CN101415442A - 控释凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于所需的化合物如药物或美容的凝胶基递送***领域。提供了包含至少一种非聚合物胶凝剂和至少一种聚合物的凝胶，其中所述凝胶的聚合物含量大于5重量百分比(重量％)，优选为至少10重量％，更优选为至少20重量％。还提供了用于制备所述凝胶的方法和所述凝胶在受控递送***例如对pH敏感的递送***中的应用。

Description

控释凝胶
本发明涉及用于所需的化合物如药物或美容的凝胶基递送***领域，其中，其涉及包含非聚合物、低分子量胶凝剂(gelator)和聚合物的凝胶。所述凝胶特别适合用于受控递送***。
长期以来，药物基本由口服(以固体药丸和液体形式)或注射给药的简单、速效的化合物组成。然而，在过去的三十年中，对于治疗，控制给药速度和周期(即，定时释放药物)以及靶向身体特定区域的制剂变得日益重要。同样，对于美容，可能期望活性剂缓慢或持续释放。
当将递送载体与药物或其它活性剂以使活性剂按预定方式从物质中释放的形式明智地组合时发生受控给药。活性剂的释放可以是长期恒定的，可以是长期循环的，或可以是由环境或其它外部事件引发的。无论如何，控制给药的目的是在消除用药不足和用药过量的可能性的同时实现更有效的治疗。使用控制递送***的其它优点可包括将药物水平保持在期望范围内，较少的给药需求，所述药物的优化应用，和提高病人的顺应性。
目前给药中的一个核心问题是达到药物的毒性和疗效间的平衡。通过限制到特定靶点的递送，可避免在非靶点的可能毒性效果并提高药物效力。由于这个原因，受控的给药***已成为药物和物质研究的主要焦点(关于综述参见Razzacki等，Adv.Drug.Deliver.Rev.，2004，56,185-198或Kopecek等，Eur.J.Pharm.Sci.，2003，20，1-161)。
当不能使用传统的口服或注射药物制剂时，对给药提供控制可能是最重要的因素。其包括具有以下要求的情况：水溶性药物的缓释、低溶解度药物的快速释放、给药到特定位点、使用纳米颗粒***给药、两种或更多具有相同制剂的药剂的递送、和基于可溶解或降解和易消除的载体的***。例如，由于在到达体内的期望靶前发生(部分)降解，许多药物的效力和疗效被限制或者降低。理想的给药***应当是惰性、生物相容、机械性能强、适于病人、能达到高的药物负载、没有意外释放的危险、易于给药和除去、且易于制造和杀菌。
近来，已证明用于控制(药物)释放***的低分子量胶凝剂(LMWG)凝胶的可能性。低分子LMWG的凝胶是可以经简单的化学修饰变成对光、pH或化学物质敏感的自组装、热致可逆、粘弹性的物质。此外，一些LMWGs胶凝水(水胶凝剂)的能力使这些凝胶成为引人注意的用于例如给药应用的新物质。Friggeri，A.等，(2004，Journal of Controlled Release，97卷，2期，241-248页)首先报导了药物从LMWG凝胶释放的研究。其涉及小(模型)药物分子：8-氨基喹啉(AQ)和2-羟基喹啉(HQ)，从非聚合物胶凝剂N，N＇-联苯甲酰基-L-胱氨酸(DBC)凝胶的释放。发现模型药物从LMWG凝胶的完全释放大约为15分钟(HQ)-1小时(AQ)。此外，HQ的初始释放速度大约比AQ的初始释放速度快7倍并且后者的初始释放遵循凝胶降解的动力学。这些结果表明LMWG凝胶作为递送载体用于小药物分子的可能性，并显示所述***的释放曲线可通过恰当选择胶凝剂-药物组合而微调。LMWG***用于给药装置开发的可能性在随后的研究中由Van Bommel等(Organic &Biomolecular Chemistry，2005，3(16)，2917-2920)证实，其报导了可用于实现两步酶介导的药物释放的酶可裂解的低分子量胶凝剂-(模型)药物共轭***。将药物掺入凝胶纤维防止了分子的酶解。当施加刺激时(例如通过pH或温度变化)，这些凝胶纤维分解成可被酶裂解的单个分子，产生药物的两步释放机理。
因此，LMWG的凝胶可具有快速响应时间，约为几秒，这是不能通过常规研究的聚合***(J.C.Tiller，Angew.Chem.，Int.Ed.，2003，42，3072-3075)得到的。此外，释放可通过外部刺激进行控制。
然而，LMWG凝胶在缓释或持续释放***中的应用至今还受到限制。由于许多胶凝剂有限的溶解度和/或不良的网络形成能力，缓释LMWG凝胶的制备受到妨碍。迄今为止，具有适于缓释***的网络密度的凝胶难以使用常规方法包括溶剂改变(solvent change)或温度骤冷(temperature quench)方法进行制造。
因此，本发明的目的是提供与现有LMWG***相比显示较慢的释放曲线，优选与胶凝剂-药物组合的选择无关的LMWG***。特别地，目的是提供能控释(例如在pH变化或其它类型的外部引发后)的基于LMWG的缓释凝胶。
这些目的通过出人意料地发现将聚合物添加至LMWG凝胶会生成具有致密网络的凝胶，从而增强整个凝胶结构并减缓初始包封在凝胶中的(溶解的)物质的扩散和释放而得以实现。包含聚合物的LMWG凝胶与不存在聚合物的条件下观察到的相比具有明显更缓慢的释放曲线。例如，在凝胶中掺入20重量％聚合物的条件下，化合物从凝胶的初始释放从15分钟后约80％降低到15分钟后30％。对包含酸性胶凝剂与聚合物的组合的凝胶在人工胃液(pH1.2)中进行评价，发现其特别适于延迟药物在酸性环境中的释放。不希望受理论所约束，人们相信LMWG和适合的聚合物的组合导致凝胶网络内的聚合物链的固定或缠结，因此提供了更致密的凝胶结构，其中扩散变得受限。
因此，本发明提供包含至少一种非聚合物胶凝剂和至少一种聚合物的凝胶。如下面实施例中所示，发现包封在凝胶中的化合物的释放速度与凝胶中存在的聚合物的量成反比。凝胶的总聚合物含量优选大于5重量百分比(重量％)以确保足够致密的凝胶网络。在一个实施方案中，凝胶包含至少6重量％，如7、8或9重量％的聚合物。优选地，凝胶包含至少10重量％的聚合物，如12或15重量％，更优选至少20重量％。使用甚至更高的聚合物含量，例如25、30、35、40、50、55重量％的聚合物，得到了具有非常好的释放曲线的凝胶。本发明的凝胶的聚合物含量没有绝对最大值。通常，所用的具体聚合物的溶解度将决定有多少可掺入凝胶中。在一个实施方案中，所述凝胶中聚合物的总浓度为6-70重量％，优选为7-60重量％，更优选为10-50重量％。
多种类型的聚合物可用于制备本发明的控释LMWG凝胶。此外，可使用两种或更多不同聚合物的组合。聚合物的分子量优选为至少500道尔顿，优选为至少1千道尔顿(kDa)，更优选为至少1.5kDa，最优选为至少3kDa。不希望受理论所约束，人们相信聚合物的分子量越高，聚合物链中发生的相互作用越强并且受溶剂影响越小。这导致被包封的化合物释放降低。聚合物可以是接枝、支链或线型聚合物。在优选实施方案中，凝胶包含线型聚合物或线型聚合物和支链聚合物的组合。在一个方面，聚合物是非胶凝型聚合物。
在一个方面，例如如果凝胶将于体内施用，则聚合物优选是生物相容的聚合物。它可以是可生物降解的或非生物降解的。
在一个实施方案中，缓释LMWG凝胶包含至少一种可生物降解的聚合物，所述聚合物选自聚交酯、聚乙交酯、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酯酰胺、星形支化聚合物、聚磷酸酯、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原组合、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚酐、聚酰胺、聚氨酯、聚缩醛、聚缩酮、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、壳多糖、壳聚糖、聚原酸酯、明胶、胶原蛋白、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚醚、β-环糊精、多糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物、及其共聚物、三聚物及其组合和混合物。
或者，或此外，本发明的凝胶包含至少一种非生物降解的聚合物，所述聚合物基本上选自乙基纤维素、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、醋酸纤维素和它们的衍生物、虫胶、甲基丙烯酸基聚合物、它们的共聚物、组合及其混合物。
聚合物可以是水溶的，但不必须是水溶的。水溶性聚合物(WSP)表示不同的和多种化学品。几乎每个工业部门在其运行的某些阶段中使用WSP。令人遗憾的是，这妨碍了统一、一致的命名。事实上，被一个工业部门认为是水溶性聚合物的物质可能被不同的部门认为不是水溶性聚合物。WSP可通过来源、化学结构、和应用进行分类。它们来源于天然来源(树胶、蛋白质、纤维素、淀粉等)、完全合成的来源(聚乙烯基、聚丙烯酸酯、聚亚胺、石油磺酸酯等)、和通过将天然物质修饰来制备具有更合乎要求的性质的形式而形成的半合成来源。根据本发明，满足下列条件的物质将被视为是水溶性聚合物：1)在聚合物链中包含至少10个单体单元；2)在通常遇见的工业条件下形成水溶液；和3)由特定消费市场部门对于给定应用认定为是水溶性聚合物或作为水溶性聚合物销售。
在一个方面，凝胶包含至少一种MW为至少500的聚合物，所述聚合物选自聚乙二醇(PEG)系列(包括PEG 600、PEG 1000、PEG 1500、PEG15440、PEG 4000、PEG 6000、PEG 9000、PEG 10,000)、PEG嵌段共聚物(例如PEG-聚氧丙烯嵌段共聚物；PEG-/聚(丙二醇)三嵌段共聚物(PEG-PPG-PEG))。发现低分子量PEG，例如PEG20、PEG30、PEG40、PEG60、PEG80、PEG100、PEG115、PEG200、PEG300、PEG400较不适合于显示对化合物控释的凝胶的制备。因此，本发明的控释凝胶与包括LMWG和低MW PEG(PEG400)的Hanabusa等(Chem.Mater.1999，11,649-655)公开的凝胶型聚合物固体电解质截然不同。
在另一个实施方案中，所述聚合物选自葡聚糖系列。葡聚糖是侧链1-3连接到葡聚糖生物聚合物的骨架单元的α-D-1，6-葡萄糖连接的葡聚糖。支化度为约5％。支链主要为1-2个葡萄糖单元的长度。葡聚糖的分子量通常在1,000-2,000,000道尔顿之间变化，当实践本发明时其全部是可用的。例如使用葡聚糖10,200或葡聚糖173,000得到了良好的结果。
在另一个实施方案中，所述至少一种聚合物是甲基纤维素(MC)或其衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、部分水解的聚乙烯醇(PVA)、黄原胶、支链淀粉或支链淀粉衍生物。支链淀粉是由α-1，4和α-1，6糖苷键组成的水溶性中性线型多糖。支链淀粉作为水溶性胞外多糖通过某些多形性真菌出芽短梗霉菌(Aureobasidium pullulans)的菌株制备。由于其水溶性，支链淀粉不能在水溶液中自缔合(self-associate)。因此，大多数疏水化的支链淀粉衍生物已用作给药载体。这些疏水化的支链淀粉分子在水中自聚集时可形成相对单分散性和胶态稳定的纳米颗粒(20-30nm)。
本文中所用的术语“非聚合物胶凝剂”指能胶凝或稠化溶液的低分子量胶凝剂、增稠剂或其它类型的胶凝物质(gelling agent)。其中任一个在此均称为“LMWG”。本发明的非聚合物胶凝剂或增稠剂优选分子量小于约5000g/mol，更具体而言，分子量为约100-2000g/mol。LMWG在本领域是公知的。非常适合的是如D.Robb编辑的“Specialist Surfactants”1997，209-263页，第8章(P.Terech)中所述的有机胶凝剂。特别是包含特别是至少8个碳原子并优选至少12个碳原子的具有直链或支链脂肪族碳链的羟基化的脂肪羧酸，例如12-羟基硬脂酸或12-羟基油酸以及它们与碱金属或碱土金属的盐；羧酸的酰胺，特别是三羧酸的酰胺，例如由环己烷三羧酸和月桂胺反应生成的环己烷三羧酸酰胺；脲基衍生物例如1，2-双(脲基-)苯和反式-1，2双(脲基)环己烷的衍生物，特别是R.M.Kellogg，B.L.Feringa等在Chem Eur.J.1999.5.No.3的论文中描述的那些衍生物；缬氨酸的酯或酰胺，特别是描述于“Specialist Surfactants”(如上)中的那些；N-酰基氨基酸及其衍生物，特别是N-酰基氨基酸的酰胺，例如由N-酰基氨基酸与包含1-22个碳原子的胺反应生成的二酰胺，例如描述于WO 93/23008中的那些，特别是N-酰基谷氨酸的酰胺，其中酰基表示C8-C22烷基链；具有1-22个碳原子，优选6-18个碳原子的二酰胺，烃链任选地被酯、脲、氟基取代(参见法国申请第009317号)；类固醇的胺或酰胺，特别是去氧胆酸、胆酸、原胆酸、石胆酸的胺或酰胺及其盐，例如D-17，17-二丙基-17a-氮杂-5-高雄烷-3β-醇17a-氧基或D-17，17-二丙基-17a-氮杂-5-高雄烷-3β-醇；具有多个芳香环的化合物，特别是包含至少两个具有8-30个碳原子的烷基链的蒽衍生物，例如2，3-双-正癸氧基蒽(2，3-bis-n-decycloxyanthracene)、2，3-双-正癸氧基蒽醌(2，3-bis-n-decycloxyanthraquinon)，或包含类固醇基团的蒽衍生物例如4-(2-蒽氧基)丁酸胆甾醇酯或蒽醌-2-羧酸胆甾醇酯及它们的衍生物；偶氮苯类固醇例如描述于“Specialist Surfactants”书中的那些；有机金属化合物例如单核铜-β-二酮盐(被双(3，4壬氧基苯甲酰)甲烷八取代的铜络合物)，双核铜四羧酸盐或Zn(II)与三取代对羧基苯基卟啉的复合物；包含至少两个直链或支链烷基链的以盐形式存在的表面活性剂，特别是包含两个具有8-30个碳原子的烷基链的碱金属或铝的烷基磷酸盐，例如双十六烷基磷酸(C16)的铝盐或二(2-乙基己基)磺基琥珀酸及其碱金属盐(Na)；亚苄基山梨醇或糖醇及衍生物例如1，3：2，4-二-邻亚苄基-D-山梨醇，及其混合物。在一个实施方案中，LMWG选自有机胶凝剂，包括羟基化的脂肪羧酸、羧酸的酰胺例如N，N’二苯甲酰基L-胱氨酸、脲基衍生物、N-酰基氨基酸及衍生物、类固醇的胺或酰胺和山梨醇的胺或酰胺。关于LMW水凝胶胶凝剂的近期综述参见：L.A.Estroff和A.D.Hamilton，Chem.Rev.，2004，104，1201-1217。
如下面的实施例所示，使用控释LMWG凝胶获得了良好的结果，所述凝胶包含至少一种分子量至少为500道尔顿的聚合物与分子量小于约5000g/mol的LMWG的组合。
可以改变用于本发明的控释凝胶中的非聚合物胶凝剂的量。这取决于胶凝剂和/或所用聚合物的类型，还取决于期望的释放曲线。一般而言，凝胶中胶凝剂的总浓度在约0.01-20重量％、优选在约0.03-10重量％、更优选在约0.5-7重量％的范围内。
对于制备本发明的缓释凝胶，已使用下式表示的胶凝剂达到良好的结果：
Figure A200680051611D00131
其中
A表示环烷基、杂环烷基、芳香或杂芳香部分；X1、X2和X3分别独立地选自-N(H)-、-C(O)-、-O(CO)-、-OC(S)-、-C(S)-、-NHC(S)-和-NH-C(O)-部分；
Am1、Am2、和Am3分别独立地为基于氨基酸或其衍生物的部分，或是多个氨基酸或其衍生物的部分；
如果相应的X(X1对应Y1、X2对应Y2、且X3对应Y3)为-C(O)-或-NH-C(O)-并且n＝1，则Y1、Y2、和Y3分别优选地独立地选自-OR、-N(OH)R、和-NR2，如果相应的X(X1对应Y1、X2对应Y2、且X3对应Y3)为-NH-并且n＝1或2，则Y1、Y2、和Y3分别独立地选自-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R。
R各自独立地为H，或取代的或未取代的、支链、环状或直链烷基、烯基或炔基。R基团优选具有1-40个碳原子并可包含(即可被其取代)芳香部分、酯部分和/或醚部分和/或一个或多个其它杂原子，所述杂原子优选选自O、N、P、S和B。
优选地，X1、X2和X3各自独立地选自-NH-、-C(O)-、和-NH-C(O)-部分；
Am1、Am2、和Am3各自独立地为基于氨基酸或其衍生物的部分，或基于多个(例如多至12个、多至6个或多至3个)氨基酸或其衍生物的部分。本文中使用的术语“氨基酸衍生物”指具有天然存在的氨基酸的主要结构特征——四面体及手性的(即四个官能团各不相同)中心手性碳(称作“α-碳”)及氨基和羧酸基团——的非天然存在的化合物。在pH7.0下，它们带两种(相反的)电荷。称作氨基酸“侧链”的官能团和/或氨基或羧基可以被修饰，例如被BOC或任何其它保护部分保护、甲基化、苯甲酰化。示例性的氨基酸衍生物包括Lys(BOC)、Ser(苄基)、Asp(OMe)、Glu(OMe)。
在A为(杂)环烷基的情况下，全部所示取代基(各X-Am-Y基团)优选位于(杂)环烷基核的平伏位置。在优选实施方案中，A为环烷基，更优选为环己基。例如，在1、3和5位分别被X1Am1(Y1)n、X2Am2(Y2)n、和X3Am3(Y3)n取代的环己基核。
如上所示，R基可被芳香部分取代。术语“芳香”定义为包含一组在一个或多个环内排列的共价结合的原子的基团，所述基团包含离域的共轭π***，其中离域电子的数目是偶数，但不是4的倍数。芳基可表示为包含单双键交替的排列。芳环***可包含5-30个，优选5-18个原子。环***可仅包含碳原子。或者，一个或多个碳原子可被杂原子取代。在此情况下，芳基可被称为杂芳基。所述一个或多个杂原子可以是相同或不同的。环中可存在的优选杂原子是氧、硫和氮。
芳基的实例为苯基、萘基、蒽基、芘、呋喃、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑、喹啉、和噻吩。
本发明的其他具体实施方案涉及缓释凝胶，所述缓释凝胶包含不对称的三取代环状增稠剂或胶凝剂，其中A被一个或两个X-Am-Yn基团取代，并且其中剩余的一个或两个取代基是-X-Z基，其中
X分别独立地选自-N(H)-、C(O)、O(CO)-、-OC(S)-、-C(S)-、-NHC(S)-和-NH-C(O)部分；
Am分别独立地为基于氨基酸或其衍生物的部分，或为基于多个氨基酸或其衍生物的部分；
Y分别独立地选自OR、-N(OH)R、-NR2、-C(O)R、C(O)-NR2、C(O)OR、-C(S)R、C(S)-NR2、C(S)-OR和R并且n＝1或2。如果相应的X是-C(O)-或-NH-C(O)-并且n＝1，则Y分别优选地独立地选自-OR、-N(OH)R、和-NR2，如果相应的X是-NH-并且n＝1或2，则Y分别优选地独立地选自-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R。
R分别独立地为H，或取代的或未取代的、支链、环状或直链烷基、烯基或炔基。R基团优选具有1-40个碳原子并可以包含(即被其取代)芳香部分、酯部分和/或醚部分和/或一个或多个其它杂原子，所述杂原子优选选自O、N、P、S和B。
Z分别独立地选自OH、COOH、C(O)NHR、NHC(O)R和NHR，其中R分别独立地如上所定义。
所述不对称的三取代胶凝剂可以由下列式之一表示，其中A表示增稠剂或胶凝剂的环(核)，并且X、Y、Z分别Am可表示相同或不同的X、Y、Z相应的Am。
Figure A200680051611D00151
或
Figure A200680051611D00152
对于A、X、Am和Y部分，可适用如式I所述的相同的定义和优选实施方案。
式I、II或III的化合物和所述化合物的优选实例的制备可由属于申请人的国际申请WO2003/097587、WO2004/103347和WO2005/047231获知，其内容在此引入作为参考。WO2004/103347公开了多种类型的非聚合物胶凝剂在形成在水中溶解性较差的所需的化合物例如疏水药物的纳米颗粒中的应用。其没有公开或暗示LMWG和非胶凝聚合物的组合在缓释凝胶的制备中的应用。
用于本发明的缓释凝胶的特别关注的是对pH敏感的胶凝剂，它能使所需的化合物从本发明的缓释凝胶中通过pH控释。在胃肠道发生pH的显著变化，pH值的变化范围从胃中的约1、近端小肠中的6.6到远端小肠中的约7.5的峰值(Evans等，1988，Gut，29：1035)。胃和小肠间的pH差异过去已被利用通过对pH敏感的聚合物包衣的方式来将药物口服递送到肠道。药物到超过胃的位置的递送对于被胃的酸性条件或胃中的酶破坏的药物，或在胃中通过局部活性起副作用的药物来说是特别期望的。胃的低pH和胃中酶的存在导致其中药物具有肠溶衣的各种类型的口服药物剂型的开发。本发明目前提供用于递送化合物例如对酸敏感的药物的基于凝胶的基质，所述基质包含对pH敏感的非聚合胶凝剂与至少一种聚合物的组合。所述凝胶基质在酸性环境中基本上保持完好无损，但在pH>6时溶解。聚合物的存在显著降低了化合物在通过胃的过程中的扩散，但当pH变化时凝胶在肠内迅速降解。从而，在通过胃的过程中几乎没有或没有释放，但制剂一旦通过胃后就快速释放。因此，本发明可由pH引发的控释凝胶特别适于在通过胃的过程中降解的药物的口服制剂。这些基于LMWG的凝胶与现有聚合物凝胶相比的优点包括在不需要洗掉引发剂或催化剂的条件下原位(超分子)聚合。此外，在适合的pH引发后，凝胶迅速崩解成低分子量成分。
对pH敏感的LMWG在本领域是已知的，参见例如属于申请人的WO2003/084508。在优选实施方案中，cHex(AmNleOH)3、cHex(AmPheAmGluOH)3、或cHex(AmMetOH)3被用作酸性胶凝剂(参见图1)。WO2003/097587提供了关于上述化合物合成的教导。由
Figure A200680051611D0016110744QIETU
等描述的Ox(Leu)2(Chem.Eur.J.2001，7，15，3328-3341)也可用作酸性胶凝剂。
根据本发明，胶凝剂和聚合物的多种组合可用于缓释凝胶的制备。优选在理化性质方面如亲水性、酸性和/或电荷相容的至少一种胶凝剂和至少一种聚合物。这将使凝胶网络和聚合物之间能够相互作用，所述相互作用可有助于致密的凝胶结构。例如，优选将亲水性胶凝剂与亲水性聚合物组合。反之亦然，疏水性聚合物大多与疏水性胶凝剂相容。同样，胶凝剂和聚合物之间的电荷应当优选为相匹配的，即不相斥。在一个实施方案中，将对pH敏感的胶凝剂和对pH敏感的聚合物组合，以提供可由pH诱导的缓释凝胶。在另一个实施方案中，将对pH敏感的胶凝剂和对pH不敏感的聚合物相组合，以提供pH可诱导的缓释凝胶。
在一个实施方案中，凝胶包含4重量％的胶凝剂cHex(AmPheAmGluOH)3和30重量％的聚合物PEG4000。在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3和50重量％的PEG4000。在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3和49重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP；MW 29kDa)。在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3和25重量％的葡聚糖(MW 10.2kDa)。在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3和15重量％的聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(MW 8.4kD、80重量％PEG)(MW 10.2kDa)。
在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的cHex(AmMetOH)3和25重量％的PEG4000。在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的cHex(AmMetOH)3和25重量％的PVP。在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的cHex(AmMetOH)3和25重量％的葡聚糖(MW 10.2kDa)。在另一个实施方案中，凝胶包含0.5重量％的cHex(AmMetOH)3和15重量％的聚合物聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(MW8.4kD、80重量％PEG)(MW 10.2kD)。
如上所示，本发明的缓释或控释凝胶特别适合于将化合物递送到靶位。提供了本发明的凝胶，还包含至少一种所需的化合物。所需的化合物可以是生物活性分子。优选为药学(药物)或美容化合物。凝胶可包含掺入凝胶后有助于期望的分子靶向特异性、降低全身药物毒性、改进治疗吸收率、和/或对药物提供抗生化降解的保护的任何类型的分子。所需化合物例如选自肽、肽药物、蛋白质、蛋白质药物、治疗抗体、脱敏剂、抗原、维生素、疫苗、抗感染药、抗生素、抗微生物药、抗肿瘤药、抗癌药、抗***反应药、甾体抗炎剂、镇痛药、解充血药、缩瞳药、抗胆碱能药、拟交感神经药、镇静剂、***、抗精神病药、抗抑郁药(psychic energizer)、安定药(tranquilizer)、雄性类固醇、***、促孕剂、体液因子(humoral agent)、***素、止痛药、抗痉挛剂、抗疟药、抗组胺剂、作用于心脏的药物(cardioactive agent)、非甾体抗炎剂、抗帕金森剂、抗高血压药、β-肾上腺素能阻滞剂、营养剂、抗病毒药、核酸(遗传物质、寡聚核苷酸)、放射性同位素、或这些类化合物的组合或其它形式例如不带电荷的分子、分子复合物、盐、醚、酯、酰胺、和给药到体内后被生物学活化的生物活性剂的其它经化学修饰的形式、抗衰老剂、抗氧化剂和皮肤增白剂。在一个实施方案中，所需的化合物是蛋白质(proteinacous)物质。图2说明了氨基酸的缓释，图4说明了蛋白质(细胞色素C)的缓释。
本发明的另一方面涉及用于制备本发明凝胶的方法。可使用用于凝胶制备的常规方法，包括溶剂改变或温度骤冷。在一个实施方案中，所述方法包括提供含量大于5重量％的至少一种聚合物以及任选的所需的化合物在溶剂中的溶液；以及使用至少一种非聚合物胶凝剂诱导所述溶液的增稠或胶凝，以制备增稠的溶液或凝胶。溶剂可以是含水溶剂或不含水的溶剂。在另一个实施方案中，所述方法包括提供一种非聚合物胶凝剂在溶剂中的溶液的步骤；以及通过将溶液与非溶剂混合诱导胶凝或增稠，其中所述至少一种聚合物和/或所需的化合物可存在于所述溶剂和/或所述非溶剂中。然而，也可使用其它方法，例如其中首先制备凝胶并随后掺入所需的化合物。下面的实验部分提供了如何合适地制备本发明凝胶的实施例。
由此得到的半固体凝胶本身可用在受控递送***中。或者，可以将凝胶干燥而形成凝胶的固体和/或颗粒形式。发现处于干燥形式的本发明凝胶也适于控释***。可通过本领域中已知的多种方法完成凝胶的干燥以获得颗粒状凝胶，所述方法包括溶剂蒸发、冷冻干燥、喷雾干燥或通过离心法。优选冷冻干燥。可将干凝胶组合物掺入常规药物制剂如片剂、胶囊剂或丸剂中。
在另外的实施方案中，本发明提供了包含本发明凝胶的用于控释、获取(access)或递送所需化合物的***。与现有的LMWG凝胶相比，本发明的***包含具有增加的机械强度的凝胶(参见实施例1-6)。包封的化合物从凝胶的释放通过引发例如通过化学或物理引发来控制。优选地，释放通过pH、电磁辐射、温度、电、(金属)离子的存在、氧化或还原物质的存在、酶反应、和/或超声处理进行控制。凝胶可由pH引发的胶凝剂的适合的实例可见于申请人的WO2003/097587和WO2005/047231。Van Bommel等(Organic &Biomolecular Chemistry，2005，3(16)，2917-2920)描述了由酶反应控制的释放***。通过电磁辐射(光)转换凝胶的实例由De Jong等(Science，2004，304(5668)，278-281)描述。所述***例如是给药***，如pH控制的给药***。
具体地，本发明提供了生物黏附的递送***。术语“生物黏附的”指可结合到生物基质例如粘膜的物质，例如本发明的缓释凝胶。生物黏附的给药装置对粘膜的粘附使吸收位置的药物浓度梯度增加，并因此改善生物利用度。粘膜靶位置包括眼睛、口腔、鼻腔、胃肠道(GI tract)和***。生物黏附的剂型尤其适于靶向粘膜表面的局部病变，以降低所需的总剂量并使由药物的全身给药引起的副作用最小化。生物黏附的制剂通常使用聚合物作为黏附成分。可用于制备本发明的生物黏附的缓释凝胶的生物黏附的聚合物包括交联聚丙烯酸和聚(氧乙烯)。所述凝胶可用在用于将所需的化合物递送到眼睛、胃肠道、口腔和其它所需的粘膜位置的生物黏附的递送***中。在具体的实施方案中，本发明提供了粘附于粘膜表面的基于LMWG凝胶的生物黏附的***，并提供疫苗例如在鼻腔或口腔中的缓释。因此，本发明还提供包含本发明凝胶或(生物黏附的)递送***的药物组合物。当然，所述组合物可以是预防或治疗组合物。在具体方面，提供了美容组合物，所述美容组合物例如用于抗衰老化合物、皮肤增白剂、和/或抗氧化剂的递送。
本发明还提供了治疗的方法，包括向需要给药的对象方式给药本发明药物组合物，所述药物组合物包含其中包封了至少一种治疗活性物质的缓释凝胶。在一个实施方案中，其为止痛的方法，所述方法包括将包含包封在本发明凝胶中的镇痛剂的组合物给药。所述凝胶例如包含酸性胶凝剂，所述胶凝剂在经过胃的过程中对镇痛剂进行保护，而一旦pH高至足以溶解凝胶网络则迅速释放药物。
附图说明
图1：非聚合物胶凝剂结构。
图2：色氨酸从0.5mL包含5mg/mL色氨酸的凝胶释放到2mL SGF(pH1.2)中。
图3：维生素B12从包含PEG4000的水凝胶的释放
图4：细胞色素C从多种水凝胶的释放
实施例
实施例1
将500μL水(A)或500μL50重量/体积％的聚乙二醇(PEG4000；MW4kD)水溶液(B)或500μL的49重量/体积％的聚乙烯吡咯烷酮(MW 29kD)水溶液(C)添加到2.5mg(2.7×10-3mmol)cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3(图1)中。将样品加热直至胶凝剂完全溶解，然后冷却并因此胶凝。生成的凝胶的牢固性(firmness)通过尝试用最长30秒的涡流使其破坏而测定。对于凝胶(A)、(B)和(C)，破坏时间分别为4秒、>30秒、>30秒。
实施例2
将500μL水(A)或500μL 25重量/体积％的葡聚糖(MW 10.2kD)水溶液(B)或500μL的50重量/体积％的葡聚糖(MW 10.2kD)水溶液(C)添加到2.5mg(3.8×10-3mmol)cHexAm(PheAmAQ)(CH2CH2OCH2CH2OH)2(图1)中。将样品加热直至胶凝剂完全溶解，然后冷却并因此胶凝。生成的凝胶的牢固性通过尝试用最长30秒的涡流使其破坏而测定。破坏时间为8秒(A)、>30秒(B)、>30秒(C)。
实施例3
将500μL水(A)或500μL30重量/体积％的聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(MW8.4kD、80重量％PEG)水溶液(B)或500μL 49重量/体积％的聚乙烯吡咯烷酮(MW 29kD)水溶液(C)添加到2.5mg(3.9×10-3mmol)cHexAm(PheAmCH2CH2Ph)(CH2CH2OCH2CH2OH)2(图1)中。将样品加热直至胶凝剂完全溶解，然后冷却并因此胶凝。生成的凝胶的牢固性通过尝试用最长30秒的涡流使其破坏而测定。破坏时间为4秒(A)、>30秒(B)、>30秒(C)。
实施例4
将500μL水(A)或500μL 2.5重量/体积％的壳聚糖(中等MW，Aldrich，产品号448877)水溶液(B)或500μL 6重量/体积％的壳聚糖(中等MW)水溶液(C)添加到2.5mg(4.5×10-3mmol)cHex(AmNleOH)3(图1)中。将样品加热直至胶凝剂达到完全溶解，然后冷却并因此胶凝。生成的凝胶的牢固性通过尝试用最长30秒的涡流使其破坏而测定。破坏时间为13秒(A)、1秒(B)、>30秒(C)。
实施例5
将500μL水(A)或500μL 49重量/体积％的聚乙烯吡咯烷酮(MW 29kD)水溶液(B)添加到2.5mg(3.0×10-3mmol)cHexAmNleOCH2CH2OCH2CH2OH(图1)中。将样品加热直至胶凝剂完全溶解，然后冷却并因此胶凝。生成的凝胶的牢固性通过尝试用最长30秒的涡流使其破坏而测定。破坏时间为4秒(A)、>30秒(B)。
实施例6
将500μL水(A)或500μL30重量/体积％的聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(MW 8.4kD、80重量％PEG)水溶液(B)或500μL 49重量/体积％的聚乙烯吡咯烷酮(MW 29kD)水溶液(C)添加到5mg(1.6×10-2mmol)的Ox(AmLeu)2(图1)中。将样品加热直至胶凝剂完全溶解，然后冷却。(A)的组合物生成澄清溶液，样品(B)和(C)形成凝胶。凝胶的牢固性通过尝试用最长30秒的涡流使其破坏而测定。破坏时间为>30秒(B)、>30秒(C)。
实施例7
将40.4mg(39×10-3mmol)的cHex(AmPheAmGluOH)3、4.9mg(24×10-3mmol)的色氨酸、100mg的PEG4000、和900μL的水(A)，或39.9mg(38×10-3mmol)的cHex(AmPheAmGluOH)3、5.1mg(25×10-3mmol)的色氨酸、200mg的PEG4000、和800μL的水(B)，或39.9mg(38×10-3mmol)的cHex(AmPheAmGluOH)3、5.0mg(24×10-3mmol)的色氨酸、300mg的PEG4000、和700μL的水(C)，或50.0mg(48×10-3mmol)的cHex(AmPheAmGluOH)3、4.9mg(24×10-3mmol)的色氨酸、300mg的PEG4000、和700μL的水(D)，或61.4mg(59×10-3mmol)的cHex(AmPheAmGluOH)3、5.0mg(24×10-3mmol)的色氨酸、300mg的PEG4000、和700μL的水(E)加热直至胶凝剂和色氨酸均完全溶解，然后冷却并因此胶凝。
实施例8
将164mg(157×10-3mmol)的cHex(AmPheAmGluOH)3溶解在820μL1N NaOH水溶液中。将200μL此储备溶液添加到包含1.1mg维生素B12(8.1×10-4mmol)、600μL水、和200μL1N HCl水溶液(A)，或包含1.1mg维生素B12(8.1×10-4mmol)、200mg PEG4000、400μL水、和200μL1N HCl水溶液(B)，或包含5.0mg维生素B12(3.6×10-3mmol)、600μL水、和200μL1N HCl水溶液(C)，或5.1mg维生素B12(3.8×10-3mmol)、200mgPEG4000、400μL水、和200μL1N HCl水溶液(D)的涡旋的溶液中。涡漩一停止就发生胶凝。
实施例9
将500μL量的1重量％的染料Evan’s蓝水溶液小心地放置到2.5mg(2.7×10-3mmol)的cHex(AmPheOCH2CH2OCH2CH2OH)3(图1)在500μL的水中(A)，或500μL的50重量/体积％聚乙二醇(MW4kD)水溶液(B)中，或500μL的49重量/体积％聚乙烯吡咯烷酮(MW 29kD)水溶液(C)中，或500μL的25重量/体积％葡聚糖(MW 10.2kD)水溶液(D)中，或500μL的15重量/体积％聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(MW8.4kD、80重量％PEG)的水溶液(E)中的凝胶的顶部。所有凝胶通过加热直至发生完全溶解并随后冷却进行制备。蓝色在5h(A)、24h(B)、48h(C)、19h(D)、24h(E)内扩散至遍及整个凝胶。
实施例10
将500μL量的1重量％的染料Evan’s蓝水溶液小心地放置到5.0mg(8.2×10-3mmol)的cHex(AmMetOH)3(图1)在500μL的水中(A)，或500μL的25重量/体积％聚乙二醇(MW 4kD)水溶液中(B)，或500μL的25重量/体积％聚乙烯吡咯烷酮(MW 29kD)水溶液中(C)，或500μL的25重量/体积％葡聚糖(MW 10.2kD)水溶液中(D)，或500μL的15重量/体积％聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(MW 8.4kD、80重量％PEG)水溶液中(E)的凝胶的顶部。所有凝胶通过加热直至发生完全溶解并随后冷却进行制备。蓝色在4h(A)、24h(B)、24h(C)、24h(D)、24h(E)内扩散至遍及整个凝胶。
实施例11：色氨酸从LMWG-PEG水凝胶的释放
根据实施例8制备包含5mg/mL色氨酸和不同量非聚合物酸性胶凝剂cHex(AmPheAmGluOH)3和聚合物PEG4000的水凝胶。使用UV监视色氨酸从凝胶到模拟胃液(SGF；pH1.2)的释放(图2)。发现在包含至少20％PEG4000的凝胶中色氨酸释放的初始速度低得多。将cHex(AmPheAmGluOH)3浓度从4提高到6重量/体积％没有改善释放的延迟。在SIF(pH6.8)中培育10分钟后，回收所有剩余的色氨酸。此试验证明将聚合物掺入LMWG凝胶中可以显著延迟包封的低分子量化合物从凝胶中的释放。
实施例12：维生素B12从凝胶到模拟胃液的释放
制备包含1或5mg/mL维生素B12、40mg/mL胶凝剂cHex(AmPheAmGluOH)3和0％或20％PEG4000的水凝胶。使用UV跟踪维生素B12从凝胶到模拟胃液(SGF；pH1.2)的释放(图3)。将聚合物添加到凝胶中明显延迟了维生素B12的初始释放速度。
实施例13：多种包含细胞色素C的水凝胶的制备
将包含1.25mg细胞色素C(获自牛心脏)和800μL磷酸盐缓冲盐水(PBS；pH7.4)(A)，或1.04mg细胞色素C、160mg葡聚糖(MW15kD)、和800μLPBS(B)，或1.04mg细胞色素C、160mg PEG4000、和800μLPBS(C)，或1.04mg细胞色素C、160mg聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)(MW 8.4kD、80重量％PEG)、和800μL PBS(D)，或1.04mg细胞色素C、160mg聚乙烯吡咯烷酮(MW29kD)、和800μL PBS(E)的溶液迅速添加到包含10mg(1.1x10-5mol)cHex(AmPheOEtOEtOH)3(图1)、133μLEtOH、和67μLH2O，保持在50℃的溶液中。添加细胞色素C溶液后立即发生胶凝。
实施例14：细胞色素C从不同水凝胶的释放
根据实施例13制备包含1.04mg/mL细胞色素C和不同类型聚合物加LMWG cHex(AmPheOEtOEtOH)3(图1)的水凝胶。使用UV跟踪细胞色素C在摇动孵化器(100rpm、37℃)中从凝胶到15mL PBS的释放(图4)。在不同时间点从样品中取出小等分试样(0.5mL)并用新鲜的PBS代替。将等分试样过滤，添加DTT，通过在413nm的UV吸收测定细胞色素C浓度。数据证明了添加聚合物时细胞色素C从凝胶释放的延迟。

Claims (22)

1.凝胶，所述凝胶包含至少一种非聚合物胶凝剂和至少一种分子量至少为500Da的聚合物，其中所述凝胶的聚合物含量大于5重量百分比(重量％)，优选为至少10重量％，更优选为至少20重量％。
2.如权利要求1所述的凝胶，其中所述聚合物的分子量至少为1kDa，优选至少为1.5kDa。
3.如权利要求1或2所述的凝胶，其中所述聚合物是接枝、支链或线型聚合物，或其中所述凝胶包含接枝、支链和/或线型聚合物的混合物。
4.如权利要求1-3之一所述的凝胶，其中所述聚合物是生物相容的和/或生物可降解的聚合物。
5.如上述权利要求之一所述的凝胶，其中所述聚合物选自PEG系列、葡聚糖系列、甲基纤维素(MC)及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、部分水解的聚乙烯醇(PVA)、黄原胶和支链淀粉。
6.如权利要求1-5之一所述的凝胶，其中所述非聚合物胶凝剂是分子量小于约5000g/mol，更具体而言分子量为约100-2000g/mol的低分子量胶凝剂(LMWG)。
7.如权利要求6所述的凝胶，其中所述LMWG选自有机胶凝剂，包括羟基化的脂肪羧酸、羧酸的酰胺例如N，N’-二苯甲酰基-L-胱氨酸、脲基衍生物、N-酰基氨基酸和衍生物、类固醇和山梨醇的胺或酰胺。
8.如权利要求1-7之一所述的凝胶，其中所述胶凝剂是对pH敏感的、对电磁辐射敏感的、对温度敏感的、对电敏感的、和/或对超声处理敏感的胶凝剂，和/或对(金属)离子、氧化、还原、和/或酶反应敏感的胶凝剂。
9.如权利要求1-8之一所述的凝胶，其中所述胶凝剂选自由式I所示的胶凝剂
Figure A200680051611C00031
式I
其中
A表示环烷基、杂环烷基、芳香或杂芳香部分；
X1、X2和X3分别独立地选自-N(H)-、-C(O)-、-O(CO)-、-OC(S)-、-C(S)-、-NHC(S)-和-NH-C(O)-部分；
Am1、Am2、和Am3分别独立地为基于氨基酸或其衍生物的部分，或基于多个氨基酸或其衍生物的部分；
如果相应的X(X1对应Y1、X2对应Y2、且X3对应Y3)是-C(O)-或-NH-C(O)-并且n＝1，则Y1、Y2、和Y3分别优选地独立地选自-OR、-N(OH)R、和-NR2，如果相应的X(X1对应Y1、X2对应Y2、且X3对应Y3)为-NH-并且n＝1或2，则Y1、Y2、和Y3分别独立地选自-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R，其中各R分别独立地为H，或取代的或未取代的、支链、环状或直链烷基、烯基或炔基，其可能包含芳香、酯和/或醚部分或一个或多个其它杂原子，并可具有1-40个碳原子；且n是1或2。
10.如权利要求1-8之一所述的凝胶，其中所述胶凝剂是不对称的三取代环状胶凝剂，其环被一个或两个X Am Yn基团取代，并且其中剩余的一个或两个取代基是-X Z基团，
例如式II或式III中所示
Figure A200680051611C00041
式II
Figure A200680051611C00042
式III
其中
X分别独立地选自-N(H)、C(O)、O(CO)、OC(S)、C(S)、-NHC(S)和-NH-C(O)部分；
Am分别独立地为基于氨基酸或其衍生物的部分，或是基于多个氨基酸或其衍生物的部分；
Y分别独立地选自OR、N(OH)R、NR2、-C(O)R、C(O)-NR2、C(O)-OR、-C(S)R、C(S)-NR2、C(S)-OR和R，其中R分别独立地如权利要求9所定义；
Z分别独立地选自OH、COOH、C(O)NHR、NHC(O)R和NHR，其中R分别独立地如权利要求9所定义；且
n＝1或2。
11.如权利要求1-10之一所述的凝胶，其中所述凝胶中胶凝剂的总浓度在0.01-20重量百分比(重量％)、优选在0.03-10重量％、更优选在0.1-7重量％范围内。
12.如权利要求1-11之一所述的凝胶，其中所述至少一种胶凝剂和所述至少一种聚合物在亲水性、酸性和/或电荷方面是相容的。
13.如上述权利要求之一所述的凝胶，其还包含至少一种所需的化合物，优选为药物或美容化合物。
14.如权利要求13所述的凝胶，其中所述所需化合物选自肽、蛋白质、(治疗)抗体、脱敏剂、抗原、维生素、疫苗、抗感染药、抗生素、抗微生物药、抗肿瘤药、抗癌药、抗***反应药、甾体抗炎剂、镇痛药、解充血药、缩瞳药、抗胆碱能药、拟交感神经药、镇静剂、***、抗精神病药、抗抑郁药、安定药、雄性类固醇、***、促孕剂、体液因子、***素、止痛药、抗痉挛剂、抗疟药、抗组胺剂、作用于心脏的药物、非甾体抗炎剂、抗帕金森剂、抗高血压药、β-肾上腺素能阻滞剂、营养剂、抗病毒药、核酸(遗传物质、寡聚核苷酸)、放射性同位素、或这些类化合物的组合或其它形式例如不带电荷的分子、分子复合物、盐、醚、酯、酰胺、和给药到体内后被生物学活化的所需化合物的其它经化学修饰的形式、抗衰老剂、抗氧化剂和皮肤增白剂。
15.如权利要求13或14所述的干凝胶。
16.用于制备如权利要求1-14之一所述的凝胶的方法，所述方法包括下列步骤：
- 提供含量大于5重量％的至少一种聚合物和任选的所需化合物在溶剂中的溶液；和
- 使用至少一种非聚合物胶凝剂诱导所述溶液的增稠或胶凝以制备凝胶。
17.用于制备如权利要求1-14之一所述的凝胶的方法，所述方法包括下列步骤：
- 供至少一种非聚合物胶凝剂在溶剂中的溶液；和
- 述溶液与非溶剂混合诱导胶凝或增稠，其中至少一种聚合物和/或所需化合物可存在于所述溶剂和/或所述非溶剂中，条件是聚合物的总量大于5重量％。
18.用于制备如权利要求15所述的干凝胶的方法，所述方法包括根据权利要求16或17的方法提供凝胶，随后干燥所述凝胶，优选其中所述干燥包含冷冻干燥、喷雾干燥或溶剂蒸发。
19.用于受控地递送所需化合物的***，所述***包含如权利要求13或14所述的凝胶或如权利要求15所述的干凝胶。
20.如权利要求19所述的***，其中所述递送由引发控制，优选地，其中所述递送由pH、电磁辐射、温度、电、(金属)离子的存在、氧化或还原物质的存在、酶反应、和/或超声处理控制。
21.美容或药物组合物，所述组合物包含如权利要求1-14之一所述的凝胶、如权利要求15所述的干凝胶或如权利要求19或20所述的受控的递送***。
22.医疗或美容处理的方法，所述方法包括向有此需要的对象给予如权利要求21所述的组合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102899327A (zh) * 2012-11-06 2013-01-30 清华大学深圳研究生院 一种抗病毒的小核酸及其温度敏感型凝胶制剂与应用
CN109568592A (zh) * 2018-12-07 2019-04-05 安徽大学 一种纳米凝胶ng1及其应用
CN112940285A (zh) * 2021-02-02 2021-06-11 浙江工商大学 一种便于清洗的水凝胶及应用

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1800694A1 (en) 2005-12-23 2007-06-27 Applied NanoSystems B.V. Controlled release gels
WO2010033726A2 (en) 2008-09-17 2010-03-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Drug delivery composition comprising a self-assembled gelator
EP3412279B1 (en) 2010-09-24 2021-02-17 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Nanostructured gels capable of controlled release of encapsulated agents
EP2827839B1 (en) 2012-03-20 2019-02-27 Particle Dynamics International, LLC Gelling agent-based dosage form
KR20140062835A (ko) * 2012-11-15 2014-05-26 주식회사 알엔에스 신규한 폴리히드록시 방향족 화합물의 유도체 및 그의 용도
US20160206562A1 (en) 2013-08-21 2016-07-21 Nrl Pharma, Inc. Method for producing microparticles
WO2017062818A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Stabilized assembled nanostructures for delivery of encapsulated agents
CN115837006A (zh) 2016-05-06 2023-03-24 布里格姆及妇女医院股份有限公司 用于向软骨中受控递送被囊封的药剂的二元自组装凝胶
WO2018144991A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Self-assembled gels formed with anti-retroviral drugs, prodrugs thereof, and pharmaceutical uses thereof
US10881745B2 (en) 2017-05-08 2021-01-05 Alivio Therapeutics, Inc. Formulation of nanostructured gels for increased agent loading and adhesion
CN113559056A (zh) * 2021-08-12 2021-10-29 厦门大学 一种含瑞德西韦的眼用温敏原位凝胶制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ277194A3 (en) 1992-05-12 1995-05-17 Procter & Gamble Anti-perspirant rod-like jellylike preparation
WO1998023604A1 (fr) * 1996-11-28 1998-06-04 New Japan Chemical Co., Ltd. Compositions de sucre, agents gelifiants, compositions d'agent gelifiant, leurs procedes de preparation et compositions de gel
WO2003084508A1 (en) 2002-04-04 2003-10-16 Applied Nanosystems B.V. Delivery of a substance to a pre-determined site
EP1364941A1 (en) 2002-05-22 2003-11-26 Applied NanoSystems B.V. Gelling agents
CN1826098B (zh) * 2003-05-22 2011-01-12 应用超微***股份有限公司 小粒子的制造
EP1631261B1 (en) * 2003-05-22 2009-07-15 Applied NanoSystems B.V. Production of small particles
DE602004031301D1 (de) 2003-11-12 2011-03-17 Applied Nanosystems Bv Nichtsymmetrisches geliermittel
JP2007520622A (ja) * 2004-02-04 2007-07-26 ケンブリッジ、ポリマー、グループ、インコーポレイテッド ポリマーゲルを制御および形成するための系および方法
EP1800694A1 (en) 2005-12-23 2007-06-27 Applied NanoSystems B.V. Controlled release gels

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102899327A (zh) * 2012-11-06 2013-01-30 清华大学深圳研究生院 一种抗病毒的小核酸及其温度敏感型凝胶制剂与应用
CN102899327B (zh) * 2012-11-06 2014-06-11 清华大学深圳研究生院 一种抗病毒的小核酸及其温度敏感型凝胶制剂与应用
CN109568592A (zh) * 2018-12-07 2019-04-05 安徽大学 一种纳米凝胶ng1及其应用
CN109568592B (zh) * 2018-12-07 2021-08-24 安徽大学 一种纳米凝胶ng1及其应用
CN112940285A (zh) * 2021-02-02 2021-06-11 浙江工商大学 一种便于清洗的水凝胶及应用
CN112940285B (zh) * 2021-02-02 2024-01-16 浙江工商大学 一种便于清洗的水凝胶及应用

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