JP2009523170A - 縮合トリアゾールタキキニン受容体アンダニスト - Google Patents

Abstract

本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト及びタキキニン（特に、サブスタンスＰ）の阻害剤として有用な特定の縮合トリアゾール化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を活性成分として含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物の嘔吐、尿失禁、うつ病及び不安症を含めた特定障害の治療における使用に関する。

Description

サブスタンスＰはペプチドのタキキニンファミリーに属する天然に存在するウンデカペプチドであり、タキキニンは血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のためにそう呼ばれている。タキキニンは保存カルボキシ末端配列により区別される。公知の哺乳動物タキキニンには、サブスタンスＰに加えてニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが含まれる。現在の命名法はサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢに対する受容体をそれぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）と呼んでいる。

タキキニン（特に、サブスタンスＰ）アンタゴニストは、過剰のタキキニン（特に、サブスタンスＰ）活性の存在を特徴とする臨床状態、例えば中枢神経系の障害、痛覚及び疼痛、胃腸障害、膀胱機能の障害及び呼吸器疾患の治療において有用である。

本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニスト及びタキキニン（特に、サブスタンスＰ）の阻害剤として有用な特定のヒドロピラノピロール化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を活性成分として含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物の嘔吐、尿失禁、うつ病及び不安症を含めた特定障害の治療における使用に関する。

１つの態様で、本発明は、式Ｉ

［式中、
Ｒは
（１）Ｃ_１−３アルキル、
（２）フェニル及びナフチルから選択されるアリール、
（３）ヘテロアリールまたはそのＮ−オキシド（ここで、ヘテロアリールはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６原子の芳香族単環である。）、
（４）ヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４、５または６原子の非芳香族環である。）、
（５）シクロヘキサン，
（６）−Ｃ_１−３アリール、
（７）−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリール、
（８）−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロ環、
（９）−Ｃ_１−３アルキル−シクロヘキサン，
（１０）ヒドロキシ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、
（１２）Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、及び
（１３）ＡＲ（ここで、ＡＲは

から選択される。）
からなる群から選択され、上記（１）〜（８）は場合により
（１）オキソ、
（２）ＣＨ_３、
（３）ＯＨ、
（４）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、
（５）−ＯＣＨ_３、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、
（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、
（１０）−ＮＨ_２、
（１１）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、
（１２）ＡＲ’（ここで、ＡＲ’は

から選択される。）
から選択される１または２個の基で置換されており；
Ｒ^１は水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^２は水素、ヒドロキシ、メチル、−ＮＨ_２または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｘ、Ｙ及びＺは独立して
（１）水素、
（２）ハロ、及び
（３）Ｃ_１−３アルキル（例えば、メチル）
からなる群から選択される。］
を有する化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。

この態様の範囲には、式Ｉａ

を有する化合物の属並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーがある。

この態様の範囲には、Ｒのヘテロ環が上に定義したように置換されていてもよい

からなる群から選択される化合物の属がある。

この態様の範囲には、Ｒのヘテロアリールが上に定義したように置換されていてもよい

からなる群から選択される化合物の属がある。

この態様の範囲には、Ｘがフッ素であり、Ｙが水素であり、Ｚが水素である化合物の属がある。

この態様の範囲には、Ｘがメチルであり、Ｙが水素であり、Ｚが水素である化合物の属がある。

この態様の範囲には、Ｒが
（１）ヘテロアリールまたはそのＮ−オキシド（ここで、ヘテロアリールはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６原子の芳香族単環である。）、
（２）ヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４、５または６原子の非芳香族環である。）、
（３）シクロヘキサン、
（４）−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリール、
（５）−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロ環
からなる群から選択され、上記（１）〜（５）は場合により
（１）オキソ、
（２）ＣＨ_３、
（３）ＯＨ、
（４）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、
（５）−ＯＣＨ_３、
（５）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、
（６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ−（ｔ−ブチル）、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、
（１０）−ＮＨ_２、
（１１）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、
（１２）ＡＲ’（ここで、ＡＲ’は

からなる群から選択される。）
から選択される１または２個の基で置換されている化合物の属がある。

この態様の範囲には、Ｒが

である化合物の属がある。

本発明の実施態様には、Ｘ、Ｙ及びＺが水素である化合物が含まれる。本発明の実施態様には、Ｘがフッ素であり、Ｙが水素であり、Ｚが水素である化合物が含まれる。本発明の実施態様には、Ｘが４−フルオロであり、Ｙが水素であり、Ｚが水素である化合物が含まれる。本発明の実施態様には、Ｘがメチルであり、Ｙが水素であり、Ｚが水素である化合物が含まれる。本発明の実施態様には、Ｘが２−メチルであり、Ｙが水素であり、Ｚが水素である化合物が含まれる。

本明細書中で使用されている「アルキル」及び接頭語「アルカ」を有する他の基（例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等）は直鎖状、分岐状またはその組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」及び他の類似の用語には少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖が含まれる。

用語「シクロアルキル」はヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、この中には単環式、二環式及び三環式飽和炭素環並びにその縮合環系が含まれる。前記縮合環系は、縮合環系（例えば、ベンゾ縮合炭素環）を形成するように部分的または完全に不飽和の１つの環（例えば、ベンゼン環）を含んでもよい。シクロアルキルにはスピロ縮合環系のような縮合環系が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が含まれる。また、「シクロアルケニル」はヘテロ原子を含有せず、少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、この中には単環式、二環式及び三環式部分飽和炭素環並びにベンゾ縮合シクロアルケンが含まれる。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニル等が含まれる。

用語「アリール」には、別段の記載がない限り多環系及び単環系（例えば、フェニルまたはナフチル）が含まれる。

用語「Ｃ_０−６アルキル」には、０〜６個の炭素原子を含有するアルキルが含まれる。炭素原子のないアルキルは、アルキルが末端または架橋部分であるかに応じて水素原子置換基または直接結合である。

用語「ヘテロ」は、別段の記載がない限り１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールには環中に１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子（前記原子の混合物を含む）を含有する環系が含まれる。ヘテロ原子は環炭素原子を置換している。よって、例えばヘテロシクロＣ_５アルキルは０〜５個の炭素原子を含有する５員環である。

ヘテロアリールの例には、例えばピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルが含まれる。

ヘテロ環式基の例には、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが含まれる。

用語「アミン」には、別段の記載がない限り第１級、第２級及び第３級アミンが含まれる。

用語「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が含まれる。

本発明の具体的実施態様は、本明細書の実施例の化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。

本発明化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。各不斉中心により独立して２つの光学異性体が生じ、混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物の異性体すべてを包含することを意味する。式Ｉは好ましい立体化学を示すことなく化合物類の構造を示す。ジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより当業界で公知のように実施され得る。絶対立体化学は結晶性生成物または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離し得る。前記カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知の方法である。或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体選択的合成により得られ得る。

本明細書中で検討されている化合物の命名には幾つかの方法が認められている。

例えば、上記化合物は、“４−｛［（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル”または“（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート”と命名され得る。コア構造は通常テトラヒドロトリアゾロピリジン、ペルヒドロトリアゾロピリジン、ヒドロトリアゾロピリジンまたは縮合トリアゾール化合物と称される。

当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。また、Ｃ_１−６アルキルの場合のようなＣ_１−６は基を直鎖状または分岐状配置で１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するものとして同定すると定義され、Ｃ_１−８アルキルは具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。独立して置換基で置換されているとする基は独立して複数個の置換基で置換されていてもよい。

用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。本発明化合物が塩基性の場合、塩は無機及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書中で使用する場合、本発明化合物への言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。

本発明の具体化は実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的化合物には下記実施例に開示されている化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のジアステレオマーが含まれる。

本発明化合物は、過剰のタキキニン（特に、サブスタンスＰ）活性が存在することを特徴とする各種臨床状態の予防及び治療において有用である。よって、例えば、過剰のタキキニン（特に、サブスタンスＰ）活性は各種中枢神経系障害に関与している。前記障害には、気分障害、例えばうつ病、より具体的には抑うつ性障害（例：単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害及び気分変調性障害）、または双極性障害（例：双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環気質障害）；不安障害、例えば広場恐怖症を伴うことがあるパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症（例：特定動物恐怖症）、社会恐怖症、強迫性障害、ストレス障害（例：外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害）、及び全身性不安障害；統合失調症及び他の精神病性障害、例えば統合失調様障害、***情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、及び妄想または幻覚を伴う精神病性障害；譫妄、認知症、並びに健忘症及び他の認知及び神経変性障害、例えばアルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、及び例えばＨＩＶ病、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するかまたは複数の病因に起因する他の認知症；パーキンソン病及び他の錐体外路運動障害、例えば薬剤誘発性運動障害（例：神経遮断剤誘発性パーキンソニズム、神経遮断剤誘発性悪性症候群、神経遮断剤誘発性急性ジストニー、神経遮断剤誘発性急性アカシジア、神経遮断剤誘発性遅発性ジスキネジー及び薬剤誘発性***性振せん）；アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、***、コカイン、幻覚薬、吸入薬及びエアゾール噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、催眠薬及び抗不安薬の使用により生ずる物質関連障害（この中には依存症及び乱用、中毒、退薬、中毒性譫妄、禁断性譫妄、持続認知症、精神病性障害、気分障害、不安障害、性機能不全及び睡眠障害が含まれる）；てんかん；ダウン症候群；脱髄性障害、例えばＭＳ及びＡＬＳ、並びに他の精神病理的障害（例：糖尿病性及び化学療法誘発性ニューロパシーのような末梢ニューロパシー、治療後神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、及び他の神経痛）；及び急性または慢性脳血管障害（例：脳梗塞、くも膜下出血または脳浮腫）に起因する脳血管障害が含まれる。

タキキニン（特に、サブスタンスＰ）活性は痛覚及び疼痛にも関与する。従って、本発明化合物は、軟組織及び末梢障害、例えば急性外傷、変形性関節症、関節リウマチ、（特に外傷後の）筋骨格痛、脊髄痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開術痛及び火傷；深部内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛（例えば、歯痛）、腹痛、婦人科痛（例えば、月経困難痛及び分娩痛）；神経及び根損傷に関連する疼痛、例えば末梢神経障害（例：神経エントラップメント及び腕神経叢の裂離、切断、末梢ニューロパシー、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根障害及びクモ膜炎）に関連する疼痛；しばしば癌痛と称されている癌に関連する疼痛；中枢神経系疼痛、例えば脊髄または脳幹損傷に起因する疼痛；腰痛；座骨神経痛；強直性脊椎炎；痛風；及び瘢痕痛を含めた疼痛が顕著な疾患及び状態の予防または治療において使用される。

タキキニン（特に、サブスタンスＰ）アンタゴニストは呼吸器疾患、特に過剰の粘液分泌に関連する呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾せん、線維症、変形性関節症、関節リウマチ、掻痒症及び日焼け；アレルギー、例えば湿疹及び鼻炎；過敏性障害、例えばウルシかぶれ；眼科疾患、例えば結膜炎、春季結膜炎等；細胞増殖に関連する眼の状態、例えば増殖性硝子体網膜炎；皮膚疾患、例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹及び他の湿疹様皮膚炎の治療においても使用され得る。タキキニン（特に、サブスタンスＰ）アンタゴニストは、乳癌、神経節芽細胞腫及び小細胞癌（例えば、小細胞肺癌）を含めた新生物の治療においても使用され得る。

タキキニン（特に、サブスタンスＰ）アンタゴニストは胃腸（ＧＩ）管の炎症性障害及び疾患、例えば胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓のニューロンコントロールに関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、嘔吐（化学療法、放射線、毒素、ウイルスまたは細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば、乗物酔い、めまい、眩暈及びメニエル病）、手術、偏頭痛、頭蓋内圧力の変動、胃食道逆流症、胃酸過多、食物または飲料の過剰な無節制飲食、酸性胃、呑酸または逆流、胸焼け（例えば、偶発性、夜間または食事誘発性胸焼け）及び消化不良により誘発される嘔吐のような急性、遅発性または予期性嘔吐を含む）を含めた胃腸（ＧＩ）障害の治療においても使用され得る。

タキキニン（特に、サブスタンスＰ）アンタゴニストはストレス関連身体障害；反射交換神経ジストロフィー、例えば肩手症候群；悪い免疫反応（例えば、移植した組織の拒絶）及び免疫強化または抑制に関連する障害（例えば、全身性エリテマトーデス）；サイトカイン化学療法により生ずる血漿血管外漏出、切迫尿失禁、緊急性及び頻度の症状を有する過活動膀胱の予防または治療を含めた膀胱機能の障害（例えば、膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進、頻繁の排尿及び尿失禁）；線維化コラーゲン疾患（例えば、強皮症及び好酸球性肝蛭症）；血管拡張及び血管痙攣性疾患（例えば、狭心症、血管性頭痛、偏頭痛及びレイノー病）に起因する血流の障害；及び上記した状態に起因し得るまたは関連する疼痛または痛覚、特に偏頭痛における疼痛の伝達を含めた各種の他の状態の治療においても使用され得る。本発明化合物は、上記状態の組合せの治療、特に術後疼痛及び術後悪心及び嘔吐の組合せの治療においても価値がある。

本発明化合物は、急性、遅発性または予期性嘔吐、例えば化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、偏頭痛及び頭蓋内圧力の変動により誘発される嘔吐を含めた嘔吐の予防または治療において特に有用である。例えば、本発明化合物は、場合により高用量のシスプラチンを含めた中程度〜高度の嘔吐発症性癌化学療法の初期及び反復使用に関連する急性及び遅発性嘔吐及び悪心を予防するために他の制吐剤と一緒に使用される。最も具体的には、本発明化合物は、癌化学療法においてルーチンに使用されているものを含めた抗腫瘍（細胞毒性）剤により誘発される嘔吐、及びロリプラムのような他の薬剤により誘発される嘔吐の治療に使用される。前記化学療法剤の例にはアルキル化剤、例えばエチレンイミン化合物、アルキルスルホネート及びアルキル化作用を有する他の化合物（例：ニトロソ尿素、シスプラチン及びデカルバジン）；抗代謝剤、例えば葉酸、プリンまたはピリミジンアンタゴニスト；有糸***抑制剤、例えばビンカアルカノイド及びポドフィロトキシン誘導体；及び細胞毒性性抗体が含まれる。化学療法剤の具体例は、例えばＤ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編，米国フロリダ州ボカラトンに所在のＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．（１９９１）発行，ｐ．１７７−２０３、特にｐ．１８８に記載されている。一般的に使用されている化学療法剤にはシスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシル［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４），６８（１），１６３−１７２］が含まれる。本発明の別の態様は、哺乳動物における時間生物学的（日周期リズム相シフト）効果を達成するため及び日周期リズム障害を改善するための本発明化合物の使用を含む。本発明は更に、哺乳動物における光の相シフト効果を遮断するための本発明化合物の使用に関する。

本発明は更に、哺乳動物において睡眠の質を高めるまたは向上させるため、並びに睡眠障害及び睡眠異常症を予防及び治療するための本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用に関する。特に、本発明は、睡眠効率を増加させ、睡眠の維持を改善することにより睡眠の質を高めるまたは向上させるための方法を提供する。加えて、本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む哺乳動物における睡眠障害及び睡眠異常症の予防及び治療方法を提供する。本発明は、（特に不安症に関連する）精神障害の結果としての精神生理的原因により、（特に、退薬段階での）薬物及びアルコールの使用及び乱用により生じ得る睡眠の開始及び維持の障害（不眠症）（“ＤＩＭＳ”）、小児発症ＤＩＭＳ、夜間ミオクローヌス、線維筋痛、筋肉痛、睡眠無呼吸及びレストレスレッグ、並びに老化時に見られるような非特異的ＲＥＭ障害を含めた睡眠障害の治療のために有用である。

本発明の特に好ましい実施態様は、嘔吐、尿失禁、うつ病または不安症の治療を要する被験者（ヒトまたは動物）に対して本発明化合物を投与することによる嘔吐、尿失禁、うつ病または不安症の治療である。

本発明は、本発明化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む哺乳動物においてサブスタンスＰのその受容体部位での作用を拮抗させるためまたはニューロキニン−１受容体を遮断するための薬剤の製造方法に関する。本発明は更に、本発明化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む哺乳動物における過剰のタキキニンに関連する生理的障害の治療用薬剤の製造方法に関する。

本発明は、過剰のタキキニン（特に、サブスタンスＰ）に関連する生理的障害の治療または予防方法をも提供し、その方法は、前記治療を要する患者に対してタキキニン減少量の本発明化合物または本発明化合物を含む組成物を投与することを含む。本明細書中で使用されている用語「治療」または「治療する」は、ここに挙げられている病的状態を患っているかまたはその臨床徴候を呈している被験者（ヒトまたは動物）において前記状態の症状またはその原因を減少、改善または解消するための本発明化合物の投与を指す。用語「予防」または「予防する」は、ここに挙げられている病的状態に罹るかまたは罹りやすい被験者（ヒトまたは動物）において前記状態の発生のリスクまたは可能性を減少、改善または解消するための本発明化合物の投与を指す。

本発明化合物は、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、疼痛または偏頭痛、及び喘息の治療を要する哺乳動物における前記疾患の治療においてタキキニン（特に、サブスタンスＰ）を拮抗させるために有用である。この活性は以下のアッセイにより立証され得る。

ＣＯＳにおける受容体発現：ＣＯＳにおいてクローン化ヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）を一時的に発現させるために、ｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）からアンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ ＳＫ＋由来のヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃＩＩ部位に挿入することにより誘導した発現ベクターｐＣＤＭ９にヒトＮＫ１ＲのｃＤＮＡをクローン化した。ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（コネチカット州ニューヘーブンに所在のＩＢＩ）を用いてトランスフェクション緩衝液（８００ｕｌ；１３５ｍＭ ＮａＣｌ、１．２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２．４ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４、０．６ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中２６０Ｖ及び９５０ｕＦでエレクトロポレーションすることにより、２０ｕｇのプラスミドＤＮＡを１×１０^７個のＣＯＳ細胞にトラクスフェクトした。アッセイ前３日間、細胞を１０％ ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン−ストレプトマイシン及び９０％ ＤＭＥＭ培地（ニューヨーク州グランドアイランドに所在のＧＩＢＣＯ）において５％ ＣＯ_２、３７℃でインキュベートした。

ＣＨＯにおける安定な発現：クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞株を樹立させるために、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローン化した。ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を用いて０．６２５ｍｇ／ｍｌのニシン***ＤＮＡを補充したトランスフェンション緩衝液（８００ｕｌ）中３００Ｖ及び９５０ｕＦでエレクトロポレーションすることにより、２０ｕｇのプラスミドＤＮＡをＣＨＯ細胞にトラクスフェクトした。コロニーが目に見えるまで、トランスフェクトした細胞をＣＨＯ媒体［１０％ ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭ グルタミン、１／５００ ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ ＩＭＤＭ培地（カンザス州レネクサ所在のＪＲＨ ＢＴＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）、０．７ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ＧＩＢＣＯ）］において５％ ＣＯ_２、３７℃でインキュベートした。各コロニーを分離し、増殖させた。最高数のヒトＮＫ１Ｒを有する細胞クローンを薬物スクリーニングのようなその後の使用のために選択した。

ＣＯＳまたはＣＨＯを用いるアッセイプロトコル：ＣＯＳまたはＣＨＯ細胞において発現させたヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、ヒトＮＫ１Ｒへの結合のために非標識サブスタンスＰまたは他のリガンドと競合する放射標識リガンドとして^１２５Ｉ−サブスタンスＰ（マサチューセッツ州ボストンに所在のＤＵ ＰＯＮＴの^１２５Ｉ−ＳＰ）を使用することに基づいている。ＣＯＳまたはＣＨＯの単層細胞培養物を非酵素溶液（ニュージャージ州ラバレッテに所在のＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ）により解離させ、２００ｕｌの細胞懸濁液が約１０，０００ｃｐｍの特異的^１２５Ｉ−ＳＰ結合（約５０，０００〜２００，０００個の細胞）を生ずるように適当量の結合緩衝液（５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌ バシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．０１ｍＭ ホスホルアミドン）中に再懸濁させた。この結合アッセイでは、２０ｕｌの１．５〜２．５ｎＭ ^１２５Ｉ−ＳＰ及び２０ｕｌの非標識サブスタンスＰまたは他の試験化合物を収容しているチューブに２００ｕｌの細胞を添加した。チューブを優しく振とうしながら４℃または室温で１時間インキュベートした。結合放射能を、予め０．１％ ポリエチレンイミンで湿らしたＧＦ／Ｃフィルター（メリーランド州ゲーザーズバーグに所在のＢＲＡＮＤＥＬ）により非結合放射能から分離した。フィルターを３ｍｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）で３回洗浄し、その放射能をガンマカウンターにより測定した。ホスホリパーゼＣのＮＫ１Ｒによる活性化もヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞においてＩＰ_３の分解生成物であるイノシトールモノホスフェートの蓄積を測定することにより調べることができる。ＣＨＯ細胞を１２ウェルプレートに２５０，０００細胞／ウエルで接種する。ＣＨＯ培地において４日間インキュベートした後、一晩インキュベートすることにより細胞に０．０２５ｕＣｉ／ｍｌの^３Ｈ−ミオイノシトールを充填する。リン酸緩衝食塩液で洗浄することにより細胞外放射能を除去する。ＬｉＣｌを場合により試験化合物の存在下で０．１ｍＭの最終濃度でウェルに添加し、３７℃で１５分間インキュベートし続ける。サブスタンスＰを０．３ｎＭの最終濃度でウェルに添加して、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間インキュベートした後、培地を除去し、０．１Ｎ ＨＣｌを添加する。各ウェルを４℃で音波処理し、ＣＨＣｌ_３／メタノール（１：１）で抽出する。水性相を１ｍｌのＤｏｗｅｘ ＡＧ １Ｘ８イオン交換カラムにかける。カラムを０．１Ｎ ギ酸、次いで０．０２５Ｍ ギ酸アンモニウム−０．１Ｎ ギ酸で順次洗浄する。イノシトールモノホスフェートを０．２Ｍ ギ酸アンモニウム−０．１Ｎ ギ酸で溶離し、ベータカウンターにより定量化した。特に、本発明化合物の固有タキキニン受容体アンタゴニスト活性はこれらのアッセイにより立証され得る。下記実施例の化合物は上記アッセイにおいて０．０５ｎＭ〜１０μＭの範囲で活性を有している。本発明化合物の活性は、Ｌｅｉら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５：２６１−２６２（１９９２）に開示されているアッセイによっても立証され得る。

追加または代替態様によれば、本発明は体内のタキキニンまたはサブスタンスＰの量の減少を要する被験者に対して投与され得る組成物として使用するための本発明化合物を提供する。

本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定成分を所定の量または比率で含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、１つ以上の活性成分及び不活性成分からなる任意の担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。通常、医薬組成物は、活性成分を液体担体及び／または微細固体担体と均質及び均密に混合し、その後所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物中に活性目的化合物は疾患の進行または状態に対して望ましい効果を生じさせるのに十分な量含まれている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず且つそのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。

経口用に意図された医薬組成物は医薬組成物の製造のために当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬として上品で口に合う製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤を製造するのに適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を発揮するように公知技術によりコーティングされていてもよい。経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。水性懸濁液剤は水性懸濁液の調製に適した賦形剤と混合して活性物質を含む。油性懸濁液剤は活性成分を適当な油中に懸濁させることにより製剤化され得る。水中油型エマルション剤も使用され得る。水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は活性成分を分散／湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して与える。

本発明の医薬組成物は滅菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形態をとり得る。本発明化合物は直腸内投与用座剤の形態でも投与され得る。局所的に使用するために、本発明化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用され得る。本発明化合物を吸入投与のために製剤化してもよい。本発明化合物を当業界で公知の方法により経皮パッチによって投与してもよい。

本発明化合物を含む組成物は単位投与形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。用語「単位投与形態」は、患者または患者に対して薬物を投与する人が全用量が収容されている１つの容器またはパッケージを開けるだけで、２つ以上の容器またはパッケージから成分を混合する必要がないようにすべての活性成分及び不活性成分が適当な系において組み合わされている１回用量を意味すると解釈される。単位投与形態の典型例は経口投与用錠剤またはカプセル剤、注射のための１回用量バイアルまたは直腸内投与用座剤である。この単位投与形態のリストは決して限定的と意図されず、製薬業界での単位投与形態の典型例を示しているにすぎない。本発明化合物を含む組成物は、活性または不活性成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が患者または患者に対して薬物を投与する人が実際の剤形を調製するための説明書と共に含まれているキットとしても提供され得る。前記キットでは、必要な材料及び成分のすべてがそこに収容されていても、患者または患者に対して薬物を投与する人が独立して入手しなければならない材料または成分を使用または調製するための説明書が添付されていてもよい。

「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず且つそのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。

用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、治療を要する個人に対して本発明化合物を治療上有用な形態、治療有効量で個人の身体に導入し得る形態で与えることを意味すると理解されるべきである。前記形態には経口用剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等；注射用剤形、例えばＩＶ、ＩＭまたはＩＰ等；経皮剤形、例えばクリーム剤、ゼリー剤、散剤またはパッチ剤；口腔内剤形；吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤等；及び直腸内用座剤が含まれるが、これらに限定されない。用語「治療有効量」は、挙げられている病的状態を治療または予防するために適当な組成物及び適当な剤形での十分な量の本発明化合物を指す。

本発明化合物は、本発明のタキキニン及びサブスタンスＰ阻害剤に対して相補的作用を有する別の物質と一緒に投与され得る。従って、嘔吐の予防または治療において、本発明化合物は他の制吐剤、特に５ＨＴ_３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パレノセトロン及びザチセトロン）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）またはＧＡＢＡ_Ｂ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェン）と一緒に使用され得る。また、偏頭痛を予防または治療するためには、本発明化合物は他の抗偏頭痛薬（例えば、エルゴタミン）または５ＨＴ_１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタンまたはリザトリプタンと一緒に使用され得る。

うつ病または不安症を治療するためには、本発明化合物は他の抗うつ薬または抗不安薬、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト（特に、５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニスト）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト及びその医薬的に許容され得る塩と一緒に使用され得ると認識される。肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害を含めた摂食障害を治療または予防するためには、本発明化合物は他の食欲抑制薬と一緒に使用され得る。疼痛または痛覚或いは炎症性疾患を治療または予防するためには、本発明化合物は抗炎症または鎮痛剤（例えば、アヘン剤アゴニスト）、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、５−リポキシゲナーゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、インターロイキン阻害剤（例えば、インターロイキン−１阻害剤）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素抑制剤または一酸化窒素合成の抑制剤、非ステロイド抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤と一緒に使用され得ると認識される。

本明細書に記載されている組合せを用いるとき、本発明化合物及び他の活性物質は患者に対して妥当な期間内に投与されると認識される。これらの化合物は同一の医薬的に許容され得る担体中に配合され得、従って同時に投与され得る。これらの化合物を別々の医薬用担体中、例えば同時に服用する慣用の経口剤形の形態で存在させ得る。用語「組合せ」は、化合物を別々の剤形中に配合し、順次投与する場合も指す。従って、例えば１つの活性成分を錠剤として投与した後、妥当な期間内に第２の活性成分を錠剤のような経口剤形としてまたは急速に溶解する経口剤形として投与してもよい。「急速に溶解する経口剤形」とは、患者の舌の上に置いたとき約１０秒以内に溶解する経口デリバリー形態を意味する。「妥当な期間」とは約１時間を超えない期間を意味する。例えば、第１の活性成分を錠剤として与える場合、第２の活性成分は１時間以内に同一タイプの剤形でまたは薬剤を効果的にデリバリーする別の剤形で投与されなければならない。

本発明化合物は、治療を要する患者（動物及びヒト）に対して最適の薬効を与える用量で投与され得る。特定の用途で使用するのに必要な用量は患者毎に異なり、選択した特定の化合物または組成物のみならず、投与ルート、治療対象の状態の種類、患者の年齢及び状態、併用する薬物、その後患者が従う特別食、及び当業者が認識している他の要因によっても異なり、適当な用量は最終的には担当医の裁量であると認識される。

過剰のタキキニンに関連する状態の治療において、本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩の適当な用量レベルは約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日）である。用量範囲は通常約０．５〜１０００ｍｇ／患者／日であり、これを１回または複数回で投与し得る。用量範囲は、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／患者／日、より好ましくは約０．５〜２００ｇ／患者／日、更に好ましくは約５〜５０ｍｇ／患者／日である。本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩の投与のための具体的用量には１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇが含まれる。本発明の医薬組成物は約０．５〜１０００ｍｇの活性成分を含む製剤、より好ましくは約０．５〜５００ｍｇの活性成分、または０．５〜２５０ｍｇの活性成分、または１〜１００ｍｇの活性成分を含む製剤で提供され得る。過剰タキキニンを治療または予防するための具体的医薬組成物は約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇの活性成分を含む。

本発明化合物を製造するための幾つかの方法を下記実施例に例示する。出発物質及び必要な中間体は幾つかの場合では市販されており、または文献に記載されている手順に従ってまたは本明細書中に例示されているように製造され得る。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはいずれも４００または５００ＭＨｚの磁場強度で計器を用いて得た。

下記実施例は更に説明する目的で提示する。これらの実施例は本発明を限定するつもりはない。

（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
ステップＡ：３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン充填バルーンを備えた丸底フラスコにＮ−ＢＯＣ ４−ピペリドン（５．０ｇ，２５．１ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８９ｇ，３０．１ミリモル）、酢酸パラジウム（０．０５６ｇ，０．３０ミリモル）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（０．１８３ｇ，０．５ミリモル）を装入した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加した後、４−フルオロ−１−ブロモベンゼンを添加した。排気／アルゴンサイクルを５回実施した後、反応物を８０℃に２４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を飽和（水性）塩化アンモニウム溶液でクエンチし、セライトパッドを介して濾過し、パッドを多量の酢酸エチルで濯いだ。層を分離した後、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリゲル（１〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配、次いで１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。こうして、３．１ｇの標記化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５３（ｓ，９Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．４０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ）ｐｐｍ。

ステップＢ：トランス−３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１のステップＡからの中間体（４．６１ｇ，１５．７ミリモル）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に含む溶液を冷却（−７８℃）し、ここに（ＴＨＦ中）１．０Ｍ ＬＡＨ溶液を添加した。反応物をこの温度で７時間撹拌した。その後、Ｈ_２Ｏ（０．７２ｍＬ）、５Ｎ ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．１６ｍＬ）を順次添加することにより反応物をクエンチした。混合物を一晩で周囲温度まで加温した。次いで、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、多量のＥｔＯＡｃで濯ぎ、真空中で濃縮し、粗な残渣をシリゲル（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離）を用いて精製して、３．７１ｇのより極性のトランス−ジアステレオマーを得た。或いは、粗な残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化すると、純粋なトランス−ジアステレオマーが生じ得る。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５０（ｓ，９Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１，１１Ｈｚ），４．００−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

ステップＣ：（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル２，２，２−トリクロロエタンイミドエート
（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（２５．８２ｇ，１００ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で氷水浴を用いて冷却した。反応フラスコにニートなＤＢＵ（３ｍＬ，２０ミリモル，０．２当量）を添加した後、混合物を０℃で１０分間撹拌した。トリクロロアセトニトリル（１５ｍＬ，１５０ミリモル，１．５当量）を１５分間かけて１滴ずつゆっくり添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。この間に色は深黄色になった。揮発物を冷浴（＜３５℃）を用いて真空下で除去すると、淡褐色流動性液体が生じた。これをシリゲル（３”×１０”パッド）を用い、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、溶媒を真空下で除去して、３７．５ｇの標記化合物を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．７４（ｄ，３Ｈ，６．５Ｈｚ），６．０７（ｑ，１Ｈ，６．５Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

ステップＤ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＢからのトランス−ラセミアルコール（９．０ｇ，３０．０５ミリモル）をシクロヘキサン−１，２−ジクロロエタンの２：１混合物（３６０ｍＬ）中に含む溶液を冷却（−５℃）し、ここに（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−２，２，２−トリクロロエタンイミドエート（２４．５３ｇ，６１．０ミリモル）を添加した後、（ジエチルエーテル中）５４％ ＨＢＦ_４（０．５ｍＬ）を添加した。１８時間後、更にＨＢＦ_４（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を−５℃で更に６時間維持した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリゲル（１〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用いて溶離）を用いて精製した。こうして、３ｇの所望ジアステレオマー及び４ｇの出発アルコールを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１１，１１Ｈｚ），３．９０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

ステップＥ：（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
過ヨウ素酸ナトリウム（１．１３ｇ，５．２９ミリモル）をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中で激しく撹拌した後、ＲｕＯ_２水和物（２９ｍｇ，０．２２モル）を５分間で添加した。実施例１のステップＤからの中間体（５６７ｍｇ，１．０５ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。反応物を更に３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリゲル（１５〜３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離）を用いて精製した。こうして、３００ｍｇの標記化合物を得た。

ステップＦ：（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−５−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
実施例１のステップＥからの中間体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解した後、（ＥｔＯＡｃ中）飽和ＨＣｌ溶液を添加した。混合物を周囲温度で３時間エージングした。揮発物を真空中で除去し、粗な残渣をシリゲル（１〜１０％ メタノール／ＤＣＭの直線勾配で溶離）を用いて精製した。こうして、２２０ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１８Ｈｚ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ），３．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１０，１０Ｈｚ），３．３０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，８，１０Ｈｚ），４．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）。

ステップＧ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン
実施例１のステップＦからの中間体（３０ｍｇ，０．０６６ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した後、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１１ｍｇ，０．０７５ミリモル）を添加した。反応物を２時間エージングした。揮発物を真空中で除去し、生成物を精製することなく使用した。

ステップＨ：（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
実施例１のステップＧからの中間体をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した後、酢酸ヒドラジド（１５ｍｇ，０．２０２ミリモル）を添加した。反応物を７５℃に一晩加熱した。揮発物を真空中で除去し、粗な残渣をシリゲル（５％ メタノール／ＤＣＭ）を用いて精製した。こうして、標記化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１７Ｈｚ），３．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１１，１１Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１７Ｈｚ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），４．０９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９，９Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ），４．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４８８。

（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
ステップＡ：（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−５−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−チオン
実施例１のステップＦからの中間体（２７２ｍｇ，０．６０５８ミリモル）をＴΗＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液にＢｅｌｌｅａｕ試薬（３８５ｍｇ，０．７２６９ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度でエージングした。反応物をＨ_２Ｏでクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ガラス漏斗を介して濾過した。揮発物を真空中で除去し、粗な残渣をシリゲル（１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）を用いて精製した。こうして、１６５ｍｇの標記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４６６。

ステップＢ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン
実施例２のステップＡからの中間体（１６５ｍｇ，０．３５４８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液に水素化ナトリウムの油中６０％分散物（２８ｍｇ，０．７０９７ミリモル）を添加した。２０分後、ヨードメタン（１００ｍｇ，０．７０９７ミリモル）を添加した。揮発物を真空中で除去し、粗な残渣を更に精製せずに使用した。

ステップＣ：（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
実施例２からの中間体（０．３５４８ミリモル）をＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中に含む溶液にエチルカルバゼート（１．４２ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で２時間エージングした後、１８時間還流加熱した。揮発物を真空中で除去し、粗な残渣をシリゲル（ＥｔＯＡｃで溶離）を用いて精製した。こうして、標記化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１７Ｈｚ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１７Ｈｚ），３．３１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，８，８Ｈｚ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），３．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，８，８Ｈｚ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ），４．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．００−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ４９０。

（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップＡ：（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（クロロメチル）−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
実施例１のステップＦからの中間体（９７ｍｇ，０．２１５６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む溶液にトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４８ｍｇ，０．３２３３ミリモル）を添加した。反応物を５時間エージングした。揮発物を真空中で除去し、生成物を更に精製せずに使用した。粗な残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した後、ヒドラジン水和物（５５ｍｇ，１．０７８０ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度で放置した。揮発物を真空中で除去した。トルエンを用いる共沸除去により過剰のヒドラジンを除去した。粗な残渣を精製せずに使用した。粗なアミジンをアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解した後、クロロアセチルクロリド（４９ｍｇ，０．４３１２ミリモル）を添加した。反応混合物を７５℃に１５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ溶液及びブラインで順次洗浄した。有機フラクションをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過用漏斗を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリゲル（１〜１０％ メタノール／ＤＣＭの勾配溶離）を用いて精製した。こうして、６５ｍｇの標記化合物を得た。

ステップＢ：（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップＡからの中間体（２０ｍｇ，０．０３８３ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中に含む溶液にピロリジン（５当量，１４ｍｇ，０．１９１６ミリモル）を添加した。反応物を７５℃に２時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過用漏斗を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリゲル（０〜４％ メタノール／ＤＣＭの勾配溶離）を用いて精製した。こうして、標記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５５７。

５−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン
ステップＡ：５−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン
実施例３のステップＡからの中間体（２７ｍｇ，０．０５８２ミリモル）にＥＤＣ（３４ｍｇ，０．１７４６ミリモル）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ，０．０５８２ミリモル）及びピログルタミン酸（２３ｍｇ，０．１７４６ミリモル）を添加した。混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解した。反応物を１５時間エージングした。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過用漏斗を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリゲル（０〜４％ メタノール／ＤＣＭの勾配溶離）を用いて精製した。こうして、７ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３０−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１７Ｈｚ），３．４４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，６，１１，１１Ｈｚ），３．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５，１７Ｈｚ），４．０２−４．１８（ｍ，２，Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１３，１９Ｈｚ），４．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５５７。

（６Ｓ，７Ｓ）−３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップＡ：１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸メチル
１−アセチル−４−ピペリジンカルボン酸（１．７１ｇ，１０ミリモル）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に含む溶液に過剰の２．０Ｍ トリメチルシリルジアゾメタンを添加した。揮発物を真空中で除去した。粗な残渣をジエチルエーテルと高純度まで摩砕した。

ステップＢ：１−アセチルピペリジン−４−カルボヒドラジド
ステップＡからの中間体（９５０ｍｇ，５．１３ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液にヒドラジン（１０．２６ミリモル）を添加した。反応物を２日間還流加熱した。揮発物を真空中で除去した。粗な残渣をジエチルエーテルと高純度まで摩砕した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．５５−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，４，１２，１２Ｈｚ），２．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，１３，１３Ｈｚ），３．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，１２，１５Ｈｚ），３．８０−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５８（ｍ，１Ｈ）。

ステップＣ：（６Ｓ，７Ｓ）−３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
実施例１のステップＧからの中間体を実施例１のステップＨに記載されている一般プロトコルに従ってステップＢからの中間体で処理した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５８−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５９９。

１−｛５−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝エタノール
ステップＡ：６−クロロニコチン酸メチル
６−クロロニコチン酸（２．５ｇ，１５．９ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）中に含む溶液に過剰の２．０Ｍ トリメチルシリルジアゾメタンを添加した。揮発物を真空中で除去した。粗な残渣をシリゲル（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）を用いて精製した。こうして、２．４ｇの標記化合物を得た。

ステップＢ：６−アセチルニコチン酸メチル
ステップＡからの中間体（２．４ｇ，１４ミリモル）をＣｌ_２Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２（４９３ｍｇ，０．７０ミリモル）と合わせ、トルエン（５０ｍＬ）中に溶解した後、トリブチル（１−エトキシビニル）錫（６．３４ｇ，１７．５ミリモル）を添加した。反応物を１０５℃に６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、セライトパッドを介して濾過した。揮発物を真空中で除去した後、粗なエノール−エーテルをメタノール／濃ＨＣｌの２：１混合物（１５ｍＬ）で処理し、４時間エージングした。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈し、固体Ｎａ_２ＣＯ_３をゆっくり添加することにより塩基性とした。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過用漏斗を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリゲル（５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。こうして、標記化合物を得た。

ステップＣ：６−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
実施例２４のステップＢからの中間体（１００ｍｇ，０．５５５６ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）中で１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）及びジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３６３ｍｇ，１．６６６７ミリモル）と合わせた。反応物を１気圧の水素下で２日間撹拌した。粗な反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリゲル（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）を用いて精製した。こうして、標記化合物を得た。

ステップＤ：１−｛５−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−イル｝エタノール
ステップＣからの中間体を、実施例５のステップＢ及びＣに記載されているアシルヒドラジドの製造及びトリアゾールへの更なる変換に関する一般的反応にかけた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６０１。

（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップＡ：４−ピロリジン−１−イルシクロヘキサンカルボン酸エチル
ピロリジン（２６７ｍｇ，３．６７ミリモル）をＤＣＥ（１０ｍＬ）中に溶解した後、４Å モレキュラーシーブ、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（５００ｍｇ，２．９４ミリモル）、触媒量の酢酸及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５００ｍｇ，１１．７６ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度で２４時間エージングした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ガラス漏斗を介して濾過し、真空中で濃縮した。生成物に精製を施さなかった。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．２０−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７０−２．４０（ｍ，９Ｈ），２．６０−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップＡからの中間体を、実施例５のステップＢ及びＣに記載されているアシルヒドラジドの製造及びトリアゾールへの更なる変換に関する一般的反応にかけた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６２５。

４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
ステップＡ：１−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル
４−ピペリジンカルボン酸メチル（３００ｍｇ，２．１ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した後、イソシアン酸メチル（１８０ｍｇ，３．２ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度で２４時間エージングした。反応物を飽和ΝａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ガラス漏斗を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリゲル（１〜８％ メタノール／ＤＣＭ）を用いて精製した。こうして、３４７ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．５６（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５，１２，１２，１２Ｈｚ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，４，１１，１１Ｈｚ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
ステップＡからの中間体を、実施例５のステップＢ及びＣに記載されているアシルヒドラジドの製造及びトリアゾールへの更なる変換に関する一般的反応にかけた。^１Ｈ−ΝＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６７（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１３，１３，１３Ｈｚ），１．７９（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１３，１３，１３Ｈｚ），１．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５，１５Ｈｚ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７５−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１１，１１Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１７Ｈｚ），４．００−４．１４（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），４．８１（ｑ，ｉＨ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６１４。

４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
ステップＡ：１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル
４−ピペリジンカルボン酸メチル（３００ｍｇ，２．１ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した後、トリエチルアミン（６３６ｍｇ，６．３ミリモル）及びジメチルカルバモイルクロリド（２７１ｍｇ，２．５ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度で２４時間エージングした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ガラス漏斗を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリゲル（１〜８％ メタノール／ＤＣＭ）を用いて精製した。こうして、３６７ｍｇの標記化合物を得た。

ステップＢ：４−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
ステップＡからの中間体を、実施例５のステップＢ及びＣに記載されているアシルヒドラジドの製造及びトリアゾールへの更なる変換に関する一般的反応にかけた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．０５（ｍ，１０Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１１，１１Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１７Ｈｚ），３．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０，１０Ｈｚ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３，１３Ｈｚ），４．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１０，１０Ｈｚ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ），４．８２（ｑ，ｉＨ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６２８。

１−｛５−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝エタノール
ステップＡ：６−（１−ヒドロキシエチル）ニコチン酸メチル
実施例６のステップＢからの中間体（２２０ｍｇ，１．２２ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した後、ホウ水素化ナトリウム（５５ｍｇ，１．４７ミリモル）を一度に添加した。反応物を周囲温度で１時間エージングした。反応物を飽和Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ガラス漏斗を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリゲル（１〜８％ メタノール／ＤＣＭ）を用いて精製した。こうして、３６７ｍｇの標記化合を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）。

ステップＢ：１−｛５−［（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝エタノール
ステップＡからの中間体を、実施例５のステップＢ及びＣに記載されているアシルヒドラジドの製造及びトリアゾールへの更なる変換に関する一般的反応にかけた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ５９５。

（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−３−（５−ピロリジン−１−イルピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップＡ：５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル
２−ヒドロキシ−５−ピラジンカルボン酸（５００ｍｇ，３．６ミリモル）をトルエン（２０ｍＬ）中に含む懸濁液に数滴のＤＭＦ及び塩化チオニル（１．７ｇ，１４．３ミリモル）を順次添加した。反応物を２時間還流加熱した。反応物を周囲温度まで冷却した後、メタノール（４ｍＬ）を添加した。反応物を１５時間エージングした。反応物を１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで希釈した。褐色固体を濾過し、揮発物を真空中で除去した。こうして、４７２ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ４．０８（ｂｓ，３Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）。

ステップＢ：５−ピロリジン−１−イルピラジン−２−カルボン酸メチル
ステップＡからの中間体（２００ｍｇ，１．１６ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解した後、トリエチルアミン（２３４ｍｇ，２．３２ミリモル）及びピロリジン（４１３ｍｇ，５．８ミリモル）を順次添加した。反応物を周囲温度で２時間エージングした。揮発物を真空中で除去し、粗な残渣をシリゲル（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）を用いて精製した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）。

ステップＣ：（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−３−（５−ピロリジン−１−イルピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
実施例４６のステップＡからの中間体を、実施例５のステップＢ及びＣに記載されているアシルヒドラジドの製造及びトリアゾールへの更なる変換に関する一般的反応にかけた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６２１。

（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−３−（１−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップＡ：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
２，４−ジクロロピリミジン（１１７０ｍｇ，７．８６ミリモル）をメタノール（３０ｍＬ）中に含む懸濁液にトリエチルアミン（１９０８ｍｇ，８．０１ミリモル）及び４−ピペリジンカルボン酸メチル（９００ｍｇ，６．３ミリモル）を順次添加した。反応物を１５時間還流加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、Ｈ_２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ガラス漏斗を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗な残渣をシリゲル（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）を用いて精製した。こうして、９３０ｍｇの標記化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，４，１２，１２Ｈｚ），３．１４（ｄｄｄ，２Ｈ），Ｊ＝３，１２，１４Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

ステップＢ：１−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−カルボン酸メチル
ステップＡからの中間体（２００ｍｇ，１．１６ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中で１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）と合わせた。反応物を１気圧の水素下で２時間撹拌した。反応物をセライトを介して濾過し、メタノールで濯いだ。揮発物を真空中で除去し、粗な残渣をジエチルエーテルと摩砕した。こうして、７５０ｍｇの標記化合物を得た。

ステップＣ：（６Ｓ，７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（４−フルオロフェニル）−３−（１−ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップＢからの中間体を、実施例５のステップＢ及びＣに記載されているアシルヒドラジドの製造及びトリアゾールへの更なる変換に関する一般的反応にかけた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ １．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１７Ｈｚ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，４，１２，１２Ｈｚ），３．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１０，１０Ｈｚ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ），４．０４−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ），４．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ６３５。

上記した手順に類似の手順を用いて、表に示す以下の実施例をキラルクロマトグラフィーにより分離することによりラセミ化合物形態（混合物）または単一エナンチオマーとして製造した。

本発明を特定の具体的実施態様を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種の改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。

Claims (12)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｒは
   （１）Ｃ_１−３アルキル、
   （２）フェニル及びナフチルから選択されるアリール、
   （３）ヘテロアリールまたはそのＮ−オキシド（ここで、ヘテロアリールはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６原子の芳香族単環である。）、
   （４）ヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４、５または６原子の非芳香族環である。）、
   （５）シクロヘキサン，
   （６）−Ｃ_１−３アリール、
   （７）−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリール、
   （８）−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロ環、
   （９）−Ｃ_１−３アルキル−シクロヘキサン，
   （１０）ヒドロキシ、
   （１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、
   （１２）Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１、及び
   （１３）ＡＲ（ここで、ＡＲは
   

   

   から選択される。）
   からなる群から選択され、上記（１）〜（８）は場合により
   （１）オキソ、
   （２）ＣＨ_３、
   （３）ＯＨ、
   （４）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、
   （５）−ＯＣＨ_３、
   （５）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、
   （６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
   （７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
   （８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、
   （１０）−ＮＨ_２、
   （１１）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、
   （１２）ＡＲ’（ここで、ＡＲ’は
   

   

   から選択される。）
   から選択される１または２個の基で置換されており；
   Ｒ^１は水素またはＣ_１−３アルキルであり；
   Ｒ^２は水素、ヒドロキシ、メチル、−ＮＨ_２または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルであり；
   Ｘ、Ｙ及びＺは独立して
   （１）水素、
   （２）ハロ、及び
   （３）Ｃ_１−３アルキル
   からなる群から選択される。］
   を有する化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
2. 式Ｉａ
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
3. Ｒのヘテロ環が
   

   

   からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
4. Ｒのヘテロアリールが
   

   

   からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
5. Ｘがフッ素であり、Ｙが水素であり、Ｚが水素である請求項２に記載の化合物。
6. Ｘがメチルであり、Ｙが水素であり、Ｚが水素である請求項２に記載の化合物。
7. Ｒが、
   （１）ヘテロアリールまたはそのＮ−オキシド（ここで、ヘテロアリールはＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６原子の芳香族単環である。）、
   （２）ヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環はＮ、Ｓ及びＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４、５または６原子の非芳香族環である。）、
   （３）シクロヘキサン、
   （４）−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロアリール、
   （５）−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロ環
   からなる群から選択され、前記（１）〜（５）は場合により
   （１）オキソ、
   （２）ＣＨ_３、
   （３）ＯＨ、
   （４）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、
   （５）−ＯＣＨ_３、
   （５）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、
   （６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ−（ｔ−ブチル）、
   （７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、
   （８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、
   （１０）−ＮＨ_２、
   （１１）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、
   （１２）ＡＲ’（ここで、ＡＲ’は
   

   

   からなる群から選択される。）
   から選択される１または２個の基で置換されている請求項２に記載の化合物。
8. Ｒが
   

   

   からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
9. 

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   からなる群から選択される化合物。
10. 不活性担体及び請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
11. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む哺乳動物においてサブスタンスＰのその受容体部位での作用を拮抗させるためまたはニューロキニン−１受容体を遮断するための薬剤の製造方法。
12. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む哺乳動物における過剰のタキキニンに関連する生理的障害の治療用製剤の製造方法。