JP2009512475A - 基準マーカ - Google Patents

Abstract

広範囲の画像化技術において視認される基準マーカは、ポリエーテルエーテルケトンのようなポリアリールエーテルケトンからなる生体適合性ポリマー材料に封入された硫酸バリウムのような放射線不透過性材料若しくは金属ワイヤを含む。

Description

本発明は基準マーカに関する。

Ｘ線コンピュータ断層（ＣＴ）画像装置及び磁気共鳴画像（ＭＲＩ）装置のような視覚化の技術は、今では、ヒトの身体の構造を撮像するための周知のシステムであり、それにより、医師は何らかの異常が存在するかどうかを確かめることができる。例えば癌のように何らかの異常が認められた場合には、身体を集中的に治療して、例えば、化学療法、放射線療法及び／又は外科的手術を使用して、その異常部分を除去するか、又は破壊する。

化学療法において、異常部分を破壊するために薬物が使用される。治療の過程において、治療の進行を監視するために視覚化技術が使用され、かつ治療の効果は、治療の過程において撮影される画像の比較によって評価され得る。

放射線療法において、異常部分の画像は、照射装置を調整するために、そして、周囲の健全な組織への有害な作用を最小限にするか、又は排除しつつ、異常部位のみに直接照射するために、放射線医師によって使用される。放射線治療の過程において、視覚化技術は治療の進行を追跡するために使用される。

異常部位を除去するために外科的な手術が使用される場合、手術時に、外科医は患者の病巣の画像に案内される。手術前に画像を検討することによって、外科医は異常部位に到達し、生検し、切除し、或いはそうでなければ操作するための最善の戦略を決定することができる。外科的手術が実施された後に、更なるスキャニングを使用して、手術の成功、及び患者の引き続く進行を評価する。

以上のことから、ＣＴ及びＭＲＩ技術の両方のような二つ以上の異なった画像化技術を使用して、別々の時間において、又は同じ時間における画像化技術により得られた画像における同一の領域の画像を正確に選択及び比較する手段を提供することが、上記視覚化技術及び／又は治療に伴って必要となることは理解されるであろう。上記問題を扱うために、基準マーカを使用することは周知である。そのようなマーカは、ヒトの身体に導入され、かつＣＴ及びＭＲＩ技術のような視覚化技術を使用して生成されたスキャン上にて視認できる明確かつ正確な参照地点を提供するために、異常部位に、又は同異常部位に隣接した位置に外科医によって固定される人工マーカである。

金又はタンタルのような放射線不透過性の大きい材料から形成されたワイヤ又はビーズの形態のマーカを使用することは周知である。しかしながら、そのような材料に関連した問題点が存在する。例えば、ＣＴスキャンにおいて、金又はタンタル製のマーカは、得られた画像にアーチファクトを生成することがあり、例えば、情報が損失する、及び／又は「スターバースト」が存在する可能性があり、それにより画像を正確に解釈することが困難になる。また、ＭＲＩ技術において、金又はタンタルでは渦電流が発生し、ここでもアーチファクトが生成し、画像の解釈を一層困難にする。

任意の基準マーカがＭＲＩ、ＣＴ及びＸ線撮像にて視認され、それにより、いかなる状況においても、任意のマーカを可視化するために一つ以上の技術が使用できることが望ましい。

また、患者の不快感を最小限とするためにできるだけ小さな基準マーカを使用することが望ましい。一方、医師は強い信号を提供するマーカが必要であり、そのような信号を提供できるマーカはできる限り大きなものであるべきである。

本発明の目的は、基準マーカに伴う問題点を解決することである。
本発明の目的は、不快感を最小限とした状態にて患者の身体に留められるのに十分小さく、しかもスターバーストのようなアーチファクトが最小限に留められる、ＣＴ、ＭＲＩ及び従来のＸ線技術のような広範囲にわたる画像化技術にて明らかに視認可能な基準マーカを提供することにある。

本発明の第一の態様に従って、生体適合性のポリマー材料で封入された放射線不透過性材料からなる基準マーカが提供される。
そのようなマーカは第一の方向にて測定した場合５０ｍｍ未満の最大寸法を有する。この場合、マーカは長尺状であり得、例えば、紐等のような形態である。そのようなマーカは第一の方向にて測定した場合１０ｍｍ未満の最大寸法を有することが適切であり、好ましくは８ｍｍ未満、より好ましくは６ｍｍ未満、特に４ｍｍ未満の最大寸法を有することが好ましい。最大寸法は、少なくとも１ｍｍ、又は少なくとも２ｍｍであり得る。典型的には、第一の方向における最大寸法は、１．５乃至４ｍｍの範囲であり得る。

同マーカは、第一の方向に直交し、かつ同第一の方向の最大寸法よりも小さい第二の第二の寸法を第二の方向に有すると好ましい。第一の方向における最大寸法の、第二の方向における第二の寸法に対する比率は、１より大きく、好ましくは１．１より大きく、より好ましくは１．３より大きく、特に１．５より大きいと好ましい。同比率は５未満であり、好ましくは４未満、より好ましくは３未満、特に２未満であり得る。

マーカの体積は２０ｍｍ^３未満であり得、適切には１５ｍｍ^３未満、好ましくは１０ｍｍ^３未満、より好ましくは８ｍｍ^３未満、特に６ｍｍ^３未満であり得る。体積は、少なくとも０．７５ｍｍ^３、好ましくは少なくとも１ｍｍ^３であり得る。

マーカの密度は、少なくとも１．１ｇ／ｃｍ^３、適切には少なくとも１．２ｇ／ｃｍ^３、好ましくは少なくとも１．３ｇ／ｃｍ^３、より好ましくは少なくとも１．５ｇ／ｃｍ^３、特に少なくとも１．６ｇ／ｃｍ^３であり得る。密度は、３．５ｇ／ｃｍ^３未満、適切には３．２ｇ／ｃｍ^３未満であり得る。典型的には、密度は１．５乃至３ｇ／ｃｍ^３の範囲であり得る。

同マーカは、例えば第一の方向として参照されるような一方向の全長の少なくとも５０％に沿って、適切には少なくとも７０％に沿って、好ましくは少なくとも９０％に沿って、より好ましくは少なくとも９５％に沿って、特に約１００％に沿って、ほぼ一定の断面を有している。同断面は、一方向の断面を二等分する第一の面を中心としてほぼ対称であることが好ましく、また、断面を二等分する二つの相互に直交する面を中心として対称であることが好ましい。同断面は、ほぼ円形の外壁を含むことが好ましい。上述の断面は、ほぼ環状又は円形状であり得る。空隙の領域を実質的に含んでいないことが好ましい。

同断面は、好ましくは、５ｍｍ^２未満の、好ましくは４ｍｍ^２の、より好ましくは３ｍｍ^２未満の、特に２ｍｍ^２未満の面積を有する。同面積は１．５ｍｍ^２未満であり得る。同面積は好ましくは０．５ｍｍ^２よりも大きい。

同断面は、マーカの一方の側から相対向する側まで移動する上でほぼ一定の形状であることが好ましい。
代替的な実施形態において、同マーカは実質的には球形であり得る。

同基準マーカは、押出成形された管、コイル又は固体部材の形態であり得る。同マーカはほぼ空隙領域を含まないことが好ましく、実質的に全体にわたり中実であることが好ましい。

同放射線不透過性材料は、同マーカと一体的な部分であることが好ましい。同放射線不透過性材料はマーカ内にて流動的ではないことが好ましい。同放射線不透過性マーカは同マーカ内の位置にほぼ移動不能に固定されていることが好ましく、それによりポリマー材料の位置に対するその位置がほぼ移動不能に固定される。

同放射線不透過性材料は、同生体適合性ポリマー材料により少なくとも部分的に被覆されていることが好ましい。同放射線不透過性材料は同生体適合性ポリマー材料によりほぼ完全に包囲されていることが好ましい。

放射線不透過性材料及びポリマー材料は接触していることが好ましい。好ましくは、放射線不透過性材料のほぼ全てが生体適合性ポリマー材料に接触していることが好ましい。
同基準マーカは、予め定められた第一の位置及び第二の位置の間にて、例えば回動されるような移動されるべく配置された部分を含まないことが好ましい。同マーカは移動部を含まないことが好ましい。しかしながら、これは、マーカが例えば湾曲する等のような任意の特定の形状に操作される可能性を排除するものではないことは理解されるべきである。

同基準マーカは、押出成形された放射線不透過性材料及びポリマー材料からなることが好ましい。
同基準マーカは少なくとも３ｍｇ、好ましくは少なくとも５ｍｇの質量を有し得る。同質量は、１００ｍｇ未満であり、適切には７５ｍｇ未満であり、好ましくは５０ｍｇ未満であり、より好ましくは２５ｍｇ未満、特に１０ｍｇ未満であり得る。

同マーカは少なくとも１ｗｔ％、適切には少なくとも３ｗｔ％、好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、特に少なくとも３０ｗｔ％の放射線不透過性材料を含み得る。幾らかの実施形態において、同マーカは少なくとも３５ｗｔ％又は少なくとも４０ｗｔ％の放射線不透過性材料を含み得る。放射線不透過性材料の量は、８０ｗｔ％未満、適切には７０ｗｔ％未満、好ましくは６０ｗｔ％未満、より好ましくは５５ｗｔ％以下、特に５０ｗｔ％以下であり得る。

同マーカは少なくとも３０ｗｔ％、好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４５ｗｔ％、特に少なくとも５０ｗｔ％の生体適合性材料を含み得る。生体適合性材料の量は、９７ｗｔ％以下、適切には９０ｗｔ％以下、好ましくは８０ｗｔ％以下、より好ましくは７０ｗｔ％以下、特に６５ｗｔ％以下であり得る。

同生体適合性ポリマー材料及び同放射線不透過性材料の基準マーカ中のｗｔ％の合計は、少なくとも６０ｗｔ％、適切には少なくとも７０ｗｔ％、好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９０ｗｔ％、特に少なくとも９９ｗｔ％であり得る。

同生体適合性ポリマー材料は、基準マーカとしてヒト又は動物の体内の導入された場合に無毒であるか、そうでなければ有害ではない任意のポリマー材料であり得る。
同生体適合性ポリマー材料は、少なくとも４ＫＪｍ^−２、好ましくは少なくとも５ＫＪｍ^−２、より好ましくは少なくとも６ＫＪｍ^−２の切り欠きアイゾッド衝撃力（切りかかれた０．２５ｍｍのノッチを備えた８０ｍｍ×１０ｍｍ×４ｍｍの標本（Ａ型）、ＩＳＯ１８０に従って２３℃にて試験される）を有し得る。上述のように測定された同切り欠きアイゾッド衝撃力は１０ＫＪｍ^−２未満、適切には８ＫＪｍ^−２未満であり得る。

同基準マーカの複合材料の同切り欠きアイゾッド衝撃力は、上述のように測定された場合、少なくとも３ＫＪｍ^−２、適切には少なくとも４ＫＪｍ^−２、好ましくは少なくとも５ＫＪｍ^−２であり得る。同衝撃力は、５０ＫＪｍ^−２未満、適切には３０ＫＪｍ^−２未満であり得る。

同生体適合性ポリマー材料は適切には、少なくとも０．０６ｋＮｓｍ^−２、好ましくは少なくとも０．０９ｋＮｓｍ^−２、より好ましくは少なくとも０．１２ｋＮｓｍ^−２、特に少なくとも０．１５ｋＮｓｍ^−２の溶融粘度（ＭＶ）を有する。

ＭＶは、０．５×３．１７５ｍｍのタングステンカーバイドダイを使用して、４００℃、かつ１０００ｓ^−１の剪断速度にて操作する毛細管レオメータを使用して測定した。
同生体適合性ポリマー材料は、１．００ｋＮｓｍ^−２未満、好ましくは０．５ｋＮｓｍ^−２未満のＭＶを有し得る。

同生体適合性ポリマー材料は、０．０９乃至０．５ｋＮｓｍ^−２の範囲、好ましくは０．１４乃至０．５ｋＮｓｍ^−２の範囲のＭＶを有し得る。
同生体適合性ポリマー材料は、５０ｍｍ／分の速度、かつ２３℃にて試験したＩＳＯ５２７（標本タイプ１ｂ）に従って測定された引張強度を有し、同引張強度は少なくとも２０ＭＰａ、好ましくは少なくとも６０ＭＰａ、より好ましくは少なくとも８０ＭＰａであり得る。引張強度は好ましくは８０乃至１１０ＭＰａの範囲であり、より好ましくは８０乃至１００ＭＰａの範囲である。

同生体適合性ポリマー材料は、ＩＳＯ１７８（８０ｍｍ×１０ｍｍ×４ｍｍの標本、２ｍｍ／分の速度で、かつ２３℃にて三点曲げにて試験した）に従って測定した曲げ強度を有し、同曲げ強度は、少なくとも５０ＭＰａ、好ましくは少なくとも１００ＭＰａ、より好ましくは少なくとも１４５ＭＰａであり得る。曲げ強度は好ましくは１４５乃至１８０ＭＰａの範囲であり、より好ましくは１４５乃至１６４ＭＰａの範囲である。

同生体適合性ポリマー材料は、ＩＳＯ１７８（８０ｍｍ×１０ｍｍ×４ｍｍの標本、２ｍｍ／分の速度で、かつ２３℃にて三点曲げにて試験した）に従って測定した曲げ弾性率を有し、同曲げ弾性率は、少なくとも１ＧＰａ、適切には少なくとも２ＧＰａ、好ましくは少なくとも３ＧＰａ、より好ましくは少なくとも３．５ＧＰａであり得る。曲げ弾性率は好ましくは３．５乃至４．５ＧＰａの範囲であり、より好ましくは３．５乃至４．１ＧＰａの範囲である。

同生体適合性ポリマー材料は非晶質又は半結晶性であり得る。半結晶性であることが好ましい。ポリマー中の結晶化度のレベル及び程度は、例えば、Ｂｌｕｎｄｅｌｌ及びＯｓｂｏｒｎ（Ｐｏｌｙｍｅｒ，第２４巻、９５３頁（１９８３年））に記載されているような広角Ｘ線回折（また、広角Ｘ線散乱又はＷＡＸＳと称される）により測定されると好ましい。代替的に、結晶化度は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により評価され得る。

同生体適合性ポリマー材料の結晶化度のレベルは、少なくとも１％、適切には少なくとも３％、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％であり得る。特に好適な実施形態において、結晶化度は２５％超であり得る。

同生体適合性ポリマー材料（結晶である場合）の溶解吸熱（Ｔｍ）の主たるピークは、少なくとも３００℃であり得る。
同生体適合性ポリマー材料は、以下のポリマー部分を含み得る：アクリレート（例えば、メチルメタクリレート部分を含むか、又は同部分から構成される）；ウレタン；塩化ビニル；シリコン；シロキサン（例えばジメチルシロキサン部分を含む）；スルホン；カーボネート；フルオロアルキレン（例えば、フルオロエチレン）；酸（例えば、グリコール酸又は乳酸）；アミド（例えばナイロン部分を含む）；アルキレン（例えば、エチレン又はプロピレン）；オキシアルキレン（例えばポリオキシメチレン）；エステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート）、エーテル（例えば、アリールエーテルケトン、アリールエーテルスルホン（例えばポリエーテルスルホン若しくはポリフェニレンスルホン））或いはエーテルイミド）。

同生体適合性ポリマー材料は再吸収可能なポリマーであり得る。
同生体適合性ポリマー材料は、ポリアルキルアクリレート（例えば、ポリメチルメタクリレート）、ポリフルオロアルキレン（例えば、ＰＴＦＥ）、ポリウレタン、ポリアルキレン（例えば、ポリエチレン又はポリプロピレン）、ポリオキシアルキレン（例えば、ポリオキシメチレン）、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート若しくはポリブチレンテレフタレート）、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリ酸（例えば、ポリグリコール酸若しくはポリ乳酸）、ポリアルキレンオキシドエステル（例えば、ポリエチレンオキシドテレフタレート）、ポリ塩化ビニル、シリコン、ポリシロキサン、ナイロン、ポリアリールエーテルケトン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリエーテルイミド及び上記のもののいずれかを含む任意のコポリマー、から選択され得る。

好ましくは、同生体適合性ポリマー材料は、再吸収可能なポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコン及びポリエーテルエーテルケトンから選択される。より好ましくは、同ポリマー材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコン及びポリエーテルエーテルケトンから選択される。

同生体適合性ポリマー材料は以下の一般式：

の繰り返し単位を有するホモポリマーであり得るか、又は、以下の一般式：

の繰り返し単位を有するホモポリマーであり得るか、或いは、ＩＶ及び／又はＶの少なくとも二つの異なる単位のランダムコポリマー又はブロックコポリマーであり得、上記式において、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤはそれぞれ独立して０又は１を示し、Ｅ及びＥ’はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は直接結合を示し、Ｇは酸素原子、硫黄原子、直接結合又は−Ｏ−Ｐｈ−Ｏ−部分を示し、Ｐｈはフェニル基であり、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖ、ｗ、及びｚは０又は１を示し、かつＡｒは一つ以上のフェニル部分を介して隣接する部分と結合される以下の部分（ｉ）乃至（ｖ）の一つから選択される。

本明細書において特別に記載されていない限り、フェニル部分は、結合されている部分との間に１，４−結合を有する。

上記したＩＶ及び／又はＶの単位からなる生体適合性ポリマー材料の代替物として、同生体適合性ポリマー材料は以下の一般式：

の繰り返し単位を有するホモポリマーであり得るか、又は、以下の一般式：

の繰り返し単位を有するホモポリマーであり得るか、或いは、ＩＶ^＊及び／又はＶ^＊の少なくとも二つの異なる単位のランダムコポリマー又はブロックコポリマーであり得、上記式において、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤはそれぞれ独立して０又は１を示し、かつＥ、Ｅ’、Ｇ、Ａｒ、ｍ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖ、ｗ、及びｚは本明細書の任意の記載において上記した通りである。

好ましくは、同生体適合性ポリマー材料は一般式ＩＶの繰り返し単位を有するホモポリマーである。
好ましくは、Ａｒは以下の部分（ｖｉ）乃至（ｘ）から選択される。

（ｖｉｉ）において、中央のフェニル基は、１，４−又は１，３−置換され得る。１，４−置換であることが好ましい。

適切な部分Ａｒは部分（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）であり、これらのうちで、部分（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｖ）が好ましい。その他の好ましい部分Ａｒは部分（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）及び（ｘ）であり、これらのうちで部分（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）及び（ｘ）が特に好ましい。

生体適合性ポリマー材料の特に好ましいクラスは、ケトン及び／又はエーテル部分と結合されたフェニル部分から本質的に構成されるポリマー（又はコポリマー）である。即ち、好ましいクラスにおいて、第一のポリマー材料は、−Ｓ−、−ＳＯ_２−又はフェニル以外の芳香族官能基を含む繰り返し単位を含まない。上記したタイプの好ましい生体適合性ポリマー材料は以下のものを含む。

（ａ）式ＩＶの単位から本質的に構成されるポリマーであって、Ａｒが部分（ｖ）であり、Ｅ及びＥ’が酸素原子であり、ｍが０であり、ｗが１であり、Ｇが直接結合であり、ｓが０であり、かつＡ及びＢが１である（即ち、ポリエーテルエーテルケトン）。

（ｂ）式ＩＶの単位から本質的に構成されるポリマーであって、Ｅが酸素原子であり、Ｅ’が直接結合であり、Ａｒが構造（ｉｉ）の部分であり、ｍが０であり、Ａが１であり、かつＢが０である（即ち、ポリエーテルケトン）。

（ｃ）式ＩＶの単位から本質的に構成されるポリマーであって、Ｅが酸素原子であり、Ａｒが部分（ｉｉ）であり、ｍが０であり、Ｅ’が直接結合であり、Ａが１であり、かつＢが０である（即ち、ポリエーテルケトンケトン）。

（ｄ）式ＩＶの単位から本質的に構成されるポリマーであって、Ａｒが部分（ｉｉ）であり、Ｅ及びＥ’が酸素原子であり、Ｇが直接結合であり、ｍが０であり、ｗが１であり、ｒが０であり、ｓが１であり、かつＡ及びＢが１である（即ち、ポリエーテルケトンエーテルケトンケトン）。

（ｅ）式ＩＶの単位から本質的に構成されるポリマーであって、Ａｒが部分（ｖ）であり、Ｅ及びＥ’が酸素原子であり、Ｇが直接結合であり、ｍが０であり、ｗが０であり、かつｓ、ｒ、Ａ及びＢが１である（即ち、ポリエーテルエーテルケトンケトン）。

（ｆ）式ＩＶの単位を含むポリマーであって、Ａｒが部分（ｖ）であり、Ｅ及びＥ’が酸素原子であり、ｍが１であり、ｗが１であり、Ａが１であり、Ｂが１であり、ｒ及びｓが０であり、かつＧが直接結合である（即ち、ポリエーテル−ジフェニル−エーテル−フェニル−ケトン−フェニル−）。

同生体適合性ポリマー材料は、既に定義された単位（ａ）乃至（ｆ）の一つから本質的に構成され得る。代替的に、同ポリマー材料は既に定義された（ａ）乃至（ｆ）から選択された少なくとも二つの単位を含むコポリマーを含み得る。好ましいコポリマーは単位（ａ）を含む。例えば、コポリマーは単位（ａ）及び（ｆ）を含み得るか、又は単位（ａ）及び（ｅ）を含み得る。

同生体適合性ポリマー材料は好ましくは式（ＸＸ）の繰り返し単位を含み得るか、より好ましくは本質的に以下の式（ＸＸ）の繰り返し単位から構成され得る。

ここで、ｔ１及びｗ１はそれぞれ独立して０又は１であり、かつｖ１は０、１又は２である。好ましいポリマー材料は、ｔ１＝１、ｖ１＝０かつｗ１＝０；ｔ１＝０、ｖ１＝０かつｗ１＝０；ｔ１＝０、ｗ１＝１かつｖ１＝２；又はｔ１＝０、ｖ１＝１かつｗ１＝０である、繰り返し単位を有する。より好ましくは、ｔ１＝１、ｖ１＝０かつｗ１＝０、又はｔ１＝０、ｖ１＝０かつｗ１＝０である。最も好ましくはｔ１＝１、ｖ１＝０かつｗ１＝０である。

好ましい実施形態において、同生体適合性ポリマー材料は、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルケトン、ポリエーテルケトンエーテルケトンケトン及びポリエーテルケトンケトンから選択される。より好ましい実施形態において、同生体適合性ポリマー材料は、ポリエーテルケトン及びポリエーテルエーテルケトンから選択される。特に好ましい実施形態において、同ポリマー材料はポリエーテルエーテルケトンである。

同放射線不透過性材料は同生体適合性ポリマー材料に加えた場合に混合物の放射線不透過性が増大する任意の材料であり得る。同放射線不透過性材料はＣＴ及びＭＲＩ技術を用いて画像化した場合に、生体適合性ポリマー材料の画像能力を改善する。

同放射線不透過性材料は、金属、無機材料又は含ヨウ素有機材料を含み得る。
同放射線不透過性材料は、バリウム、ビスマス、タングステン、金、チタン、イリジウム、白金、レニウム又はタンタルから選択される金属；例えば上記金属の一つを含む塩のような化合物；放射線不透過性（ｒａｄｉｏｄｅｎｓｅ）塩；又は含ヨウ素有機材料を含み得る。

同放射線不透過性材料は好ましくは３００℃より大きい分解温度を有し、適切には３２５℃より大きい、好ましくは３５０℃より大きい、より好ましくは５００℃より大きい、特に７００℃より大きい分解温度を有し、適切にそのような温度とすることにより好ましい生体適合性ポリマー材料とともに溶融加工が可能になる。

同放射線不透過性材料は好ましくは、既に記載したものから選択される金属、又は同金属の一つを含む塩のような化合物を含む。もっともその場合、同化合物は３５０℃より大きい、好ましくは５００℃より大きい分解温度を有する。

同基準マーカは一つ又は複数の生体適合性ポリマー材料を含み得る。同マーカが第二の、又は更なる生体適合性ポリマー材料を含む場合、同第二の材料又は更なる材料は、本明細書に記載した生体適合性ポリマー材料の任意の特徴を含み得る。

同基準マーカ中の全ての有機ポリマー材料（同生体適合性ポリマー材料及び任意の更なる生体適合性ポリマー材料を含む）のｗｔ％の合計は、好ましくは５０乃至８０ｗｔ％の範囲であり、より好ましくは５５乃至７５ｗｔ％の範囲である。

同基準マーカは、一つ又は複数の放射線不透過性材料を含み得る。この場合、各放射線不透過性材料は、それぞれ独立に、既に記載されたものであり得る。
同基準マーカ中の全ての放射線不透過性材料のｗｔ％の合計は、２０乃至８０ｗｔ％の範囲であり、適切には２０乃至７０ｗｔ％の範囲であり、好ましくは２０乃至５５％の範囲であり、より好ましくは２０乃至５０ｗｔ％の範囲であり、特に２５乃至５０ｗｔ％であり得る。

同基準マーカ中の全ての有機ポリマー材料及び全ての放射線不透過性材料のｗｔ％の合計は、適切には少なくとも８０ｗｔ％であり、好ましくは少なくとも９０ｗｔ％であり、より好ましくは少なくとも９５ｗｔ％であり、特に少なくとも９９ｗｔ％である。

第一の実施形態において、同基準マーカは、生体適合性ポリマー材料中に、好ましくは完全に、分散された粒子状の放射線不透過性材料を含み得る。同基準マーカは好ましくは全体にわたりほぼ一定の密度を有する。同マーカは好ましくはほぼ均一である。適切には、同ポリマー材料は放射線不透過性材料の粒子がほぼ均一に分散されるとともに埋め込まれているマトリックスを定義する。

同マーカ中の全ての粒子状放射線不透過性材料の合計ｗｔ％は、少なくとも１４ｗｔ％、適切には少なくとも２０ｗｔ％、好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、特に少なくとも３５ｗｔ％であり得る。合計は、７０ｗｔ％以下であり、適切には６０ｗｔ％未満であり、好ましくは５５ｗｔ％未満であり得る。含まれている放射線不透過性材料が多すぎる場合、同マーカの完全性及び／又は強度が相殺され、仮に少なすぎると、同マーカは例えばＣＴ又はＭＲＩ画像技術において満足のゆくように見ることができないであろう。

同マーカ中の全ての生体適合性材料の合計ｗｔ％は、少なくとも４０ｗｔ％であり、好ましくは少なくとも５０ｗｔ％であり得る。合計は、８５ｗｔ％未満であり、好ましくは７０ｗｔ％未満であり、より好ましくは６５ｗｔ％未満であり得る。

同マーカ中の全ての粒子状放射線不透過性材料及び全ての生体適合性ポリマー材料のｗｔ％の合計は、少なくとも８０ｗｔ％であり、好ましくは少なくとも９０ｗｔ％であり、より好ましくは少なくとも９５ｗｔ％であり、特に少なくとも９９ｗｔ％である。

同第一の実施形態の好ましい例において、同基準マーカは４０乃至７５ｗｔ％の生体適合性ポリマー材料（好ましくは上記式［ＸＸ］、特にポリエーテルエーテルケトン）と、２５乃至６０ｗｔ％の放射線不透過性材料（特に、粒子状材料であり、例えば、バリウム塩のような金属塩）と、を含む。特に好ましい例において、基準マーカは、４５乃至７０ｗｔ％のポリエーテルエーテルケトンと、３０乃至５５ｗｔ％の粒子状放射線不透過性材料、特に硫酸バリウムを含む。

同第一の実施形態の別の好ましい例において、同基準マーカは６０乃至８５ｗｔ％の生体適合性ポリマー材料（好ましくは上記式［ＸＸ］、特にポリエーテルエーテルケトン）と、１５乃至４０ｗｔ％の放射線不透過性材料（特に、粒子状材料であり、例えば、三酸化ビスマス又はオキシ塩化ビスマス等のビスマス塩のようなビスマス化合物）と、を含む。好ましい例において、基準マーカは、１５乃至３０ｗｔ％の上記したビスマス化合物と、７０乃至８５ｗｔ％のポリアリールエーテルケトン、特にポリエーテルエーテルケトンを含む。

第二の実施形態において、例えば金属ワイヤのようなワイヤが同生体適合性ポリマー材料内に封入され得る。ワイヤは、１０乃至２００μｍの範囲の直径を有し、適切には２０乃至１００μｍ、より好ましくは２５乃至７５μｍ、特に約５０μｍの直径を有し得る。ワイヤは例えばタンタル又は他の放射線不透過性ワイヤから選択される金属であり得る。好ましい実施形態において、ワイヤはステンレス鋼、タングステン及びタンタルから選択される。ワイヤは非常に細く、かつ不活性である強い生体適合性ポリマー材料内に封入されているので、画像において認められ得る望ましくないアーチファクトのレベルは、より太いワイヤを使用した場合よりは顕著に低減され、かつ生体適合性ポリマー材料はマーカの一体性を維持する。

第二の実施形態の好ましい例において、０．１ｍｍ乃至０．４ｍｍの範囲の直径を有する金属ワイヤ（好ましくは０．１ｍｍ乃至０．３ｍｍの範囲）であって、好ましくはステンレス鋼、タングステン及びタンタルから選択される金属ワイヤは、本明細書において記載されているような生体適合性ポリマー材料（好ましくは式［ｘｘ］の一つであり、特にポリエーテルエーテルケトンである）中に封入されるコアを定義し、同生体適合性ポリマー材料は放射線不透過性材料、特に金属塩が充填されており、同金属塩としてはバリウム塩及びビスマス塩（例えば、硫酸バリウム、三酸化ビスマス及びオキシ塩化ビスマス）が特に好ましい。ワイヤを封入する層は、４０乃至８５ｗｔ％の同生体適合性ポリマー材料と、１５乃至６０ｗｔ％の充填材（例えば、既に記載された一つ以上の放射線不透過性充填材）を含み得る。バリウム塩が含まれる場合、同層は４０乃至７０ｗｔ％（好ましくは４５乃至６０ｗｔ％）のバリウム塩と残量の同生体適合性ポリマーと、を含み得る。ビスマス塩が含まれる場合、同層は１５乃至４０ｗｔ％（好ましくは１５乃至３０ｗｔ％、より好ましくは１８乃至２８ｗｔ％）のビスマス塩を含み得る。

第三の実施形態において、同基準マーカは生体適合性ポリマー材料と、繊維状の放射線不透過性材料とを含み得る。そのようなマーカは引抜成形技術を用いて形成され得る。
第四の実施形態において、基準マーカは、式［ｘｘ］であり得、かつ好ましくはポリエーテルエーテルケトンである生体適合性ポリマー材料に封入された第一及び第二の充填材を含み得る。第一の充填材は適切には粉末形態である金属であり、ステンレス鋼、タンタル及びチタンから選択され得る。第二の充填材は、適切には本明細書に記載されているような、放射線不透過性塩であり得、バリウム塩及びビスマス塩が好ましい例である。同基準マーカは５乃至２０ｗｔ％の第一の充填材と、１５乃至６０ｗｔ％の第二の充填材と、２０乃至８０ｗｔ％の生体適合性ポリマー材料と、を含み得る。同マーカがビスマス塩を含む場合、それは、５乃至２０ｗｔ％の第一の充填材と、１５乃至４０ｗｔ％（好ましくは１５乃至３０ｗｔ％、より好ましくは１８乃至２８ｗｔ％）のビスマス塩と、残りの量の生体適合性ポリマー材料と、を含み得る。同マーカがバリウム塩を含む場合、それは、５乃至２０ｗｔ％の第一の充填材と、４０乃至７０ｗｔ％（好ましくは４５乃至６０ｗｔ％）のバリウム塩と、残りの量の生体適合性ポリマー材料と、を含み得る。

本発明の第二の態様に従って、基準マーカとして、生体適合性ポリマー材料に封入された放射線不透過性材料を含む部材の使用が提供される。
同部材は、第一の態様にて記載されたような基準マーカであり得る。

本発明の第三の態様に従って、ヒト又は動物の身体の位置を標識するために使用される基準マーカの製造において生体適合性ポリマー材料に封入された放射線不透過性材料の使用を提供する。

同基準マーカは、第一の態様に従って記載されたものであり得る。
本発明の第四の態様に従って、ヒト又は動物の身体の位置を標識するための方法が提供され、同方法は、第一の態様に従って記載された基準マーカを身体に配置する工程、好ましくは固定する工程を含む。

同方法は、身体に複数のマーカ、好ましくは少なくとも４個のマーカを配置する工程を含み得る。
本発明の第五の態様に従って、ヒト又は動物の所定の位置の画像を得る方法を提供し、同方法は、同第一の態様に従う一つ又は複数の基準マーカ（好ましくは複数の基準マーカ）を配置したヒト又は動物の身体を撮像する工程を含む。

同方法は、ＣＴ又はＭＲＩスキャン技術により身体を撮像する工程を含み得る。好ましくは、同方法はＣＴ及びＭＲＩスキャン技術の両方により撮像することを含む。同方法はＸ線による撮像を含み得る。有利なことに、基準マーカはＸ線撮像にて視認可能であり、かつＣＴ及びＭＲＩ法と適合される。

同方法は、同撮像工程の前に、身体の位置に一つ又は複数の基準マーカを配置する工程を含み得る。
本発明の第六の態様に従って、基準マーカを形成する方法が提供され、同方法は、生体適合性材料に放射線不透過性材料を封入する工程を含む。

同方法は、好ましくは同放射線不透過性材料を封入するための押出成形工程を含む。放射線不透過性材料とポリマー材料との混合物は、フィラメントを定義するために適切に押出成形され得る。代替的に、ワイヤが押し出されたポリマー材料で被覆され得る。

同方法は、適切な寸法の基準マーカを画定するために押し出された材料を切断する工程を含む。
本発明は、包装材料中に含まれる第一の態様に従う基準マーカを含むパックに応用できる。包装材料は滅菌されている。

好ましくは、本明細書に記載された基準マーカは、ヒト身体に使用するためのもの及び／又はヒト身体に関連した使用のためのものである。
本明細書に記載された任意の発明又は実施形態の任意の態様の任意の特徴は、本明細書に記載された任意のその他の発明又は実施形態の任意の態様の任意の特徴と、変更すべきところは変更して組み合わせられ得る。

本発明の特定の実施形態を、添付した図面を参照して、一例として以下に記載される。
本明細書において、以下のように参照される。
ＰＥＥＫ ＯＰＴＩＭＡ ＬＴ３ポリマーは、インヴィバイオリミテッド（英国）から得られるポリエーテルエーテルケトンを参照する。

以下の実施例１において、ポリエーテルエーテルケトン及び硫酸バリウムからなる基準マーカの調製が記載されている。そのようなマーカは、以下の実施例において、ＣＴ−画像化、ＭＲＩ−画像化及びＸ線−画像化において周知の金属マーカと比較される。

実施例１−ポリエーテルエーテルケトン−ベースの基準マーカの調製
ＰＥＥＫ ＯＰＴＩＭＡ ＬＴ３ポリマーと、１０μｍ以下の粒子が９８％以上である高純度グレードの硫酸バリウムとを、２軸溶融押出混合器中で混合し、２〜３ｍｍの直径のひもを形成した。ひもはコンベヤを通過させ、冷却し、次いで顆粒に切断した。次に顆粒を押出機に導入し、モノフィラメントを生成し、次にそれを所定の長さを有する基準マーカを形成するために切断した。同基準マーカはポリエーテルエーテルケトンポリマーからなり、同ポリマーの全体にわたりほぼ均一に硫酸バリウムが分散されている。

実施例２乃至１６及び実施例Ｃ１乃至Ｃ４
実施例１に記載された工程に従って、異なるレベルの硫酸バリウム及び／又は異なる寸法を有する基準マーカを表１に記載したように調製した。

実施例２乃至１６のマーカは、表２に記載された従来の金属ワイヤマーカと比較した。

実施例２乃至１６のマーカ及び実施例Ｃ１乃至Ｃ４のマーカについてＣＴ−画像化により評価した。いずれの場合においても、実施例２乃至１６のマーカは、金属マーカと比較してアーチファクトの生成量が顕著に低減していることがわかった。

実施例１７、１８、Ｃ５及びＣ６−種々の撮像システムにおけるポリエーテルエーテルケトン−ベースのマーカと金属マーカとの比較
表３に記載された基準マーカを種々の撮像システムにおいて評価した。

図１（ａ）を参照すると、中央のスポットは、実施例Ｃ５のＣＴ画像であり、この画像から、それにも関わらず依然として明瞭に視認できる実施例１７の二つのマーカと比較して、顕著なレベルの歪み及び顕著なスターバースト効果が認められることが示されるであろう。

同様に、図１（ｂ）を参照して、実施例Ｃ６のマーカは実質的には歪んでおり、実施例１８の二つのマーカと比較して顕著なスターバースト効果が生成した。
図１（ｃ）はより広い直径のマーカを使用した場合の画像における変化を示す（実施例１７及び１８と比較し、各々のマーカは非常に視認可能であり、図１（ａ）及び１（ｂ）の実施例Ｃ５及びＣ６のマーカと比較して歪みが顕著に低減したことを明記する）。

図２（ａ）を参照すると、ＭＲＩ画像化において、実施例１７のポリエーテルエーテルケトン−ベースのマーカは殆ど歪みを含まず、実施例Ｃ５の金製のマーカに匹敵する強度を有することが示される。図２（ｂ）を参照すると、実施例Ｃ６の白金製マーカの歪みは実施例１８の二つのマーカのそれと比較して示される。

幾らかの場合において、例えばＣＴ及び／またはＭＲＩの設備が利用できない場合、マーカを視認するために従来のＸ線による撮像が使用され得る。実施例１７及び１８のマーカはＸ線での撮像では、白金製及び金製のマーカほどは視認できないが、それらはそれでも容易に検出可能であり、特にそれらの画像が従来の画像処理技術により高められる場合には容易に検出可能となる。

従って、本明細書に記載されたマーカは、ＣＴ、ＭＲＩ及びＸ線技術を用いて画像化可能である。いずれの場合においても、画像は、例えば金又は白金製のマーカのような金属マーカと比較して、歪み及び／又はスターバースト及び／またはその他のアーチファクトが低減される。

上記したマーカは、以下の表に示されるような範囲の寸法にて提供され得る。更に、１乃至５ｍｍの範囲の直径を有する球形のマーカも提供され得る。

実施例１９
標準的なワイヤコーティングの技術を使用して、０．１２ｍｍの直径のステンレス鋼のワイヤを、前述の実施例にて参照されるＰＥＥＫ ＯＰＴＩＭＡ ＬＴ３ポリマー（５０ｗｔ％）及び硫酸バリウムを含む均一な混合物でコーティングした（５０ｗｔ％）。コーティングされたワイヤを次にサイズ化するために切断し、ワイヤコアと、ＰＥＥＫ ＯＰＴＩＭＡ ＬＴ３ポリマー及び硫酸バリウムからなる均一な外側シースと、を含む基準マーカを画定した。

ワイヤコアを含むことで、ＭＲＩ条件下でのマーカの視認性が改善される一方で、硫酸バリウムはその他の画像化技術におけるマーカの視認性を改善する。
実施例の変更例として、ステンレス鋼のワイヤコアはタンタル又はチタンと置き換えることが可能であり、硫酸バリウムの量は調整され得る（例えば、３０乃至７０ｗｔ％の範囲にて）；或いは代替的な放射線不透過性材料が硫酸バリウムに代えて使用され得る。例えば、ビスマス塩（例えば、三酸化ビスマス及びオキシ塩化ビスマス）が、５５乃至８５ｗｔ％のポリマーとともに１５乃至４５ｗｔ％のレベルにて使用され得る。

実施例２０
実施例１９の実施形態の代替物として、金属ワイヤは、例えば、マーカ全体の２０ｗｔ％までの量にて、ステンレス鋼、タングステン又はタンタルのような金属の粉末と置き換えられ得る。そのようなマーカの例は、２０ｗｔ％までの金属粉末と、４５乃至７０ｗｔ％の硫酸バリウム（或いは、硫酸バリウムの代わりにビスマス塩を使用する場合には１５乃至４５ｗｔ％）と、残りの量のＰＥＥＫ ＯＰＴＩＭＡ ＬＴ３と、を含み得る。材料が均一な塊を形成するために混合され、１ｍｍの直径を有する長尺状のマーカを形成するために押出成形される。

（ａ）乃至（ｃ）は異なる基準マーカのＣＴ画像である。 （ａ）及び（ｂ）は異なる基準マーカのＭＲＩ画像である。

Claims (35)

1. 生体適合性ポリマー材料に封入された放射線不透過性材料からなる基準マーカ。
2. 前記マーカは、第一の方向にて測定された場合、５０ｍｍ未満の最大寸法を有する、請求項１に記載のマーカ。
3. 前記マーカは、第一の方向にて測定された場合、１０ｍｍ未満の最大寸法を有する、請求項１又は２に記載のマーカ。
4. 前記マーカは、前記第一の方向と直交する第二の方向において、前記第一の方向の前記最大寸法よりも小さい寸法を有する、請求項２又は３に記載のマーカ。
5. ２０ｍｍ^３未満の体積を有する、請求項１乃至４のいずれか一項に記載のマーカ。
6. ３．５ｇ／ｃｍ^３未満であり、かつ１．２ｇ／ｃｍ^３より大きい密度を有する、請求項１乃至５のいずれか一項に記載のマーカ。
7. 前記マーカは長尺状であるか、又は球形である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載のマーカ。
8. 実質的に空隙の領域を含まない、請求項１乃至７のいずれか一項に記載のマーカ。
9. 前記放射線不透過性材料は前記マーカ内の位置にてほぼ移動不能に固定され、それにより、前記ポリマー材料の位置に対する同放射線不透過性材料の位置がほぼ移動不能に固定される、請求項１乃至８のいずれか一項に記載のマーカ。
10. 前記放射線不透過性材料は、前記生体適合性ポリマー材料によりほぼ完全に包囲されている、請求項１乃至９のいずれか一項に記載のマーカ。
11. 押出成形された放射線不透過性材料及びポリマー材料を含む、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載のマーカ。
12. 少なくとも３ｍｇであり、かつ１００ｍｇ未満の質量を有する、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のマーカ。
13. 少なくとも３ｗｔ％であり、かつ８０ｗｔ％未満の放射線不透過性材料を含む、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載のマーカ。
14. 少なくとも３０ｗｔ％の放射線不透過性材料を含む、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のマーカ。
15. 少なくとも３０ｗｔ％の生体適合性ポリマー材料を含む、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載のマーカ。
16. 少なくとも５０ｗｔ％の生体適合性ポリマー材料を含む、請求項１乃至１５のいずれか一項に記載のマーカ。
17. 前記基準マーカ中の、前記生体適合性ポリマー材料及び前記放射線不透過性材料のｗｔ％の合計は、少なくとも８０ｗｔ％である、請求項１乃至１６のいずれか一項に記載のマーカ。
18. 前記生体適合性材料は、ＩＳＯ１８０に従って、２３℃にて試験した場合、切り欠きが０．２５ｍｍであるタイプＡのノッチを備えた８０ｍｍ×１０ｍｍ×４ｍｍの標本において、少なくとも４ＫＪｍ^−２の切り欠きアイゾッド衝撃強度を有する、請求項１乃至１７のいずれか一項に記載のマーカ。
19. 前記生体適合性ポリマー材料は半結晶性である、請求項１乃至１８のいずれか一項に記載のマーカ。
20. 前記生体適合性ポリマー材料は、アクリレート、ウレタン、塩化ビニル、シリコン、シロキサン、スルホン、カーボネート、フルオロアルキレン、酸、オキシアルキレン、エステル又はエーテルであるポリマー部分を含む、請求項１乃至１９のいずれか一項に記載のマーカ。
21. 前記生体適合性ポリマー材料は、ポリアルキルアクリレート、ポリフルオロアルキレン、ポリウレタン、ポリアルキレン、ポリオキシアルキレン、ポリエステル、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリ酸、ポリアルキレンオキシドエステル、ポリ塩化ビニル、シリコン、ポリシロキサン、ナイロン、ポリアリールエーテルケトン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリエーテルアミド及び上記のいずれかを含む任意のコポリマー、から選択される請求項１乃至２０のいずれか一項に記載のマーカ。
22. 前記生体適合性ポリマー材料は、式（ＸＸ）の繰り返し単位からなり、
    

    

    ここで、ｔ１及びｗ１はそれぞれ独立して０又は１であり、かつｖ１は０、１又は２である、請求項１乃至２１のいずれか一項に記載のマーカ。
23. 前記生体適合性ポリマー材料はポリエーテルエーテルケトンである、請求項１乃至２２のいずれか一項に記載のマーカ。
24. 前記放射線不透過性材料は、バリウム、ビスマス、タングステン、金、チタン、イリジウム、白金、レニウム若しくはタンタルから選択される金属；前記金属の一つを含む化合物；放射線不透過性塩、又は含ヨウ素有機材料から選択される、請求項１乃至２３のいずれか一項に記載のマーカ。
25. 前記放射線不透過性材料は３００℃を超える分解温度を有する、請求項１乃至２４のいずれか一項に記載のマーカ。
26. 前記マーカは４０乃至７５ｗｔ％の生体適合性ポリマー材料と、２５乃至６０ｗｔ％の放射線不透過性材料とを含む、請求項１乃至２５のいずれか一項に記載のマーカ。
27. 前記マーカは１乃至２０ｗｔ％の金属と、１５乃至６０ｗｔ％の一つ以上の放射線不透過性塩と、２０乃至８４ｗｔ％の生体適合性ポリマー材料と、を含む、請求項１乃至２６のいずれか一項に記載のマーカ。
28. 前記金属は、前記生体適合性ポリマー材料により封入されているか、或いは粒子形態であるコアを画定する、請求項２７に記載のマーカ。
29. 前記マーカは、少なくとも５ｗｔ％の金属と、少なくとも３５ｗｔ％の生体適合性ポリマー材料とを含む、請求項２７又は２８に記載のマーカ。
30. 基準マーカとして、生体適合性ポリマー材料に封入された放射線不透過性材料を含む部材の使用方法。
31. ヒト又は動物の身体の位置を標識する上で使用するための基準マーカの製造において、生体適合性ポリマー材料に封入された放射線不透過性材料を使用する方法。
32. ヒト又は動物の身体の位置を標識する方法であって、請求項１乃至２９のいずれか一項に従う基準マーカを前記身体に配置する工程を含む、方法。
33. ヒト又は動物の身体の所定の位置の画像を得るための方法において、前記方法は、請求項１乃至２９のいずれか一項に従う一つ又は複数の基準マーカを配置した状態の同ヒト又は動物の身体を撮像する工程を含む、方法。
34. 基準マーカを形成する方法において、前記方法は生体適合性材料に放射線不透過性材料を封入する工程を含む、方法。
35. 梱包材料中に請求項１乃至２９のいずれか一項に従う基準マーカを含む、パック。

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