MXPA06008410A - Antagonistas del receptor hidroisoindolina taquicinina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a ciertos compuestos hidroisoindolina de fórmula I (ver fórmula (I)) los cuales sonútiles como antagonistas del receptor de la neurocinina-1 (NK-1), e inhibidores de taquicinina y en particular de la sustancia P;la invención también se refierea formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como ingredientes activos y el uso de los compuestos y sus formulaciones en el tratamiento de ciertos trastornos, incluyendo emesis, incontinencia urinaria, depresión, y ansiedad.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR mDROISOINDOLINA TAQU1CININA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La sustancia P es un undecapéptido que se da en la naturaleza que pertenece a la familia de péptidos taquicinina, llamándose así la última debido a su inmediata acción contráctil en el tejido muscular extravascular liso. Las taquicininas se distinguen mediante una secuencia carboxiterminal conservada. Además de la sustancia P, las taquicininas de mamíferos incluyen neurocinina A y neurocinina B. La nomenclatura actual designa los receptores para la sustancia P, neurocinina A, y neurocinina B como neurocinina -1 (NK-1 ), neurocinina -2 (NK-2), y neurocinina -3 (NK-3), respectivamente. Los antagonistas de taquicinina, y en particular de la sustancia P, son útiles en el tratamiento de afecciones clínicas las cuales se caracterizan por la presencia de un exceso de actividad taquicinina, en particular sustancia P, que ¡ncluye trastornos del sistema nervioso central, nocicepción y dolor, trastornos gastrointestinales, trastornos de la función de la vejiga y enfermedades respiratorias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a ciertos compuestos hidroisoindolina los cuales son útiles como antagonistas del receptor de neurocinina-1 (NK-1 ), e inhibidores de taquicinina y en particular la sustancia P. La ¡nvención está implicada también en formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como ingredientes activos y el uso de los compuestos y sus formulaciones en el tratamiento de ciertos trastornos, incluyendo emesis, incontinencia urinaria, depresión, y ansiedad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere a compuestos de la fórmula I: en los que: R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C-|_6, el cual está insustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (3) ciclopentenona, la cual está insustituida o sustituida con hidroxilo, o metilo (4) -(CO)- alquilo C1 -6, (5) -(CO)-NH2, (6) -(CO)-NHalquilo Ci-6, y (7) -(CO)-N(alquilo Ci -6)( alquilo Cl -6); X se selecciona independientemente del grupo que consta de: (1 ) hidrógeno, (2) flúor; y (3) metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y enantiómeros individuales y diastereómeros individuales de los mismos. Una modalidad de la presente ¡nvención incluye compuestos de la fórmula la: en el que R1 y X se definen en el presente documento; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y enantiómeros individuales y diastereómeros individuales de los mismos.

Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Ib: en los que R1 y X se definen en el presente documento; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y enantiómeros y diastereómeros individuales de los mismos. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R"1 se selecciona del grupo que consta de: (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C-i-3, el cual es insustituido o sustituido con hidroxilo o. fenilo, (3) ciclopent-2-en-1-ona, la cual está sustituida o insustituida con hidroxilo o metilo, (4) -(CO)-alquiloCi-3, (5) -(CO)-NH2, (6) -(CO)-NHalquiloCi-3, y (7) -(CO)-N(alquiloCi-3)( alquiloC?.3). Dentro de esta modalidad la presente invención incluye compuestos en los que R^ se selecciona del grupo que consta de: (1 ) hidrógeno, (2) metilo, (3) 2-feniletilo, (4) 2-hidroxietilo, (5) ciclopent-2-en-1-ona, (6) 5-hidroxiciclopent-2-en-1 -ona, (7) 4-hidroxiciclopent-2-en-1 -ona, (8) 2-metilciclopent-2-en-1-ona, (9) acetilo, (10) acetamido, (11 ) metilo-acetamido, y (12) dimetilo-acetamido. Adicionalmente en esta modalidad, la presente ¡nvención se refiere a compuestos en los que R1 es hidrógeno. También adicionalmente en esta modalidad, la presente invención se refiere a compuestos en los que R^ es metilo, 2-feniletilo o 2-hidroxietilo. También adicionalmente en esta modalidad, la presente ¡nvención se refiere a compuestos en los que R1 es: el cual está sustituido o insustituido con hidroxilo o metilo.

También adicionalmente en esta modalidad, la presente invención se refiere a compuestos en los que Rl es, acetilo, acetamido, metilo-acetamido o dimetilo-acetamido. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que X es hidrógeno. Una modalidad de la presente ¡nvención incluye compuestos en los que X es flúor. Una modalidad de la presente ¡nvención incluye compuestos en los que X es metilo. Modalidades específicas de la presente invención incluyen un compuesto el cual se selecciona del grupo que consta de los compuestos sujeto de los Ejemplos en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y enantiómeros y diastereómeros individuales de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y se pueden dar así como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Centros asimétricos adicionales pueden estar presentes dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada centro asimétrico tal producirá independientemente dos isómeros ópticos y se desea que todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados se incluyan dentro del ámbito de esta invención. La presente invención está destinada a comprender todas las formas isoméricas tales para comprender todas las formas isoméricas tales de estos compuestos. La Fórmula I muestra la estructura de la clase de compuestos sin estereoquímica preferida. La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas se pueden lograr como se conoce en la técnica mediante modificación apropiada de la metodología descrita en el presente documento. Su estereoquímica absoluta se puede determinar mediante la cristalografía de rayos x de productos cristalinos o intermedios cristalinos los cuales se derivan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos se pueden separar de tal forma que los enantiómeros individuales se aislan. La separación se puede llevar a cabo mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguida por la separación de los diastereómeros individuales mediante métodos estándares, tales como cristalización o cromatografía fraccional. La reacción de acoplamiento es a menudo la formación de sales que usan un ácido o base enantioméricamente puro. Los derivados diasteroméricos se pueden convertir en los enantiómeros puros mediante escisión del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos se puede separar también directamente por métodos cromatográficos que utilizan fases estacionarias quirales, métodos los cuales son bien conocidos en la técnica. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto se puede obtener mediante síntesis estereoselectiva que usa materiales o reactivos de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida mediante métodos bien conocidos en la técnica. Hay varios métodos aceptables de nombrar los compuestos que se discuten en el presente documento. °" f==t ~AA X CH3 O X O C0H"33 Por ejemplo, el compuesto anterior se puede llamar bien "(3a/?,4ft,5S,7af.) ferc-butil-5-hidrox¡-4-feniloctah¡dro-2H-iso¡ndol-2-carboxilato" o "íerc-butil (3a ?,4R,5S,7aR)-5-hidroxi-4-feniloctah¡dro-2H-isoindol-2-carboxilato". La estructura del núcleo se puede referir generalmente como compuestos octahidroisoindol, hexahidroisoindolina, perhidroisoindolina, hidroisoindolina, o hidroisoindol. Como lo apreciarán aquellos expertos en la técnica, halo o halógeno como se usan en el presente documento se quiere que incluyan fluoro, cloro, bromo y yodo. De forma similar, Ci-6, como en alquilo de C-|-6 se define para identificar el grupo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada, de forma que alquilo de C-i-s incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc- butilo, pentilo, y hexilo. Un grupo en cual se diseña de forma que está sustituido independientemente con sustituyentes puede estar sustituido independientemente con múltiples cantidades de tales sustituyentes.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc, y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales en la forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina, y pueden estar también en forma de hidratos. Las sales derivadas de bases farmacéuticamente aceptables orgánicas no tóxicas incluyen sales de aminas primaria, secundaria, y terciaria, aminas substituidas incluyendo aminas sustituidas que se dan de forma natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio ¡ónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletileno-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetiloamino-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilo-morfolina, N-etilopiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliamina resinas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen acético, bencensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isotiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Particularmente preferidos son los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, y ácidos tartáricos. Se entenderá que, como se usan en el presente documento, las referencias a los compuestos de Ea presente ¡nvención quieren incluir también las sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplificando la ¡nvención es el uso de los compuestos descritos en los Ejemplos y en el presente documento. Los compuestos específicos en la presente invención incluyen un compuesto el cual se selecciona del grupo que consta de los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y diastereómeros individuales de los mismos. Los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de afecciones clínicas las cuales se caracterizan por la presencia de un exceso de actividad taquicinina, en particular sustancia P. Así, por ejemplo, un exceso de actividad taquicinina, y en particular sustancia P, está implicada en una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen trastornos del humor, tales como depresión o más particularmente trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos únicos episódicos o recurrentes y trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastornos de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofrénicos, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos de división y trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones; delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de Alzheimer, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, trauma en la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jackob, o debidas a etiologías múltiples; enfermedad de Parkinson y otros trastornos de movimientos extrapiramidales tales como trastornos del movimiento debidos a medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, akatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; trastornos relacionados con sustancias que surgen por el uso de alcohol, anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas), cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhaladores y propulsores de aerosol, nicotina, opioides, derivados de fenilglicidina, sedativos, hipnóticos, y ansiolíticos, los cuales trastornos relacionados con sustancias incluyen dependencia y abuso, intoxicación, abstinencia, delirio de intoxicación, delirio de abstinencia, demencia persistente, trastornos psicóticos, trastornos del humor, trastornos de ansiedad, disfunción sexual y trastornos del sueño; epilepsia; síndrome de Down; enfermedades de desmielinización tales como MS y ALS y otros trastornos neuropatologicos tal como una neuropatía periférica, por ejemplo diabética y neuropatía inducida por quimioterapia, y neuralgia posterpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias; y trastornos cerebrales vasculares debidos a daño cerebrovascular agudo o crónico tal como infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea o edema cerebral. La actividad taquicinina, y en particular de la sustancia P, también está implicada en nocicepción y dolor. Los compuestos de la presente invención serán por lo tanto de uso en la prevención o tratamiento de enfermedades y afecciones en las cuales predomina el dolor, incluyendo daño en los tejidos blandos y periférico, tales como traumatismo agudo, artrosis, artritis reumatoide, dolor músculoesquelético, particularmente tras traumatismo, dolor espinal, síndromes de dolor miofascial, dolor de cabeza, dolor por episiotomía, y quemaduras; dolor visceral y profundo, tal como dolor de corazón, dolor muscular, dolor ocular, dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, y dolor de parto; dolor asociado con daño nervioso y de la raíz, tal como dolor asociado con trastornos nerviosos periféricos, por ejemplo, atrapamiento nervioso y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tics dolorosos, dolor facial atípico, dolor de la raíz del nervio, y aracnoiditis; dolor asociado con carcinoma, referido a menudo como dolor canceroso; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido a daño de la médula espinal o del tallo cerebral; dolor de la región espinal de la espalda; ciática; espondilitis anquilosante, gota; y dolor de cicatrices. Los antagonistas de la taquicinina, y en particular de la sustancia P, pueden ser de uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, particularmente aquellas asociadas con exceso de secreción mucosa, tales como enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis quística y asma, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, fibrositis, artrosis, artritis reumatoide, pruritis y quemaduras solares; alergias tales como eczema y rinitis; trastornos de hipersensibilidad tales como el causado por hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas tales conjuntivitis, conjuntivitis primaveral, y similares; afecciones oftálmicas asociadas con proliferación celular tales como vitreoretinopatía proliferativa; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria, y otras dermatitis eczematoides. Los antagonistas de taquicinina, y en particular sustancia P, pueden usarse también en el tratamiento de neoplasmas, incluyendo tumores de mama, neuroganglioblastomas y carcinomas de células pequeñas tales como el cáncer pulmonar de células pequeñas.

Los antagonistas de taquicinina, y en particular sustancia P, pueden usarse también en el tratamiento de trastornos gastrointestinales (Gl), incluyendo trastornos inflamatorios y enfermedades del tracto Gl tales como gastritis, úlceras gastroduodenales, carcinomas gástricos, linfomas gástricos, trastornos asociados con el control neuronal de visceras, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y emesis, incluyendo emesis aguda, retardada o anticipatoria tal como emesis inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, infecciones virales o bacterianas, embarazo, trastornos vestibulares, por ejemplo, cinetosis, mareo, vértigo y enfermedad de Meniere, cirugía, migraña, variaciones en presión intracraneal, enfermedad gastoesofágica de reflujo, indigestión acida, demasiada indulgencia con la comida o la bebida, acidez de estómago, pirosis o regurgitación, pirosis, por ejemplo, episódica, nocturna o inducida por la comida, y dispepsia. Los antagonistas de taquicinina, y en particular sustancia P, pueden usarse también en el tratamiento de una variedad de otras afecciones que incluyen trastornos somáticos relativos al estrés; distrofia simpatética somática tal como síndrome hombro/mano; reacciones inmunológicas adversas tales como rechazo de tejidos transplantados y trastornos relativos a potenciación inmune o supresión tal como lupus eritrematoso sistémico; extravasación de plasma que resulta de la quimioterapia con citocinas, trastornos de la función de la vejiga tales como cistitis, hiperreflexia del músculo detrusor de la vejiga, micción frecuente e incontinencia urinaria, incluyendo la prevención o tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de impulso de incontinencia urinaria, urgencia, y frecuencia; enfermedades fibrosas y del colágeno tales como escleroderma y fasciolasis eosinófila; trastornos del flujo sanguíneo causados mediante vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina de pecho, dolor de cabeza vascular, migraña y enfermedad de Reynaud; y dolor o nocicepción atribuible a o asociada con cualquiera de las siguientes afecciones, especialmente la transmisión del dolor en la migraña. Los compuestos de la presente invención son también de valor en el tratamiento de una combinación de las afecciones anteriores, en particular en el tratamiento de dolor postoperativo combinado y nausea y vómito postoperativo. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en la prevención o el tratamiento de emesis, incluyendo emesis aguda, retardada o anticipatoria tal como emesis inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, infecciones virales o bacterianas, embarazo, trastornos vestibulares, por ejemplo, cinetosis, mareo, vértigo y enfermedad de Meniere, cirugía, migraña, y variaciones en presión intracraneal,. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son opcionalmente de uso en combinación con otros agentes antieméticos para la prevención de nausea y vómito agudos y retardados asociados con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia del cáncer moderada o altamente emetogénica, que incluye altas dosis de cisplatino. Lo más especialmente, los compuestos de la presente invención son de uso en el tratamiento de emesis inducida por agentes antineoplásicos (citotóxicos), incluyendo aquellos rutinariamente usados en la quimioterapia del cáncer, y emesis inducida por otros agentes farmacológicos, por ejemplo, rolipram. Los ejemplos de tales agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, por ejemplo, compuestos de etiloeneimina, alquilsulfonatos y otros compuestos con una acción alquilante tal como nitrosoureas, cisplatino y dacarbazina; antimetabolitos, por ejemplo, ácido fólico, antagonistas de purinas o pirimidinas; inhibidores mitóticos, por ejemplo, alcaloides vinca y derivados de podofilotoxina; y antibióticos citotóxicos. Ejemplos particulares de agentes quimioterapéuticos se describen, por ejemplo, por D. J. Stewart en Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk y col, CRC Press Inc., Boca Ratón, Florida, USA (1991 ) páginas 177-203, especialmente la página 188. Los agentes quimioterapéuticos usados comúnmente incluyen cisplatino, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, mecloretamina, estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), doxorubicina (adriamicina), daunorubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo, vinblastina, vincristina, bleomicina y clorambucilo [R. J. Gralla y col en Cáncer Treatment Reports (1984) 68(1 ), 163-172]. Un aspecto adicional de la presente ¡nvención comprende el uso de un compuesto de la presente invención para lograr un efecto cronobiológico (cambio de fase del ritmo circadiano) y aliviar los trastornos del ritmo circadiano en un mamífero. La presente ¡nvención se dirige adicionalmente al uso de un compuesto de la presente ¡nvención para bloquear los efectos del cambio de fase de la luz en un mamífero. La presente ¡nvención se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para potenciar o mejorar la calidad del sueño igual que prevenir y tratar trastornos del sueño y alteraciones del sueño en un mamífero. En particular, la presente ¡nvención proporciona un método para potenciar o mejorar la calidad del sueño incrementando la eficiencia del sueño y aumentando la duración del sueño. Además, la presente invención proporciona un método para prevenir y tratar trastornos del sueño y alteraciones del sueño en un mamífero lo cual comprende la administración de un compuesto de la presente ¡nvención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención es útil para el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo Trastornos de Iniciación y Mantenimiento del Sueño (insomnios) ("TIMS") los cuales pueden surgir de causas psicofisiológicas, como una consecuencia de trastornos psiquiátricos (referidos particularmente a ansiedad), a partir del uso y abuso de alcohol y drogas (particularmente durante los estados de abstinencia), aparición en la niñez de TIMS, mioclono nocturno, fibromialgia, dolor muscular, apnea del sueño y piernas inquietas y trastornos no específicos de REM como se ven en el envejecimiento. Las modalidades particularmente preferidas de la presente invención son el tratamiento de emesis, incontinencia urinaria, depresión o ansiedad por administración de los compuestos de la presente ¡nvención a un sujeto (humano o animal) en necesidad de tal tratamiento. La presente ¡nvención se refiere a un método para la elaboración de un medicamento para antagonizar el efecto de la sustancia P en su sitio receptor o para el bloqueo de receptores de neurocinina-1 en un mamífero que comprenden combinar un compuesto de la presente ¡nvención con un vehículo o diluyente farmacéutico. La presente invención se dirige adicionalmente a un método para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno fisiológico asociado con un exceso de taquicininas en un mamífero que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un vehículo o diluyente farmacéutico. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o prevención de trastornos fisiológicos asociados con un exceso de taquicininas, especialmente sustancia P, método el cual comprende administración a un paciente en necesidad de la misma de una cantidad reducida de un compuesto de taquicinina de la presente invención o una composición que comprende un compuesto de la presente invención. Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" o "tratar" se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir, mejorar, o eliminar bien los síqntomas o bien la causa subyacente de las afecciones morbosas destacadas, en un sujeto (humano o animal) que sufre de esa afección o presente indicadores clínicos de la misma. El termino "prevención" o "prevenir" se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir, mejorar, o eliminar el riesgo o probabilidad de aparición de las afecciones morbosas destacadas, en un sujeto (humano o animal) susceptible o predispuesto a esa afección. Los compuestos de esta invención son útiles para antagonizar taquicininas, en particular sustancia P en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios, dolor o migraña y asma en un mamífero en necesidad de tal tratamiento. Esta actividad se puede demostrar mediante los siguientes ensayos.

Expresión del Receptor en COS Para expresar el receptor humano clonado neurocinina-1 (NK1R) transitoriamente en COS, el cADN para el NK1 R humano se clonó en el vector de expresión CMD9p el cual se derivó a partir de pCDM8 (INVITROGEN) insertando el gen de resistencia a ampicilina (nucleótido 1973 a 2964 de BLUESCRIPT SK+) dentro del sitio Sac II. La transfección de 20 ug del plásmido de ADN en 10 millones de células COS se logró mediante electroporación en 800 ul de tampón de transfección (135 mM de NaCI, 1.2 mM de CaCl2, 1.2 mM de MgCl2, 2.4 mM de K2HPO4, 0.6 mM de KH2PO4, 10 mM de glucosa, 10 mM de HEPES pH 7.4) a 260 V y 950 uF usando el IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT). Las células se incubaron en 10% de suero fetal de ternero, 2 mM de glutamina, 100U/ml de penicilina- estreptomicina, y 90% de DMEM media (GIBCO, Grand Island, NY) en 5% de CO2 a 37°C durante tres días antes del ensayo.

Expresión Estable en CHO Para establecer una línea celular estable que exprese el NK1 R clonado humano, el cADN se subclonó en el vector pRcCMV (INVITROGEN). Se logró transfección de 20 ug del plásmido de ADN en las células CHO mediante electroporación en 800 ul del tampón de transfección suplementado con 0.625 mg/ml de ADN de esperma Herring a 300 V y 950 uF usando el IBI GENEZAPPER (IBI). Las células transfectadas se incubaron en medio CHO [suero fetal de ternero al 10 %, 100 U/ml de penicilina-estreptomicina, glutamina 2 mM, 1/500 hipoxantina-timidina (ATCC), 90% de medio IMDM (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] en 5% CO2 a 37°C hasta que las colonias fueron visibles. Cada colonia se separó y propagó. El clon celular con el número más alto de NK1 R humanos se seleccionó para las aplicaciones subsiguientes tales como rastreo de fármacos.

Protocolo de Ensayo usando COS o CHO El ensayo de unión a NK1 R humano expresado bien en células COS o bien en células CHO se basa en el uso de sustancia P marcada con 125| (125|-SP, de DU PONT, Boston, MA) como un ligando marcado radiactivamente el cual compite con la sustancia P no marcada o cualquier otro ligando para unir al NK1 R humano. Los cultivos de células monocapa de células COS o CHO se disociaron mediante la solución no esquemática (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ) y se resuspendieron en un volumen apropiado del solución reguladora de unión (50 mM Tris pH 7.5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCI, 0.04 mg/ml bacitracina, 0.004 mg/ml leupeptina, 0.2 mg/ml BSA, 0.01 mM fosforamidon) tal que 200 ul de la suspensión celular proporcionan la aparición de aproximadamente 10,000 cpm de 125|-SP unido específicamente (aproximadamente 50,000 a 200,000 células). En el ensayo de unión, se añadieron 200 ul de células a un tubo que contiene 20 ul de 1.5 a 2.5 nM de 25|-SP y 20 ul de sustancia P no marcada o algún otro compuesto de prueba. Los tubos de incubaron a 4°C o a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación suave. La radioactividad se separó a partir de radioactividad no ligada por filtro GF/C (BRANDEL, Gaithersburg, MD) el cual se prehumedeció con polietiloenimina al 0.1 %. El filtro se lavó con 3 ml de tampón de lavado (50 mM de Tris a pH 7.5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCI) tres veces y su radioactividad se determinó mediante un contador gamma. La activación de fosfolipasa C por NK1 R pueden medirse también en células CHO que expresan el NK1 R humano determinando la acumulación de monofosfato de inositol el cual es un producto de degradación de IP3. Las células CHO se sembraron en placas de 12-pocillos a 250,000 células por pocilio. Después de incubar en medio de CHO durante 4 días, las células se cargan con 0.025 uCi/ml de 3H-mioinositol mediante incubación durante toda una noche. La radiactividad extracelular se elimina lavando con solución reguladora salina fosfato. Se añade LiCI al pocilio a la concentración final de 0.1 mM con o sin el compuesto prueba, y la incubación se continúa a 37°C durante 15 min. La sustancia P se añade al pocilio a una concentración final de 0.3 nM para activar el NK1 R humano. Después de 30 minutos de incubación a 37°C, el medio se elimina y se añade HCl 0.1 N. Cada pocilio se sónica a 4°C y se somete a extracción con CHCl3/metanol (1 :1 ). La fase acuosa se aplica a una columna de intercambio iónico de 1 ml Dowex AG 1X8. La columna se lava con ácido fórmico 0.1 N seguido por 0.025 M de formato de amonio-ácido fórmico 0.1 N. El monofosfato de inositol se eluyó con 0.2 M de formato de amonio-ácido fórmico 0.1 N y contador cuantificado por beta. En particular, las actividades intrínsecas antagonistas del receptor de taquicinina de los compuestos de la presente invención se pueden demostrar mediante estos ensayos. Los compuestos de los siguientes ejemplos tienen actividad en el ensayo anteriormente mencionado en el intervalo de 0.05 nM a 10 µM. La actividad de los compuestos presentes se pueden demostrar mediante en ensayo descrito por Lei, y col., British J. Farmacol., 105, 261-262 (1992). De acuerdo con un aspecto adicional o alternativo, la presente invención proporciona un compuesto de la presente ¡nvención para usar como una composición que se puede administrar a un sujeto en necesidad de una reducción de la cantidad de taquicinina o sustancia P en su cuerpo. El término "composición" como se usa en el presente documento se desea para comprender un producto que comprende ingredientes específicos en cantidades o proporciones predeterminadas, igual que como algún producto el cual resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas. Este término en relación con las composiciones farmacéuticas se quiere para abarcar un producto que comprende uno o más ingredientes activos, y un vehículo opcional que comprende ingredientes inertes, igual que un producto el cual resulta, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan llevando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o afección de enfermedades. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición hecha administrando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Mediante "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreos para el receptor de la misma.

Las composiciones farmacéuticas deseadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquier método conocido por la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes endulzantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables los cuales son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no recubrirse o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por ello proporciona una acción sostenida durante un largo periodo. Las composiciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcló con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que los ingredientes activos se mezclan con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite adecuado. Las emulsiones de aceite en agua se pueden emplear también. Los polvos dispersables y los granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa para la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humidificación, agente de suspensión y uno o más conservadores. Las composiciones farmacéuticas de los presentes compuestos pueden estar en la forma de una suspensión estéril inyectable acuosa u oleaginosa. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en la forma de supositorios para la administración rectal. Para uso tópico, se pueden emplear las cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente ¡nvención pueden también formularse para administrarse por inhalación. Los compuestos de la presente invenciones pueden administrar también mediante un parche transdérmico mediante métodos conocidos en la técnica. Las composiciones que contienen compuestos de la presente invención se pueden presentar en unidad de forma de dosificación y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. El termino "unidad de forma de dosificación" se toma para querer decir una dosis única en el que todos los ingredientes activos e inactivos se combinan en un sistema adecuado, tal que el paciente o persona que administra el fármaco al paciente puede abrir un recipiente simple o empaquetarse con la dosis entera contenida en él, y no tiene que mezclar conjuntamente componentes cualquiera de dos o más recipientes o paquetes. Ejemplos típicos de unidades de forma de dosificación son comprimidos o cápsulas para administración oral, viales de dosis única para inyección, o supositorios para administración rectal. Esta lista de unidades de formas de dosificación no se desea para ser limitante de ningún modo, sino meramente representar ejemplos típicos en las técnicas de farmacia de unidades de formas de dosificación. Las composiciones que contienen compuestos de la presente invención se pueden presentar como un kit, como resultado de lo cual dos o más componentes, los cuales pueden ser ingredientes activos o inactivos, vehículos, diluyentes, y similares, se proporcionan con instrucciones para la preparación de la dosificación actual por el paciente o persona que administra el fármaco al paciente. Tales kits se pueden proporcionar con todos los materiales necesarios contenidos en ellos, o pueden contener instrucciones para usar o fabricar materiales o componentes que deben obtenerse independientemente por el paciente o persona que administra el fármaco al paciente. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir el vehículo, diluyente o excipiente que debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreos para quien recibe la misma.

Los términos "administración de" o "administrar un" compuesto deberían entenderse como que significan proporcionar un compuesto de la ¡nvención al individuo en necesidad de tratamiento en una forma que se puede introducir dentro del cuerpo de los individuos en una forma terapéuticamente útil y en una cantidad terapéuticamente efectiva, incluyendo, pero no limitándose a: formas de dosificación oral, tales como comprimidos, cápsulas, jarabes, suspensiones, y similares; formas de dosificación inyectables, tales como IV, IM, o IP, y similares; las formas de dosificación transdérmicas, que incluyen cremas, gelatinas, polvos, o parches; formas de dosificación bucales; polvos de inhalación, pulverizadores, suspensiones, y similares; y supositorios rectales. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad suficiente de los compuestos de la presente ¡nvención, en una composición adecuada, y en una forma de dosificación adecuada para tratar o prevenir las condiciones morbosas destacadas. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otra sustancia que tiene un efecto complementario a los inhibidores de la taquicinina y sustancia P de la presente ¡nvención. De acuerdo con esto, en la prevención o tratamiento de emesis, un compuesto de la presente invención se puede usar en conjunción con otros agentes antieméticos, especialmente los antagonistas del receptor 5HT3, tales como ondansetron, granisetron, tropisetron, palenosetron y zatisetron, un corticosteroide, tal como dexametasona, o agonistas del receptor GABAß, tales como baclofen. Asimismo, para la prevención o tratamiento de migraña 2 un compuesto de la presente invención se puede usar en conjunción con otros agentes antimigraña, tales como ergotaminas o agonistas de 5HT1. , especialmente sumatriptan, naratriptan, zolmatrlptan o rizatriptan. Se apreciará que para el tratamiento de la depresión o ansiedad, se puede usar un compuesto de la presente invención en conjunción con otros agentes antidepresivos o antiansiedad, tales como inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de monoaminoxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoaminoxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas a-adrenoreceptores, antidepresivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente agonista parciales de 5-HT-?A, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Para el tratamiento o prevención de trastornos de la alimentación, incluyendo obesidad, bulimia nerviosa y trastornos compulsivos de la alimentación, un compuesto de la presente ¡nvención se puede usar en conjunción con otros agentes anoréxicos. Se apreciará que para el tratamiento o prevención del dolor o nocicepción o enfermedades inflamatorias, un compuesto de la presente invención se puede usar en conjunción con un agente antiinflamatorio o analgésico tal como un agonista opiato, un inhibidor lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un inhibidor ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor interieucina, tal como un inhibidor interleucina-1 , un antagonista de NMDA, un inhibidor del óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente no esteroídico antiinflamatorio, o un agente antiinflamatorio supresor de citocinas. Se apreciará que cuando se usa cualquier combinación descrita en el presente documento, tanto el compuesto de la presente invención como el otro agente/los otros agentes activos se administrará(n) a un paciente, en un periodo de tiempo razonable. Los compuestos pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo tanto administrarse simultáneamente. Pueden estar en vehículos farmacéuticos separados tales como formas de dosificación orales convencionales los cuales se toman simultáneamente. El término "combinación" se refiere también al caso en el que los compuestos se proporcionan en formas de dosificación preparadas y se administran secuencialmente. Por lo tanto, por medio de un ejemplo, un componente activo se puede administrar como un comprimido y después, dentro de un periodo de tiempo razonable, el segundo componente se puede administrar bien como una forma de dosificación oral o bien como una forma de dosificación oral que se disuelve rápido. Mediante una "formulación de dosificación oral que se disuelve rápido" se quiere decir una forma de administración oral la cual cuando se sitúa en la lengua de un paciente se disuelve aproximadamente en 10 segundos. Mediante "periodo de tiempo razonable" se quiere decir un periodo de tiempo que no está en exceso de aproximadamente una hora. Esto es, por ejemplo, si el primer componente activo se proporciona en forma de un comprimido, después dentro de una hora, se debería administrar el segundo componente activo, bien bajo el mismo tipo de forma de dosificación, u otra forma de dosificación la cual proporciona administración efectiva del medicamento. Los compuestos de esta invención se pueden administrar a pacientes (animales y humanos) en necesidad de tal tratamiento en dosificaciones que proporcionarán eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para usar en cualquier aplicación particular variará de paciente en paciente, no solo con el compuesto o composición particular seleccionada, pero también con la ruta de administración, la naturaleza de la afección a tratarse, la edad y condición del paciente, ia medicación concurrente o dietas especiales que se siguen después por el paciente, y otros factores que reconocerán aquellos expertos en la técnica, con la dosificación adecuada estando definitivamente a discreción del médico que atiende. En el tratamiento de las afecciones asociadas con un exceso de taquicininas, una dosis de un nivel adecuado de los compuestos de la presente ¡nvención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, es de aproximadamente 0.001 a 50 mg/kg por día, en particular de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg, tal como de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. El intervalo de dosificación será generalmente de aproximadamente 0.5 a 1000 mg por paciente por día, lo cual se administrará en dosis simple o en múltiples dosis. Preferiblemente, el intervalo de dosificación será de aproximadamente 0.5 mg a 500 mg por paciente por día; más preferiblemente aproximadamente 0.5 mg a 200 mg por paciente por día; e incluso más preferiblemente aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente por día. Las dosificaciones específicas de los compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para administración incluyen 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg, y 500 mg. Composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proporcionar en un formulación que comprende aproximadamente 0.5 mg para 1000 mg de ingrediente activo; más preferiblemente que comprenden aproximadamente 0.5 mg a 500 mg de ingrediente activo; ó 0.5 mg a 250 mg de ingrediente activo; ó 1 mg a 100 mg de ingrediente activo. Composiciones farmacéuticas específicas para el tratamiento o prevención de exceso de taquicininas comprenden aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 30 mg, 100 mg, y 500 mg de ingrediente activo. Varios métodos para preparar los compuestos de esta ¡nvención se ilustran en los siguientes Ejemplos. Los materiales de partida y los requisitos intermedios están en algunos casos disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos de la literatura o como se ilustró en el presente documento. Todos los espectros RMN 1H se obtuvieron en la instrumentación a una fuerza de campo de 400 o 500 MHz.

EJEMPLO 1 (3af?,4/?,5S a ?)-5-(1(S)-r3,5-bis{Trifluorometilo)fenipetoxi>-4-(4- fluorofenil)octahidro-1H-isoindol v (3aS.4S,5 7aS)-5-(1(S)-r3,5- bis(Trifluorometilo)feninetoxi}-4-(4-fluoro-fenil)octahidro-1H-isoindol Etapa A 2-(4-Fluorofen¡l)-/V-metoxi-?/-metiloacetam¡da A una solución de 16.7 g (108.4 mmoles) de ácido (4-fluorofen¡l)acético en cloruro de metileno puro bajo atmósfera de nitrógeno se añadió 13.8 g (141 ,5 mmoles) N,O-dimetilo-hidroxil amina, 20 ml trietilamina, 14.2 g (119.3 mmoleses) 4-dimetiloaminopiridina (DMAP) y 27 g (140.6 mmoles) EDC. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 horas después se transfirió a un embudo de separación. La mezcla se lavó consecutivamente con HCl 2N acuoso, salmuera, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre un agente secante, se filtró y el solvente se evaporó bajo aspiración, al vacío para dar 21 g del compuesto título en bruto el cual se usó sin purificación adicional.

RMN 1H (CDCI3): d: 7.26 (2 H, m), 7.02 (2 H, m), 3.77 (2 H, s), 3.65 (3 H, s), 3.21 (3 H, s).

Etapa B 1 -(4-fluorofenil)but-3-en-2-ona A una solución de 220ml (1.0 M, 220 mmoles) de bromuro de vinilmagnesio en 100 ml de THF, se añadió gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C una solución de 21 g (106.6 mmoles) 2-(4-fluorofenil)-/V-metoxi-? -metiloacetamida (etapa A) en -150 ml de éter puro. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas, después se vertió lentamente en una mezcla hielo/mezcla de HCl acuosa 2N. La mezcla resultante se diluyó con éter y salmuera, se transfirió a un embudo de separación y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre un agente secante, se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar 14.2 g del compuesto título en bruto el cual se usó sin purificación adicional. RMN 1H (CDCI3): d: 7.19 (2 H, m), 7.02 (2 H, t, J = 9.5 Hz), 6.42 (1 H, dd, JT = 14.2 Hz, J2 = 11 Hz). 6.34 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 5.86 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.87 (2 H, s).

Etapa C 1E y 1Z tere -butil([1-(4-fluorobencilideno)prop-2-en-1-ipoxirdimetilosilano A una solución de 104 ml (104.0 mmoles, 1.2 equiv.) de una solución 1.0 M de terc-butóxido de potasio en THF y 100 ml de THF puro bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C se añadió una disolución de 14.2 g (86.6 mmoles, 1 equiv.) de 1-(4-fluorofenil)but-3-en-2-ona (etapa B) y 13.0 g (86.6 mmoles) de ferc-butilclorodimetilosilano en 100 ml de THF puro. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 6 horas y a RT durante 6 horas, después se desactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La mezcla resultante se calentó a RT, se diluyó con 150 ml de hexanos, se transfirió a un embudo de separación y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar 20.5 g de los compuestos título en bruto los cuales se usaron sin purificación adicional. RMN 1H (CDCI3): d: 7.52 (2 H, m), 6.98 (2 H, m), 6.33 (1 H, dd, J1 = 13.2 Hz, J2 = 8.5 Hz), 5.97 (1 H, s), 5.52 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 8.5 Hz).

Etapa D (3aS,4R7a )-2-bencil-5-(rterc-butil(dimetilo)sil¡noxi)-4-(4-fluorofen¡n-3a,4,7,7a-tetrahídro-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona y (3a 4S,7aS)-2-benc¡l-5-{("ferc-butil(d¡metilo)s¡lil1oxi)-4-(4-fluorofenil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1 /-/-isoindol-1 ,3(2/-/)-diona Una solución de 15 g (54.0 mmoles, 1 equiv.) de 1 E y 1Z terc-butil{[1-(4-fluorobencilideno)prop-2-en-1-il]oxi}dimet¡Iosilano (etapa C) y 12.1 g (64.6 mmoles) de N-bencilmaleimida en 150 ml de tolueno puro bajo atmósfera de nitrógeno se calentó a reflujo durante 16 horas, después se enfrió a RT. El solvente se evaporó al vacío para dar 31 g de los compuestos título en bruto los cuales contenían la N-bencilmaleimida no reaccionada y se usaron sin purificación adicional. RMN 1H (CDCI3): d:7.37-7.26 (3 H, m), 7.22 (2 H, m), 7.00 (2 H, m), 6.78 (2 H, t, J = 8.5 Hz), 5.07 (1 H, t, J =2.3 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 16 Hz), 4.15 (1 H, d, J = 16 Hz), 3.66 (1 H, d, J = 6.5 Hz), 3.52 (1 H, t, J = 7.0 Hz), 3.14 (1 H, m), 2.87 (1 H, m), 2.68 (1 H, m), 0.92 (1 H, m), 0.78 (9 H, s), 0.11 (3 H, s), -0.1 (3 H, s).

Etapa E (3aS.4S,7aSV2-bencil-5-(rferc-butil(dimetilo)silinoxiµ4-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-isoindol y (3a 4 7a )-2-bencil-5-(f.erc-butil(dimetilo)silipoxi)-4-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4,7,7a-hexah¡dro-1 -/-isoindol En un matraz de fondo redondo se añadieron 7.3 g (192.0 mmoles, en exceso) de hidruro de litio aluminio en éter puro bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C. A la mezcla resultante se añadió gota a gota una solución de 31 g del intermediario en bruto de etapa D en 100 ml de cloruro de metileno seco bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a RT durante 1 hora, después se desactivó cuidadosamente a 0°C, mediante la adición gota a gota de 12 ml de agua, después 10 ml de NaOH acuoso 5.0 N. La suspensión resultante se agitó a RT durante 0.5 horas y los sólidos se filtraron. El disolvente del filtrado se evaporó al vacío para dar los compuestos título en bruto los cuales se usaron sin purificación adicional.

Etapa F (3aS,4S,7aS)-2-bencil-4-(4-fluorofen¡poctahidro-5H-isoindol-5-ona v (3a ,4 7af?)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-5/tf-isoindol-5-ona A una solución de la etapa intermedia E en 60 ml de acetonitrilo seco bajo atmósfera de nitrógeno a RT se añadió 100 ml (250 mmoles) de una solución 2.5 M de HF en acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a RT durante 16 horas, después se desactivó a 0°C mediante la adición gota a gota de 120 ml de NaOH acuoso 5.0 N. El acetonitrilo se evaporó al vacío y la mezcla acuosa resultante se diluyó con éter y agua. La mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con una parte adicional de éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre un agente secante, se filtraron y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice que eluye con EtOAc/hexanos (1/1 ) para dar 9.0 g de los compuestos título racémicos. RMN 1H (CDCI3): d: 7.27-7.23 (3 H, m), 7.12-7.03 (2 H, m), 3.75 (1 H, d, J = 12.9 Hz), 3.61 (2 H, d, J = 4.8 Hz), 3.61 (1 H, q, J = 14.5 Hz), 2.93 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 2.68-2.52 (3 H, m), 2.43-2.33 (2 H, m), 2.25 (1 H, m), 2.05 (2 H, m).

Etapa G (3aS,4S,5R7aS)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 H-isoindol-5-ol v (3a ,4 ,5S,7af?)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 H-isoindol-5-ol A una solución del intermediario (9.0 g) de etapa F bajo atmósfera de nitrógeno en éter seco a -78°C se añadió una solución 1.0 M de hidruro de litio aluminio (38.3 ml) en éter. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 0.5 horas, después cuidadosamente se desactivó mediante la adición gota a gota de agua, después NaOH acuoso a 5.0 N. La suspensión resultante se agitó a RT durante 0.5 horas y se filtraron los sólidos. El solvente del filtrado se evaporó al vacío para dar los compuestos título en bruto como los compuestos principales los cuales se usaron sin purificación adicional. RMN 1H (CDCI3): d: 7.38-7.20 (7 H, m), 7.05 (2 H, t, J = 8.5 Hz), 3.75 (2 H, s), 3.75 (1 H, m), 2.8-2.65 (4 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.50 (1 H, m), 2.38 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 2.21 (1 H, m), 1.95 (1 H, m), 1.81 (2 H, m), 1.73-1.62 (2 H, m). MS: (MH)+ 261.9.

Etapa H (3aS,4S, 5fi,7aS)-4-(4-fluorofenil)octahídro-1H-isoindol-5-ol v (3af?,4 5S,7a/:?)-4-(4-fluorofenipoctah¡dro-1/-/-isoindol-5-ol El intermediario de la etapa G se hidrogenó a 3.51535 kg/cm2 (50 PSI) de hidrógeno por encima del 10% en peso del 10% Pd-C en etanol durante 16 horas a RT. El catalizador se filtró y el solvente del filtrado se evaporó al vacío para dar los compuestos título en bruto los cuales se usaron sin purificación adicional.

Etapa (3aS.4S.5 7aS)-4-(4-fluorofen¡l)-5-hidroxioctahidro-2/-/-¡so¡ndol-2-carboxilato de ferc-butilo y (3af?,4f?,5S,7aR)-4-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-octahidro -2r-/-iso¡ndol-2-carboxilato de ferc-butilo A una solución de 7.5 g (31.9 mmoles) del intermediario de la etapa H en cloruro de metileno bajo atmósfera de nitrógeno a RT se añadieron 9.0 g (41.5 mmoles) de dicarbonato de diterc-butilo. La mezcla resultante se agitó a RT durante 16 horas, después el solvente se evaporó al vacío. La mezcla resultante se disolvió en metanol y se añadió NaOH acuoso a 5.0 N. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y el metanol se eliminó al vacío. El residuo acuoso se diluyó con EtOAc, se transfirió a un embudo de separación y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con una parte adicional de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (1/4) para dar 2.8 g de los compuestos del título racémico. RMN 1H (CDCI3): d: RMN 1H (CDCI3): d RMN 1H (CDCI3): d 7.22 (2 H, m), 7.07 (2 H, m), 3.73 (1 H, m), 3.48-3.33 (2 H, m), 3.21-3.10 (2 H, m), 2.51 (1 H, m), 2.18 (1 H, t, J = 10.7 Hz), 2.25 (1 H, m), 1.98 (1 H, m), 1.97-1.85 (1 H, m), 1.63 (1 H, m), 1.51-1.40 (1 H, m), 1.49, 1.43 (9 H, dos singletes). Después el aislado fue una cantidad menor de la mezcla de alcohol cis (menos polar): (3a/:?,4f?,5/:?,7af?)-4-(4-fluorofen¡l)-5-hidroxioctahidro-2H-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo y (3aS,4S,5S,7aS)-4-(4-fluorofenil)-5-h¡droxioctah¡dro-2/-/-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo. RMN 1H (CDCI3): d: 7.25 (2 H, m), 7.05 (2 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.50-3.20 (3 H, m), 3.08, 2.95 (1 H, dos dobletes, J = 14.3 Hz), 2.77 (1 H, m), 2.65-2.55 (2 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.82 (2 H, m), 1.58 (1 H, m), 1.45, 1.40 (9 H, dos singletes).

Etapa J (3aS,4S,5 7aS)-5-(r3,5-bis(trifluorometilo)benzo¡noxi}-4-(4-fluorofen¡l)octah¡dro-2H-¡soindol-2-carboxilato de fßrc-butilo y (3a/?,4 5SJaf?)-5-(r3,5-bis(trifluorometilo)benzoinoxil-4-(4-fluorofenil)octahidro-2H-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo A una solución de 0.09 g (0.26 mmoles) del intermedio de la etapa I en cloruro de metileno puro bajo atmósfera de nitrógeno a RT se añadieron 0.089 g (0.32 mmoles) de cloruro de 3,5-bis(trifluorometilo)benzoilo, 0.07 ml de TEA y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla resultante se agitó a RT durante 2 horas, después se transfirió a un embudo de separación, se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, KHSO4 acuoso, y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó al vacío para proporcionar 0.15 g de los compuestos título en bruto los cuales se usaron sin purificación adicional. RMN 1H (CDCI3): d: 8.63 (1 H, s), 8.19 (2 H, s), 7.25 (2 H, m), 7.00 (2 H, m), 5.22 (1 H, m), 3.59-3.43 (2 H, m), 3.0-3.20 (2 H, m), 2.83 (1 H, t, J = 12.7 Hz), 2.62 (1 H, m), 2.43 (1 H, m), 2.20 (1 H, m), 2.02 (1 H, m), 1.90-1.70 (2 H, m), 1.55, 1.47 (9 H, dos singletes).

Etapa K (3aS,4S,7aS)-5-((1-f3,5-bis(trifluorometilo)fenillvin¡l)oxi)-4-(4-fluorofen¡l)octahidro-2r7-isoindol-2-carboxilato de* ferc-butilo y (3a 4 5S,7aR)-5-({1 -f3,5-bis(trifluorometilo)feninvinil)ox¡)-4-(4-fluorofenil)octahidro-2/-/-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo A una solución de 0.15 g (0.26 mmoles) del intermedio de etapa J en THF seco bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadieron 2 ml de una solución de 0.5 M de reactivo Tebbe en tolueno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 horas, después se desactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de 0.5 ml de agua, después 0.5 ml de NaOH acuoso 5.0 N. La suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo, se agitó a RT durante 0.5 horas y los sólidos se filtraron. El filtrado resultante se agitó con 0.5 ml de NaOH acuoso 5.0 N durante 16 horas y los sólidos se filtraron a través de una almohadilla de ayuda de filtro. El disolvente se evaporó al vacío para dar los compuestos título en bruto los cuales se usaron sin purificación adicional. RMN 1H (CDCI3): d: 7.73 (1 H, s), 7.55 (2 H, s), 7.30-7.18 (2 H, m), 7.03 (2 H, m), 4.67 (1 H, s), 4.37 (1 H, s), 4.25 (1 H, m), 3.55-3.30 (3 H, m), 3.27-3.15 (2 H, m), 2.81 (1 H, t, J = 12.7 Hz), 2.60 (1 H, m), 2.40-30 (2 H, m), 1.98 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.55, 1.47 (9 H, dos singletes).

Etapa L (3aS,4S,5 7aS)-5-{1 R-r3,5-bis(trifluorometilo)fenilletox¡)-4-(4-fluorofen¡l)octahidro-2 - -isoindol-2-carboxilato des ferc-butilo y (3a ,4 5S a )-5-(1 S-r3,5-bis(trifluorometilo)feninetoxi>-4-(4-fluorofenil)octah¡dro-2H-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo QaS S.d ZaS)-5-{1 S-["3,5-bis(trifluorometilo)fenipetoxi}-4-(4-fluorofen¡l)octah¡dro-2 -/-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo y (3a 4 5S,7af?)-5-(1f?-í3,5-bis(trifluorometilo)feninetoxi)-4-(4-fluorofenil)octahidro-2H-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo El intermedio de etapa G se hidrogenó a 3.51535 kg/cm2 (50 PSI) de hidrógeno por encima del 10% en peso de Pd-C al 10% en etanol durante 16 horas a RT. El catalizador se filtró y el solvente del filtrado se evaporó al vacío para dar los compuestos título en bruto los cuales se purificaron mediante TLC preparativa que eluye con EtOAc/hexanos (1/3) para proporcionar los dos diastereómeros. El isómero menos polar (el mayor), RMN 1H (CDCI3): d: 7.73 (1 H, s), 7.58 (2 H, s), 7.25 (2 H, m), 7.10 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.23-3.30 (3 H, m), 3.20-3.07 (2 H, m), 2.55 (1 H, t, J = 10.3 Hz), 2.45 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.20-1.55 (3 H, m), 1.50, 1.43 (9 H, dos singletes), 0.95 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 1.0-0.82 (1 H, m). El isómero menor, RMN 1H (CDCI3): d 7.70 (1 H, s), 7.20 (2 H, s). 6.95 (2 H, m), 6.87 (2 H, m), 4.45 (1 H, m), 3.40 (1 H, m), 3.27 (1 H, m), 3.15-3.05 (2 H, m), 2.47 (2 H, t, J = 11.2 Hz), 2.15 (2 H, m), 1.93 (1 H, m), 1.75 (1 H, m), 1.62 (1 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.50, 1.45 (9 H, s), 1.30 (3 H, dos dobletes, J = 6.0 Hz).

Etapa M (3a 4 5S,7aR)-5-{1(S)-r3,5-bis(trifluorometllo)fenilletox¡)-4-(4-fluorofenil)octahidro-1/-/-isoindol (3aS,4S,5R7aS)-5-(1 (RH3,5-b¡s(tr¡fluorometilo)feninetoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 /-/-isoindol El diastereómero mayor menos polar de la Etapa L intermedia se disolvió en cloruro de metileno puro y se trató con anisol y TFA a RT durante 2 horas. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se llevó a EtOAc. La solución se lavó con NaOH acuoso, después con salmuera, se secó sobre agente de secado y se filtró. El solvente se evaporó al vacío para dar los compuestos título en bruto. RMN 1H (CDCI3): d: 7.77 (1 H, s), 7.60 (2 H, s), 7.28 (2 H, m), 7.12 (2 H, t, J = 8.2 Hz), 4.07 (1 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.22-3.10 (2 H, m), 3.00 (1 H, m), 2.85 (1 H, d, J = 11.3 Hz), 2.65 (1 H, t, J = 11.3 Hz), 2.50 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 1.87-1.68 (2 H, m), 1.53 (1 H, m), 1.30 (1 H, m), 0.95 (3 H, d, J = 6.0 Hz).

EJEMPLO 2 (3aR4 5S.7a/?)-5-f(1/?)-1-r3,5-bis(trifluorometilo)fen¡netoxi>-4-(4- fluorofenil)-octahidro-1 -isoindol Etapa A (3aS,4S,5R7aS)-2-bencil-4-(4-fluorofen¡l)octahidro-1 /-/-isoindol-5-ol y (3aR4R5S,7aR-2-bencil-4-(4-fluorofeninoctahidro-1 /-/-isoindol-5-ol Comenzando con 3.5 g de la mezcla racémica de (3aS,4S,5R 7aS)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahldro-1 H-isoindol-5-ol y (3aR4R5S,7aR)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octa-hidro-1H-isoindol-5-ol (intermedio del Ejemplo 1 , etapa G) se separó mediante HPLC quiral usando columna CHIRACEL AD eluyendo con hexanos/EtOH (9/1 ) para proporcionar el primer isómero eluido (3aS,4S,5R7aS)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 /-/-isoindol-5-ol y el segundo isómero que eluye (3aR4R5S,7a )-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 /-/-isoindol-5-ol.

Etapa B (3aR,4R,5S,7aRV4-(4-fluorofen¡p-5-hidroxioctahidro-2/-/-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo A una solución de 5.36 g (15.8 mmoles) del segundo isómero que eluye (3aR4R5S,7aR)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 -/-isoindol-5-ol (intermedio de la etapa A) en 80 ml de EtOH se añadieron 4.31 g (19.7 mmoles) de dicarbonato de diferc-butilo y 0.5 g de Pd-C al 10%. La mezcla resultante se hidrogenó a 3.51535 kg/cm2 (50 PSI) de hidrógeno durante 16 horas a RT. El catalizador se filtró y se añadieron 5 ml de NaOH acuoso 5.0 N. El solvente se evaporó al vacío. El residuo acuoso se diluyó con EtOAc, se transfirió a un embudo de separación, se lavó con salmuera, se secó sobre un agente de secado, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (1/4) para dar el compuesto título. RMN 1H (CDCI3): d: 7.22 (2 H, m), 7.07 (2 H, m), 3.73 (1 H, m), 3.48-3.33 (2 H, m), 3.21-3.10 (2 H, m), 2.51 (1 H, m), 2.18 (1 H, t, J = 10.7 Hz), 2.25 (1 H, m), 1.98 (1 H, m), 1.97-1.85 (1 H, m), 1.63 (1 H, m), 1.51-1.40 (1 H, m), 1.49, 1.43 (9 H, dos singletes).

Etapa C (3aR4R5$,7aR)-5-(r3,5-bis(trifluorometilo)benzoilloxi)-4-(4-fluorofenil)octahidro-2/-/-isoindoÍ-2-carboxilato de ferc-butilo A una solución de 4.75 g (14.0 mmoles) del intermedio de la etapa B en cloruro de metileno en seco bajo atmósfera de nitrógeno a RT se añadieron 4.71 g (17.0 mmoles) de cloruro de 3,5-bis(trifluorometilo)benzo¡lo, 2.4 ml (17.3 mmoles) de TEA y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla resultante se agitó a RT durante 2 horas, después se transfirió a un embudo de separación, se lavó con NaHCO3 saturado acuoso y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto título en bruto el cual se usó sin purificación adicional. RMN 1H (CDCI3): d : 8.63 (1 H, s), 8.19 (2 H, s), 7.25 (2 H, m), 7.00 (2 H, m), 5.22 (1 H, m), 3.59-3.33 (2 H, m), 3.30-3.20 (2 H, m), 2.83 (1 H, t, J = 12.7 Hz), 2.62 (1 H, m), 2.43 (1 H, m), 2.20 (1 H, m), 2.02 (1 H, m), 1.90-1.70 (2 H, m), 1.55, 1.47 (9 H, dos singletes).

Etapa D (3aR4R5S,7aR-5-({1-r3,5-b¡s(trifluorometilo)fenillvinil)oxi)-4-(4-fluorofenil)octahidro-2H-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo A una solución de 9.5 g (14.0 mmoles) del intermedio de la etapa C en bruto en THF puro bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadieron 66 ml (33 mmoles.) de una disolución 0.5 M de reactivo de Tebbe en tolueno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, después se desactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de 7.5 ml de agua, después 7.5 ml de NaOH acuoso 5.0 N. La suspensión resultante se agitó a RT durante 0.5 horas y los sólidos se filtraron. El filtrado resultante se agitó con 5 ml de NaOH acuoso 5.0 N durante 16 horas y los sólidos se filtraron a través de un ayudante de filtro. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/hexanos (1/3) para dar el compuesto título. RMN 1H (CDCI3): d: 7.73 (1 H, s), 7.55 (2 H, s), 7.30-7.18 (2 H, m), 7.03 (2 H, m), 4.67 (1 H, s), 4.37 (1 H, s), 4.25 (1 H, m), 3.55-3.30 (3 H, m), 3.27-3.15 (2 H, m), 2.81 (1 H, t, J = 12.7 Hz), 2.60 (1 H, m), 2.40-30 (2 H, m), 1.98 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.55, 1.47 (9 H, dos singletes).

Etapa E (/3aR4R5S,7aR)-5-((1 S)-1-r3,5-bis(trifluorometilo)fenil1etoxi)-4-(4-fluorofenil)octahidro-2H-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo y (3aR4R5S.7affl-5-{(1R)-1-í3,5-bis(trifluorometilo)feninetoxi>-4-(4-fluorofenil)octahidro-2 - -isoindol-2-carboxilato de tere-butilo Una solución de 10.2 g del intermedio en bruto de la etapa D en etanol se hidrogenó a 3.51535 kg/cm2 (50 PSI) de hidrógeno sobre -1 g de Pd-C al 10% durante 3 horas a RT. El catalizador se filtró y el solvente del filtrado se evaporó al vacío para dar los compuestos título en bruto los cuales se purificaron mediante cromatografía en columna que eluye con EtOAc/hexanos (2/3) para proporcionar 8.9 g (15.5 mol) los dos diastereómeros con el diastereómero mayor (S). La mezcla se llevó en -150 ml de THF puro bajo atmósfera de nitrógeno y se trató con 80 ml (80 mmol) de una solución 1.0 M de ferc-butóxido de potasio en THF. La mezcla resultante se calentó a 40°C durante 1 hora, se enfrió a RT y se templó mediante la adición de agua. La mezcla se diluyó con EtOAc, se transfirió a un embudo de separación, se lavó con salmuera, se secó sobre agente de secado, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna en del de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (1/3) para dar el (3aR4R5S,7aR)-5-{(1 S)-1-[3,5-b¡s(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octa-hidro-2/- -isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo menos polar y el (3aR4R5S,7aRV-5-{(1R)-1-[3,5- bis(trifluorometil)-fenil]etox¡}-4-(4-fluorofenil)octaedro-2H-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo más polar. RMN 1H (CDCI3): d del isómero menos polar: d: 7.73 (1 H, s), 7.58 (2 H, s), 7.25 (2 H, m), 7.10 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.23-3.30 (3 H, m), 3.20-3.07 (2 H, m), 2.55 (1 H, t, J = 10.3 Hz), 2.45 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.20-1.55 (3 H, m), 1.50, 1.43 (9 H, dos singletes), 0.95 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 1.0-0.82 (1 H, m). RMN 1H (CDCI3): d del isómero más polar: 7.71 (1 H, s), 7.20 (2 H, s), 6.97 (2 H, m), 6.85 (2 H, m), 4.47 (1 H, m), 3.43-3.03 (4 H, m), 2.47 (2 H, m), 2.15 (2 H, m), 1.92 (1 H, t, J = 10.5 Hz), 1.80-1.57 (3 H, m), 1.50, 1.43 (9 H, dos singletes), 1.30 (3 H, d, J = 6.9 Hz).

Etapa F Sal clorhidrato de (3aR4R5S.7a )-5-((1 R-1-r3.5-bis(trifluorometil)fenil1etoxi)-4-(4-fluorofenipoctahidro-1/-/-isoindol El diastereómero más polar de la Etapa E intermedia (1.5 g, 2.6 mmol) se disolvió en -20 ml de HCl 4 N en dioxano y se agitó a RT durante 2 horas. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se llevó en EtOAc. La solución se lavó con NaOH acuoso, después salmuera, se secó sobre agente de secado y se filtró. El solvente se evaporó al vacío para dar el compuesto título en bruto. El tratamiento con HCL en dioxano proporcionó la sal de HCl.

RMN 1H (CDCI3): d: 7.75 (1 H, s), 7.37 (2 H, s), 7.13 (2 H, m), 6.87 (2 H, t, J = 8.5 Hz), 4.63 (1 H, q, 6.5 Hz), 3.45 (1 H, td, J, = 4 Hz, J2 = 11.9 Hz), 3.17 (1 H, m), 3.10 (1 H, dd, J, = 6.5 Hz, J2 = 9.5 Hz), 2.90 (1 H, J = 12.7 Hz), 2.57 (2 H, m), 2.47 (1 H, t, J = 9.5 Hz), 2.25 (1 H, m), 1.98 (2 H, m), 1.68 (1 H, m), 1.10 (3 H, d, 6.5 Hz). MS: (MH)+ 475.9.

EJEMPLO 3 f3a ?,4 5S aR)-5-f(1/?)-1-r3,5-bisftrifluorometil)fenilletoxi>-4-(4- fluorofenil)-2-metilooctahidro-1H-isoindol Etapa A (3aR4R5S.7a )-5-((1 ?)-1-r3,5-bis(tr¡fluorometinfenilletox¡)-4-(4-fluorofenil)-2-metilooctahidro-1 t'-isoindol A una solución de 30 mg (0.063 mmol) de (3aR4R5S,7af?)-5-{(1 R -[3,5-bis(trifluorometil)fen¡l]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 H-isoindol (Ejemplo 2) en -2 ml de metanol se añadieron -20 mg (en exceso) de formaldehído acuoso y 40 mg de acetato de sodio. La mezcla resultante se agitó a RT durante 10 minutos, después se añadieron 20 mg de NaBH . La mezcla resultante se agitó a RT durante 1 hora después de que se añadió el agua. El metanol se evaporó al vacío y el residuo se extrajo con éter (2 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre el agente de secado, se filtraron y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con EtOAc/MeOH (9/1 ) para dar el compuesto título. RMN 1H (CDCI3): d: ppm. 7.68 (1 H, s), 7.23 (2 H, s), 7.02 (2 H, m), 6.87 (2 H, m), 4.45 (1 H, m), 3.27 (1 H, ), 2.78-2.65 (2 H, m), 2.57 (2 H, m), 2.45-2.30 (3 H, m), 2.23-2.12 (2 H, m), 1.98 (1 H, m), 1.83-1.68 (2 H, m), 1.30 (3 H, 6.2) MS: (MH)+489.9.

EJEMPLO 4 f3aS,4S,5 7aS)-5-U1S)-1-r3,5-bis(trifluorometil)feninetoxi>-4-(4- fluorofenil)-octahidro-1H-isoindol Etapa A (3aS,4S,5R7aS)-4-(4-fluorofen¡l)-5-hidroxioctahidro-2H-isoindol- 2-carboxilato de ferc-butilo El compuesto título se preparó a partir de (3aS,4S,5R7aS)-2-bencil-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 - -isoindol-5-ol (el primer isómero que eluye del Ejemplo 2 en la etapa A) de acuerdo al procedimiento del ejemplo 2, etapa B). RMN 1H (CDCI3): d: 7.22 (2 H, m), 7.07 (2 H, m), 3.73 (1 H, m), 3.48-3.33 (2 H, m), 3.21-3.10 (2 H, m), 2.51 (1 H, m), 2.18 (1 H, t, J = 10.7 Hz), 2.25 (1 H, m), 1.98 (1 H, m), 1.97-1.85 (1 H, m), 1.63 (1 H, m), 1.51-1.40 (1 H, m), 1.49, 1.43 (9 H, dos singletes).

Etapa B (3aS,4S,5R7aS)-5-{r3,5-bis(trifluorometil)benzo¡noxi)-4-(4-fluorofenil)octahidro-2/-/-isoindol -2-carboxilato de ferc-butilo El compuesto título se preparó a partir del intermedio de la etapa A de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, etapa C. RMN 1H (CDCI3): d: 8.63 (1 H, s), 8.19 (2 H, s), 7.25 (2 H, m), 7.00 (2 H, m), 5.22 (1 H, m), 3.59-3.433 (2 H, m).30-3.20 (2 H, m), 2.83 (1 H, t, J = 12.7 Hz), 2.62 (1 H, m), 2.43 (1 H, m), 2.20 (1 H, m), 2.02 (1 H, m), 1.90-1.70 (2 H, m), 1.55, 1.47 (9 H, dos singletes).

Etapa C (3aS,4S,5R7aS)-5-(,(1-f3,5-bis(trifluorometil)fenillvinil)oxi)-4-(4-fluorofenil)octahidro-2H-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo El compuesto título se preparó a partir del intermedio de etapa B de acuerdo al procedimiento del ejemplo 2, etapa D. RMN 1H (CDCI3): d: 7.73 (1 H, s), 7.55 (2 H, s), 7.30-7.18 (2 H, m), 7.03 (2 H, m), 4.67 (1 H, s), 4.37 (1 H, s), 4.25 (1 H, m), 3.55-3.30 (3 H, m), 3.27-3.15 (2 H, m), 2.81 (1 H, t, J = 12.7 Hz), 2.60 (1 H, m), 2.40-2.30 (2 H, m), 1.98 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.55, 1.47 (9 H, dos singletes).

Etapa D (3aS,4S,5R,7aS)-5-{(1 S)-1-í3,5-bis(trifluorometinfenilletoxil-4-(4-fluorofen¡l)octah¡dro-2H-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo y (3aS,4S,5R7aS)-5-((1 R-1-f3,5-b¡s(trifluorometil)fen¡netoxi}-4-(4-fiuorofenil)octahidro-2 -/-isoindol -2-carboxilato de ferc-butilo Los compuestos título se prepararon a partir del intermedio de la etapa C de acuerdo al procedimiento del ejemplo 2, etapa E. RMN 1H (CDCI3): d: el isómero menos polar, d: 7.73 (1 H, s), 7.58 (2 H, s), 7.25 (2 H, m), 7.10 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.23-3.30 (3 H, m), 3.20-3.07 (2 H, m), 2.55 (1 H, t, J = 10.3 Hz), 2.45 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 2.20-1.55 (3 H, m), 1.50, 1.43 (9 H, dos singletes), 0.95 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 1.0-0.82 (1 H, m). RMN 1H (CDCI3) del isómero más polar: 7.71 (1 H, s), 7.20 (2 H, s), 6.97 (2 H, m), 6.85 (2 H, m), 4.47 (1 H, m), 3.43-3.03 (4 H, m), 2.47 (2 H, m), 2.15 (2 H, m), 1.92 (1 H, t, J = 10.5 Hz), 1.80-1.57 (3 H, m), 1.50, 1.43 (9 H, dos singletes), 1.30 (3 H, d, J = 6.9 Hz).

Etapa E (3aS,4S,5R,7aSV5-{(1S)-1-r3,5-bis(trifluorometinfenilletoxi}-4-(4-fluoro-fenil)octahidro-1 /-/-isoindol El compuesto título se preparó a partir de (3aS,4S,5R7aS)-5- {(1 S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-2 t'-¡soindol-2-carboxilato de ferc-butilo (etapa D) de acuerdo al procedimiento del ejemplo 2, etapa F. El isómero más polar, RMN 1H (CDCI3): d: 7.68 (1 H, s), 7.20 (2 H, s), 7.05 (2 H, m), 6.87 (2 H, t, J = 8.2 Hz), 4.27 (1 H, m), 3.28 (1 H, m), 3.20-3.05 (2 H, m), 2.88 (1 H, m), 2.72 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 2.58 (1 H, t, J = 11.9 Hz), 2.40 (1 H, m), 2.20 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.92 (1 H, m), 1.83 (1 H, m), 1.60 (1 H, m), 1.30 (3 H, d, J = 6.0 Hz). MS: (MH)+ 475.9.

EJEMPLO 5 3-r(3a 4 5S.7a ?)-5-((1R)-1-r3,5-bis(trifluorometil)fen¡netoxi -4-(4- fluorofenil)-octahidro-2H-isoindol-2-illciclopent-2-en-1-ona A una solución de 12.3 mg (0.26 mmol) de (3aR,4R,5S,7aR)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 --isoindol (Ejemplo 2) en -2 ml de tolueno puro se añadieron 2.7 mg (0.028 mmol) de ciclopentano-1 ,3-diona y una cantidad catalítica (-0.5 mg) de PTSA. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante una TLC preparativa eluyendo con EtOAc/MeOH (95/5) para proporcionar el compuesto título. RMN 1H (CDCI3): d: 7.73 (1 H, s), 7.20 (2 H, s), 7.03-6.90 (2 H, m), 4.98, 4.80 (1 H, s), 4.50 (1 H, m), 3.62-3.18 (2 H, m), 3.30-3.18 (3 H, m), 3.15, 2.97 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 2.68 (2 H, m), 2.55-2.40 (4 H, m), 2.17 (1 H, m), 2.20 (1 H, m), 2.00 (1 H, m), 1.85 (1 H, m), 1.62 (1 H, m), 1.33 (3 H, d, J = 6.2 Hz). MS: (MH)+ 556.0.

EJEMPLO 6 fluorofenil)-octahidro-1A -isoindol Etapa A 4-{|"ferc-butil(dimet¡l)silil1oxi}-3-(4-fluorofenil)ciclohex-4-en-1 ,2-dicarboxilato de dietilo Una solución de 37 g (-80% pura, 133.1 mmol, 1 equiv.) de 1 £ y 1Z-ferc-butil{[1-(4-fluorobencilideno)prop-2-en-1-il]oxi}dimet¡losilano (Ejemplo 1 , etapa C) y 17 ml (18 g, 104.6 mmol) de (2E)-but-2-enedioato de dietilo en 200 ml de xilenos bajo atmósfera de nitrógeno se calentó a 160°C durante 5 horas enfriándose después a RT. El solvente se evaporó al vacío para dar un aceite el cual se usó sin purificación adicional.

Etapa B (1 S,2S,3R)-3-(4-fluorofenil)-4-oxoc¡clohexano-1 ,2-dicarboxilato de dietilo racémico y (1 R,2R,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-oxociclohexano-1 ,2-dicarboxilato de dietilo A una solución del intermedio anterior en 30 ml de acetonitrilo bajo atmósfera de nitrógeno a RT en un matraz de reacción de plástico se añadieron 200 ml (500 mmol) de una solución 2.5 M de HF en acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a RT durante 24 hr. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 125 ml de NaOH acuoso 5.0 N y 100 g de hielo, después se agita a RT durante 5 minutos. La mezcla resultante se diluyó con 300 ml de éter. La mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se saturó con NaCI cuando se extrajo con una parte adicional de éter. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre otro agente secante, se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar 40.8 g del compuesto título. RMN 1H (CDCI3): d: 7.10 (2 H, m), 7.05 (2 H, m), 4.23-4.15 (2 H, m), 3.90-3.80 (3 H, m), 3.32 (1 H, td, J-, = 13.0 Hz, J2 = 4.0 Hz), 3.21 (1 H, t, J = 12.9 Hz), 2.68 (2 H, m), 2.55 (1 H, m), 2.07 (1 H, m), 1.30 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 0.85 (3 H, t, J = 7.2 Hz).

Etapa C (1 S,2S,3R4S)-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexano-1 ,2-dicarboxilato racémico de dietilo y (1 R,2R,3S,4R)-3-(4-fluorofeníl)-4-hidroxiciclohexano-1 ,2-dicarboxilato de dietilo A una solución 40.2 g (119.3 mmol) del intermedio de la etapa B en 150 ml de etanol bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C se añadieron 4.1 g (108.5 mmol) de polvo de NaBH4. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 0.5 horas, después a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivo cuidadosamente por la adición de 30 ml de agua y se acidificó cuidadosamente con HCl acuoso 2N, después el solvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en éter, se transfirió a un embudo de separación, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre agente secante, se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar los compuestos título en bruto los cuales se purificarán en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCI3): d: 7.25 (2 H, m), 7.05 (2 H, t, J = 8.2 Hz), 4.20- 4.05 (2 H, m), 3.85-3.72 (3 H, m), 2.85 (2 H, m), 2.70 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 2.25 (2 H, m), 1.70 (1 H, m), 1.60 (1 H, m), 1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 0.85 (3 H, t, J = 7.2 Hz).

Etapa D (1 S,2S.3R,4S)-3-(4-fluorofenilV4-hidroxiciclohexano-1.2-dicarboxilato de dietilo Comenzando con 21 g de la mezcla racémica de (1 S,2S,3R,4S)- 3-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexano-1 ,2-dicarboxilato de dietilo y (1 R,2R,3S,4R)-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexano-1 ,2-dicarboxilato de dietilo (etapa C) se separaron mediante HPLC preparativo quiral usando columna CHIRACEL AD que eluye con heptanos/i-PrOH (9/1) para proporcionar 9.09 g del isómero deseado que eluye primero (1 S,2S,3R,4S)-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexano-1 ,2-dicarboxilato de dietilo.

Etapa E (I SVI-rS.d-bisftrifluorometipfenilletil^^^-tricloroetanimidoato Una solución de 25.82 g (100 mmol) de (1 S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etanol en 200 ml de éter dietílico puro bajo atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de agua/hielo. 3 ml de DBU puro (20 mmol, 0.2 equiv) se añadieron al matraz de reacción, después la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. Se añadieron lentamente gota a gota 15 ml (150 mmol, 1.5 equiv.) de tricloroacetonitrilo durante 15 min. La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, tiempo durante el cual llegó a ser de color amarillo intenso. Los volátiles se eliminaron al vacío usando un baño frío (<35°C) para dar un líquido marrón pálido móvil el cual se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (7.62 cm X 25.4 cm almohadilla) en dos lotes eluyendo con hexanos/EtOAc (9/1 ) después con hexanos/EtOAc (4/1 ). Las fracciones producidas se combinaron y el solvente se eliminó al vacío para dar 37.5 g del compuesto título en forma de un aceite amarillo pálido. RMN 1H (CDCI3): d : 1.74 (3 H, d, J = 6.5 Hz), 6.07 (1 H, q, J = 6.5 Hz), 7.82 (1 H, s), 7.86 (2 H, s), 8.40 (1 H, br. s) ppm.

Etapa F (1 S,2S.3R4S)-4-((1 R)-1-r3.5-bis(trifluorometil)feninetoxi}-3-(4-fluorofen¡Pciclohexano-1 ,2-dicarboxilato de dietilo A una solución de 9.09 g (26.9 mmol) del primer isómero que eluye (1S,2S,3R,4S)-3-(4-fluorofenil)-4-hidroxiciclohexano-1 ,2-dicarboxilato de dietilo (etapa D) y del 21.5 g (53.5 mmol) de (1 S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etilo-2,2,2-tricloroetanimidoato (etapa E) en 250 ml de ciclohexano/1 ,2-cloroetano (3/1 ) bajo atmósfera de nitrógeno a -5°C se añadieron 0.51 ml (3.58 mmol) de 54% HBF4 en éter. La mezcla de reacción se agitó a -5°C-0°C durante 2 horas, después se diluye con éter. La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre un agente secante, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos (1/4) para dar 9.2 g del compuesto título como un aceite. RMN 1H (CDCI3): d: d: 7.70 (1 H, s), 7.20 (2 H, s), 7.00 (2 H, m), 6.85 (2 H, t, J = 8.5 Hz), 4.43 (1 H, q, J = 6.0 Hz), 4.20-4.10 (2 H, m), 3.80-3.73 (2 H, m), 3.36 (1 H, m), 2.90-2.76 (2 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.28 (1 H, m), 1.63-1.55 (2 H, m), 1.33 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 0.82 (3 H, t, J = 7.2 Hz). El alcohol de partida no reaccionado podría recuperarse purgando la columna con EtOAc y reusándola en la reacción anterior.

Etapa G r(1 S.2R3R4S)-4-{(1 R)-1 -r3,5-b¡s(trifluorometil)fen¡netoxil-3-(4-fluorofenil)ciclohexano-1 ,2-diil1dimetanol A una solución de 9.2 g (15.9 mmol) de (1 S,2S,3R4S)-4-{(1 R)- 1-[3,5-b¡s(trifluoromet¡l)fenil]etoxi}-3-(4-fluorofenil)ciclohexano-1 ,2-d¡carboxilato de dietilo (etapa F) en 100 mL THF bajo atmósfera de nitrógeno a RT se añadieron 2 g (112.4 mmol, en exceso) de polvo de LiBH4. La mezcla resultante se calentó a 68°C durante 2 horas, después se enfrió a RT. La mezcla de reacción se templó cuidadosamente mediante la adición de 30 ml de agua, se extrajo después con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre agente de secado, se filtraron y el solvente se evaporó al vacío para dar 7.5 g del compuesto título en bruto como un aceite el cual se usó sin purificación adicional. RMN 1H (CDCI3): d: 7.70 (1 H, s), 7.20 (2 H, s), 7.00 (2 H, m), 6.87 (2 H, t, J = 8.2 Hz), 4.20 (1 H, q, J = 6.0 Hz), 3.78 (1 H, m), 3.67 (1 H, m), 3.52 (1 H, m), 3.30-3.20 (2 H, m), 2.58 (1 H, t, J = 11.9 Hz), 2.32 (1 H, m), 1.87 (1 H, m), 1.65 (1 H, m), 1.58-1.35 (3 H, m), 1.30 (3 H, t, J = 6.0 Hz).

Etapa H r(1 S,2R3R4S)-4-((1R)-1-f3,5-bis(tr¡fluorometil)fen¡petoxi)-3-(4-fluorofenil)ciclohexano-1 ,2-diilldi(metileno) dimetanosulfonato A una solución de 1.82 g (3.7 mmol) [(1 S,2R3R4S)-4-{(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-3-(4-fluorofenil)ciclohexano-1 ,2-diil]dimetanol (etapa G) en 50 ml de cloruro de metileno enfriada a -5°C en un baño hielo/sal se añadió 1.0 ml (3.5 equiv.) de cloruro de metanosulfonilo; 2.1 ml (4 equiv.) de TEA y 44 mg (0.1 equiv.) de DMAP. La mezcla de reacción se agitó a -5°C durante 30 minutos y después se inactivo a esa temperatura mediante la adición de 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se calentó a RT. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 50 ml adicionales de cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se lavó con 20 ml de HCl acuoso 2N, 30 ml. de NaHCO3 saturado acuoso, salmuera, se secó sobre agente de secado MgSO , se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar el compuesto título como un aceite el cual se usó sin purificación adicional.

Etapa (3aR,4R,5S,7aS)-2-bencil-5-{(1 RV1-r3.5-bis(trifluorometil)fenilletoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 -/-isoindol En un tubo presurizado se colocó una solución de [(1 S,2R3R,4S)-4-{(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etox¡}-3-(4-fluorofenil)ciclohexano-1 ,2-di¡l]di(metileno) dimetanosulfonato en bruto (etapa H) en -20 ml de etanol y 1.2 ml (-3 equiv.) de bencilamina. El tubo presurizado se selló y calentó a 150°C en un baño de aceite durante 3 horas. El tubo se enfrió a RT y se abrió. La mezcla resultante se transfirió a un matraz de fondo redondo y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con 100 ml de EtOAc, se lavó con 20 ml de NaOH acuoso 5N, se secó sobre agente de secado MgSO , se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna en gel de sílice que eluye con EtOAc para dar 1.6 g del compuesto título. RMN 1H (CDCI3): d: 7.35-7.20 (5 H, m), 7.50 (2 H, s), 6.97 (2 H, m), 6.85 (2 H, t, J = 8.2 Hz), 4.42 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 3.75 (2 H, d, J = 13.4 Hz), 3.50 (2 H, d, J = 13.4 Hz), 3.30 (1 H, m), 2.96 (1 H, m), 2.52 (3 H, m), 2.19 (2 H, m), 1.98 (1 H, m), 1.97 (1 H, m), 1.86 (2 H, m), 1.57 (1 H, m), 1.33 (3 H, t, J = 6.0 Hz), 1.30 (1 H, m). MS: (MH)+ 566.0.

Etapa J (3aR,4R5S,7aS)-5-((1 R)-1-r3,5-b¡s(trifluorometil)feninetox¡>-4-(4-fluorofenil)octahidro-1/-/-isoindol A una solución de (3aR,4R5S,7aS)-2-bencil-5-{(1 )-1-[3,5-b¡s(trifluorometil)-fenil]etoxi}-4-(4-flLiorofenil)octahidro-1 -/-isoindol (etapa H) en -50 ml EtOH se añadieron 0.2 g (20% en peso) de Pd(OH)2-C al 10%. La mezcla de reacción se hidrogenó a 3.51535 kg/cm2 (50 PSI) durante 16 horas a RT. El catalizador se filtró y el solvente del filtrado se evaporó al vacío para dar el compuesto título. RMN 1H (CDCI3): d: 7.70 (1 H, s), 7.20 (2 H, s), 6.95 (2 H, m), 6.87 (2 H, t, J = 8.5 Hz), 4.42 (1 H, q, J = 6.5 Hz), 3.55 (1 H, m), 3.30 (1 H, m), 3.10-2.95 (2 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 2.52 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.97 (2 H, m), 1.80 (1 H, m), 1.33 (3 H, d, J = 6.2 Hz). MS: (MH)+ 476.1.

EJEMPLO 7 3-r(3aR4R5S aS)-5-((1 )-1 -f3,5-b¡s(trifluorometil)feninetoxi}-4-(4-fluorofenil)-octahidro-2f -isoindol-2-inciclopent-2-en-1-ona A una solución de 0.73 g (1.5 mmol) de (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1 -[3, 5-bis(tri-fluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 /-/-isoindol (Ejemplo 6) en -25 ml de tolueno seco se añadieron 0.166 g (1.7 mmol) de ciclopentano-1 ,3-diona y 0.03 g (0.15 mmol) de PTSA. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 hr. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa que eluye con CHCI3/2N NH3 en MeOH (9/1 ) para proporcionar 0.49 g del compuesto título. El compuesto se pudo purificar adicionalmente mediante HLPC en columna CHIRACEL AD que eluye con hexanos/EtOH (9/1 ). El compuesto pudo cristalizarse (pf = 216.5-217.5°C) a partir de hexanos/EtOAc o hexanos/EtOH. RMN 1H CDCI3: d: 7.71 (1 H, s), 7.23 (2 H, s), 7.00 (2 H, m), 6.93 (2 H, t, J = 8.2 Hz), 4.89, 4.48 (1 H, s), 4.47 (1 H, m), 3.71 , 3.48 (1 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.28-3.17 (1 H, m), 2.95 (1 H, m), 2.95, 2.81 (1 H, m), 2.68 (2 H, m), 2.45 (2 H, m), 2.37 (2 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.93 (2 H, m), 1.60 (1 H, m), 1.38 (1 H, m), 1.36 (3 H, t, J = 6.0 Hz).

MS: (MH)+ 556.0. EJEMPLO 8 (3aR4R5S aS)-r)- (1R)-1-r3,5-bis(tr¡fluoromet¡l)fenilletoxi>-4-(4- fluorofenH)-A/-metilooctah¡dro-2tf-tsoindol-2-carboxamida A una solución de -20 mg (0.042 mmol) de (3aR4R,5S,7aS)-5- {(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluoromet¡l)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 H-isoindol (Ejemplo 6) en -2 ml de cloruro de metileno puro a RT se añadieron varias gotas de metilisocianato. La mezcla resultante se agitó a RT durante 2 horas. Varias gotas de NaOH acuoso 2 N se añadieron a la mezcla de reacción. La fase orgánica se separó, se secó sobre el agente de secado, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante una preparación de TLC que eluye con EtOAc y se aisló el mayor producto de banda. El residuo se llevó en EtOAc y los sólidos se filtraron. El solvente del filtrado se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto título. RMN 1H (CDCI3): d: 7.71 (1 H, s), 7.23 (2 H, s), 6.98 (2 H, m), 6.85 (2 H, m), 4.45 (1 H, m), 4.00 (1 H, m), 3.68 (1 H, m), 3.36 (1 H, m), 3.08 (1 H, m), 2.93 (1 H, m), 2.77 (3 H, s), 2.55 (1 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.10 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 2.00-1.70 (2 H, m), 1.70-1.50 (1 H, m), 1.30 (1 H, m), 1.30 (3 H, d, J = 6.0 Hz). MS: (MH)+ 533.5.

EJEMPLO 9 3-r(3aR4R5S aS)-5-((1/?)-1-r3,5-bis(trifluorometil)fen¡petox¡)-4-(4- fluorofeniD-octahidro _/tMsoindol-2-ip-5-hidroxiciclopent-2-en-1-ona A una solución de 20 mg (0.07 mmol) de 3-[(3aR4R5S,7aS)-5-{(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fen¡l]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octah¡dro-2 -/-isoindol-2-il]ciclopent-2-en-1-ona (Ejemplo 7) y 170 mg (0.39 mmol) MoOPH en -2 ml de THF puro bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C se añadieron 0.076 ml (0.15 mmol) de solución 2.0 M de KHMDS. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 horas; templándose después por la adición de NH4CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre el agente de secado y se filtraron. El residuo se purificó mediante una TLC preparativa que eluye con CHCI3/NH3 2N en MeOH (9/1 ) para proporcionar el compuesto título como una mezcla de diastereómeros. RMN 1H (CDCI3): d: 7.71 (1 H, s), 7.23 (2 H, s), 7.00 (2 H, m), 6.93 (2 H, t, J = 8.2 Hz), 4.85, 4.71 (1 H, s), 4.47 (1 H, m), 4.20 (1 H, m), 3.80-3.65 (1 H, m), 3.37 (1 H, m), 3.25-3.08 (1 H, m), 3.10-2.80 (3 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.50-2.30 (1 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.95 (2 H, m), 1.35 (3 H, d, J = 6.0 Hz). MS: (MH)+ 572.5. Los diastereómeros se separaron mediante HPLC o columna CHIRACEL AS que eluye con hexanos/EtOH (85/15) para proporcionar los diastereómeros individuales.

EJEMPLO 10 3-r(3aR4R5S aS)-5-f(1R)-1-r3,5-bis(trifluorometil)feninetoxi)-4-(4- fluorofenil)-octahidro-2r/-isoindol-2-in-4-hidroxiciclopent-2-en-1-ona Etapa A 4-f(3aR4R5S,7aS)-5-((1R)-1-r3,5-b¡s-(trifluorometil)fenil1etox¡-4-(4-fluorofenil)octahidro-2/-/-iso¡ndol-2-¡nciclopent-4-eno-1 ,3-diona El compuesto título se preparó a partir de (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1 )-1 -[3, 5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(4-fluorofenil)octahidro-1 /-/-isoindol (Ejemplo 6) y ciclopentano-1 ,2,4-triona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7. MS: (MH)+ 570.0 Etapa B 3-F(3aR4R5S.7aS)-5-((1 R)-1-f3,5-bis(trifluorometil)feninetox¡)-4-(4-fluorofenil)-octah¡dro-2/-/-¡soindol-2-il1-4-hidroxiciclopent-2-en-1-ona El compuesto título se prepara como una mezcla de diastereómeros del intermedio de la etapa A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, etapa C (NaBH4 en metanol). RMN 1H (CDCI3): rotámeros; d: 7.71 (1 H, s), 7.23 (2 H, s), 7.00 (2 H, m), 6.93 (2 H, t, J = 8.2 Hz), 4.88-4.65 (2 H, m), 4.46 (1 H, m), 4.07 (0.5 H, m), 3.83 (0.5 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.28 (1 H, m), 2.97 (2 H, m), 2.92 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.43 (1 H, m), 2.25 (1 H, m), 2.13 (1 H, m), 2.05 - 1.85 (2 H, m), 1.70 - 1.55 (2 H, m), 1.30 (3 H, 2d, J = 6.0 Hz). MS: (MH)+ 572.5 Los diastereómeros se separaron mediante HPLC en columna CHIRACEL OD que eluye con hexanos/EtOH (85/15) para proporcionar los diastereómeros individuales.

EJEMPLO 11 3-r(3aR4R5S aS)-5-f(1R)-1-r3,5-bis(trifluoromet¡l)fenipetoxi>-4-(2- metilfeniJ)-octahidro-2W-isoindol-2-¡nciclopent-2-en-1-ona Etapa A 2-(2-metilfenil)-?/-metoxi-/V-metilacetamida El compuesto título se preparó a partir de ácido 2-(metilfenil)acético de acuerdo al procedimiento para el Ejemplo 1 , Etapa A. RMN 1H (CDCI3): d: 7.23 (4 H, m), 3.83 (2 H, s), 3.65 (3 H, s), 3.28 (3 H, s), 2.36 (3 H, s).

Etapa B 1 -(2-metilfenil)but-3-en-2-ona El compuesto título se preparó a partir del intermedio de la etapa A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , etapa B.

RMN 1H (CDCI3): d: 7.24 - 7.11 (4 H, m), 6.42 (1 H, dd, ^ = 14.2 Hz, J2 = 11 Hz). 6.34 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 5.81 (1 H, d, J = 11 Hz), 3.90 (2 H, s) 2.26 (3 H, s).

Etapa C 1 _ y 1Z ferc-butil{[1-(2-metilbenciliden)prop-2-en-1-il1oxi}dimetilsilano El compuesto título se preparó a partir del intermedio de la etapa B de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 , etapa C. RMN 1H (CDCI3): d: 7.22 - 7.07 (4 H, m), 6.40 (1 H, dd, ^ = 13.2 Hz, J2 = 8.5 Hz), 5.85 (1 H, s), 5.54 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 5.19 (1 H, d, J = 8.5 Hz) 2.28 (3 H, s).

Etapa D 4-{rferc-butil(dimetil)s¡lil1oxil-3-(2-metilfenil)ciclohex-4-en-1.2-dicarboxilato de dietilo El compuesto título se preparó a partir del intermedio de la etapa C de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, etapa A y se usó sin purificación adicional.

Etapa E (1 S,2S,3R)-3-(2-metilfenil)-4-oxociclohexan-1 ,2-dicarboxilato de dietilo y (1R,2R,3S)-3-(2-metilfenil)-4-oxociclohexan-1 ,2-dicarboxilato de dietilo racémicos Los compuestos título se prepararon a partir del intermedio de la etapa D de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, etapa B. RMN 1H (CDCI3): d: 7.26 - 7.09 (4 H, m), 4.23-4.12 (2 H, m), 3.90-3.80 (3 H, m), 3.32 (1 H, td, J-, = 13.0 Hz, J2 = 4.0 Hz), 3.28 (1 H, t, J = 13 Hz), 2.67 (2 H, m), 2.50 (1 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.09 (1 H, m), 1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 0.83 (3 H, t, J = 7.2 Hz).

Etapa F (1 S,2S,3R4S)-3-(2-metilfen¡n-4-h¡droxiciclohexan-1 ,2-dicarboxilato de dietilo y pR2R3S,4R)-3-(2-metilfenil)-4-hidroxiciclo-hexan-1 ,2-dicarboxilato de dietilo racémicos Los compuestos título se prepararon a partir del intermedio de la etapa E de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 6, etapa C. RMN 1H (CDCI3): d: 7.20 - 7.10 (4 H, m), 4.15-4.07 (2 H, m), 3.88-3.66 (3 H, m), 3.09 (1 H, t), 2.83 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.24 - 2.15 (2 H, m), 1.68 (1 H, m), 1.57 (1 H, m), 1.25 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 0.83 (3 H, t, J = 7.2 Hz), Etapa G (1 S.2S,3R4S)-3-(2-metilfenil)-4-hidroxiciclohexan-1.2-dicarboxilato de dietilo La mezcla racémica de (1 S,2S,3R4S)-3-(2-metilfenil)-4-hidroxiciclohexan-1 ,2-dicarboxilato de dietilo y (1 ,2R,3S,4R)-3-(2-metilfen¡I)-4-hidroxiciclohexan-1 ,2-d¡carboxilato de dietilo (etapa F) se separó mediante HPLC quiral preparativa usando columna CHIRACEL AD que eluye con heptanos/i-PrOH (9/1 ) para proporcionar el deseado primer isómero que eluye (1 S,2S,3R,4S)-3-(2-metil-fenil)-4-hidroxiciclohexan-1 ,2-dicarboxilato de dietilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, Etapa D.

Etapa H (1 S,2S,3R4S)-4-((1 R)-1 -r3,5-bis(trífluorometil)fen¡Metoxi )-3-(2-metilfenil)ciclohexan-1 ,2-dicarboxilato de dietilo El compuesto título se preparó a partir del primer isómero que eluye (1 S,2S,3R,4S)-3-(2-metilfenil)-4-hidroxiciclohexan-1 ,2-dicarboxilato de dietilo (etapa G) y (1 S)-1-[3,5-bis(trifluoromet¡l)-fenil]etil-2,2,2-tricloroetanimidoato (Ejemplo 6, etapa E) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, etapa F. RMN 1H (CDCI3): d: 7.65 (1 H, s), 7.15 (2 H, s), 7.08 - 6.92 (4 H, m), 4.25 (1 H, q, J = 6.0 Hz), 4.20-4.10 (2 H, m), 3.85-3.66 (2 H, m), 3.42 (1 H, m), 3.21 (1 H, t), 2.90-2.79 (2 H, m), 2.35 (1 H, m), 2.25 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 1.69-1.56 (2 H, m), 1.30 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 0.77 (3 H, t, J = 7.2 Hz). El alcohol de partida no reaccionado se puede recuperar purgando la columna con un flujo de EtOH y reutilizándola en la reacción anterior.

Etapa f(1 S,2R3R4S)-4-((:i R)-1 -r3,5-bis(trifluorometil)fenipetoxi}-3-(2-metilfenil)ciclohexano-1 ,2-diil1dimetanol El compuesto título se preparó a partir del intermedio de la etapa H de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 6, etapa G. RMN 1H (CDCI3): d: 7.64 (1 H, s), 7.16 (2 H, s), 7.04 - 6.91 (4 H, m), 4.24 (1 H, q, J = 6.0 Hz), 3.74 (1 H, m), 3.60 (1 H, m), 3.48 (1 H, m), 3.35-3.20 (2 H, m), 2.90 - 2.70 (2 H, m), 2.26 (1 H, m), 2.21 (3 H, s),1.85 (1 H, m), 1.62 (1 H, m), 1.56-1.42 (3 H, m), 1.28 (3 H, t, J = 6.0 Hz). 7 Etapa J [(1 S,2R3R4S)-4-{(1 R)-1 -r3,5-bisqr¡fluorometil)fen¡Hetoxi)-3-(2-metilfenil)ciclohexano-1 ,2-di¡ndi(met¡len) dimetanesulfonato El compuesto título se preparó a partir del intermedio de la Etapa I de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 6, etapa H y se usó sin purificación adicional.

Etapa K (3aR4R,5S,7aS)-2-bencil-5-((1R)-1-r3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil]etoxi)-4-(2-metilfenil)octahidro-1H-isoindol El compuesto título se preparó a partir del intermedio de la etapa J y bencilamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, etapa I. RMN 1H (CDCI3): d: 7.64 (1 H, s), 7.32-7.25 (5 H, m), 7.18 (2 H, s), 7.04 - 6.97 (4 H, m), 4.25 (1 H, q, J = 6.0 Hz), 3.75 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 3.65 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 3.40 (1 H, m), 2.90 (2 H, m), 2.54 - 2.30 (4 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.02 - 1.85 (3 H, m), 1.61 (1 H, m), 1.33 (3 H, t, J = 6.0 Hz), 1.30 (1 H, m).

Etapa L (3aR4R,5S,7aS)-5-((1R)-1-r3,5-bis(trifluorometil)fenilletoxi}-4-(2-metilfenil)octahidro-1/7-isoindol El compuesto título se preparó a partir del intermedio de la etapa K de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, etapa J. RMN 1H (CDCI3): d: 7.64 (1 H, s), 7.18 (2 H, s), 7.04 - 6.97 (4 H, m), 4.25 (1 H, q, J = 6.5 Hz), 3.40 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.90-2.75 (2 H, m), 2.63 (1 H, t), 2.44 (1 H, t), 2.35 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.05 (1 H, m), 1.86 -1.72 (2 H, m), 1.61 (1 H, m), 1.33 - 1.20 (5 H, m).

Etapa M 3-r(3aR4R5S,7aS)-5-((1R)-1-í3,5-b¡s(trifluorometil)feninetox¡)-4-(2-metilfenil)-octahidro-2/-/-isoindol-2-¡pciclopent-2-en-1-ona El compuesto título se preparó a partir del (3aR,4R,5S,7aS)-5-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}-4-(2-metilfenil)octahidro-1 -/-isoindol (etapa L) y ciclopentano-1 ,3-diona de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 7. RMN 1H (CDCI3): rotámeros d: 7.64 (1 H, s), 7.18 (2 H, s), 7.04 -6.97 (4 H, m), 4.74, 4.53 (1 H, s), 4.42 (1 H, m), 3.68, 3.43 (1 H, m), 3.50 (1 H, m), 3.06 (1 H, m), 2.93 (2 H, m), 2.86, 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.40 (2 H, m), 2.28 (3 H, s), 2.20 (1 H, m), 2.17 (1 H, m), 2.10 - 1.94 (3 H, m), 1.58 (1 H, m), 1.40 (1 H, m), 1.28 (3 H, d, J = 6.0 Hz).

MS: (MH)+ 552.43 Usando procedimientos esencialmente comparables a aquellos descritos anteriormente se prepararon los compuestos de los siguientes ejemplos.

Usando procedimientos esencialmente comparables a aquellos descritos anteriormente se prepararon los compuestos de los siguientes ejemplos.

Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas modalidades particulares de la misma, aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, deleciones, o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y ámbito de la invención.

Claims (10)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES
3. Un compuesto de la fórmula I: en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C-i-6, el cual está insustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (3) ciclopentenona, la cual está insustituida o sustituida con hidroxilo, o metilo (4) -(CO)- alquilo C-|-6, (5) -(CO)-NH2, (6) -(CO)-NHalquilo C?_6, y (7)-(CO)-N(alquilo C-|-6)(alquilo C-|_6); X se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) flúor, y (3) metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y enantiómeros y diastereómeros individuales del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula la:
4. Ja y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y enantiómeros y diastereómeros individuales del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula Ib:
5. Jb y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y enantiómeros y diastereómeros individuales del mismo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) metilo, (3) 2-feniletilo, (4) 2-hidroxietilo, (5) ciclopent-2-en-1-ona, (6) 5-hidroxiciclopent-2-en-1-ona, (7) 4-hidroxiciclopent-2-en-1-ona, (8) 2- metilciclopent-2-en-1-ona, (9) acetilo, (10) acetamido, (11 ) metilo-acetamido, y (12) dimetilo-acetamido. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es hidrógeno.
6. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es flúor.
7. 7.- Un compuesto el cual se selecciona del grupo que consiste en: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. 8.- Una composición farmacéutica la cual comprende un vehículo inerte y un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9.- Un procedimiento para la elaboración de un medicamento para antagonizar el efecto de la sustancia P en su sitio receptor o para el bloqueo de los receptores de neurocinina-1 en un mamífero que comprende combinar un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehículo o diluyente farmacéutico.
10. 10.- Un procedimiento para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno fisiológico asociado con un exceso de taquicininas en un mamífero que comprende combinar un compuesto de la presente ¡nvención o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con un vehículo o diluyente farmacéutico.