JP2009512717A - イオンチャネルを調節するための誘導体 - Google Patents

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Abstract

イオンチャネルアンタゴニストとして作用するスルホンアミド誘導体。これらの化合物は、一般式（Ｉ）を有する。当該組成物は疼痛関連の症状の治療又は軽減に有用である。本発明の組成物によって処置される疾患の一例としては、急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹神経痛、全身神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、不安及び鬱病のような精神医学的障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌系障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根性疼痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部の疼痛、重度若しくは難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛又は癌疼痛などが挙げられる。

Description

（関連出願）
本特許出願は、米国特許法§１１９に基づき、２００５年１０月２１日に出願の米国仮特許出願第６０／７２９，３４４号の優先権を主張するものであり、上記特許出願の全開示内容を本願明細書に援用する。
（技術分野）
本発明はイオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に許容できる組成物、及び様々な障害の治療における当該組成物の使用方法の提供に関する。
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、全ての興奮性細胞（例えば神経単位及び筋細胞）の活動電位の生成にとり重要である。それらは、興奮性の組織を含有する脳、消化管、骨格筋、末梢神経系、脊髄及び気道平滑筋などにおいて鍵となる役割を果たす。それらは同様に、様々な疾患症状（以下に例示する）においても鍵となる役割を演じる：
癲癇（非特許文献１）、疼痛（非特許文献２及び３）、筋緊張症（非特許文献４及び５）、運動失調（非特許文献６）、多発性硬化症（非特許文献７及び８）、過敏腸（非特許文献９及び１０）、尿失禁及び内臓痛（非特許文献１１）、並びに精神的な機能不全に陥る症状（不安及び鬱病など）（非特許文献１２）。
電位型Ｎａチャネルは、９つの異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１−ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを構成する。表Ａに示すように、これらのサブタイプは、組織特異性局在化及び機能において相違を示す（非特許文献１３）。当該遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、周知のＮａチャネルブロッカーＴＴＸによるブロックに対する耐性を示し、この遺伝子ファミリーの中でも特異なサブタイプである。突然変異を用いた解析の結果、グルタミン酸塩３８７が、ＴＴＸ結合にとり重要な残基であることが確認された（非特許文献１４）。
表Ａ（略記：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝脊髄神経節、ＴＧ＝三叉神経節）
Figure 2009512717
Figure 2009512717
 一般に、電位型ナトリウムチャネル（ＮａＶｓ）は興奮性組織における神経系の活動電位の急速な活性化を開始させる役割を果たし、それにより通常の及び異所性の痛覚を構成し、コードする電気シグナルを伝達する。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、急性、慢性、炎症性及び神経性の障害疼痛を含むがこれらに限定されない疼痛シグナルを低減させることができ、ゆえに様々な疼痛症状の治療に有用である。周知のＮａＶアンタゴニスト、例えばＴＴＸ、リドカイン（非特許文献１５）、ブピバカイン、フェニトイン（非特許文献１６）、ラモトリジン（非特許文献１７及び１８を参照）そして、カルバマゼピン（非特許文献１９）が、ヒト及び動物モデルにおける疼痛の低減に有用であることが示されている。
組織損傷又は炎症の存在下で進行する痛覚過敏（疼痛を伴う、何かに対する極端な敏感性）は、少なくとも１つには、損傷部位に分布する高閾値原発性求心性神経単位の興奮増加を反映する。電圧感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロン活動電位の発生及び伝達のために重要である。ＮａＶ流の調節が、ニューロン興奮の制御に使用される内在性機構であることを示す証拠が多く得られている（非特許文献２０）。幾つかの動力学的及び薬理的に異なる電位型ナトリウムチャネルが、脊髄神経節（ＤＲＧ）神経単位で発見されている。ＴＴＸ耐性電流は、テトロドトキシンのμモル単位の濃度では無反応で、他の電位型ナトリウムチャネルと比較し、遅い活性化、不活化な動力学的側面、及び脱分極された活性化閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム流は、主に侵害受容に関係すると考えられる感覚神経単位の集団の場合に限定される。具体的には、ＴＴＸ耐性ナトリウム流は、小細胞体の直径を有して小直径遅延導電軸索を誘導し、カプサイシンに反応する神経単位において特異的に発生する。大部分の実験において、ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルがＣ線維において発現し、脊髄への侵害受容シグナルの伝達において重要な役割を果たすことが証明されている。
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）のユニークな領域を標的とするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドのクモ膜下腔内投与により、ＰＧＥ２誘発された痛覚過敏を顕著に減少させることができる（非特許文献２１を参照）。近年、機能性ＮａＶ１．８を欠損する遺伝子ノックアウトマウスが、Ｗｏｏｄらによって作成された。当該突然変異により、炎症物質カラギーナンへの動物の反応を評価する試験において、鎮痛効果が見られた（非特許文献２２）。更に、これらの動物において機械的及び熱的刺激による知覚の欠損が観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウト変異体により示される無痛覚は、侵害受容のＴＴＸ耐性電流の役割に関する見識と整合する。
免疫組織化学的解析、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及びｉｎ ｖｉｔｒｏ電気生理学実験の全てにおいて、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が脊髄神経節及び三叉の神経節の小感覚神経単位において選択的に局在化していることが示された（非特許文献２３）。これらの神経単位の主要な役割は、侵害受容刺激の検出及び伝達である。アンチセンス及び免疫組織化学的な解析においても、神経障害疼痛におけるＮａＶ１．８の役割が裏付けられている（非特許文献２４、及び非特許文献２５を参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する無傷のＣ線維に沿って上方制御される。アンチセンス治療により神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布が防止され、神経障害疼痛が逆転する。遺伝子ノックアウト及びアンチセンスによるデータを踏まえると、炎症性及び神経性の疼痛の検出及び伝達におけるＮａＶ１．８の役割が更に明らかとなる。
神経障害による疼痛の場合、Ｎａチャネルの分布及びサブタイプのリモデリングが行われる。損傷を受けた神経では、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現が５−１０倍に上方制御されるのに対し、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９の発現は顕著に減少する（非特許文献２６）。動物モデルにおいて、ＮａＶ１．３の増加のタイムコースは、神経損傷に続く異痛症の発症に対応する。活動電位に続く不活化の後、非常に急速にリプライミングが行われるという点で、ＮａＶ１．３チャネルは特殊な生物物理学的特徴を有する。損傷を受けた神経にしばしば見られるように、これにより高い興奮速度が維持される（非特許文献２７）。ＮａＶ１．３はヒトの中枢及び末梢系で発現する。ＮａＶ１．９は、脊髄神経節及び三叉神経節の小感覚神経単位において選択的に局在化するという点でＮａＶ１．８と類似する（非特許文献２８を参照）。これは、遅い速度の不活化、及び活性化における左側にシフトした（ｌｅｆｔ−ｓｈｉｆｔｅｄ）電位依存性を有する（非特許文献２９）。これらの２つの生物物理学的な特性により、ＮａＶ１．９により、侵害受容神経単位の静止膜電位が決定される。ＮａＶ１．９を発現する細胞における静止膜電位は−５５〜−５０ｍＶの範囲であり、他の大部分の末梢及び中心神経単位における−６５ｍＶとは異なる。この持続的な脱分極は主にＮａＶ１．９チャネルの活性化レベルが継続的に低いことに起因する。この脱分極により、神経単位が、侵害受容刺激に応答してその興奮活動電位が閾値に達する。ＮａＶ１．９チャネルをブロックする化合物は、疼痛を伴う刺激の検出のためのセットポイントにおいて重要な役割を演じる。慢性の疼痛状態では、神経及び神経末端は膨張しが過敏性となり、軽度の刺激若しくは刺激のない条件においても高い頻度で興奮活動電位を生じさせうる。これらの神経膨張は病理学的には神経腫と称され、その際に発現する主なＮａチャネルはＮａＶ１．８及びＮａＶ１．７である（非特許文献３０）。ＮａＶ１．６及びＮａＶ１．７は脊髄神経節神経単位においても発現し、これらの細胞で見られる小分子のＴＴＸ感受性構成要素として機能する。したがって、特にＮａＶ１．７は神経内分泌系における興奮に対するその役割以外にも、疼痛の標的としても有用であると考えられる（非特許文献３１を参照）。
ＮａＶ１．１（非特許文献３２）、及びＮａＶ１．２（非特許文献３３）は熱性発作などの癲癇状態に関与している。ＮａＶ１．１では、熱性発作に関係する９つ以上の遺伝子突然変異が報告されている（非特許文献３４）。
ＮａＶ１．５のアンタゴニストが開発され、心臓不整脈の治療に用いられている。電流に対する大きな非不応化成分を産生するＮａＶ１．５の遺伝子欠損はヒトにおける長いＱＴと関係しており、また経口的に利用できる局所麻酔薬であるメキシリチンがこの症状の治療に用いられている（非特許文献３５）。
現在幾つかのＮａチャネルブロッカーが、以下のような症状の治療に用いられ、又は臨床試験の対象とされている。癲癇（非特許文献３６を参照）、急性疼痛（非特許文献３７）、慢性疼痛（非特許文献３８及び非特許文献３９）、炎症性疼痛（非特許文献４０）、神経障害疼痛（非特許文献４１及び非特許文献４２）、心臓不整脈（非特許文献４３、及び非特許文献４４）、神経保護（非特許文献４５を参照）、及び麻酔薬（非特許文献４６）。
臨床的な重要性を有する様々な動物モデルが、多くの疼痛徴候におけるナトリウムチャネル調節物質の検討のために開発されている。例えば、悪性慢性疼痛（非特許文献４７）；大腿骨癌疼痛（非特許文献４８）；良性慢性骨疼痛（非特許文献４９）；慢性関節リウマチ（非特許文献５０）；骨関節炎（非特許文献５１）；脊髄狭窄（非特許文献５２）；後背部の神経障害痛（非特許文献５３、非特許文献５４）；筋膜疼痛症候群（非特許文献５５及び非特許文献５６）；線維症（非特許文献５７を参照）、側頭下顎関節炎（非特許文献５８）；腹筋を含む慢性的な内臓疼痛（非特許文献５９）；骨盤／会陰疼痛（非特許文献６０）；膵臓疼痛（非特許文献６１）；ＩＢＳ疼痛（非特許文献６２、非特許文献６３）；慢性頭痛（非特許文献６４）；片頭痛（非特許文献６５）；群発性頭痛を含む緊張頭痛（非特許文献６６）；疱疹後神経痛を含む慢性的な神経障害疼痛（非特許文献６８、及び非特許文献６９）；糖尿病性神経障害（非特許文献７０及び非特許文献７１）；ＨＩＶ−関連の神経障害（非特許文献７２、非特許文献７３、非特許文献７４を参照）、三叉神経痛（非特許文献７５及び非特許文献７６）；シャルコー−マリー歯神経障害（非特許文献７７）；遺伝性の感覚神経障害（非特許文献７８）；末梢神経損傷（非特許文献７９、非特許文献８０、非特許文献８１、非特許文献８２、非特許文献８３）；疼痛を伴う神経腫（非特許文献８４、非特許文献８５）；異所性の近位及び末梢部の分泌（非特許文献８６）；神経根神経病（非特許文献８７、非特許文献８８）；化学療法で誘導された神経障害疼痛（非特許文献８９）；放射線療法により誘発された神経障害疼痛、***切除後の疼痛（非特許文献９０）；中心疼痛（非特許文献９１），脊髄損傷疼痛（非特許文献９２）；脳卒中後の疼痛、視床疼痛（非特許文献９３）；複合性局所疼痛症候群（非特許文献９４、非特許文献９５）；ｐｈａｎｔｏｎ疼痛（非特許文献９６、非特許文献９７）；難治性疼痛（非特許文献９８）；急性痛、手術後の急性疼痛（非特許文献９９、非特許文献１００）；急性の筋骨格疼痛、関節炎（非特許文献１０１）；機械的な後背部疼痛（非特許文献１０２）；頚部の疼痛、腱炎、障害性／運動性疼痛（非特許文献１０３）；腹痛を含む急性内臓痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなど（非特許文献１０４）；胸部疼痛（心臓疼痛を含む）（非特許文献１０５）；骨盤疼痛、腎疝痛疼痛、労働疼痛を含む急性の産科疼痛（非特許文献１０６）；帝王切開術疼痛、急性の炎症性、火傷性及び外傷性疼痛、子宮内膜症を含む断続的な急性疼痛（非特許文献１０７）；急性の帯状疱疹疼痛、鎌状赤血球性貧血、急性膵炎（非特許文献１０８）；突出痛（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｐａｉｎ）、副鼻腔炎疼痛（歯疼痛）を含む口顔疼痛（非特許文献１０９、非特許文献１１０）；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛（非特許文献１１１）；うつ病における疼痛（非特許文献１１２）；ハンセン病疼痛、ｂｅｈｃｅｔ疾患疼痛、有痛脂肪症、（非特許文献１１３）；ｐｈｌｅｂｉｔｉｃ疼痛、ギラン−バレー疼痛、脚部及び可動足指の疼痛、Ｈａｇｌｕｎｄ症候群、先端紅痛症疼痛（非特許文献１１４）；ファブリー病の疼痛（非特許文献１１５）；尿失禁を含む膀胱及び尿生殖器疾患（非特許文献１１６）；活動亢進膀胱（非特許文献１１７）；疼痛を伴う膀胱症候群（非特許文献１１８）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（非特許文献１１９、非特許文献１２０）、前立腺炎（非特許文献１２１、非特許文献１２２）。
電位型カルシウムチャネルは膜貫通型の、マルチサブユニットタンパク質であり、膜の脱分極に応答して開き、細胞外環境からＣａを取り込む。カルシウムチャネルは最初にチャンネル開口の時間及び電圧依存性、並びに薬理学的ブロックに対する感受性に基づいて分類される。例えば低電圧で活性化するタイプ（主にＴタイプ）、及び高電圧で活性化するタイプ（Ｌ，Ｎ，Ｐ，Ｑ又はＲタイプ）に分類される。しかしこの分類方法は、表Ｂにまとめるような分子サブユニット組成に基づく命名法に取って代わられている（非特許文献１２３、非特許文献１２４）。カルシウムチャネルを形成する４つの主なサブユニットタイプ：α１、α２δ、β及びγが存在する（例えば非特許文献１２５）。α１サブユニットは薬理学的特性の主要な決定要素であり、チャネル孔及び電圧センサーを含む（非特許文献１２６）。下記の表Ｉに示すように、α１サブユニットの１０のアイソフォームが公知である。α２δサブユニットは２つのジスルフィド結合したサブユニット（α２、主に細胞外に存在）と膜内外δサブユニットからなる。α２δの４つのアイソフォームが公知である（α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３及びα２δ−４）。βサブユニットはα１サブユニットと結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。４つのアイソフォームが公知であり、β１からβ４と称される。γサブユニットはＣａｖ１及びＣａｖ２チャネルの構成要素として生化学的に単離された膜貫通タンパク質である。少なくとも８つのアイソフォーム（γ１からγ８）が公知である（非特許文献１２７）。表Ｉに示すように、電位型カルシウムチャネルの命名法はα１サブユニットの含有に基づく。各タイプのα１サブユニットは様々なβ、α２δ又はγサブユニットと会合でき、その結果、各Ｃａｖタイプは多様なサブユニットの組合せをとることができる。
表Ｂ
Figure 2009512717
 Ｃａｖ２流はほぼ排他的に中枢及び末梢神経系、並びに神経内分泌系細胞に存在し、シナプス前電位型カルシウム流の支配的な形を構成する。シナプス前活動電位によってチャンネル開口が生じ、神経伝達物質の放出はその次のカルシウム取り込みにより急激に行われる。すなわち、Ｃａｖ２チャネルは神経伝達物質の放出を媒介する中心的役割を演じる。
Ｃａｖ２．１及びＣａｖ２．２は各々、ペプチド毒素ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣ及びω−コノトキシン−ＧＶＩＡに対する高親和性結合部位を有し、これらのペプチドの存在により各チャネルタイプの分布及び機能が決定づけられる。ＣａＶ２．２は脊髄後角のラミナＩ及びＩＩの脊髄神経節及び神経単位から、神経単位のシナプス前神経末端にわたり、広範囲に発現される（非特許文献１２８、非特許文献１２９）。ＣａＶ２．２チャネルは脊髄の第２次及び第３次の介在ニューロンとの間のシナプス前端末においても検出されている。神経伝達の両方の部位は、脳への疼痛情報のリレーにとり非常に重要である。
痛覚は、急性、刺激性及び神経障害性の３つの異なるタイプに大別できる。急性痛は、組織傷害を生じさせうる刺激から生物体を回避させる際に重要となる保護機能である。さもないと、重度の熱的、物理的、化学的なインプットにより生物体に顕著な傷害が加わるおそれがある。急性痛は損傷環境から急速に個人を移動させるのに役に立つ。急性痛は一般に短時間で、強い。一方、炎症性の疼痛では非常に長い期間持続し、またその強度は等級分けされている。炎症は組織傷害、自己免疫反応及び病原浸潤などの多くの理由により生じうる。炎症性の疼痛は、Ｐ物質、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ及び神経伝達物質放出からなる「炎症性スープ」により媒介される。第三の疼痛は神経障害性疼痛であり、長期間持続する慢性的な疼痛をもたらしうる病理学的な「感作」状態を生じさせるニューロンタンパク質及び回路の再編成に結びつく神経傷害が例示される。この種の疼痛には適応することが困難で、特に既存の治療法では治療が困難である。
疼痛、特に神経障害性疼痛及び難治性疼痛に対しては大きな医学的ニーズが存在する。何百万もの患者が、現在の治療法では制御できない激痛に苦しんでいる。現在疼痛の治療に用いられる薬剤としては、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、三環系抗鬱薬及び抗痙攣剤が挙げられる。特に神経障害性疼痛は、高用量のオピオイドでなければ有効でないため、治療が困難である。ガバペンチンは現在知られている中で最良の神経障害性疼痛の治療剤であるが、適度の治療効果を示すのは６０％の患者に留まっている。当該薬剤は非常に安全性が高く、副作用も通常許容できる範囲であるが、鎮静には高用量を要する。
神経障害疼痛の治療の標的としてのＣａｖ２．２の評価は、ジコノタイド（別名ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡ）（このチャネルの選択的ペプチドブロッカー）を用いた試験により行う（非特許文献１３０、非特許文献１３１）。ヒトにおけるジコノタイドのクモ膜下腔内注入は、難治性疼痛、癌疼痛、オピオイド耐性疼痛及び神経障害疼痛の治療に効果的である。毒素はモルヒネよりも高い効果で、ヒトの疼痛治療において８５％の成功率を示す。経口的に利用できるＣａＶ２．２アンタゴニストはクモ膜下腔内注入を必要とすることなく同程度の有効性を示す必要がある。ＣａＶ２．１及びＣａＶ２．３は侵害受容経路の神経単位においても存在し、これらのチャネルのアンタゴニストを疼痛治療に使用することもできる。
ＣａＶ２．１、ＣａＶ２．２又はＣａＶ２．３のアンタゴニストはまた、明らかに過剰なカルシウムのインプットなどによる中枢神経系の他の病理の治療に有用である。脳虚血及び脳卒中は、神経単位の脱分極による過剰なカルシウム流入に関係する。ＣａＶ２．２アンタゴニストであるジコノタイドは、動物実験において病巣虚血モデルの梗塞部サイズを減少させる効果を示し、ＣａＶ２．２アンタゴニストが脳卒中の治療に使用できることを示唆する。同様に、神経単位への過剰なカルシウム流入を減らすことは、癲癇、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆および他のクラスの痴呆、筋萎縮性側索硬化症、健忘症又は毒物又は他の有毒物質によって生じるニューロン傷害など、多様な疾患の治療に有用であると考えられる。
ＣａＶ２．２もまた交感神経系の神経単位からの神経伝達物質の放出を媒介するため、アンタゴニストを用いて心血管疾患（例えば高血圧、心臓不整脈、狭心症、心筋梗塞及び鬱血性心不全）を治療することができる。
Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．及びＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）"Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ"Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら、（１９９９）"Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｐａｉｎ"Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ９６（１４）：７６３５−９ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら、（２０００）"Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐａｉｎ： ａ ｒｅｖｉｅｗ"Ｊ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｒｅｓ Ｄｅｖ ３７（５）：５１７−２８） Ｍｅｏｌａ，Ｇ．及びＶ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）"Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ"Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２１（５）：Ｓ９５３−６１ Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ．及びＣ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）"Ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ"Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ１５（５）：５４５−５２ Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら、（２００２） "Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ"Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：７２−８１ Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら、（２０００）"Ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｉｓ ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９７（２１）：１１５９８−６０２ Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら、（２００３）"Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｐｅｒｔｕｒｂｓ ｔｈｅ ｆｉｒｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｃｅｌｌｓ"Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ９５９（２）：２３５−４２ Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら、（１９９９）"Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ"Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７７（６ Ｐｔ １）：Ｇ１１８０−８ Ｌａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら、（２００２）"Ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｒｅｄ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ｉｎ Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）− ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ"Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２（１９）：８３５２−６ Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉら、（２００１）"Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ） ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ"Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１（２１）：８６９０−６ Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）"Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ"Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ３６（５）：８６０−７３ Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）"Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ"Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−９４ Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら、（１９８９）"Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｆｅｒｓ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｓａｘｉｔｏｘｉｎ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＩＩ"ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ２５９（１）：２１３−６ Ｍａｏ，Ｊ．及びＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）"Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ" Ｐａｉｎ ８７（１）：７−１７ Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）"Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ" Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（Ｓｕｐｐｌ Ａ）：６１−８ Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）"Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｕｓｔｅｒ ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ" Ｈｅａｄａｃｈｅ ４１ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ２５−３２ Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）"Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ： ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ"Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（Ｓｕｐｐｌ Ａ）：６１−８ Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）"Ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ" Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５９（５ Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ１４−７ Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）"Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ" Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−９４ Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら、（１９９８）"Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ"Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２５６（１）：１７−２０ Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら、（１９９９）"Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｈａｓ ａ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ"Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２（６）：５４１−８． Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ． Ｎ．，Ｌ． Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら、（１９９６）"Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ"Ｎａｔｕｒｅ ３７９（６５６２）：２５７−６２． Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら、（２００２）"Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８"Ｐａｉｎ ９５（１−２）：１４３−５２ Ｌａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら、（２０００）"Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ− ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ" Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ３１４：２０１−１３ Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌら、（１９９９）"Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．"Ｐａｉｎ ８３（３）：５９１−６００ Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら、（２００１）"Ｎａｖ１．３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｓｌｏｗ ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｉｓｐｌａｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｓｐｉｎａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ"Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１（１６）：５９５２−６１． Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら、（２００２）．"Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ａｎｄ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．９（ＮａＮ） ｉｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｐｒｉｍａｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ．"Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２（１７）：７４２５−３３ Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら、（２００２）"ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｗｉｔｈ ｕｎｉｑｕｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ"Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５（５）：２５３−９ Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら、（２００２）"Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＮ１ ａｎｄ ＰＮ３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａ− ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ" Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ） １４４（８）：８０３−１０、ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ８１０． Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら、（１９９５）"Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｅｌｌｓ"Ｅｍｂｏ Ｊ １４（６）：１０８４−９０ Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら、（２００１）"Ｎａｖ１．１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｃａｕｓｅ ｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅｓ．" Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５７（４）：７０３−５ Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら、（２００１）"Ａ ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ＩＩ ｓｕｂｕｎｉｔ ｇｅｎｅ Ｎａ（ｖ）１．２ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｆｅｂｒｉｌｅ ａｎｄ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｃａｕｓｅｓ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ"Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ９８（１１）：６３８４−９ Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら、（２００２）"Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ" Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：７２−８１ Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら、（１９９７）"Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．"Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９（７）：１７１４−２０ Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ及びＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）"Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ"Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１ Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら、（２０００）"Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ" Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３ Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら、（２０００）"Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ" Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３ Ｇｕａｙ，Ｄ． Ｒ．（２００１） "Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ"Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２１（９）：１０７０−８１ Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）"Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．" Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ９６（１４）：７６４５−９ Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら、（２００２）"Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ" Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１ Ｓａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ． Ｒｕｍｐｏｌｄ Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら、（２００２） "Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｎｅｕｒａｌｇｉａ ａｆｔｅｒ ｎｅｒｖｅ ｓｅｃｔｉｏｎ"Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ ４６（１０）：１２６１−４ Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら、（１９９６）"Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ＬＱＴ−３ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｍａｎ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ" Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ７９（１）：１０３−８ Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら、（１９９７）"Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ"Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９（７）：１７１４−２０ Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．及びＬ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）"Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ"Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３９：４７−９８ Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら、（２００２）"Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．"Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１ Ｋｏｈａｓｅ，Ｈら、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００４、４８（３）：３８２−３ Ｋｏｈａｓｅ，Ｈら、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００４、４８（３）：３８２−３ Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ．１９９４、４２（６）：５９３−６ Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９ Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４ Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８ Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．，ら、Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５ Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９ Ｄａｌｐｉａｚ＆Ｄｏｄｄｓ，Ｊ Ｐａｉｎ Ｐａｌｌｉａｔ Ｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４ Ｓｌｕｋａ ＫＡら、Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ． ２００１；２４（１）：３７−４６ Ｂｅｎｎｅｔ＆Ｔａｉ，Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．（１９９５）１５（３）：１１５−９ Ｉｍｅ Ｈ，Ｒｅｎ Ｋ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７ Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５ Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６ Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４ Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．ら、Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０ Ｌａ ＪＨら、Ｗｏｒｌｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５ Ｗｉｌｌｉｍａｓ＆Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１ Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３ Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１ Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５ Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ １９９２，Ｐａｉｎ ５０：３５５ Ｂｅｉｄｏｕｎ Ａら、Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８ Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．，ら、Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８ Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５ Ｊｏｓｅｐｈ ＥＫら、Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８ Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５ Ｓａｔｏ，Ｊ．ら、Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ Ｏｒａｌ Ｍｅｄ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｌ Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２ Ｉｍａｍｕｒａ Ｙら、Ｅｘｐ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３ Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０ Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５ Ａｔｔａｌ，Ｎ．，ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５、 Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ １９９２，Ｐａｉｎ ５０：３５５ Ｂｅｎｎｅｔｔ＆Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ ３３：８７ Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ ８７：１４９ Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ １１５：６２ Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２ Ｄｅｖｏｒ＆Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒａｌ Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３ Ｌｉｕ，Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７ Ｄｅｖｅｒｓ＆Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８ Ｈａｙａｓｈｉ Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５ Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５ Ｄｅｖｅｒｓ＆Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８ Ｃａｈａｎａ，Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４ Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７ ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３ Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３ Ｘａｎｔｏｓ Ｄら、Ｊ Ｐａｉｎ．２００４；５（３ Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ１ Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７ Ｌｅｖｉｔｔ＆Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３ Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３ Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．ら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５ Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１ Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．ら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２ Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３ Ｓｅｓａｙ，Ｍ．ら、Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３ Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．ら、Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９ Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４ Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９ Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら、Ｈｏｒｍ Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１ Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１ Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｊ Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１ Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７ Ｓａｋｕｒａｉ＆Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８ Ｇｒｅｅｎｅ Ｂ，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７ Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ＆Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１ Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．ら、Ａｎｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３ Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ Ｓｏｃ Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０ Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５ Ｐｔ １）：１５４０−３ Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０ Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６ Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ Ｉｔａｌ Ｕｒｏｌ Ｎｅｆｒｏｌ Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９ Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌ．２０００；６４（１）：２０３−８ Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９ Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８ Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ ＧＨ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＢＺ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＢＤ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ＷＡ．１９９７．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ３７：３６１−９６ Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ Ｊ．１９９９．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ９：２４２−６９ Ｄｅ Ｗａａｒｄら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｉｎ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ，（ｅｄ．Ｔ．Ｎａｒａｈａｓｈｉ）４１−８７，（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６ Ｈｏｃｋｅｒｍａｎら、１９９７、Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，１９９９ Ｋａｎｇ ＭＧ、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＫＰ．（２００３）。Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８：２１３１５−８ Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ ＲＥ，Ｈｏｓｋｉｎｓ Ｌ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ＷＡ．１９９８．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １８：６３１９−３０ Ｃｉｚｋｏｖａ Ｄ，Ｍａｒｓａｌａ Ｊ，Ｌｕｋａｃｏｖａ Ｎ，Ｍａｒｓａｌａ Ｍ，Ｊｅｒｇｏｖａ Ｓら、２００２．Ｅｘｐ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １４７：４５６−６３ Ｂｏｗｅｒｓｏｘ ＳＳ，Ｇａｄｂｏｉｓ Ｔ，Ｓｉｎｇｈ Ｔ，Ｐｅｔｔｕｓ Ｍ，Ｗａｎｇ ＹＸ，Ｌｕｔｈｅｒ ＲＲ． １９９６． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２７９：１２４３−９ Ｊａｉｎ ＫＫ．２０００．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ９：２４０３−１０、Ｖａｎｅｇａｓ Ｈ，Ｓｃｈａｉｂｌｅ Ｈ．２０００．Ｐａｉｎ ８５：９−１８
残念なことに、上記の疾患症状の治療に現在使用されているナトリウムチャネルブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカーの有効性は、多くの副作用によって大部分が損なわれている。これらの副作用としては、様々なＣＮＳ障害（例えばかすみ目、めまい、嘔気、鎮静、並びに生命を脅かしうる心臓不整脈及び心不全）が挙げられる。したがって、新規なＮａチャネル及びＣａチャネルアンタゴニスト（好ましくは高い効力及び少ない副作用を有する）の開発に対するニーズが依然存在する。残念ながら、上記の通り、上記の疾患症状に対して現在使用されているナトリウムチャネルブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカーの有効性は多くの副作用によってその大部分が抑制される。
（発明の要旨）
鋭意研究の結果、本発明において電位型ナトリウムチャネル及びカルシウムチャネルの阻害剤として有用な化合物及びその薬学的に許容できる組成物を見出すに至った。これらの化合物は一般式Ｉで表される。
Figure 2009512717
 又はその薬理学的に許容できる塩。式中、変数Ｒａ、Ｒｂ、Ｑ、Ｒｗ、ｍ及びｎ、並びに環Ｂは本願明細書に定義する通りである。
これらの化合物及び薬学的に許容できる組成物は、限定されないが、以下のような様々な疾患、障害又は症状の治療又は低減に有用である：急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹神経痛、全身神経痛（ｇｅｎｅｒａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、不安及び鬱病のような精神医学的障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌系障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の疼痛、疱疹後神経痛（ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、糖尿病性神経障害、神経根性疼痛（ｒａｄｉｃｕｌａｒ ｐａｉｎ）、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部の疼痛、重度若しくは難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛又は癌疼痛。
（発明の詳細な説明）
Ｉ． 定義
本発明において表記する元素は元素周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従うものである。また、有機化学の一般原則は”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９，ａｎｄ ”Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全開示内容を本願明細書に援用する。
本明細書中で使用される用語「調節する」とは、例えば活性を顕著に増減させることを意味する。イオンチャネル（例えばカルシウムイオンチャネル）の活性を増加させることによって、イオンチャネル活性（例えばカルシウムイオンチャネル活性）を調節する化合物を、アゴニストと称する。イオンチャネル（例えばカルシウムイオンチャネル）の活性を減少させることによって、イオンチャネル活性（例えばカルシウムイオンチャネル活性）を調節する化合物を、アンタゴニストと称する。アゴニストはイオンチャネル（例えばカルシウムイオンチャネル）と相互作用し、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを変換する受容体の能力を増強する。アンタゴニストはイオンチャネルと相互作用し、内因性リガンド又は基質と受容体との結合部位に関して競合し、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを変換する受容体の能力を低下させる。
用語「イオンチャネルにより媒介される疾患の治療又は低減」とは、直接イオンチャネル活性によって生じる疾患の治療、及び間接的にイオンチャネル活性によって生じる疾患の兆候の緩和を指す。イオンチャネル活性に影響を受ける疾患の例としては、以下の症状が挙げられるが、これに限定されない：急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹神経痛、全身神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、不安及び鬱病のような精神医学的障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌系障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根性疼痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部の疼痛、重度若しくは難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛又は癌疼痛。
本発明の用語「脂肪族化合物」にはアルキル、アルケニル、アルキニル化合物が包含される。
本発明で使用する「アルキル」基とは１−８個（例えば１−６又は１−４個）の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖状であってもよく、又は分岐状であってもよい。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル及び２−エチルヘキシル基が挙げられる。アルキル基は例えば以下のうちの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい：シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル（同じ原子又は隣接する原子上の２つのアルコキシ基が、それらが結合する１つ以上の原子と共に環を形成してもよい）、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アシル、スルホニル（例えばアルキルスルホニル又はアリールスルホニル）、スルフィニル（例えばアルキルスルフィニル）、スルファニル（例えばアルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、チオアミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアラルキルカルボニルアミノ基。
本発明の「アルケニル」基の用語は２−８個（例えば２−６又は２−４個）の炭素原子、及び少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基と同様、アルケニル基は直鎖状であってもよく、又は分岐状であってもよい。アルケニル基の例としては限定されないがアリル、イソプレニル、２−ブテニル及び２−ヘキセニル基が挙げられる。アルケニル基は、例えば以下の１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい：シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル（同じ原子又は隣接する原子上の２つのアルコキシ基が、それらが結合する１つ以上の原子と共に環を形成してもよい）、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アシル、スルホニル（例えばアルキルスルホニル又はアリールスルホニル）、スルフィニル（例えばアルキルスルフィニル）、スルファニル（例えばアルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、チオアミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアラルキルカルボニルアミノ基。
本発明の「アルキニル」基とは、２〜８個（例えば２〜６又は２〜４個）の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖状であってもよく、又は分岐状であってもよい。アルキニル基の例としては限定されないが、プロパルギル及びブチニル基が挙げられる。アルキニル基は、例えば以下の１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい：シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル（同じ原子又は隣接する原子上の２つのアルコキシ基が、それらが結合する１つ以上の原子と共に環を形成してもよい）、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アシル、スルホニル（例えばアルキルスルホニル又はアリールスルホニル）、スルフィニル（例えばアルキルスルフィニル）、スルファニル（例えばアルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、チオアミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアラルキルカルボニルアミノ基。
本発明の「アミノ」基とは−ＮＲＸＲＹを指す。式中、ＲＸ及びＲＹの各々は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基であり、各々本願明細書において定義され、任意に置換されてもよい。用語「アミノ」基が末端基（例えばアルキルカルボニルアミノ）でないときは、−ＮＲＸ−を意味する。ＲＸは上記記載と同じ意味を有する。
本発明において単独で、あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」における大きい方の部分として用いられる「アリール」基とは、例えばフェニル、ナフチル又は２〜３の環を有するベンゾ縮合基のことをを指す。例えば、ベンゾ縮合基としては１又は２個のＣ４−８炭素環部分（例えば１、２、３、４−テトラヒドロナフチル、インダニル又はフルオレニル）と縮合したフェニル基が挙げられる。アリール基は例えば以下の１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい：アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、スルホニル（例えばアルキルスルホニル）、スルフィニル（例えばアルキルスルフィニル）、スルファニル（例えばアルキルスルファニル）、スルホキシウレア、チオウレア、スルファモイル、チオアミド、オキソ又はカルバモイル基。
本発明の「アラルキル」基とはアリール基で置換されたアルキル基（例えばＣ１−４アルキル基）を指す。「アルキル」基及び「アリール」基は本願明細書で定義されるとおりである。アラルキル基の例はベンジルである。「ヘテロアラルキル」基とはヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。「アルキル」基及び「ヘテロアリール」期は本願明細書に定義する通りである。
本発明の「脂環式」基には、「シクロアルキル」基及び「シクロアルケニル」基が包含される。
本発明の「シクロアルキル」基とは、３〜１０個（例えば５〜１０）個の炭素原子数の飽和炭素環であって、単環式若しくは二環式（縮合若しくは架橋）環を指す。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル（シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル及びビシクロ［３．３．２］デシル基及びアダマンチル基が挙げられる。本発明の「シクロアルケニル」基とは、１つ以上の二重結合を有する３〜１０個（例えば４〜８個）の炭素原子数の非芳香族炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例としてはシクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル及びビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、例えば以下のうちの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい：アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、スルホニル（例えばアルキルスルホニル）、スルフィニル（例えばアルキルスルフィニル）、スルファニル（例えばアルキルスルファニル）、スルホキシウレア、チオウレア、スルファモイル、チオアミド、オキソ又はカルバモイル基。
本発明のヘテロシクロ脂肪族基という用語にはヘテロシクロアルキル基及びヘテロシクロアルケニル基が包含される。
本発明の「ヘテロシクロアルキル」基とは、３〜１０員を有する単環もしくは二環の（縮合又は架橋）（例えば５〜１０員を有する単環又は二環）飽和した環状構造を指し、環に含まれる原子の１つ以上がヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）である。ヘテロシクロアルキル基の例としてはピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロ−ベンゾフリル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリンジニル、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル基が挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基はフェニル部分（例えばテトラヒドロイソキノリン）と縮合してもよい。本明細書で用いられる「ヘテロシクロアルケニル」基とは、１つ以上の二重結合を有する、単環もしくは二環の（例えば５から１０員を有する単環又は二環の）非芳香族環の構造のことを指し、環中に含まれる原子の１つ以上がヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）である。ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル基は例えば以下のうちの１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい：アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル（例えばベンズイミダゾリジニル）、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ（同じ原子又は隣接する原子上の２つのアルコキシ基が、それらが結合する１つ以上の原子と共に環を形成してもよい）、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、スルホニル（例えばアルキルスルホニル又はアリールスルホニル）、スルフィニル（例えばアルキルスルフィニル）、スルファニル（例えばアルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、チオアミド、オキソ又はカルバモイル基。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」基とは、環中に含まれる原子の１つ以上がヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）であり、４〜１５の環原子を有する単環、二環若しくは三環の環状構造を指し、その二環若しくは三環の１つ以上の環が芳香族である。ヘテロアリール基には、２〜３の環を有するベンゾ縮合環が包含される。例えば、ベンゾ縮合基には１又は２個のＣ４−８複素環部分（例えばインドリニル及びテトラヒドロキノリニル）と縮合したフェニル基が挙げられる。ヘテロアリールの若干の例としてはアゼチジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール及びベンゾ［１，３］ジオキソールが挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば以下のうちの１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい：アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、スルホニル（例えばアルキルスルホニル又はアリールスルホニル）、スルフィニル（例えばアルキルスルフィニル）、スルファニル（例えばアルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、チオアミド、オキソ又はカルバモイル基。本発明の「ヘテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基（例えばＣ１−４アルキル基）を意味する。「アルキル」及び「ヘテロアリール」は上記で定義したとおりである。
本発明の「環状」基としては、脂環、ヘテロ脂環、アリール又はヘテロアリールなどの単環、二環及び三環の構造が挙げられる。
本発明の「アシル」基とは、ホルミル基又はアルキル−Ｃ（＝Ｏ）を指し、「アルキル」は上記で定義したとおりである。アセチル及びピバロイルはアシル基の例である。
本発明の「カルバモイル」基とは、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹ又は−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺの構造を有する基を指し、式中、ＲＸ及びＲＹは上記で定義したとおりであり、Ｒｚはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基であってもよい。
本発明の「カルボキシ」及び「スルホ」基は各々−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲＸ、及び−ＳＯ３Ｈ又は−ＳＯ３ＲＸを指す。
本発明の「アルコキシ」基とはアルキル−Ｏ−基を指し、「アルキル」基は上記で定義したとおりである。
本発明の「スルホキシ」基とは−Ｏ−ＳＯ−ＲＸ又は−ＳＯ−Ｏ−ＲＸのことを指し、ＲＸは上記で定義したとおりである。
本発明の「スルホニル」基とは−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを指し、ＲＸは上記で定義したとおりである。
本発明の「スルフィニル」基とは−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを指し、ＲＸは上記で定義したとおりである。
本発明の「スルファニル」基とは−Ｓ−ＲＸを指し、ＲＸは上記で定義したとおりである。
本発明の「ハロゲン」又は「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本発明の「ハロ脂肪族」基とは、１〜３個のハロゲンで置換された脂肪族基を指す。例えば、用語「ハロアルキル」には−ＣＦ３基が包含される。
本発明の「スルファモイル」基は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹ又は−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺの構造を指し、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上記で定義したとおりである。
本発明の「スルファミド」基とは、−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺ、の構造を指し、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上記で定義したとおりである。
本発明において単独使又は他の基との組み合わせで用いる「カルボニルアミノ」基とは、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＸ−、−ＮＲＸ−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２などのアミド基のことを指す。例えば、アルキルカルボニルアミノ基にはアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＸ−及びアルキル−ＮＲＸ−Ｃ（Ｏ）−が包含される。
本発明の「ウレア」基とは−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺで表される構造を指し、「チオウレア」基とは−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺで表される構造を指す。ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上記で定義したとおりである。
「任意に置換されてもよい」の用語は用語「置換若しくは未置換の」と交換可能に使用される。本願明細書に記載のように、本発明の化合物は例えば本発明で上記した、又は特定のクラス、サブクラス及び分子種として例証される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。本願明細書に記載のように、式Ｉ及びＩＩの可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｗ、Ｑ、Ｌ、Ｒｐ及びＬＩＩには、具体的な基（例えばアルキル及びアリール）が包含される。特に明記しない限り、可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｗ、Ｑ、Ｌ、Ｒｐ及びＬＩＩの各々の具体的な基は、本願明細書に記載されている１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。具体的な基の各置換基は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル及びアルキルのうちの１〜３個で更に任意に置換されてもよい。例えば、アルキル基はアルキルスルファニル基で置換されてもよく、そのアルキルスルファニル基はハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル及びアルキル基のうちの１〜３個で任意に置換されてもよい。更なる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル及びアルキル基のうちの１〜３個で任意に置換されてもよい。
一般に、用語「置換された」（用語「任意に」をその前に有するか否かは問わない）は特定の置換基のラジカルで、所定の構造中の水素ラジカルを置き換えることを指す。特定の置換基は上記の通り定義され、またその化合物及びその実施例中の説明において記載されている。特に明記しない限り、任意に置換されてもよい基は、基の置換可能な位置に他の置換基を有してもよく、ある特定の構造における複数の位置で、特定の基から選択される複数の置換基で置換されてもよい場合、置換基はあらゆる位置で同じであってもよく、異なってもよい。環状の置換基（例えばヘテロシクロアルキル基）は他の環（例えばシクロアルキル基）と結合してもよく、それによりスピロ二環を形成し、例えば両方の環系が１つの原子を共有してもよい。当業者が従来技術において認識するように、本発明により想像される置換基の組合せは、安定若しくは化学的に適合性を有する化合物の形成を可能とするような組合せである。
本明細書の用語「安定若しくは化学的に適用可能な」とはそれらの調製、検出及び好ましくはそれらの回収、精製、及び本願明細書に開示される１つ以上の使用に供した場合に、実質的に変化しない化合物のことを指す。幾つかの実施形態では、安定な化合物又は化学的に可能な化合物は、少なくとも１週間、４０℃以下の温度で、水分又は他の化学的に反応性条件の非存在下に維持した場合に実質的に変化しない。
本発明の有効量とは、治療対象の患者に治療効果を与えるのに必要となる量として定義され、通常は患者の年齢、体表面積、体重及び症状に基づいて決定される。動物及びヒトに対する投与量の相互関係（体表のｍｇ／ｍ２）はＦｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）により記載されている。体表面積は患者の身長及び重量から算出することもできる。Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照。本発明の「患者」とは、ヒトを含む哺乳類を指す。
特に明記しない限り、本願明細書に示される構造には、ある構造に対する全ての異性体（例えば鏡像異性、ジアステレオ異性体及び幾何（又は高次構造）異性体）が包含され、例えば非対称中心に対するＲ及びＳ立体配置、（Ｚ）及び（Ｅ）の二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）の配座異性体が挙げられる。したがって、本発明の１つの立体化学的異性体、並びにその化合物の鏡像異性、ジアステレオ異性体、及び幾何（又は高次構造）異性体の混合物もまた本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形は本発明の範囲内である。更に、特に明記しない限り、本願明細書に表す構造には１つ以上の同位元素富化した原子の存在という点でのみ異なる化合物が包含される。例えばジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換以外の構造を有するか、又は１３Ｃ−若しくは１４Ｃ富化された炭素による炭素原子の置換以外の構造を有する、本発明の化合物もまた本発明の範囲内である。かかる化合物は例えば生物学的アッセイの解析ツール又はプローブとして有用である。
ＩＩ． 化合物
本発明は電位型ナトリウムチャネル及びカルシウムチャネルの阻害剤として有用な化合物の提供に関する。
Ａ．一般的な実施態様
一実施形態において、電位型ナトリウムチャネル及びカルシウムチャネルの阻害剤は、式Ｉ
Figure 2009512717
 の構造を有するか、又はその薬学的に許容できる塩である。式中、環Ｂはハロ、シアノ、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、アミノ、カルボキシ又は任意に置換されてもよい脂肪族基のうちの１つ又は２つによって任意に置換されてもよく、各Ｒａは独立に水素、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよい脂環式基又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であって、各Ｒｂは独立に水素、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよい脂環式基又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であるか、又はＲａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロ脂環式環を形成し、式中、ヘテロ脂肪族環はＯ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の更なるヘテロ原子を含み、各Ｑは任意に置換されてもよい分岐若しくは未分岐のＣ１−Ｃ４−アルキル基であり、各Ｌは存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲｃ−又は−Ｓ−であり、各Ｒｃは水素、任意に置換されてもよい脂肪族化合物、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ又はＣ（Ｏ）−ＯＲａであり、各Ｒｗは任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であり、各ｎは１、２又は３であり、ｎ及びｍの合計が２、３、４、５、又は６である場合、各ｍは１、２又は３である。）
他の実施形態は以下の式ＩＩの構造を有する、電位型ナトリウムチャネル及びカルシウムチャネルの阻害剤
Figure 2009512717
 又はその薬学的に許容できる塩の提供に関する。式中、環Ｂはハロ、シアノ、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、アミノ、カルボキシ又は任意に置換されてもよい脂肪族基のうちの１個又は２個によって任意に置換されてもよく、各Ｒａは独立に水素、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよい脂環式基又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であって、各Ｒｂは独立に水素、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよい脂環式基又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であるか、又はＲａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロ脂環式環を形成し、式中、ヘテロ脂肪族環はＯ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の更なるヘテロ原子を含み、各Ｒｑは水素又は任意に置換されてもよい脂肪族基であり、各ＬＩＩは存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲｃ−又は−Ｓ−であり、各Ｒｃは水素、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲａであり、各Ｒｗは任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であり、各ｐは１又は２である。）
Ｂ．具体的な実施態様
ｉ．置換基Ｒａ及びＲｂ
各Ｒａ及びＲｂは同じである。各Ｒａ及びＲｂは異なる。各Ｒａ及びＲｂは水素である。Ｒａは水素であり、Ｒｂは水素でない。
各Ｒａは任意に置換されてもよい脂肪族（例えば任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル又は任意に置換されてもよいアルキニル）基である。各Ｒａは任意に置換されてもよいアルキル（例えば任意に置換されてもよいメチル、任意に置換されてもよいエチル、任意に置換されてもよいプロピル、任意に置換されてもよいブチル）基である。各Ｒａは非置換アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよい脂肪族（例えば任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル又は任意に置換されてもよいアルキニル）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよいアルキル（例えば任意に置換されてもよいメチル、任意に置換されてもよいエチル、任意に置換されてもよいプロピル、任意に置換されてもよいブチル）基である。各Ｒｂは独立に非置換アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）基である。各Ｒａはメチルである。各Ｒｂはメチルである。Ｒａ及びＲｂは両方とも非置換アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）基である。Ｒａ及びＲｂは両方ともメチルである。
各Ｒａは任意に置換されてもよいアリール（例えばモノ−又はジ−炭素環式芳香族）基である。各Ｒａは任意に置換されてもよいモノ−炭素環式芳香族の（単環式アリール）基（例えば任意に置換されてもよいフェニル基）である。各Ｒａはモノ−炭素環式芳香族基（例えばフェニル基）である。各Ｒａは任意に置換されてもよいジ−炭素環式芳香族基（例えばナフチル、インデニル又はアズレニル）である。各Ｒａはジ−炭素環式芳香族基（「ビシクロアリール」基）（例えばナフチル、インデニル又はアズレニル）である。各Ｒｂは任意に置換されてもよいアリール（例えばモノ−又はジ−炭素環式芳香族）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよいモノ−炭素環式芳香族（単環式アリール）基（例えば任意に置換されてもよいフェニル基）である。各Ｒｂはモノ−炭素環式芳香族（例えばフェニル）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよいジ−炭素環式芳香族（二環式アリール）基（例えばナフチル、インデニル又はアズレニル基）である。各Ｒｂはジ−炭素環式芳香族（例えばナフチル、インデニル又はアズレニル）基である。
各Ｒａは任意に置換されてもよいヘテロアリール（例えばモノ−又はジ複素環式芳香族）基である。各Ｒａは任意に置換されてもよいモノ複素環式芳香族（単環式ヘテロアリール）基（例えばフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラザリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル基）であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒａは任意に置換されてもよい５員のモノ複素環式芳香族（例えばフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラザリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル及びトリアゾリル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒａは任意に置換されてもよい６員のモノ複素環式芳香族（例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒｂは任意に置換されてもよいヘテロアリール（例えばモノ−（単環ヘテロアリール）又はジ複素環式芳香族）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよいモノ複素環式芳香族（例えばフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラザリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒｂは任意に置換されてもよい５員のモノ複素環式芳香族（例えばフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラザリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル及びトリアゾリル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒｂは任意に置換されてもよい６員のモノ複素環式芳香族（例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。
各Ｒａは任意に置換されてもよいジ複素環式芳香族基（「二環式ヘテロアリール」）（例えばインドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びプテリジニル）であり、各々任意に置換されてもよい。各Ｒａは任意に置換されてもよい９員のジ複素環式芳香族基（例えばインドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル及びプリニル）であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒａは任意に置換されてもよい１０員の二複素環式芳香族基（例えば４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びプテリジニル）であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒｂは任意に置換されてもよい二複素環式芳香族の（「二環ヘテロアリール」）基（例えばインドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びプテリジニル）であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒｂは任意に置換されてもよい９員のジ複素環式芳香族基（例えばインドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル及びプリニル）であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒｂは任意に置換されてもよい１０員の二複素環式芳香族基（例えば４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びプテリジニル）であり、各々は任意に置換されてもよい。
各Ｒａは用語アリール（例えばテトラヒドロナフタリル）に包含される、任意に置換されてもよいベンゾ縮合の二環式アリール部分である。各Ｒａは用語「ヘテロアリール」（例えばインドリニル及びテトラヒドロキノリニル）に包含される任意に置換されてもよいベンゾ縮合の二環式へテロアリール部分である。各Ｒｂは用語「アリール」（例えばテトラヒドロナフタリル）に包含される任意に置換されてもよいベンゾ縮合のシクロアリール部分である。各Ｒｂは用語「ヘテロアリール」（例えばインドリニル及びテトラヒドロノリニル）に包含される任意に置換されてもよいベンゾ縮合の二環式ヘテロアリール部分である。
各Ｒａは任意に置換されてもよいアラルキル（例えばアルキル及びアリールが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアリール）基である。各Ｒａは任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル単環式アリール（例えばアルキル及びフェニルが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−フェニル）基である。各Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）−フェニル（例えばベンジル）基である。各Ｒａは任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル二環式アリール（例えば（Ｃ１−Ｃ４）−ナフチル、（Ｃ１−Ｃ４）−インデニル、又はアルキル及び二環式アリールが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アズレニル）基である。各Ｒａは任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ベンゾ縮合二環式アリール（例えば（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−テトラヒドロナフタリル）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよいアラルキル（例えばアルキル及びアリールが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアリール）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル単環式アリール（例えばアルキル及びフェニルが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−フェニル）基である。各Ｒｂは（Ｃ１−Ｃ４）−フェニル（例えばベンジル）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル二環式アリール（例えば（Ｃ１−Ｃ４）−ナフチル、（Ｃ１−Ｃ４）−インデニル又はアルキル及び二環式アリールが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アズレニル）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよいアルキル−ベンゾ縮合の（Ｃ１−Ｃ４）二環式アリール（例えば（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−テトラヒドロナフタリル）基である。
各Ｒａは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル（例えばアルキル及びヘテロアリールが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ヘテロアリール）基である。各Ｒａは任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル単環式ヘテロアリールであり、例えば（Ｃ１−Ｃ４）−フラニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ピロリル、（Ｃ１−Ｃ４）−オキサゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−チアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−イミダゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−ピラザリル、（Ｃ１−Ｃ４）−イソキサゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−イソチアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−トリアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−ピリジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ピリダジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ピリミジニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−ピラジニル基であり、アルキル及びヘテロアリール基は任意に置換されてもよい。各Ｒａは−ＣＨ２−ヘテロアリール、例えば−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ピラザリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル及び−ＣＨ２−ピラジニル基である。各Ｒａは任意に置換されてもよいアルキル二環式（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアリール（例えば（Ｃ１−Ｃ４）−インドリジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−インドリル、（Ｃ１−Ｃ４）−イソインドリル、（Ｃ１−Ｃ４）−ベンゾフラニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ベンゾチオフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）−１Ｈ−インダゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−ベンズイミダゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−ベンズチアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−プリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−４Ｈ−キノリジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−キノリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−イソキノリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−シノリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−フタルアジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−キナゾリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−キノキサリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ナフチリジニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−プテリジニル）基であり、アルキル及び二環式ヘテロアリール基が任意に置換されてもよい。各Ｒａは任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−ベンゾ縮合二環式ヘテロアリール（例えば（Ｃ１−Ｃ４）−インドリニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−テトラヒドロキノリニル）基である。
各Ｒｂは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル（例えばアルキル及びヘテロアリールが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ヘテロアリール）基である。各Ｒａは任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル単環式ヘテロアリールであり、例えば（Ｃ１−Ｃ４）−フラニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ピロリル、（Ｃ１−Ｃ４）−オキサゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−チアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−イミダゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−ピラザリル、（Ｃ１−Ｃ４）−イソキサゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−イソチアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−トリアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−ピリジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ピリダジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ピリミジニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−ピラジニル基であり、アルキル及びヘテロアリール基が任意に置換されてもよい。各Ｒｂは−ＣＨ２−ヘテロアリール基であり、例えば−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−ピラザリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル及び−ＣＨ２−ピラジニル基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよいアルキル二環式（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアリールであり、例えば（Ｃ１−Ｃ４）−インドリジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−インドリル、（Ｃ１−Ｃ４）−イソインドリル、（Ｃ１−Ｃ４）−ベンゾフラニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ベンゾチオフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）−１Ｈ−インダゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−ベンズイミダゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−ベンズチアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）−プリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−４Ｈ−キノリジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−キノリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−イソキノリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−シノリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−フタルアジニル、（Ｃ１−Ｃ４）−キナゾリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−キノキサリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ナフチリジニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−プテリジニルアルキル基であり、二環式ヘテロアリールが任意に置換されてもよい。各Ｒｂは任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−ベンゾ縮合二環式ヘテロアリール（例えば（Ｃ１−Ｃ４）−インドリニル及び（Ｃ１−Ｃ４）−テトラヒドロキノリニル）基である。
各Ｒａは任意に置換されてもよい脂環式基である。各Ｒａは任意に置換されてもよいモノ脂環式基であり、例えばモノシクロアルキル及びモノシクロアルケニル基である。各Ｒａは任意に置換されてもよいモノシクロアルキル（例えばシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒａは任意に置換されてもよいモノシクロアルケニル（例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒａは任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基である。各Ｒａは任意に置換されてもよい単環式ヘテロ脂肪族（例えば単環式ヘテロアルキル又は単環式ヘテロアルケニル）基である。各Ｒａは任意に置換されてもよい単環式ヘテロアルキル（例えばピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルフォリニル及びピペラジニル基）であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒａは任意に置換されてもよい単環式ヘテロアルケニル（例えばピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル及びピラニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒａは任意に置換されてもよい二環式ヘテロ脂肪族基（例えば二環式ヘテロアルキル又は二環式ヘテロアルケニル）である。各Ｒａは任意に置換されてもよい二環式ヘテロアルキル基（例えばデカヒドロキノリニル又はデカヒドロイソキノリニル）である。各Ｒａは任意に置換されてもよい二環式ヘテロアルケニル基（例えばテトラヒドロインドリル及びヘキサヒドロキノリニル、各々任意に置換されてもよい）である。
各Ｒｂは任意に置換されてもよい脂環式基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよいモノ脂環式基であり、例えばモノシクロアルキル及びモノシクロアルケニル基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよいモノシクロアルキル（例えばシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒｂは任意に置換されてもよいモノシクロアルケニル（例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒｂは任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよい単環式ヘテロ脂肪族（例えば単環式ヘテロアルキル又は単環式ヘテロアルケニル）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよい単環式ヘテロアルキル（例えばピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルフォリニル及びピペラジニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒｂは任意に置換されてもよい単環式ヘテロアルケニル（例えばピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル及びピラニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。各Ｒｂは任意に置換されてもよい二環式ヘテロ脂肪族（例えば二環式ヘテロアルキル又は二環式ヘテロアルケニル）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよい二環式ヘテロアルキル（例えばデカヒドロキノリニル又はデカヒドロイソキノリニル）基である。各Ｒｂは任意に置換されてもよい二環式ヘテロアルケニル（例えばテトラヒドロインドリル及びヘキサヒドロキノリニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。
式Ｉ及びＩＩの化合物は上記のＲａ及びＲｂ置換基のいかなる組合せを有してもよい。その他のＲａ及びＲｂ置換基の組合せの例として、以下の組合せを示す。
Ｒａは水素であり、Ｒｂは任意に置換されてもよいアリール（例えばモノ−又はジ−炭素環式芳香族）基である。Ｒａは水素であり、Ｒｂは任意に置換されてもよいモノ−炭素環式芳香族（「モノシクロアリール」）基（例えば任意に置換されてもよいフェニル）である。Ｒａは水素であり、Ｒｂは任意に置換されてもよい二環式アリール基である。Ｒａは水素であり、Ｒｂは任意に置換されてもよい脂肪族（例えば任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル又は任意に置換されてもよいアルキニル）基である。Ｒａは水素であり、Ｒｂは任意に置換されてもよいアルキル（例えば任意に置換されてもよいメチル、任意に置換されてもよいエチル、任意に置換されてもよいプロピル、任意に置換されてもよいブチル）基である。Ｒａは水素であり、Ｒｂは非置換アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）基である。Ｒａは水素であり、Ｒｂはメチルである。Ｒａは水素であり、Ｒｂは任意に置換されてもよいアラルキル（例えばアルキル及びアリールが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール）基である。Ｒａは水素であり、Ｒｂは任意に置換されてもよいアルキル単環式（Ｃ１−Ｃ４）アリール（例えばアルキル及びフェニルが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−フェニル）基である。Ｒａは水素であり、Ｒｂは（Ｃ１−Ｃ４）−フェニル（例えばベンジル）基である。
Ｒａは水素であり、Ｒｂは任意に置換されてもよいヘテロアリール（例えばモノ−又はジ−炭素環式複素環式芳香族）基である。Ｒａは水素であり、Ｒｂは任意に置換されてもよいモノ−炭素環式複素環式芳香族（単環式アリール）基である。Ｒａは水素であり、Ｒｂは任意に置換されてもよい二環式ヘテロアリール基である。Ｒａは水素であり、Ｒｂはベンゾ縮合二環式ヘテロアリール（例えば任意に置換されてもよいインドリニル）基である。
別の態様ではＲａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と、任意に置換されてもよい単環式若しくは二環式ヘテロ脂肪族環を形成する。Ｒａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と、任意に置換されてもよい単環式ヘテロ脂肪族環（例えば単環式ヘテロアルキル又は単環式ヘテロアルケニル環）を形成し、当該ヘテロ脂肪族環はＯ、Ｓ及びＮから選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を含んでもよい。例えば、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル（任意に置換されてもよい、５又は６員のヘテロシクロアルキル）基を形成する。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよい５員のヘテロシクロアルキル（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル）基を形成し、各々は任意に置換されてもよい。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよい６員のヘテロシクロアルキル（例えばピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニル）基を形成し、各々は任意に置換されてもよい。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよい５員のヘテロシクロアルケニル（例えばピロリニル、イミダゾリニル及びピラゾリニル）基を形成し、各々は任意に置換されてもよい。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよい６員のヘテロシクロアルケニル（例えば任意に置換されてもよいテトラヒドロピリジニル）基を形成する。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよい二環式ヘテロ脂肪族環（例えば二環式ヘテロアルキル又は二環式ヘテロアルケニル環）基を形成し、ヘテロ脂肪族環はＯ、Ｓ及びＮから選択される０−２個のヘテロ原子を更に含む。Ｒａ及びＲｂは共に任意に置換されてもよい二環式ヘテロアルケニル環（例えばテトラヒドロインドリニル及びヘキサヒドロキノリニル）基を形成し、各々は任意に置換されてもよい。Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよい二環式ヘテロアルキル環（例えば任意に置換されてもよいデカヒドロキノリニル）基を形成する。Ｒａ及びＲｂは任意に置換されてもよいベンゾ縮合の二環式ヘテロアリール（例えばインドリニル及びテトラヒドロキノリニル）を形成し、各々は任意に置換されてもよい。
ｉｉ．Ｒｃ置換基
各Ｒｃは任意に置換されてもよい脂肪族（例えば任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル又は任意に置換されてもよいアルキニル）基である。各Ｒａは任意に置換されてもよいアルキル（例えば任意に置換されてもよいメチル、任意に置換されてもよいエチル、任意に置換されてもよいプロピル、任意に置換されてもよいブチル）基である。各Ｒｃは非置換アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）基である。
各Ｒｃは任意に置換されてもよいアリール（例えばモノ−又はジ−炭素環式芳香族）基である。各Ｒｃは任意に置換されてもよいモノ−炭素環式芳香族（単環式アリール）（例えば任意に置換されてもよいフェニル）基である。各Ｒｃはモノ−炭素環式芳香族（例えばフェニル）基である。各Ｒｃは任意に置換されてもよいジ−炭素環式芳香族（例えばナフチル、インデニル又はアズレニル）基である。
各Ｒｃは任意に置換されてもよいアラルキル（例えばアルキル及びアリールが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール）基である。各Ｒｃは任意に置換されてもよいアルキル単環式（Ｃ１−Ｃ４）アリール（例えばアルキル及びフェニルが任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−フェニル）基である。各Ｒａは（Ｃ１−Ｃ４）−フェニル（例えばベンジル）基である。
各Ｒｃは−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであるり、Ｒａは上記で定義したとおりである。各Ｒｃは任意に置換されてもよいアルカノイル基である。各Ｒｃは任意に置換されてもよいアロイル基である。各Ｒｃはアセチル、プロピオニル又はブタノイル基である。各Ｒｃは任意に置換されてもよいベンゾイル基である。
各Ｒｃは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａであり、Ｒａは上記で定義したとおりである。各Ｒｃは任意に置換されてもよいアルキルオキシカルボニル基である。各Ｒｃは任意に置換されてもよいベンジルオキシカルボニル基である。
ｉｉｉ．Ｒｗ置換基：
Ｒｗは任意に置換されてもよいアリール基（例えばモノ−炭素環式芳香環又はジ−炭素環式芳香環系、各々任意に置換されてもよい）である。Ｒｗは任意に置換されてもよいモノ−炭素環式芳香環（例えば任意に置換されてもよいフェニル）である。Ｒｗは１−３個のハロ又はハロ脂肪族基により置換されるフェニル基である。Ｒｗはフェニル基である。Ｒｗは任意に置換されてもよいジ−炭素環式芳香環系（例えばインデニル、ナフタレニル及びアズレニル基、各々任意に置換されてもよい）である。Ｒｗは各々任意に１−３個のハロ又はハロ脂肪族基により置換されてもよいインデニル、ナフタレニル及びアズレニル基である。Ｒｗは用語「アリール」に包含される、任意に置換されてもよいベンゾ縮合の二環式アリール部分である（例えば任意に置換されてもよいテトラヒドロナフタリル基）。
Ｒｗは任意に置換されてもよいヘテロアリール（例えば単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環）基であり、各々は任意に置換されてもよい。Ｒｗは任意に置換されてもよい単環式ヘテロアリール（例えばフラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びイソキサゾリル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。Ｒｗはフラニル、チオフェン、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びイソキサゾリルであり、各々は１−３個のハロ又はハロ脂肪族基で任意に置換されてもよい。Ｒｗは任意に置換されてもよい二環式ヘテロアリール（例えばインドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びナフチリジニル）基であり、各々任意に置換されてもよい。Ｒｗはインドリジニルインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びナフチリジニル基であり、各々は１−３個のハロ又はハロ脂肪族基で任意に置換されてもよい。Ｒｗは任意に置換されてもよいキノリン−４−イル又は任意に置換されてもよいインドリン−１−イル基である。Ｒｗは１−３個のハロ又はハロ脂肪族基で各々任意に置換されてもよいキノリン−４−イル又はインドリン−１−イル基である。Ｒｗは用語「ヘテロアリール」（例えばインドリニル及びテトラヒドロキノリニル）に包含される、任意に置換されてもよいベンゾ縮合の二環式ヘテロアリール部分であり、各々は任意に置換されてもよい。
Ｒｗは任意に置換されてもよいヘテロシクロ脂肪族基であり、例えば単環式若しくは二環式ヘテロ脂肪族環系（各々任意に置換されてもよい）である。Ｒｗは任意に置換されてもよい単環式ヘテロ脂肪族環（例えば単環式ヘテロアルキル又は単環式ヘテロアルケニル環、各々任意に置換されてもよい）である。Ｒｗは任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル（例えば任意に置換されてもよい５又は６員のヘテロシクロアルキル）基である。Ｒｗは任意に置換されてもよい５員のヘテロシクロアルキル（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。Ｒｗは任意に置換されてもよい６員のヘテロシクロアルキル（例えばピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。Ｒｗは任意に置換されてもよい５員のヘテロシクロアルケニル（例えばピロリニル、イミダゾリニル及びピラゾリニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。Ｒｗは任意に置換されてもよい６員のヘテロシクロアルケニル（例えば任意に置換されてもよいテトラヒドロピリジニル）である。Ｒｗは任意に置換されてもよい二環式ヘテロ脂肪族環（例えば二環式ヘテロアルキル又は二環式ヘテロアルケニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。Ｒｗは任意に置換されてもよい二環式ヘテロアルケニル（例えばテトラヒドロインドリル及びヘキサヒドロキノリニル）基であり、各々は任意に置換されてもよい。Ｒｗは任意に置換されてもよい二環式ヘテロアルケニル（例えば任意に置換されてもよいオクタヒドロキノリニル）基である。
ｉｖ．Ｑ、−ＣＨ（Ｒｑ）、−Ｌ及び−ＬＩＩ
Ｑは任意に置換されてもよい分岐若しくは未分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基である。幾つかの実施態様では、Ｑは置換された分岐状若しくは非分岐状のアルキル基である。他の実施態様では、Ｑは非置換の分岐若しくは未分岐のアルキル基である。例えば、Ｑは非置換の分岐状アルキル基である。Ｑは−ＣＨ（Ｒｑ）（Ｒｑが水素又は任意に置換されてもよい脂肪族基）である。Ｑは−ＣＨ（Ｒｑ）（Ｒｑが水素又は任意に置換されてもよいアルキル）である。Ｑは−ＣＨ（Ｒｑ）（Ｒｑが水素又はアルキル）である。Ｑは−ＣＨ（Ｒｑ）（Ｒｑが水素）である。Ｑは−ＣＨ（Ｒｑ）（Ｒｑがアルキル（例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル）基）である。Ｑは−ＣＨ（Ｒｑ）（Ｒｑがメチル）である。
Ｌは存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−である。ＬＩＩは存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−である。Ｌは存在しない。Ｌは−Ｏ−である。ＬはＮＨである。Ｌは−Ｓ−である。ＬＩＩは存在しない。ＬＩＩは−ＣＨ２−である。ＬＩＩは−Ｏ−である。ＬＩＩはＮＨである。ＬＩＩは−Ｓ−である。
式Ｉ及びＩＩの化合物は上記の−Ｑ−Ｌ及び−ＣＨ（Ｒｑ）−ＬＩＩ置換基のいかなる組合せであってもよい。以下の組合せは非限定的な置換基Ｑ、−ＣＨ（Ｒｑ）−Ｌ及び−ＬＩＩに関する組合せの例である。
−Ｑ−は任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル）であり、Ｌは存在しない。−Ｑ−は任意に置換されたエチル基であり、Ｌは不在である。−Ｑ−は脂肪族基で任意に置換されてもよいエチル基であり、Ｌは不在である。−Ｑ−は−ＣＨ（Ｒｑ）（Ｒｑが水素又は脂肪族基）であり、Ｌは存在しない。−Ｑ−は−ＣＨ（Ｒｑ）であり、Ｒｑが脂肪族基であり、Ｌは存在しない。−Ｑ−は−ＣＨ（Ｒｑ）であり、Ｒｑがアルキル基であり、Ｌは存在しない。−Ｑ−は−ＣＨ（Ｒｑ）であり、Ｒｑがメチルであり、Ｌは存在しない。
−Ｑ−は任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル）基であり、Ｌは−Ｏ−である。−Ｑ−は−ＣＨ（Ｒｑ）（Ｒｑは水素又は脂肪族基）であり、Ｌは−Ｏ−である。−Ｑ−は−ＣＨ（Ｒｑ）であり、Ｒｑが脂肪族基であり、Ｌが−Ｏ−である。−Ｑ−は−ＣＨ（Ｒｑ）であり、Ｒｑが水素であり、Ｌが−Ｏ−である。−Ｑ−は任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル）基であり、Ｌは−ＮＨ−である。−Ｑ−は−ＣＨ（Ｒｑ）（ＲｑがＨ又は脂肪族基である）であり、Ｌは−ＮＨ−である。−Ｑ−は−ＣＨ（Ｒｑ）であり、Ｒｑが水素であり、Ｌは−ＮＨ−である。−Ｑ−は任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル）基であり、Ｌは−Ｓ−である。−Ｑ−は−ＣＨ（Ｒｑ）（ＲｑがＨ又は脂肪族基）であり、Ｌは−Ｓ−である。−Ｑ−は−ＣＨ（Ｒｑ）であり、Ｒｑが水素であり、Ｌは−Ｓ−である。
ｖ．環Ｂ及び変数ｎ、ｍ及びｐ
ｎは１、２又は３である。ｎ及びｍの合計が２、３、４、５、又は６である場合、ｍは１、２又は３である。ｎは１であり、ｍは１である。ｎは１であり、ｍは２である。ｎは１であり、ｍは３である。ｎは２であり、ｍは２である。ｎは２であり、ｍは３である。ｐは１である。ｐは２である。
環Ｂは１−２個のハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルコキシ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、アミノ、カルボキシ又は任意に置換されてもよい脂肪族基で任意に置換されてもよいピロリジニル基である。環Ｂは１−２個のハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルコキシ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、アミノ、カルボキシ又は任意に置換されてもよい脂肪族基で任意に置換されてもよいピペリジニルである。環Ｂは１−２個のハロ、シアノ、アルコキシ、ニトロ、ハロアルキル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、アミノ、カルボキシ又は任意に置換されてもよい脂肪族基で置換されている。環Ｂは１−２個のハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルコキシル又は任意に置換されてもよい脂肪族基により置換される。環Ｂは１−２個のスルホニル、スルフィニル、スルファニル、アミノ、カルボキシ又は任意に置換されてもよい脂肪族基により置換されている。環Ｂはアミノ又はカルボキシル基で置換されている。環Ｂは１−２個のハロ、ハロアルキル基又はアルコキシル基により置換されている。
Ｃ．具体的な式Ｉ及びＩＩの化合物：
電位型ナトリウムチャネル及びカルシウムチャネルの具体的な阻害剤を、下記の表１に列挙する。
表１：具体的な式Ｉ及びＩＩの化合物
Figure 2009512717
Figure 2009512717
Figure 2009512717
 ＩＩＩ．合成
式（Ｉ及びＩＩ）の化合物は周知の方法によって調製してもよく、また市販の開始材料を用いてもよい。スキーム１（下で例示される）は本発明の化合物を調製する典型的な方法である。
Figure 2009512717
 スキームＩを参照すると、Ｐｇは公知技術のアミン保護基を意味する（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９９９を参照）。適切な保護基としては例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）及びベンジルを含むカルボニル（ＣＢｚ）基が挙げられる。工程ａで化合物ｉのアルコールは脱離基Ｌｇに変換される。適切な脱離基としては、例えばハロゲン化物又はスルホン酸エステル（例えばメシラート、トシレート又はトリフルオロメチルスルホネート）が挙げられる。工程ｂで、Ｌｇはアルカリ金属チオカルボキシレート（例えばＲ２がアルキル又はアリールであるチオ酢酸カリウム）で置換され、チオエステルｉｉｉが形成される。例えば、塩素又は塩化スルフリルでのｉｉｉの塩素化は、塩化スルホニルｉｖを得る。ｉｖのアミンｖとの反応により中間体ｖｉが得られ（工程ｄ）、ｖｉからの保護基の除去（工程ｅ）の後、アミンｖｉｉを得る。ｖｉｉｉとｖｉｉとの反応（工程ｆ）（Ｘが−ＯＨ又は反応性の酸誘導体（例えば酸塩化物）である）により本発明の化合物Ｉを得る。Ｘが−ＯＨであるとき、ｖｉｉｉとｖｉｉの反応を、カップリング試薬（例えば周知の条件下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はカルボジイミド）の存在下で実施する。幾つかの実施形態では、所望の式Ｉの化合物がＬ内に−ＮＨ−を有するとき、窒素は上記の適切な保護基Ｐｇにより、調製の間に保護され得る。
ＩＶ．使用、組成物及び投与：
Ａ．薬学的に許容できる組成物：
上記のように、本発明は電位型ナトリウムイオンチャネル及び／又はカルシウムチャネルの阻害剤である化合物の提供に関する。本発明の化合物は様々な疾患、障害及び症状、例えば急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹神経痛、全身神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、不安及び鬱病のような精神医学的障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌系障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症の治療に有用である。本発明の別の態様は、薬学的に許容できる組成物の提供に関し、これらの組成物は本願明細書に記載の化合物と、任意に薬学的に許容できる担体、補助剤又は賦形剤のいずれかを含有する。ある種の実施形態では、これらの組成物は任意に１つ以上の付加的な治療薬を更に含有する。
本発明の化合物は、治療の際、遊離の形態で存在してもよく、あるいは必要に応じてその薬学的に許容できる誘導体の形態で存在してもよい。本発明では、薬学的に許容できる誘導体としては、薬学的に許容できる塩、エステル若しくは他のいかなる付加物、又は、かかる塩、エステル若しくは付加物の誘導体が挙げられるがこれらに限定されず、患者に投与する際、直接的又は間接的に、本願明細書に記載されている化合物で投与してもよく、又はそれらの代謝産物として投与してもよい。
本発明の「薬学的に許容できる塩」の用語は有能な医学判断の範囲において、ヒト及び他の下等動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などのない、妥当な利益／危険のバランスを有する塩類を指す。「薬理学的に許容できる塩」とは受容者に対する投与に、直接又は間接的に、本発明の化合物、又は阻害活性を有するその代謝産物又は残留物を提供できる、あらゆる非毒性の塩又は塩のエステルを意味する。本発明の用語「阻害活性を有するその代謝産物又は残余物」とは、その代謝産物又は残余物が電位型ナトリウムイオンチャネル又はカルシウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
薬学的に許容できる塩は公知であり。例えば、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９（本発明に援用する）では、薬学的に許容できる塩類が詳細に記載されている。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は適切な無機及び有機酸ベースの塩であってもよい。薬学的に許容できる、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸とアミノ基により、従来技術公知の方法（例えばイオン交換）を用いて形成される塩である。他の薬学的に許容できる塩類としてはアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸エステル、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸、グルコン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸エステル、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、バレリン酸塩などが挙げられる。適当な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−Ｃ４アルキルを含む）４塩である。本発明にはまた、本願明細書に開示される化合物のいかなる塩基性の第４級窒素含有基も包含される。水溶性又は油溶性又は分散性の生成物はかかる４級化反応によって得られる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。更に、薬学的に許容できる塩類としては、非毒性のアンモニウムイオン、第四級アンモニウム及びアミン陽イオンの塩が挙げられ、それらは対イオン（例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩）を使用することにより形成される。
本発明の薬学的に許容できる組成物は更に、上記のように薬学的に許容できる担体、補助剤又は賦形剤を含有し、例えばあらゆる溶媒、希釈剤、又は他の液状担体、分散剤又は懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤を、所望の投与形態に応じて適宜使用する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容できる組成物の調製の際に使用する様々な担体、及びその公知の製剤方法を開示する。本発明の化合物との不適合性を示さない（例えばいかなる望ましくない生物学的効果も生じさせない、又は薬学的に許容できる組成物中の他のいかなる成分と望ましくない相互作用をしない）限り、いかなる従来公知の担体媒体を使用してもよく、本発明に包含される。薬学的に許容できる担体として利用できる材料の若干の例としては限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミン）、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸又はカリウムソルビン酸塩のような緩衝剤、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、マグネシウム三リン酸、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース及び蔗糖などの糖、澱粉（例えば穀物澱粉及びポテトデンプン）、セルロース及びその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）、粉末状のトラガカントゴム、モルト、ゼラチン、タルク、添加剤（例えばカカオバター及び坐薬ワックス）、油（例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、グリコール（プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）、エステル（例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）、寒天、バッファ（例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張性食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール及びリン酸塩緩衝液、他の非毒性の適合性を有する潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤及び香料、防腐剤及び酸化防止剤が挙げられ、それらを当業者が適宜組成物中に含有させてもよい。
Ｂ．化合物及び薬理学的に許容できる組成物の使用：
本発明の更に他の態様では急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹神経痛、全身神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、不安及び鬱病のような精神医学的障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌系障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根性疼痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部の疼痛、重度若しくは難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛又は癌疼痛の治療若しくは低減方法の提供に関し、当該方法はそれらの患者に有効量の化合物又は化合物を含有する薬学的に許容できる組成物を投与する工程を包含する、。特定の実施形態では、患者に有効量の本発明化合物又は薬学的に許容できる組成物を投与する工程を包含する、急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性の疼痛の治療又は低減方法の提供に関する。他の特定の実施形態では、患者に有効量の化合物又は薬学的に許容できる組成物を投与する工程を包含する、神経根性疼痛、坐骨神経痛、背痛、頭部の疼痛又は頚部の疼痛の治療又は低減方法の提供に関する。更に他の実施形態では、患者に有効量の化合物又は薬学的に許容できる組成物を投与する工程を包含する、重度の疼痛若しくは難治性疼痛、急性痛、術後疼痛、背痛、突出痛又は癌疼痛の治療若しくは低減方法の提供に関する。
本発明の特定の実施態様では、化合物又は薬学的に許容できる組成物の「有効量」とは、以下のうちの１つ以上の症状の治療又は低減に有効な量のことを指す：急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹神経痛、全身神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、不安及び鬱病のような精神医学的障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌系障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根性疼痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部の疼痛、重度若しくは難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛又は癌疼痛。
当該化合物及び組成物は、本発明の方法に従って、以下のうちの１つ以上の症状の治療又は低減に有効な任意の投与量、及び任意の投与経路で投与してもよい：急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹神経痛、全身神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、不安及び鬱病のような精神医学的障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌系障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根性疼痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部の疼痛、重度若しくは難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛又は癌疼痛。実際の必要な投与量は、患者、感染症の重症度、具体的な薬剤、その投与様式、種、年齢及び健康状態に応じて、患者ごとに適宜変化する。本発明の化合物は好ましくは、投与の簡便性及び投与量の均一化のために投薬単位形態で処方される。本明細書で使用される「投薬単位形態」という用語は、治療される患者にとり適当な薬剤を含む、物理的に分配された単位のことを意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の一日あたりの使用量は、熟練した主治医による医学的判断により決定されることを理解すべきである。具体的な患者又は生物体のための具体的な有効量は、治療しようとする障害、障害の重症度、使用する具体的な化合物の活性、使用する具体的な組成物、年齢、体重、健康状態、性別及び患者の食事、投与回数、投与経路及び使用する化合物の具体的なクリアランス速度、治療期間、併用する具体的な化合物、その他医学的に周知の諸要因を考慮した上で決定される。本明細書で用いられる「患者」の用語は動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容できる組成物は治療しようとする感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹膜内、局所（粉体、軟膏又はドロップなど）、頬内、口又は鼻噴霧として、ヒト及び他の動物に投与できる。特定の実施形態では所望の治療的な効果を得るため、本発明の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（患者体重あたり、１日あたりの量。１日に複数回に分けて投与。）の投与量レベルで、経口的又は非経口的に投与してもよい。
経口投与用の液体剤形としては限定はされないが、薬学的に許容できるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は例えば従来技術において通常使用される不活性希釈剤、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤（例えばエチルアルコールイソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特定の綿実、落花生類、穀物、細菌、オリーブ、キャスタ及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物）を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、口腔用組成物では湿潤剤、乳化剤薬品、甘味料、調味料及び香料、懸濁剤などの補助剤を含有させてもよい。
注射可能な調製物（例えば水性若しくは油性の、無菌の注射可能懸濁液）を、適切な分散剤、湿潤剤又は懸濁剤を使用して、周知の製薬技術により処方してもよい。無菌注射用製剤は、無菌の注射可能な溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよく、例えば１，３−ブタンジオールなどを非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒として用いて調製してもよい。水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張食塩液は使用できる許容できる担体及び溶媒である。また、無菌かつ不揮発性の油が従来溶媒又は懸濁用の媒体として使用されている。ゆえに、いかなる適切な不揮発性油（合成モノ−又はジグリセリドを含む）も使用できる。更にオレイン酸のような脂肪酸を注射可能薬剤の調製に用いてもよい。
注射用組成物には例えば、バクテリア捕捉フィルターで濾過してもよく、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌済み注射溶媒に溶解又は分散できる、滅菌済み固形組成物の形態の、抗菌剤を添加して滅菌してもよい。
本発明の化合物の効果を長期化するため、化合物を皮下もしくは筋肉内注入して吸収を遅延させるのが望ましい。これは低い水溶性を有する結晶質若しくはアモルファス材料の液体懸濁液を用いることにより可能となる。また、化合物の吸収速度はその溶解速度、すなわち結晶のサイズ及び結晶の形態に依存する。あるいは非経口的に投与された化合物の吸収遅延は、化合物を油担体中に溶解又は懸濁させることにより可能となる。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸−ポリグリコリド）化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより調製する。ポリマーに対する化合物の比率及び使用する特定のポリマーの性質によって、化合物の放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としてはポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能薬剤のデポー製剤はまた、体組織と適合性を持つリポソーム又はミクロエマルジョン中に化合物を含有させることにより調製できる。
直腸若しくは膣への投与用の組成物として、本発明の化合物と、適切な非刺激性添加剤又は担体（例えば常温では固形であるが体温で液状となり、ゆえに直腸又は膣の空腔内で溶融し、有効成分を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックス）とを混合して坐薬を調製してもよい。
経口投与用の固体投与形態としてはカプセル、錠剤、ピル、粉及び顆粒が挙げられる。かかる固体投与形態では有効成分を、クエン酸ナトリウム又はリン酸ジカルシウムなどの少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容できる添加剤又は担体、及び／又はａ）充填材又は増量剤（例えば澱粉、ラクトース、蔗糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、ｂ）結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、蔗糖及びアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えばグリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液遅延剤（例えばパラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば第４級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアリン酸塩）、ｈ）吸収剤（例えばカオリン及びベントナイト粘土）、及びｉ）潤滑油（例えばタルク、カルシウムステアリン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ナトリウムラウリル硫酸塩及びそれらの混合物）と混合する。カプセル、錠剤及びピルの場合、投与単位には緩衝剤を含有させてもよい。
ラクトース又は乳糖、あるいは高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、同様のタイプの固体組成物を調製し、硬質及び軟質ゼラチンカプセル中の充填物質としてもよい。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤などの固体投与形態を、腸溶コーティング及び薬物製剤技術分野で公知のその他のコーティング技術を用いて製造できる。それらは乳白剤を任意に含有してもよく、それらは任意に、腸管内の特定の部位においてのみ、優先的に活性成分を遅延放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。ラクトース又は乳糖、あるいは高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、同様のタイプの固体組成物を調製し、硬質及び軟質ゼラチンカプセル中の充填物質としてもよい。
有効成分は上記のような１つ以上の添加剤と共にマイクロカプセルに充填された形態であってもよい。コーティング及びシェル（例えば医薬処方技術で周知の消化器官内用コーティング、制御放出コーティング及び他のコーティング）を施し、錠剤、糖衣剤、カプセル、ピル及び顆粒の固体投与形態を調製することができる。かかる固形投与形態では有効成分をスクロース、ラクトース又はデンプンのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。かかる投与形態では通常、不活性希釈剤以外の添加材、例えば潤滑材及びその他の打錠助剤（ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース）を添加してもよい。カプセル、錠剤及びピルの場合、剤形は緩衝剤を含有させてもよい。それらは乳白剤を任意に含有してもよく、それらは任意に、腸管内の特定の部位においてのみ、優先的に活性成分を遅延放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明化合物の局所又は経皮投与用の投与形態としては軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤又はパッチ剤が挙げられる。有効成分を、薬学的に許容できる担体と共に無菌の条件の下で混合する。また防腐剤又はバッファを必要に応じて添加してもよい。眼科用の製剤、点耳剤及び点眼剤も本発明の範囲内に包含される。更に、本発明には経皮パッチの使用も包含され、それは身体への化合物の輸送効率を高める効果が期待できる。かかる剤形は適当な媒体中に化合物を溶解又は調合することにより調製される。吸収促進剤を用いて皮膚への化合物の吸収を増加させてもよい。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、薬剤のマイクロカプセル封入マトリックスを形成させることにより調製できる。
上記のように、本発明の化合物は電位型ナトリウムイオンチャネル又はカルシウムチャネル（好ましくはＮ型カルシウムチャネル）の阻害剤として利用できる。一実施形態では本発明の化合物及び組成物はＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２のうちの１つ以上の阻害剤であり、いかなる特定の理論にも束縛されないが、化合物及び組成物は特に、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の１つ以上の活性化又は活性亢進が疾患、症状又は障害に関係している、あらゆる疾患、症状もしくは障害の治療又は低減に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９もしくはＣａＶ２．２の活性化又は活性亢進が特定の疾患、症状又は障害に関係する場合、かかる疾患、症状又は障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８もしくはＮａＶ１．９、又はＣａＶ２．２により媒介される疾患、症状又は障害」と称することができる。したがって、本発明の別の態様は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の１つ以上の活性化又は活性亢進が疾患症状に関係する疾患、症状又は障害の治療もしくは低減方法の提供に関する。
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、本願明細書に記載されている方法、又は従来技術において一般に当業者が利用できる方法に従ってアッセイできる。
特定の例示的実施形態では本発明の化合物はＮａＶ１．３の阻害剤として有用である。他の実施態様では本発明の化合物はＮａＶ１．３及びＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。更に他の実施態様では本発明の化合物はＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。
本発明の化合物及び薬学的に許容できる組成物は併用療法において使用できることが理解できる。すなわち本発明の化合物及び薬学的に許容できる組成物は、他の適切な１つ以上の治療薬又は医学的処置の前に、並行して、後に投与することができる。複合療法で使用する治療的処置（治療薬又は治療方法）との具体的な組合せを行う際、所望の治療薬及び／又は方法と、所望の治療効果との適合性を考慮するのが好ましい。使用される当該治療薬は、同じ障害に対する所望の効果を提供するものであってもよく（例えば、本発明の化合物を、同じ障害を治療するために用いる他の薬品と並行して投与してもよい）、又はそれらは異なる効果（例えばいかなる副作用の制御）を提供するものであってもよい。特定の疾患を治療又は予防するために通常投与される、追加的な「治療しようとする疾患、障害又は症状にとり適当な」治療薬が公知である。典型的な追加的治療薬としては例えば限定されないが、非オピオイド系鎮痛薬（インドール（例えばエトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナフチルアルカノン（例えばナブメトン）、オキシカム（例えばピロキシカム）、パラアミノフェノール誘導体（例えばアセトアミノフェン）、プロピオン酸（例えばフェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ネプロキセン、ネプロキセンナトリウム、オキサプロジン）、サリチル酸塩（例えばＡＳＳ（アスプリン）、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、ジフルニサル）、フェナメート（例えばメクロフェナム酸、メフェナミン酸）、及びピラゾール（例えばフェニルブタゾン）、又はオピオイド（麻薬）アゴニスト（例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシン）。更に、非薬剤的な鎮痛方法を、本発明の１つ以上の化合物の投与との組み合わせで利用してもよい。例えば、麻酔学的方法（脊椎内注入、神経遮断）、神経外科的方法（ＣＮＳ経路の神経麻痺）、神経刺激的方法（経皮電気神経刺激、後索刺激）、理学療法的方法（理学療法、矯正器具装置、ジアテルミ）又は心理学的（覚醒−催眠方法、バイオフィードバック又は行動学的方法）方法を利用してもよい。適当な更なる治療薬又は方法に関する一般論はＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ Ｈ．Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９、及びＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｗｅｂｓｉｔｅ，ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載されている（それらの全開示内容を本願明細書に援用する）。
本発明の組成物に存在する追加的な治療薬の量は、唯一の活性成分としてその治療薬を含有する組成物中に通常存在する量以上でないことが好ましい。より好ましくは、本開示の組成物の追加的な治療薬の量は、唯一の治療的活性成分としてその薬品を含有する組成物に通常存在する量に対して、約５０％〜１００％の量である。
本発明の化合物又はその薬学的に許容できる組成物は、移植可能医療装置（例えば人工器官、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテル）をコーティングするための組成物に添加してもよい。したがって、本発明の別の態様では、本願明細書で上記した本発明の化合物（クラス及びサブクラスを含む）、及び前記移植可能装置へのコーティングに適する上記担体を含有する、移植可能装置のコーティング用組成物の提供に関する。更に別の態様では、本願明細書で上記した本発明の化合物（クラス及びサブクラスを含む）、及び前記移植可能装置へのコーティングに適する上記担体を含有する、移植可能装置のコーティング用組成物の提供に関する。適切なコーティング及びコーティングされた移植可能装置の一般的な調製方法は米国特許６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号及び第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは通常、生物学的適合性のポリマー物質（例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル及びそれらの混合物）である。任意にフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせを含む適切なトップコートを用いて更に被覆し、当該コーティングからの組成物の徐放特徴を強化してもよい。
本発明の別の態様は生物学的サンプル又は患者の、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２活性の１つ以上の阻害方法の提供に関し、当該方法は式Ｉの化合物若しくはそれを含有する組成物を患者に投与するか、又は前記生物学的サンプルに接触させる工程を包含する。本明細書で用いられる用語「生物学的サンプル」としては、細胞培養液又はその抽出物、哺乳類から得た生検材料又はその抽出物、血液、唾液、尿、***物、***、涙液などの液体又はその抽出物などが挙げられるが、これらに限定されない。
生物学的サンプルにおける、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９又はＣａＶ２．２活性の１つ以上の抑制は、当業者に公知の様々な用途に利用できる。かかる用途例としては、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの検討、及び新規なナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
（調製１：４−クロロスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
工程１ａ：４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009512717
 Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９．６ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）の冷却（５−１０℃）トルエン（１２０ｍｌ）中混合物に、シリンジによって徐々にメタンスルホニル塩化物（１０．６ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。添加速度は反応混合物の温度が２０℃になるような速度に維持した。添加終了後、温度を１．５時間室温に維持した。水（５０ｍｌ）を混合物に添加したときにエマルジョンが生じ、更に１００ｍｌのトルエンを添加しそれを破壊した。水性層を１００ｍｌのトルエンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、白い固体残留物として生成物（３０．５ｇ、８７％）を得、次の工程においてそのまま使用した。
工程１ｂ：４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009512717
 粗４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２００ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、チオ酢酸カリウム（１８．５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を一晩静置して室温まで冷却させた後、２５０ｍｌの水及び２５０ｍｌのＴＢＭＥを添加して混合物を１０分間撹拌した。層を分離させ、水性層を２００ｍｌのＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を水（２×２５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、１Ｈ−ＮＭＲで生成物と確認される暗褐色の油状物（３０．３ｇ、９４％）を得た。それを精製せずに次の工程に用いた。
工程１ｃ：４−クロロスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009512717
 粗製の中間体４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０．３ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍｌ）中に溶解させ、氷−塩バスで−１０℃に冷却した。塩素ガスを供給して約１時間バブリングした。この工程中、混合物は徐々に色が明るくなり、氷−塩バスを用いて冷却し、また塩素添加速度を調整することによって、温度を＋１０℃に維持した。１時間後、同様に発熱が行われず、塩素の供給を停止した。合計３２ｇのＣｌ２をバブリングに用いた。反応混合物をトルエン（５００ｍｌ）及び１０％のＮａＣｌ水溶液（３５０ｍｌ）と混合した（若干の発熱（Ｔｍａｘ〜３０℃）が生じた）。有機層を１０％のＮａＣｌ水溶液（３５０ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾燥させ、淡黄色の油状物（１９ｇ、５８％）を得た。この油状物を加熱し、５０ｍｌのヘプタン中に溶解させ、室温で結晶化させ、週明けまで静置した。形成されたオフホワイトの固体を濾過して回収し、ヘプタンで洗浄した。固体を５０ｍｌのヘプタンから再結晶させて得た。得られた溶液を濾過し、若干の不純物を除去した。結晶化後、白色粉体を濾過して回収し、ヘプタンで洗浄し、１Ｈ−ＮＭＲ解析の結果、９８％の純度（ＤＳＣ）、ｍ．ｐ．＝８４．６℃〜８５．７℃を有する生成物であることが確認された。
一般方法１：
Figure 2009512717
 ４−クロロスルホニル基−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６３ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）を含む溶液にアミン（３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間反応混合物を撹拌した後、水（５０ｍｌ）を注入し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）により抽出した。有機層を混合し、０．１Ｎ ＨＣＬ溶液（３×１０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、減圧濃縮した。生成物を、更に精製せずに次の工程に用いた。一般方法１に従って調製された４−（アミノ−スルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの例を以下に記す：
４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Figure 2009512717
 ４−フェニルスルファモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Figure 2009512717
 ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％のＣＨ３ＣＮ）Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ ｏｂｓ＝３４１．０、ｔＲ＝２．９６分。
４−ベンジルスルファモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009512717
 一般方法２：
Figure 2009512717
 アミン塩酸塩を、４−クロロスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２６ｍｌ、９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）の溶液に添加した。１６時間反応混合物を撹拌した後、水（５０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、０．１Ｎ ＨＣＬ（３×１０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、更なる精製をせずに次の工程に用いた。４−スルファモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの他の例を以下に示す：
４−ジメチルスルファモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009512717
 ４−メチルスルファモイル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009512717
 一般方法３：
Figure 2009512717
 ４−（Ｒａ−Ｒｂ−スルファモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）中で、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＥｔＯＨで２回共蒸発させた後、得られる固体をＫＯＨを通じて乾燥させた。
乾燥生成物とＣＨ３ＣＮ（０．３ｍｌ）の溶液に、カルボン酸（０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。ギルソン逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た。
（実施例１：２−（１Ｈ−インドル−１−イル）−１−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン）
Figure 2009512717
 一般方法３に従って合成した。
Figure 2009512717
 ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ＝３９０．２、ｔＲ＝２．９０分。
（実施例２：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−フェニル−ピペリジン−４−スルホンアミド）
Figure 2009512717
 一般方法３に従って合成した。
Figure 2009512717
 ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ＝４４６、ｔＲ＝３．２１分。
（実施例３：１−［２−（１Ｈ−インドル−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−フェニル−ピペリジン−４−スルホンアミド）
Figure 2009512717
 一般方法３に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％のＣＨ３ＣＮ）Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ ｏｂｓ＝４１２．０、ｔＲ＝３．０７分。
（実施例４：Ｎ−ベンジル−１−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）アセチル］−ピペリジン−４−スルホンアミド）
Figure 2009512717
 一般方法３に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％のＣＨ３ＣＮ）Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ ｏｂｓ＝４４２、ｔＲ＝３．０６分。
（実施例５：Ｎ−ベンジル−１−［２−［［８−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］オキシ］アセチル］−ピペリジン−４−スルホンアミド）
Figure 2009512717
 一般方法３に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％のＣＨ３ＣＮ）Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ ｏｂｓ＝５０８、ｔＲ＝２．７４分。
（実施例６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［２−［［８−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］オキシ］アセチル］−ピペリジン−４−スルホンアミド）
Figure 2009512717
 一般方法３に従って合成した。
Figure 2009512717
 ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ＝４４６、 ｔＲ＝２．３０分。
（実施例７：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジン−４−スルホンアミド）
Figure 2009512717
 一般方法３に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％のＣＨ３ＣＮ）Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ ｏｂｓ＝３９８、ｔＲ＝２．９１分。
（実施例８：Ｎ−メチル−１−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）アセチル］−ピペリジン−４−スルホンアミド）
Figure 2009512717
 一般方法３に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％のＣＨ３ＣＮ）Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ ｏｂｓ＝３６５、ｔＲ＝２．４３分。
（実施例９：１−（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノイル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−スルホンアミド）
Figure 2009512717
 一般方法３に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％のＣＨ３ＣＮ）Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ ｏｂｓ＝３５０、ｔＲ＝２．５分。
（調製２：３−クロロスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
工程２ａ：（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールマレアート（ｘｉ）
Figure 2009512717
 （２Ｓ、４Ｒ）−（−）−４ヒドロキシプロリン（５０．０ｇ、３８１ｍｍｏｌ）と２−シクロヘキセン−１−オン（５．０ｍｌ）を含むシクロヘキサノール（２５０ｍｌ）中懸濁液を、窒素雰囲気下で一晩還流した。赤色の溶液を約３０℃まで冷却させ、マレイン酸（４５ｇ、３８８ｍｍｏｌ）をその直後に溶液に添加した。酢酸エチル（５００ｍｌ）を徐々に添加し、更に１５分間撹拌した後、形成された結晶を濾過して収集し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイトの固体（５３．２ｇ、２６２ｍｍｏｌ、６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲにより（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールマレアートと確認した。
工程２ｂ：（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｘｉｉ）：
Figure 2009512717
 （３Ｒ）−ピロリジン−３−オールマレアート（６７．６ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム（１３９ｇ、１．６５モル）を含有する水（６００ｍｌ）に、撹拌しながら徐々に注入した。その後、ジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１０ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で、一晩撹拌した。酢酸エチル（６００ｍｌ）を添加し、混合物を濾過し溶解しなかった塩を除去した。層を分離させ、水性層を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。暗色の油状物８５．７ｇ（ｑ）を１５０ｍｌのヘプタンから再結晶させ、白色固体６２．２ｇ（７７％）を得た（１Ｈ−ＮＭＲによりｘｉｉと確認した）。
工程２ｃ：（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｘｉｖ）：
Figure 2009512717
 化合物ｘｉｉ（２５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４２．９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、氷／水浴上で０℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボネート（ＤＩＡＤ）（３０．５ｍｌ、１５４ｍｍｏｌ）、次に酢酸（８．１ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られる混合物を一晩室温条件に置き、蒸発乾燥させた。ヘプタン（２４０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）を残りの油状物に添加し、混合物を５０℃で１時間、更に室温で１時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、濾過液を蒸発乾燥させ、油状物５１．３ｇを得た。油状物を酢酸エチル／ヘプタン（２０：８０〜４０：６０）でシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ精製し、１Ｈ−ＮＭＲで確認した結果、ｘｉｉｉ（２１．６ｇ、９４ｍｍｏｌ、７０％）を得た（若干のＤＩＡＤ残留が検出された）。
この材料をメタノール／水（１００ｍｌ、１：１）に溶解させ、炭酸カリウム（１５．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、３５０ｍｌの水を添加し、水溶液をＴＢＭＥ（２５０ｍｌ及び２００ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、黄色の油状物を得、１Ｈ−ＮＭＲで解析し、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｘｉｖ）であることを確認した。
工程２ｄ：（３Ｒ）−３−アセチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｘｖｉ）。
Figure 2009512717
 シリンジを介して塩化メタンスルホニル（９．１ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を、ピロリジノール（ｘｉｖ）（１８．２ｇ、９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８ｍｌ、１９６ｍｍｏｌ）の冷却（−５〜−１０℃、氷／塩バス）した酢酸エチル（１５０ｍｌ）中の溶液に徐々に添加した。添加終了後、混合物を室温で１時間撹拌し、更に静置した。水（１００ｍｌ）を添加し、層分離させた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）、５％の重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させ、黄色の油状物２４．３ｇ（９２ｍｍｏｌ、９４％）を得た。この油状物を１５０ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させ、チオ酢酸カリウム（１３．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を窒素雰囲気下、６５℃で一晩加熱した。溶液は約半時間後に凝固を開始した。混合物を室温に冷却した後、水（２５０ｍｌ）及びＴＢＭＥ（２００ｍｌ）を添加した。層を分離させ、水性層をＴＢＭＥ（２５０ｍｌ）の他の部分で抽出した。合わせた有機層を水（３×２５０ｍｌ）、及び塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。収率：黄色の油状物２０．８ｇ（９２％）（１Ｈ−ＮＭＲでｘｖｉと確認）。
工程２ｅ：３−クロロスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Figure 2009512717
 チオ酢酸塩（ｘｖｉ）（２０．８ｇ、８５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍｌ）中に溶解させ、氷／塩バスで−１０℃に冷却した。エタノールの溶液を塩素ガスで徐々にバブリングした。塩素添加の速度は、約１０℃（氷／塩バスによって冷却）以下の溶液温度が維持されるように調整した。塩素ガスを合計３１ｇ（４４０ｍｍｏｌ）、約１時間バブリングした。得られる混合物に、トルエン（２５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍｌ）を添加した。温度のわずかな増加が観察され（Ｔｍａｘ〜２５℃）、１０分間撹拌した後、層分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾燥させ、黄色の油状物２１．２ｇ（９３％）を得た。この油状物を酢酸エチル／ヘプタン（１：３）でシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ精製し、褐色がかった油状物１４．０ｇ（６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲでｘｖｉｉであることを確認した。ＮＭＲでは、若干の不純物の残留が確認された。ｘｖｉｉのｐ−アニシジン誘導体でｅ．ｅ．を測定した。ｘｖｉｉが完全にラセミ体であることが確認された。
（３Ｓ）−３−アセチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｘｉｘ）：
Figure 2009512717
 ｘｉｖ（２０．０ｇ、１０７モル）及びトリエチルアミン（３１ｍｌ、２１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）中の混合物を氷／塩バスで−５℃〜−１０℃に冷却した。シリンジによって塩化メシル（９．９ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）をこの混合物に徐々に添加した。即座に白い沈殿物が生成し、室温で３０分間撹拌を続けた。次に水（１００ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、最後に飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、油状物２８．９ｇ（１０７ｍｍｏｌ）を得た（１Ｈ−ＮＭＲでｘｖｉｉであることを確認）。この油状物をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解させ、チオ酢酸カリウム（１６．２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を約６０℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。１５分後に固体が形成され始めた。混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍｌ）、更にＴＢＭＥ（２５０ｍｌ）を固化した混合物に添加した。得られる混合物を１０分間撹拌し、その後、層分離させた。水性層を２５０ｍｌのＴＢＭＥで抽出し、混合ＴＢＭＥ層を水（３×２００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ、オレンジ油の２３．５ｇ（９０％）を得た（１Ｈ−ＮＭＲでｘｉｘと確認した）。
３−クロロスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｘｖｉｉ）
Figure 2009512717
 チオ酢酸塩ｘｉｘ（３２．７ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３００ｍｌ）に溶解させ、氷／塩バスで−１０℃に冷却した。塩素ガスでバブリングし、エタノール溶液の温度が０℃以上に上昇をしないように供給速度を調節した。合計３８ｇのＣｌ２でバブリングした。得られる溶液にトルエン（２５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、層を分離させ、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾燥させた。得られる油状物（１７ｇ）をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３）で精製し、褐色がかった油状物８．６ｇを得た。ｐ−アニシジン誘導体でｅ．ｅ．を分析し、化合物が完全にラセミ体であることを確認した。
一般方法４：
Figure 2009512717
 アミン（３ｍｍｏｌ）を、（±）−３−クロロスルホニル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）の混合溶液に添加した。１６時間反応混合物を撹拌した後、水（５０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（３×１０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を更に精製せずに次の工程に用いた。一般方法４に従い、以下に例示する３−（アミノスルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した：
３−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Figure 2009512717
 ３−フェニルスルファモイル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009512717
 ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％のＣＨ３ＣＮ）Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１（Ｂｏｃなしで）ｏｂｓ＝２２７．３、ｔＲ＝３．１７分。
３−ベンジルスルファモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009512717
 ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％のＣＨ３ＣＮ）Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１（Ｂｏｃなし）ｏｂｓ＝２４１．３、ｔＲ＝３．１９分。
一般方法５：
Figure 2009512717
 ３−（Ｒａ−Ｒｂ−スルファモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｍｍｏｌ）を室温で２時間、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）溶液中で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＥｔＯＨで２回共蒸発させた後、得られる固体をＫＯＨを通じて乾燥させた。乾燥生成物及びＣＨ３ＣＮ（０．３ｍｌ）の溶液に、カルボン酸（０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。ギルソン逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物を得た。
（実施例１０：３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（３−ピロリジン−１−イルスルホニルピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン）
Figure 2009512717
 一般方法５に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％のＣＨ３ＣＮ）Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ ｏｂｓ＝４１０、ｔＲ＝２．９９分。
（実施例１１：１−（３−ピロリジン−１−イルスルホニルピロリジン−１−イル）−２−［［８−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］オキシ］エタノン）
Figure 2009512717
 一般方法５に従って合成した。
Figure 2009512717
 ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ＝４５７、ｔＲ＝２．４１分。
（実施例１２：１−［２−（１Ｈ−インドル−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−フェニル−ピロリジン−３−スルホンアミド）
Figure 2009512717
 一般方法５に従って合成した。
Figure 2009512717
 ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％のＣＨ３ＣＮ）Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ ｏｂｓ＝３９８、ｔＲ＝３．０２分。
（実施例１３：Ｎ−ベンジル−１−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）アセチル］−ピロリジン−３−スルホンアミド）
Figure 2009512717
 一般方法５に従って合成した。
Figure 2009512717
 ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％ ＣＨ３ＣＮ），Ｍ／Ｚ：Ｍ＋１ ｏｂｓ＝４２７、ｔＲ＝２．９６分。
当業者であれば、上記の実施例及び反応式を用いて、以下の表２の化合物をはじめとする本発明の化合物を合成できる。
表２：式（Ｉ及びＩＩ）のサンプル化合物の実験データ：
Figure 2009512717
Figure 2009512717
Figure 2009512717
Figure 2009512717
 （化合物のＮａＶ阻害特性を検出し、測定するためのアッセイ）
化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイする光学的方法：
本発明の化合物は電位型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を以下の通りに解析した。目的のＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに置いた。インキュベーション期間の後、膜内外電位に感受性の蛍光色素で細胞を染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。ブロックされていないチャネルからＮａＶに依存する膜電位変化を引き起こす化学的手段若しくは電気的手段で細胞を刺激した。この膜電位変化を、膜内外電位感受性色素で検出し、測定した。刺激に対して減少した膜電位応答として、アンタゴニストを検出した。光学的膜電位アッセイは、Ｇｏｎｚａｌｅｚ及びＴｓｉｅｎの報告（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．及びＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）“Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ”Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ６９（４）：１２７２−８０，ａｎｄ Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ”Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ４（４）：２６９−７７を参照）に記載されている電位感受性ＦＲＥＴセンサーと、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標）のような蛍光変化を測定するための装置とを組み合わせて実施する（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら、（１９９９）“Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ”Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ４（９）：４３１−４３９を参照）。
化学刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ方法：
細胞の取り扱い及び色素の添加：
ＶＩＰＲ上のアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２タイプの電位型ＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞を、６０，０００細胞／ウェルでポリリシンコーティングした９６穴プレートに播種する。目的のＮａＶを発現する細胞株において、同様な様式で他のサブタイプを実行する。
１）アッセイ日に培地を吸引除去し、細胞をＢａｔｈ溶液＃２（ＢＳ＃２）２２５μＬで２回洗浄する。
２）１５μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を、１：１で５ｍＭのクマリンストック液と１０％のプルロニック１２７を混合して調製し、適当な量のＢＳ＃２に当該混合液を溶解させる。
３）Ｂａｔｈ溶液を９６穴プレートから除去した後、細胞にＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液８０μＬを添加する。プレートを室温で３０分間、暗所でインキュベートする。
４）細胞をクマリン染色している間に、ＢＳ＃２中のオキソノール溶液１５μＬを調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液は０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１及び３０μＬベラトリジン（１０ｍＭのＥｔＯＨストック（Ｓｉｇｍａ ＃Ｖ−５７５４）から調製）を含まなければならない。
５）３０分後にＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で二回洗浄する。上記のように、残余の体積を４０μＬとする。
６）ｂａｔｈを除去し、細胞にＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液８０μＬを添加し、その後試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）を、薬剤添加プレートから各ウェルに所望の試験濃度を達成するように添加し、完全に混合する。ウェルの体積は約１２１μＬとなるはずである。その後、細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
７）インキュベーションが完了したら、細胞を、すぐにナトリウムアドバック（ａｄｄｂａｃｋ）プロトコルで、ＶＩＰＲ（登録商標）試験でアッセイすることができる。１２０μＬのＢａｔｈ溶液＃１を添加し、ＮａＶ依存性の脱分極を刺激する。２００μＬテトラカインを、ＮａＶチャネルのブロックのためのアンタゴニストの陽性コントロールとして用いる。
ＶＩＰＲ（登録商標）データの解析：
データは、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍチャネルにおいて測定した放出強度（バックグラウンド減算後）の正規化された比率として分析および報告する。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから減算する。バックグラウンド強度は、細胞を含まない、同様に処理したアッセイウェルから同じ時間、放出強度を測定して得る。時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比率として算出する：
Figure 2009512717
 データは初期（Ｒｉ）及び最終的な（Ｒｆ）比率を算出することによって更に縮小（ｒｅｄｕｃｅ）する。これらは前刺激期間の一部又は全部の間と、刺激期間のサンプリング時点との間の平均比率である。刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉへの応答を更に算出する。Ｎａ＋アドバック解析時間枠では、ベースラインを２〜７秒とし、最終的な応答を、１５−２４秒においてサンプリングする。
コントロールの応答を、所望の特性を有する化合物（例えばテトラカイン）の存在下（陽性コントロール）、及び薬剤の非存在下（陰性コントロール）でアッセイして得る。陰性（Ｎ）及び陽性（Ｐ）コントロールへの応答を上記と同様算出し、化合物アンタゴニスト活性Ａを以下のように定義する：
Figure 2009512717
 Ｒは試験化合物の応答比（ｒａｔｉｏ ｒｅｓｐｏｎｃｅ）である。
溶液［ｍＭ］
Ｂａｔｈ溶液＃１：ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
Ｂａｔｈ溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃｌ １６０、ＣａＣｌ２ ０．１、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＫＯＨ（最終Ｋ濃度 約５ｍＭ）でｐＨ７．４
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中５ｍＭのストック液として調製、−２０℃保存
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１２ｍＭのストックとして調製、−２０℃保存
ＡＢＳＣ１：蒸留Ｈ２Ｏ中２００ｍＭのストックとして調製、室温保存。
細胞培養：
ＣＨＯ細胞は、１０％のＦＢＳ（ウシ胎児血清、処理済（ｑｕａｌｉｆｉｅｄ）、ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１６１４０−０７１）及び１％のＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシンを、ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１５１４０−１２２）を補充したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地、ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１０５６９−０１０）で培養した。細胞を１００％のコンフルエンスとなるまで、９０％の湿度及び１０％のＣＯ２で、通気キャップ付きフラスコ中で培養する。スケジューリングの必要性に応じて、細胞をトリプシン処理によって１：１０又は１：２０で分割し、次の分割まで２−３日間増殖させる。
電気刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ方法
以下は光メンブレン電位方法＃２を使用してＮａＶ１．３抑制活性を測定する方法の例である。目的のＮａＶを発現する細胞株において、同様な様式で他のサブタイプを実行する。
ＮａＶ１．３を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を９６穴マイクロタイタープレートに平板培養する。適当なインキュベート期間の後、細胞を以下の通りに電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で染色する。
試薬：
１００ｍｇ／ｍＬのプルロニックＦ−１２７（シグマ＃Ｐ２４４３）（乾燥ＤＭＳＯ中）
１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）（オーロラ＃００−１００−０１０）（乾燥ＤＭＳＯ中）
１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ（オーロラ＃００−１００−００８）（乾燥ＤＭＳＯ中）
２００ｍＭのＡＢＳＣ１（Ｈ２Ｏ中）
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ギブコ＃１５６３０−０８０）を添加したＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＃ＳＨ３０２６８．０２）
ロードのプロトコル：
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥを等量の１０％プルロニックとボルテックスし、更に必要量の１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳとボルテックスする。各細胞プレートでは５ｍＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥが必要とする。２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを５０μＬ、洗浄後の細胞を含有するウェルに添加し、最終染色濃度１０μＭとする。細胞を室温、暗所で３０分間染色する。
ＡＢＳＣ１を有する２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ ＤＩＳＢＡＣ２（３）及び１ｍＭのＡＢＳＣ１：１０ｍＭのＤＩＳＢＡＣ２（３）の必要量を５０ｍｌのコニカルチューブに添加し、作製される溶液１ｍＬあたり１μＬ １０％プルロニックを混合し、ボルテックスする。次にＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加し２×溶液を調製する。最後にＡＢＳＣ１を添加する。
２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を、溶媒和物化合物プレートに使用できる。なお、化合物プレートは２×薬剤濃度で調製することに留意すること。染色したプレートを再度洗浄し、５０μＬの残量とする。２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１を５０ｕＬ／ウェルで添加する。暗所、室温で３０分間染色する。
電気刺激装置及びその使用方法は、「ＩＯＮ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ」としてＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２号（参考として本明細書に援用される）に記載されている。この装置は、マイクロタイタープレート処理機、クマリン染料を励起すると共にクマリン及びオキソノール放出を記録するための光学システム、波形発生器、電流−電圧制御用増幅器及びウェルに電極を挿入する装置を備える。統合されたコンピュータ制御下、この装置をマイクロタイタープレートのウェルの細胞に、ユーザによりプログラムされたプロトコルどおり電気刺激を与えた。
試薬：
アッセイ緩衝液＃１：１４０ｍＭのＮａＣｌ、４．５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニックストック（１０００×）：１００ｍｇ／ｍＬのプルロニック１２７／乾燥ＤＭＳＯ
オキソノールストック（３３３３×）：１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）／乾燥ＤＭＳＯ
クマリンストック（１０００×）：１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ／乾燥ＤＭＳＯ
ＡＢＳＣ１ストック（４００×）：２００ｍＭのＡＢＳＣ１／水
アッセイプロトコル：
１）アッセイする各ウェルに電極を挿入または使用する。
２）電流制御増幅器を使用し、３秒間の刺激波パルスを送達する。２秒間の刺激前の記録を、非刺激強度のデータを得るために実行する。５秒間の刺激後の記録を、静止状態への緩和を調べるために実行する。
データ解析：
データは、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍチャネルにおいて測定した放出強度（バックグラウンド減算後）の正規化された比率として分析および報告する。次にバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから減算する。バックグラウンド強度は、細胞を含まない、同様に処理したアッセイウェルから同じ時間、放出強度を測定して得る。時間の関数としての反応を、以下の式を使用して得られた比率として報告する：
Figure 2009512717
 データは初期（Ｒｉ）及び最終的な（Ｒｆ）比率を算出することによって更に縮小する。これらは前刺激期間の一部又は全部の間と、刺激期間のサンプリング時点との間の平均比率である。刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉへの反応を更に算出する。
コントロールの反応を、所望の特性を有する化合物（例えばテトラカイン）の存在下（陽性コントロール）、及び薬剤の非存在下（陰性コントロール）でアッセイして得る。陰性（Ｎ）及び陽性（Ｐ）コントロールへの反応を上記のように算出する。化合物のアンタゴニスト活性Ａを以下のように定義する：
Figure 2009512717
 Ｒは試験化合物の応答比である。
ＮａＶ活性及び試験化合物の阻害に関する電気生理学的アッセイ：
パッチクランプ電気生理学を用い、脊髄神経節神経単位におけるナトリウムチャネルブロッカーの有効性及び選択性を電気生理学的に解析した。ラット神経単位を脊髄神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で２〜１０日間の培地中（培養培地はＢ２７、グルタミン及び抗生物質を添加したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡから構成された）で維持した。直径の小さな神経単位（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を視覚的に確認し、増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）に接続された微細な先端ガラス電極でプローブした。「電圧クランプ」形式では、−６０ｍＶに細胞を維持し、化合物のＩＣ５０を解析した。また「電流クランプ」形式では、電流の注入に応答する活動電位の生成をブロックすることにおける化合物の有効性を試験した。これらの実験の結果を基に、化合物の有効性プロファイルを定義した。
ＤＲＧ神経単位の電圧クランプアッセイ：
パッチクランプ技術の細胞全体のバリエーションを使用し、ＴＴＸ耐性ナトリウム流をＤＲＧ細胞体から記録した。Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を使用し、厚壁を有するホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ、抵抗３−４ＭΩ）を用いて室温（約２２℃）で記録した。細胞全体の構成を確立した後、記録を開始する前に、約１５分間、ピペット溶液（ｐｉｐｐｅｔｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で細胞内を平衡化した。電流を、２−５ｋＨｚに低域フィルタリング（ｌｏｗｐａｓｓ ｆｉｌｔｅｒ）し、１０ｋＨｚでデジタル的にサンプリングした。一連の抵抗を６０−７０％補償し、実験全体にわたって連続的にモニターした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液間の液間電位（−７ｍＶ）はデータ解析において考慮しなかった。重力駆動型の高速潅流システム（ＳＦ−７７、Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を用いて試験溶液を細胞にアプライした。
用量−応答の関係は、電圧クランプ方式で、６０秒毎に、実験特異的な保持電位から＋１０ｍＶの試験電位に細胞を繰り返し脱分極させることによって測定した。次の試験濃度に進む前にブロッキング効果をプラトーにした。
溶液：
細胞内液（ｍＭ）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
細胞外溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
化合物のＮａＶチャネル阻害活性に関する電流クランプアッセイ：
ＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔ社製）を用い、細胞全体の構成において細胞を電流クランプ（ｃｕｒｒｅｎｔ−ｃｌａｍｐ）した。ホウケイ酸ガラスピペット（４−５ＭＯｈｍ）を、以下の組成の溶液で充填した：（ｍＭ）１５０ Ｋ−グルコン酸塩、１０ ＮａＣｌ、０．１ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ、２ ＭｇＣｌ２（ＫＯＨでｐＨ７．３４に緩衝）。細胞を、以下の組成の溶液に添加した：（ｍＭ）１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ、１ ＣａＣｌ及び１０ ＨＥＰＥＳ。ピペットの電位を封止前にゼロに調節し、実験中液間電位を補正しなかった。室温で記録した。
式（Ｉ及びＩＩ）のＡＢＣトランスポーター調節物質の活性及び有効性の例を以下の表５及び６に示す。ＡＢＣトランスポーター調節物質に対する化合物の活性を、化合物の活性が５μＭ未満の場合を“＋＋＋”、活性が５μＭ〜２０μＭである場合を“＋＋”、２０μＭより大きい場合を“＋”として示す。ＡＢＣトランスポーター調節に関する化合物の有効性を、有効性が１００％以上と算出される場合を“＋＋＋”、有効性が２５％〜１００％と算出される場合を“＋＋”、有効性が２５％以下であると算出される場合を“＋”として示す。
表３
Figure 2009512717
Figure 2009512717
 本発明を、実施例を参照しながらその詳細な態様を説明したが、かかる態様に本発明の範囲が限定されないことを理解すべきであり、本発明の範囲は飽くまで添付の特許請求の範囲により定義されることを理解すべきである。他の態様、効果及び変形は添付の特許請求の範囲に包含される。

Claims (42)

  1. 式Ｉ
    Figure 2009512717
     の構造で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩であって、
    ここで、環Ｂはハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルコキシ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、アミノ、カルボキシ又は任意に置換されてもよい脂肪族基のうちの１つ又は２つによって任意に置換されてもよく、
    各Ｒａは独立にＨ、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよい脂環式基又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であり、
    各Ｒｂは独立にＨ、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよい脂環式基又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であるか、又は
    Ｒａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロ脂環式環を形成し、該ヘテロ脂肪族環はＯ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の更なるヘテロ原子を含み、
    各Ｑは任意に置換されてもよい分岐若しくは未分岐のＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
    各Ｌは存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲｃ−又は−Ｓ−であり、
    各ＲｃはＨ、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ又はＣ（Ｏ）−ＯＲａであり、
    各Ｒｗは任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であり、各ｎは１、２又は３であり、ｎ及びｍの合計が３、４、５、又は６である場合、各ｍは１、２又は３である、
    化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  2. ＲａがＨ又は任意に置換されてもよい脂肪族基である、請求項１記載の化合物。
  3. ＲａがＨである、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒａが任意に置換されてもよい脂肪族基である、請求項２記載の化合物。
  5. Ｒａがメチルである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒｂがアラルキルである、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒｂがベンジルである、請求項６記載の化合物。
  8. Ｒｂが任意に置換されてもよいアリールである、請求項１記載の化合物。
  9. Ｒｂが任意に置換されてもよいフェニルである、請求項８記載の化合物。
  10. Ｒｂが任意に置換されてもよい脂肪族基である、請求項１記載の化合物。
  11. Ｒｂが任意に置換されてもよいアルキルである、請求項１０記載の化合物。
  12. Ｒｂがメチルである、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基を形成する、請求項１記載の化合物。
  14. Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよい単環式ヘテロアルキルを形成する、請求項１４記載の化合物。
  16. Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素原子と共にピロリジニルを形成する、請求項１５記載の化合物。
  17. Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素原子と共にピペリジニルを形成する、請求項１５記載の化合物。
  18. Ｒｗが任意に置換されてもよいアリールである、請求項１記載の化合物。
  19. Ｒｗが任意に置換されてもよいフェニルである、請求項１８記載の化合物。
  20. 前記フェニルが、１から３個のハロ又はハロアルキルで置換されている、請求項１９記載の化合物。
  21. Ｒｗが任意に置換されてもよいヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
  22. Ｒｗが任意に置換されてもよい二環式ヘテロアリール又は任意に置換されてもよいベンゾ縮合二環式ヘテロアリールである、請求項２１記載の化合物。
  23. Ｒｗが任意に置換されてもよい二環式ヘテロアリールである、請求項２２記載の化合物。
  24. Ｒｗが任意に置換されてもよいインドリル又は任意に置換されてもよいキノリニルである、請求項２３記載の化合物。
  25. Ｒｗが任意に置換されてもよいインドリルである、請求項２４記載の化合物。
  26. 前記インドリルが１から３個のハロ又はハロアルキルで置換されている、請求項２５記載の化合物。
  27. Ｒｗが任意に置換されてもよいキノリニルである、請求項２４記載の化合物。
  28. 前記キノリニルが１から３個のハロ又はハロアルキルで置換されている、請求項２７記載の化合物。
  29. Ｒｗが任意に置換されてもよいベンゾ縮合二環式ヘテロアリールである、請求項２２記載の化合物。
  30. Ｒｗが任意に置換されてもよいインドリニル又は任意に置換されてもよいテトラヒドロキノリニルである、請求項２９記載の化合物。
  31. Ｑが−ＣＨ２−又はＣ（アルキル）（Ｈ）である、請求項１記載の化合物。
  32. Ｑが−ＣＨ２−である、請求項３１記載の化合物。
  33. Ｑが−Ｃ（アルキル）（Ｈ）−である、請求項３１記載の化合物。
  34. ＬがＯである、請求項１記載の化合物。
  35. ｎが２である、請求項１記載の化合物。
  36. ｍが２である、請求項３５記載の化合物。
  37. ＲｃがＨ、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ又はＣ（Ｏ）−ＯＲａである、請求項１記載の化合物。
  38. 式ＩＩ
    Figure 2009512717
     の構造式で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩であって、
    ここで、環Ｂはハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルコキシ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、アミノ、カルボキシ又は任意に置換されてもよい脂肪族基のうちの１個又は２個によって任意に置換されてもよく、
    各Ｒａは独立にＨ、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよい脂環式基又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であり、
    各Ｒｂは独立にＨ、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよい脂環式基又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であるか、又は
    Ｒａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロ脂環式環を形成し、ここで、該ヘテロ脂肪族環はＯ、Ｓ及びＮから選択される０から２個の更なるヘテロ原子を含み、
    各ＲｑはＨ又は任意に置換されてもよい脂肪族基であり、
    各ＬＩＩは存在しないか、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲｃ−又は−Ｓ−であり、
    各ＲｃはＨ、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ又はＣ（Ｏ）−ＯＲａであり、
    各Ｒｗは任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基であり、
    各ｐは１又は２である、
    化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  39. 以下：
    Figure 2009512717
    Figure 2009512717
    Figure 2009512717
     から選択される化合物。
  40. 医薬用担体と、請求項１及び３８のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬品組成物。
  41. 請求項１及び３８のいずれか１項記載の化合物と細胞とを接触させる工程を包含する、イオンチャネルを調節する方法。
  42. 急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹神経痛、全身神経痛、癲癇又は癲癇状態、神経変性障害、不安及び鬱病のような精神医学的障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌系障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症の疼痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根性疼痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部の疼痛、重度若しくは難治性の疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後疼痛又は癌疼痛の治療方法であって、哺乳類に請求項１及び３８のいずれか１項記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7615563B2 (en) * 2003-08-08 2009-11-10 Gonzalez Iii Jesus E Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2006122014A2 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
RU2007146769A (ru) * 2005-05-16 2009-06-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Бициклические производные и их применение в качестве модуляторов ионых каналов
JP2009507851A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位型イオンチャネルの調節因子としての二環式誘導体
JP2009512717A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルを調節するための誘導体
KR20080081178A (ko) 2005-12-21 2008-09-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널 조절인자로서의 헤테로사이클릭 유도체
NZ581309A (en) 2007-05-25 2012-02-24 Vertex Pharma Ion channel modulators and methods of use
US7994174B2 (en) * 2007-09-19 2011-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels
NZ585729A (en) * 2007-11-13 2012-04-27 Vertex Pharma Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
RU2010123781A (ru) 2007-11-13 2011-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Производные 4-(2-фенил)-морфолино)-2-оксопирролидин-1-ил)-n-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и родственные соединения в качестве модуляторов ионных каналов для лечения боли
US20110031892A1 (en) * 2008-04-30 2011-02-10 Sharp Kabushiki Kaisha Lighting device and display device
JP2011526919A (ja) * 2008-07-01 2011-10-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルの阻害剤としての複素環式誘導体
WO2010028051A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Florida State University Research Foundation, Inc. Substituted heterocyclic mercaptosulfonamide metalloprotease inhibitors
JP5053459B2 (ja) 2009-01-12 2012-10-17 アイカジェン， インコーポレイテッド スルホンアミド誘導体
ES2532356T3 (es) 2010-07-09 2015-03-26 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
EP2593434A1 (en) * 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
US9206127B2 (en) 2012-03-16 2015-12-08 Purdue Pharm, L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
CN102659668B (zh) * 2012-05-03 2014-04-09 苏州汉德创宏生化科技有限公司 1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
GB201708652D0 (en) 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
AU2023220628A1 (en) * 2022-02-15 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for the preparation of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene derivatives
CN116253672A (zh) * 2022-12-29 2023-06-13 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种1-Boc-3-氯磺酰基吡咯烷的合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006528702A (ja) * 2003-05-21 2006-12-21 プロシディオン・リミテッド グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミドインヒビター
TW200524888A (en) * 2003-08-08 2005-08-01 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of voltage-gated ion channels
US7615563B2 (en) 2003-08-08 2009-11-10 Gonzalez Iii Jesus E Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2006122014A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
RU2007146769A (ru) 2005-05-16 2009-06-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Бициклические производные и их применение в качестве модуляторов ионых каналов
AU2006254809B2 (en) 2005-06-09 2012-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indane derivatives as modulators of ion channels
JP2009507851A (ja) 2005-09-09 2009-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位型イオンチャネルの調節因子としての二環式誘導体
JP2009511599A (ja) 2005-10-12 2009-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位依存性イオンチャネルの調整剤としてのビフェニル誘導体
JP2009512717A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルを調節するための誘導体
KR20080081178A (ko) 2005-12-21 2008-09-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널 조절인자로서의 헤테로사이클릭 유도체
NZ581309A (en) 2007-05-25 2012-02-24 Vertex Pharma Ion channel modulators and methods of use
US7994174B2 (en) 2007-09-19 2011-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels
RU2010123781A (ru) 2007-11-13 2011-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Производные 4-(2-фенил)-морфолино)-2-оксопирролидин-1-ил)-n-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамида и родственные соединения в качестве модуляторов ионных каналов для лечения боли
NZ585729A (en) 2007-11-13 2012-04-27 Vertex Pharma Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
JP2011526919A (ja) 2008-07-01 2011-10-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルの阻害剤としての複素環式誘導体

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