JP2009507073A - 子宮内膜症の治療のためのｉｋｋ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＩＫＫ阻害剤を投与することを含む、子宮内膜症の治療および／または予防する方法に関する。ＩＫＫ阻害剤は、ホルモンサプレッサーと組み合わせて投与することもできる。本発明は、さらに子宮内膜症関連不妊症の治療にも関する。ホルモンサプレッサーは、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、およびエストロゲン受容体モジュレーターからなる群から選択されてもよい。

Description

（発明の背景）
子宮内膜症は、生殖期の女性の最も高頻度の疾患のうちの１つである。子宮内膜症は、組織学的には、腺および間質からなる子宮内膜症組織が子宮腔外に存在することを特徴とする。最も多く冒される解剖学的部位は、卵巣、子宮仙骨靭帯、骨盤腹膜、直腸膣中隔、子宮頸部、膣、ファロピウス管、および外陰部である。

子宮内膜症は、良性疾患であると考えられるが、子宮内膜症病変は時折悪性になる。他の種類の悪性腫瘍のように、子宮内膜症由来の新生物の発生は、増殖因子および／または癌遺伝子制御における変化を含む併発事象が原因である（非特許文献１）。さらに、子宮内膜症は、不妊症の主な病因と考えられる（非特許文献２）。

子宮内膜症の現在の治療は、ホルモン療法および／または外科療法からなる。ホルモン療法としては、高用量のプロゲストゲン、経口避妊剤（エストロゲンとプロゲステロンとの組合せ）、ダナゾール（エチステロンのアンドロゲン誘導体）、さらに最近ではＧｎＲＨアゴニストが挙げられる。これらのホルモン療法は、骨盤痛に有効であり、客観的な病変退縮を誘導する場合があるが、いくつかの警告がある。エストロゲンは、プロゲステロンに応答することができない場合があるので、子宮内膜症組織の増殖を刺激および引き起こす恐れがある（非特許文献３）。プロゲステロン作用剤は、不規則出血をうつ病、体重増加、および体液貯留と共に誘発する恐れがある。ダナゾールは、疼痛患者の約６６〜１００％において症状を改善することができるが、４年後までの再発率が約４０％〜５０％である。ダナゾール療法の他の欠点は、体重増加およびアンドロゲンの副作用である。ＧｎＲＨ類似体は、未変性ＧｎＲＨより強力で長時間作用性があり、すべてのエストロゲン感受性組織の増殖のためのエストロゲン刺激を除去する機能を果たす。ＧｎＲＨ類似体の副作用は、骨密度低下と同様に、主に超低エストロゲン血症に付随し、５年後の再発率は最高５０％である（非特許文献４）。

外科的介入は、受胎能が望ましい場合には保存的にすることができるか、あるいは重度疾患の場合には子宮、卵管、および卵巣の切除になることがある。いずれにせよ、限定された外科治療でさえ、受胎能の大幅な低下を招く。

子宮内膜症は、最も研究されている婦人科障害の１つであるが、この疾患の病態生理に関する現在の知識は、とらえどころがないままである。有望な理論によれば、子宮内膜症病変は、おそらく逆行性月経により正所子宮内膜細胞がその原発部位から離れることによって発生し、遠位部位に着床し、続いて宿主組織の浸潤および増殖が起こる。さらに、子宮内膜症は、侵襲性および転移性の疾患であると思われる。子宮内膜症細胞はある程度増殖するが、癌腫に通常みられる新生物ではない。明らかに、子宮内膜症細胞は、老化し、アポトーシスになり、壊死する。病変形成によって誘発される、またはそれを伴う炎症反応は、最終的に線維症、および瘢痕の形成を招く。

近年、組換え型ヒトＴＮＦα結合タンパク質（ｒｈ−ＴＢＰ−１）は、子宮内膜症の実験モデルにおいて子宮内膜症病変のサイズおよび重症度を低減するのに有効であることが実証されている（Ｄ’Ｈｏｏｇｈｅら，２００１）。これらの結果は、ＴＮＦ−α経路を標的とした抗炎症分子（ｒ−ｈＴＢＰ−１）が、子宮内膜症患者に有効な医療処置を提供し、***を阻害しなかったことを初めて実証するものであった。

ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）は、ＮＦ−ｋＢの活性化をコーディネートする重要な調節シグナル伝達分子である。ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）の活性は、２つのキナーゼサブユニット（ＩＫＫ１またはα、およびＩＫＫ２またはβ）を含む高分子量（＞６００ｋＤ）複合体に存在することが判明した。両サブユニットは、重要な配列相同性を共有し、同一の構造ドメインを含む。ＩＫＫ１およびＩＫＫ２は、インビボではヘテロ二量体しかみられないが、インビトロではそのロイシンジッパードメインを介して相互作用して、ヘテロおよびホモ二量体を形成する。触媒キナーゼドメインを含まない、ＩＫＫ複合体の第３のタンパク質であるＩＫＫ３またはγ（ＮＥＭＯまたはＩＫＫＡＰとも呼ばれる）は、優先的にＩＫＫ２と結合し、炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ）−ａおよびインターロイキン−１（ＩＬ−１）に応答してＩＫＫ１−ＩＫＫ２ヘテロ二量体の活性化に必要とされる（非特許文献５）。
Ｋｙａｍａら（２００３）Ｒｅｐｒｏｄ Ｂｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１，１２３ Ｇｉｕｄｉｃｅら（２００４）Ｌａｎｃｅｔ ３６４，１７８９−９９ Ｄａｗｏｏｄら（１９９３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．４０（Ｓｕｐｐｌ．），２９−４２ Ｗａｌｌｅｒら（１９９３）Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．５９，５１１−５１５ Ｍｅｒｃｕｒｉｏ Ｆら（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８，８６０−８６６

本明細書に記載する本発明は、ＩＫＫ阻害剤によりＩＫＫを阻害することが子宮内膜症を緩和するという予想外の結果を明確に示す。生殖器構造の正常化は、着床率に正の効果を及ぼすので、ＩＫＫ阻害剤を使用して子宮内膜症病変を縮小すると、受胎能率を改善することもできる。

（発明の要旨）
本発明は、治療有効量のＩＫＫ阻害剤を投与することを含む、個体における子宮内膜症を治療および／または予防する方法に関する。

本発明はさらに、ホルモンサプレッサー（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体モジュレーター）とＩＫＫ阻害剤との併用治療によって子宮内膜症を治療および／または予防する方法にも関する。

本発明は、治療有効量のＩＫＫ阻害剤の単独投与または他の***誘発薬との併用投与を含む、雌における子宮内膜症関連不妊症を治療する方法にも関する。

本発明は、最終的にＩＫＫ阻害剤、ホルモンサプレッサー、および薬学的に許容できる賦形剤を含む薬学的組成物に関する。

（発明の説明）
下記のパラグラフは、本発明による化合物を構成する様々な化学的部分の定義を示し、別段に明示する定義がより広範な定義を与えるのでない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して一様に適用されることが意図されている。

「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有する、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチル）の不飽和芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル（ｐｈｅｎａｎｔｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。

「アルキルアリール」とは、ベンジル、−（ＣＨ_２）_２フェニル、−（ＣＨ_２）_３フェニル、−ＣＨ（フェニル）_２など、少なくとも１つのアルキル水素原子がアリール部分で置換されているアルキルをいう。

「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の飽和または不飽和のアルキル、環式または非環式の炭化水素をいい、「低級アルキル」または「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」は、炭素原子を６個までしかもたないこと以外は同じ意味を有する。代表的飽和直鎖状アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ、飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。不飽和アルキルは、少なくとも１つの二重または三重結合を、隣接する炭素原子間に含む（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」とも呼ばれる）。代表的な直鎖状および分枝状のアルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル、２−ブテニルなどなどが挙げられ、代表的な直鎖状および分枝状のアルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。シクロアルキルは、本明細書では「炭素環式」環系とも呼ばれ、１つまたは複数の芳香族（フェニルなど）または非芳香族（シクロヘキサンなど）の炭素環式環に縮合しているシクロアルキル（シクロペンタン、シクロヘキサンなど）など、８〜１４個の炭素原子を有する二環式環系および三環式環系が挙げられる。

「アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、フェノキシなど、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−アリール）をいう。

「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル」とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つまたは２つの部位がアルケニル不飽和であるアルケニル基をいう。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）などが挙げられる。

「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル」とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ〜２つの部位がアルキニル不飽和であるアルキニル基をいい、好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。

「ケト」とは、カルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）をいう。

「ヘテロアリール」とは、単環系と二環式系とを含めて、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素原子を含む、５員〜１０員の芳香族複素環を意味する。代表的なヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１５ トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルである。

「ヘテロアルキルアリール」とは、−ＣＨ_２−ピリジニル、−ＣＨ_２−ピリミジニルなど、少なくとも１つのアルキル水素原子がヘテロアリール部分で置換されているアルキルをいう。

「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」とは、５〜１０個の環原子を含む複素環式環をいう。具体的には、飽和、不飽和、または芳香族であり、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄のヘテロ原子が場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が場合によっては四級化されていてもよい、５員〜７員単環または７員〜１０員二環式の複素環式環（上記の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式環が挙げられる）。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合してもよい。複素環としては、上記に定義するヘテロアリールが挙げられる。したがって、上記に列挙したヘテロアリールに加えて、複素環として、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロプリミジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなども挙げられる。

「アルキルヘテロシクロアルキル」とは、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなど、少なくとも１つのアルキル水素原子が複素環で置換されているアルキルをいう。

本明細書では、「置換されている」という用語は、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換されている上記の基（すなわち、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキル）のいずれかをいう。ケト置換基（「Ｃ（＝Ｏ）」）の場合は、２個の水素原子が置換されている。置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル（ハロアルキル、一置換もしくは全置換アミノアルキル、アルキルオキシアルキルなど、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換ルキルヘテロシクロアルキル、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｂ、−ＯＲ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｂ、または式Ｙ−Ｚ−Ｒ_ａの基（式中、Ｙはアルカンジイル、置換アルカンジイル、または直接結合であり、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ_ｂ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_ｂ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）−、または直接結合であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは同じであるかまたは異なり、独立に水素、アミノ、アルキル、置換アルキル（ハロアルキルを含めて）、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、または置換アルキルヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ_ａおよびＲ_ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成する）が挙げられる。

「ハロアルキル」とは、−ＣＦ_３など、１つまたは複数の水素原子がハロゲンで置換されているアルキルをいう。

「ヒドロキシアルキル」は、−ＣＨ_２ＯＨなど、１つまたは複数の水素原子がヒドロキシで置換されているアルキルを意味する。

「スルホニル」とは、「−ＳＯ_２−Ｒ」基（ここで、ＲはＨ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」、例えば−ＳＯ_２−ＣＦ_３基、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアリール」または「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される）をいう。

「スルフィニル」とは、「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」基（ここで、ＲはＨ、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ_３基、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアリール」または「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される）をいう。

「スルファニル」とは、−Ｓ−Ｒ基（式中、Ｒとしては、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ_３基、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアリール」または「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルアリール」、「Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる）をいう。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。

「カルボキシル」とは−ＣＯＯＨをいう。

「アミノ」とは、−ＮＲＲ’基（ここで、Ｒ、Ｒ’はそれぞれ独立に、水素または「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアリール」または「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルヘテロアリール」、または「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、ＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる）をいう。

「アンモニウム」とは、正に帯電した−Ｎ^＋ＲＲ’Ｒ’’基（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’はそれぞれ独立に、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」または「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアリール」または「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルヘテロアリール」、または「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、ＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる）をいう。

「ＨＣｌ」は、その化学構造で記述された化合物の塩酸塩を意味する。

「窒素含有非芳香族複素環」は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリンジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを意味する。

「薬学的に許容できるカチオン塩または複合体」は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、スロメタミン（ｔｈｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ；２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、プロカイン、および式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ’’のアミン（ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は独立に、水素、アルキル、またはベンジルである）などの有機アミンとの塩のような塩を定義することが意図されている。特に好ましい塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩である。

「薬学的に許容できる塩または複合体」とは、所望の生物活性を保持する、本発明の下記で特定する化合物の塩または複合体をいう。このような塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いて形成された酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリ−ガラクツロン酸などの有機酸を用いて形成された塩が挙げられるが、これらに限定されない。上記化合物は、当業者に公知の薬学的に許容できる第四級塩として投与することもでき、具体的には、式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ’’^＋Ｚ⁻の第四級アンモニウム塩が挙げられ、ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は独立に、水素、アルキル、またはベンジル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは、クロリド、ブロミド、ヨージド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タートレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート、およびジフェニルアセテートなど）を含めて、対イオンである。

「薬学的に活性な誘導体」とは、レシピエントへの投与時に、本明細書に開示する活性を直接的または間接的に提供することができる任意の化合物をいう。

「アロマターゼ阻害剤」とは、酵素であるアロマターゼを抑制し、それによってエストラジオールのレベルを低下させる薬物をいう。好ましいアロマターゼ阻害剤の例としては、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびエキセメスタンが挙げられる。

「エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）」とは、細胞上のエストロゲン受容体を占有することによってエストロゲンの作用を遮断する薬物をいう。ＳＥＲＭＳとして、エストロゲン受容体βアンタゴニストおよびエストロゲン受容体βアゴニストも挙げられる。好ましいＳＥＲＭの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェンが挙げられる。

「ＧｎＲＨアンタゴニスト」とは、ゴナドトロピン分泌の速やかな可逆的抑制を誘導する、性腺刺激細胞の原形質膜上に位置する下垂体ＧｎＲＨ受容体を競合的に遮断する薬物である合成ＧｎＲＨ類似体をいう。好ましいＧｎＲＨアンタゴニストの例としては、セトロレリックス、ガニレリックスが挙げられる。

「ＧｎＲＨアゴニスト」とは、継続曝露すると下垂体のＧｎＲＨ受容体を脱感作して、下垂体−卵巣系の初期刺激、続いて循環血清ゴナドトロピン濃度の低下、および卵巣機能の抑制を引き起こす薬物である、天然ホルモンＧｎＲＨのデカペプチド改変体をいう。好ましいＧｎＲＨアゴニストの例としては、酢酸ブセレリン、ナファレリン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリンが挙げられる。

「ＩＫＫ阻害剤」とは、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）の活性を抑制する、化合物、ペプチド、またはタンパク質をいう。ＩＫＫが抑制されると、ＩＫＫはその酵素的、生物学的、および／または薬理学的な効果を発揮することができない。好ましくは、ＩＫＫ−２が阻害される。ＩＫＫ−２は、ＩＫＫ−１の構造に対して５２％の同一性を示す７５６アミノ酸セリン−スレオニンキナーゼである（（Ｍｅｒｃｕｒｉｏら、（１９９７年）および（Ｗｏｒｏｎｉｃｚら、（１９９７年）））。

「プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）」：核内受容体のスーパーファミリーのメンバーであるプロゲステロン受容体は、雌の生殖において中心的な役割を果たすプロゲステロンの受容体である。選択的プロゲステロン受容体モジュレーターは、作用部位に応じて、アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的（混合）アゴニスト／アンタゴニスト活性を有することができる薬物である。好ましいＳＰＲＭの例としては、アソプリスニルが挙げられる。

本発明の第１の態様は、治療有効量のＩＫＫ阻害剤を投与することを含む、個体における子宮内膜症を治療および／または予防する方法を提供することである。好ましい一実施形態では、個体はヒトの女性である。

第２の態様では、本発明は、ホルモンサプレッサー（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体モジュレーター）とＩＫＫ阻害剤との連続治療または併用治療による、子宮内膜症を治療および／または予防する方法に関する。

治療有効量の２回目以降の投与は、個体に投与された最初または以前の投与量と同じか、それより少ないか、または多い用量で行うことができる。２回目以降の投与は、子宮内膜症または関連症状の再燃中またはその前に投与することができる。「再燃」または「再発」という用語は、子宮内膜症の症状の１つまたは複数の出現を包含するように定義される。

第３の態様では、本発明は、治療有効量のＩＫＫ阻害剤の単独投与または他の***誘発薬との併用投与を含む、雌における子宮内膜症関連不妊症を治療する方法に関する。

一実施形態では、連続治療レジメンまたは併用治療レジメンによって、内分泌依存性細胞を抑制することによって疾患が最小限に抑制される。

本発明の第４の態様は、ＩＫＫ阻害剤、ホルモンサプレッサー（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体モジュレーター）、および薬学的に許容できる賦形剤を含む薬学的組成物に存在する。

本発明の第５の態様は、子宮内膜症の治療および／または予防のための医薬品の製造におけるＩＫＫ阻害剤の使用にある。

本明細書では、「予防する」という用語は、子宮内膜症の１つもしくは複数の症状または原因を部分的または完全に予防、抑制、軽減、または回復すると理解されるべきである。

子宮内膜疾患の進行の提案モデルによって、病変は、内分泌介入に応答する良性炎症性病変から、炎症性経路に加えて上方制御された生存経路を含む部分的または完全にホルモン非応答性の病変へと進行することが予想される。

したがって、一実施形態では、ＩＫＫ阻害剤は、子宮内膜症において生存経路を妨害することができる。

本発明の第６の態様は、子宮内膜症の治療および／または予防のための医薬品の製造におけるＩＫＫ阻害剤と、ホルモンサプレッサー（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体モジュレーター）および薬学的に許容できる担体との使用に関する。

ＩＫＫ阻害剤と、ホルモンサプレッサー（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン受容体モジュレーター）との使用は、ＩＫＫ阻害剤およびホルモンサプレッサーの連続使用または併用使用であり得る。

本発明の第７の態様は、子宮内膜症関連不妊症の治療のための医薬品の製造におけるＩＫＫ阻害剤の単独使用または他の薬物との組合せ使用に関する。

本発明の第８の態様は、子宮内膜症の治療のためのＩＫＫ阻害剤の使用に関する。

特に、子宮内膜症関連不妊症が治療または治癒するよう意図されている場合、不妊症の治療薬、例えば生物活性であるヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を高純度の天然型または組換え型で投与することができる。このような分子およびその生成方法は、欧州特許出願ＥＰ１６０，６９９号、ＥＰ２１１，８９４、およびＥＰ３２２，４３８に記載されている。

本発明の薬学的組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含めて様々な経路で投与することができる。経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク散剤の形態を取ることができる。しかし、さらに一般的には、組成物は、正確な投与を容易にするために単位投与形態で提供される。「単位投与形態」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳類の単位用量として適切な物理的に別々の単位であって、各単位が、適切な薬学的賦形剤と共に、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有するものをいう。典型的な単位投与形態としては、液体組成物の予め計量され充填されたアンプルまたは注射器、あるいは固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。このような組成物では、ＩＫＫ阻害剤は、通常は少量成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残部は、様々なビヒクルまたは担体、および所望の投与形態を形成する上で役に立つ加工助剤である。

経口投与に適した液体形態は、適切な水性または非水性ビヒクルを緩衝剤、懸濁剤および分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、着色剤、香料などと共に含むことができる。

固体形態は、例えば下記の材料あるいは同様な性質の化合物のいずれかを含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの香料。

注射可能組成物は、代表的には、注射可能無菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、または当該技術分野で公知の他の注射可能担体をベースとする。上記の通り、このような組成物中のＩＫＫ阻害剤は、代表的には少量成分であり、頻繁に、０．０５〜１０重量％の範囲にあり、残部は注射可能担体などである。

経口投与または注射可能組成物についての上記の成分は、代表例にすぎない。別の材料および加工技法などは、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２０００年、Ｍａｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ ５に記載されている。

本発明の化合物は、徐放形態で、または徐放薬物送達システムによって投与することもできる。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの援用物にも出ている。

「薬学的に許容できる」の定義は、活性成分の生物活性の有効性に干渉せず、それが投与される宿主への毒性がない任意の担体を包含することを意味する。例えば、非経口投与の場合、ＩＫＫ阻害剤は、注射可能単位投与形態として、生理食塩水、デキストロース溶液、血清アルブミン、およびリンゲル液などのビヒクル中で処方することができる。

非経口（例えば、静脈内の、皮下の、筋肉内の）投与の場合、ＩＫＫ阻害剤は、溶液、懸濁剤、乳剤、または凍結乾燥散剤として、薬学的に許容できる非経口ビヒクル（例えば、水、生理食塩水、デキストロース溶液）、および等張性を維持する添加剤（例えば、マンニトール）または化学安定性（例えば、保存剤および緩衝剤）を維持する添加剤と共に処方することができる。処方物は、一般的に使用される技法で無菌化される。

治療有効量のＩＫＫ阻害剤は、阻害剤のタイプ、ＩＫＫに対する阻害剤の親和性、ＩＫＫ阻害剤によって発現される残留細胞障害活性、投与経路、または患者の臨床状態を含めて、多くの変動要因と相関関係がある。

「治療有効量」は、投与した場合に、ＩＫＫ阻害剤が、ＩＫＫの生物活性の阻害をもたらす量である。単回投与または複数回投与として個体に投与される用量は、ＩＫＫ阻害剤の薬物動態特性、投与経路、患者の状態および特徴（性別、年齢、体重、健康、サイズ）、症状の程度、併用治療、治療頻度、および所望の効果を含めて、様々な要因に応じて変わる。確立された用量範囲の調整および操作、ならびに個体におけるＩＫＫの阻害を決定するインビトロおよびインビボの方法は、十分に当業者の能力の範囲内にある。

ＩＫＫ阻害剤は、式（Ｉ）のアニリノピリミジン誘導体であり得る：

上記化合物は、ＷＯ第０２／４６１７１号（Ｓｉｇｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）に開示されており、これは特に自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、感染疾患、脳卒中、または癌の治療について記載されている。

式（Ｉ）による上記化合物（その異性体、プロドラッグ、およびその薬学的に許容できる塩を含む）では、置換基は以下の通り定義される：
Ｒ^１は、Ｒ^７から独立に選択された１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^２は水素であり、
Ｒ^３は水素または低級アルキルであり、
Ｒ^４は１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、各置換基は同じであるかまたは異なり、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は同じであるかまたは異なり、−Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９（ＣＨ_２）_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＮＲ^９Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ａＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ａＳＯ_ｃＲ^９、または−（ＣＨ_２）_ａＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択され、Ｒ^５およびＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、
Ｒ^７は各出現箇所で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８ＯＲ^９、−ＳＯ_ｃＲ^８、−ＳＯ_ｃＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_ｃＲ^９−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｂＯＲ^９、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｂＲ^９、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^８Ｒ^９、および置換または非置換のフェニルに縮合している置換または非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は同じであるかまたは異なり、各出現箇所で独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、および置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、
あるいはＲ^８およびＲ^９はそれらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、
ａおよびｂは同じであるかまたは異なり、各出現箇所で独立に、０、１、２、３、または４からなる群から選択され、ｃは各出現箇所で、０、１、または２である。

本発明の一実施形態では、Ｒは置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。Ｒ^１は置換されている場合、下記に定義する１つまたは複数の置換基で置換されている。好ましくは、Ｒ^１は置換されている場合、ハロゲン、スルホニル、またはスルホンアミドで置換されている。

本発明の別の実施形態では、Ｒ^１は、置換または非置換のアリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルからなる群から選択される。

本発明の別の実施形態では、Ｒ^１は置換または非置換のアリール、好ましくは置換または非置換のフェニルである。Ｒ^１が置換アリールである場合、アリールは下記に定義する１つまたは複数の置換基で置換されている。

好ましくは、置換されている場合、Ｒ^１は、ハロゲン、スルホニル、またはスルホンアミドで置換されている。

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の窒素含有非芳香族複素環、好ましくは置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピロリジノニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のホモピペリジニル、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のホモピペラジニル、置換または非置換のヒダントイニル、置換または非置換のテトラヒドロピリンジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、置換または非置換のテトラヒドロピリミジニル、置換または非置換のオキサゾリジニル、置換または非置換のチアゾリジニル、置換または非置換のインドリニル、置換または非置換のイソインドリニル、置換または非置換のテトラヒドロキノリニル、あるいは置換または非置換のテトラヒドロイソキノリニルを形成する。

Ｒ^５およびＲ^６がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のモルホリニルを形成する場合、置換ピペラジニル、置換ピペラジニル、または置換モルホリニルは、下記に定義する１つまたは複数の置換基で置換されている。

好ましくは、置換されている場合、置換基はアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルエーテル、アシル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。

本発明の一実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は水素であり、本発明の化合物は次式（ＩＩ）を有する：

本発明のさらに特定の実施形態では、Ｒ^１はＲ^７で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、次式（ＩＩＩ）を有する：

本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ^７は次式（ＩＶ）で表されるとおり、フェニル環のパラ位にある：

本発明のさらに別の実施形態では、アニリノピリミジン誘導体には、１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンがある。

式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の合成は、国際公開第０２／４６１７１号（Ｓｉｇｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）に詳細に記載されている。

別の実施形態では、ＩＫＫ阻害剤は、式（Ｖ）に示す化合物であり得る（Ｂｕｒｋｅら、（２００３年））：

別の実施形態では、ＩＫＫ阻害剤は、式（ＶＩ）に示す化合物であり得る（Ｃｏｇｈｌａｎら、（２００３年）：

別の実施形態では、ＩＫＫ阻害剤は、式（ＶＩＩ）に示す化合物であり得る（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａら、（２００２年）：

別の実施形態では、ＩＫＫ阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）に示す化合物であり得る（国際公開第０２／４４１５３号、Ｂａｙｅｒ）：

別の実施形態では、ＩＫＫ阻害剤は、式（ＩＸ）に示す化合物であり得る（Ｋｉｓｈｏｒｅら、（２００３年）：

別の実施形態では、ＩＫＫ阻害剤は、式（Ｘ）に示す化合物であり得る（Ｐｏｄｏｌｉｎら、（２００５年）、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．）：

別の実施形態では、ＩＫＫ阻害剤は、式（ＸＩ）に示す化合物であり得る（Ｂａｘｔｅｒら、（２００４年）：

別の実施形態では、ＩＫＫ阻害剤は、式（ＸＩＩ）に示す化合物であり得る（国際公開第０４／０２２５５３号、Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ）：

ここで、本発明を実施例によって説明するが、本発明は決して限定されることを意図していない。

（実施例１：子宮内膜症のモデル）
ＩＫＫ阻害剤の効果を、子宮内膜症のインビトロモデルおよびインビボモデルの両方において評価した。

（実施例１．１：サイトカイン分泌）
インビトロ研究では、ヒト子宮内膜症細胞（１２Ｚ）を使用した（Ｚｅｉｔｖｏｇｅｌら、２００１年）。これらの細胞は、ＴＮＦαに応答してサイトカインを分泌する。サイトカインは、子宮内膜症患者の腹水中で増加していることが以前に報告されている。子宮内膜症細胞１２ＺをＴＮＦαで２４時間刺激し、培養上清をＧＭＣＳＦ、ＩＬ−６、およびＩＬ−８の存在について測定した。これらのサイトカインをＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ技術で定量化した。これは、サンドイッチ型ＥＬＩＳＡを使用したマルチプレックスアッセイプラットフォームである。各９６ウェルに、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＧＭＣＳＦの抗体をスポットして、同じウェル中の３つのサイトカインをすべて測定した。３つのサイトカインはすべて、細胞１２Ｚにおいて異なる濃度のＴＮＦαに応答して増大する。

５つの異なるＩＫＫ阻害剤を使用して、サイトカイン発現を阻害した。Ｎ−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−ニコチンアミド（式ＶＩＩの阻害剤）、｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン、｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−ｌ−イル］−メタノン、｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−［４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、および１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（すべて式Ｉの阻害剤）を試験した。一定濃度のＴＮＦα（１５ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、ＩＫＫ阻害剤はすべて、用量依存的にサイトカイン分泌を遮断した。阻害剤はそれ自体、サイトカインに著しい影響を及ぼすことがなかった。したがって、ＩＫＫ阻害剤は、ヒト子宮内膜症細胞によるＴＮＦ−α誘導性サイトカイン分泌を遮断することができる。ＩＫＫ経路を遮断することによって、子宮内膜症を伴う炎症性サイトカインを特異的に阻害することができ、したがってこれらのＩＫＫ阻害剤は、子宮内膜症を治療する上で有用である。

（実施例１．２：ヌードマウスモデル）
ヒト子宮内膜症組織を卵巣切除したヌードマウスに注入して、疾患を確立した（Ｂｒｕｎｅｒ−Ｔｒａｎら、２００２年）。要するに、正常志願者または子宮内膜症患者から得られた子宮内膜生検を小片に細断し、エストラジオールの存在下で２４時間培養した。エストラジオール移植した卵巣切除したヌードマウスに、処置した組織を皮下または腹腔内注入した。注入して２〜４日以内に、異所性子宮内膜症病変が動物において発生する。プロゲステロンまたはＩＫＫ阻害剤−５（１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン）での処置を組織を注入して１０日後に開始した。この化合物を１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ／動物の用量で１５日間投与した。このモデルを使用した先の研究によって、プロゲステロン処置が疾患の進行を予防することが確立されており、したがってこれを対照として用いた。処置が完了した後、動物を屠殺し、皮下および腹腔内の両部位にある移植組織から発生した病変を測定した（サイズおよび数）。

下記の表１は、ヌードマウスで実施された試験結果を示す。１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量のＩＫＫ阻害剤はプロゲステロン処置に比べて、確立した疾患をそれぞれ１２５％および１００％後退させるのに有効であった。平均病変サイズも、本処置によってそれぞれ９０％および７５％小さくなった。モデルはヒト子宮内膜症組織の増殖／後退を推測し、したがってヒトの疾患を治療するのに直接関連性があるので、これらの結果は有意である。ＩＫＫ阻害剤処置は、動物の子宮の重量およびサイズに影響を及ぼさなかった。

Claims (29)

1. 治療有効量のＩＫＫ阻害剤を投与することを含む、個体における子宮内膜症を治療および／または予防する方法。
2. 前記ＩＫＫ阻害剤がホルモンサプレッサーと組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
3. 前記ホルモンサプレッサーが、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、およびエストロゲン受容体モジュレーターからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記ＩＫＫ阻害剤が単独投与、または子宮内膜症関連不妊症の治療用の薬物と併用投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記ＩＫＫ阻害剤が式（Ｉ）の化合物：
   

   

   、その異性体、プロドラッグ、ならびにその薬学的に許容できる塩および薬学的に活性な誘導体であり、ここで
   Ｒ^１は、Ｒ^７から独立に選択された１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールのいずれかであり、
   Ｒ^２は水素であり、
   Ｒ^３は水素または低級アルキルのいずれかであり、
   Ｒ^４は１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、各置換基は同じであるかまたは異なり、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および低級アルコキシからなる群から独立に選択され、
   Ｒ^５およびＲ^６は同じであるかまたは異なり、−Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９（ＣＨ_２）_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＮＲ^９Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ａＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ａＳＯ_ｃＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ａＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択されるか、
   あるいはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては置換されていてもよい複素環を形成し、
   Ｒ^７は各出現箇所で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８ＯＲ^９、−ＳＯ_ｃＲ^８、−ＳＯ_ｃＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_ｃＲ^９−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｂＯＲ^９、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｂＲ^９、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^８Ｒ^９、およびフェニルに縮合しているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は同じであるかまたは異なり、各出現箇所で独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、および置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、
   あるいは、Ｒ^８およびＲ^９はそれらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、場合によっては置換されていてもよい複素環を形成し、
   ａおよびｂは同じであるかまたは異なり、各出現箇所で独立に、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
   ｃは各出現箇所で、０、１、または２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. Ｒ^５およびＲ^６がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては置換されていてもよい窒素含有非芳香族複素環を形成する、請求項５に記載の方法。
7. 前記窒素含有非芳香族複素環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリンジニル、テカヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択される、請求項５または６に記載の方法。
8. Ｒ^１がアリールまたはヘテロアリールのいずれかである、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。
9. Ｒ^１が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、２５ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される、請求項５から８のいずれか一項に記載の方法。
10. Ｒ^１がフェニルである、請求項５から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記窒素含有複素環がピペラジニルである、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記窒素含有複素環がピペリジニルである、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記窒素含有複素環がモルホリニルである、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記ＩＫＫ阻害剤が式（ＩＩ）の化合物：
    

    

    、その異性体、プロドラッグ、ならびにその薬学的に許容できる塩および薬学的に活性な誘導体であり、ここで
    Ｒ^１は、Ｒ^７から独立に選択された１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ^５およびＲ^６は同じであるかまたは異なり、−Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^９（ＣＨ_２）_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ａＮＲ^９Ｒ^１０、（ＣＨ_２）_ａＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ａＳＯ_ｃＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ａＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択されるか、
    あるいはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、
    Ｒ^７は各出現箇所で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシルオキシ、スルファニルアルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、置換アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８ＯＲ^９、−ＳＯ_ｃＲ^８、−ＳＯ_ｃＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_ｃＲ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｂＯＲ^９、−ＮＲ^８Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｂＲ^９、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^８Ｒ^９、およびフェニルに縮合しているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は同じであるかまたは異なり、各出現箇所で独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルおよび置換アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、
    あるいはＲ^８およびＲ^９はそれらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、場合によっては置換されていてもよい複素環を形成し、
    ａおよびｂは同じであるかまたは異なり、各出現箇所で独立に、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
    ｃは各出現箇所で、０、１、または２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
15. Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては置換されていてもよい窒素含有非芳香族複素環を形成する、請求項１４に記載の方法。
16. 前記窒素含有非芳香族複素環が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヒダントイニル、テトラヒドロピリンジニル、テカヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
17. Ｒ^１がアリールまたはヘテロアリールのいずれかである、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. Ｒ^１が、アリール、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、２５ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. Ｒ^１がフェニルである、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記窒素含有複素環がピペラジニルである、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記窒素含有複素環がピペリジニルである、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記窒素含有複素環がモルホリニルである、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記ＩＫＫ阻害剤が式（ＩＩＩ）の化合物
    

    

    であり、ここで、式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は請求項１４から２２のとおりに定義される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記ＩＫＫ阻害剤が式（ＩＶ）の化合物
    

    

    であり、ここで、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は、請求項１４から２２のとおりに定義される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記ＩＫＫ阻害剤が１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
26. ＩＫＫ阻害剤、ホルモンサプレッサー、および薬学的に許容できる賦形剤を含む、薬学的組成物。
27. 前記ホルモンサプレッサーが、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、プロゲステロン受容体モジュレーター、およびエストロゲン受容体モジュレーターからなる群から選択される、請求項２６に記載の薬学的組成物。
28. 前記ＩＫＫ阻害剤が請求項５から２５のいずれか一項に記載の化合物である、請求項２６または２７に記載の薬学的組成物。
29. 前記ＩＫＫ阻害剤が１−（４−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンである、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。