｐ．２１１５−２１３７に報告されたように処理可能であり、所望の官能基化されたインダゾールを単離することが可能である。次に、このインダゾールを、先に記載の通り誘導体化することができる。
Figure 2009532452
スキーム９
ジェム−ジアルキル置換基をもつ化合物の調製を可能にするさらなる誘導体化を、スキーム９に記載のように達成することができる。ここでは、ケトン誘導体を、適当なグリニャール試薬で処理して、対応する第三級アルコールを生成でき、このアルコールは次に、無機シアン化物を用いて、濃酸の存在下に、リッター転位反応（リッター（Ｒｉｔｔｅｒ，Ｊ．Ｊ．）；カリッシュ（Ｋａｌｉｓｈ Ｊ．）著、「オーガニック・シンセシス・コレクティブ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ．）」、第５巻、１９７３年、ｐ．４７１）により処理して、対応するホルムアミドを得ることができる。このホルムアミドを還元して（ヘテロ）ベンジルアミンを得ることができる。
Figure 2009532452
スキーム１０
これらの誘導体の後期修飾もまた、他の誘導体の調製を可能にしており、さらなる例がスキーム１０に示されている。ここでは、適当なフルオロ（ヘテロ）芳香族ブロミドの芳香族求核置換反応が、臭化物誘導体の調製を可能にし、これを、スズキカップリングの条件下、例えば、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン及びＰｄ２（ｄｂａ）３を触媒として、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に使用して、クロスカップリングすることができる。もしピリジン誘導体が調製されていれば、それを次にファウラー反応により、塩化アシル及び、ＮａＢＨ４のような還元剤を用いて還元することができる。最終的な水素化反応は、対応するピペリジン誘導体を生じ得る。別法として、対応するピリジン誘導体の四級化と、それに続く還元及び水素化により、アルキル化ピペリジン誘導体が得られる。
Figure 2009532452
スキーム１１
進んだ中間体のホモロゲーション反応もまた、スキーム１１に示されたように可能であって、例えば、アルデヒドを、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基で処理し、続いて緩酸で処理して、一炭素ホモロゲーション反応を達成される。次に、そのアルデヒドを上記記載のように合成して、アミノ官能基を導入することができる。さらに、そのアルデヒドをヒドロキシルアミンと縮合し、かつ水素化して、対応する第一級アミンを得ることができ、それは次に、所望の誘導体へさらに変換可能である。
Figure 2009532452
スキーム１２
スキーム１及び８の変形は、以下のスキーム１２に示されており、インダゾールコアへの置換基の導入を可能にする。必要なニトロ安息香酸誘導体が市販されていない場合、それらは対応する安息香酸誘導体のニトロ化により、例えば、亜硝酸カリウムを濃硫酸中で使用することにより、調製可能である。上記記載の合成操作は、対応するアニリンの形成を可能にし、それは、まずインダゾールのアセチル化と、濃塩酸中の０℃における亜硝酸ナトリウムによる環化とにより、環化可能である。別法として、アニリンを、ニトロニウムテトラフルオロボレートを用いてジアゾニウム化して、対応するジアゾニウムテトラフルオロボレート塩を、シーマン反応により（注意）、高温において、対応するジフルオロベンゼン誘導体へ分解可能である。スキーム１に記載の合成順序に従い、ベンジルメチル基を対応するアルデヒドに酸化し、（ヘテロ）アニリドとのカップリング及びアジ化ナトリウムによる環化により、所望のインダゾール誘導体を得ることができる。
Figure 2009532452
本明細書に記載の例示化合物を、以下に記載のアッセイにより試験し、５μＭより低いＩＣ５０値を有することを見出した。
ＰＡＲＰ−１ ＳＰＡアッセイ
作業試薬
アッセイ緩衝液： １００ｍＭ トリスｐＨ８、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ スペルミン、２００ｍＭ ＫＣｌ、０．０４％ ノニデットＰ−４０。
酵素混合物： アッセイ緩衝液（１２．５ｕｌ）、１００ｍＭ ＤＴＴ（０．５ｕｌ）、ＰＡＲＰ−１（５ｎＭ、トレビゲン（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）４６６８−５００−０１）、Ｈ２Ｏ（３５ｕｌまで）。
ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）／ＤＮＡ混合物：［３Ｈ−ＮＡＤ］（２５０ｕＣｉ／ｍｌ、０．４ｕｌ、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）ＮＥＴ−４４３Ｈ）、ＮＡＤ（１．５ｍＭ、０．０５ｕｌ、シグマ（ＳＩＧＭＡ）Ｎ−１５１１）、ビオチニル化−ＮＡＤ（２５０μＭ、０．０３ｕｌ、トレビゲン ４６７０−５００−０１）、活性化仔ウシ胸腺（１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｕｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ） ２７−４５７５）、Ｈ２Ｏ（１０ｕｌまで）。
展開混合物： ５００ｍＭ ＥＤＴＡ中に溶解された、ストレプトアビジンＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ ＲＰＮＱ０００７）。
実験デザイン
反応は、９６穴マイクロプレート中で、最終体積５０ｕＬ／ウェルで行う。５ｕｌの
５％ＤＭＳＯ／化合物溶液を添加し、酵素混合物（３５ｕｌ）を添加し、ＮＡＤ／ＤＮＡ混合物（１０ｕＬ）の添加により反応を開始し、室温で２時間インキュベートする。展開混合物（２５ｕｌ）の添加により反応を停止し、室温で１５分間インキュベートする。パッカード・トップ・カウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴＯＰ ＣＯＵＮＴ）装置を用いて測定する。
ＢＲＣＡ−１がサイレンシングしたヒーラ細胞における増殖アッセイ
略号：
ＩＭＤＭ（イスコブ（Ｉｓｃｏｖｅ）改変ダルベッコ培地）；ＲＰＭＩ（ロズウェル・パーク記念研究所培地（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｍｅｄｉａ）；ＭＯＩ（感染多重度）；ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＦＣＳ（ウシ胎児血清）；及びＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）。
化合物はまた、マッチドペアＢＲＣＡ１ｗｔ及びＢＲＣＡ−１（ｓｈＲＮＡ）ヒーラ細胞における、抗増殖アッセイにおいても試験した。アッセイは、ＰＡＲＰ阻害剤がＢＲＣＡ欠損細胞の増殖阻害について、選択性を示し得ることを示している。ある化合物は、ＢＲＣＡ１欠損細胞において１０μＭより小さいＣＣ５０を示し、またＢＲＣＡ熟達細胞に対し１０倍を超える選択性を示した。
アッセイは、酸化還元色素（レザズリン）を、蛍光性の最終産物（レゾフリン）へ変換する、生細胞の能力に基づいている。レゾフリン産物の量は、細胞数に正比例する。
細胞系：
ヒーラｓｈＢＲＣＡ１−ＧＦＰ − これらは、ＢＲＣＡ−１に対するｓｈＲＮＡと、ＧＦＰ用の発現カセットとを含有するレンチウイルスにより、１００のＭＯＩで、形質導入されたヒーラ細胞である。ＢＲＣＡ−１のサイレンシングは、Ｔａｑｍａｎ分析により評価される通り８０％を超えており、該細胞は安定にＧＦＰを発現する。
ヒーラＴＨＭ−ＧＦＰ − これらは、何らｓｈＲＮＡを発現しないコントロールベクターにより、ＭＯＩ１００で形質導入されたヒーラ細胞である。
プロトコール
−９６穴ビュープレート・ブラックのウェルに、ウェル当たり３００個の細胞を、９０μｌの培地中に播種＊：
−３７℃、５％ＣＯ２において、４時間インキュベート
−１０ｕｌ／ウェルの、１０倍の化合物を添加（Ｈ２Ｏ中、５％ＤＭＳＯ）
−３７℃、５％ＣＯ２において、１６８時間インキュベート
−予め１倍のＰＢＳで１：１に希釈された、１０μｌのセルタイター・ブルー（Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ）溶液（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｇ８０８１）を添加
−３７℃、５％ＣＯ２において、混合物を４５分間インキュベート
−暗中で、室温で１５分間インキュベート
−ｅｘ（励起波長）：５５０ｎｍ；ｅｍ（蛍光波長）：５９０ｎｍで、蛍光測定器においてプレートを読む
＊培地： ＤＭＥＭ（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、４１９６６−０２９）、１０％ＦＣＳ（ギブコ、１０１０６−１６９）、０．１ｍｇ／ｍｌ ペニシリン−ストレプトマイシン（ギブコ、１５１４０−１１４）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（ギブコ、３０４２１９０）
天然ＢＲＣＡ欠損細胞系における増殖アッセイ
本発明のある化合物はまた、５マイクロモルより小さいＣＣ５０をもつ、天然のＢＲＣＡ−１（ＭＤＡ−ＭＢ−４３６）及びＢＲＣＡ−２（ＣＡＰＡＮ−１）欠損細胞系の増殖を阻害することが示された。
増殖アッセイ
細胞を、９６穴プレートに、ウェル当たり１００ｕｌの適当な培地中に＊、ウェル当たり７００個の細胞を播種する。
翌日、化合物の連続希釈物を、２００μｌ／ウェルの最終体積で添加する。各希釈物を、三重にアッセイする。
６日後、セルタイター−ブルー・セル・バイアビリティ・アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ）を、製造業者の指示（プロメガ）に従って使用して、細胞生存度を評価する。プレートを、フュージョン・アルファ（Ｆｕｓｉｏｎ Ａｌｐｈａ）マイクロプレートリーダー（パッカード・バイオサイエンス（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））で読み取る。
低増殖性の細胞系（すなわち、ＣＡＰＡＮ−１）では、化合物添加の１４日後に増殖をアッセイし、培地を７日ごとに１回交換する（ウェル当たり１７０μｌの培地を吸引し、１７０μｌの、化合物を含有する新鮮な培地で置換える）。
＊培地：
ＭＤＡ−ＭＢ−４３６：ＲＰＭＩ（ギブコ）、１０％ＦＢＳ（５％ＣＯ２）
ＣＡＰＡＮ−１：ＩＭＤＭ（ギブコ）、２０％ＦＢＳ（５％ＣＯ２）
実施例１
２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ａ６）
工程１：メチル３−メチル−２−ニトロベンゾアート（Ａ１）
ＭｅＯＨ（０．４Ｍ）中の、３−メチル−２−安息香酸（１．０当量）の０℃の懸濁液に対し、ＡｃＣｌ（３．０当量）を滴下添加した。反応混合物を、還流下に２０時間攪拌した。溶媒を真空中で減らし、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で数回洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発により、（Ａ１）が白色固体として得られ、これを、さらなる精製なしに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３−７．４２（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ９ＮＯ４ 要求値：１９５，実測値：２１８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２：メチル３−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゾアート（Ａ２）
ＣＣｌ４（０．２Ｍ）中の、（Ａ１）（１．０当量）、（ＢｚＯ）２（０．０６当量）、及びＮＢＳ（１．１８当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下に１２時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＳｉＯ２上にドライローディングしながら減圧下に濃縮した。残渣を、１０：９０のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いた、ＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の（Ａ２）を白色固体として生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯ４ 要求値：２７３：２７５，実測値：２４２：２４４（Ｍ−ＭｅＯ）＋，２２７：２２９（Ｍ−ＮＯ２）＋．
工程３：メチル３−ホルミル−２−ニトロベンゾアート（Ａ３）
（Ａ２）と、ＭｅＣＮ（０．２Ｍ）中の４Ａモレキュラーシーブ（１５ｇ）との室温の混合物に対し、ＮＭＭＯ（２．０当量）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下に１．５時間攪拌した。次に、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液をＨ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発により、（Ａ３）が白色固体として得られ、これを、さらなる精製なしに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．９６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ７ＮＯ５ 要求値：２０９，実測値：２０８（Ｍ−Ｈ）−．
工程４：メチル２−ニトロ−３−［（フェニルイミノ）メチル］ベンゾアート（Ａ４）
ＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中の、（Ａ３）（１．０当量）及びアニリン（１．０５当量）の混合物を、還流下、Ｎ２雰囲気下に、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７５：２５）が反応の完了を示すまで、２時間攪拌した。溶媒の蒸発により、（Ａ４）が白色固体として得られ、これを、さらなる精製なしに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ）．
工程５：メチル２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ａ５）
無水ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の、（Ａ４）（１．０当量）及びＮａＮ３（１．０５当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下に９０℃で一晩攪拌した。粗生成物を真空中で減らし、残渣を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０：９０から４０：６０までの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の（Ａ５）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９６−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２ 要求値：２５２，実測値：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ａ６）
エステル（Ａ５）を、封管内で、ＴＨＦ及び３２％ＮＨ３水溶液の混合物中で、７０℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で減らし、残渣を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３０：７０から５０：５０までの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の（Ａ６）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．３３（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｂｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０８−８．００（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｓ），７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，７．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ 要求値：２３７，実測値：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２
２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｂ２）
工程１：メチル２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ｂ１）
（Ｂ１）を、実施例１工程４において報告した一般的な方法に従い、メチル３−ホルミル−２−ニトロベンゾアート及び３−クロロアニリンを用いて調製し、さらなる精製なしに次の工程で使用した。Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．４９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２ 要求値：２８６：２８８，実測値：２８７：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｂ２）
（Ｂ２）を、（Ｂ１）から、実施例１工程５について報告した一般的な方法に従って調製し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の分画を凍結乾燥し、所望の生成物（Ｂ２）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．０２（１Ｈ，ｂｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｂｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ 要求値：２７１：２７３，実測値：２７２：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３
２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｃ３）
工程１：メチル２−（４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ｃ１）
ＤＭＦ（０．８Ｍ）中の、メチル２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（１．０当量、ＷＯ２００４／０２９０５０参照）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（１．１当量）及び４−フルオロベンゾアルデヒド（１．３当量）を添加し、反応混合物をＭＷ（マイクロ波）条件下に、２００℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を食塩水で洗浄、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発により（Ｃ１）が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝３０：７０から４０：６０までの、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１０．０８（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３ 要求値：２８０，実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メチル２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ｃ２）
（Ｃ１）をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に懸濁した。Ｍｅ２ＮＨ（８当量、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）を添加し、これに対し出発物質を溶解した。この溶液に対し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（１．１当量）及びＺｎＣｌ２（０．５当量）の溶液を添加した。ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌによりｐＨを６に調整し、混合物を室温で３時間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で減らした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭで抽出し；脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発により（Ｃ２）が得られ、これを、さらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ 要求値：３０９，実測値：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｃ３）
（Ｃ２）を、封管内で、ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の７Ｎ ＮＨ３中で、５０℃において一晩加熱した。溶媒を真空中で減らし、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，３００Ｋ）δ８．８５（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｂｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５−８．００（３Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ 要求値：２９４，実測値：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４
２−｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｄ４）
工程１：メチル２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ｄ１）
（Ｄ１）を、実施例３工程１において報告した一般的な方法に従い、４−フルオロニトロベンゼンを用いて調製し、粗生成物を、１０：９０のＥｔＯＡｃ：石油エーテルから、５０：５０までのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．６５（１Ｈ，ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｍ 溶媒シグナルとオーバーラップ），４．０８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ４ 要求値：２９７，実測値：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｄ２）
（Ｄ２）を、実施例３工程３において報告した一般的な方法に従って調製し、さらなる精製なしに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．５２（１Ｈ，ｓ），８．５２−８．４５（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｂｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１０Ｎ４Ｏ３ 要求値：２８２，実測値：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゼンアミニウムクロリド（Ｄ３）
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の（Ｄ２）の懸濁液に対し、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）及び６Ｎ ＨＣｌ溶液（１．０当量）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下に、室温で８時間攪拌した。該懸濁液に対し、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌを添加し、次いで、セライトのパッドを通して触媒を濾過した。溶媒を真空中で減らし、粗生成物をさらなる精製なしに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．２２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｂｓ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｓ），７．３０−７．２３（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ 要求値：２５２，実測値：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：２−｛４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｄ４）
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．５当量）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＥｔ３Ｎ（１．５当量）を添加し、室温で３０分間攪拌を続けた。次いで、ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の、（Ｄ３）（１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．０当量）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で減らし、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．０１（１Ｈ，ｂｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．９＝Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｂｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｓ），２．３０（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２ 要求値：３３７，実測値：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の実施例を、実施例１−４の方法に従って調製した。
Figure 2009532452
実施例１４
４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］ピリジニウムトリフルオロアセタート（Ｅ３）
工程１：２−（４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｅ１）
（Ｅ１）を、実施例３工程１において報告した一般的な方法に従い、２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド及び４−フルオロベンゾアルデヒドを用いて調製し、粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの沈澱により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ２ 要求値：２６５，実測値：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］安息香酸（Ｅ２）
ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、０．２Ｍ）中の、（Ｅ１）（１．０当量）の溶液に対し、ＴＨＦ中の２−メチル−２−ブテン（１０当量、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加し、次に、ＮａＨ２ＰＯ４（７．０当量）を、次いでＮａＣｌＯ２（７．０当量）を添加し、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に減らし、（Ｅ２）を３Ｎ ＨＣｌからの沈澱により単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ３ 要求値：２８１，実測値：２８０（Ｍ−Ｈ）−．
工程３：４−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）メチル］ピリジニウムトリフルオロアセタート（Ｅ３）
（Ｅ２）（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）をＤＭＦ中に溶解し、混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、１−ピリジン−４−イルメタンアミン（１．５当量）を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶媒の蒸発は残渣を与え、それは逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製し、所望の分画を凍結乾燥して標題化合物（Ｅ３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２ 要求値：３７１，実測値：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５
２−｛４−［１−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｆ２）
工程１：２−（４−アセチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｆ１）
（Ｆ１）を、実施例３工程１において報告した一般的な方法に従い、２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド及び１−（４−フルオロフェニル）エタノンを用いて調製し、さらなる精製なしに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ 要求値：２７９，実測値：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２−｛４−［１−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｆ２）
（Ｆ２）を、実施例３工程２において報告した一般的な方法に従い、ＭｅＮＨ２．ＨＣｌを使用して調製し、粗生成物をＩＳＴ ＩＳＯＴＵＴＥ（登録商標）ＳＰＥカラムＳＣＸを用い、反応混合物をＭｅＯＨ溶液として負荷し、所望の化合物をＭｅＯＨ中の３Ｎ ＮＨ３で溶出して精製した。標題化合物を、減圧下に溶媒の蒸発の後に単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ 要求値：２９４，実測値：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６
Ｎ−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝シクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート（Ｇ１）
ＭＰ−トリアセトキシキボロヒドリド（５当量、負荷２．５ｍｍｏｌ／ｇ）に対し、ＤＭＦ中の、実施例１４の溶液、（Ｅ１）（１当量）を、続いてＤＭＦ中のシクロヘキサンアミン（１．０３当量）を添加した。混合物をマイクロ波で加熱し（１０分間、８０℃）、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム、アトランティス（Ａｔｌａｎｔｉｓ）ｄＣ１８ ５μｍ、勾配Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、所望の分画を減圧下に蒸発し、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，３００Ｋ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ）１．４０−１．０５（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ 要求値：３４８，実測値：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７
｛４−［７−（アミノカルボニル）−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムトリフルオロアセタート（Ｈ５）
工程１：メチル２−アミノ−４−クロロ−３−メチルベンゾアート（Ｈ１）
ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の、２−アミノ−４−クロロ−３−メチル安息香酸（１．０当量、バット・パーク社（Ｂｕｔｔ Ｐａｒｋ Ｌｔｄ．）より）及び炭酸セシウム（１．５当量）の室温の溶液に対し、ヨウ化メチル（１．０当量）を添加した。混合物を１８時間攪拌した後、食塩水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。黄色の固体（Ｈ１）を、さらなる精製なしに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ２ 要求値：１９９，実測値：１６８（Ｍ−ＯＣＨ３）＋．
工程２：メチル４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ｈ２）
クロロホルム（０．０２Ｍ）中の、エステル（Ｈ１）（１．０当量）の溶液に対し、Ａｃ２Ｏ（２．３当量）を添加し、混合液を室温で２時間攪拌した。次いでＫＤＡｃ（０．３当量）及び亜硝酸イソアミル（２．２当量）を添加し、溶液を１８時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で注意深く洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発により（Ｈ２）を茶色の固体として得て、これを、精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２ 要求値：２１０，実測値：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｈ３）
ジオキサン／水（０．１Ｍ）中の、（Ｈ２）（１．０当量）及びＫＯＨ（１．３当量）の混合物を、室温で１２時間攪拌した。溶媒を、減圧下に除去した。カルボン酸をＤＭＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（１．５当量）を添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）及びアンモニア（３．０当量、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、溶液を３６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、及び食塩水で洗浄した。溶媒の蒸発により（Ｈ３）を黄色の固体として得て、これを、精製なしに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１３．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ 要求値：１９５，実測値：１９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｈ４）
（Ｈ４）を、実施例３工程１に報告された方法に従って調製した。反応混合物を水に注入し、沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。黄色の固体を、精製なしに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１０．０９（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ），８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２ 要求値：２９９，実測値：３００（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：｛４−［７−（アミノカルボニル）−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムトリフルオロアセタート（Ｈ５）
（Ｈ５）を、実施例３工程２に報告された方法に従って調製した。調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）による、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いた精製の後、所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物（Ｈ５）を黄色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．５１（１Ｈ，ｓ），８．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ 要求値：３１４，実測値：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８
２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−カルボキシアミド（Ｉ４）
工程１：メチル２，３−ジアミノベンゾアート（Ｉ１）
ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）中の、２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．０当量、ＣＨＥＳＳ ＧｍｂＨから）及びＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（１気圧）に、室温で３日間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、次いで溶媒を減圧下に蒸発した。赤色の固体（Ｉ１）を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，７．５Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２ 要求値：１６６，実測値：１６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メチル３−アミノ−２−［フェニルジアゼニル］ベンゾアート（Ｉ２）
ＡｃＯＨ（０．１Ｍ）中の、（Ｉ１）（１．０当量）及びニトロソベンゼン（１．１当量）の混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒の蒸発により、（Ｉ２）を黄色の固体として得て、これを精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ 要求値：２５５，実測値：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：メチル２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−カルボキシラート（Ｉ３）
ＤＭＦ（０．４Ｍ）中の、（Ｉ２）（１．０当量）及び酢酸第二銅（１．０当量）の混合物を、８０℃で９０分間、この溶液に酸素をバブリングしながら攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発により、（Ｉ３）を黄色の油として得て、これを精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２ 要求値：２５３，実測値：２７６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程４：２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−カルボキシアミド（Ｉ４）
ジオキサン／水（０．１Ｍ）中の、（Ｉ３）（１．０当量）及びＮａＯＨ（１．５当量）の混合物を、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。カルボン酸をＤＭＦ中（０．１Ｍ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加した。１５分後、ＤＩＥＡ（２．０当量）及びアンモニア（３．０当量、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、混合物を３６時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。溶媒の蒸発により、粗生成物を得て、これを調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物（Ｉ４）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７２−７．５６（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏ 要求値：２３８，実測値：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９
２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−カルボキシアミド（Ｊ３）
工程１：メチル１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−７−カルボキシラート（Ｊ１）
ＡｃＯＨ（０．４Ｍ）中の、実施例１８（Ｉ１）（１．０当量）の０℃の溶液に対し、水（６Ｍ）中のＮａＮＯ２（１．１当量）を徐々に添加した。１時間後、懸濁液を濾過し、沈澱を水で洗浄した。白色固体（Ｊ１）を真空中で乾燥し、さらなる精製なしに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１５．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ２ 要求値：１７７，実測値：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：メチル２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−７−カルボキシラート（Ｊ２）
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の、（Ｊ１）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０当量）の溶液に対し、臭化ベンジル（１．２当量）を添加し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下に除去し、残渣を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０：１００から６０：４０までの、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配を用いて精製し、所望のトリアゾール（Ｊ２）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ 要求値：２６７，実測値：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−４−カルボキシアミド（Ｊ３）
（Ｊ３）を、実施例１工程６について報告した一般的な方法に従って（Ｊ２）から調製した。調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）による、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いた精製の後、所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物（Ｊ３）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，７．０Ｈｚ），７．４６−７．３１（５Ｈ，ｍ），６．０５（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ 要求値：２５２，実測値：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０
２−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｋ５）
工程１：メチル３−（（Ｅ）−｛［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］イミノ｝メチル）−２−ニトロベンゾアート（Ｋ１）
（Ｋ１）を、実施例１工程４について報告した一般的な方法に従い、メチル３−ホルミル−２−ニトロベンゾアート（Ａ３）及び３−アミノベンゾアルデヒドエチレンアセタールを用いて、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）が反応の完了を示すまで調製し、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
工程２：メチル２−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ｋ２）
（Ｋ２）を、実施例１工程５について報告した一般的な方法に従って調製し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の（Ｋ２）を橙色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４ 要求値：３２４，実測値：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：メチル２−（３−ホルミルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ｋ３）
（Ｋ２）を、ＤＣＭ：ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（８：１：１、０．１Ｍ）の混合物中で、室温で１時間攪拌した。減圧下の溶媒の蒸発により、所望の（Ｋ３）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ１０．１３（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３ 要求値：２８０，実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：メチル２−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ｋ４）
（Ｋ４）を、実施例３工程２に記載のように調製し、粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ 要求値：２９５，実測値：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：２−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｋ５）
（Ｋ５）を、実施例３工程３に記載のように調製し、粗生成物を、調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物（Ｋ５）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ 要求値：２８０，実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１
４−（｛３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）ピペリジニウムトリフルオロアセタート
工程１：メチル３−（（Ｅ）−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］イミノ｝メチル）−２−ニトロベンゾアート（Ｌ１）
（Ｌ１）を、実施例１工程４について報告した一般的な方法に従い、メチル３−ホルミル−２−ニトロベンゾアート（Ａ３）及びｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンゾアートを用いて、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）が反応の完了を示すまで調製し、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
工程２：メチル２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（Ｌ２）
（Ｌ２）を、実施例１工程５について報告した一般的な方法に従って調製し、粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の（Ｌ２）を橙色の固体として得た。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），１．６４（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４ 要求値：３５２，実測値：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾアート（Ｌ３）
（Ｌ３）を、実施例３工程３に記載のように調製し、粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ９．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．６５（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ 要求値：３３７，実測値：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］安息香酸（Ｌ４）
（Ｌ３）を、ＤＣＭ：ＴＦＡ（９：１、０．１Ｍ）の混合物中で、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃにとり、食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して（Ｌ４）を淡褐色の固体として得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に使用した。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．４５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１０−８．００（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ３ 要求値：２９５，実測値：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｌ５）
（Ｌ５）を、実施例４工程４に記述のように調製し、粗生成物を、調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物（Ｌ５）を白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４ 要求値：４６３，実測値：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：４−（｛３−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）ピペリジニウムトリフルオロアセタート（Ｌ６）
（Ｌ５）を、ＭｅＣＮ：ＴＦＡ＝９：１（０．１Ｍ）の混合物中で、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣を、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：１の混合物中に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物（Ｌ６）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３８（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５７−８．５１（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２Ｈｚ），４．１８−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．２８（２Ｈ，ｍ Ｈ２Ｏシグナルにオーバーラップ），３．１４−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．０９−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．６９（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２ 要求値：３６３，実測値：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の実施例を、前述の実施例の方法に従って調製した。
Figure 2009532452
Figure 2009532452
Figure 2009532452
Figure 2009532452
Figure 2009532452
実施例７３
７−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド（Ｍ１）
（Ｍ１）を、実施例１において報告した一般的な方法に従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．５４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０５−７．９８（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ），４．４５−４．３５（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．０４（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ 要求値：２９２，実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７４
６−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド（Ｎ１）
（Ｎ１）を、実施例１において報告した一般的な方法に従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．４３−９．２８（３Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１２−８．００（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ），４．４０−４．３３（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．３５（２Ｈ，ｍ Ｈ２Ｏシグナルにオーバーラップ），３．２０−３．１２（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ 要求値：２９２，実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７５
５−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート（Ｏ１）
（Ｏ１）を、実施例１において報告した一般的な方法に従って得た。粗生成物を、調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物（Ｏ１）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３０−９．１０（２Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１３−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６４−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ），４．４８−４．３８（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．２８（２Ｈ，ｍ Ｈ２Ｏシグナルに部分的にオーバーラップ），２．９０−２．８０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３ 要求値：２９２，実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７６
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウムトリフルオロアセタート（Ｐ４）
工程１：５−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｐ１）
（Ｐ１）を、実施例４工程１について報告した一般的な方法に従い、実施例８８、（ＤＤ２）及び４−フルオロニトロベンゼンを用いて調製した。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏの間に分配し、沈澱を濾過して、標題化合物（Ｐ１）を黄色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．４７（１Ｈ，ｓ），８．５３−８．４２（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９０−７．８０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ９ＦＮ４Ｏ３ 要求値：３００，実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンゼンアミニウムクロリド（Ｐ２）
（Ｐ２）を、実施例４工程３について報告した一般的な方法に従って（Ｐ１）から調製し、粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．１２（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ 要求値：２７０，実測値：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（Ｐ３）
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（１．３当量）及びＨＡＴＵ（１．３当量）の溶液を、室温で３０分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の、（Ｐ２）（１．０当量）及びＤＭＡＰ（１．０当量）の溶液を添加し、攪拌を室温で一晩続けた。溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏの間に分配し、沈澱を濾過して、標題化合物（Ｐ３）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８７−７．７６（４Ｈ，ｍ），４．１０−３．９０（５Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４ 要求値：４５３，実測値：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウムトリフルオロアセタート（Ｐ４）
ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の、（Ｐ３）（１．０当量）の攪拌した溶液に対し、ＴＦＡ（１０．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発し、粗生成物を、調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物（Ｐ４）を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），８．７５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８９−７．７７（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．７３（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ４ 要求値：３５３，実測値：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７７
２−（４−｛［（アゼチジン−３−イルカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｑ２）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボキシラート（Ｑ１）
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（１．３当量）及びＴＢＴＵ（１．３当量）の溶液を、室温で３０分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の、２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（（Ｃ３）について実施例３において報告した一般的な方法に従って調製した）（１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．３当量）の溶液を添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に減らし、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物（Ｑ１）を黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４ 要求値：４６３，実測値：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２−（４−｛［（アゼチジン−３−イルカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｑ２）
（Ｑ２）を、実施例２１工程６について報告した一般的な方法に従って調製し、粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＨＭ−Ｎ ＳＣＸカートリッジにより精製し、標題化合物（Ｑ２）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６５−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．２５−３．９５（５Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２ 要求値：３６３，実測値：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７８
３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウムトリフルオロアセタート（Ｒ４）
工程１：２−｛４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｒ１）
無水ＣＨ３ＣＮ（０．０３５Ｍ）中の、実施例１４、Ｅ１（１．０当量）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．０当量）の攪拌された溶液に対し、Ｅｔ３Ｎ（４．０当量）を添加した。反応混合物を、還流下に３時間攪拌し、次いで室温に冷却した。標題化合物（Ｒ１）を、反応混合物からの沈澱により単離し、さらなる精製なしに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１１．４５（１Ｈ，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３０−８．１８（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４Ｏ２ 要求値：２８０，実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（Ｒ２）
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の（Ｒ１）の懸濁液に対し、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）及び６Ｎ ＨＣｌ溶液（１．０当量）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下に、室温で一晩攪拌した。懸濁液に対し、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌを添加し、次いでセライトのパッドを通して触媒を濾過した。溶媒を真空下に減らし、粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）９．３７（１Ｈ，ｓ），８．６４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．１Ｈｚ），４．１５−４．０８（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ 要求値：２６７，実測値：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（Ｒ３）
（Ｒ３）を、実施例７７工程１について報告した一般的な方法に従って調製し、粗生成物を、調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物（Ｒ３）を黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４ 要求値：４４９，実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：３−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウムトリフルオロアセタート（Ｒ４）
（Ｒ４）を、実施例２１工程６について報告した一般的な方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３０（１Ｈ，ｓ），８．７７−８．６４（３Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１Ｈｚ），４．４５−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．１５−３．９８（５Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ４ 要求値：３４９，実測値：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７９
２−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｕ１）
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の、実施例８８、ＤＤ２（１．０当量）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（１．３当量）及び４−ブロモフルオロベンゼン（１０．０当量）を添加し、反応混合物を、マイクロ波条件下に、１８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発により（Ｕ１）を得て、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、５０−７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製し、標題化合物を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９０−７．８０（４Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ９ＢｒＦＮ３Ｏ 要求値：３３４／３３６，実測値：３３５／３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８０
５−フルオロ−２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｕ２）
ＤＭＦ（１．０Ｍ）中の、実施例７９からの（Ｕ１） （１．０当量）及びピリジン−３−ボロン酸（１．３当量）の混合物を、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．０当量）と一緒に、Ａｒ流を用いて３０分間脱気した。ｔＢｕ３ＰＨ＋ＢＦ４ −（０．０５当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭを添加し、有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、食塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を減圧下に濃縮し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、５０−９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで、次に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、標題化合物を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．４０（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ４Ｏ 要求値：３３２，実測値：３３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例８１
２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｖ２）
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｖ１）
（Ｖ１）を、実施例３工程１において報告した一般的な方法に従い、２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド及び４−ブロモフルオロベンゼンを用いて調製し、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、８０−９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製し、標題化合物を黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ 要求値：３１５／３１７，実測値：３１６／３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｖ２）
（Ｖ２）を、実施例８０において報告した一般的な方法に従い、（Ｖ１）及びピリジン−３−ボロン酸を用いて調製し、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、標題化合物を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．４２（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１０−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．２５（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ 要求値：３１４実測値：３１５（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例８２
４−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−１−メチルピペラジン−１−イウムトリフルオロアセタート（Ｗ１）
（Ｗ１）を、実施例１において報告した一般的な方法に従い、メチル３−ホルミル−２−ニトロベンゾアート及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いて調製し、生成物を逆相ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて単離し、所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物（Ｗ１）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１０．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１０−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３０−７．２０（３Ｈ，ｍ），４．１０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．００（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ 要求値：３３５，実測値：３３６（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例８３
４−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝ピペリジニウムトリフルオロアセタート（Ｘ１）
（Ｘ１）を、実施例１において報告した一般的な方法に従い、メチル３−ホルミル−２−ニトロベンゾアート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて調製し、生成物を逆相ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて単離し、所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物（Ｘ１）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．３０（１Ｈ，ｓ），８．６０−８．５０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．４０−８．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０−８．００（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．２５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ 要求値：３２０，実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例８４
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルエタンアミニウムトリフルオロアセタート（Ｙ３）
工程１：２−［４−（２−オキソエチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｙ１）
無水Ｅｔ２Ｏ：ＴＨＦ（１：１，０．２Ｍ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２．０当量）の、Ａｒ下、−７８℃の溶液に対し、ｔ−ＢｕＯＫ（２．０当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで０℃で３０分間攪拌し、再度−７８℃に冷却し、実施例１４、（Ｅ１）（１．０当量）を添加し、得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発により、中間体エノールエーテルを得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ 要求値：２９３，実測値：２９４（Ｍ＋Ｈ＋）．
該エノールエーテル（１．０当量）を、ＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ（１：１、０．１Ｍ）中に溶解し、ＨＣｌ（３．０当量、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を添加し、溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の、ｐＨ〜５までの添加によりクエンチし、さらに室温で５分間攪拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発により、アルデヒド中間体（Ｙ１）を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ 要求値：２７９，実測値２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２−（４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（Ｙ２）
（Ｙ１）を、ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に溶解し、ベンズアルデヒド（１．０当量）を、続いて、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１当量）及びＺｎＣｌ２（０．５当量）の溶液を添加した。ｐＨを、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌを用いて〜６に調整し、混合物を室温で１時間攪拌し、その後に、２−｛４−［２−（ベンジルアミノ）エチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾールー７−カルボキシアミドの生成を観察した（ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ 要求値：３７０、実測値：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋）。次に、ホルムアルデヒド（１．０当量）を添加し、反応混合物をさらに１時間攪拌し、その後に、（Ｙ２）の生成を観察した（ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ 要求値：３８４、実測値：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋）。６Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下に除去した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、次いで食塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の蒸発により、（Ｙ２）を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
工程３：２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルエタンアミニウムトリフルオロアセタート（Ｙ３）
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の、（Ｙ２）（１．０当量）の溶液に対し、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）及び６Ｎ ＨＣｌ溶液（１．０当量）を添加した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１気圧）に一晩攪拌した。触媒を、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を逆相ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて単離し、所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３３０Ｋ）δ９．２５（１Ｈ，ｓ），８．５１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．２５（１Ｈ，ｍ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ ＴＦＡ ｓｉｇｎａｌ），３．００−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ 要求値：２９４，実測値：２９５（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例８５
２−［（｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジニウムトリフルオロアセタート（Ｚ１）
ＤＭＦ／ＤＣＭ（３：２，０．０５Ｍ）中の、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（１．０当量）の溶液に対し、ＰＬ−Ｍｕｋａｉｙａｍａ樹脂（１．９当量）、２−（４−アミノフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（実施例４、Ｄ３の遊離塩基）（０．８３当量）、ＴＥＡ（４当量）、及びＰＳ−ＤＭＡＰ（０．１９当量）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、シリカ−カルボナート・カートリッジ（２ｇ）を通して濾過し、蒸発させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ、１９ｘ１００ｍｍ、勾配 Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）による精製、及び所望の分画の蒸発により、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ１０．７０（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ），７．９３−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１８−５．０２（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．７５（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．５０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ２ 要求値：３３５，実測値：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８６
２−｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＡＡ２）
工程１：２−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＡＡ１）
（ＡＡ１）を、実施例３工程１に報告された一般的な方法に従い、６−ブロモニコチンアルデヒド及び２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドを用いて調製した。粗生成物を、反応混合物への水の添加、及びそれに続く濾過により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，３００Ｋ）δ１０．１８（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ），ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１０Ｎ４Ｏ２ 要求値：２６６，実測値：２６８（Ｍ＋２Ｈ）＋．
工程２：２−｛５−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＡＡ２）
（ＡＡ２）を、実施例３工程２に報告された一般的な方法に従い、ＡＡ１から調製し、粗生成物を逆相ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製し、所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，３００Ｋ）δ９．４３（１Ｈ，ｓ），８．５３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０９８．０３（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．３０７．２５（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ 要求値：２８１，実測値：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８７
５−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＢＢ２）
工程１：５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＢＢ１）
（ＢＢ１）を、実施例３工程１に報告された一般的な方法に従い、２，４−ジフルオロベンゾアルデヒド、及び実施例８８、（ＤＤ２）を用いて調製した。粗生成物を、反応混合物への水の添加、及びそれに続く濾過により精製した。粗個体を、さらなる精製なしに以降に用いた。．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ２ 要求値：３０１，実測値：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５−フルオロ−２−｛３−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＢＢ２）
（ＢＢ２）を、実施例３工程２に報告された一般的な方法に従い、ＢＢ１から調製し、粗生成物を逆相ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製し、所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，３００Ｋ）δ９．４０（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．３Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．８０（３Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ 要求値：３１６，実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製用実施例Ａ
工程１：５−フルオロ−３−メチル−２−ニトロ安息香酸（ＣＣ１）
濃Ｈ２ＳＯ４中の、３−フルオロ−５−メチル安息香酸（１．０当量）の溶液に対し、ＫＮＯ３（１．１当量）を、０℃において徐々に添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷水へ徐々に注入した。氷が完全に融解するまで攪拌した後、白色の沈澱を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下に乾燥した。白色固体を、さらなる精製なしに、次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１４．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６５（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．
工程２：メチル５−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゾアート（ＣＣ２）
（ＣＣ２）を、実施例１７工程１に報告した一般的な方法に従って調製した。黄色の固体を、精製なしに、次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ７．６３（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．
工程３：メチル２−アミノ−５−フルオロ−３−メチルベンゾアート（ＣＣ３）
（ＣＣ３）を、実施例１８工程１に報告した一般的な方法に従って調製した。白色の固体を、さらなる精製なしに、次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．３６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ）．
工程４：メチル２，５−ジフルオロ−３−メチルベンゾアート（ＣＣ４）
無水ＤＣＭ（０．４Ｍ）中の（ＣＣ３）（１．０当量）の、０℃の溶液に対し、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１．３当量）を部分添加した。０℃で１時間後、無水ジクロロベンゼン（１２０当量）を添加し、反応を１６０℃まで徐々に加熱するとともに、ＤＣＭを蒸発した。３時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を食塩水で洗浄した（２回）。ＭｇＳＯ４上での脱水の後、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、１−１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（ＣＣ４）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．４２（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
工程５：メチル２，５−ジフルオロ−３−ホルミルベンゾアート（ＣＣ５）
（ＣＣ５）を、実施例１工程２及び３に報告した一般的な方法に従って、ＣＣ４から調製した。粗生成物を、１−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１０．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ６Ｆ２Ｏ３ 要求値：２００，実測値：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８８
５−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート（ＤＤ３）
工程１：メチル５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（ＤＤ１）
１，２−ジクロロエタン（０．１Ｍ）中の、調製用実施例Ａ、ＣＣ３（１．０当量）の溶液に対し、ＡｃＣｌ（５当量）を添加し、５５℃で２時間加熱した。その後、溶媒を減圧下に除去した。
白色固体をトルエン／水（５／１、０．１Ｍ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１０当量、３７％）を添加した。次いで、ＮａＮＯ２（１０当量）を、徐々に、かつ分割して添加し、混合物を０℃で３時間攪拌した。有機相を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。
トルエン（０．１Ｍ）中の黄色の溶液を、次に９０℃で２時間加熱した。トルエンの蒸発は、所望の生成物を赤色個体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１３．３７（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７ＦＮ２Ｏ２ 要求値：１９４，実測値：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５−フルオロ−１Ｈ−インダゾ―ル−７−カルボキシアミド（ＤＤ２）
（ＤＤ１）を、ジオキサン／水（１／１、０．１Ｍ）中に溶解し、ＫＯＨ（１．５当量）を添加した。室温で１２時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。白色固体を、精製なしに、カップリングに使用した。
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中にカルボン酸を溶解し、ＴＢＴＵ（１．５当量）を０℃で添加した。１５分後、ＤＩＥＡ（２．０当量）及びアンモニア（３．０当量、ジオキサン中０．５Ｍ）を添加し、混合物を室温で３６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で（３回）、及び食塩水で（２回）洗浄した。有機相を脱水し、減圧下に蒸発した。粗生成物を、１−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（ＤＤ２）を白色固体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ６ＦＮ３Ｏ 要求値：１７９，実測値：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：５−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドトリフルオロアセタート（ＤＤ３）
（ＤＤ３）を、実施例３工程１及び２に報告した一般的な方法に従って、ＤＤ２から調製した、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製し、所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．４３（２Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．７１（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ 要求値：２９９，実測値：３００（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８９
２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパン−２−アミニウムトリフルオロアセタート（ＥＥ４）
工程１：２−（４−アセチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＥＥ１）
（ＥＥ１）を、実施例３工程１に報告した一般的な方法に従い、１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド及び１−（４−フルオロフェニル）エタノンを用いて調製した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５／１）の添加による、反応混合物から沈澱により、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ 要求値：２７９，実測値：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＥＥ２）
ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中の、（ＥＥ１）（１．０当量）の、０℃の溶液に対し、ＭｅＭｇＢｒ（１．５当量、ＴＨＦ中３Ｍ）を徐々に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏを添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下に蒸発して、生成物（ＥＥ２）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．２７（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．０６（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２ 要求値：２９５，実測値：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２−｛４−［１−（ホルミルアミノ）−１−メチルエチル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＥＥ３）
ＤＣＭ（０．１２Ｍ）中の、（ＥＥ２）（１．０当量）及びＮａＣＮ（１．０当量）の溶液に対し、濃Ｈ２ＳＯ４（５．０当量）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下に減少させた。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により精製し、標題化合物（ＥＥ３）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．２６（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．０５（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ 要求値：３２２，実測値：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：２−｛４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパン−２−アミニウムトリフルオロアセタート（ＥＥ４）
ＴＨＦ（０．０３Ｍ）中の、（ＥＥ３）（１．０当量）の溶液に対し、ＢＨ３−ＴＨＦ（１．５当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下に蒸発した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により精製し、標題化合物（ＥＥ４）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．３８（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．７３（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ 要求値：３０８，実測値：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９０
２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＦＦ１）
（ＦＦ１）を、実施例３工程１に報告した一般的な方法に従い、３−クロロ−６−フェニルピリダジン及び１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドを出発物質として用いて調製した。生成物を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．６９（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｍ）７．９１（１Ｈ，ｓ），７．５９（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ 要求値：３１５，実測値：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９１
｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（ＧＧ１）
ＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド（５当量、負荷２．５ｍｍｏｌ／ｇ）に対し、ＤＭＦ（０．１３２Ｍ）中の、５−フルオロ−２−（４−ホルミルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（実施例８８、（ＤＤ３）の調製における中間体（１．０当量）及び［１−（アミノメチル）シクロヘキシル］メタノール（１．２当量）の溶液を添加した。混合物を、マイクロ波装置において加熱し（１０分間、８０℃）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム Ｓｙｍｍｅｔｒｙ ＲＰ１８ ７μｍ、１９ｘ３００ｍｍ、勾配 Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、プールした分画を減圧下に蒸発して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，３００Ｋ）δ９．３０（１Ｈ，ｓ），８．５４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８８−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２８−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），２．９０−２．８３（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．２５（１０Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ２ 要求値：４１０，実測値：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の実施例を、前述の実施例の方法に従って調整した。
Figure 2009532452
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実施例２７１
７−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート（ＨＨ２）
工程１：２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＨＨ１）
ＤＭＳＯ（０．１５Ｍ）中の、実施例７３、（Ｍ１）（１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．０当量）の、攪拌した溶液に対し、ＩＢＸ（１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配し、分離させた。水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合せた有機相を、食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、かつ濃縮した。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジで精製し、微量のＤＭＳＯを除去して黄色の固体を得て、これを、さらなる精製なしに、次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．３０（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ），４．０５−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．１９（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ 要求値：２９０，実測値：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：７−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート（ＨＨ２）
（ＨＨ１）（１．０当量）を、アルゴン雰囲気下に無水ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に対し、三フッ化ホウ素エーテラート（２．０当量）及びメチルマグネシウムブロミド（２．０当量）を添加した。反応混合物を、室温に加温しながら一晩攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合せた有機相を食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、かつ濃縮した。粗生成物を、調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製した。所望の分画を凍結乾燥し、標題化合物（ＨＨ２）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，３００Ｋ）δ８．８５（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８２−４．７４（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．０９（２Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３ 要求値：３０６，実測値：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７２
３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−１−エチルピペリジニウムトリフルオロアセタート（ＩＩ３）
工程１：３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾールー２−イル］フェニル｝−１−エチルピリジニウムヨージド（ＩＩ１）
無水ＣＨ３ＣＮ（０．２Ｍ）中の、実施例８０、（Ｕ２）（１．０当量）の溶液に対し、ヨードエタン（１．３当量）を、室温で滴下添加し、反応混合物を３時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却した。溶媒の蒸発により、ＩＩ１を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ４ＯＩ 要求値：３６１，実測値：３６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２：２−［４−（１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＩＩ２）
無水ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中の、（ＩＩ１）の攪拌した溶液に対し、ＮａＢＨ４（３．０当量）を、室温で滴下添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。ＭｅＯＨを減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、食塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発によりＩＩ２を得て、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ 要求値：３６４，実測値：３６５（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３：３−｛４−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−１−エチルピペリジニウムトリフルオロアセタート（ＩＩ３）
ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中の、（ＩＩ２）（１．０当量）の溶液に対し、１０％Ｐｄ／
Ｃ（０．３５当量）及びＨＣｌ（１．０当量）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１気圧）に、４８時間攪拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下に除去して残渣を与え、これを逆相ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製し、所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物（ＩＩ３）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，３００Ｋ）δ９．３０（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．００（４Ｈ，ｍ），，３．００−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．２０（３Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ 要求値：３６６，実測値：３６７（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例２７３
２−（４−シアノフェニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＪＪ１）
所望の化合物を、実施例３工程１に報告した一般的な方法に従い、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド及び４−フルオロベンゾニトリルを用いて調製した。粗生成物を、反応混合物への水の添加による沈殿と、それに続く濾過により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，３００Ｋ）δ９．４２（１Ｈ，ｓ），８．４７（３Ｈ，ｍ），８．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ９ＦＮ４Ｏ 要求値：２８０，実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７４
５−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＫＫ１）
ＤＭＦ（０．８Ｍ）中の、実施例２７３、ＪＪ１の溶液に対し、アジ化ナトリウム（１２．０当量）及び塩化アンモニウム（１２．０当量）を添加し、反応混合物を、マイクロ波条件下に２００℃で２０分間加熱した。粗生成物を、反応混合物への水の添加による沈殿と、それに続く濾過により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，３００Ｋ）δ９．３１（１Ｈ，ｓ），８．８．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１８（４Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７７−７．８７（２Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ７Ｏ 要求値：３２３，実測値：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７５
２−（４−アミノフェニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドヒドロクロライド（ＬＬ２）
工程１：５−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド（ＬＬ１）
所望の化合物を、実施例３工程１に報告した一般的な方法に従い、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミド及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて調製した。粗生成物を、反応混合物への水の添加による沈殿と、それに続く濾過により精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ９ＦＮ４Ｏ３ 要求値：３００、実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：２−（４−アミノフェニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドヒドロクロライド（ＬＬ２）
（ＬＬ１）をＤＭＦ（０．２Ｍ）中に溶解し、ＰｔＯ２（０．５当量）及び１Ｎ ＨＣｌ（１当量）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下に２４時間攪拌した。次いで混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して残渣を与え、粗生成物である残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）により、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として用いて精製し、所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，３００Ｋ）δ９．０５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．８３（４Ｈ，ｍ），６．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ４Ｏ 要求値：２７０，実測値：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７６
ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート（ＭＭ３）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２，５−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］メチレン｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（ＭＭ１）
ＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中の、メチル２，５−ジフルオロ−３−ホルミルベンゾアート（調製用実施例Ａ，ＣＣ５）（１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキラート（１．０５当量）の混合物を、ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が反応完了を示すまで、２時間還流加熱した。溶媒の蒸発により標題のイミンを得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．６３（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．７３（２Ｈ，ｍ）；４．２２−４．１０（１Ｈ，ｍ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；３．５８−３．１２（６Ｈ，ｍ）；２．２０−２．０３（１Ｈ，ｍ）；１．９３−１．７７（１Ｈ，ｍ）；１．４０（９Ｈ，ｓ）．
工程２：メチル２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（ＭＭ２）
無水ＤＭＦ（０．６Ｍ）中の、（ＭＭ１）（１．０当量）及びＮａＮ３（２当量）の混合物を、マイクロ波オーブンにおいて、封管内で輻射加熱した（１１０℃３時間、次いで１４０℃４０分間）。粗生成物を、シリカパッドを通して濾過し、減圧下に減少させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１８−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を用いて精製し、所望の化合物を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ＋５％ＴＦＡ，３００Ｋ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．５８（１Ｈ，ｓ）；７．８２−７．６９（２Ｈ，ｍ）；５．４０−５．２９（１Ｈ，ｍ）；３．８８（３Ｈ，ｓ）；３．８６−３．７９（１Ｈ，ｍ）；３．７２−３．５３（２Ｈ，ｍ）；３．５１−３．３９（１Ｈ，ｍ）；２．４６−２．３５（２Ｈ，ｍ， ＤＭＳＯにより部分的にオーバーラップ）；１．３９（９Ｈ，ｓ）．１９ＦＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ＋５％ＴＦＡ，３００Ｋ，２８３ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）−１２２．８２．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４ 要求値：３６３，実測値：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシラート（ＭＭ３）
７Ｎ アンモニア／ＭｅＯＨ（１００当量）中の（ＭＭ２）の溶液を、封管内でマイクロ波でもって輻射加熱した（１２０℃、１時間４０分間）。減圧下の溶媒の蒸発の後、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、シリカパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒の蒸発の後、標題化合物を淡黄色の泡沫として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ＋５％ＴＦＡ，３００Ｋ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．６４（１Ｈ，ｓ）；８．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；８．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；７．８０−７．６７（２Ｈ，ｍ）；５．４３−５．３２（１Ｈ，ｍ）；３．８９−３．６７（２Ｈ，ｍ）；３．６３−３．３９（２Ｈ，ｍ）；２．４７−２．３７（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯにより部分的にオーバーラップ）；１．３９＆１．３７（９Ｈ，２ｓ）．１９ＦＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ＋５％ＴＦＡ，３００Ｋ，２８３ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）−１２１．８０．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３ 要求値：３４８，実測値：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７７
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ピロリジニウムトリフルオロアセタート（ＮＮ１）
ＴＦＡ／ＤＣＭ １：１（０．１Ｍ）中の、実施例２７６、（ＭＭ３）の溶液を、室温で２０分間攪拌した。減圧下の溶媒の蒸発、及びＥｔ２Ｏの処理の後、標題化合物を黄色がかった固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，６００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．３２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ），５．６４−５．５９（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．５９−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．４１（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．４１（１Ｈ，ｍ）．１３ＣＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，１５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１６４．３１，１５７．７２，１５６．１５，１４２．７９，１２６．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２３．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２１．７６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１１８．９９（ｄ，Ｊ＝３０Ｈｚ），１０７．９４（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），６０．８４．４９．９０，４４．８５，３１．８６．１９ＦＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，２８３ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）−７６．６０，−１２３．１７．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ１３ＦＮ４Ｏ 要求値：２４８，実測値：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７８
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−メチルピロリジニウムトリフルオロアセタート（ＯＯ１）
ＭｅＯＨ（０．０６Ｍ）中の、実施例２７７、（ＮＮ１）の溶液に対し、ＡｃＯＨ（５当量）、ホルムアルデヒド（水中３７％、２．８当量）、及びシリカ担持シアノボロヒドリド（３当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。濾過の後、濾液を、ＳＣＸカートリッジを通し、ＭｅＯＨで、次に１Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を蒸発し、ＤＣＭ／ＴＦＡ １：１の混合物を添加し、溶媒の蒸発の後、標題化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１０．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８４−７．７２（２Ｈ，ｍ），５．７３−５．５７（１Ｈ，ｍ），４．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ，水により部分的にオーバーラップ），２．９６（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５３（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯにより部分的にオーバーラップ）．１９ＦＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，２８３ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）−７６．６０，−１２３．２７．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ４Ｏ 要求値：２６２，実測値：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７９
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−エチルピロリジニウムトリフルオロアセタート（ＰＰ１）
標題化合物を、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドで置き換えて、実施例２７８の方法に従って調製し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより単離した。１９ＦＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，２８３ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）−７６．６０，−１２２．３６．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ４Ｏ 要求値：２７６，実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８０
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−プロピルピロリジニウムトリフルオロアセタート（ＱＱ１）
標題化合物を、ホルムアルデヒドをプロピオンアルデヒドで置き換えて、実施例２７８の方法に従って調製した。ＮＭＲでの化合物は、２つの回転異性体の混合物として存在した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１０．２１（０．４Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．０４（０．６Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７７−８．７２（１Ｈ，ｍ），８．４１（０．６Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３０（０．４Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８３−７．７４（２Ｈ，ｍ），５．７１−５．５４（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．４３（０．４Ｈ，ｍ），３．３５−３．１４（２．６Ｈ，ｍ），２．８４−２．７３（０．６Ｈ，ｍ），２．６２−２．５１（１．４Ｈ，ｍ，水の下に部分的にオーバーラップ），１．７４−１．６２（２Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）．１９ＦＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，３７６ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）−７６．６０，−１２２．５２，−１２２．５５．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ４Ｏ 要求値：２９０，実測値：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８１
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−イソプロピルピロリジニウムトリフルオロアセタート（ＲＲ１）
標題化合物を、ホルムアルデヒドをアセトンで置き換えて、実施例２７８の方法に従って調製した。ＮＭＲでの化合物は、２つの回転異性体の混合物として存在した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１０．１５（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．０２（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．４２（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３１（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０９（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０３（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８３−７．７５（２Ｈ，ｍ），５．６８−５．５３（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．１２（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．３３（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．７０（０．６Ｈ，ｍ），２．６２−２．５２（１．４Ｈ，ｍ），１．３７−１．２６（６Ｈ，ｍ）．１９ＦＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，３７６ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）−７６．６０，−１２２．６６．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ４Ｏ 要求値：２９０，実測値：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８２
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−シクロヘキシルピロリジニウムトリフルオロアセタート（ＳＳ１）
標題化合物を、ホルムアルデヒドをシクロヘキサノンで置き換えて、実施例２７８の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ４Ｏ 要求値：３３０，実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８３
３−［７−（アミノカルボニル）−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−１−シクロブチルピロリジニウムトリフルオロアセタート（ＴＴ１）
標題化合物を、ホルムアルデヒドをシクロブタノンで置き換えて、実施例２７８の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ 要求値：３０２，実測値：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−４−メチルピぺリジン−１−カルボキシラート（ＵＵ３）。
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（メトキシカルボニル）−２−ニトロベンジリデン］アミノ｝−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ＵＵ１）
ＥｔＯＨ（０．２当量）中の、メチル３−ホルミル−２−ニトロベンゾアート 実施例１、（Ａ３）（１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＯ ２００５／１０１９８９）（１．０５当量）の混合物を、還流下に２４時間攪拌した。溶媒の蒸発により、標題のイミンを得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
工程２：メチル２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］−５−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシラート（ＵＵ２）。
無水ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の、（ＵＵ１）（１．０当量）及びＮａＮ３（２当量）の混合物を、マイクロ波オーブンにおいて、封管内で輻射加熱した（１４０℃４０分間）。標題化合物を、（ＭＭ２）について、実施例２７６工程２に記載のように単離した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ＋５％ＴＦＡ，３００Ｋ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．６７（１Ｈ，ｓ）；７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８８（３Ｈ，ｓ）；３．５７−３−４７（２Ｈ，ｍ）；３．３４−３．２５（２Ｈ，ｍ）；２．５５．２．５０（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯの下に部分的に隠される）；２．２０−１．９３（２Ｈ，ｍ）；１．６１（３Ｈ，ｓ）；１．４０（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４ 要求値：３７３，実測値：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−４−メチルピぺリジン−１−カルボキシラート（ＵＵ３）。
７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（１００当量）中の、（ＵＵ２）の溶液を、マイクロ波オーブンにおいて、封管内で輻射加熱した（１３０℃、１時間 １４時間）。溶媒の蒸発により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ＋５％ＴＦＡ，３００Ｋ，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．７７（１Ｈ，ｓ）；８．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；７．２２−７．１４（１Ｈ，ｍ）；３．５８−３．４６（２Ｈ，ｍ）；３．３２−３．１９（２Ｈ，ｍ）；２．５０−２．４９（２Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯの下に部分的に隠される）；２．０７−１．９６（２Ｈ，ｍ）；１．６０（３Ｈ，ｓ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ３ 要求値：３５８，実測値：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８５
４−［７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］−４−メチルピペリジニウムトリフルオロアセタート（ＶＶ１）
ＴＦＡ／ＤＣＭ １：１（０．１Ｍ）中の、実施例２８４、（ＵＵ３）の溶液を、室温で２０分間攪拌した。減圧下の溶媒の蒸発、及びＥｔ２Ｏ処理の後、標題化合物を黄色がかった固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ，３００Ｋ，６００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．８５（１Ｈ，ｓ）；８．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；８．４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）；８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；７．２５−７．１９（１Ｈ，ｍ）；３．３４−３．２３（２Ｈ，ｍ）；３．０７−２．９４（２Ｈ，ｍ）；２．８５−２．７３（２Ｈ，ｍ）；２．２６−２．１５（２Ｈ，ｍ）；１．６５（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ 要求値：２５８，実測値：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の実施例を、前述の実施例の方法に従って調製した。
Figure 2009532452
Figure 2009532452
Figure 2009532452
Figure 2009532452
Figure 2009532452

Claims (16)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009532452
     ［式中、
    ａは、０又は１であり；
    ｍは、０、１、２、又は３であり；
    ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
    各ｐは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
    各ｑは、独立して、０、又は１であり；
    各ｔは、独立して、０、又は１であり；
    各ｖは、独立して、０、又は１であり；
    各ｗは、独立して、０、又は１であり；
    各ｘは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
    各ｙは、独立して、０、又は１であり；
    ｚは、１、２、又は３であり；
    Ａは、ＣＨ又はＮであり；
    各Ｒ１は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロＣ１−６アルコキシであり；
    Ｙは、直接結合か、又は次に示される環：Ｃ３−５シクロアルキル、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５、６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有するが、そのうちの１個以下がＯ又はＳである、５員の不飽和ヘテロ環、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員の不飽和ヘテロ環、６−１３員の飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する８−１３員の不飽和又は部分飽和ヘテロ環、であり；
    各Ｒ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルであり；
    各Ｘは、独立して、Ｃ又はＳＯであり；
    各Ｒ３は、独立して、水素、又はＣ１−６アルキルであり；
    各Ｒ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、又は次に示される環：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールオキシ；Ｃ６−１０アリールカルボニル；Ｃ３−１０シクロアルキル；１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個以下がＯ又はＳである、５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７−１５員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環、であって；その任意の環は、独立して（ＣＨ２）ｂＲ５から選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；
    各ｂは、独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
    各Ｒ５は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、又は次に示される環：Ｃ６−１０アリール；Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する、５，６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個以下がＯ又はＳである、５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する、６員のヘテロ芳香環；独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７−１０員の不飽和、又は部分飽和ヘテロ環、であって；その任意の環は、独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；
    Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、又はＳ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｄ）２であるか；或いは
    Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環か、又は、１、２、又は３個のＮ原子と、ゼロ又は１個のＯ原子とを含有する５，６、又は７員の飽和又は部分飽和ヘテロ環を形成し、該環は、独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく；
    ｒは、０、１、又は２であり；
    Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個以下がＯ又はＳである５員のヘテロ芳香環；１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員のヘテロ芳香環；又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する７−１０員の不飽和、又は部分飽和ヘテロ環であり；その任意の環は、独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、及びハロＣ１−６アルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；
    各Ｒｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ６及びＲ７の各々は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ８及びＲ９の各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  2. Ｙが、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員の不飽和ヘテロ環、６−１３員の飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する８−１３員の不飽和又は部分飽和ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式ＩＩ：
    Figure 2009532452
     ［式中、
    ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１に定義の通りであり；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
    の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  4. 式ＩＶ：
    Figure 2009532452
     ［式中、
    ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１に定義の通りであり；
    ａは、０又は１であり；
    ｔは、０又は１であり；
    ｘは、０、１、又は２であり；
    ｙは、０又は１であり；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
    の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  5. 式Ｖ：
    Figure 2009532452
     ［式中、
    ａ、ｍ、ｔ、ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、請求項１に定義の通りであり；
    ｐは、１又は２であり；
    ｘは、０、１、又は２であり；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
    の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  6. 式ＶＩ：
    Figure 2009532452
     ［式中、
    ｍ、ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、及びＸは、請求項１に定義の通りであり；
    ｘは、０、１、又は２であり；
    Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
    の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  7. 式ＶＩＩ：
    Figure 2009532452
     ［式中、
    ｍ、Ａ、Ｒ１、及びＲ４は、請求項１に定義の通りであり；
    ｄは、０、１、又は２であり；
    Ｂは、１、２、又は３個の窒素原子を含有する６員の不飽和ヘテロ環、６−１３員の飽和、部分飽和、又は不飽和炭化水素環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する８−１３員の不飽和、又は部分飽和ヘテロ環であり；
    Ｒ１０は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］
    の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  8. 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2009532452
     ［式中、
    ｍ、Ｒ１、及びＲ４は、請求項１に定義の通りであり；
    ｄは、０、１、又は２であり；
    Ｃは、１個のＮ原子を含有する４員の飽和ヘテロ環、又は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する５、６、又は７員の飽和、又は部分飽和ヘテロ環であり；
    Ｒ１０は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである］
    の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  9. Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゾリル、ピリジニル、キノキサリニル、フェニル、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、キノリニル、イソキノリニル、アゼパニル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロインドリジニル、モルホリニル、１’、２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−インドリル、オクタヒドロイソインドリル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロナフチリジニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オキサゼパニル、テトラゾリル、シクロブチル、ジヒドロイミダゾリル、及びピラゾリルから選択される環であって、前記環が、１つ以上の、独立して選択される（ＣＨ２）ｂＲ５基で置換されていてもよく；
    ｂは、０又は１であり；
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ、オキソ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ、ハロＣ１−６アルキルか、又は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、及びベンゾイミダゾリルから選択される、置換されてもよい環であり；
    ｒは、１又は２であり；
    Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒｃであり；かつ、
    ＲｃがＣ１−６アルキルである、
    先行するいずれかの請求項記載の化合物。
  10. 先行するいずれかの請求項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
  11. 同時か、別々か、又は連続した投与のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は、互変異性体、及び抗がん剤。
  12. 治療における使用のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は、互変異性体。
  13. ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により回復可能である症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は、互変異性体の使用。
  14. 請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は、互変異性体の、癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血性症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、又は、皮膚老化及びＵＶ誘導性皮膚損傷の治療又は予防用医薬の製造のための使用。
  15. 請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は、互変異性体の、癌治療のための化学的増感剤又は放射線増感剤としての使用。
  16. 癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血性症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、又は、皮膚老化及びＵＶ誘導性皮膚損傷を、治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物、又は請求項１記載の化合物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法。
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