JP2009511190A - Intramural treatment with channels - Google Patents

Abstract

疾患、老化、外傷、環境曝露、感染症その他の事象または薬物により、組織の機能は変化することがある。一実施形態では、治療により組織の機能を変化させる処置が提供される。これは、正常な組織機能の維持、組織機能の抑制または組織機能の強化により可能になる。好ましい実施形態では、こうした処置は、臓器、臓器構成要素または組織構造体を貫通し、新たに作られる空間に補助材料を導入して行われる。この空間は、本明細書では通常、「特権空間」と呼ばれ、普通なら本来の組織には存在しない空間である。このゾーンの中に補助材料を付着させ、固定させることができる。Tissue function can be altered by disease, aging, trauma, environmental exposure, infections or other events or drugs. In one embodiment, a treatment is provided that alters tissue function through therapy. This is made possible by maintaining normal tissue function, suppressing tissue function or enhancing tissue function. In a preferred embodiment, such treatment is performed by introducing an auxiliary material into the newly created space that penetrates the organ, organ component or tissue structure. This space is usually referred to herein as a “privileged space” and is a space that does not normally exist in the original organization. Auxiliary material can be deposited and fixed in this zone.

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／７２６,６７６号の優先権を主張する。 (Cross-reference of related applications)
This application claims priority from US Provisional Patent Application No. 60 / 726,676, filed Oct. 13, 2005.

（発明の分野）
本出願は、臓器または臓器構成要素の指定した領域における疾患および障害の局所処置の不連続的な手段に関する。 (Field of Invention)
This application relates to discontinuous means of local treatment of diseases and disorders in designated areas of organs or organ components.

（発明の背景）
動脈もしくは静脈等の血管、消化管、膀胱などの中空または管状の形状を持つ臓器あるいは構造体は多くある。こうしたタイプの構造体は、管腔内、壁内または管腔外の領域、および表面によって組織化されたものとみなすことができる。また、心臓、肝臓、腎臓および膵臓などの「実質」臓器の多くは、空洞、海綿静脈洞、ルーメン等の本物の空間を持っており、このため、同じように、場所的または空間的な特徴付けを行うことができる。これ以外の実質臓器については、２つの一般的な領域、すなわち、壁外ゾーンおよび壁内ゾーンからなるものとみなすことができる。 (Background of the Invention)
There are many organs or structures having hollow or tubular shapes such as blood vessels such as arteries or veins, gastrointestinal tract, and bladder. These types of structures can be considered organized by intraluminal, intrawall or extraluminal regions, and surfaces. In addition, many of the “parenchymal” organs such as the heart, liver, kidneys and pancreas have real spaces such as cavities, cavernous sinuses, lumens and so on, as well as spatial or spatial features Can be attached. Other parenchymal organs can be regarded as consisting of two general regions, namely the extramural zone and the intramural zone.

生存期間中に、臓器または臓器構成要素の機能は、たとえば、正常機能の回復、機能の喪失（「ハイポノーマル（ｈｙｐｏ−ｎｏｒｍａｌ）な機能」）、機能の増進（「ハイパーノーマル（ｈｙｐｅｒ−ｎｏｒｍａｌ）な機能」または「スープラノーマル（ｓｕｐｒａ−ｎｏｒｍａｌ）な機能」）など、変化する可能性がある。ハイポノーマルな機能は、萎縮症、毒血症、環境曝露、感染症、炎症、悪性腫瘍、損傷、虚血、栄養不良、放射線曝露、温度変化、浸潤プロセス、線維化プロセス、石灰化、脂質絶縁体、アテローム性動脈硬化症および／または物理的および／または機械的ストレス要因が原因となり生じる可能性がある。ハイパーノーマルな機能は、過形成、肥大、新形成、様々なタイプの刺激（栄養刺激、代謝刺激および／またはサプリメント刺激など）、細胞浸潤プロセス、多くの因子への曝露（環境曝露、放射線曝露、ホルモン曝露、温度曝露および／または薬剤曝露など）、充血、ハイパー融合またはスーパー融合、悪性腫瘍、物理的および／または機械的ストレス要因および／または組織の植え込みもしくは組織移植が原因となり生じる可能性がある。   During the lifetime, the function of the organ or organ component can be, for example, restoration of normal function, loss of function ("hypo-normal function"), enhancement of function ("hyper-normal"). "Functions" or "supra-normal functions"). Hyponormal functions include atrophy, toxemia, environmental exposure, infection, inflammation, malignant tumor, injury, ischemia, malnutrition, radiation exposure, temperature change, infiltration process, fibrosis process, calcification, lipid insulation It can be caused by the body, atherosclerosis and / or physical and / or mechanical stress factors. Hypernormal functions include hyperplasia, hypertrophy, neoplasia, various types of stimuli (such as nutrient stimuli, metabolic and / or supplement stimuli), cell infiltration processes, exposure to many factors (environmental exposure, radiation exposure, (Such as hormone exposure, temperature exposure and / or drug exposure), hyperemia, hyperfusion or superfusion, malignancy, physical and / or mechanical stressors and / or tissue implantation or tissue transplantation .

臓器または臓器構成要素に変化を与えるには、機能の変更、遅滞または強化を局所的に行うことが必要な場合がある。現在の療法としては、従来型の医薬品投与形態（薬剤の経腸送達または非経口送達など）、デポー送達、ステントベースの薬物送達および高分子材料による管腔内被覆がある。しかしながら、これらの療法にはそれぞれ限界がある。たとえば、経腸または非経口薬物送達の場合、全身が薬剤に曝露されるため、望ましくない副作用の原因となる可能性があり、目的の臓器または臓器構成要素のターゲティングが限定される。デポー送達も、デポーにより送達される薬剤に全身が曝露され、目的の臓器のターゲティングが限定されるという点で経腸または非経口薬物送達と同様に限界がある。これ以外のデポー送達の制約として、デポー媒体に対する副作用または反応度、新規治療薬の送達が限られていること、およびデポー部位からの送達が（空間的および時間的に）連続的であることが挙げられる。ステントベースの薬物送達の制約としては、運搬能力が限られていること、薬剤の溶出速度が単一であること、送達エリアが限られていること、および体軸またはステントの構成要素に沿った連続的な送達であることが挙げられる。高分子材料による管腔内被覆の制約としては、送達が、被覆層に沿ってまたはその周辺で連続的であり、大部分は管腔内ゾーンに限定されることが挙げられる。   In order to change an organ or organ component, it may be necessary to locally alter, delay or enhance function. Current therapies include conventional pharmaceutical dosage forms (such as enteral or parenteral delivery of drugs), depot delivery, stent-based drug delivery and endoluminal coating with polymeric materials. However, each of these therapies has its limitations. For example, in the case of enteral or parenteral drug delivery, the whole body is exposed to the drug, which can cause undesirable side effects and limits the targeting of the target organ or organ component. Depot delivery is as limited as enteral or parenteral drug delivery in that the entire body is exposed to the drug delivered by the depot and targeting of the target organ is limited. Other depot delivery constraints include side effects or reactivity to the depot vehicle, limited delivery of new therapeutics, and continuous (spatial and temporal) delivery from the depot site. Can be mentioned. Restrictions on stent-based drug delivery include limited delivery capability, single drug elution rate, limited delivery area, and along body axis or stent components It is mentioned that it is continuous delivery. Limitations of endoluminal coating with polymeric materials include that delivery is continuous along or around the coating layer and is largely confined to the endoluminal zone.

したがって、本発明の目的は、局所塗布またはそれによる介入を行い、臓器、臓器構成要素もしくは組織構造体の機能またはそれ以外の機能の変更、遅滞または強化を行うことで、臓器、臓器構成要素または組織構造体に変化を与える材料、方法および装置を提供することである。   Therefore, the object of the present invention is to perform topical application or intervention thereby to change, delay or enhance the function of organs, organ components or tissue structures or other functions, delay or strengthen organs, organ components or It is to provide materials, methods and devices that alter tissue structures.

（発明の簡単な要旨）
疾患、老化、外傷、環境曝露、感染症その他の事象または薬物により、組織の機能が変化することがある。一実施形態では、治療により組織の機能を変化させる処置を提供する。これは、正常組織の機能の維持、組織機能の抑制または組織機能の強化によって可能となる。好ましい実施形態では、こうした処置については、臓器、臓器構成要素または組織構造体を貫通し、新たに作られる空間に補助材料を導入して行うものである。本明細書では通常、この空間を「特権空間」、すなわち、普通なら本来の組織には存在しない空間をいう。このゾーン内に補助材料を付着させ固定させることができる。補助材料には、バリヤ、担体を形成する材料および／または生体内で薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する薬物を送達する材料がある。好適な補助材料として、高分子材料および非高分子材料、薬物、細胞、組織フラグメント、微生物、ウイルス剤または組織機能を改変する他の試薬が挙げられる。補助材料は、レザバー／デポーまたは連続的もしくは不連続的な層の形態が一般的である。 (Simple Summary of Invention)
Disease, aging, trauma, environmental exposure, infections or other events or drugs can alter tissue function. In one embodiment, treatment provides a treatment that alters tissue function. This is made possible by maintaining normal tissue function, suppressing tissue function or enhancing tissue function. In a preferred embodiment, such treatment is performed by introducing an auxiliary material into the newly created space that penetrates the organ, organ component or tissue structure. In this specification, this space is usually referred to as a “privileged space”, that is, a space that does not normally exist in the original organization. Auxiliary material can be deposited and fixed in this zone. Auxiliary materials include barriers, materials that form carriers, and / or materials that deliver drugs that have pharmacological, biochemical or physiological effects in vivo. Suitable auxiliary materials include polymeric and non-polymeric materials, drugs, cells, tissue fragments, microorganisms, viral agents or other reagents that alter tissue function. The auxiliary material is generally in the form of a reservoir / depot or a continuous or discontinuous layer.

一実施形態では、臓器、臓器構成要素または組織構造体の指定した領域への連続的または不連続的療法を対象に、補助材料およびその使用法を提供する。補助材料については、管腔内（実質臓器では壁外）、壁内または管腔外という、臓器、臓器構成要素または組織構造体の３つのゾーンのうち任意の１つまたは複数に直接送達することができる。補助材料には、生分解性もしくは非生分解性の天然高分子材料または合成高分子材料を含ませてもよい。さらに、補助材料には、変化を必要としている臓器または臓器構成要素に変化を与える生理活性剤を含ませても構わない。たとえば、補助材料には、抑制された／ハイポノーマルな反応または増幅された／ハイパーノーマルな反応を起こす薬物を含ませてもよい。   In one embodiment, auxiliary materials and methods of use thereof are provided for continuous or discontinuous therapy to designated areas of an organ, organ component or tissue structure. Auxiliary material is delivered directly to any one or more of the three zones of the organ, organ component or tissue structure, intraluminal (outside the wall in the parenchymal organ), intrawall or extraluminal. Can do. The auxiliary material may include a biodegradable or non-biodegradable natural polymer material or a synthetic polymer material. Furthermore, the auxiliary material may contain a physiologically active agent that changes the organ or organ component that requires the change. For example, the auxiliary material may include drugs that cause a suppressed / hyponormal response or an amplified / hypernormal response.

（発明の詳細な説明）
（Ｉ．高等動物の一般的な組織：）
ヒトを含む哺乳類などの高等動物の組織構造は、一体化され相互に作用する複数の組織構成要素からなる組織構造である。こうした組織は、個々に臓器として組織化され得るもので、たとえば、生化学的メディエーターを製造する肝臓などの機能上の工場、あるいは血液を機械的に送り出す心臓および事象を電気的に伝達し調整を行う脳等の装置系などがある。本明細書で「臓器」という場合、実質臓器および管腔臓器が含まれる。 (Detailed description of the invention)
(I. General tissues of higher animals :)
The tissue structure of higher animals such as mammals including humans is a tissue structure composed of a plurality of tissue components that are integrated and interact with each other. These tissues can be organized as individual organs, for example, in a functional factory such as the liver that produces biochemical mediators, or in the electrical transmission and coordination of the heart and events that pump blood mechanically. There are device systems such as the brain to perform. In the present specification, the term “organ” includes a parenchymal organ and a luminal organ.

本明細書で使用する場合、通常、「組織構造体」とは、細胞およびマトリックスの任意の集合体をいい、腱、靱帯付着部、椎間板、外傷後の癒着またはこれ以外のストローマまたは実質的組織構成要素が挙げられるが、これに限定されるものではない。   As used herein, “tissue structure” generally refers to any collection of cells and matrices, such as tendons, ligament attachments, intervertebral discs, post-traumatic adhesions or other stroma or substantial tissue. Although a component is mentioned, it is not limited to this.

また、動物には、主として血液、リンパ液、内分泌液、外分泌液または気体などの機能性流体の導管である組織構成要素もある。こうした管状の「臓器構成要素」または「導管」は、動脈、静脈、リンパ管、胆管、尿管、ファローピウス管等のような構造をしている。   Animals also have tissue components that are primarily conduits for functional fluids such as blood, lymph, endocrine fluid, exocrine fluid, or gas. Such tubular “organ components” or “conduits” are structured like arteries, veins, lymphatic vessels, bile ducts, ureters, fallopian tubes, and the like.

（ａ．臓器および臓器構成要素の構造）
心臓、肝臓、腎臓および膵臓など、多くの「実質」臓器には、空洞、海綿静脈洞、ルーメン等の本物の空間がある。本物の空間を含む臓器は通常、３つの領域またはゾーンを有するものとして説明することができる。こうした領域には：１．「管腔外」すなわち外側のゾーン（すなわち、莢膜、漿膜等）、２．「壁内」すなわち中間のゾーンおよび３．「管腔内」ゾーンがある。臓器を横に切断した場合、管腔外ゾーンは、断面積の外側１０％±１０、壁内ゾーンは、中間８０％±１０、および管腔内ゾーンは、内側１０％±１０として特徴付けることができる。 (A. Structure of organs and organ components)
Many “parenchymal” organs such as the heart, liver, kidney and pancreas have real spaces such as cavities, cavernous sinuses, lumens and the like. An organ containing a real space can usually be described as having three regions or zones. These areas include: “Extraluminal” or outer zone (ie, capsule, serosa, etc.), 2. 2. “Inside wall” or middle zone; There is an “intraluminal” zone. If the organ is cut laterally, the extraluminal zone may be characterized as the outer cross-sectional area 10% ± 10, the intramural zone the middle 80% ± 10, and the intraluminal zone as the inner 10% ± 10. it can.

個々の臓器では、管腔外ゾーンは一般に、臓器を保護し収容する働きをする。臓器の壁内ゾーンは一般に、臓器の機能部分または「実働部分」であり、恒常性タンパク質、ホルモン、酵素、防御のための免疫グロブリン、組織修復、臓器再生、代謝またはその他の特殊な機能のための修復細胞を製造する生化学工場の役割を果たす。心臓および肺などの機械動的な臓器では、壁内ゾーンは、流体または気体の移動または交換を行う機能を果たす。臓器の内側または管腔内ゾーンは、壁内ゾーンと似た機能を有していることもあれば、さらに別の内部境界層または遮断層としての役割を果たすこともある。   In individual organs, the extraluminal zone generally serves to protect and contain the organ. The intramural zone of an organ is generally the functional or “working part” of the organ, for homeostatic proteins, hormones, enzymes, immunoglobulins for defense, tissue repair, organ regeneration, metabolism or other special functions Acting as a biochemical factory that manufactures repair cells. In mechanically dynamic organs such as the heart and lungs, the intramural zone serves to perform the movement or exchange of fluids or gases. The internal or intraluminal zone of the organ may have a function similar to the intramural zone, or may serve as yet another internal boundary layer or barrier layer.

実質臓器または管腔臓器は空洞を有するものであるが、これに加えて、本物の管状臓器および臓器構成要素は、生命維持に関わる身体構造としても存在している。管状臓器の例として、小腸および大腸が挙げられる。管状臓器構成要素として、肝臓の門脈、脳の海綿静脈洞など、臓器内で相互貫通した主要な血管が挙げられる。管状組織構造体として、胆管などの管または動脈もしくは静脈などの血管が挙げられる。   In addition to this, a real organ or a hollow organ has a cavity, but in addition to this, a real tubular organ and an organ component also exist as a body structure related to life support. Examples of tubular organs include the small intestine and the large intestine. Tubular organ components include major blood vessels that penetrate each other in the organ, such as the portal vein of the liver and the cavernous sinus of the brain. Examples of the tubular tissue structure include a tube such as a bile duct or a blood vessel such as an artery or a vein.

管状の臓器および組織構造体は、少なくとも３つの層からなる積層した多層の「チューブインチューブ」構造を持つのが一般的である。これらの管状臓器、臓器構成要素または組織構造体もすべて、臓器に関し上記で概説したのと同様に、管腔外、壁内および管腔内ゾーンに分けることができる。管状構造では、管腔外ゾーンは、断面積の外側１０％±１０、壁内ゾーンは、中間８０％±１０、および管腔内ゾーンは、内側１０％±１０として特徴付けることができる。興味深いことに、管状の臓器および組織構造体は、これらのゾーンと概して相関する明確な組織学的な層を有する。管腔外ゾーンは、漿膜または外膜と相関する。管腔内ゾーンは、粘膜固有層、粘膜下組織、筋層または中膜と相関する。管腔内ゾーンは、内幕または粘膜と相関する。   Tubular organs and tissue structures typically have a stacked multi-layer “tube-in-tube” structure of at least three layers. All of these tubular organs, organ components or tissue structures can also be divided into extraluminal, intramural and intraluminal zones, as outlined above for organs. For tubular structures, the extraluminal zone can be characterized as the outer 10% ± 10 cross-sectional area, the intramural zone the middle 80% ± 10, and the intraluminal zone as the inner 10% ± 10. Interestingly, tubular organs and tissue structures have distinct histological layers that generally correlate with these zones. The extraluminal zone correlates with the serosa or outer membrane. The intraluminal zone correlates with the lamina propria, submucosa, muscle layer or media. The endoluminal zone correlates with the inner curtain or mucosa.

これ以外の実質臓器は、通常２つの領域、すなわち、壁外ゾーンおよび壁内ゾーンを持つものとしてみなすことができる。「壁外」すなわち外側のゾーンは一般に、臓器を保護し収容する働きをする。臓器の壁内ゾーンは一般に、臓器の機能部分または「実働部分」であり、恒常性タンパク質、ホルモン、酵素、防御のための免疫グロブリン、組織修復、臓器再生、代謝またはその他の特殊な機能のための修復細胞を製造する生化学工場の役割を果たす。実質臓器を横に切断した場合、壁外ゾーンは、断面積の外側約２０％、および壁内ゾーンは、断面積の内側約８０％として特徴付けることができる。   Other parenchymal organs can usually be considered as having two regions, an extramural zone and an intramural zone. The “outer wall” or outer zone generally serves to protect and contain the organ. The intramural zone of an organ is generally the functional or “working part” of the organ, for homeostatic proteins, hormones, enzymes, immunoglobulins for defense, tissue repair, organ regeneration, metabolism or other special functions Acting as a biochemical factory that manufactures repair cells. When the parenchymal organ is cut laterally, the extramural zone can be characterized as about 20% outside the cross-sectional area and the intramural zone can be characterized as about 80% inside the cross-sectional area.

（ＩＩ．チャネルまたは連結空間）
状況によっては、組織の機能を変更するために「チャネル」または「連結空間」を作る必要がある。本明細書では、「チャネル」および「連結空間」という語を同義で用いる。一実施形態では、チャネルは、中空なもの、ポリマーもしくは他の構造材料、補助材料またはこれらの組み合わせによって満たされているか、それらで裏打ちされているもの、あるいはカテーテルなどの装置であっても構わない。こうしたチャネルを用いて、空間を連結するか、または材料をある空間またはゾーンから別の空間またはゾーンに運ぶ。たとえば、チャネルを用いて、副腎などの腺で作られたホルモンを腺の中央から外部に運ぶことができる。別の実施例では、チャネルを用いて、肝臓で作られた材料を肝臓の外側にある部位に運ぶ。なお別の実施例では、チャネルを用いて、血液を心筋の中央から心室に送るような血管を作製する。 (II. Channel or connection space)
In some situations, it is necessary to create a “channel” or “connected space” to change the function of the organization. In this specification, the terms “channel” and “connection space” are used interchangeably. In one embodiment, the channel may be hollow, filled with or lined with a polymer or other structural material, ancillary material, or combinations thereof, or a device such as a catheter. . These channels are used to connect spaces or carry material from one space or zone to another. For example, a channel can be used to carry hormones made in glands such as the adrenal glands from the center of the gland to the outside. In another embodiment, channels are used to carry material made from the liver to sites outside the liver. In yet another embodiment, channels are used to create blood vessels that send blood from the center of the myocardium to the ventricles.

一実施形態では、１つもしくは複数の材料の層または塊を連結空間に導入して、壁内ゾーンなどのあるゾーンから、管腔内ゾーンなどの別のゾーンへの連絡を分断したり、遮断したり、または別の方法で制限したりする。こうした材料は、有機物または無機物、固体物質、液体物質または気体物質から構成されていてもよい。これらは、非多孔性または一部多孔性または選択的多孔性であっても構わない。これらには、薬物、細胞、組織フラグメント、微生物、ウイルス剤または組織の機能の改変または分離に必要となり得る任意の他の材料などの補助材料を含ませてもよい。   In one embodiment, one or more layers or chunks of material are introduced into the connected space to decouple or block communication from one zone, such as an intramural zone, to another zone, such as an intraluminal zone. Or restrict it in another way. Such materials may be composed of organic or inorganic materials, solid materials, liquid materials or gaseous materials. These may be non-porous, partially porous or selectively porous. These may include auxiliary materials such as drugs, cells, tissue fragments, microorganisms, viral agents or any other material that may be required for modification or separation of tissue function.

図１Ａ．１は、管腔臓器１０の図で、管腔内ゾーン１６から壁内ゾーン１４に到るチャネル１２を示す。「特権空間」１５は、壁内ゾーンから組織を除去して作られた。管腔外ゾーンを参照符号１７で示す。図１Ａ．２は、実質臓器３０の図で、壁外ゾーン３６から壁内ゾーン３４に到るチャネル３２を示す。「特権空間」３５は、壁内ゾーンから組織を除去して作られた。図１Ｂ〜１Ｄは、様々なゾーンへの補助材料の送達を示す。図１Ｂは、装置１８の先端部による連結領域１２から壁内ゾーン１６に到る材料２０の送達を示す。図１Ｃは、装置１８の先端部による壁内ゾーン１６およびチャネルまたは連結領域１２、すなわち、壁内ゾーンおよび管腔内ゾーン内全体への材料２０の送達を示す。図１Ｄは、壁内ゾーン１６、連結領域１２および外側の上部ゾーン２２の全体に及ぶ材料２０の送達を示す。補助材料については、空間形成プロセスの前に、同時に、後に、あるいはプロセスの間に連続して送達、付着および／または作動を行うことができる。   FIG. 1 is a diagram of a luminal organ 10 showing a channel 12 from an intraluminal zone 16 to an intramural zone 14. A “privileged space” 15 was created by removing tissue from the intra-wall zone. The extraluminal zone is indicated by reference numeral 17. FIG. 2 is a view of the parenchymal organ 30 showing the channel 32 from the extramural zone 36 to the intramural zone 34. The “privileged space” 35 was created by removing tissue from the intra-wall zone. 1B-1D illustrate the delivery of auxiliary materials to the various zones. FIG. 1B shows the delivery of material 20 from the connection region 12 to the intramural zone 16 by the tip of the device 18. FIG. 1C shows the delivery of the material 20 by the tip of the device 18 into the intramural zone 16 and the channel or connection region 12, ie, the entire intramural and endoluminal zone. FIG. 1D shows the delivery of material 20 across the inner wall zone 16, the connecting region 12 and the outer upper zone 22. The auxiliary material can be delivered, deposited and / or actuated before, simultaneously with, after, or continuously during the space formation process.

（ｂ．チャネル形成の装置）
チャネルは、組織を除去するか、あるいは、針、カテーテル、ステントまたは高分子ライナーもしくは組織ライナーなど、機械装置の挿入によって作ることができる。チャネルの形成に好適な装置として、所定の位置に固定するかまたは長手方向に移動することができる、外科用縫合針のような形をしたスリーブであるペネトレーター；ペネトレーター内に配置して、停止時または旋回時の長手方向の相対的な動きを制限、制御することができる管状構造で先の尖ったオーガ；ルーメンを作るレーザー、超音波、寒冷療法または高周波の手段；針、カテーテルおよび管が挙げられる。これらは、外科用スチールまたは高分子材料で製造される。 (B. Channel forming device)
Channels can be created by removing tissue or by inserting mechanical devices such as needles, catheters, stents or polymeric or tissue liners. A suitable device for channel formation is a penetrator that is a sleeve shaped like a surgical suture needle that can be fixed in place or moved longitudinally; Or a pointed auger with a tubular structure that can limit and control the relative movement in the longitudinal direction during swiveling; laser, ultrasound, cryotherapy or radio frequency means to make a lumen; needles, catheters and tubes It is done. They are made of surgical steel or polymeric materials.

（ＩＩＩ．補助材料）
本明細書で使用する場合、「補助材料」とは、塗布した臓器、臓器構成要素または組織構造体、あるいは、それ以外の部位に対して薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する薬物を送達するための担体および／またはバリヤおよび／または手段として機能する材料をいう。補助材料については、目的の部位または領域にデポー／レザバー、連続的な層または不連続的な層の形で塗布するのが一般的である。 (III. Auxiliary materials)
As used herein, “auxiliary material” refers to a drug that has a pharmacological action, biochemical action or physiological action on an applied organ, organ component or tissue structure, or other site. A material that functions as a carrier and / or barrier and / or means for delivery. Auxiliary materials are generally applied to the site or region of interest in the form of a depot / reservoir, continuous layer or discontinuous layer.

多岐にわたる補助材料を、チャネル、ルーメンおよび／または特権空間に導入することができる。好ましい実施形態の１つでは、補助材料は、バリヤ材料または担体材料として働く。好適なバリヤ材料または担体材料には、セラミックス、ガラスまたは金属もしくはこれ以外の無機材料などの高分子材料および非高分子材料がある。別の好ましい実施形態では、補助材料は、生体内で薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する薬物を送達する手段である。好適な補助材料には、薬物、細胞、組織フラグメント、微生物、ウイルス剤および組織の機能を改変するその他の試薬がある。いくつかの実施形態では、補助材料は、担体材料またはバリヤ材料および生体内で薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する１種または複数種の薬物を含むものである。   A wide variety of auxiliary materials can be introduced into the channels, lumens and / or privileged spaces. In one preferred embodiment, the auxiliary material acts as a barrier material or carrier material. Suitable barrier or carrier materials include polymeric and non-polymeric materials such as ceramics, glass or metal or other inorganic materials. In another preferred embodiment, the auxiliary material is a means for delivering a drug having a pharmacological, biochemical or physiological effect in vivo. Suitable auxiliary materials include drugs, cells, tissue fragments, microorganisms, viral agents and other reagents that alter the function of the tissue. In some embodiments, the auxiliary material comprises a carrier material or barrier material and one or more drugs that have pharmacological, biochemical or physiological effects in vivo.

好ましい実施形態の１つでは、補助材料により組織機能の交換、抑制または強化および／または増強を行うか、あるいは、生理的レベル、超生理的レベルもしくは低生理的レベルまたは薬理レベルのいずれにおいても補助材料で処置される組織には本来ない追加もしくは代替の組織機能を付加する。   In one preferred embodiment, the auxiliary material exchanges, inhibits or enhances and / or enhances tissue function, or assists at either the physiological level, the superphysiological level or the low physiological level or the pharmacological level. Adds additional or alternative tissue functions that are not inherent to the tissue treated with the material.

離れたところで補助材料またはその作用を観察できるように、補助材料を組織、すなわち、空間の縁ではないところに投与することができる。これは、チャネルまたは連結領域を用いるだけでなく、周囲の組織に浸透する溶媒中の増強剤または治療薬を溶解もしくは分散させる浸透増強剤、界面活性剤の添加、超音波、高圧または交番圧力、振動、電気穿孔、浸透勾配またはその他の輸送手段を用いることで実現できるものである。   The auxiliary material can be administered to the tissue, i.e. not to the edge of the space, so that the auxiliary material or its action can be observed remotely. This not only uses channels or connecting regions, but also penetration enhancers that dissolve or disperse enhancers or therapeutic agents in solvents that penetrate the surrounding tissue, addition of surfactants, ultrasound, high pressure or alternating pressure, It can be achieved by using vibration, electroporation, osmotic gradient or other means of transport.

最も広い意味での補助材料には、タンパク質（別段の記載がない限り、本明細書に定義するようなペプチドなど）、糖類、多糖類および炭水化物、核酸ならびに合成有機材料、無機材料を含めることができる。   Auxiliary materials in the broadest sense include proteins (such as peptides as defined herein unless otherwise stated), saccharides, polysaccharides and carbohydrates, nucleic acids and synthetic organic materials, inorganic materials. it can.

補助材料は、固体もしくは半固体材料、気体または液体の形態であっても構わない。補助材料には、薬物、細胞、組織フラグメント、微生物またはウイルス剤を含ませることができる。たとえば、補助材料は、内皮細胞および／または平滑筋細胞、血管形成のために加えられる成熟細胞、前駆細胞、胚細胞もしくは幹細胞またはこれらの混合物、肝臓置換向けの肝実質細胞または内分泌機能のある腺細胞などの組織の機能を置き換えることができる。補助材料により、組織の機能が抑制されて、腫瘍または膿瘍（ａｂｃｅｓｓ）の局所処置のために白血球を加えることが可能になる。別の実施形態では、補助材料により、組織の機能が高められ、たとえば、骨髄を用いて骨外造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｉｓｉｓ）を行うことができる。   The auxiliary material may be in the form of a solid or semi-solid material, gas or liquid. Auxiliary materials can include drugs, cells, tissue fragments, microbial or viral agents. For example, auxiliary materials are endothelial cells and / or smooth muscle cells, mature cells added for angiogenesis, progenitor cells, embryonic cells or stem cells or mixtures thereof, liver parenchymal cells for liver replacement or glandular cells with endocrine function Can replace the function of the organization. The auxiliary material suppresses tissue function and allows white blood cells to be added for local treatment of tumors or abscesses. In another embodiment, the auxiliary material enhances the function of the tissue, for example, bone marrow can be used for hematopoiesis.

本明細書に記載する補助材料であれば、他の材料と混合して生理学的適合性を向上させることができる。材料を塗布する個々の組織にもよるが、こうした材料として、緩衝剤、生理食塩、通常の増粘剤または粘度変性剤、シリカおよびセルロース誘導体などの充填剤ならびに機能の類似したこれ以外の既知の添加剤が挙げられる。   The auxiliary materials described herein can be mixed with other materials to improve physiological compatibility. Depending on the particular tissue to which the material is applied, such materials include buffers, physiological saline, normal thickeners or viscosity modifiers, fillers such as silica and cellulose derivatives, and other known similar functions. An additive is mentioned.

（ａ．バリヤ材料および／または担体材料）
バリヤ材料および／または担体材料は、セラミックス、ガラスまたは金属もしくはその他の無機材料またはこれらの組み合わせなど、高分子材料であってもよいし、非高分子材料であってもよい。一実施形態では、補助材料は、高分子材料および非高分子材料の混合物を含むものである。好ましい実施形態では、バリヤまたは担体として機能する補助材料を用いて組織ゾーンを分離し、新たに作る特権ゾーンまたは本来の空間もしくは治療のために作られた空間または治療剤を含む空間など、その他の組織空洞を裏打ちまたは被覆する。これらの材料については、装置、ステント、組織、センサーまたは補助材料を塗布する他の付加構成と組み合わせて、装置、ステント、組織、センサーまたは他の付加構成に近位でオーバーコーティングまたはコーティングとして用いることができる。また、バリヤ材料または担体材料を用いて、外から塗布した生理活性剤を固定および付着させることもできる。 (A. Barrier material and / or carrier material)
The barrier material and / or carrier material may be a polymeric material such as ceramics, glass or metal or other inorganic material or combinations thereof, or may be a non-polymeric material. In one embodiment, the auxiliary material includes a mixture of a polymeric material and a non-polymeric material. In preferred embodiments, the tissue zone is separated using an auxiliary material that functions as a barrier or carrier, and a newly created privileged zone or the original space or space created for treatment or containing therapeutic agents, etc. Line or coat tissue cavities. These materials may be used as an overcoating or coating proximal to the device, stent, tissue, sensor or other additional configuration in combination with the device, stent, tissue, sensor or other additional configuration to apply the auxiliary material Can do. Moreover, the bioactive agent applied from the outside can be fixed and adhered using a barrier material or a carrier material.

高分子材料については、治療薬を送達するためのレザバー／デポーとしてチャネルまたは特権空間内で利用することができる。あるいは、高分子材料をチャネルまたは特権空間を裏打ちする層の形で塗布することもできる。層は、連続的な層であってもよいし、不連続的な層であってもよい。   For polymeric materials, it can be utilized in a channel or privileged space as a reservoir / depot for delivering therapeutic agents. Alternatively, the polymeric material can be applied in the form of a layer that lines the channel or privileged space. The layer may be a continuous layer or a discontinuous layer.

好適な高分子材料には、単層または複層粒子、球、多角形の角柱、カプセル、星、無定形の形態の生体適合性高分子材料（固体、ゲル、液体および混合形態）およびチョップト゛ファイバーがある。高分子材料は、合成のものであってもよいし、天然のものであってもよく、生分解性のものであってもよいし、非生分解性のものであってもよい。   Suitable polymeric materials include single or multi-layered particles, spheres, polygonal prisms, capsules, stars, amorphous forms of biocompatible polymeric materials (solid, gel, liquid and mixed forms) and chopped fibers There is. The polymer material may be synthetic, natural, biodegradable, or non-biodegradable.

また、レザバー／デポーも、混合生理活性剤／治療薬を使用してあるいは使用せずに固体、ゲルまたは液体ポリマーが詰まった金属角柱（容器）から製造することができる。   A reservoir / depot can also be made from a metal prism (container) filled with a solid, gel or liquid polymer with or without a mixed bioactive agent / therapeutic agent.

（ａ．高分子材料の選択）
代表的な合成ポリマーには：ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネートなどのポリ（ヒドロキシ酸）、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）などのポリアルキレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステルなどのポリアルキレンテプフタレート、ポリ（塩化ビニル）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ（ビニルアルコール）ポリ（酢酸ビニル）、ポリスチレン、ポリウレタンおよびこれらのポリマーなどのポリビニルハライド、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシルエチルセルロース、セルローストリアセテートおよび硫酸セルロースナトリウム塩などの誘導化セルロース（本明細書では総称して「合成セルロース」という）、エステル、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）およびポリ（アクリル酸オクタデシル）などのアクリル酸、メタクリル酸のポリマーもしくはコポリマーまたはこれらの誘導体（本明細書では総称して「ポリアクリル酸」という）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）およびポリ（ラクチド−コアプロラクトン）、コポリマーおよびそのブレンドがある。本明細書で使用する場合、「誘導体」には、置換基、化学基の付加体、たとえば、アルキル基、アルキレン基、ヒドロキシル基、酸化基および当業者により日常的に製造されるこれ以外の変更形態を持つポリマーが含まれる。 (A. Selection of polymer material)
Typical synthetic polymers include: poly (lactic acid), poly (glycolic acid) and poly (lactic acid-glycolic acid), poly (lactide), poly (glycolide), poly (lactide-co-glycolide), polyanhydride Poly (hydroxy acids) such as polyorthoesters, polyamides, polycarbonates, polyalkylenes such as polyethylene and polypropylene, polyalkylene glycols such as poly (ethylene glycol), polyalkylene oxides such as poly (ethylene oxide), poly (ethylene terephthalate) , Polyalkylene tepphthalates such as polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl ester, poly (vinyl chloride), polyvinyl pyrrolidone, polysiloxane, poly (vinyl alcohol) poly (vinyl acetate), polystyrene, Polyurethane halides such as urethane and these polymers, alkylcellulose, hydroxyalkylcellulose, cellulose ether, cellulose ester, nitrocellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose Derived cellulose (collectively referred to herein as “synthetic cellulose”) such as acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, carboxyl ethyl cellulose, cellulose triacetate and cellulose sulfate sodium salt, ester, poly (methyl methacrylate), poly (methacryl Acid), poly (butyl methacrylate), poly ( Isobutyl tacrylate), poly (hexyl methacrylate), poly (isodecyl methacrylate), poly (lauryl methacrylate), poly (phenyl methacrylate), poly (methyl acrylate), poly (isopropyl acrylate), poly (acrylic) Polymers such as isobutyl acid) and poly (octadecyl acrylate), polymers or copolymers of methacrylic acid or derivatives thereof (collectively referred to herein as “polyacrylic acid”), poly (butyric acid), poly (valeric acid) ) And poly (lactide-core prolactone), copolymers and blends thereof. As used herein, “derivatives” includes substituents, adducts of chemical groups, such as alkyl groups, alkylene groups, hydroxyl groups, oxidizing groups, and other modifications routinely made by those skilled in the art. Polymers with morphology are included.

好ましい生分解性ポリマーの例として、乳酸およびグリコール酸などのヒドロキシ酸のポリマーならびにＰＥＧ、ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コアプロラクトン）とのコポリマー、これらのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。   Examples of preferred biodegradable polymers include polymers of hydroxy acids such as lactic acid and glycolic acid, and PEG, polyanhydrides, poly (ortho) esters, polyurethanes, poly (butyric acid), poly (valeric acid), poly (lactide- And copolymers thereof, blends and copolymers thereof.

代表的な天然ポリマーには、タンパク質（ゼイン、変性ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミンまたはコラーゲンなど）および多糖類（セルロース、デキストラン、ヒアルロン酸、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマーならびにアルギン酸など）がある。これらは、最終生成物の特徴ならびに投与後の分解状態に大きなばらつきがあるため好ましくない。天然ポリマーを人工的に変性したものには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステルおよびニトロセルロース、生体高分子に不飽和を導入する、上記天然ポリマーのアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルがある。   Typical natural polymers include proteins (such as zein, modified zein, casein, gelatin, gluten, serum albumin or collagen) and polysaccharides (such as cellulose, dextran, hyaluronic acid, acrylate and methacrylate polymers, and alginic acid). ) These are not preferred because there are large variations in the characteristics of the final product and the degradation state after administration. Artificially modified natural polymers include alkyl celluloses, hydroxyalkyl celluloses, cellulose ethers, cellulose esters and nitrocelluloses, acrylic or methacrylic esters of the above natural polymers that introduce unsaturation into biopolymers. is there.

好ましい非生分解性ポリマーの例として、エチレン酢酸ビニル、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアミド、コポリマーおよびこれらの混合物が挙げられる。一般に、生分解性材料は、生体内での酵素加水分解または水への曝露、あるいは、表面侵食またはバルク侵食によって分解を行う。   Examples of preferred non-biodegradable polymers include ethylene vinyl acetate, poly (meth) acrylic acid, polyamides, copolymers and mixtures thereof. In general, biodegradable materials undergo degradation by in vivo enzymatic hydrolysis or exposure to water, or surface or bulk erosion.

こうしたポリマーについては、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ（ペンシルベニア州ウォレントン（Ｗａｒｒｅｎｔｏｎ））、Ａｌｄｒｉｃｈ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｆｌｕｋａ（ニューヨーク州ロンコンコマ（Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ））およびＢｉｏＲａｄ（カリフォルニア州リッチモンド）などの供給元から入手可能であり、あるいは、標準的な技法を用いることにより、こうした供給業者から入手したモノマーから合成することもできる。   For such polymers, Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), Polysciences (Warrenton, PA), Aldrich (Milwaukee, WI), Fluka (Ronkonkoma, NY)) and BioRad (Richmond, CA) It can also be synthesized from monomers obtained from these suppliers by using standard techniques.

以下のとおり、これらの材料をさらに分類することができる。   These materials can be further classified as follows.

（ｉ．温度の関数として重合するか粘度を変更させる材料）
合成可能または市販品で購入できるものには、ポリ（オキシアルケン）ポリマーおよびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレン酸化物）（ＰＥＯ−ＰＰＯ）コポリマーなどのコポリマーならびにこうしたポリマーと、以下に限定されるものではないが、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトンおよびポリバレロラクトンなどのポリ（アルファヒドロキシ酸）とのコポリマーおよびブレンドがある。たとえば、ポリオキシアルキレンコポリマーについては、米国特許第３，８２９，５０６号；同第３，５３５，３０７号；同第３，０３６，１１８号；同第２，９７９，５７８号；同第２，６７７，７００号；および同第２，６７５，６１９号に記載されており、その教示内容を本明細書に援用する。ポリオキシアルキレンコポリマーについては、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）でＢＡＳＦおよびその他の企業から販売されている。好ましい材料として、Ｆ−１２７、Ｆ−１０８、および他のゲル材料との混合物向けのＦ−６７が挙げられる。これらの材料を室温以下で粘性溶液として塗布すると、より高温の体温で凝固する。別の例には、スチレン−ブタジエン−スチレン ブロック コポリマーの低融点および低ガラス転移点グレード商品であるＰｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｎｃｅｐｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＣ−ｆｌｅｘ（商標）がある。また、高温では液体になるが体温では固体であるポリマー溶液を用いることもできる。たとえば、生体内で使用する熱硬化性の生分解性ポリマーについては、米国特許第４，９３８，７６３号（Ｄｕｎｎら）に記載されている。 (I. Materials that polymerize or change viscosity as a function of temperature)
Synthesizable or commercially available products include copolymers such as poly (oxyalkene) polymers and poly (ethylene oxide) -poly (propylene oxide) (PEO-PPO) copolymers, and such polymers, and are limited to However, there are copolymers and blends with poly (alpha hydroxy acids) such as lactic acid, glycolic acid, hydroxybutyric acid, polycaprolactone and polyvalerolactone. For example, for polyoxyalkylene copolymers, U.S. Pat. Nos. 3,829,506; 3,535,307; 3,036,118; 2,979,578; 677,700; and 2,675,619, the teachings of which are incorporated herein by reference. Polyoxyalkylene copolymers are sold by BASF and other companies under the trade name Pluronic ™. Preferred materials include F-127, F-108, and F-67 for mixtures with other gel materials. When these materials are applied as viscous solutions below room temperature, they solidify at higher body temperatures. Another example is C-flex (TM) from Polymer Concept Technologies, a low melting and low glass transition grade product of a styrene-butadiene-styrene block copolymer. It is also possible to use a polymer solution that becomes liquid at high temperature but is solid at body temperature. For example, thermosetting biodegradable polymers for use in vivo are described in US Pat. No. 4,938,763 (Dunn et al.).

カルシウム、バリウム、マグネシウム、銅および鉄などの二価イオンの中には、体組織および血液の基本的な構成成分（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）もある。これらのイオンを用いて、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、アガロース、寒天といった天然ポリマー、ヒアルロン酸、ヒアロビウロン酸、ヘパリン、セルロース、アルギン酸塩、カードラン、キチンおよびキトサンならびにこれらの誘導体、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、硫酸セルロースナトリウム塩およびエチルセルロースなどの多糖類等のポリマーをイオン架橋することができる。光化学、超音波または放射線により架橋できる材料もある。   Among the divalent ions such as calcium, barium, magnesium, copper and iron are also basic constituents of body tissue and blood. Using these ions, natural polymers such as collagen, fibrin, elastin, agarose, agar, hyaluronic acid, hyalobiuronic acid, heparin, cellulose, alginate, curdlan, chitin and chitosan and their derivatives, cellulose acetate, carboxymethylcellulose, Polymers such as polysaccharides such as hydroxymethylcellulose, sodium sulfate cellulose and ethylcellulose can be ionically crosslinked. Some materials can be crosslinked by photochemistry, ultrasound or radiation.

光、超音波または放射線を用いて架橋できる材料は通常、二重結合または三重結合を含み、好ましくは二重結合または三重結合に電子求引性置換基が付いている材料である。好適な材料の例として、重合してポリ（アクリル酸）（すなわち、Ｃａｒｂｏｐｏｌｓ（商標））、ポリ（アクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリエチレングリコールおよびエチレン酢酸ビニルとなるモノマーが挙げられる。光重合を行うには、光増感剤、光開始剤またはこの両方、光開始重合の速度を速めるかあるいは重合が生じる波長をシフトする任意の物質の存在が欠かせない。オレフィンモノマーの放射線分解を行うと、陽イオン、陰イオンおよびフリーラジカルが形成されるが、これらはすべて、連鎖重合、接合および架橋を惹起することから、光重合の場合と同様にモノマーの重合に用いることができる。光重合はまた、クマリン誘導体および桂皮酸誘導体などの環二量化の可能な系に適切な波長をあてることによっても起こすことができる。アルファ−ヒドロキシ酸の骨格については、活性化してカルボニウムイオンとすることができる。ＣＯＯＨまたはＳＯ_３Ｈ官能基を挿入して、その後アミン含有配位子に反応させてもよい。
グルタルアルデヒドなどの共有結合架橋剤を加えることで架橋可能な材料もある。 Materials that can be cross-linked using light, ultrasound or radiation are typically materials that contain double or triple bonds, and preferably have double or triple bonds with electron withdrawing substituents. Examples of suitable materials include monomers that polymerize to poly (acrylic acid) (ie, Carbopols ™), poly (acrylate), polyacrylamide, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol acrylate, and ethylene vinyl acetate. In order to perform photopolymerization, the presence of a photosensitizer, a photoinitiator, or both, any substance that increases the rate of photoinitiated polymerization or shifts the wavelength at which polymerization occurs is essential. Radiolysis of olefin monomers forms cations, anions and free radicals, all of which cause chain polymerization, bonding and cross-linking, which is similar to that of photopolymerization. Can be used. Photopolymerization can also occur by applying an appropriate wavelength to systems capable of ring dimerization such as coumarin derivatives and cinnamic acid derivatives. The alpha-hydroxy acid skeleton can be activated to carbonium ions. COOH or SO ₃ H functional groups may be inserted and subsequently reacted with amine-containing ligands.
Some materials can be cross-linked by adding a covalent cross-linking agent such as glutaraldehyde.

グルタルアルデヒドまたはスクシンジアルデヒドなどのジアルデヒドを用いて、アミノ含有の任意のポリマーを共有結合的に架橋することができる。有用なアミノ含有ポリマーの例として、ポリペプチドおよびアルブミンなどのタンパク質ならびにポリエチレンイミンが挙げられる。たとえば、重合中に架橋剤を用いて、こうした材料に下記のような特殊な機能を持つペプチドを共有結合的に結合させることもできる。   Dialdehydes such as glutaraldehyde or succindialdehyde can be used to covalently crosslink any amino-containing polymer. Examples of useful amino-containing polymers include polypeptides and proteins such as albumin and polyethyleneimine. For example, a peptide having a special function as described below can be covalently bound to such a material using a crosslinking agent during polymerization.

上記のアクリル酸ポリマーなど、遊離カルボン酸または他のアニオン性基（スルホン酸など）を持つポリマーを単独または他の高分子配合物に加えて用いて、組織接着性を強化することができる。あるいは、組織結合特性を持つ材料を、高分子材料に加えるかまたは結合させてもよい。組織接着特性のあるペプチドについては、以下で論じる。共有結合的に高分子材料に付着して、高分子材料をムチンおよび粘膜細胞層に特異的な標的にすることができるレクチンを用いてもよい。有用なレクチン配位子には：トウアズキ（Ａｂｒｕｓ ｐｒｅｃａｔｒｏｉｕｓ）、マッシュルーム（Ａｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｓｐｏｒｕｓ）、ヨーロッパウナギ（Ａｎｇｕｉｌｌａ ａｎｇｕｉｌｌａ）、ナンキンマメ（Ａｒａｃｈｉｓ ｈｙｐｏｇａｅａ）、パンデイラエアシンプリシフォリア（Ｐａｎｄｅｉｒａｅａ ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ）、ムラサキソシンカ（Ｂａｕｈｉｎｉａ ｐｕｒｐｕｒｅａ）、オオムレスズメ（Ｃａｒａｇａｎ ａｒｏｂｒｅｓｃｅｎｓ）、ヒヨコマメ（Ｃｉｃｅｒ ａｒｉｅｔｉｎｕｍ）、ミル（Ｃｏｄｉｕｍ ｆｒａｇｉｌｅ）、シロバナヨウシュチョウセンアサガオ（Ｄａｔｕｒａ ｓｔｒａｍｏｎｉｕｍ）、ドリコス（Ｄｏｌｉｃｈｏｓ ｂｉｆｌｏｒｕｓ）、サンゴシトウ（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａ ｃｏｒａｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ）、アメリカデイゴ（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａ ｃｒｉｓｔａｇａｌｌｉ）、ニシキギ（Ｅｕｏｎｙｍｕｓ ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）、ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ）、プチグリ（Ｈｅｌｉｘ ａｓｐｅｒｓａ）、リンゴマイマイ（Ｈｅｌｉｘ ｐｏｍａｔｉａ）、スイートピー（Ｌａｔｈｙｒｕｓ ｏｄｏｒａｔｕｓ）、レンズマメ（Ｌｅｎｓ ｃｕｌｉｎａｒｉｓ）、アメリカカブトガニ（Ｌｉｍｕｌｕｓ ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓ）、トマト（Ｌｙｓｏｐｅｒｓｉｃｏｎ ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ）、オーセージオレンジ（Ｍａｃｌｕｒａ ｐｏｍｉｆｅｒａ）、ニガウリ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）、マイコプラズマ−ガリセプティカム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）、ナジャモザンビーク（Ｎａｊａ ｍｏｃａｍｂｉｑｕｅ）、さらにはレクチンコンカナバリンＡ、スクシニル−コンカナバリンＡ、小麦胚芽（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ハリエニシダ（Ｕｌｅｘ ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、セイヨウニワトコ（Ｓａｍｂｕｃｕｓ ｎｉｇｒａ）、イヌエンジュ（Ｍａａｃｋｉａ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ）、コウラナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｆｌｕｖｕｓ）、アメリカンロブスター（Ｈｏｍａｒｕｓ ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ）、カリフォルニアカニ（Ｃａｎｃｅｒ ａｎｔｅｎｎａｒｉｕｓ）およびロツステトレゴノロブス（Ｌｏｔｕｓ ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）から単離されるレクチンがある。   Tissue adhesion can be enhanced by using polymers with free carboxylic acids or other anionic groups (such as sulfonic acids), such as the acrylic polymers described above, alone or in addition to other polymer formulations. Alternatively, a material with tissue binding properties may be added to or bonded to the polymeric material. Peptides with tissue adhesion properties are discussed below. Lectins that can be covalently attached to the polymeric material to target the polymeric material specifically to mucin and mucosal cell layers may be used. Useful lectin ligands include: red beans (Abrus precatroius), mushrooms (Agaricus bisporus), European eel (Anguilla anguilla), peanut (Arachis hypogaea), Pandeiraea simplifera (candelaea simply) purpurea, Caragan arobrescens, Cicer arietinum, Codium fragile, White strimonium (Durathra mons), Dorichos bifirto coralendendron, Erythrina cristagalli, Euonymus europaeuus, soybean (Glycine max), bristles (Helix apersa), apple mai (Helius peas) Limulus polyphemus, Tomato (Lysopersicon esculentum), Osage orange (Maclura pomifera), Bitter gourd (Momodica charantia), Mycoplasma gallicepticum (Mycoplasma galliceptic) Jamozambique (Naja mocambique), as well as lectin concanavalin A, succinyl-concanavalin A, wheat germ (Triticum vulgaris), Ulex europaeus I, II and III, elderberry (Sambucus, sambucus) There are lectins isolated from slugs (Limax fluvus), American lobsters (Homarus americanus), California crabs (Cancer antenarius), and Lotte stegogonolobus (Lotus tetragonolobus).

ポリエチレンイミン、ポリリシンまたはキトサンなどの正電荷を帯びた任意の配位子が任意のミクロスフェアまたは高分子鎖に付くと、カチオン性基の静電気引力が働くため、全体として負電荷を帯びている粘液への生体接着性が向上し得る。二分子膜と混和性があるものとして、正電荷および疎水性コアを有する界面活性剤様分子がある。この分子は、そのコアおよび正電荷を与えて相互作用のエネルギーを最小限に抑えるため、組織接着が強まる。表面層が負電荷を帯びているのは、ムチン層のムコ多糖類およびムコタンパク質、特にシアル酸残基が原因である。また、ムチンに対する結合親和性が高い配位子であれば、どのような配位子も、共有結合的に高分子材料に結合することができる。   When any positively charged ligand, such as polyethylenimine, polylysine or chitosan, attaches to any microsphere or polymer chain, the electrostatic attraction of the cationic group works, so the overall negatively charged mucus Bioadhesiveness to can be improved. One that is miscible with the bilayer is a surfactant-like molecule that has a positive charge and a hydrophobic core. This molecule imparts its core and positive charge to minimize the energy of interaction, thus enhancing tissue adhesion. The surface layer is negatively charged due to mucopolysaccharides and mucoproteins of the mucin layer, particularly sialic acid residues. In addition, any ligand can be covalently bonded to the polymer material as long as it has a high binding affinity for mucin.

高分子材料はまた、組織接着材としても使用可能である。一形態では、フィブリンを用いる。これには、トロンビンおよび塩化カルシウムを加えることで、患者自身のフィブリノーゲン、血液または血清を用いて原位置で容易に生成できるという利点がある。さらに、上述の材料を用いることもできる。市販されているこれ以外の高分子の組織接着材には、シアノアクリレート系接着剤、ＧＲＦ（ゼラチン−レソルシノール−ホルムアルデヒド）およびポリエチレングリコール−ポリ（乳酸および／またはグリコール酸）−アクリレートがあり、どちらも液体として塗布した後、光重合させる。   The polymeric material can also be used as a tissue adhesive. In one form, fibrin is used. This has the advantage that it can be easily generated in situ using the patient's own fibrinogen, blood or serum by adding thrombin and calcium chloride. Furthermore, the above-mentioned materials can also be used. Other commercially available polymeric tissue adhesives include cyanoacrylate adhesives, GRF (gelatin-resorcinol-formaldehyde) and polyethylene glycol-poly (lactic acid and / or glycolic acid) -acrylate, both of which are After coating as a liquid, it is photopolymerized.

高分子材料については、空洞内の材料または組織に送達される材料の制御あるいは組み入れた材料の放出を行う観点から、浸透性の制御を実現するように設計することができる。ルーメンにある材料に対して浸透性の制御を実現するために高分子材料を設計する状況は、基本的に：高分子材料を介して、ルーメンからルーメンの組織表面に栄養素（低分子量化合物）および気体だけを通す実質的な通路がある場合；栄養素、気体ならびに大きなタンパク質および大部分のペプチドなどの巨大分子を通す通路がある場合；ならびに栄養素、気体、巨大分子および細胞を通す通路がある場合の３つである。こうした材料の分子量の範囲は、公知であるため、所望の空隙率を計算するのに用いることができる。たとえば、巨大分子を、１０００ダルトン超の分子量を有するものと規定し、細胞については通常、６００〜７００ｎｍから１０ミクロンの幅があり、大きさ３０〜４０ミクロンの集合体と規定することができる。細胞の通路の場合、材料は、マクロポーラス構造を有するか、構築しなければならない。   The polymeric material can be designed to achieve osmotic control in terms of controlling the material within the cavity or the material delivered to the tissue or releasing the incorporated material. The situation for designing polymer materials to achieve controlled permeability to the material in the lumen is basically: through the polymer material, nutrients (low molecular weight compounds) and from the lumen to the tissue surface of the lumen When there is a substantial passage through only gas; there is a passage through nutrients, gases and macromolecules such as large proteins and most peptides; and there is a passage through nutrients, gases, macromolecules and cells There are three. The range of molecular weight of such materials is known and can be used to calculate the desired porosity. For example, macromolecules can be defined as having a molecular weight greater than 1000 Daltons, and cells can typically be defined as aggregates having a width of 600-700 nm to 10 microns and a size of 30-40 microns. In the case of cell passages, the material must have a macroporous structure or be constructed.

（ｉｉ．重合後に体積が減少する材料）
一定の環境下では、塗布する溶液よりも体積の小さいポリマーを、たとえば、一緒に壁を支えるための空洞向け接着材として原位置で製造することが有用な場合がある。この重合は、「シネレシス」、すなわち、重合中にポリマーを脱水することで実現できる。生成物の質量が減少することに加えて、このプロセスでは、治癒に望ましいことのある多孔性の生成物が得られる場合もある。単位体積当たりで多くの（高架橋密度フラクショナル基と反応することで、あるいは、反応物の希薄溶液が重合され、得られるポリマーの固有の膨張能力よりも配合物の水の量が多くなると、重合反応が生じ、これに伴いシネレシスが起こる。後者は、たとえば、ＰＥＧ−ジアクリレートの希薄溶液を重合（５％マクロマー以下など）すると起こり得る。 (Ii. Material whose volume decreases after polymerization)
Under certain circumstances, it may be useful to produce an in-situ polymer smaller in volume than the solution to be applied, eg, as a cavity adhesive to support the walls together. This polymerization can be realized by “sinelesis”, ie by dehydrating the polymer during the polymerization. In addition to reducing the mass of the product, this process may result in a porous product that may be desirable for healing. A large amount of polymer per unit volume (reacting with high crosslink density fractional groups, or when a dilute solution of the reactants is polymerized and the amount of water in the formulation is greater than the inherent swelling capacity of the resulting polymer, the polymerization reaction This is accompanied by syneresis, which can occur, for example, when a dilute solution of PEG-diacrylate is polymerized (such as 5% macromer or less).

高分子材料については、ルーメン内の材料の制御あるいは取り込んだ材料の放出を行う観点から、浸透性の制御を実現するように設計する。ルーメンにある材料の制御を実現するために高分子材料を設計する状況は、基本的に：高分子材料を介して、ルーメンからルーメンの組織表面に栄養素（低分子量化合物）および気体だけを通す実質的な通路がある場合；栄養素、気体ならびに大きなタンパク質および大部分のペプチドなどの巨大分子を通す通路がある場合；ならびに栄養素、気体、巨大分子および細胞を通す通路がある場合の３つである。こうした材料の分子量の範囲は、公知であるため、所望の多孔率を計算するのに用いることができる。たとえば、巨大分子を、１０００ダルトン超の分子量を有するものと規定し、細胞については通常、６００〜７００ｎｍから１０ミクロンの幅があり、大きさ３０〜４０ミクロンの集合体と規定することができる。   The polymer material is designed to achieve permeability control from the viewpoint of controlling the material in the lumen or releasing the incorporated material. The situation for designing polymer materials to achieve control of the material in the lumen is basically: through the polymer material, only the nutrients (low molecular weight compounds) and gases are passed from the lumen to the tissue surface of the lumen. There are three ways: there are passages through nutrients, gases and macromolecules such as large proteins and most peptides; and there are passages through nutrients, gases, macromolecules and cells. The range of molecular weight of such materials is known and can be used to calculate the desired porosity. For example, macromolecules can be defined as having a molecular weight greater than 1000 Daltons, and cells can typically be defined as aggregates having a width of 600-700 nm to 10 microns and a size of 30-40 microns.

（ｉｉｉ．重合後に体積が増大する材料）
一定の環境下では、塗布する溶液よりも体積の大きいポリマーを、たとえば、新しい空洞を徐々に形成して圧力を低下させたり、その後の治療上の塗布物または流体、気体もしくは細胞の自然浸透を可能にしたりする体積エキスパンダまたは「組織エキスパンダ」として原位置で製造することが有用な場合がある。さらに、膨張すれば、普通なら近接している組織表面の接触を防止するセポレータとして機能することもある。それ故、膨潤性材料は、送達しても、または原位置で重合してもよい。材料は、吸湿性のもの、乾燥性（ｄｅｓｓｉｃａｔｅｄ）のもの、脱水性のものまたはこれらの混合物でも構わない。 (Iii. Material whose volume increases after polymerization)
Under certain circumstances, a polymer that is larger in volume than the solution to be applied, for example, gradually forms new cavities to reduce the pressure, or to allow subsequent natural penetration of therapeutic applications or fluids, gases or cells. It may be useful to manufacture in-situ as a volume expander or “tissue expander” to enable. Furthermore, when inflated, it may function as a separator that normally prevents contact of adjacent tissue surfaces. Therefore, the swellable material may be delivered or polymerized in situ. The material may be hygroscopic, desiccated, dehydrated or a mixture thereof.

（ｂ．薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する材料）
薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する材料については、補助材料として用いても、バリヤまたは担体として働く補助材料などの別の補助材料に組み込んでもよい。 (B. Material having pharmacological action, biochemical action or physiological action)
A material having a pharmacological action, biochemical action or physiological action may be used as an auxiliary material or incorporated into another auxiliary material such as an auxiliary material that acts as a barrier or carrier.

一実施形態では、補助材料を投与して、抑制された／ハイポノーマルな臓器反応を起こす。こうした補助材料には、抗生物質、微小管またはミクロフィラメントに作用する薬剤などの抗増殖性物質（ビンカアルカロイド、タキソール、タキサン、コルヒチン、ジスコデルマリド、エポチロン、サイトカラシン）、アルキル化剤、挿入剤、転写または翻訳インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、代謝拮抗剤および有糸***阻害剤、テロメラーゼインヒビター、スウィビラーゼ／ジャイレースインヒビター、細胞増殖インヒビターおよび抗接着分子などの細胞−細胞外基質相互作用モジュレーター、酵素（単数および複数）インヒビター、免疫抑制剤（シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス）、抗体およびその生理活性フラグメント（ヒト化抗体、単鎖抗体およびキメラ抗体など；特に、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）、散乱因子、ヒト増殖因子（ＨＧＦ）および神経増殖因子（ＮＧＦ）等の増殖因子に対する抗体）、オリゴヌクレオチド薬剤（低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、アンチセンス、ナンセンス、アプタマー、リボザイム、リボヌクレアーゼＰの外部ガイド配列および三重鎖形成剤など）ならびに抗細胞遊走剤がある。   In one embodiment, supplemental material is administered to cause a suppressed / hyponormal organ response. These supplements include antibiotics, antiproliferative agents such as drugs that act on microtubules or microfilaments (vinca alkaloids, taxol, taxanes, colchicine, discodelmalide, epothilones, cytochalasins), alkylating agents, intercalating agents, transcription Or cell-extracellular matrix interaction modulators, such as translation inhibitors, topoisomerase inhibitors, antimetabolites and anti-mitotic agents, telomerase inhibitors, swibilases / gyrase inhibitors, cell growth inhibitors and anti-adhesion molecules, enzyme (s) Inhibitors, immunosuppressants (sirolimus, tacrolimus, everolimus, pimecrolimus), antibodies and bioactive fragments thereof (humanized antibodies, single chain antibodies and chimeric antibodies, etc .; in particular, platelet-derived growth factors (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), epidermal growth factor (EGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor-beta (TGF-beta), scatter factor, human growth factor (HGF) and Antibodies against growth factors such as nerve growth factor (NGF)), oligonucleotide drugs (such as small interfering RNA (siRNA), antisense, nonsense, aptamers, ribozymes, ribonuclease P external guide sequences and triplex forming agents) and anti There are cell migrants.

別の実施形態では、増幅された／ハイパーノーマルな臓器反応において補助材料を投与して製造する。こうした材料には、増殖因子（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）、散乱因子、ヒト増殖因子（ＨＧＦ）および神経増殖因子（ＮＧＦ）等）、細胞外基質タンパク質（コラーゲン、エラスチン、フィブリン、フィブリノーゲンおよびビトロネクチンなど）、中間体フィラメントタンパク質のビメンチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ヘモグロビン、トランスフェリン、インスリン、甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アルドステロン、アンギオテンシンＩ、ＩＩおよび血清がある。   In another embodiment, the supplementary material is administered and produced in an amplified / hypernormal organ reaction. Such materials include growth factors (platelet-derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), epidermal growth factor (EGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor-beta (TGF-beta). ), Scattering factors, human growth factor (HGF) and nerve growth factor (NGF), etc.), extracellular matrix proteins (collagen, elastin, fibrin, fibrinogen and vitronectin, etc.), intermediate filament protein vimentin, C-reactive protein ( CRP), hemoglobin, transferrin, insulin, thyroid hormone, adrenocorticotropic hormone (ACTH), aldosterone, angiotensin I, II and serum.

投与が可能な他の補助材料として、抗高血圧薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、ステロイド系薬と非ステロイド系薬の両方、鎮痙薬（チャネル遮断薬、抗凝固薬、抗原およびワクチン製剤など）、血管拡張薬、抗血栓薬、血小板薬、硝酸塩、脂質およびコレステロール抑制薬ならびに血管緊張、機能、動脈硬化および介入後の血管または臓器障害に対する治癒反応を調節できるこれ以外の薬物が挙げられる。   Other adjuncts that can be administered include antihypertensives, antivirals, anti-inflammatory drugs, both steroidal and non-steroidal drugs, antispasmodic drugs (such as channel blockers, anticoagulants, antigens and vaccines) Vasodilators, antithrombotics, platelets, nitrates, lipids and cholesterol inhibitors and other drugs that can modulate the healing response to vascular tone, function, arteriosclerosis and vascular or organ damage after intervention.

別の実施形態では、補助材料は、１種または複数種の細胞を含み、臓器または臓器構成要素の指定した領域に局所送達される。細胞については、たとえば、細胞が成長して場合によっては増殖できる組織表面でゲルを形成する懸濁剤など、高分子材料等の別の補助材料に組み込んでもよい。細胞は、自家細胞、同種異系細胞あるいは異種細胞であってもよい。細胞は、複数の目的のいずれかに有効な生体細胞（天然または組換えＤＮＡ技術により製造されたもののどちらか）、人工細胞、細胞ゴースト（すなわち、ＲＢＣまたは血小板ゴースト）あるいは偽ウイルス粒子であってもよい。たとえば、組織の局所位置で増殖因子など特定の薬物を製造するように、細胞を選択しても構わない。   In another embodiment, the auxiliary material comprises one or more types of cells and is delivered locally to a designated region of an organ or organ component. The cells may be incorporated into another auxiliary material such as a polymeric material, such as a suspension that forms a gel on the tissue surface where the cells can grow and possibly grow. The cells may be autologous cells, allogeneic cells or xenogeneic cells. The cell can be a living cell (either native or produced by recombinant DNA technology), an artificial cell, a cell ghost (ie, RBC or platelet ghost) or a pseudoviral particle that is effective for any of a plurality of purposes. Also good. For example, the cells may be selected to produce a specific drug, such as a growth factor, at a local location in the tissue.

また、補助材料として投与したり、別の補助材料に組み込んだりする細胞は、臍帯血幹細胞、成体幹細胞（すなわち、骨髄由来）もしくは胚幹細胞などの幹細胞であってもよいし、処置位置の組織タイプに対応する前駆細胞もしくは治療上の利点を与えるその他の細胞であってもよい。たとえば、肝細胞を高分子材料に組み込み、患者の肝臓に作られたルーメン内に植え込み、そのルーメンの再生および閉鎖を円滑化することができる。これは、疾患（硬変、線維症、嚢胞性疾患または悪性腫瘍など）により、組織が機能しなくなったり、瘢痕が形成されたり、組織が癌性細胞に変化したりする場合、適切な療法となり得るものである。類似の方法を他の臓器にも適用することできる。   The cells administered as an auxiliary material or incorporated into another auxiliary material may be stem cells such as cord blood stem cells, adult stem cells (ie, bone marrow) or embryonic stem cells, and the tissue type at the treatment location. May be a progenitor cell corresponding to or other cell that provides a therapeutic benefit. For example, hepatocytes can be incorporated into a polymeric material and implanted into a lumen made in the patient's liver to facilitate regeneration and closure of the lumen. This is an appropriate therapy if the disease (such as cirrhosis, fibrosis, cystic disease or malignancy) causes the tissue to become nonfunctional, scarred, or the tissue changes to cancerous cells. To get. Similar methods can be applied to other organs.

組み込む細胞は、臓器または臓器構成要素に本来ある細胞と似ていても、異なっていてもて構わない。したがって、細胞が異種の場合、臓器シェルは、単に「レンタル空間」として機能し、すなわち、本来外来性である細胞に対して住み続けるか移住するための住居を提供するか、そうでない場合は、一層安定した環境で永住するための住居を提供する。したがって、これら種の異なる細胞は、その後特殊な住居に住みながらも、正常機能を発揮することができる。あるいは、こうした細胞は、縁もゆかりもない位置で機能することで、代替機能、すなわち、ハイパーノーマルまたはハイポノーマルな機能を発揮することもある。   The cells to be incorporated may be similar to or different from the cells inherent in the organ or organ component. Thus, if the cells are heterogeneous, the organ shell simply functions as a “rental space”, ie, provides a residence to continue or migrate to cells that are inherently foreign, otherwise Provide housing for permanent residence in a more stable environment. Therefore, these different types of cells can still function normally while living in a special residence. Alternatively, such cells may function in a position that is free of limbs and limbos, thereby exhibiting an alternative function, ie, a hypernormal or hyponormal function.

（ｉ．薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する材料の別の補助材料への組み込みおよび放出）
薬理作用、生化学的作用または生理作用を有する材料（本明細書では「生理活性剤」ともいう）については、高分子材料などの別の補助材料に物理的に組み込んでも、化学的に組み込んでもよい。物理的に組み込んだ生理活性剤の放出は、高分子材料の拡散および／または分解によって行われ、一方、化学的に組み込んだ生理活性剤の放出は、ポリマーの分解、すなわち、ペプチドとポリマーとを結合する化学結合の分解、たとえば、トリプシン、トロンビンまたはコラゲナーゼといった酵素でペプチドを生体内で切断することによって行われる。同様に、他のどのような化学結合も、生理活性剤の「遊離」および放出のために組み込まれた手段または外部の手段により分解することができる。場合によって、生理活性剤は、高分子材料の分解が進んで部位から離れるまでは、永久または長期にわたり高分子材料に結び付いた状態が続くことが望ましいこともある。 (I. Incorporation and release of a pharmacological, biochemical or physiological material into another auxiliary material)
A material having a pharmacological action, a biochemical action or a physiological action (also referred to as a “bioactive agent” in this specification) may be physically incorporated into another auxiliary material such as a polymer material or chemically incorporated. Good. The release of the physically incorporated bioactive agent is accomplished by diffusion and / or degradation of the polymeric material, while the release of the chemically incorporated bioactive agent is the degradation of the polymer, ie, the peptide and polymer. Decomposition of the chemical bond that binds, for example, by cleaving the peptide in vivo with an enzyme such as trypsin, thrombin or collagenase. Similarly, any other chemical bond can be broken down by incorporated or external means for “release” and release of the bioactive agent. In some cases, it may be desirable for the bioactive agent to remain attached to the polymer material for a long time or for a long time until the degradation of the polymer material proceeds and leaves the site.

ほとんどの場合、生理活性剤については、組織表面への塗布および重合の前に、モノマーまたは架橋性ポリマーなどの別の補助材料と混合することで、物理的に組み込むことができる。材料をモノマー溶液に混入すれば、溶液、懸濁液または分散液の生成が可能である。一実施形態では、生理活性剤を、それ自体で放出速度および食細胞等の細胞による取り込みに作用するミクロスフェア、マイクロカプセル、リポソーム、細胞ゴーストまたは偽ウイルス粒子（ｐｓｕｅｄｏｖｉｒｉｏｎｓ）などの送達装置内にカプセル化することができる。さらに、原位置でのポリマー形成または表面での重合もしくは空洞での重合の時に、生理活性剤を加えてもよい。   In most cases, the bioactive agent can be physically incorporated by mixing with another auxiliary material such as a monomer or crosslinkable polymer prior to application to the tissue surface and polymerization. If the material is mixed into the monomer solution, a solution, suspension or dispersion can be formed. In one embodiment, the bioactive agent is encapsulated in a delivery device, such as microspheres, microcapsules, liposomes, cell ghosts or pseudoviruses, that themselves affect the release rate and uptake by cells such as phagocytic cells. Can be Furthermore, a bioactive agent may be added during in-situ polymer formation or surface polymerization or void polymerization.

（生理活性剤と他の補助材料との化学的結合）
生理活性剤については、重合前または重合時に高分子材料などの別の補助材料と化学的に結合させることができる。好ましい実施形態では、高分子材料を組織または臓器に投与する前に生理活性剤を化学的に結合させる。生体適合性の高分子材料の中には、表面に結合した生理活性分子／配位子が細胞結合特性を示すため表面改質に適したものもある。こうした方法については、Ｔａｙ、Ｍｅｒｒｉｌｌ、Ｓａｌｚｍａｎ ａｎｄ Ｌｉｎｄｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １０、１１〜１５（１９８９）に記載されている。 (Chemical bond between bioactive agent and other auxiliary materials)
The bioactive agent can be chemically combined with another auxiliary material such as a polymer material before or during polymerization. In a preferred embodiment, the bioactive agent is chemically coupled prior to administering the polymeric material to the tissue or organ. Some biocompatible polymeric materials are suitable for surface modification because the bioactive molecules / ligands bound to the surface exhibit cell binding properties. Such methods are described in Tay, Merrill, Salzman and Lindon in Biomaterials 10, 11-15 (1989).

共有結合については、Ｎ−保護アミノ酸、ポリ（アミノ酸）（２〜１０個のアミノ酸）、ペプチド（１０個を超えて１００個までのアミノ酸）もしくはタンパク質の無水物または酸ハロゲン化物形態と、ポリマーのヒドロキシル基、チオール基またはアミン基とを反応させることによって形成させることができる。自己重合を抑えるため、酸ハロゲン化物または酸無水物を生成する前に、アミノ酸またはペプチドのアミン基を保護しなければならない。Ｎ−保護は、当業者に周知であり、カルボベンゾキシ（ＣＢＺ）基などの種々の保護基を用いて行うことができる。   For covalent bonds, N-protected amino acids, poly (amino acids) (2-10 amino acids), peptides (more than 10 and up to 100 amino acids) or protein anhydride or acid halide forms and the polymer It can be formed by reacting with a hydroxyl group, a thiol group or an amine group. In order to suppress self-polymerization, the amine group of the amino acid or peptide must be protected before the acid halide or anhydride is formed. N-protection is well known to those skilled in the art and can be performed using various protecting groups such as a carbobenzoxy (CBZ) group.

本明細書で使用する場合、「保護基」という語は、官能基の反応をブロックするが、官能基を保護する必要がなくなったとき切断できる部分をいう。官能基の例として、アミノ基、ヒドロキシ基、チオ基およびカルボキシレート基が挙げられるが、これに限定されるものではない。保護基の例については、当業者に周知である。   As used herein, the term “protecting group” refers to a moiety that blocks the reaction of a functional group but can be cleaved when it is no longer necessary to protect the functional group. Examples of functional groups include, but are not limited to, amino groups, hydroxy groups, thio groups, and carboxylate groups. Examples of protecting groups are well known to those skilled in the art.

カルボキシレート含有化合物は、酸ハロゲン化物または酸無水物と反応し得るヒドロキシ基、チオ基およびアミノ基といった種々の官能基を含むものである。酸塩化物または酸無水物を生成する前に自己重合しないように、これらの官能基を保護しなければならない。酸塩化物または酸無水物を生成し、その後別の分子のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基（単数または複数）と反応させた後、「脱保護」ステップで保護基を取り除くことができる。Ｎ−保護アミノ基については、当業者に公知の手段で脱保護を行うことができる。こうした化合物のヒドロキシ基またはチオ基ならすべて、酸ハロゲン化物または酸無水物と反応しないように、保護しなければならない。アルコールの好適な保護基の例として、トリアルキルシリル基、ベンジルエーテルおよびテトラヒドロピラニルエーテルが挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの基については、当業者に公知の手段によって保護できるが、その後エステル化が完了してから、脱保護が可能である。保護基の例については、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ．、Ｐ；Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ｐｐ．３１７〜３１８（１９９１）で確認することができる。   Carboxylate-containing compounds contain various functional groups such as hydroxy, thio and amino groups that can react with acid halides or acid anhydrides. These functional groups must be protected from self-polymerization before the acid chloride or acid anhydride is formed. After the acid chloride or acid anhydride is generated and then reacted with the hydroxyl group, thiol group or amino group (s) of another molecule, the protecting group can be removed in a “deprotection” step. The N-protected amino group can be deprotected by means known to those skilled in the art. Any hydroxy or thio group of such compounds must be protected from reaction with acid halides or acid anhydrides. Examples of suitable protecting groups for alcohols include, but are not limited to, trialkylsilyl groups, benzyl ethers and tetrahydropyranyl ethers. These groups can be protected by means known to those skilled in the art, but can then be deprotected after esterification is complete. For examples of protecting groups, see Greene, T .; W. And Wuts. , P; M.M. "Protective Groups in Organic Synthesis 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc., pp. 317-318 (1991).

酸ハロゲン化物誘導体を調整する非限定的な方法には、カルボン酸と塩化チオニルとを好ましくは触媒量のＤＭＦを含むベンゼンまたはトルエン中で反応させる方法がある。無水物を製造する既知の方法には、カルボン酸と無水酢酸とを反応させる方法がある。この反応では、酢酸が生成されるので反応槽から留去する。たとえば、高分子材料がポリ（乳酸）などのアルファヒドロキシ酸のポリマーであるとき、ペプチドのアミン官能基を保護して、ポリマーの酸部分の酸ハロゲン化物または酸無水物を生成し、この酸ハロゲン化物または酸無水物とポリマーの遊離ヒドキシ基、チオール基またはアミン基とを反応させ、次いでペプチドのアミン基を脱保護して、エステル化、チオエステル化またはアミド化により、ペプチドが結合したポリマーを得ることでペプチドを共有結合的に高分子材料に結合させることができる。ペプチドについては、グルタルアルデヒドなどのジアルデヒドとの還元アミノ化により遊離アミンを介してもポリマーに結合することできる。   Non-limiting methods for preparing acid halide derivatives include reacting a carboxylic acid and thionyl chloride in benzene or toluene, preferably containing a catalytic amount of DMF. Known methods for producing anhydrides include a method of reacting carboxylic acid and acetic anhydride. In this reaction, acetic acid is produced and is distilled off from the reaction vessel. For example, when the polymeric material is a polymer of an alpha hydroxy acid such as poly (lactic acid), the amine functional group of the peptide is protected to produce an acid halide or acid anhydride of the acid portion of the polymer, and the acid halogen The polymer or acid anhydride is reacted with the free hydroxy group, thiol group or amine group of the polymer, and then the amine group of the peptide is deprotected to obtain a peptide-bound polymer by esterification, thioesterification or amidation. Thus, the peptide can be covalently bonded to the polymer material. Peptides can also be attached to the polymer via free amines by reductive amination with dialdehydes such as glutaraldehyde.

ポリエステル表面のエステル基を加水分解して、活性ヒドロキシ基およびカルボキシル基を得ることができる。こうした基を用いて生理活性分子を結合することができる。好ましくは、得られる酸ハロゲン化物または酸無水物と反応しないように活性ヒドロキシ基を保護してから、活性カルボキシレート基を酸ハロゲン化物または酸無水物形態に変換する。特に限定するものではないが、たとえば、活性ヒドロキシ基をベンジルエーテルとして保護することができる。次に、活性カルボキシル基を酸ハロゲン化物または酸無水物に変換し、第２の化合物のヒドロキシ基またはアミノ基と反応させて、エステル結合またはアミド結合を得る。その後、Ｏ−保護ヒドロキシ基を脱保護することができる。   The ester group on the polyester surface can be hydrolyzed to obtain an active hydroxy group and a carboxyl group. Such groups can be used to bind bioactive molecules. Preferably, the active hydroxy group is protected from reacting with the resulting acid halide or acid anhydride before converting the active carboxylate group to the acid halide or acid anhydride form. Although it does not specifically limit, For example, an active hydroxy group can be protected as a benzyl ether. Next, the active carboxyl group is converted into an acid halide or acid anhydride and reacted with the hydroxy group or amino group of the second compound to obtain an ester bond or an amide bond. Thereafter, the O-protected hydroxy group can be deprotected.

ポリ酸無水物を部分的に加水分解して、カルボキシル基を得ることができる。得られるカルボキシル基を酸ハロゲン化物に変換して、この酸ハロゲン化物をアミノ酸、ペプチドまたは結合特性のある他のアミン含有化合物と反応させてアミド結合を生成してもよい。   A polyanhydride can be partially hydrolyzed to give a carboxyl group. The resulting carboxyl group may be converted to an acid halide and the acid halide may be reacted with an amino acid, peptide or other amine-containing compound with binding properties to produce an amide bond.

ポリエステルおよびポリラクトンを部分的に加水分解して、ヒドロキシル基およびカルボキシル基を遊離させることができる。ヒドロキシル基を当業者に公知の手段で保護し、カルボキシル基を酸ハロゲン化物に変換することができる。この酸ハロゲン化物をアミノ酸、ペプチドまたは結合特性のある他のアミン含有化合物と反応させてアミド結合を生成してもよい。あるいは、ヒドロキシル基が一級または二級ヒドロキシル基の場合、酸化してアルデヒドまたはケトンとし、還元アミノ化によりアミンと反応させて共有結合を生成することもできる。   Polyesters and polylactones can be partially hydrolyzed to liberate hydroxyl and carboxyl groups. The hydroxyl group can be protected by means known to those skilled in the art and the carboxyl group can be converted to an acid halide. This acid halide may be reacted with amino acids, peptides or other amine-containing compounds with binding properties to form amide bonds. Alternatively, when the hydroxyl group is a primary or secondary hydroxyl group, it can be oxidized to an aldehyde or ketone and reacted with an amine by reductive amination to form a covalent bond.

ポリアミドを部分的に加水分解し、遊離アミン基およびカルボン酸基を得ることができる。次に、このアミン基を、アミノ酸またはペプチドと反応させてもよいが、ここですでに、アミン基については保護してあり、カルボキシル基については酸ハロゲン化物に変換してある。あるいは、ポリアミドのアミン基を保護し、カルボキシル基を酸ハロゲン化物に変換してもよい。次いで、得られる酸ハロゲン化物をアミノ酸またはペプチドのアミン基と直接反応させることができる。   The polyamide can be partially hydrolyzed to give free amine groups and carboxylic acid groups. This amine group may then be reacted with an amino acid or peptide, where the amine group has already been protected and the carboxyl group has been converted to an acid halide. Alternatively, the amine group of the polyamide may be protected and the carboxyl group may be converted to an acid halide. The resulting acid halide can then be reacted directly with an amine group of an amino acid or peptide.

末端ヒドロキシ基を持つ多価アルコールについては、アミノ酸またはペプチドに加えることができる。最初にアミン基を保護し、次にアミノ酸またはペプチドのカルボキシル基を酸ハロゲン化物に変換する。酸ハロゲン化物をヒドロキシ基と直接反応させて、エステル結合を得ることができる。   Polyhydric alcohols with terminal hydroxy groups can be added to amino acids or peptides. The amine group is first protected, and then the carboxyl group of the amino acid or peptide is converted to an acid halide. Acid halides can be reacted directly with hydroxy groups to give ester linkages.

また、上記の酸ハロゲン化物をチオール基と反応させて、チオエステルを生成することもできる。   Alternatively, the above acid halide can be reacted with a thiol group to produce a thioester.

（ＩＶ．補助材料の塗布）
一実施形態では、補助材料は、刺激または機械的圧力に応じて流動度が異なる生体適合性高分子材料である。この材料は、コーティングプロセスの完了時には生体内で実質的に非流動的になるほど流動性に幅がある。この材料は、流動形態または適合性形態では、コーティング対象の組織表面または装置表面と接触する位置にあり、その後刺激を受けて非流動的または適合後の状態になる。この高分子材料については、上記の装置または当業者に公知の装置を用い、塗布する組織表面または装置に応じてカテーテル、シリンジまたは他の経皮的もしくは外科的アプリケーター、スプレーによりチャネル、空洞または壁内空隙に塗布する。この補助材料については、デポー／レザバー、連続的な層または不連続的な層の形で目的の部位または領域に塗布するのが一般的である。一実施形態では、塗布する層は、溶質、タンパク質、ホルモン、化学伝達物質または細胞の「通行」の相互のやりとりができるように不連続的であってもよい。不連続的な層の空隙率に応じて、これら材料の一部または全部を交換することができる。 (IV. Application of auxiliary materials)
In one embodiment, the auxiliary material is a biocompatible polymeric material that varies in fluidity in response to a stimulus or mechanical pressure. This material is more fluid as it becomes substantially non-flowable in vivo upon completion of the coating process. This material, in a flowable or compatible form, is in contact with the tissue surface or device surface to be coated and is subsequently stimulated into a non-flowable or post-conforming state. For this polymeric material, use the above devices or devices known to those skilled in the art, depending on the tissue surface or device to be applied, depending on the catheter, syringe or other percutaneous or surgical applicator, spray channel, cavity or wall Apply to inner gap. This auxiliary material is typically applied to the site or region of interest in the form of a depot / reservoir, continuous layer or discontinuous layer. In one embodiment, the applied layer may be discontinuous so that solutes, proteins, hormones, chemical mediators, or cellular “passages” can communicate with each other. Depending on the porosity of the discontinuous layers, some or all of these materials can be exchanged.

補助材料は、一般に、血管、消化管、膀胱などの中空または管状の形状を持つ臓器、臓器構成要素または組織構造体、あるいは、空洞、海綿静脈洞、ルーメン等の本物の空間がある心臓、肝臓、腎臓および膵臓などの「実質」臓器の管腔内、壁内または管腔外の領域または表面に塗布される。通常２つの領域、すなわち、壁外ゾーンおよび壁内ゾーンを持つ実質臓器の場合、補助材料は一般に、チャネルまたは壁内空隙と同様に壁外領域もしくは壁内領域またはこれら臓器の表面に塗布される。   Auxiliary materials are generally organs having a hollow or tubular shape, such as blood vessels, gastrointestinal tracts, and bladder, organ components or tissue structures, or hearts, livers with real spaces such as cavities, cavernous sinuses, lumens, etc. Applied to intraluminal, intramural or extraluminal regions or surfaces of “parenchymal” organs such as the kidney and pancreas. In the case of parenchymal organs, usually with two regions, an extramural zone and an intramural zone, the auxiliary material is generally applied to the extramural or intramural region or the surface of these organs as well as the channel or intramural space .

補助材料については、単一のカテーテルまたは単一もしくは複数のルーメンのある類似の装置を用いて塗布することが好ましい。カテーテルは、断面積を比較的小さくすべきである。臓器領域の内部に到達するには、細長い管状カテーテルを内視鏡で誘導して操作することが好ましい。あるいは、装置には、内蔵の光ファイバーもしくは実際の先端カメラ（ＣＣＤ、Ｃ−ＭＯＳ等）またはエコー検出、超音波（ＵＳ）検出、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）もしくはグローバル位置決定システム（ＧＰＳ）による直接的な視覚能力があってもよい。   The auxiliary material is preferably applied using a single catheter or similar device with single or multiple lumens. The catheter should have a relatively small cross-sectional area. In order to reach the inside of the organ region, it is preferable to guide and operate an elongated tubular catheter with an endoscope. Alternatively, the device can be a built-in optical fiber or an actual advanced camera (CCD, C-MOS, etc.) or directly by echo detection, ultrasound (US) detection, magnetic resonance imaging (MRI) or global positioning system (GPS). There may be visual ability.

（補助材料の不連続的な層の形成）
別の補助材料は、不連続的な層を形成するものである。一実施形態では、補助材料を形成する材料を不連続的なやり方で塗布する。これは、前もって生成した層と、前もって生成したかまたは別の方法で含有させた不連続的な層とを一緒に塗布することで行うことができる。たとえば、層を乾燥させたり（ｄｅｓｓｉｃａｔｅｄ）、部分的に重合したり、非対称な（ａｓｓｙｍｅｔｉｒｉｃａｌｌｙ）接着性のある層にしたり（片面には粘着性がないが、もう片面には粘着性があるなど）して、層の中には、空隙率または形が同一もしくは異なる隙間もしくは空間が存在するものとする。あるいは、不連続的な層を作る要領で材料を塗布することもできる。たとえば、塗布手段（スプレー先端のあるカテーテル、内視鏡または套管針など）を、組織表面を横断させたり、引張ったりして断続的なスプレーを行う。または、パルス噴射、微粒化、スプレー乾燥、スパッタリング、蒸着または他の不連続的な手段かそれとも断続的な手段によって行う。あるいは、塗布後に溶解するかまたは除去される「ドロップアウト」材料を補助材料がさらに含む場合、連続的または不連続的なやり方で材料を塗布することもできる。たとえば、溶解可能な粒子材料、あるいは、生分解するかまたは活性化して分散し得るかそれとも消失し得る材料など、「ドロップアウト」材料を含む溶融ポリマー層を、塗布先端（ノズル系など）を備えたカテーテルにより塗布してから、塗布後に「ドロップアウト」材料をポリマー層から除去すると、不連続的なポリマー層が残る。溶解可能な材料として、結晶塩または粒子塩、糖、タンパク質または粒子の大きさおよび形に応じて空隙を生成する材料など、任意の他の溶解可能な材料、分解性材料もしくは活性化材料が挙げられる。あるいは、第１の下塗り層またはパターン層を不連続的な物理的な方式（断続的なスプレーコーティングなど）で塗布し、続いて（物理的に連続的な手段あるいは不連続的な手段のどちらかで塗布した）第２の塗布材料または層を化学的または接着的に反応させ、２つの塗布物が密着している場合に限り、２つの塗布物間で正味の化学的または接着的反応が生じるようにして、不連続的な層を作製することもできる。したがって、１つの層が不連続的であるため、２つの材料の反応または接着による生成物は、２つの材料が接触しているか、または相互に反応しているところだけに位置する不連続的な層になる。 (Formation of a discontinuous layer of auxiliary material)
Another auxiliary material is one that forms a discontinuous layer. In one embodiment, the material forming the auxiliary material is applied in a discontinuous manner. This can be done by applying together a pre-generated layer and a discontinuous layer that has been previously generated or otherwise included. For example, a layer may be dried, partially polymerized, or an asymmetrically adhesive layer (no stickiness on one side, but sticky on the other side, etc.) Thus, gaps or spaces having the same or different porosity or shape are present in the layer. Alternatively, the material can be applied in a manner that creates a discontinuous layer. For example, intermittent spraying is performed by applying or pulling an application means (such as a catheter with a spray tip, an endoscope or a trocar) across the tissue surface. Or by pulsed spraying, atomization, spray drying, sputtering, vapor deposition or other discontinuous or intermittent means. Alternatively, if the auxiliary material further includes “dropout” material that dissolves or is removed after application, the material can be applied in a continuous or discontinuous manner. Equipped with a molten polymer layer containing a “dropout” material, such as a dissolvable particulate material, or a material that can be biodegraded or activated to disperse or disappear, with an application tip (such as a nozzle system) After application with a closed catheter, the “dropout” material is removed from the polymer layer after application, leaving a discontinuous polymer layer. Dissolvable materials include any other dissolvable material, degradable material or activated material, such as crystalline or particulate salts, sugars, proteins or materials that generate voids depending on the size and shape of the particles. It is done. Alternatively, the first subbing layer or pattern layer is applied in a discontinuous physical manner (such as intermittent spray coating) and subsequently (either physically continuous or discontinuous means) Only if the second coating material or layer (applied in step 2) reacts chemically or adhesively and the two coatings are in intimate contact, a net chemical or adhesive reaction occurs between the two coatings. In this way, a discontinuous layer can be produced. Thus, because one layer is discontinuous, the product of the reaction or adhesion of the two materials is a discontinuous located only where the two materials are in contact or reacting with each other. Become a layer.

（高分子補助材料の塗布）
高分子材料の塗布については、モノマー、ポリマー、マクロマーまたはこれらの組み合わせの溶液、分散液または懸濁液を、カテーテルを通して押し出し、組織表面または空洞をコーティングするかまたは埋めて、次いで架橋薬物、ゲル化剤または架橋触媒を流動性材料と一緒に導入してコーティングの形成を制御した後、架橋および／またはゲル化が生じるように条件を変更することで行うことができる。したがって、バルーンカテーテルを用いる場合、加熱しておいた流体または冷却しておいた流体をバルーンに流して、ゲル化または架橋を誘発するレベルまで局部温度を変更し、これにより、材料を非流動的なものにすることができる。加熱しておいた液体または冷却しておいた液体を処置部位に直接流すことで局部加熱または冷却の効果を高めることができる。一方、バルーンを通る流体の流れまたはバルーンへの流体の流れによって、あるいは、温度制御用の流体がバルーンからルーメンに通るように部分的に穿孔処理したバルーンによっても、温度制御を行うことができる。また、抵抗加熱エレメントと接触しているカテーテル本体の長さ方向に伸びるワイヤーを介した電気抵抗加熱によっても温度制御を行うことができる。このタイプの加熱エレメントは、ＤＣまたは高周波（ＲＦ）電流もしくは外部ＲＦまたはマイクロ波放射を利用することができる。また、温度制御を実現するには、内部の光ファイバー（裸またはレンズ付き）を用いた光による加熱など、これ以外の方法を用いることもできる。あるいは、バルーン、アクチュエータまたは材料を表面に塗布するこれ以外の先端に流れる流体の流出入を可能にする内蔵型の流体流れシステムにより、ポリマーの流れ、融解、硬化および冷却ならびに固定化を制御することもできる。ポリマー配合には、光を熱エネルギーに変換する構成要素を含めてもよい。光、超音波または照射を利用する場合、類似の装置を用いることができる。 (Application of polymer auxiliary material)
For the application of polymeric materials, solutions, dispersions or suspensions of monomers, polymers, macromers or combinations thereof are extruded through a catheter to coat or fill tissue surfaces or cavities, and then crosslink drugs, gelation An agent or a crosslinking catalyst can be introduced together with the flowable material to control the formation of the coating, and then the conditions can be changed so that crosslinking and / or gelation occurs. Thus, when using a balloon catheter, a heated or cooled fluid is flowed through the balloon to change the local temperature to a level that induces gelation or crosslinking, thereby making the material non-flowable. Can be made. The effect of local heating or cooling can be enhanced by flowing a heated liquid or a cooled liquid directly to the treatment site. On the other hand, temperature control can also be performed by the flow of fluid through or into the balloon, or by a balloon that has been partially perforated so that temperature control fluid passes from the balloon to the lumen. Temperature control can also be performed by electrical resistance heating via a wire extending in the length direction of the catheter body in contact with the resistance heating element. This type of heating element can utilize DC or radio frequency (RF) current or external RF or microwave radiation. Moreover, in order to implement | achieve temperature control, methods other than this, such as the heating by the light using an internal optical fiber (bare or with a lens), can also be used. Alternatively, control the flow, melting, curing and cooling and immobilization of the polymer with a built-in fluid flow system that allows inflow and outflow of fluid flowing to the balloon, actuator or other tip that applies material to the surface. You can also. The polymer formulation may include components that convert light into thermal energy. Similar devices can be used when utilizing light, ultrasound or irradiation.

あるいは、ロッド、球、折りたたまれたシート、糸、メッシュ、撚糸、ロープ、粒子、無定形のもの、フレークなど、種々の形状の固体材料のポリマーも送達できる。ヒドロゲル材料も同様に、水和物、部分的水和物または乾燥物のいずれかの形態で上記の物理的幾何学構造によって送達することができる。空隙の密閉もしくは閉塞または修復の目的のために、スパイク、芯および他の索を有する球ならびに空隙形状など、一層顕著な特徴を有するヒドロゲル形状物を送達することができる。   Alternatively, polymers of solid materials of various shapes such as rods, spheres, folded sheets, yarns, meshes, twisted yarns, ropes, particles, amorphous, flakes, etc. can be delivered. Hydrogel materials can also be delivered by the physical geometry described above in either hydrate, partial hydrate or dry form. For the purpose of sealing or occluding or repairing voids, hydrogel shapes with more prominent features can be delivered, such as spheres with spikes, cores and other cords, and void shapes.

高分子材料の形状を固定するプロセスについては、当初の高分子材料の特徴に応じて複数の方式で行うことができる。たとえば、部分的に重合した材料を、バルーンを用いて膨らませて、その後、局部の温度を上昇させるか、あるいは、光ファイバーを介したＵＶまたは可視光線を照射するなど、条件を調整して重合を完了させることができる。また、温度上昇を利用して完全重合したスリーブを軟化させることにより、膨張して容易に再構成および局部成形ができるようにした後、ヘッドソースを除去する際に膨張状態で「凝固」させてもよい。言うまでもなく、高分子スリーブが、伸長時に永久的に変形するプラスチック材料（ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ナイロンまたはポリ塩化ビニルなど）の場合、特別な固定化手法は不要である。   The process of fixing the shape of the polymer material can be performed in a plurality of ways depending on the characteristics of the original polymer material. For example, partially polymerized material can be inflated using a balloon, then the temperature is increased locally, or UV or visible light is radiated through an optical fiber to complete the polymerization. Can be made. Also, the fully polymerized sleeve is softened by utilizing the temperature rise to expand and allow easy reconfiguration and local molding, and then "solidify" in the expanded state when removing the head source. Also good. Needless to say, if the polymer sleeve is a plastic material (such as polyethylene, polyethylene terephthalate, nylon, or polyvinyl chloride) that is permanently deformed when stretched, no special immobilization technique is required.

（ＩＶ．処置の医学的適応）
補助材料が、生存期間中の臓器または臓器構成要素の変化に応じて臓器、臓器構成要素または組織構造体の機能を変更、遅滞または強化するために局所的に導入される。補助材料は、局所で作用し、および／または投与部位から離れた部位および領域で作用を有することがある。処置が可能な臓器には、血管、消化管、膀胱などの中空または管状の形状を持つ臓器など、管腔内、壁内または管腔外の領域、および表面で組織化された臓器；空洞、海綿静脈洞、ルーメン等の本物の空間を持つ心臓、肝臓、腎臓および膵臓などの「実質」臓器；および２つの一般的な領域、すなわち、壁外ゾーンおよび壁内ゾーンからなる実質臓器がある。 (IV. Medical indication of treatment)
Auxiliary materials are introduced locally to alter, retard or enhance the function of the organ, organ component or tissue structure in response to changes in the organ or organ component during life. The auxiliary material may act locally and / or have an effect at sites and areas remote from the site of administration. Organs that can be treated include organs organized in the lumen, intra- or extraluminal areas, and surfaces, such as organs with hollow or tubular shapes such as blood vessels, gastrointestinal tracts, bladder; cavities; There are “parenchymal” organs such as the heart, liver, kidneys and pancreas with real spaces such as cavernous sinus, lumen; and parenchymal organs consisting of two general regions, an extramural zone and an intramural zone.

一実施形態では、補助材料を、アテローム性動脈硬化血管内の易損性のプラークに塗布することができ、好ましくは補助材料を用いて易損性のプラークまたは動脈瘤の処置および／または安定化を行う。   In one embodiment, an auxiliary material can be applied to vulnerable plaque within an atherosclerotic vessel, preferably using the auxiliary material to treat and / or stabilize vulnerable plaque or aneurysm. I do.

補助材料の塗布で処置し得る臓器機能の変化には、正常機能の回復、機能の喪失（ハイポノーマルな機能）、機能の増進（ハイパーまたはスープラノーマルな機能）がある。ハイポノーマルな機能は、萎縮症、毒血症、環境曝露、感染症、炎症、悪性腫瘍、損傷、虚血、栄養不良、放射線曝露、温度変化、浸潤プロセス、線維化プロセス、石灰化、脂質絶縁体、アテローム性動脈硬化症ならびに物理的および機械的ストレス要因が原因となり生じる可能性がある。ハイパーノーマル機能は、過形成、肥大、新形成、様々なタイプの刺激（栄養刺激、代謝刺激およびサプリメント刺激など）、細胞浸潤プロセス、多くの因子への曝露（環境曝露、放射線曝露、ホルモン曝露、温度曝露および薬剤曝露など）、充血、ハイパー融合またはスーパー融合、悪性腫瘍、物理的および機械的ストレス要因ならびに組織植え込みまたは組織移植が原因となり生じる可能性がある。   Changes in organ function that can be treated by application of auxiliary materials include restoration of normal function, loss of function (hyponormal function), and increase of function (hyper or supranormal function). Hyponormal functions include atrophy, toxemia, environmental exposure, infection, inflammation, malignant tumor, injury, ischemia, malnutrition, radiation exposure, temperature change, infiltration process, fibrosis process, calcification, lipid insulation It can be caused by the body, atherosclerosis and physical and mechanical stressors. Hypernormal functions include hyperplasia, hypertrophy, neoplasia, various types of stimuli (nutrient stimuli, metabolic and supplement stimuli, etc.), cell infiltration processes, exposure to many factors (environmental exposure, radiation exposure, hormone exposure, Temperature exposure and drug exposure), hyperemia, hyperfusion or superfusion, malignancy, physical and mechanical stressors and tissue implantation or transplantation.

補助材料を「臓器シェル」、すなわち、新しい特権空間と残りの本来の実質周辺部とを備えた臓器に塗布して、「ハイブリッド臓器」を作製することができる。本明細書で使用する場合、通常、「ハイブリッド臓器」とは、基本的なストローマ住居、すなわち、新しい細胞または組織に不可欠の機能を提供するための「レンタル空間」として、当初の臓器が機能する臓器をいう。具体的には、臓器シェルは、封じ込め、動脈血液供給、静脈還流等の機能の一部または全部を問わず、いずれの機能も備え得るものである。たとえば、シェル化した脾臓の特権ゾーンに肝細胞を注入するか、またはシェル化した脾臓の特権ゾーンを肝細胞で処置して、新肝臓として機能するハイブリッド脾臓を作製することができ、あるいは、シェル化した脾臓の特権ゾーンに骨髄を注入するか、またはシェル化した脾臓の特権ゾーンを骨髄で処置して、新骨髄として機能するハイブリッド脾臓を作製することができる。こうしたハイブリッド臓器は、本来の組織機能または代替の組織機能を発揮できるものである。   Auxiliary material can be applied to an “organ shell”, ie, an organ with a new privileged space and the remaining original parenchymal periphery to create a “hybrid organ”. As used herein, a “hybrid organ” usually refers to the original organ functioning as a basic stroma dwelling, ie, a “rental space” to provide essential functions for new cells or tissues. An organ. Specifically, the organ shell can have any function regardless of part or all of functions such as containment, arterial blood supply, and venous return. For example, hepatocytes can be injected into a privileged zone of a shelled spleen, or a privileged zone of a shelled spleen can be treated with hepatocytes to create a hybrid spleen that functions as a new liver, or a shell The bone marrow can be injected into the privileged zone of the spleen that has been activated, or the privileged zone of the shelled spleen can be treated with the bone marrow to create a hybrid spleen that functions as the new bone marrow. Such hybrid organs are capable of exerting original tissue functions or alternative tissue functions.

一実施形態では、補助材料の不連続的な層を血管形成部位、アテレクトミー部位、ステント部位または手術部位に、その処置前、処置中または処置後に加えることができる。   In one embodiment, a discontinuous layer of ancillary material can be added to the angioplasty site, atherectomy site, stent site or surgical site before, during or after the procedure.

当業者であれば、通常の実験を用いるだけで、本明細書に記載する本発明の具体的な実施形態の数々の等価物を理解するか、または確認することができるであろう。そうした均等物については、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図する。   Those skilled in the art will understand, or be able to ascertain using no more than routine experimentation, numerous equivalents to the specific embodiments of the invention described herein. Such equivalents are intended to be encompassed by the following claims.

図１Ａ．１は、管腔臓器１０の図であって、管腔内ゾーン１６から壁内ゾーン１４に到るチャネル１２を示す。「特権空間」１５は、壁内ゾーンから組織を除去して作られた。FIG. 1 is a diagram of a luminal organ 10 showing a channel 12 from an intraluminal zone 16 to an intramural zone 14. A “privileged space” 15 was created by removing tissue from the intra-wall zone. 図１Ａ．２は、実質臓器３０の図であって、壁外ゾーン３６から壁内ゾーン３４に到るチャネル３２を示す。「特権空間」３５は、壁内ゾーンから組織を除去して作られた。FIG. 2 is a view of the parenchyma 30 showing the channel 32 from the extramural zone 36 to the intramural zone 34. The “privileged space” 35 was created by removing tissue from the intra-wall zone. 図１Ｂ〜図１Ｄは、様々なゾーンへの補助材料の送達を示す。図１Ｂは、装置１８の先端部による連結領域１２から壁内ゾーン１６に到る材料２０の送達を示す。1B-1D illustrate the delivery of auxiliary materials to the various zones. FIG. 1B shows the delivery of material 20 from the connection region 12 to the intramural zone 16 by the tip of the device 18. 図１Ｂ〜図１Ｄは、様々なゾーンへの補助材料の送達を示す。図１Ｃは、装置１８の先端部による壁内ゾーン１６および、チャネルまたは連結領域１２、すなわち、壁内ゾーンおよび管腔内ゾーンの中全体への材料２０の送達を示す。1B-1D illustrate the delivery of auxiliary materials to the various zones. FIG. 1C shows the delivery of the material 20 by the distal end of the device 18 throughout the intramural zone 16 and the channel or connection region 12, ie, the intramural zone and the intraluminal zone. 図１Ｂ〜図１Ｄは、様々なゾーンへの補助材料の送達を示す。図１Ｄは、壁内ゾーン１６、連結領域１２および、外側または管腔外ゾーン２２の全体に及ぶ材料２０の送達を示す。1B-1D illustrate the delivery of auxiliary materials to the various zones. FIG. 1D shows the delivery of material 20 across the intramural zone 16, the connecting region 12 and the outer or extraluminal zone 22. 図２は２つの図からなり、１つの図は、組織表面の上の補助材料の連続的な層を図示し、もう１つの図は、組織表面の上の補助材料の不連続的な層を示す。FIG. 2 consists of two views, one showing a continuous layer of auxiliary material on the tissue surface and another showing a discontinuous layer of auxiliary material on the tissue surface. Show. 図３は、生理活性剤を含む補助材料を投与することで得られる作用の位置が、臓器、臓器構成要素または組織構造体の１つもしくは複数の領域内で多岐にわたることを示す図である。「Ａ」は、生理活性剤が存在する部位における局所的作用を示す。「Ｂ」は、補助材料を塗布した領域全体を通って組織層を横断する作用を示す。「Ｃ」は、補助材料の中に生理活性剤が存在している部位に隣接する組織層への、第２の浸透によって得られる組織層内での作用を示す。FIG. 3 is a diagram showing that the position of an action obtained by administering an auxiliary material containing a bioactive agent varies within one or more regions of an organ, an organ component, or a tissue structure. “A” indicates a local action at the site where the bioactive agent is present. “B” indicates the action of traversing the tissue layer through the entire area where the auxiliary material has been applied. “C” indicates the action in the tissue layer obtained by the second penetration into the tissue layer adjacent to the site where the bioactive agent is present in the auxiliary material.

Claims (25)

臓器、臓器構成要素または組織構造体における組織機能を変化させる疾患、老化、外傷、環境曝露、感染症その他の事象または薬物に対処する方法であって、
管腔外ゾーンまたは壁外ゾーンから壁内ゾーンに延在するチャネルを作るか、または管腔内ゾーンから壁内ゾーンに延在するチャネルを作ることと、
該臓器、臓器構成要素または組織構造体の該壁内ゾーンに特権空間を作ることと、
補助材料を該特権空間または該チャネルの中に有効量で投与することにより、正常な本来の組織機能の維持、本来の組織機能の抑制、本来の組織機能の強化を行うか、または代替の組織機能を提供することと
を含む、方法。 A method of dealing with a disease, aging, trauma, environmental exposure, infection or other event or drug that alters tissue function in an organ, organ component or tissue structure,
Creating a channel extending from the extraluminal or extramural zone to the intramural zone, or creating a channel extending from the intraluminal zone to the intramural zone;
Creating a privileged space in the intra-wall zone of the organ, organ component or tissue structure;
Administering an effective amount of supplemental material into the privileged space or the channel to maintain normal original tissue function, suppress original tissue function, enhance original tissue function, or substitute tissue Providing a function. 前記補助材料を前記チャネルの中に投与することを含む、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, comprising administering the auxiliary material into the channel. 前記チャネル、特権空間またはこれらの組み合わせは、ルーメンを作る超音波手段、寒冷療法手段または高周波手段と、ペネトレーターと、オーガと、レーザーと、針と、カテーテルと、チューブ部材とからなる群から選択される装置によって作られる、請求項１に記載の方法。   The channel, privileged space or a combination thereof is selected from the group consisting of ultrasonic means for producing lumens, cryotherapy means or high frequency means, penetrators, augers, lasers, needles, catheters, and tube members. The method of claim 1, wherein the method is made by a device. 前記カテーテルまたはチューブ部材は、バルーンと組織を除去する手段とを含む、請求項３に記載の方法。   4. The method of claim 3, wherein the catheter or tube member includes a balloon and means for removing tissue. 前記補助材料は、高分子材料を含む、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the auxiliary material comprises a polymeric material. 前記補助材料は、少なくとも１種の生理活性剤を含む、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the auxiliary material comprises at least one bioactive agent. 前記生理活性剤は、薬物、細胞、組織フラグメント、微生物およびウイルス剤からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。   7. The method of claim 6, wherein the bioactive agent is selected from the group consisting of drugs, cells, tissue fragments, microorganisms and viral agents. 投与部位を超えて前記生理活性剤を送達することと、浸透増強剤、組織に浸透する溶媒、界面活性剤、超音波、高圧力または交番圧力、振動、電気穿孔、および浸透勾配からなる群から選択される浸透強化の手段を用いることとをさらに含む、請求項７に記載の方法。   From the group consisting of delivering the bioactive agent across the site of administration and comprising a penetration enhancer, a solvent that penetrates the tissue, a surfactant, ultrasound, high or alternating pressure, vibration, electroporation, and an osmotic gradient 8. The method of claim 7, further comprising using a selected penetration enhancing means. 補助材料が、組織ゾーンの分離、新たに作られた特権ゾーンまたは本来の空間もしくは治療目的で作られた空間または治療剤を含む空間のいずれかの他の組織空洞の裏打ちまたは被覆に用いられる、請求項１に記載の方法。   Auxiliary materials are used to separate or zone tissue zones, newly created privileged zones or other tissue cavities, either natural spaces or spaces created for therapeutic purposes or containing therapeutic agents, The method of claim 1. 装置、ステント、組織、センサーまたはその他の付加構成をさらに含み、補助材料が、該装置、ステント、組織、センサーまたはその他の付加構成にオーバーコーティングまたはコーティングとして塗布される、請求項５に記載の方法。   6. The method of claim 5, further comprising a device, stent, tissue, sensor or other additional configuration, wherein the auxiliary material is applied as an overcoat or coating to the device, stent, tissue, sensor or other additional configuration. . 補助材料が、生理活性剤および高分子材料を含み、該高分子材料は、前記チャネルまたは特権空間の中で該生理活性剤を固定または付着させる、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the auxiliary material comprises a bioactive agent and a polymeric material, the polymeric material immobilizing or attaching the bioactive agent within the channel or privileged space. 前記補助材料は、前記チャネルまたは特権空間の形成の前、形成と同時、形成の後または形成中に連続的に塗布される、請求項１に記載の方法。   The method of claim 1, wherein the auxiliary material is applied continuously before, simultaneously with, after or during the formation of the channel or privileged space. 臓器、臓器構成要素または組織構造体における組織機能を変化させる疾患、老化、外傷、環境曝露、感染症その他の事象または薬物に対処するシステムであって、該システムは、
該管腔外または壁外ゾーンから該壁内ゾーンに延在するチャネルをつくる第１の装置と、
該臓器、臓器構成要素または組織構造体の該壁内ゾーンの中に特権空間をつくる第２の装置と、
補助材料を該特権空間または該チャネルに投与する第３の装置であって、該第１、第２および第３の装置は、同一の装置でも異なる装置でもよい、第３の装置と、
該補助材料と
を含む、システム。 A system for dealing with diseases, aging, trauma, environmental exposure, infections or other events or drugs that alter tissue function in an organ, organ component or tissue structure, the system comprising:
A first device for creating a channel extending from the extraluminal or extramural zone to the intramural zone;
A second device for creating a privileged space in the intra-wall zone of the organ, organ component or tissue structure;
A third device for administering an auxiliary material to the privileged space or the channel, wherein the first, second and third devices may be the same device or different devices;
A system comprising the auxiliary material. 動物における臓器、臓器構成要素または組織構造体の前記治療処置の方法であって、生理活性剤を含む補助材料を、該臓器、臓器構成要素または組織構造体の１つ以上の領域に塗布することを含む、方法。   A method for the therapeutic treatment of an organ, organ component or tissue structure in an animal, wherein an auxiliary material containing a bioactive agent is applied to one or more regions of the organ, organ component or tissue structure Including a method. 前記補助材料は、前記塗布部位において不連続的な層を形成する、請求項１４に記載の方法。   The method of claim 14, wherein the auxiliary material forms a discontinuous layer at the application site. 前記補助材料は、前記塗布部位においてデポーまたはレザバーを形成する、請求項１４に記載の方法。   The method of claim 14, wherein the auxiliary material forms a depot or reservoir at the application site. 前記補助材料は、生分解性の合成高分子材料、生分解性の天然高分子材料および非生分解性の高分子材料からなる群から選択される高分子材料を含む、請求項１４に記載の方法。   15. The auxiliary material according to claim 14, wherein the auxiliary material includes a polymer material selected from the group consisting of a biodegradable synthetic polymer material, a biodegradable natural polymer material, and a non-biodegradable polymer material. Method. 前記生理活性剤は、抑制されたまたはハイポノーマル（ｈｙｐｏｎｏｒｍａｌ）な臓器反応を起こす有効量で投与される、請求項１４に記載の方法。   15. The method of claim 14, wherein the bioactive agent is administered in an effective amount that causes a suppressed or hyponormal organ response. 前記生理活性剤は、増幅されたまたはハイパーノーマル（ｈｙｅｒｐｎｏｒｍａｌ）な臓器反応を起こす有効量で投与される、請求項１４に記載の方法。   15. The method of claim 14, wherein the bioactive agent is administered in an effective amount that causes an amplified or hypernormal organ response. 前記補助材料は、１つ以上の種の細胞を含む、請求項１４に記載の方法。   15. The method of claim 14, wherein the auxiliary material comprises one or more species of cells. 前記細胞は、幹細胞である、請求項２０に記載の方法。   21. The method of claim 20, wherein the cell is a stem cell. 前記臓器または臓器構成要素は、血管形成術前の部位、アテレクトミー部位、ステント部位または手術部位である、請求項１４に記載の方法。   15. The method of claim 14, wherein the organ or organ component is a site prior to angioplasty, an atherectomy site, a stent site, or a surgical site. 前記臓器または臓器構成要素は、血管形成術後の部位、アテレクトミー部位、ステント部位または手術部位である、請求項１４に記載の方法。   15. The method of claim 14, wherein the organ or organ component is a site after angioplasty, an atherectomy site, a stent site, or a surgical site. 前記補助材料は、易損性のプラークまたは動脈瘤に有効量で塗布され、易損性のプラークまたは動脈瘤の処置および／または安定化を行う、請求項１４に記載の方法。   15. The method of claim 14, wherein the auxiliary material is applied in an effective amount to a vulnerable plaque or aneurysm to treat and / or stabilize the vulnerable plaque or aneurysm. 請求項１４〜２４のいずれかに記載の方法に用いられる、システム。   The system used for the method in any one of Claims 14-24.

Images