JP2009520814A - 放出制御ゲル - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族または複素環式芳香族部分を表し; X1、X2、およびX3のそれぞれは、独立して、-N(H)-、-C(O)-、-O(CO)-、-OC(S)-、-C(S)-、-NHC(S)-、および-NH-C(O)-部分より選択され;
Am1、Am2、およびAm3のそれぞれは、独立して、1個のアミノ酸もしくはその誘導体、または多数のアミノ酸もしくはそれらの誘導体に基づく部分であり;
対応するX(Y1に対してX1、Y2に対してX2、およびY3に対してX3)が-C(O)-または-NH-C(O)-であり、かつn=1の場合は、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、好ましくは-OR、-N(OH)R、および-NR2の群より独立して選択され、ならびに対応するX(Y1に対してX1、Y2に対してX2、およびY3に対してX3)が-NH-であり、かつn=1または2の場合は、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR、およびRの群より独立して選択される。
Xのそれぞれは、独立して、-N(H)、C(O)、O(CO)-、-OC(S)-、-C(S)-、-NHC(S)-、および-NH-C(O)の部分より選択され;
Amのそれぞれは、独立して、1個のアミノ酸もしくはその誘導体、または多数のアミノ酸もしくはそれらの誘導体に基づく部分であり;
Yのそれぞれは、OR、-N(OH)R、-NR2、-C(O)R、C(O)-NR2、C(O)OR、-C(S)R、C(S)-NR2、C(S)-OR、およびRの群より独立して選択され、かつn=1または2である。対応するXが-C(O)-または-NH-C(O)-であり、かつn=1の場合は、Yのそれぞれは、好ましくは、-OR、-N(OH)R、および-NR2の群より独立して選択される、ならびに対応するXが-NH-であり、かつn=1または2の場合は、Yのそれぞれは、好ましくは、-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR、およびRの群より独立して選択される。
実施例1
cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3(図1)2.5 mg(2.7×10-3 mmol)に、水500μL(A)、またはポリエチレングリコール(PEG4000;MW 4 kD)の50%(w/v)水溶液500μL(B)、またはポリビニルピロリドン(MW 29 kD)の49%(w/v)水溶液500μL(C)を加えた。この試料を、ゲル化剤の完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで、放冷し、その結果ゲル化させた。結果として得られたゲルの強度(firmness)は、最大30秒間ボルテックスで撹拌することによって、ゲルの破断を試みることにより評価された。破断時間は、ゲル(A)、ゲル(B)およびゲル(C)に対してそれぞれ4秒、30秒超、30秒超であった。
cHexAm(PheAmAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2(図1)2.5 mg(3.8×1O-3 mmol)に、水500μL(A)、またはデキストラン(MW 10.2 kD)の25%(w/v)水溶液500μL(B)、またはデキストラン(MW 10.2 kD)の50%(w/v)水溶液500μL(C)を加えた。この試料を、ゲル化剤の完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで、放冷し、その結果ゲル化させた。結果として得られたゲルの強度は、最大30秒間ボルテックスで撹拌することによって、ゲルの破断を試みることにより評価した。破断時間は、それぞれ8秒(A)、30秒超(B)、30秒超(C)であった。
cHexAm(PheAmCH2CH2Ph)(CH2CH2OCH2CH2OH)2(図1)2.5 mg(3.9×1O-3 mmol)に、水500μL(A)、またはポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(MW 8.4 kD、80 wt% PEG)の30%(w/v)水溶液500μL(B)、またはポリビニルピロリドン(MW 29 kD)の49%(w/v)水溶液500μL(C)を加えた。この試料を、ゲル化剤の完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで、放冷し、その結果ゲル化させた。結果として得られたゲルの強度は、最大30秒間ボルテックスで撹拌することによって、ゲルの破断を試みることにより評価した。破断時間は、それぞれ4秒(A)、30秒超(B)、30秒超(C)であった。
cHex(AmNleOH)3(図1)2.5 mg(4.5×1O-3 mmol)に、水500μL(A)、またはキトサン(中間MW、Aldrich、製品番号448877)の2.5%(w/v)水溶液500μL(B)、またはキトサン(中間MW)の6%(w/v)水溶液500μL(C)を加えた。この試料を、ゲル化剤の完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで、放冷し、その結果ゲル化させた。結果として得られたゲルの強度は、最大30秒間ボルテックスで撹拌することによって、ゲルの破断を試みることにより評価した。破断時間は、それぞれ 13秒(A)、1秒(B)、30秒超(C)であった。
cHexAmNleOCH2CH2OCH2CH2OH(図1)2.5 mg(3.0×1O-3 mmol)に、水500μL(A)、またはポリビニルピロリドン(MW 29 kD)の49%(w/v)水溶液500μL(B)を加えた。この試料を、ゲル化剤の完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで、放冷し、その結果ゲル化させた。結果として得られたゲルの強度は、最大30秒間ボルテックスで撹拌することによって、ゲルの破断を試みることにより評価した。破断時間は、それぞれ4秒(A)、30秒超(B)であった。
Ox(AmLeu)2(図1)5 mg(1.6×1O-2 mmol)に、水500μL(A)、またはポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(MW 8.4 kD、80 wt% PEG)の30%(w/v)水溶液500μL(B)、またはポリビニルピロリドン(MW 29 kD)の49%(w/v)水溶液500μL(C)を加えた。この試料を、ゲル化剤の完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで、放冷した。(A)の組成物は透明な溶液となり、試料(B)および(C)はゲルを形成した。ゲルの強度は、最大30秒間ボルテックスで撹拌することによって、ゲルの破断を試みることにより評価した。破断時間は、それぞれ30秒超(B)、30秒超(C)であった。
cHex(AmPheAmGluOH)3 40.4 mg(39×1O-3 mmol)、トリプトファン4.9 mg(24 ×1O-3 mmol)、PEG4000 100 mg、および水900μL(A)、またはcHex(AmPheAmGluOH)3 39.9 mg(38×1O-3 mmol)、トリプトファン5.1 mg(25×1O-3 mmol)、PEG4000 200 mg、および水800μL(B)、またはcHex(AmPheAmGluOH)3 39.9 mg(38×1O-3 mmol)、トリプトファン5.0 mg(24×1O-3 mmol)、PEG4000 300 mg、および水700μL(C)、またはcHex(AmPheAmGluOH)3 50.0 mg(48×1O-3 mmol)、トリプトファン4.9 mg(24×1O-3 mmol)、PEG4000 300 mg、および水700μL(D)、またはcHex(AmPheAmGluOH)3 61.4 mg(59×1O-3 mmol)、トリプトファン5.0 mg(24×1O-3 mmol)、PEG4000 300 mg、および水700μL(E)を、ゲル化剤とトリプトファンの両方の完全な溶解が達成されるまで加熱し、次いで、放冷し、その結果ゲル化させた。
cHex(AmPheAmGluOH)3 164 mg(157×1O-3 mmol)を、1NのNaOH水溶液820μLに溶解させた。この原液の200μLを、ビタミンB12 1.1 mg(8.1×1O-4 mmol)、水600μL、および1NのHCl水溶液200μL(A)、またはビタミンB12 1.1 mg(8.1×1O-4 mmol)、PEG4000 200 mg、水400μL、および1NのHCl水溶液200μL(B)、またはビタミンB12 5.0 mg(3.6×1O-3 mmol)、水600μL、および1NのHCl水溶液200μL(C)、またはビタミンB12 5.1 mg(3.8×1O-3 mmol)、PEG4000 200 mg、水400μL、および1NのHCl水溶液200μL(D)を含有するボルテックスで撹拌させた溶液に加えた。ボルテックスでの撹拌を止めるとすぐにゲル化が起こった。
500μLの量の1 wt%の染料エバンスブルー水溶液を、水500μL(A)、またはポリエチレングリコール(MW 4 kD)の50%(w/v)水溶液500μL(B)、またはポリビニルピロリドン(MW 29 kD)の49%(w/v)水溶液500μL(C)、またはデキストラン(MW 10.2 kD)の25%(w/v)水溶液500μL(D)、またはポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(MW 8.4 kD、80 wt% PEG)の15%(w/v)水溶液500μL(E)中のcHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3(図1)2.5 mg(2.7×1O-3 mmol)のゲルの上に慎重にのせた。すべてのゲルは、完全溶解が起こるまでの加熱および続く冷却によって調製した。5時間(A)、24時間(B)、48時間(C)、19時間(D)、24時間(E)で、青色がゲルの全部分に拡散した。
500μLの量の1 wt%のエバンスブルー水溶液を、水500μL(A)、またはポリエチレングリコール(MW 4 kD)の25%(w/v)水溶液500μL(B)、またはポリビニルピロリドン(MW 29 kD)の25%(w/v)水溶液500μL(C)、またはデキストラン(MW 10.2 kD)の25%(w/v)水溶液500μL(D)、または15%(w/v)の ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)水溶液(MW 8.4 kD、80 wt% PEG)500μL(E)中のcHex(AmMetOH)3(図1)5.0 mg(8.2×1O-3 mmol)のゲルの上に慎重にのせた。すべてのゲルは、完全溶解が起こるまでの加熱および続く冷却によって調製した。4時間(A)、24時間(B)、24時間(C)、24時間(D)、24時間(E)で、青色がゲルの全部分に拡散した。
トリプトファン5 mg/mLならびに種々の量の非重合体の酸性ゲル化剤cHex(AmPheAmGluOH)3および重合体PEG4000を含有するハイドロゲルを、実施例8に従って調製した。UVを使用して、ゲルから擬似胃液(SGF;pH 1.2)へのトリプトファンの放出を追跡した(図2)。トリプトファン放出の初期速度は、少なくとも20%のPEG4000を含有するゲルにおいてきわめて低いことが明らかになった。cHex(AmPheAmGluOH)3の濃度を4〜6%(w/v)増加しても、放出の遅延は向上しなかった。10分間のSIF(pH 6.8)中でのインキュベーション後、すべての残りのトリプトファンを回収した。この実験は、LMWGゲル中への重合体の組み込みが、封入された低分子量化合物のゲルからの放出を有意に遅延できることを実証する。
1 mg/mLまたは5 mg/mLのビタミンB12、40 mg/mLのゲル化剤cHex(AmPheAmGluOH)3、および0%または20%のPEG4000を含有するハイドロゲルを調製した。UVを使用して、ゲルから擬似胃液(SGF;pH 1.2)へのビタミンB12の放出を追跡した(図3)。ゲルへの重合体の添加は、ビタミンB12の初期放出速度を明らかに遅らせた。
シトクロムc(ウシ心臓由来)1.25 mgおよびリン酸緩衝生理食塩水(PBS;pH 7.4)800μl(A)、またはシトクロムc 1.04 mg、デキストラン(MW 15 kD)160 mg、およびPBS 800μl(B)、またはシトクロムc 1.04 mg、PEG4000 160 mg、およびPBS 800μl(C)、またはシトクロムc 1.04 mg、ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)(MW 8.4 kD、80 wt% PEG)160 mg、およびPBS 800μl(D)、またはシトクロムc 1.04 mg、ポリビニルピロリドン(MW 29 kD)160 mg、およびPBS 800μl(E)を含有する溶液を、cHex(AmPheOEtOEtOH)3(図1)10 mg(1.1×1O-5 mol)、EtOH 133μl、および水67μlを含有する溶液に直ちに加え、それを50℃に保った。ゲル化が、シトクロムc溶液の添加直後に発生した。
LMWG cHex(AmPheOEtOEtOH)3(図1)を加えた種々の種類の重合体および1.04 mg/mLのシトクロムcを含有するハイドロゲルを実施例13に従って調製した。UVを使用して、振盪インキュベーター(100 rpm、37℃)中におけるゲルからPBS 15 mLへのシトクロムcの放出を追跡した(図4)。異なった時間点において、少量のアリコート(0.5 ml)を試料から取り、新しいPBSと取り替えた。アリコートをろ過し、DTTを添加し、413 nmにおけるUV吸光度からシトクロムcの濃度を決定した。このデータは、重合体の添加によるゲルからのシトクロムcの放出の遅延を実証する。
Claims (22)
- 少なくとも500ダルトン(Da)の分子量を有する少なくとも1種類の重合体と少なくとも1種類の非重合体(nonpolymeric)ゲル化剤とを含むゲルであって、該ゲルの重合体含量が、5重量パーセント(wt%)を超え、好ましくは少なくとも10 wt%を超え、さらに好ましくは少なくとも20 wt%を超える、ゲル。
- 重合体が、少なくとも1 kDa、好ましくは少なくとも1.5 kDaの分子量を有する、請求項1記載のゲル。
- 重合体が、グラフト重合体、分枝重合体、もしくは直鎖重合体であるか、またはゲルが、グラフト重合体、分枝重合体、および/もしくは直鎖重合体の混合物を含む、請求項1または2記載のゲル。
- 重合体が、生体適合性重合体および/または生物分解性重合体である、請求項1〜3のいずれか一項記載のゲル。
- 重合体が、PEG系列、デキストラン系列、メチルセルロース(MC)およびその誘導体、ポリビニルピロリドン(PVP)、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール(PVA)、キサンタンゴム、ならびにプルランからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載のゲル。
- 非重合体ゲル化剤が、約5000g/mol未満の分子量、より詳細には約100〜2000g/molの分子量を有する低分子量ゲル化剤(LMWG)である、請求項1〜5のいずれか一項記載のゲル。
- LMWGが、カルボキシル基を持つヒドロキシル化された脂肪酸、N,N'ジベンゾイル-L-シスチンなどのカルボン酸のアミド、ウレイド誘導体、N-アシルアミノ酸および誘導体、ステロイドのアミンまたはアミド、ならびにソルビトールのアミンまたはアミドを含む有機ゲル化剤(organogelator)の群より選択される、請求項6記載のゲル。
- ゲル化剤が、pH感受性ゲル化剤、電磁放射感受性ゲル化剤、温度感受性ゲル化剤、電気感受性ゲル化剤、および/もしくは超音波処理感受性ゲル化剤であり、ならびに/またはゲル化剤が(金属)イオン、酸化、還元、および/もしくは酵素反応に対して感受性がある、請求項1〜7のいずれか一項記載のゲル。
- ゲル化剤が、下記式Iによって表されるゲル化剤からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載のゲル:
式中、
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族または複素環式芳香族部分を表し;
X1、X2、およびX3のそれぞれは、独立して、-N(H)-、-C(O)-、-O(CO)-、-OC(S)-、-C(S)-、-NHC(S)-、および-NH-C(O)-部分より選択され;
Am1、Am2、およびAm3のそれぞれは、独立して、1個のアミノ酸もしくはその誘導体、または多数のアミノ酸もしくはそれらの誘導体に基づく部分であり;
対応するX(Y1に対してX1、Y2に対してX2、およびY3に対してX3)が-C(O)-または-NH-C(O)-であり、かつn=1の場合は、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、好ましくは、-OR、-N(OH)R、および-NR2の群より独立して選択され、ならびに対応するX(Y1に対してX1、Y2に対してX2、およびY3に対してX3)が-NH-であり、かつn=1または2の場合は、Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR、およびRの群より独立して選択され、式中、各Rは独立して、H、または置換もしくは非置換の、分枝、環状、もしくは直鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基であり、芳香族、エステル、もしくはエーテル部分、または1個もしくは複数のその他のヘテロ原子を含む可能性があり、1〜40個の炭素原子を有してもよく;ならびに
nは1または2である。 - ゲル化剤が非対称な三置換環状ゲル化剤であり、環が1つまたは2つのX Am Yn基によって置換され、残りの1つまたは2つの置換基が-X Z基であり、
例えば、下記の式IIまたは式IIIに示される、請求項1〜8のいずれか一項記載のゲル:
式中、
Xのそれぞれは、独立して、-N(H)、C(O)、O(CO)、OC(S)、C(S)、-NHC(S)-、および-NH-C(O)の部分より選択され;
Amのそれぞれは、独立して、1個のアミノ酸もしくはその誘導体、または多数のアミノ酸もしくはそれらの誘導体に基づく部分であり;
Yのそれぞれは、OR、N(OH)R、NR2、-C(O)R、C(O)-NR2、C(O)OR、-C(S)R、C(S)-NR2、C(S)-OR、およびRの群より独立して選択され、式中、各Rは、請求項9に定義したように独立して存在し;
各Zは、OH、COOH、C(O)NHR、NHC(O)R、およびNHRからなる群より独立して選択され、式中、各Rは、請求項9に定義したように独立して存在し;ならびに
n=1または2である。 - ゲル中のゲル化剤の総濃度が、0.01〜20重量パーセント(wt%)の範囲、好ましくは0.03〜10 wt%の範囲、さらに好ましくは0.1〜7 wt%の範囲にある、請求項1〜10のいずれか一項記載のゲル。
- 少なくとも1種類のゲル化剤と少なくとも1種類の重合体とが、それらの親水性、酸性度、および/または電荷に関して適合している、請求項1〜11のいずれか一項記載のゲル。
- 少なくとも1種類の関心対象の化合物、好ましくは薬学的化合物または化粧用化合物をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載のゲル。
- 関心対象の化合物が、ペプチド、タンパク質、(治療)抗体、脱感作剤、抗原、ビタミン、ワクチン、抗感染薬、抗生物質、抗菌剤、抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗アレルギー薬、ステロイド性抗炎症剤、鎮痛剤、充血除去薬、縮瞳薬、抗コリン作用薬、交感神経作動薬、鎮静剤、催眠薬、抗精神病薬、精神賦活薬、精神安定剤、アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン作用薬、体液性物質(humoral agent)、プロスタグランジン、鎮痛剤、鎮痙剤、抗マラリア剤、抗ヒスタミン剤、心臓作用薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗パーキンソン病薬、降圧薬、βアドレナリン遮断薬、栄養剤、抗ウイルス薬、核酸(遺伝物質、オリゴヌクレオチド)、放射性同位体、またはこれらの化合物クラスの組合せ、または例えば、非荷電分子、分子錯体、塩、エーテル、エステル、アミド、および身体内への投与後に生物学的に活性化される、関心対象の化合物のその他の化学修飾形態などのその他の形態、老化防止剤、抗酸化剤、ならびに皮膚美白(whitening)剤からなる群より選択される、請求項13記載のゲル。
- 請求項13または14記載の乾燥ゲル。
- 5 wt%を超える量の少なくとも1種類の重合体の溶液、および任意で関心対象の化合物を、溶媒中に提供する工程と、
ゲルを製造するために、少なくとも1種類の非重合体ゲル化剤を使用して前記溶液の濃化またはゲル化を誘発する工程とを含む、請求項1〜14のいずれか一項記載のゲルを調製するための方法。 - 少なくとも1種類の非重合体ゲル化剤の溶液を溶媒中に提供する工程と、
溶液を非溶媒と混合することによってゲル化または濃化を誘発する工程とを含み、
重合体の総量が5 wt%を超える条件で、少なくとも1種類の重合体および/または関心対象の化合物が、溶媒中および/または非溶媒中に存在してもよい、請求項1〜14のいずれか一項記載のゲルを調製するための方法。 - その後に、凍結乾燥、噴霧乾燥、または溶媒蒸発を好ましくは含むゲルを乾燥させる工程が続く、請求項16または請求項17記載の方法に従ってゲルを提供する工程を含む、請求項15記載の乾燥ゲルを調製するための方法。
- 請求項13もしくは14記載のゲルまたは請求項15記載の乾燥ゲルを含む、関心対象の化合物の制御型送達のためのシステム。
- 送達が誘因によって制御され、好ましくは、送達がpH、電磁放射、温度、電気、(金属)イオンの存在、酸化種もしくは還元種の存在、酵素反応、および/または超音波処理によって制御される、請求項19記載のシステム。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載のゲル、請求項15記載の乾燥ゲル、または請求項19もしくは20記載の制御型送達システムを含む、化粧用組成物または薬学的組成物。
- それを必要とする対象に請求項21記載の組成物を投与する工程を含む、治療方法または化粧処置方法。
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