JP2009506096A - Liquid preparation of pegylated growth hormone - Google Patents
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Abstract
ｐＨ７以下のペグ化成長ホルモンを含有する薬学的組成物が提供される。 Pharmaceutical compositions containing pegylated growth hormone having a pH of 7 or less are provided.
Description
(発明の分野)
本発明は、ＰＥＧがオキシム結合を介して成長ホルモンに結合したペグ化成長ホルモンを含有する薬学的組成物に関する。安定化された組成物は治療に有用である。
(Field of Invention)
The present invention relates to a pharmaceutical composition containing PEGylated growth hormone in which PEG is linked to growth hormone via an oxime bond. The stabilized composition is useful for therapy.
(発明の背景)
ヒト由来及び一般的な家畜由来の成長ホルモンは、合成され、下垂体前葉から分泌される約１９１のアミノ酸のタンパク質である。ヒト成長ホルモンは、配列ＦＰＴＩＰＬＳＲＬＦＤＮＡＭＬＲＡＨＲＬＨＱＬＡＦＤＴＹＱＥＦＥＥＡＹＩＰＫＥＱＫＹＳＦＬＱＮＰＱＴＳＬＣＦＳＥＳＩＰＴＰＳＮＲＥＥＴＱＱＫＳＮＬＥＬＬＲＩＳＬＬＬＩＱＳＷＬＥＰＶＱＦＬＲＳＶＦＡＮＳＬＶＹＧＡＳＤＳＮＶＹＤＬＬＫＤＬＥＥＧＩＱＴＬＭＧＲＬＥＤＧＳＰＲＴＧＱＩＦＫＱＴＹＳＫＦＤＴＮＳＨＮＤＤＡＬＬＫＮＹＧＬＬＹＣＦＲＫＤＭＤＫＶＥＴＦＬＲＩＶＱＣＲＳＶＥＧＳＣＧＦ、配列番号１を有する１９１のアミノ酸からなる。
(Background of the invention)
Growth hormone from humans and general livestock is a protein of about 191 amino acids that is synthesized and secreted from the anterior pituitary gland. Human growth hormone sequence EfuPitiaiPieruesuarueruefudienueiemueruarueieichiaruerueichikyuerueiefuditiwaikyuiefuiieiwaiaiPikeiikyukeiwaiesuefuerukyuenuPikyutiesuerushiefuesuiesuaiPitiPiesuenuaruiitikyukyukeiesuenueruierueruaruaiesueruerueruaikyuesudaburyueruiPibuikyuefueruaruesubuiefueienuesuerubuiwaijieiesudiesuenubuiwaidieruerukeidieruiijiaikyutieruemujiarueruidijiesuPiarutijikyuaiefukeikyutiwaiesukeiefuditienuesueichienudidieieruerukeienuwaijierueruwaishiefuRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF, consisting 191 amino acids having SEQ ID NO: 1.
成長ホルモンは、身体的成長の調節ばかりでなく、タンパク質、炭水化物及び脂質の代謝調節に関与している重要なホルモンである。成長ホルモンの主要な効果は成長の促進である。成長ホルモンの影響を受ける器官系には、骨格、結合組織、筋肉、及び内臓、例えば肝臓、腸及び腎臓が含まれる。
成長ホルモンの代謝効果は、インスリン様成長因子-１(ＩＧＦ-１)により媒介される。ＩＧＦ-１は主として肝臓で産生され、その最も重要なものがインスリン様タンパク質結合タンパク質-３(ＩＧＦＢＰ-３)である特定の結合タンパク質に結合して血漿中において循環する。成長ホルモンは、２つの別個のメカニズムを介して、その活性を奏していると思われる。食後の期間において、効果はＩＧＦ-１を介して媒介され、結果は、グルコース取込み、脂質合成及びタンパク質合成である。空腹時、すなわち血糖が低いとき、成長ホルモンの分泌が高められ、そこでは脂質酸化が促進される。よって、食後の期間と空腹時の期間の双方において、成長ホルモンは、タンパク質を保存し、構築する作用をなすことは特筆すべきである。
Growth hormone is an important hormone involved not only in the regulation of physical growth but also in the regulation of protein, carbohydrate and lipid metabolism. The main effect of growth hormone is to promote growth. Organ systems affected by growth hormone include the skeleton, connective tissue, muscle, and internal organs such as the liver, intestine and kidney.
The metabolic effects of growth hormone are mediated by insulin-like growth factor-1 (IGF-1). IGF-1 is produced primarily in the liver and circulates in plasma by binding to a specific binding protein, the most important of which is insulin-like protein binding protein-3 (IGFBP-3). Growth hormone appears to exert its activity through two distinct mechanisms. In the postprandial period, the effect is mediated through IGF-1 and the results are glucose uptake, lipid synthesis and protein synthesis. When fasting, ie when blood sugar is low, growth hormone secretion is increased, where lipid oxidation is promoted. Thus, it is noteworthy that growth hormones act to preserve and build proteins both in the postprandial and fasting periods.
成長ホルモンは、成長ホルモン欠損症、例えば種々の形態の低身長症の治療に使用されている。残念なことに、成長ホルモンは比較的に短い半減期を有しており、これは、成長ホルモン治療を受けている患者が、典型的には毎日の成長ホルモン投与を必要としていることを意味している。成長ホルモンはタンパク質で、投与形態は注射であり、患者にとっては、毎日不便なことである。 Growth hormone is used to treat growth hormone deficiency, such as various forms of short stature. Unfortunately, growth hormone has a relatively short half-life, which means that patients receiving growth hormone treatment typically require daily growth hormone administration. ing. Growth hormone is a protein and the dosage form is injection, which is inconvenient for patients every day.
投与頻度を低下させる試みで、持続放出性製剤に入った成長ホルモンが、ニュートロピン・デポ(Nutropin Depot)(登録商標)の商品名で市販されている。投与頻度を低下させるための他のアプローチ法は、成長ホルモン分子を操作して半減期を増加させることである。タンパク質の半減期を増加させるためのよく知られている方法には、おそらくは腎クリアランスを低下させるために分子の分子サイズを増加させ、分子がプロテアーゼ破壊の影響をあまり受けないようにすることによって機能する、ＰＥＧ化(米国特許第４１７９３３７号及びJ. Biol. Chem. 271, 21969-21977(1996))が含まれる。 In an attempt to reduce the frequency of administration, growth hormone in a sustained release formulation is marketed under the trade name Nutropin Depot®. Another approach to reducing dosing frequency is to manipulate growth hormone molecules to increase half-life. Well-known methods to increase the half-life of a protein function by increasing the molecular size of the molecule, possibly to reduce renal clearance, and making the molecule less susceptible to protease destruction PEGylation (US Pat. No. 4,179,337 and J. Biol. Chem. 271, 21969-21977 (1996)).
ＰＥＧ部分は、遊離のアミノ基をアシル化することにより得られるアミド結合を含む種々の形態の結合又は架橋を介してＰＥＧに結合されうる。あるいは、官能基が成長ホルモン中に導入され得、該基は、次の工程において官能化ＰＥＧ部分と反応する。このアプローチ法は、しばしば、導入された官能基が成長ホルモンに対して独特のものであるように選択され得るため、選択性が改善されるという利点を有する。米国特許第６６７３３４７号には、ポリマー基がオキシム結合によりタンパク質に結合しうることが開示されている。オキシム結合は、カルボニル官能化、例えばアルデヒド官能化成長ホルモンとアミンオキシ官能化ＰＥＧとの間の反応で、あるいは逆にアミンオキシ官能化成長ホルモンと、カルボニル、例えばアルデヒド官能化ＰＥＧとの間の反応で、形成されうる。 The PEG moiety can be attached to PEG via various forms of linkage or crosslinking, including amide linkages obtained by acylating free amino groups. Alternatively, a functional group can be introduced into the growth hormone that reacts with the functionalized PEG moiety in the next step. This approach often has the advantage of improved selectivity since the introduced functional group can be chosen to be unique to growth hormone. US Pat. No. 6,673,347 discloses that polymeric groups can be attached to proteins by oxime linkages. The oxime linkage is a carbonyl functionalization, such as a reaction between an aldehyde functionalized growth hormone and an amineoxy functionalized PEG, or conversely, a reaction between an amineoxy functionalized growth hormone and a carbonyl, such as an aldehyde functionalized PEG, Can be formed.
国際公開第９７／３９７６８号には、ヒト成長ホルモンが、ｐＨ６．０〜８．８で製剤化されうることが開示されている。
J. Am. Chem. Soc. 117, 3893-3899(1995)には、オキシム結合形成速度が、かなり低いｐＨ、すなわち約５．７又はそれ以下のｐＨで最大であることが開示されている。
本発明は、ＰＥＧがオキシム結合を介して成長ホルモンに結合しているペグ化成長ホルモンのための薬学的組成物を提供することを目的としている。このような製剤は、既知の製剤と比較して、改善された又は代替となる性質を有している。
WO 97/39768 discloses that human growth hormone can be formulated at pH 6.0-8.8.
J. Am. Chem. Soc. 117, 3893-3899 (1995) discloses that the rate of oxime bond formation is maximal at a fairly low pH, ie, a pH of about 5.7 or lower.
The present invention aims to provide a pharmaceutical composition for pegylated growth hormone in which PEG is attached to growth hormone via an oxime linkage. Such formulations have improved or alternative properties compared to known formulations.
(発明の概要)
本発明者は、驚くべきことに、ＰＥＧ部分がオキシム結合を介して成長ホルモンに結合しているペグ化成長ホルモンを含有する組成物が、中性又は酸性のｐＨで、際だってより安定していることを見出した。従って、一実施態様では、本発明は、ペグ化成長ホルモンを含有する薬学的組成物に関し、該ペグ化成長ホルモンは成長ホルモンとＰＥＧ部分を含み、該成長ホルモンと該ＰＥＧ部分はオキシム結合と、場合によってはリンカーを介して結合しており、該製剤は７以下のｐＨを有している。
(Summary of Invention)
The inventor surprisingly found that compositions containing pegylated growth hormone in which the PEG moiety is attached to growth hormone via an oxime linkage are significantly more stable at neutral or acidic pH. I found out. Thus, in one embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a pegylated growth hormone, wherein the pegylated growth hormone comprises a growth hormone and a PEG moiety, the growth hormone and the PEG moiety having an oxime linkage, Optionally linked via a linker, the formulation has a pH of 7 or less.
一実施態様では、本発明は、成長ホルモンの血漿中濃度を増加させることにより恩恵を受ける疾患の治療方法に関するもので、該方法は、それを必要としている患者に、治療的有効量の本発明の組成物を投与することを含む。
一実施態様では、本発明は、成長ホルモンの血漿中濃度を増加させることにより恩恵を受ける疾患を治療するための医薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。
In one embodiment, the present invention relates to a method of treating a disease that would benefit from increasing plasma concentrations of growth hormone, wherein the method provides a therapeutically effective amount of the present invention to a patient in need thereof. Administration of the composition.
In one embodiment, the present invention relates to the use of a composition of the present invention in the manufacture of a medicament for treating a disease that would benefit from increasing plasma concentrations of growth hormone.
(発明の説明)
本発明は、ペグ化成長ホルモンを含有する薬学的組成物に関し、該ペグ化成長ホルモンは成長ホルモンとＰＥＧを含み、該成長ホルモンと該ＰＥＧはオキシム結合と、場合によってはリンカーを介して結合しており、該製剤は７以下のｐＨを有している。
(Description of the invention)
The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a pegylated growth hormone, the pegylated growth hormone comprising growth hormone and PEG, wherein the growth hormone and the PEG are linked via an oxime bond, and optionally via a linker. And the formulation has a pH of 7 or less.
「ＰＥＧ」なる用語は、約１００〜約１００００００Ｄａの分子量のポリエチレングリセロール、又はその類似体を示すことを意図しており、例えば末端ＯＨ基はアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基又はプロポキシ基で置き換えられているものである。特に、末端ＯＨ基がメトキシで置き換えられているＰＥＧは、ｍＰＥＧと称される。
「ｍＰＥＧ」(より適切には「ｍＰＥＧイル」)なる用語は、次の構造
の多分散又は単分散基を意味する。よって、ｍが９０であるｍＰＥＧは、約４０００Ｄａ、すなわち約４ｋＤａの分子量を有する。同様に、２０ｋＤａの平均分子量を有するｍＰＥＧは、４５３の平均ｍを有する。ｍＰＥＧを生成するプロセスのために、これらの分子は多くの場合、所定の分子量分布を有している。この分布は多分散度(polydispersity index)により記述される。
The term “PEG” is intended to indicate polyethylene glycerol having a molecular weight of about 100 to about 1,000,000 Da, or analogs thereof, for example, the terminal OH group is replaced with an alkoxy group, such as a methoxy group, an ethoxy group or a propoxy group. It is what has been. In particular, PEG in which the terminal OH group is replaced with methoxy is referred to as mPEG.
The term “mPEG” (more suitably “mPEGyl”) has the structure
Of polydisperse or monodisperse groups. Thus, mPEG where m is 90 has a molecular weight of about 4000 Da, ie about 4 kDa. Similarly, mPEG having an average molecular weight of 20 kDa has an average m of 453. Due to the process of generating mPEG, these molecules often have a predetermined molecular weight distribution. This distribution is described by a polydispersity index.
ここで使用される「多分散度」なる用語は、高分子化学の分野で知られている重量平均分子量と数平均分子量の比率を意味する (例えば「Polymer Synthesis and Characterization」, J.A. Nairn, University of Utah, 2003を参照)。多分散度は１以上の数であり、ゲル浸透クロマトグラフィーデータから概算されうる。多分散度が１である場合、生成物は単分散であり、よって単一の分子量を有する化合物からなる。多分散度が１を越える場合、それは、そのポリマーの多分散性の測定値、すなわち異なった分子量のポリマーの分布がどの程度広い範囲であるかということである。 As used herein, the term “polydispersity” refers to the ratio of weight average molecular weight to number average molecular weight known in the field of polymer chemistry (eg, “Polymer Synthesis and Characterization”, JA Nairn, University of (See Utah, 2003). Polydispersity is a number greater than 1, and can be estimated from gel permeation chromatography data. When the polydispersity is 1, the product is monodispersed and thus consists of compounds having a single molecular weight. If the polydispersity is greater than 1, it is a measure of the polydispersity of the polymer, ie, how wide the distribution of polymers of different molecular weights is.
例えば「ｍＰＥＧ２００００」又は「ｍＰＥＧ(２０ｋ)」の式中、化合物名又は分子構造における使用は、ｍＰＥＧが多分散であり、約２０ｋＤａの分子量を有しているｍＰＥＧ残基を示している。 For example, in the formula “mPEG20000” or “mPEG (20k)”, use in the compound name or molecular structure indicates an mPEG residue in which mPEG is polydisperse and has a molecular weight of about 20 kDa.
多分散度は、ＰＥＧ又はｍＰＥＧの分子量と共に典型的には増加する。２０ｋＤａのＰＥＧ、特に２０ｋＤａのｍＰＥＧを参照すると、１．０６以下、例えば１．０５以下、例えば１．０４以下、例えば１．０３以下、例えば１．０２〜１．０３の多分散度を有する化合物(又は実際には化合物の混合物)を示すことが意図される。３０ｋＤａのＰＥＧ、特に３０ｋＤａのｍＰＥＧを参照すると、１．０６以下、例えば１．０５以下、例えば１．０４以下、例えば１．０３以下、例えば１．０２〜１．０３の多分散度を有する化合物(又は実際には化合物の混合物)を示すことが意図される。４０ｋＤａのＰＥＧ、特に４０ｋＤａのｍＰＥＧを参照すると、１．０６以下、例えば１．０５以下、例えば１．０４以下、例えば１．０３以下、例えば１．０２〜１．０３の多分散度を有する化合物(又は実際には化合物の混合物)を示すことが意図される。 Polydispersity typically increases with the molecular weight of PEG or mPEG. With reference to a 20 kDa PEG, in particular a 20 kDa mPEG, a compound having a polydispersity of 1.06 or less, such as 1.05 or less, such as 1.04 or less, such as 1.03 or less, such as 1.02 to 1.03. (Or actually a mixture of compounds). With reference to 30 kDa PEG, especially 30 kDa mPEG, a compound having a polydispersity of 1.06 or less, such as 1.05 or less, such as 1.04 or less, such as 1.03 or less, such as 1.02 to 1.03. (Or actually a mixture of compounds). With reference to 40 kDa PEG, especially 40 kDa mPEG, a compound having a polydispersity of 1.06 or less, such as 1.05 or less, such as 1.04 or less, such as 1.03 or less, such as 1.02 to 1.03. (Or actually a mixture of compounds).
「ペグ化ＧＨ」又は「ペグ化ｈＧＨ」なる用語は、ＰＥＧに共有結合したＧＨ又はｈＧＨを示しており、すなわちＧＨ又はｈＧＨとＰＥＧを含有するコンジュゲートを示すことを意図しており、ここで前記ＧＨ又はｈＧＨと前記ＰＥＧは、本文脈ではオキシム結合を介して共有結合している。さらに前記結合はリンカーを介していてもよい。 The term “pegylated GH” or “pegylated hGH” is intended to indicate GH or hGH covalently linked to PEG, ie, a conjugate containing GH or hGH and PEG, where The GH or hGH and the PEG are covalently bonded through an oxime bond in this context. Further, the bond may be via a linker.
名詞としての「コンジュゲート」なる用語は、変性したペプチド、すなわち前記ペプチドの特性を変性させるように結合した部分を有するペプチドを示すことを意図している。動詞としては、前記用語は、前記ペプチドの特性を変性させるために、ペプチドに部分を結合させる方法を示すことを意図している。 The term “conjugate” as a noun is intended to indicate a denatured peptide, ie, a peptide that has moieties attached to denature the properties of the peptide. As a verb, the term is intended to indicate a method of attaching a moiety to a peptide in order to modify the properties of the peptide.
以下は、実施態様の非限定的列挙であり、これは他の箇所でさらに記述する。
実施態様１：ペグ化成長ホルモンを含有する薬学的組成物において、前記ペグ化成長ホルモンが成長ホルモンとＰＥＧを含み、前記成長ホルモンと前記ＰＥＧがオキシム結合と、場合によってはリンカーを介して結合しており、７以下のｐＨを有する製剤である組成物。
実施態様２： 実質的な量の炭酸塩を含有していない実施態様１に記載の組成物。
実施態様３：前記ペグ化成長ホルモンが０．００１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している実施態様１又は実施態様２に記載の組成物。
実施態様４：前記ペグ化成長ホルモンが０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している実施態様３に記載の組成物。
実施態様５：前記ペグ化成長ホルモンが１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している実施態様４に記載の組成物。
実施態様６：前記ペグ化成長ホルモンが５〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している実施態様５に記載の組成物。
実施態様７：前記ペグ化成長ホルモンが３０〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している実施態様６に記載の組成物。
実施態様８：前記ペグ化成長ホルモンが約４０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している実施態様７に記載の組成物。
The following is a non-limiting list of embodiments, which are further described elsewhere.
Embodiment 1: In a pharmaceutical composition containing pegylated growth hormone, the pegylated growth hormone comprises growth hormone and PEG, and the growth hormone and PEG are bound via an oxime bond, and optionally via a linker. And a composition having a pH of 7 or less.
Embodiment 2: The composition according to embodiment 1, which does not contain a substantial amount of carbonate.
Embodiment 3: The composition according to embodiment 1 or embodiment 2, wherein said pegylated growth hormone is present in a concentration of 0.001 to 100 mg / ml.
Embodiment 4: The composition according to
Embodiment 5: The composition according to embodiment 4, wherein said pegylated growth hormone is present in a concentration of 1 to 100 mg / ml.
Embodiment 6: The composition according to
Embodiment 7: The composition according to embodiment 6, wherein said pegylated growth hormone is present in a concentration of 30 to 50 mg / ml.
Embodiment 8: The composition according to
実施態様９：成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００１〜１０ｍｇのヒスチジン濃度でヒスチジンをさらに含有している実施態様１から８のいずれかに記載の組成物。
実施態様１０：成長ホルモン１ｍｇ当たり０．０１〜１ｍｇのヒスチジン濃度でヒスチジンを含有している実施態様９に記載の組成物。
実施態様１１：成長ホルモン１ｍｇ当たり０．０２〜０．０５ｍｇのヒスチジン濃度でヒスチジンを含有している実施態様１０に記載の組成物。
Embodiment 9: The composition according to any of embodiments 1 to 8, further comprising histidine at a concentration of 0.001 to 10 mg histidine per mg of growth hormone.
Embodiment 10: A composition according to
Embodiment 11: A composition according to
実施態様１２：ペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００２〜０．３５ｍｇの濃度でヒスチジンをさらに含有している実施態様１から８のいずれかに記載の組成物。
実施態様１３：ペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００３〜０．０３５ｍｇのヒスチジン濃度でヒスチジンを含有している実施態様１２に記載の組成物。
実施態様１４：ペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．０１〜０．０２ｍｇのヒスチジン濃度でヒスチジンを含有している実施態様１３に記載の組成物。
Embodiment 12: The composition according to any of embodiments 1 to 8, further comprising histidine at a concentration of 0.002 to 0.35 mg per mg of pegylated growth hormone.
Embodiment 13: A composition according to embodiment 12, comprising histidine at a concentration of 0.003 to 0.035 mg histidine per mg of pegylated growth hormone.
Embodiment 14: The composition according to embodiment 13, comprising histidine at a concentration of 0.01 to 0.02 mg histidine per mg of pegylated growth hormone.
実施態様１５：０．０５〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度でヒスチジンをさらに含有している実施態様１から１４のいずれかに記載の組成物。
実施態様１６：０．０５〜１ｍｇ／ｍｌの濃度でヒスチジンを含有している実施態様１５に記載の組成物。
実施態様１７：０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌの濃度でヒスチジンを含有している、実施態様１６の組成物。
Embodiment 15: The composition according to any of embodiments 1 to 14, further comprising histidine in a concentration of 0.05 to 100 mg / ml.
Embodiment 16: A composition according to embodiment 15, comprising histidine in a concentration of 0.05 to 1 mg / ml.
Embodiment 17: The composition of embodiment 16, comprising histidine in a concentration of 0.1 to 0.5 mg / ml.
実施態様１８：１〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度でグリシンをさらに含有している、実施態様１から１７のいずれかの組成物。
実施態様１９：２〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度でグリシンを含有している実施態様１８に記載の組成物。
Embodiment 18: The composition of any of embodiments 1 to 17, further comprising glycine at a concentration of 1 to 20 mg / ml.
Embodiment 19: The composition according to embodiment 18, comprising glycine in a concentration of 2 to 10 mg / ml.
実施態様２０：１〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で非イオン性界面活性剤をさらに含有している実施態様１から１９のいずれかに記載の組成物。
実施態様２１：前記非イオン性界面活性剤がポロキサマー(poloxamer)１８８である実施態様２０に記載の組成物。
Embodiment 20: The composition according to any of embodiments 1 to 19, further comprising a nonionic surfactant at a concentration of 1 to 10 mg / ml.
Embodiment 21: The composition according to
実施態様２２：５〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で糖アルコールをさらに含有している実施態様１から２１のいずれかに記載の組成物。
実施態様２３：５〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で糖アルコールをさらに含有している実施態様１から２１のいずれかに記載の組成物。
実施態様２４：１５〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度で糖アルコールを含有している実施態様２３に記載の組成物。
実施態様２５：約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で糖アルコールを含有している実施態様２４に記載の組成物。
実施態様２６：前記糖アルコールがマンニトールである実施態様２３から２５のいずれかに記載の組成物。
Embodiment 22: The composition according to any of embodiments 1 to 21, further comprising a sugar alcohol at a concentration of 5 to 10 mg / ml.
Embodiment 23: The composition according to any of embodiments 1 to 21, further comprising a sugar alcohol at a concentration of 5 to 100 mg / ml.
Embodiment 24: The composition according to embodiment 23, which comprises sugar alcohol in a concentration of 15 to 50 mg / ml.
Embodiment 25: The composition according to embodiment 24, which comprises a sugar alcohol at a concentration of about 20 mg / ml.
Embodiment 26: The composition according to any of embodiments 23 to 25, wherein said sugar alcohol is mannitol.
実施態様２７：５〜５０ｍＭの最終リン酸塩濃度でリン酸塩バッファーをさらに含有している実施態様１から２６のいずれかに記載の組成物。
実施態様２８：０．１〜５ｍＭの最終リン酸塩濃度でリン酸塩バッファーをさらに含有している実施態様１から２６のいずれかに記載の組成物。
実施態様２９：４．５ｍＭの最終リン酸塩濃度でリン酸塩バッファーを含有している実施態様２８に記載の組成物。
Embodiment 27: The composition according to any of embodiments 1 to 26, further comprising a phosphate buffer at a final phosphate concentration of 5 to 50 mM.
Embodiment 28: The composition according to any of embodiments 1 to 26, further comprising a phosphate buffer at a final phosphate concentration of 0.1 to 5 mM.
Embodiment 29: A composition according to embodiment 28, comprising a phosphate buffer at a final phosphate concentration of 4.5 mM.
実施態様３０：５〜５０ｍＭのバッファー濃度でクエン酸塩バッファーをさらに含有している実施態様１から２６のいずれかに記載の組成物。
実施態様３１：０．１〜５ｍＭのバッファー濃度でクエン酸塩バッファーをさらに含有している実施態様１から２６のいずれかに記載の組成物。
実施態様３２：５〜５０ｍＭのバッファー濃度で酢酸塩バッファーをさらに含有している実施態様１から２６のいずれかに記載の組成物。
実施態様３３：０．１〜５ｍＭのバッファー濃度で酢酸塩バッファーをさらに含有している実施態様１から２６のいずれかに記載の組成物。
Embodiment 30: A composition according to any of embodiments 1 to 26, further comprising a citrate buffer at a buffer concentration of 5 to 50 mM.
Embodiment 31: A composition according to any of embodiments 1 to 26, further comprising a citrate buffer at a buffer concentration of 0.1 to 5 mM.
Embodiment 32: The composition according to any of embodiments 1 to 26, further comprising an acetate buffer at a buffer concentration of 5 to 50 mM.
Embodiment 33: The composition according to any of embodiments 1 to 26, further comprising an acetate buffer at a buffer concentration of 0.1 to 5 mM.
実施態様３４：１〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、フェノール、ｍ-クレゾール及び／又はベンジルアルコールから選択される保存料をさらに含有している実施態様１から３３のいずれかに記載の組成物。
実施態様３５：前記保存料が１〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している実施態様３４に記載の組成物。
実施態様３６：前記保存料がフェノールである実施態様３４又は実施態様３５に記載の組成物。
Embodiment 34: The composition according to any of embodiments 1 to 33, further comprising a preservative selected from phenol, m-cresol and / or benzyl alcohol at a concentration of 1 to 10 mg / ml.
Embodiment 35: The composition according to embodiment 34, wherein said preservative is present in a concentration of 1 to 5 mg / ml.
Embodiment 36: A composition according to embodiment 34 or embodiment 35, wherein said preservative is phenol.
実施態様３７：以下のものを含有する実施態様１から３６のいずれかに記載の組成物。
ヒスチジン： ペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．１〜１．０ｍｇ
ポロキサマー１８８： ２〜４ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： ３０〜５０ｍｇ／ｍｌ
フェノール： １〜５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： ０．１〜５．０ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ５−７
Embodiment 37: A composition according to any of embodiments 1 to 36, comprising:
Histidine: 0.1-1.0 mg / mg pegylated growth hormone
Poloxamer 188: 2-4 mg / ml
Mannitol: 30-50mg / ml
Phenol: 1-5mg / ml
Pegylated growth hormone: 0.1-5.0 mg / ml
pH: 5-7
実施態様３８：以下のものを含有する実施態様３７に記載の組成物。
ヒスチジン： ペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．５４ｍｇ
ポロキサマー１８８： ３ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： ４０ｍｇ／ｍｌ
フェノール： ２．５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： ０．１〜５．０ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ６．１
Embodiment 38: The composition according to embodiment 37, comprising:
Histidine: 0.54mg / mg pegylated growth hormone
Poloxamer 188: 3 mg / ml
Mannitol: 40mg / ml
Phenol: 2.5mg / ml
Pegylated growth hormone: 0.1-5.0 mg / ml
pH: 6.1
実施態様３９：以下のものを含有する実施態様１から３６のいずれかに記載の組成物。
グリシン： ３〜７ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： １０〜３０ｍｇ／ｍｌ
全ＰＯ４ ３−： ５〜２０ｍＭ
フェノール： １〜５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： ０．１〜５ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ５−７
Embodiment 39: A composition according to any of embodiments 1 to 36, comprising:
Glycine: 3-7mg / ml
Mannitol: 10-30 mg / ml
Total PO 4 3− : 5 to 20 mM
Phenol: 1-5mg / ml
Pegylated growth hormone: 0.1 to 5 mg / ml
pH: 5-7
実施態様４０：以下のものを含有する実施態様３９に記載の組成物。
グリシン： ４．４ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： ２２ｍｇ／ｍｌ
全ＰＯ４ ３−： ９ｍＭ
フェノール： ２．５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： ０．１〜５ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ６．１−７．３
Embodiment 40: A composition according to
Glycine: 4.4 mg / ml
Mannitol: 22mg / ml
Total PO 4 3− : 9 mM
Phenol: 2.5mg / ml
Pegylated growth hormone: 0.1 to 5 mg / ml
pH: 6.1-7.3
実施態様４１：以下のものを含有する実施態様１から３６のいずれかに記載の組成物。
ヒスチジン： ペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００２〜０．３４ｍｇ
ポロキサマー１８８： １〜４ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： １０〜３０ｍｇ／ｍｌ
フェノール： １〜５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： １〜２００ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ５−７
Embodiment 41: A composition according to any of embodiments 1 to 36, comprising:
Histidine: 0.002-0.34mg per mg of pegylated growth hormone
Poloxamer 188: 1-4 mg / ml
Mannitol: 10-30 mg / ml
Phenol: 1-5mg / ml
Pegylated growth hormone: 1 to 200 mg / ml
pH: 5-7
実施態様４２：以下のものを含有する実施態様４１に記載の組成物。
ヒスチジン： ペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００８５ｍｇ
ポロキサマー１８８： １．５ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： ２０ｍｇ／ｍｌ
フェノール： ５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： １〜２００ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ６．１
Embodiment 42: A composition according to embodiment 41, comprising:
Histidine: 0.0085 mg / mg pegylated growth hormone
Poloxamer 188: 1.5 mg / ml
Mannitol: 20mg / ml
Phenol: 5mg / ml
Pegylated growth hormone: 1 to 200 mg / ml
pH: 6.1
実施態様４３：以下のものを含有する実施態様１から３６のいずれかに記載の組成物。
グリシン： ２〜７ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： １０〜３０ｍｇ／ｍｌ
全ＰＯ４ ３−： ２〜２０ｍＭ
フェノール： １〜５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： １〜２００ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ５−７
Embodiment 43: A composition according to any of embodiments 1 to 36, comprising:
Glycine: 2-7mg / ml
Mannitol: 10-30 mg / ml
Total PO 4 3− : 2 to 20 mM
Phenol: 1-5mg / ml
Pegylated growth hormone: 1 to 200 mg / ml
pH: 5-7
実施態様４４：以下のものを含有する実施態様４３に記載の組成物。
グリシン： ２．２ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： １１ｍｇ／ｍｌ
全ＰＯ４ ３−： ４．５ｍＭ
フェノール： ５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： １〜２００ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ５−７
Embodiment 44: A composition according to embodiment 43, comprising:
Glycine: 2.2mg / ml
Mannitol: 11mg / ml
Total PO 4 3− : 4.5 mM
Phenol: 5mg / ml
Pegylated growth hormone: 1 to 200 mg / ml
pH: 5-7
実施態様４５：前記ペグ化成長ホルモンがヒト成長ホルモンを含む実施態様１から４４のいずれかに記載の組成物。
実施態様４６：ＰＥＧ部分が、前記成長ホルモンのＮ末端において成長ホルモンに結合している実施態様１から４５のいずれかに記載の組成物。
Embodiment 45: The composition according to any of embodiments 1 to 44, wherein said pegylated growth hormone comprises human growth hormone.
Embodiment 46: A composition according to any of embodiments 1 to 45, wherein a PEG moiety is attached to the growth hormone at the N-terminus of said growth hormone.
実施態様４７：前記ペグ化成長ホルモンが、
ｍＰＥＧが２０ｋＤａの分子量を有するＬｙｓε(４-((２-(１-(ｍＰＥＧカルボニル)ピペリジン-４イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイル)１９２)ｈＧＨ(１-１９２)アミド、
ｍＰＥＧが１０ｋＤａの分子量を有する(Ｓ)-２-(ｈＧＨイルアミノ)-６-(４-((２-(１-(４-(ｍＰＥＧイルオキシ)ブタノイル)ピペリジン-４-イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイルアミノ)ヘキサン酸アミド、
Ｎε１４１-[２-(４-(４-(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルブタノイル)-アミノ-ブチルオキシイミノ)-エチル]ｈＧＨ、
Ｎε１４１-[２-(１-(ヘキサデカノイル)ピペリジン-４-イル)エチルオキシイミノ)-エチル]ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(４-(１,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(２,６-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(４-(ｍＰＥＧ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(４-(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、及び
Ｎε１４１(２-(４-(３-(ｍＰＥＧ(３０ｋ)イルオキシ)プロパノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、
ここで、ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル及びｍＰＥＧ(３０ｋ)イルは、それぞれ多分散度が１．０６以下であるｍＰＥＧ(２０ｋ)イル及びｍＰＥＧ(３０ｋ)イルを表すことを意図しており、又は
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-ＣＨ２]２ＣＨ-Ｏ-(ＣＨ２)３-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７５０](ＣＨ２)３-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７５０-(ＣＨ２)３Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ｍＰＥＧが、約５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ、４０ｋＤａ又は６０ｋＤａの分子量を有する次の式：
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-{(２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロパ-１-イルオキシ)ＰＥＧイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-((４-(４-((２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロピル)ＰＥＧイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-ミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-{(２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イル)ＰＥＧイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-((４-(４-((２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロピル)ＰＥＧイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-{(２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イル)ＰＥＧイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、及び
Ｎδ４０-２-((４-(４-((２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロピル)ＰＥＧイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
から選択される実施態様１から４６のいずれかに記載の組成物。
Embodiment 47: The pegylated growth hormone is
Lys ε (4-((2- (1- (mPEGcarbonyl) piperidin-4-yl) ethoxy) imino) pentanoyl) 192) hGH (1-192) amide, wherein mPEG has a molecular weight of 20 kDa
(S) -2- (hGHylamino) -6- (4-((2- (1- (4- (mPEGyloxy) butanoyl) piperidin-4-yl) ethoxy) imino) penta having a molecular weight of 10 kDa for mPEG Noylamino) hexanoic acid amide,
N ε141- [2- (4- (4- (mPEG (20k) ylbutanoyl) -amino-butyloxyimino) -ethyl] hGH,
N ε141- [2- (1- (hexadecanoyl) piperidin-4-yl) ethyloxyimino ) -ethyl] hGH,
N ε141 (2- (4- (4- (1,3-bis (mPEG (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH,
N ε141 (2- (4- (2,6-bis (mPEG (20k) yloxycarbonylamino ) hexanoylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH,
N ε141 (2- (4- (4- (mPEG (30k) yloxy) butyrylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH,
N ε141 (2- (4- (4- (mPEG (20k) yloxy) butyrylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH, and N ε141 (2- (4- (3- (mPEG (30k) yloxy) propanoylamino) ) Butyloxyimino) ethyl) hGH,
Here, mPEG (20k) yl and mPEG (30k) yl are intended to represent mPEG (20k) yl and mPEG (30k) yl, respectively, having a polydispersity of 1.06 or less, or
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500 -CH 2 CH 2 -NH-C (= O) -O-CH 2] 2 CH-O- (CH 2) 3 -C (= O) -NH - (CH 2) 4 -O- N = CH-C (= O) -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 600-750] (CH 2) 3 -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 600-750 - (CH 2 ) 3 C (═O) NH] —C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 600-700] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 600-700 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 4 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 4 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (CH 2 ) 4 -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 4 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 5 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 5 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (CH 2 ) 5 -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 5 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 6 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 6 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (CH 2 ) 6 -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 6 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,4- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,4- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (1,4- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,4-C 6 H 4 ) CH 2 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,3- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,3- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (1,3- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,3-C 6 H 4 ) CH 2 —GH,
The following formula wherein mPEG has a molecular weight of about 5 kDa, 10 kDa, 15 kDa, 20 kDa, 30 kDa, 40 kDa or 60 kDa:
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (mPeg (10k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {3- (mPeg (10k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {5- (mPeg (10k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (mPeg (10k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({3- (mPeg (10k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40 -2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} aminobutyl) -oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {3- (mPeg (20k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {5- (mPeg (20k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (mPeg (20k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({3- (mPeg (20k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} aminobutyl) -oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (mPeg (30k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {3- (mPeg (30k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {5- (mPeg (30k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (mPeg (30k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({3- (mPeg (30k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40 -2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4-{(2,3-bis (mPEG (20k) yl) prop-1-yloxy) PEGyloxy} butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40-2 -((4- (4-((2,3-bis (mPEG (20k) yl) propyl) PEGyloxy) butyrylamino) butyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (mPeg (10k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {3- (mPeg (10k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {5- (mPeg (10k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 -3-({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (mPeg (10k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({3- (mPeg (10k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -minobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {3- (mPeg (20k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {5- (mPeg (20k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ141 -3-({4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (mPeg (20k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({3- (mPeg (20k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (mPeg (30k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {3- (mPeg (30k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {5- (mPeg (30k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 -3-({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (mPeg (30k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({3- (mPeg (30k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141-3 -({4-{(2,3-bis (mPEG (20k) yloxy) prop-1-yl) PEGyloxy} butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2 -((4- (4-((2,3-bis (mPEG (20k) yl) propyl) PEGyloxy) butyrylamino) butyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (mPeg (10k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {3- (mPeg (10k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {5- (mPeg (10k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (mPeg (10k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({3- (mPeg (10k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {3- (mPeg (20k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {5- (mPeg (20k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({4- (mPeg (20k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({3- (mPeg (20k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (mPeg (30k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {3- (mPeg (30k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {5- (mPeg (30k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (mPeg (30k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({3- (mPeg (30k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-3 -({4-{(2,3-bis (mPEG (20k) yloxy) prop-1-yl) PEGyloxy } butylidene} aminoxy) propyloxy hGH, and Nδ40-2 -((4- (4-((2,3-bis (mPEG (20k) yl) propyl) PEGyloxy) butyrylamino) butyl) oxyimino) ethyl hGH,
47. The composition according to any of embodiments 1-46, selected from:
実施態様４８：循環成長ホルモン量の増加により恩恵を受ける疾患の治療方法において、それを必要としている患者に実施態様１から４７の何れかに記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む方法。 Embodiment 48: In a method of treating a disease that benefits from an increased amount of circulating growth hormone, administering a therapeutically effective amount of the composition according to any of embodiments 1 to 47 to a patient in need thereof. Including methods.
実施態様４９：前記疾患が、成長ホルモン欠損症(ＧＨＤ)；ターナー症候群；プラダーウィリ症候群(ＰＷＳ)；ヌーナン症候群；ダウン症候群；慢性腎臓病、若年性関節リウマチ；嚢胞性線維症、ＨＡＡＲＴ治療を受けた小児のＨＩＶ感染(ＨＩＶ／ＨＡＬＳ小児)；妊娠期間に比べて小さい児(ＳＧＡ)；ＳＧＡ以外の極低出生体重(ＶＬＢＷ)で生まれた小児の低身長症；骨格形成異常；軟骨低形成症；軟骨無形成症；突発性短身症(ＩＳＳ)；成人おけるＧＨＤ；脛骨、腓骨、大腿、上腕、橈骨、尺骨、鎖骨、中手骨、中足骨、及び指等の長骨内又は長骨の骨折；頭蓋骨、手の基部、及び足の基部等の海綿様骨内部又は海綿様骨の骨折；手、膝又は肩等における腱又は靱帯手術後の患者；仮骨延長術；人工股関節又は円板置換術、半月板修復、脊椎固定術又は膝、臀部、肩、肘、手首又は顎等のプロテーゼ固定術から生じる疾患；骨接合術材料、例えば爪、ネジ及びプレートの固定から生じる疾患；骨折の癒着不能又は変形癒合；脛骨又は第１つま先等からの骨切除術から生じる疾患；移植片植え込みから生じる疾患；外傷又は関節炎に起因する膝の関節軟骨変性；ターナー症候群を患っている患者の骨粗鬆症；男性における骨粗鬆症、慢性透析の成人患者(ＡＰＣＤ)；ＡＰＣＤにおける栄養不良関連循環器疾患；ＡＰＣＤにおける悪液質の逆流；ＡＰＣＤにおける癌；ＡＰＣＤにおける慢性閉塞性肺疾患；ＡＰＣＤにおけるＨＩＶ；ＡＰＣＤの高齢者；ＡＰＣＤにおける慢性的な肝臓病、ＡＰＣＤにおける疲労症候群；クローン病；肝機能障害；ＨＩＶ感染の男性；短腸症候群；中心性肥満；ＨＩＶ関連リポジストロフィ症候群(ＨＡＬＳ)：男性不妊；主要な待機手術、アルコール／薬物解毒又は神経性トラウマ後の患者；加齢；虚弱な高齢者；骨関節炎；外傷性損傷を受けた軟骨；***障害；線維筋痛；記憶障害；鬱病；外傷性脳損傷；くも膜下出血；極小未熟児；メタボリックシンドローム；グルココルチコイドミオパシー；及び小児のグルココルチコイド処置による低身長症から選択される実施態様４８に記載の方法。 Embodiment 49: The disease is treated with growth hormone deficiency (GHD); Turner syndrome; Praderwilli syndrome (PWS); Noonan syndrome; Down syndrome; chronic kidney disease, juvenile rheumatoid arthritis; cystic fibrosis, HAART treatment Childhood HIV infection (HIV / HALS children); small children compared to gestation (SGA); short stature of children born with very low birth weight (VLBW) other than SGA; skeletal dysplasia; Achondroplasia; idiopathic short stature (ISS); GHD in adults; intra or long bones such as tibia, ribs, thighs, ribs, ulna, clavicle, metacarpal, metatarsal, and fingers Fractures in the cancellous bone, such as the skull, the base of the hand, and the base of the foot, or cancellous bone fractures; patients after tendon or ligament surgery in the hands, knees, shoulders, etc .; Plate replacement, meniscal repair, spine Disorders resulting from routine surgery or prosthetic fixation such as knee, buttocks, shoulders, elbows, wrists or jaws; diseases resulting from fixation of osteosynthesis materials such as nails, screws and plates; non-unionable or deformable fusion of fractures; tibia or Diseases resulting from osteotomy from the first toe, etc .; Diseases resulting from graft implantation; Knee articular cartilage degeneration due to trauma or arthritis; Osteoporosis in patients with Turner syndrome; Osteoporosis in men, chronic dialysis adults Patient (APCD); Malnutrition-related cardiovascular disease in APCD; Cachexia reflux in APCD; Cancer in APCD; Chronic obstructive pulmonary disease in APCD; HIV in APCD; Elderly in APCD; Chronic liver disease in APCD Fatigue syndrome in APCD; Crohn's disease; liver dysfunction; HIV-infected men; short bowel syndrome; HIV-related lipodystrophy syndrome (HALS): male infertility; patients after major elective surgery, alcohol / drug detoxification or neurotrauma; aging; frail elderly; osteoarthritis; traumatically damaged cartilage; To embodiment 48 selected from erectile dysfunction; fibromyalgia; memory impairment; depression; traumatic brain injury; subarachnoid hemorrhage; minimal prematurity; metabolic syndrome; glucocorticoid myopathy; The method described.
実施態様５０：前記疾患が、成長ホルモン欠損症(ＧＨＤ)、ターナー症候群、妊娠期間に比べて小さい児(ＳＧＡ)、ＳＧＡ以外の極低出生体重(ＶＬＢＷ)で生まれた小児の低身長症、骨格形成異常、軟骨低形成症、軟骨無形成症、突発性短身症(ＩＳＳ)、及び成人おけるＧＨＤから選択される実施態様４８又は実施態様４９に記載の方法。
Embodiment 50: The disease is growth hormone deficiency (GHD), Turner syndrome, a small child (SGA) compared to gestational age, extremely low birth weight (VLBW) other than SGA, short stature of a child,
実施態様５１：成長ホルモンの血漿中濃度を増加させることにより恩恵を受ける疾患を治療するための医薬の製造における実施態様１から４７のいずれかに記載の組成物の使用。 Embodiment 51: Use of a composition according to any of embodiments 1 to 47 in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease that would benefit from increasing plasma concentrations of growth hormone.
実施態様５２：前記疾患が、成長ホルモン欠損症(ＧＨＤ)；ターナー症候群；プラダーウィリ症候群(ＰＷＳ)；ヌーナン症候群；ダウン症候群；慢性腎臓病、若年性関節リウマチ；嚢胞性線維症、ＨＡＡＲＴ治療を受けた小児のＨＩＶ感染(ＨＩＶ／ＨＡＬＳ小児)；妊娠期間に比べて小さい児(ＳＧＡ)；ＳＧＡ以外の極低出生体重(ＶＬＢＷ)で生まれた小児の低身長症；骨格形成異常；軟骨低形成症；軟骨無形成症；突発性短身症(ＩＳＳ)；成人おけるＧＨＤ；脛骨、腓骨、大腿、上腕、橈骨、尺骨、鎖骨、中手骨、中足骨、及び指等の長骨内又は長骨の骨折；頭蓋骨、手の基部、及び足の基部等の海綿様骨内部又は海綿様骨の骨折；手、膝又は肩等における腱又は靱帯手術後の患者；仮骨延長術；人工股関節又は円板置換術、半月板修復、脊椎固定術又は膝、臀部、肩、肘、手首又は顎等のプロテーゼ固定術から生じる疾患；骨接合術材料、例えば爪、ネジ及びプレートの固定から生じる疾患；骨折の癒着不能又は変形癒合；脛骨又は第１つま先等からの骨切除術から生じる疾患；移植片植え込みから生じる疾患；外傷又は関節炎に起因する膝の関節軟骨変性；ターナー症候群を患っている患者の骨粗鬆症；男性における骨粗鬆症、慢性透析の成人患者(ＡＰＣＤ)；ＡＰＣＤにおける栄養不良関連循環器疾患；ＡＰＣＤにおける悪液質の逆流；ＡＰＣＤにおける癌；ＡＰＣＤにおける慢性閉塞性肺疾患；ＡＰＣＤにおけるＨＩＶ；ＡＰＣＤの高齢者；ＡＰＣＤにおける慢性的な肝臓病、ＡＰＣＤにおける疲労症候群；クローン病；肝機能障害；ＨＩＶ感染の男性；短腸症候群；中心性肥満；ＨＩＶ関連リポジストロフィ症候群(ＨＡＬＳ)：男性不妊；主要な待機手術、アルコール／薬物解毒又は神経性トラウマ後の患者；加齢；虚弱な高齢者；骨関節炎；外傷性損傷を受けた軟骨；***障害；線維筋痛；記憶障害；鬱病；外傷性脳損傷；くも膜下出血；極小未熟児；メタボリックシンドローム；グルココルチコイドミオパシー；及び小児のグルココルチコイド処置による低身長症から選択される実施態様５１に記載の使用。 Embodiment 52: The disease is treated with growth hormone deficiency (GHD); Turner syndrome; Praderwilli syndrome (PWS); Noonan syndrome; Down syndrome; chronic kidney disease, juvenile rheumatoid arthritis; cystic fibrosis, HAART treatment Childhood HIV infection (HIV / HALS children); small children compared to gestation (SGA); short stature of children born with very low birth weight (VLBW) other than SGA; skeletal dysplasia; Achondroplasia; idiopathic short stature (ISS); GHD in adults; intra or long bones such as tibia, ribs, thighs, ribs, ulna, clavicle, metacarpal, metatarsal, and fingers Fractures in the cancellous bone, such as the skull, the base of the hand, and the base of the foot, or cancellous bone fractures; patients after tendon or ligament surgery in the hands, knees, shoulders, etc .; Plate replacement, meniscal repair, spine Disorders resulting from routine surgery or prosthetic fixation such as knee, buttocks, shoulders, elbows, wrists or jaws; diseases resulting from fixation of osteosynthesis materials such as nails, screws and plates; non-unionable or deformable fusion of fractures; tibia or Diseases resulting from osteotomy from the first toe, etc .; Diseases resulting from graft implantation; Knee articular cartilage degeneration due to trauma or arthritis; Osteoporosis in patients with Turner syndrome; Osteoporosis in men, chronic dialysis adults Patient (APCD); Malnutrition-related cardiovascular disease in APCD; Cachexia reflux in APCD; Cancer in APCD; Chronic obstructive pulmonary disease in APCD; HIV in APCD; Elderly in APCD; Chronic liver disease in APCD Fatigue syndrome in APCD; Crohn's disease; liver dysfunction; HIV-infected men; short bowel syndrome; HIV-related lipodystrophy syndrome (HALS): male infertility; patients after major elective surgery, alcohol / drug detoxification or neurotrauma; aging; frail elderly; osteoarthritis; traumatically damaged cartilage; Embodiment 51 selected from erectile dysfunction; fibromyalgia; memory impairment; depression; traumatic brain injury; subarachnoid hemorrhage; minimal prematurity; metabolic syndrome; glucocorticoid myopathy; Use of description.
実施態様５３：前記疾患が、成長ホルモン欠損症(ＧＨＤ)、ターナー症候群、妊娠期間に比べて小さい(ＳＧＡ)、ＳＧＡではないがかなりの出生時低体重(ＶＬＢＷ)を有する小児出生における低身長症、骨格形成異常、軟骨低形成症、軟骨無形成症、突発性短身症(ＩＳＳ)、及び成人おけるＧＨＤから選択される実施態様５１又は実施態様５２に記載の方法。 Embodiment 53: The disease is growth hormone deficiency (GHD), Turner syndrome, small relative to gestation (SGA), short stature in childhood births that are not SGA but have significant birth weight (VLBW) 53. A method according to embodiment 51 or embodiment 52, selected from: skeletal dysplasia, hypochondral dysplasia, achondroplasia, idiopathic short stature (ISS), and GHD in adults.
一実施態様では、ペグ化成長ホルモンは、配列番号：１に示されるアミノ酸配列を有するペグ化ヒト成長ホルモン(ｈＧＨ)である。
一実施態様では、成長ホルモンはｈＧＨの変異体であり、ここで変異体とは、他の天然又は非天然アミノ酸でｈＧＨ配列中の一又は複数のアミノ酸残基を置換することにより；及び／又はｈＧＨ配列に一又は複数の天然又は非天然アミノ酸を付加することにより；及び／又はｈＧＨ配列から一又は複数のアミノ酸残基を欠失させることにより、得られる化合物であると理解され、ここでこれらの任意の工程には、場合によっては、一又は複数のアミノ酸残基のさらなる誘導化が続きうる。特に、このような置換は、一つのアミノ酸残基が同じグループの他のアミノ酸残基によって、すなわち同様の性質を有する他のアミノ酸残基によって置換されるという意味で保存的である。アミノ酸は、簡便には、それらの性質に基づき次のグループに分けることができる：塩基性アミノ酸(例えばアルギニン及びリジン)、酸性アミノ酸(例えばグルタミン酸及びアスパラギン酸)、極性アミノ酸(例えばグルタミン、ヒスチジン、システイン、及びアスパラギン)、疎水性アミノ酸(例えばロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン及びバリン)、芳香族アミノ酸(例えばフェニルアラニン、トリプトファン、チロシン)及び小アミノ酸(例えばグリシン、アラニン、セリン及びスレオニン)。
In one embodiment, the pegylated growth hormone is pegylated human growth hormone (hGH) having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1.
In one embodiment, the growth hormone is a variant of hGH, wherein the variant is by replacing one or more amino acid residues in the hGH sequence with other natural or unnatural amino acids; and / or It is understood that these are compounds obtained by adding one or more natural or unnatural amino acids to the hGH sequence; and / or by deleting one or more amino acid residues from the hGH sequence, where This optional step may optionally be followed by further derivatization of one or more amino acid residues. In particular, such substitutions are conservative in the sense that one amino acid residue is replaced by another amino acid residue in the same group, ie by another amino acid residue having similar properties. Amino acids can be conveniently divided into the following groups based on their properties: basic amino acids (eg, arginine and lysine), acidic amino acids (eg, glutamic acid and aspartic acid), polar amino acids (eg, glutamine, histidine, cysteine). , And asparagine), hydrophobic amino acids (eg leucine, isoleucine, proline, methionine and valine), aromatic amino acids (eg phenylalanine, tryptophan, tyrosine) and small amino acids (eg glycine, alanine, serine and threonine).
一実施態様では、成長ホルモンは、配列番号１のアミノ酸配列を有するｈＧＨと、少なくとも８０％、例えば少なくとも８５％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％の同一性を有する。一実施態様では、ｈＧＨに対する前記同一性は、ここでのアッセイＩで測定されるｈＧＨの成長ホルモン活性の少なくとも２０％、例えば少なくとも４０％、例えば少なくとも６０％、例えば少なくとも８０％に対応している。 In one embodiment, the growth hormone has at least 80%, such as at least 85%, such as at least 90%, such as at least 95% identity with hGH having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1. In one embodiment, said identity to hGH corresponds to at least 20%, such as at least 40%, such as at least 60%, such as at least 80%, of the growth hormone activity of hGH as measured herein in Assay I. .
当該分野で知られている「同一性」なる用語は、配列を比較することにより決定される、２又はそれ以上のタンパク質の配列間の関係を意味する。当該分野において、「同一性」とは、２又はそれ以上のアミノ酸残基のストリング間の適合数により決定される、タンパク質間の配列関連性の度合いをまた意味する。「同一性」は、特定の数学的モデル又はコンピュータプログラム(すなわち「アルゴリズム」)によりアドレス指定されるギャップアラインメント(もしあれば)を用いて、２又はそれ以上の配列の同一適合性のパーセントを測定する。関連タンパク質の同一性は、既知の方法により容易に算出することができる。このような方法は、限定されるものではないが、 Computational Molecular Biology, Lesk, A. M編, Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W編, Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A. M.,及びGriffin, H. G編, Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. 及びDevereux, J編, M. Stockton Press, New York, 1991;及びCarilloら, SIAM J. Applied Math., 48:1073 (1988)に記載されているものを含む。 The term “identity” as known in the art refers to the relationship between the sequences of two or more proteins as determined by comparing the sequences. In the art, “identity” also means the degree of sequence relatedness between proteins, as determined by the number of matches between strings of two or more amino acid residues. “Identity” measures the percent identity of two or more sequences using gap alignment (if any) addressed by a specific mathematical model or computer program (ie, “algorithm”) To do. The identity of related proteins can be easily calculated by known methods. Such methods include, but are not limited to, Computational Molecular Biology, Lesk, A. M, Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W, Academic Press , New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, AM, and Griffin, H. G, Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J, M. Stockton Press, New York, 1991; and Carillo et al., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988). Including.
同一性を決定するための好ましい方法は、検査される配列間に最も大きな適合性を付与するように設計される。同一性を決定するための方法は、公に入手可能なコンピュータプログラムに記述されている。２つの配列間の同一性を決定するための好ましいコンピュータプログラム方法は、ＧＡＰ(Devereuxら, Nucl. Acid. Res., 12：387(1984)を含むＧＣＧプログラムパッケージ；Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.)、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ(Altschulら, J. Mol. Biol., 215：403-410(1990))を含む。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI)及び他の供給源(BLAST Manual, Altschulら, NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894；Altschulら, 上掲)から公に入手可能である。よく知られているスミス・ウォーターマン・アルゴリズム(Smith Waterman algorithm)も同一性を決定するために使用することができる。 Preferred methods for determining identity are designed to give the greatest match between the sequences examined. Methods for determining identity are described in publicly available computer programs. A preferred computer program method for determining identity between two sequences is the GCG program package including GAP (Devereux et al., Nucl. Acid. Res., 12: 387 (1984); Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.), BLASTP, BLASTN, and FASTA (Altschul et al., J. Mol. Biol., 215: 403-410 (1990)). The BLASTX program is publicly available from the National Center for Biotechnology Information (NCBI) and other sources (BLAST Manual, Altschul et al., NCB / NLM / NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul et al., Supra). The well-known Smith Waterman algorithm can also be used to determine identity.
例えば、コンピュータアルゴリズムＧＡＰ(Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.)を使用して、パーセント配列同一性が測定される２つのタンパク質が、そのそれぞれのアミノ酸が最適に適合するように整列させられる(アルゴリズムにより決定される「適合スパン」)。ギャップ開裂ペナルティ(平均ダイアゴナルの３倍と算出される；「平均ダイアゴナル」は使用される比較マトリックスのダイアゴナルの平均である；「ダイアゴナル」とは、特定の比較マトリックスによる各完全アミノ酸適合に割り当てられるスコア又は数である)及びギャップ伸長ペナルティ(通常、ギャップ開裂ペナルティの{分率(１／１０)}倍である)、並びに比較マトリックス、例えばＰＡＭ２５０又はＢＬＯＳＵＭ６２が、アルゴリズムに併せて使用される。標準的な比較マトリックス(ＰＡＭ２５０比較マトリックスについては、Dayhoffら, Atlas of Protein Sequence and Structure, vol.5, supp.3(1978)；ＢＬＯＳＵＭ６２比較マトリックスについては、Henikoffら, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89：10915-10919(1992))も、アルゴリズムにより使用される。 For example, using the computer algorithm GAP (Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.), Two proteins whose percent sequence identity is measured are aligned so that their respective amino acids are optimally matched. ("Fit span" determined by the algorithm). Gap opening penalty (calculated as 3 times the average diagonal; “average diagonal” is the average of the diagonals of the comparison matrix used; “diagonal” is the score assigned to each complete amino acid match by a particular comparison matrix Or a number) and a gap extension penalty (usually {fraction (1/10)} times the gap opening penalty) and a comparison matrix such as PAM250 or BLOSUM62 are used in conjunction with the algorithm. Standard comparison matrix (for PAM250 comparison matrix, Dayhoff et al., Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp. 3 (1978); for BLOSUM62 comparison matrix, Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 89: 10915-10919 (1992)) is also used by the algorithm.
タンパク質配列比較のために好ましいパラメータは、次のものを含む：
アルゴリズム：Needlemanら, J. Mol. Biol, 48：443-453(1970)；比較マトリックス：Henikoffら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89：10915-10919(1992)のＢＬＯＳＵＭ６２；ＧＡＰペナルティ：１２、ＧＡＰ長ペナルティ：４、類似性閾値：０
Preferred parameters for protein sequence comparison include the following:
Algorithm: Needleman et al., J. Mol. Biol, 48: 443-453 (1970); Comparison Matrix: Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 10915-10919 (1992); 12, GAP length penalty: 4, similarity threshold: 0
上述のパラメータを有するＧＡＰプログラムが有用である。上述のパラメータは、ＧＡＰアルゴリズムを使用するタンパク質比較(末端ギャップに対するペナルティを伴わない)のための初期設定パラメータである。 A GAP program having the parameters described above is useful. The above parameters are the default parameters for protein comparisons (without penalties for end gaps) using the GAP algorithm.
一実施態様では、成長ホルモンは、J. Clin. Endocrin. Metabol. 89, 1562-1571(2004)及びEndocrine J. 47, S49-S52(2000)に記載されている２０ｋのｈＧＨである。
一実施態様では、成長ホルモンは、グルタミン４０が欠失しているか、又は他のアミノ酸で置換、特にアスパラギンで置換されているｈＧＨである。
一実施態様では、成長ホルモンは、グルタミン１４１が欠失しているか、又は他のアミノ酸で置換、特にアスパラギンで置換されているｈＧＨである。
一実施態様では、成長ホルモンは、１０までのアミノ酸、例えば０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のアミノ酸がＮ末端で伸長しているｈＧＨである。特に、Ｘが結合又はモノ-、ジ-、トリ-、テトラ又はペンタ-ペプチドを表すＳｅｒ-Ｘ-ｈＧＨ、中でもＳｅｒ-ｈＧＨを挙げることができる。
In one embodiment, the growth hormone is 20k hGH as described in J. Clin. Endocrin. Metabol. 89, 1562-1571 (2004) and Endocrine J. 47, S49-S52 (2000).
In one embodiment, the growth hormone is hGH in which
In one embodiment, the growth hormone is hGH in which glutamine 141 is deleted or substituted with another amino acid, in particular with asparagine.
In one embodiment, the growth hormone is hGH with up to 10 amino acids, for example 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, extending at the N-terminus. Mention may be made in particular of Ser-X-hGH, in particular Ser-hGH, wherein X represents a bond or a mono-, di-, tri-, tetra- or penta-peptide.
ｈＧＨの変異体は、変異体がかなり小さいので、標準的なタンパク質合技術を使用したタンパク質合成を介して得ることができる。あるいは、変異体は、適切な宿主の遺伝子操作によっても得られうる。変異体をコードする核酸コンストラクトを宿主に挿入し、該宿主を発酵させ、変異体を発酵液から、又はエクスクルージョンボディとして単離され得る。とにかく、核酸及び宿主構築、発酵及び単離は、当業者の裁量の範囲内である。 Variants of hGH can be obtained through protein synthesis using standard protein synthesis techniques since the variants are fairly small. Alternatively, variants can be obtained by genetic manipulation of appropriate hosts. A nucleic acid construct encoding the variant can be inserted into a host, the host fermented, and the variant isolated from the fermentation broth or as an exclusion body. In any event, nucleic acid and host construction, fermentation and isolation are within the discretion of one skilled in the art.
ＰＥＧは、典型的には５〜１００ｋＤａ、例えば１０〜８０ｋＤａ、特に１０、２０、３０、４０、６０ｋＤａの分子量を有するｍＰＥＧである。ペグ化成長ホルモンは一より多く、典型的には２又は３のＰＥＧを含みうる。効果的には、分枝状ＰＥＧでペグ化した成長ホルモンに相当する。あるいは、一より多いＰＥＧが、ＰＥＧの分子量を増加させるために、成長ホルモンにコンジュゲートされうる。このようにして、それぞれ２０ｋＤａの分子量を有する２つのコンジュゲートＰＥＧは、４０ｋＤａの分子量を有するコンジュゲートＰＥＧに相当する。 PEG is typically mPEG having a molecular weight of 5-100 kDa, for example 10-80 kDa, in particular 10, 20, 30, 40, 60 kDa. Pegylated growth hormone can contain more than one, typically 2 or 3 PEGs. Effectively corresponds to growth hormone PEGylated with branched PEG. Alternatively, more than one PEG can be conjugated to growth hormone to increase the molecular weight of PEG. Thus, two conjugated PEGs each having a molecular weight of 20 kDa correspond to a conjugated PEG having a molecular weight of 40 kDa.
多くの場合、ＰＥＧと成長ホルモンとの間にはリンカーが存在する。事実、ペグ化成長ホルモンは、構造ＰＥＧ-リンカー１-オキシム-リンカー２-成長ホルモンをとり得る。リンカー１とリンカー２は、独立して不在か又は存在しうる。リンカー１及びリンカー２は、典型的には、ＰＥＧと成長ホルモンとの間の距離を調節するのに使用され、又はそれらはペグ化成長ホルモンの調製に使用される、官能化ＰＥＧと官能化成長ホルモンの製造の結果によるものである。典型的には、リンカーはＣ２−１５アルキレンであり、ここで一又は複数のメチレンは、場合によっては、例えばＯ、ＮＨ、Ｃ(=Ｏ)又はアリーレンで置換されていてもよい。またリンカーは、小ＰＥＧビラジカル、つまり例えば-(ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ)１−１５であってもよい。 In many cases there is a linker between PEG and growth hormone. In fact, pegylated growth hormone can take the structure PEG-linker 1-oxime-linker 2-growth hormone. Linker 1 and linker 2 may be absent or present independently. Linker 1 and Linker 2 are typically used to adjust the distance between PEG and growth hormone, or they are used to prepare pegylated growth hormone, functionalized PEG and functionalized growth This is a result of hormone production. Typically, the linker is C 2-15 alkylene, wherein one or more methylenes are optionally substituted, for example with O, NH, C (═O) or arylene. The linker may also be a small PEG biradical, that is, for example, — (CH 2 —CH 2 —O) 1-15 .
オキシム結合は、カルボニル部分(すなわちアルデヒド又はケトン)とオキシアミン部分、特にアルデヒド部分とオキシアミン部分との間の反応で形成される。
天然アミノ酸は、カルボニル部分もオキシアミン部分も含んでおらず、よって成長ホルモンにこれらの官能基を導入することが必要である。一実施態様では、成長ホルモンはＮ末端がＳｅｒ-Ｘにより伸長しており、ここでＸは上述したものである。一実施態様では、Ｘは結合を表し、特に成長ホルモンはｈＧＨ、すなわちＮ末端が伸長した成長ホルモンは、Ｓｅｒ-ｈＧＨである。セリン中のアルコールは、例えば過ヨウ素酸塩により、アルデヒドに酸化されうる。 Natural amino acids contain neither a carbonyl moiety nor an oxyamine moiety, and therefore it is necessary to introduce these functional groups into growth hormone. In one embodiment, the growth hormone is extended at the N-terminus by Ser-X, where X is as described above. In one embodiment, X represents a bond, in particular the growth hormone is hGH, ie the growth hormone with an N-terminal extension is Ser-hGH. The alcohol in serine can be oxidized to an aldehyde, for example with periodate.
あるいは、トランスグルタミナーゼは、成長ホルモンとアミン含有求核試薬との反応を触媒するのに使用されうる。反応の結果、成長ホルモンのグルタミンに求核試薬が導入されたアミノ基転移成長ホルモンが生成される。求核試薬を適切に選択することにより、カルボニル部分、すなわちアルデヒド又はケトン、オキシアミン、又はさらなる反応時、例えば酸化時にこれらの部分の一つに転化されうる基が、成長ホルモンに導入されうる。これは例えば国際公開第０５／０７０４６８号及びＰＣＴ出願ＷＯ２００６ＥＰ０６３２４６に開示されている。 Alternatively, transglutaminase can be used to catalyze the reaction of growth hormone with amine-containing nucleophiles. As a result of the reaction, a transaminated growth hormone is produced in which a nucleophile is introduced into the growth hormone glutamine. By appropriate selection of the nucleophile, a carbonyl moiety, ie an aldehyde or ketone, an oxyamine, or a group that can be converted to one of these moieties upon further reaction, eg, oxidation, can be introduced into the growth hormone. This is disclosed, for example, in WO 05/070468 and PCT application WO2006EP063246.
あるいは、成長ホルモン誘導アルデヒド、ケトン又はオキシアミンは、側鎖官能基としてケトン、アルデヒド又はオキシアミンを含む非天然α-アミノ酸アミドを用いる、前記成長ホルモンのカルボキシ末端のアミド形成により調製されうる。あるいは、前記α-アミノ酸アミドは、さらなる反応時に、前記官能基の一つに転化され得る部分を含んでいてもよい。このような非天然α-アミノ酸アミドを、カルボキシペプチダーゼ等の酵素の助けによって、前記タンパク質とカップリングさせてもよい。これは国際公開第０５／０３５５５３号に開示されている。
あるいは、非天然アミノ酸は、米国特許出願第２００５／０１７０４０４号に開示されているように、発酵中にタンパク質に導入されてもよい。
Alternatively, growth hormone derived aldehydes, ketones or oxyamines can be prepared by amide formation at the carboxy terminus of the growth hormone using a non-natural α-amino acid amide containing a ketone, aldehyde or oxyamine as a side chain functional group. Alternatively, the α-amino acid amide may include a moiety that can be converted to one of the functional groups upon further reaction. Such unnatural α-amino acid amides may be coupled to the protein with the aid of an enzyme such as carboxypeptidase. This is disclosed in WO 05/035553.
Alternatively, unnatural amino acids may be introduced into the protein during fermentation, as disclosed in US Patent Application No. 2005/0170404.
アルデヒド官能化ＰＥＧは、例えばシアーウォーター社(Shearwater)及びＮＯＦ社から入手可能である。オキシアミン官能化ＰＥＧは直接入手はできないが、例えばスクシンイミジル官能化ＰＥＧの単純な化学処理により得られうる。スクシンイミジル官能化ＰＥＧをアルコキシアミン官能化ＰＥＧに如何に転換するかについての詳細は実施例を参照のこと。
ペグ化成長ホルモンは、官能化ＰＥＧと官能化成長ホルモンを混合し、場合によっては例えばクロマトグラフィー精製により精製することで得られる。
Aldehyde functionalized PEGs are available from, for example, Shearwater and NOF. Oxyamine functionalized PEG is not directly available but can be obtained, for example, by simple chemical treatment of succinimidyl functionalized PEG. See the Examples for details on how to convert succinimidyl-functionalized PEG to alkoxyamine-functionalized PEG.
Pegylated growth hormone is obtained by mixing functionalized PEG and functionalized growth hormone and, in some cases, purifying by, for example, chromatographic purification.
ペグ化成長ホルモンの濃度は、典型的には０．００１〜２００ｍｇ／ｍｌ、例えば０．００１〜１００ｍｇ／ｍｌ、例えば０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌ、例えば１〜１００ｍｇ／ｍｌ、例えば５〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば１０〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば３０〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４０ｍｇ／ｍｌである。一実施態様では、ペグ化成長ホルモンの濃度は、０．０１〜１０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１〜５ｍｇ／ｍｌである。 The concentration of pegylated growth hormone is typically 0.001 to 200 mg / ml, such as 0.001 to 100 mg / ml, such as 0.01 to 100 mg / ml, such as 1 to 100 mg / ml, such as 5 to 50 mg / ml. ml, such as 10-50 mg / ml, such as 30-50 mg / ml, such as about 40 mg / ml. In one embodiment, the concentration of PEGylated growth hormone is 0.01-10 mg / ml, such as 0.1-10 mg / ml, such as 0.1-5 mg / ml.
ペグ化成長ホルモンの以下の列挙は、本発明の薬学的組成物中に有利には処方され得るペグ化成長ホルモンの具体例を表す。
ｍＰＥＧが２０ｋＤａの分子量を有するＬｙｓε(４-((２-(１-(ｍＰＥＧカルボニル)ピペリジン-４イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイル)１９２)ｈＧＨ(１-１９２)アミド、
ｍＰＥＧが１０ｋＤａの分子量を有する(Ｓ)-２-(ｈＧＨイルアミノ)-６-(４-((２-(１-(４-(ｍＰＥＧイルオキシ)ブタノイル)ピペリジン-４-イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイルアミノ)ヘキサン酸アミド、
Ｎε１４１-[２-(４-(４-(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルブタノイル)-アミノ-ブチルオキシイミノ)-エチル]ｈＧＨ、
Ｎε１４１-[２-(１-(ヘキサデカノイル)ピペリジン-４-イル)エチルオキシイミノ)-エチル]ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(４-(１,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(２,６-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(４-(ｍＰＥＧ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(４-(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、及び
Ｎε１４１(２-(４-(３-(ｍＰＥＧ(３０ｋ)イルオキシ)プロパノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ；
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-ＣＨ２]２ＣＨ-Ｏ-(ＣＨ２)３-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７５０](ＣＨ２)３-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７５０-(ＣＨ２)３Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ｍＰＥＧが、約５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ、４０ｋＤａ又は６０ｋＤａの分子量を有する式：
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-{(２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロパ-１-イルオキシ)ＰＥＧイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-((４-(４-((２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロピル)ＰＥＧイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-ミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-{(２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イル)ＰＥＧイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-((４-(４-((２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロピル)ＰＥＧイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-{(２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イル)ＰＥＧイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、及び
Ｎδ４０-２-((４-(４-((２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロピル)ＰＥＧイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ。
The following list of PEGylated growth hormones represents specific examples of PEGylated growth hormones that can be advantageously formulated into the pharmaceutical compositions of the present invention.
Lys ε (4-((2- (1- (mPEGcarbonyl) piperidin-4-yl) ethoxy) imino) pentanoyl) 192) hGH (1-192) amide, wherein mPEG has a molecular weight of 20 kDa
(S) -2- (hGHylamino) -6- (4-((2- (1- (4- (mPEGyloxy) butanoyl) piperidin-4-yl) ethoxy) imino) penta having a molecular weight of 10 kDa for mPEG Noylamino) hexanoic acid amide,
N ε141- [2- (4- (4- (mPEG (20k) ylbutanoyl) -amino-butyloxyimino) -ethyl] hGH,
N ε141- [2- (1- (hexadecanoyl) piperidin-4-yl) ethyloxyimino ) -ethyl] hGH,
N ε141 (2- (4- (4- (1,3-bis (mPEG (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH,
N ε141 (2- (4- (2,6-bis (mPEG (20k) yloxycarbonylamino ) hexanoylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH,
N ε141 (2- (4- (4- (mPEG (30k) yloxy) butyrylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH,
N ε141 (2- (4- (4- (mPEG (20k) yloxy) butyrylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH, and N ε141 (2- (4- (3- (mPEG (30k) yloxy) propanoylamino) ) Butyloxyimino) ethyl) hGH;
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500 -CH 2 CH 2 -NH-C (= O) -O-CH 2] 2 CH-O- (CH 2) 3 -C (= O) -NH - (CH 2) 4 -O- N = CH-C (= O) -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 600-750] (CH 2) 3 -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 600-750 - (CH 2 ) 3 C (═O) NH] —C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 600-700] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 600-700 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 4 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 4 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (CH 2 ) 4 -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 4 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 5 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 5 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (CH 2 ) 5 -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 5 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 6 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 6 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (CH 2 ) 6 -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 6 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,4- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,4- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (1,4- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,4-C 6 H 4 ) CH 2 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,3- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,3- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (1,3- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,3-C 6 H 4 ) CH 2 —GH,
Formula wherein mPEG has a molecular weight of about 5 kDa, 10 kDa, 15 kDa, 20 kDa, 30 kDa, 40 kDa or 60 kDa:
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (mPeg (10k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {3- (mPeg (10k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {5- (mPeg (10k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (mPeg (10k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({3- (mPeg (10k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40 -2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} aminobutyl) -oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {3- (mPeg (20k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {5- (mPeg (20k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (mPeg (20k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({3- (mPeg (20k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} aminobutyl) -oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (mPeg (30k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {3- (mPeg (30k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {5- (mPeg (30k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (mPeg (30k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({3- (mPeg (30k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40 -2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4-{(2,3-bis (mPEG (20k) yl) prop-1-yloxy) PEGyloxy} butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40-2 -((4- (4-((2,3-bis (mPEG (20k) yl) propyl) PEGyloxy) butyrylamino) butyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (mPeg (10k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {3- (mPeg (10k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {5- (mPeg (10k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 -3-({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (mPeg (10k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({3- (mPeg (10k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -minobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {3- (mPeg (20k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {5- (mPeg (20k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ141 -3-({4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (mPeg (20k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({3- (mPeg (20k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (mPeg (30k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {3- (mPeg (30k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {5- (mPeg (30k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 -3-({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (mPeg (30k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({3- (mPeg (30k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141-3 -({4-{(2,3-bis (mPEG (20k) yloxy) prop-1-yl) PEGyloxy} butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2 -((4- (4-((2,3-bis (mPEG (20k) yl) propyl) PEGyloxy) butyrylamino) butyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (mPeg (10k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {3- (mPeg (10k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {5- (mPeg (10k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (mPeg (10k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({3- (mPeg (10k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {3- (mPeg (20k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {5- (mPeg (20k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({4- (mPeg (20k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({3- (mPeg (20k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (mPeg (30k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {3- (mPeg (30k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {5- (mPeg (30k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (mPeg (30k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({3- (mPeg (30k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({4-{(2,3-bis (mPEG (20k) yloxy) prop-1-yl) PEGyloxy } butylidene} aminoxy) propyloxy hGH, and N δ40 -2-((4- (4-((2,3-bis (mPEG (20k) yl) propyl) PEGyloxy) butyrylamino) butyl) oxyimino) ethyl hGH.
本発明の薬学的組成物は、７以下のｐＨを有する。一実施態様では、ｐＨは、１〜７、例えば２〜６、例えば３〜５である。一実施態様では、ｐＨは、４〜７、例えば５〜７、例えば６〜７である。一実施態様では、ｐＨは、４．５〜７、例えば５．５〜７、例えば６．５〜７である。一実施態様では、ｐＨは５．５〜６．５、例えば約６．１である。 The pharmaceutical composition of the present invention has a pH of 7 or less. In one embodiment, the pH is 1-7, such as 2-6, such as 3-5. In one embodiment, the pH is 4-7, such as 5-7, such as 6-7. In one embodiment, the pH is 4.5-7, such as 5.5-7, such as 6.5-7. In one embodiment, the pH is 5.5 to 6.5, such as about 6.1.
本発明の薬学的組成物は、実質的な量の炭酸塩を含有していない。「実質的な量」とは、ペグ化成長ホルモンの安定性に影響を及ぼす量を示すものである。一実施態様では、炭酸塩は、１０−３Ｍ未満、１０−４Ｍ以下、例えば１０−５Ｍ以下の量で存在する。炭酸塩は、酸-塩基平衡
Ｈ２ＣＯ３⇔ＨＣＯ３ −⇔ＣＯ３ ２−
で存在し、「炭酸塩」は、上述の炭酸塩形態の全ての合計であるとみなされることに留意されるべきである。
The pharmaceutical composition of the present invention does not contain a substantial amount of carbonate. “Substantial amount” refers to an amount that affects the stability of pegylated growth hormone. In one embodiment, the carbonate is present in an amount of less than 10 −3 M, 10 −4 M or less, such as 10 −5 M or less. Carbonates, acid -
It should be noted that “carbonate” is considered to be the sum of all the carbonate forms described above.
本発明の薬学的組成物は、当該分野で知られているさらなる賦形剤、例えばバッファー、保存料、等張剤、キレート剤、安定剤、アミノ酸又はアミノ酸誘導体、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、酸化防止剤、増量剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質(例えばヒト血清アルブミン、ゼラチン又はタンパク質)及び双性イオンを典型的には含む。これらの賦形剤の使用は当業者によく知られており、例えばRemington：The Science and Practice of Pharmacy, 20版, 2000に記載されている。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises additional excipients known in the art, such as buffers, preservatives, isotonic agents, chelating agents, stabilizers, amino acids or amino acid derivatives, surfactants, wetting agents, emulsifiers. , Antioxidants, extenders, metal ions, oily vehicles, proteins (eg, human serum albumin, gelatin or protein) and zwitterions. The use of these excipients is well known to those skilled in the art and is described, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000.
一実施態様では、賦形剤として使用されるアミノ酸又はアミノ酸誘導体は、ヒスチジン；Ｙがアミノ酸残基を表すＹ-Ｈｉｓ；ポリ-Ｈｉｓ；又はｄｅｓ-アミノ-Ｈｉｓである。特にヒスチジンを挙げることができる。
一実施態様では、ヒスチジンは、ペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えばペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．１〜１０ｍｇ、例えばペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．１〜５ｍｇ、例えばペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．１〜１ｍｇ、例えばペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．３〜０．７ｍｇの量で存在している。
一実施態様では、ヒスチジンは、ペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００２〜０．３５ｍｇ、例えばペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００２５〜０．１７ｍｇ、例えばペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００３〜０．０３５ｍｇ、例えばペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００５〜０．０２５ｍｇ、例えばペグ化成長ホルモン１ｍｇ当たり０．０１〜０．０２ｍｇの量で存在している。
In one embodiment, the amino acid or amino acid derivative used as an excipient is histidine; Y-His where Y represents an amino acid residue; poly-His; or des-amino-His. In particular, histidine can be mentioned.
In one embodiment, the histidine is 0.001-10 mg / mg PEGylated growth hormone, such as 0.1-10 mg / mg PEGylated growth hormone, eg 0.1-5 mg / mg PEGylated growth hormone, eg PEGylated growth. It is present in an amount of 0.1 to 1 mg per mg of hormone, for example 0.3 to 0.7 mg per mg of pegylated growth hormone.
In one embodiment, the histidine is 0.002-0.35 mg / mg PEGylated growth hormone, such as 0.0025-0.17 mg / mg PEGylated growth hormone, such as 0.003-0. It is present in an amount of 035 mg, eg 0.005-0.025 mg / mg PEGylated growth hormone, eg 0.01-0.02 mg / mg PEGylated growth hormone.
一実施態様では、ヒスチジンは、成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば成長ホルモン１ｍｇ当たり０．１〜１０ｍｇ、例えば成長ホルモン１ｍｇ当たり０．１〜５ｍｇ、例えば成長ホルモン１ｍｇ当たり０．１〜１ｍｇ、例えば成長ホルモン１ｍｇ当たり０．３〜０．７ｍｇの量で存在するであろう。
一実施態様では、ヒスチジンは、成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば成長ホルモン１ｍｇ当たり０．００５〜１ｍｇ、例えば成長ホルモン１ｍｇ当たり０．０１〜１ｍｇ、例えば成長ホルモン１ｍｇ当たり０．０２〜０．０５ｍｇの量で存在し、ここで、成長ホルモンの重量は、ＰＥＧ部分の存在を考慮しないで算出される。
In one embodiment, the histidine is from 0.001 to 10 mg per mg of growth hormone, such as 0.1 to 10 mg per mg of growth hormone, such as 0.1 to 5 mg per mg of growth hormone, such as 0.1 to 1 mg per mg of growth hormone. For example, it will be present in an amount of 0.3-0.7 mg per mg of growth hormone.
In one embodiment, the histidine is 0.001-10 mg / mg growth hormone, such as 0.005-1 mg / mg growth hormone, such as 0.01-1 mg / mg growth hormone, such as 0.02-0 / mg growth hormone. Present in an amount of .05 mg, where the weight of growth hormone is calculated without considering the presence of the PEG moiety.
一実施態様では、薬学的組成物は０．０５〜１００ｍｇ／ｍｌ、例えば０．０５〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．０５〜１０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．０５〜１ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば０．２〜０．４ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．３４ｍｇ／ｍｌの量でヒスチジンを含有している。 In one embodiment, the pharmaceutical composition is 0.05-100 mg / ml, such as 0.05-50 mg / ml, such as 0.05-10 mg / ml, such as 0.05-1 mg / ml, such as 0.1 It contains histidine in an amount of 0.5 mg / ml, for example 0.2-0.4 mg / ml, for example about 0.34 mg / ml.
一実施態様では、賦形剤として使用されるアミノ酸又はアミノ酸誘導体はグリシンである。典型的には、グリシンは、１〜２０ｍｇ／ｍｌ、例えば２〜２０ｍｇ／ｍｌ又は１〜１０ｍｇ／ｍｌ、例えば２〜１０ｍｇ／ｍｌ、例えば３〜７ｍｇ／ｍｌ又は２〜７ｍｇ／ｍｌ、例えば約２．２ｍｇ／ｍｌ又は約４．５ｍｇ／ｍｌの量で存在している。 In one embodiment, the amino acid or amino acid derivative used as an excipient is glycine. Typically, glycine is 1-20 mg / ml, such as 2-20 mg / ml or 1-10 mg / ml, such as 2-10 mg / ml, such as 3-7 mg / ml or 2-7 mg / ml, such as about 2 .. present in an amount of 2 mg / ml or about 4.5 mg / ml.
一実施態様では、賦形剤として使用される界面活性剤は非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート又はポロキサマーである。特定の例には、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８又はポロキサマー４０７が含まれる。特にポロキサマー１８８を挙げることができる。非イオン性界面活性剤は、典型的には１〜１０ｍｇ／ｍｌ、例えば１〜５ｍｇ／ｍｌ、例えば１〜４ｍｇ／ｍｌ又は２〜４ｍｇ／ｍｌ、例えば約１．５ｍｇ／ｍｌ又は約３ｍｇ／ｍｌの量で存在している。
In one embodiment, the surfactant used as an excipient is a nonionic surfactant, such as a polysorbate or poloxamer. Specific examples include
一実施態様では、本発明の薬学的組成物は、糖アルコール、例えばマンニトール、キシリトール、トレイトール、ソルビトール又はグリセロールを含有する。一実施態様では、糖アルコールはマンニトールである。マンニトールは５〜１００ｍｇ／ｍｌ、例えば５〜８０ｍｇ／ｍｌ、例えば１０〜８０ｍｇ／ｍｌ、例えば１０〜６０ｍｇ／ｍｌ、例えば３０〜６０ｍｇ／ｍｌ又は１５〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば３０〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌ又は約４０ｍｇ／ｍｌの量で存在しうる。一実施態様では、マンニトールは５〜５０ｍｇ／ｍｌ、例えば１０〜５０ｍｇ／ｍｌ又は５〜３０ｍｇ／ｍｌ、例えば１０〜３０ｍｇ／ｍｌ、例えば２０〜２５ｍｇ／ｍｌ(例えば約２２ｍｇ／ｍｌ)又は１０〜１５ｍｇ／ｍｌ(例えば約１１ｍｇ／ｍｌ)の量で存在している。 In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention contains a sugar alcohol such as mannitol, xylitol, threitol, sorbitol or glycerol. In one embodiment, the sugar alcohol is mannitol. Mannitol is 5-100 mg / ml, such as 5-80 mg / ml, such as 10-80 mg / ml, such as 10-60 mg / ml, such as 30-60 mg / ml or 15-50 mg / ml, such as 30-50 mg / ml, such as 30-50 mg / ml. It can be present in an amount of about 20 mg / ml or about 40 mg / ml. In one embodiment, the mannitol is 5-50 mg / ml, such as 10-50 mg / ml or 5-30 mg / ml, such as 10-30 mg / ml, such as 20-25 mg / ml (eg about 22 mg / ml) or 10-15 mg. / Ml (eg about 11 mg / ml).
一実施態様では、本発明の薬学的組成物は、ｐＨを安定化させるためにリン酸塩バッファーを含有する。典型的には、リン酸一水素塩とリン酸二水素塩の混合物が使用され、例えばｐＨ調節が続く。ナトリウム又はカリウム塩等の多くのリン酸塩が使用されうる。一実施態様では、リン酸塩の全量は２〜５０ｍＭ、例えば５〜５０ｍＭ(例えば５〜２０ｍＭ)又は２〜２０ｍＭ、例えば約５ｍＭ(例えば４．５ｍＭ)又は約１０ｍＭである。 In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention contains a phosphate buffer to stabilize the pH. Typically, a mixture of monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate is used, for example followed by pH adjustment. Many phosphates such as sodium or potassium salts can be used. In one embodiment, the total amount of phosphate is 2-50 mM, such as 5-50 mM (eg 5-20 mM) or 2-20 mM, such as about 5 mM (eg 4.5 mM) or about 10 mM.
一実施態様では、本発明の組成物は、５〜７のｐＨで、５〜５０ｍＭ、例えば１０ｍＭの濃度のリン酸塩バッファーを含有する。
一実施態様では、本発明の組成物は、５〜７のｐＨで、５〜５０ｍＭ、例えば１０ｍＭの濃度の酢酸塩バッファーを含有する。
一実施態様では、本発明の組成物は、５〜７のｐＨで、５〜５０ｍＭ、例えば１０ｍＭの濃度のクエン酸塩バッファーを含有する。
In one embodiment, the composition of the present invention contains a phosphate buffer at a pH of 5-7 and a concentration of 5-50 mM, such as 10 mM.
In one embodiment, the composition of the invention contains an acetate buffer at a pH of 5-7 and a concentration of 5-50 mM, such as 10 mM.
In one embodiment, the composition of the invention contains a citrate buffer at a pH of 5-7 and a concentration of 5-50 mM, such as 10 mM.
一実施態様では、本発明の薬学的組成物は、保存料、例えばｍ-クレゾール、フェノール又はベンジルアルコール、特にフェノールを含有する。
保存料は、１〜１０ｍｇ／ｍｌ、例えば１〜５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２．５ｍｇ／ｍｌ又は約５ｍｇ／ｍｌの量で存在しうる。
In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention contains a preservative, such as m-cresol, phenol or benzyl alcohol, especially phenol.
The preservative may be present in an amount of 1-10 mg / ml, such as 1-5 mg / ml, such as about 2.5 mg / ml or about 5 mg / ml.
一実施態様では、本発明の薬学的組成物は、
Ａ）ペグ化成長ホルモン
ヒスチジン： ０．３〜０．７ｍｇ／ｍｌ
ポロキサマー１８８： １−５ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： ３０−５０ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ５．５−６．５；
又は
Ｂ）ペグ化成長ホルモン
ヒスチジン： ０．５４ｍｇ／ｍｌ
ポロキサマー１８８： ３ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： ４０ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ６．１；
又は
Ｃ）ペグ化成長ホルモン
グリシン： ２−１０ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： １０−３０ｍｇ／ｍｌ
ＮａＨ２ＰＯ４＋Ｎａ２ＨＰＯ４ ５−２０ｍＭ
ｐＨ： ５−７；
又は
Ｄ）ペグ化成長ホルモン
グリシン： ４．４ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： ２２ｍｇ／ｍｌ
ＮａＨ２ＰＯ４＋Ｎａ２ＨＰＯ４ ９．２ｍＭ
ｐＨ： ５−７；
又は
Ｅ）ペグ化成長ホルモン
ヒスチジン： ０．００２〜０．３４ｍｇ／ｍｌペグ化成長ホルモン
ポロキサマー１８８： １−５ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： ３０−５０ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ５．５−６．５；
又は
Ｆ）ペグ化成長ホルモン
ヒスチジン： ０．００８５ｍｇ／ｍｌペグ化成長ホルモン
ポロキサマー１８８： ３ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： ４０ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ６．１；
又は
Ｇ）ペグ化成長ホルモン
グリシン： ２−１０ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： １０−３０ｍｇ／ｍｌ
ＮａＨ２ＰＯ４＋Ｎａ２ＨＰＯ４ ４−２０ｍＭ
ｐＨ： ５−７；
又は
Ｈ）ペグ化成長ホルモン
グリシン： ２．２ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： １１ｍｇ／ｍｌ
ＮａＨ２ＰＯ４＋Ｎａ２ＨＰＯ４ ４．５ｍＭ
ｐＨ： ５−７；
を含む。
組成物Ａ）、Ｂ）、Ｃ）又はＤ）、特にＢ）又はＤ）のいずれかに処方された上に列挙のペグ化成長ホルモンのいずれかを特に挙げることができる。
In one embodiment, the pharmaceutical composition of the invention comprises:
A) Pegylated growth hormone histidine: 0.3-0.7 mg / ml
Poloxamer 188: 1-5 mg / ml
Mannitol: 30-50mg / ml
pH: 5.5-6.5;
Or B) Pegylated growth hormone histidine: 0.54 mg / ml
Poloxamer 188: 3 mg / ml
Mannitol: 40mg / ml
pH: 6.1;
Or C) PEGylated growth hormone glycine: 2-10 mg / ml
Mannitol: 10-30mg / ml
NaH 2 PO 4 + Na 2 HPO 4 5-20 mM
pH: 5-7;
Or D) Pegylated growth hormone glycine: 4.4 mg / ml
Mannitol: 22mg / ml
NaH 2 PO 4 + Na 2 HPO 4 9.2 mM
pH: 5-7;
Or E) PEGylated growth hormone histidine: 0.002-0.34 mg / ml PEGylated growth hormone Poloxamer 188: 1-5 mg / ml
Mannitol: 30-50mg / ml
pH: 5.5-6.5;
Or F) PEGylated growth hormone histidine: 0.0085 mg / ml PEGylated growth hormone Poloxamer 188: 3 mg / ml
Mannitol: 40mg / ml
pH: 6.1;
Or G) Pegylated growth hormone Glycine: 2-10 mg / ml
Mannitol: 10-30mg / ml
NaH 2 PO 4 + Na 2 HPO 4 4-20 mM
pH: 5-7;
Or H) Pegylated growth hormone Glycine: 2.2 mg / ml
Mannitol: 11mg / ml
NaH 2 PO 4 + Na 2 HPO 4 4.5 mM
pH: 5-7;
including.
Particular mention may be made of any of the pegylated growth hormones listed above in any of the compositions A), B), C) or D), in particular B) or D).
一実施態様では、上述のペグ化成長ホルモンは、ｐＨ５−７で、５〜５０ｍＭ、例えば１０ｍＭの濃度の酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩バッファーを含有する組成物に処方される。 In one embodiment, the pegylated growth hormone described above is formulated in a composition containing acetate, citrate or phosphate buffer at pH 5-7 and at a concentration of 5-50 mM, such as 10 mM.
本発明の組成物は、循環成長ホルモン量の増加により恩恵を受ける疾患又は状態の治療に有用である。特に、本発明は、成長ホルモン欠損症(ＧＨＤ)；ターナー症候群；プラダーウィリ症候群(ＰＷＳ)；ヌーナン症候群；ダウン症候群；慢性腎臓病、若年性関節リウマチ；嚢胞性線維症、ＨＡＡＲＴ治療を受けた小児のＨＩＶ感染(ＨＩＶ／ＨＡＬＳ小児)；妊娠期間に比べて小さい児(ＳＧＡ)；ＳＧＡ以外の極低出生体重(ＶＬＢＷ)で生まれた小児の低身長症；骨格形成異常；軟骨低形成症；軟骨無形成症；突発性短身症(ＩＳＳ)；成人おけるＧＨＤ；脛骨、腓骨、大腿、上腕、橈骨、尺骨、鎖骨、中手骨、中足骨、及び指等の長骨内又は長骨の骨折；頭蓋骨、手の基部、及び足の基部等の海綿様骨内部又は海綿様骨の骨折；手、膝又は肩等における腱又は靱帯手術後の患者；仮骨延長術；人工股関節又は円板置換術、半月板修復、脊椎固定術又は膝、臀部、肩、肘、手首又は顎等のプロテーゼ固定術から生じる疾患；骨接合術材料、例えば爪、ネジ及びプレートの固定から生じる疾患；骨折の癒着不能又は変形癒合；脛骨又は第１つま先等からの骨切除術から生じる疾患；移植片植え込みから生じる疾患；外傷又は関節炎に起因する膝の関節軟骨変性；ターナー症候群を患っている患者の骨粗鬆症；男性における骨粗鬆症、慢性透析の成人患者(ＡＰＣＤ)；ＡＰＣＤにおける栄養不良関連循環器疾患；ＡＰＣＤにおける悪液質の逆流；ＡＰＣＤにおける癌；ＡＰＣＤにおける慢性閉塞性肺疾患；ＡＰＣＤにおけるＨＩＶ；ＡＰＣＤの高齢者；ＡＰＣＤにおける慢性的な肝臓病、ＡＰＣＤにおける疲労症候群；クローン病；肝機能障害；ＨＩＶ感染の男性；短腸症候群；中心性肥満；ＨＩＶ関連リポジストロフィ症候群(ＨＡＬＳ)：男性不妊；主要な待機手術、アルコール／薬物解毒又は神経性トラウマ後の患者；加齢；虚弱な高齢者；骨関節炎；外傷性損傷を受けた軟骨；***障害；線維筋痛；記憶障害；鬱病；外傷性脳損傷；くも膜下出血；極小未熟児；メタボリックシンドローム；グルココルチコイドミオパシー；又は小児のグルココルチコイド処置による低身長症の治療方法を提供するものであり、該方法は、本発明の薬学的組成物の治療的有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む。 The compositions of the present invention are useful for the treatment of diseases or conditions that benefit from increased circulating growth hormone levels. In particular, the present invention relates to growth hormone deficiency (GHD); Turner syndrome; Praderwilli syndrome (PWS); Noonan syndrome; Down syndrome; chronic kidney disease, juvenile rheumatoid arthritis; cystic fibrosis; HIV infection (HIV / HALS children); small children compared to pregnancy (SGA); short stature in children born with very low birth weight (VLBW) other than SGA; skeletal dysplasia; Idiopathic short stature (ISS); GHD in adults; fractures of long bones such as tibia, ribs, thighs, upper arms, ribs, ulna, clavicle, metacarpal bone, metatarsal bone, and fingers ; Fractures in or within cancellous bone, such as the skull, the base of the hand, and the base of the foot; patients after tendon or ligament surgery in the hands, knees, shoulders, etc .; callus extension; artificial hip joint or disc replacement Surgery, meniscal repair, spinal fusion or Diseases resulting from prosthetic fixation such as hips, shoulders, elbows, wrists or jaws; Diseases resulting from fixation of osteosynthesis materials such as nails, screws and plates; Unfixed or deformed fractures of fractures; Tibia or first toe Diseases arising from osteotomy from bone; Diseases arising from graft implantation; Knee articular cartilage degeneration due to trauma or arthritis; Osteoporosis in patients with Turner syndrome; Osteoporosis in men, adult patients with chronic dialysis (APCD) Malnutrition-related cardiovascular disease in APCD; cachexia reflux in APCD; cancer in APCD; chronic obstructive pulmonary disease in APCD; HIV in APCD; elderly people in APCD; chronic liver disease in APCD; fatigue in APCD; Syndrome; Crohn's disease; liver dysfunction; HIV-infected male; short bowel syndrome; central obesity; Related lipodystrophy syndrome (HALS): male infertility; patients after major elective surgery, alcohol / drug detoxification or neurotrauma; aging; frail elderly; osteoarthritis; traumatically damaged cartilage; erectile dysfunction; A method of treating short stature by glucocorticoid treatment in a child, comprising fibromyalgia; memory disorder; depression; traumatic brain injury; subarachnoid hemorrhage; minimal premature infant; metabolic syndrome; glucocorticoid myopathy; The method includes administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of the invention to a patient in need thereof.
一態様では、本発明は、筋組織、神経組織又は創傷の治癒を加速させ；ダメージを受けた組織に対する血流を促進又は改善し；又はダメージを受けた組織における感染率を低下させるための方法を提供するものであり、該方法は、本発明の薬学的組成物の治療的有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む。 In one aspect, the invention accelerates the healing of muscle tissue, nerve tissue or wound; promotes or improves blood flow to the damaged tissue; or reduces the infection rate in the damaged tissue The method comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of the invention.
ここで使用される化合物の「治療的有効量」とは、与えられた疾患及びその合併症の臨床症状を治癒し、軽減し又は部分的に停止させるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量が「治療的有効量」であると定義される。各目的に対する有効量は、疾患又は傷害の重症度、並びに体重、性別、年齢、及び被験者の一般的状態に依存するであろう。適切な用量の決定は、値のマトリックスを構築し、マトリックスの種々の点で試験することにより、常套的な実験を使用して達成され、これは、熟練医師又は獣医の通常の技量の範囲内であろう。 As used herein, a “therapeutically effective amount” of a compound means an amount sufficient to cure, reduce or partially stop the clinical symptoms of a given disease and its complications. An amount adequate to accomplish this is defined as a “therapeutically effective amount”. Effective amounts for each purpose will depend on the severity of the disease or injury as well as the weight, sex, age and general condition of the subject. Determination of the appropriate dose is accomplished using routine experimentation by constructing a matrix of values and testing at various points in the matrix, which is within the ordinary skill of a skilled physician or veterinarian. Will.
ここで使用される「治療」及び「治療する」なる用語は、疾患又は疾病等の病状に抗することを目的として、患者を管理し世話することを意味する。本用語には、兆候又は合併症を軽減し、又は疾患、疾病又は病状の進行を遅延させ、兆候及び合併症を軽減又は緩和し、及び／又は疾患、疾病又は病状を治癒又は除去し、並びに病状を防止するための活性化合物の投与等、患者が患っている病状に対するあらゆる範囲の治療を含むことを意図しており、ここで防止とは、疾患、病状又は疾病に抗することを目的として、患者を管理し世話することと理解され、兆候又は合併症の発症を防止する活性化合物を投与することが含まれる。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトであるが、さらにイヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ及びブタ等の動物を含んでもよい。しかし、治癒療法及び予防(再発防止)療法は、本発明の別の側面を表すと認識されなければならない。 As used herein, the terms “treatment” and “treating” refer to managing and caring for a patient for the purpose of combating a medical condition such as a disease or illness. The term includes reducing signs or complications or delaying the progression of a disease, illness or condition, reducing or mitigating signs and complications, and / or curing or eliminating a disease, illness or condition, and It is intended to include a full range of treatments for the medical condition suffering by the patient, such as the administration of an active compound to prevent the medical condition, where prevention is intended to resist the disease, medical condition or disease. Understood as managing and caring for the patient, including administering an active compound that prevents the onset of signs or complications. The patient to be treated is preferably a mammal, especially a human, but may further include animals such as dogs, cats, cows, sheep and pigs. However, it should be recognized that curative therapy and prophylactic (preventive recurrence) therapy represent another aspect of the present invention.
一実施態様では、本発明は、成長ホルモンの血漿中濃度を増加させることにより恩恵を受ける疾患、例えば上述した疾患の治療薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。 In one embodiment, the invention relates to the use of a composition of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases that benefit from increasing plasma concentrations of growth hormone, such as those mentioned above.
典型的な非経口投与量は、投与当たり１０−９ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の成長ホルモンの範囲である。典型的な投与量は、投与当たり約０．００００００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。正確な投与量は、例えば適応、医薬、頻度、投与方式、性別、年齢、及び治療される患者の一般的病状、治療される疾患又は病状の性質及び重篤度、治療の所望される効果、及び当業者に明らかな他の要因に依存するであろう。 Typical parenteral dosages range from 10 −9 mg / kg to about 100 mg / kg body weight of growth hormone per dose. A typical dosage is about 0.0000001 to about 10 mg / kg body weight per administration. The exact dosage will depend, for example, on the indication, medication, frequency, mode of administration, sex, age, and general condition of the patient being treated, the nature or severity of the disease or condition being treated, the desired effect of the treatment, And other factors apparent to those skilled in the art.
典型的な投与頻度は、毎日２回、毎日１回、２日毎に、週に２回、週に１回、又はさらに長い投与間隔である。ペグ化成長ホルモンの長くなった半減期のため、長い投与間隔、例えば週に２回、週に１回、又はそれ以上の長い投与間隔を有する投与計画が、本発明の特定の実施態様である。 Typical dosing frequencies are twice daily, once daily, every two days, twice a week, once a week, or longer dosage intervals. Due to the increased half-life of pegylated growth hormone, a dosing regimen having a long dosing interval, eg, twice a week, once a week or more, is a particular embodiment of the invention. .
ここで引用される刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての文献は、各文献が、ここの他の箇所でなされる特定の文献の別個に提供された援用にかかわらず、個々にかつ特に出典明示により援用され、その全体(法律により許容される最大範囲)が記載されているかの如く、その全体が同じ範囲まで出典明示によりここに援用される。 All publications, including publications, patent applications, and patents cited herein, are individually and specifically for each document, regardless of the individually provided incorporation of specific documents made elsewhere herein. The entire contents are incorporated herein by reference to the same extent as if they were incorporated by reference and the whole (the maximum range permitted by law) is described.
発明を記述する文脈における「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」なる用語及び類似の指示対象の使用は、ここで特段の定義がなされるか明らかに内容が矛盾していない限り、単数形と複数形の双方をカバーしていると解釈される。例えば、「化合物」なる語句は、特段の定義がなされていない限り、本発明の様々な「化合物」又は特定の記載された態様を意味するものと理解されなければならない。 The use of the terms “a” and “an” and “the” and similar designations in the context of describing the invention shall be singular unless specifically defined herein or otherwise clearly contradicted. It is interpreted as covering both plural forms. For example, the phrase “compound” is to be understood as meaning the various “compounds” or specific described aspects of the invention, unless otherwise defined.
特段の定義がなされていない限り、ここで提供される全ての正確な値は、対応する近似値を代表する(例えば、特定の要因又は測定に対して提供される全ての正確な例示的値は、適切な場合、「約」により修飾された対応する近似測定値をまた提供すると考えることができる)。 Unless otherwise defined, all exact values provided herein are representative of the corresponding approximation (e.g., all exact exemplary values provided for a particular factor or measurement are , Where appropriate, can also be considered to provide corresponding approximate measurements modified by “about”).
特段の定義がなされるか明らかに内容が矛盾していない限り、成分又は成分類に関して、「含有する」、「有する」、「含む(including)」又は「含む(containing)」等の用語を使用する任意の態様又は本発明の態様のここでの記載は、その特定の成分又は成分類「からなる」、「本質的になる」、又は「実質的に含有する」類似した態様又は本発明の態様に対するサポートを提供することを意図したものである(例えば、特段の定義がなされるか明らかに内容が矛盾していない限り、特定の成分を含有するとここに記載されている組成物は、その成分からなる組成物を記載しているものと理解されなければならない)。 Unless otherwise defined or apparently inconsistent, use terms such as `` containing '', `` having '', `` including '' or `` containing '' with respect to an ingredient or components Any description of an aspect or aspect of the invention herein is intended to refer to a similar aspect or aspect of the invention that “consists”, “consists essentially of” or “substantially contains” that particular component or ingredients. It is intended to provide support for an embodiment (e.g., a composition described herein as containing a particular ingredient unless specifically defined or apparently inconsistent) It must be understood as describing a composition of ingredients).
実施例１
オキシアミン官能化ＰＥＧ
ａ）２-(４-(tert-ブトキシカルボニルアミノキシ)ブチル)イソインドール-１,３-ジオン
Oxyamine functionalized PEG
a) 2- (4- (tert-Butoxycarbonylaminoxy) butyl) isoindole-1,3-dione
Ｂ）Ｎ-(４-アミノブトキシ)カルバミン酸tert-ブチルエステル
ｃ）Ｎ-(４-(４-(ｍＰＥＧ２００００イル)ブタノイルアミノ)ブトキシ)カルバミン酸tert-ブチルエステル
ｄ）Ｎ-(４-アミノキシブチル)-４-(ｍＰＥＧ２００００イル)ブタノイルアミド
実施例２
アルデヒド官能化ｈＧＨ
ａ）Ｓｅｒ-ｈＧＨ
Ｓｅｒ-ｈＧＨ類似体発現プラスミドを、Ｚｂａｓｉｃドメイン(ＭＶＤＮＫＦＮＫＥＲＲＲＡＲＲＥＩＲＨＬＰＮＬＮＲＥＱＲＲＡＰＩＲＳＬＲＤＤＰＳＱＳＡＮＬＬＡＥＡＫＫＬＮＲＡＱＡＰＫＹＲＧＧＳＤＤＤＤＫＳＦＰＴＩＰＬＳＲＬＦＤＮＡＭＬＲＡＨＲＬＨＱＬＡＦＤＴＹＱＥＦＥＥＡＹＩＰＫＥＱＫＹＳＦＬＱＮＰＱＴＳＬＣＦＳＥＳＩＰＴＰＳＮＲＥＥＴＱＱＫＳＮＬＥＬＬＲＩＳＬＬＬＩＱＳＷＬＥＰＶＱＦＬＲＳＶＦＡＮＳＬＶＹＧＡＳＤＳＮＶＹＤＬＬＫＤＬＥＥＧＩＱＴＬＭＧＲＬＥＤＧＳＰＲＴＧＱＩＦＫＱＴＹＳＫＦＤＴＮＳＨＮＤＤＡＬＬＫＮＹＧＬＬＹＣＦＲＫＤＭＤＫＶＥＴＦＬＲＩＶＱＣＲＳＶＥＧＳＣＧＦ、配列番号２)と融合した野生型ｈＧＨを発現する、ｐＮＮＣ１３(Ｚｂａｓｉｃ２ｍｔ-Ｄ４Ｋ-ｈＧＨ)に基づいて作製した。付加的なＳｅｒを、プライマー対：
５'末端：ｐＮＮＣ１３ Ｓｅｒ-Ｆ：
５'-ＧＧＡＴＣＡＧＡＣＧＡＣＧＡＣＧＡＣＡＡＡａｇｃＴＴＣＣＣＡＡＣＣＡＴＴＣＣＣＴＴＡＴＣＣ-３'及び
３'末端：ｐＮＮＣ１３ Ｓｅｒ-Ｒ：
５'-ＧＧＡＴＡＡＧＧＧＡＡＴＧＧＴＴＧＧＧＡＡｇｃｔＴＴＴＧＴＣＧＴＣＧＴＣＧＴＣＴＧＡＴＣＣ-３'
を用い、ストラタジーン社(Stratagene)のクイックチェンジ(登録商標)ＸＬ-部位特異的突然変異生成キット(QuikChange(登録商標)XL Site-Directed Mutagenesis Kit)により、成熟ｈＧＨの第１アミノ酸、Ｐｈｅの前に挿入した。
Example 2
Aldehyde functionalized hGH
a) Ser-hGH
The Ser-hGH analogue expression plasmid expressing wild-type hGH fused to Zbasic domain (EmubuidienukeiefuenukeiiaruaruarueiaruaruiaiarueichieruPienueruenuaruikyuaruarueiPiaiaruesueruarudidiPiesukyuesueienueruerueiieikeikeieruenuarueikyueiPikeiwaiarujijiesudidididikeiesuefuPitiaiPieruesuarueruefudienueiemueruarueieichiaruerueichikyuerueiefuditiwaikyuiefuiieiwaiaiPikeiikyukeiwaiesuefuerukyuenuPikyutiesuerushiefuesuiesuaiPitiPiesuenuaruiitikyukyukeiesuenueruierueruaruaiesueruerueruaikyuesudaburyueruiPibuikyuefueruaruesubuiefueienuesuerubuiwaijieiesudiesuenubuiwaidieruerukeidieruiijiaikyutieruemujiarueruidijiesuPiarutijikyuaiefukeikyutiwaiesukeiefuditienuesueichienudidieieruerukeienuwaijierueruwaishiefuRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF, SEQ ID NO: 2), pNNC13 (Zbasic2mt-D4K-h It was prepared on the basis of the H). Additional Ser, primer pairs:
5 ′ end: pNNC13 Ser-F:
5′-GGATCAGACGACGACGACAAAagcTTCCCAACCATTCCCTTATCC-3 ′ and 3 ′ end: pNNC13 Ser-R:
5'-GGATAAGGGGAATGGTTGGGAAgtctTTGTCGTCGTCGTCTGATCC-3 '
Using the Stratagene Quickchange® XL-site-directed mutagenesis kit (QuikChange® XL Site-Directed Mutagenesis Kit) before the first amino acid of mature hGH, Phe. Inserted into.
大腸菌ＢＬ２１(ＤＥ３)を、ｐＥＴ１１ａ-Ｚｂａｓｉｃ２ｍｔ-Ｄ４Ｋ-Ｓｅｒ-ｈＧＨにより形質転換させた。単一コロニーを、１００μｇ／ｍｌのＡｍｐを含む１００ｍｌのＬＢ培地に播種し、３７℃で増殖させた。ＯＤ６００が０．６に達したときに、細胞培養温度を３０℃に低下させ、３０℃で４時間、１ｍＭのＩＰＴＧを用いて細胞を誘導させた。バクテリア細胞を、３０００ｇで１５分の遠心分離(エッペンドルフ型遠心分離器５８１０Ｒ)により収集した。細胞ペレットを細胞溶解バッファー(２５ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７、５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ-１００)に再懸濁させ、３０ｋｐｓｉでの細胞破壊(コンスタント細胞破壊システム(Constant Cell Disruption Systems))により、細胞を破壊した。１００００ｇで３０分の遠心分離により、溶解物を浄化した。上清を保存しておき、精製に使用する一方、ペレットは処分した。 E. coli BL21 (DE3) was transformed with pET11a-Zbasic2mt-D4K-Ser-hGH. Single colonies were inoculated into 100 ml LB medium containing 100 μg / ml Amp and grown at 37 ° C. When the OD600 reached 0.6, the cell culture temperature was lowered to 30 ° C., and the cells were induced with 1 mM IPTG at 30 ° C. for 4 hours. Bacterial cells were harvested by centrifugation at 3000 g for 15 minutes (Eppendorf centrifuge 5810R). The cell pellet was resuspended in cell lysis buffer (25 mM Na 2 HPO 4 , 25 mM NaH 2 PO 4 , pH 7 , 5 mM EDTA, 0.1% Triton X-100) and disrupted at 30 kpsi (constant cells). Cells were disrupted with a Constant Cell Disruption Systems. The lysate was clarified by centrifugation at 10,000 g for 30 minutes. The supernatant was saved and used for purification while the pellet was discarded.
Ｚｂａｓｉｃ２ｍｔ-Ｄ４Ｋ-Ｓｅｒ-ｈＧＨを勾配溶離工程(バッファーＡ：２５ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７；バッファーＢ：２５ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７、１ＭのＮａＣｌ)を使用し、ＳＰ-セファロースで精製した。続いて、Ｓｅｒ-ｈＧＨを放出させるために、エンテロペプチダーゼを使用し、タンパク質を開裂させた。さらに、ブチルセファロース４ＦＦカラムでＳｅｒ-ｈＧＨを精製し、Ｚｂａｓｉｃ２ｍｔ-Ｄ４Ｋドメイン及びエンテロペプチダーゼ(バッファーＡ：１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５；バッファーＢ：１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２ＭのＮａＣｌ、線形勾配を使用した)から生成物を分離した。Ｓｅｒ-ｈＧＨの最終生成物をバッファー交換し、５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、ｐＨ７．８から凍結乾燥させた。
Zbasic2mt-D4K-Ser-hGH was gradient elution step (buffer A: 25 mM Na 2 HPO 4 , 25 mM NaH 2 PO 4 ,
ｂ）Ｓｅｒ-ｈＧＨの酸化
バッファー：水(１０ｍｌ)に２５μｌ(１８８μｍｏｌ)のトリエタノールアミン(分子量：１４９．２１、ｄ：１．１２)が入ったもの
メチオニン(分子量：１４９．２１)：水(１．０ｍｌ)に２０ｍｇ(１３４μｍｏｌ)入ったもの
ＮａＩＯ４(分子量：２１３．８９)：水(１．０ｍｌ)に５ｍｇ(２３．３μｍｏｌ)入ったもの
ＡｃＯＨ(分子量６０、ｄ：１)：水(１．０ｍｌ)に１７μｌ(２８３μｍｏｌ)入ったもの
b) Ser-hGH oxidation
Buffer: Water (10 ml) containing 25 μl (188 μmol) of triethanolamine (molecular weight: 149.21, d: 1.12) Methionine (molecular weight: 149.21): 20 mg of water (1.0 ml) (1.0 ml) 134 μmol) NaIO 4 (molecular weight: 213.89): 5 mg (23.3 μmol) in water (1.0 ml) AcOH (
Ｓｅｒ-ｈＧＨ(分子量：２２２１１；約１ｍｇ、４５ｎｍｏｌ)を、バッファー(１１０μｌ)に溶解させた。この溶液に、メチオニン溶液(１０μｌ、約３０当量)と、続いてＮａＩＯ４溶液(１０μｌ、約５当量)を添加した。透明溶液を室温で１５分保持した。ヒドロキシルアミン(１０μｌ；約１０当量)の溶液を添加し、得られたわずかに濁った混合物を、室温で１５分保持した。
ついで、ＡｃＯＨ(１０μｌ、約６０当量)の溶液を添加し、約１分後、水(０．５ｍｌ)と上のトリエタノールアミンバッファー(０．５ｍｌ)を添加した。ＨＰＬＣ及びＭａｌｄｉによる分析で、少なくとも８０％が、所望のオキシムに転換されたことが示された。
Ser-hGH (molecular weight: 22211; about 1 mg, 45 nmol) was dissolved in buffer (110 μl). To this solution was added methionine solution (10 μl, about 30 eq) followed by NaIO 4 solution (10 μl, about 5 eq). The clear solution was kept at room temperature for 15 minutes. A solution of hydroxylamine (10 μl; about 10 equivalents) was added and the resulting slightly cloudy mixture was kept at room temperature for 15 minutes.
Then a solution of AcOH (10 μl, about 60 equivalents) was added, and after about 1 minute water (0.5 ml) and the above triethanolamine buffer (0.5 ml) were added. Analysis by HPLC and Maldi showed that at least 80% was converted to the desired oxime.
実施例３
アルデヒド官能化ｈＧＨ
ａ）Ｎε１４１-(２-ヒドロキシ-３-アミノ-プロピル)ｈＧＨを得るためのｈＧＨのアミノ基転移
ｈＧＨ(２００ｍｇ)をリン酸塩バッファー(５０ｍＭ、ｐＨ８．０、１４ｍｌ)に溶解させた。
この溶液を、リン酸塩バッファーに１,３-ジアミノ-プロパン-２-オール(３７８ｍｇ)を溶解させた溶液(５０ｍＭ、１ｍｌ、ｐＨ８．０、１,３-ジアミノ-プロパン-２-オールの溶解後、希塩酸でｐＨ８．０に調節)と混合した。
最後に、リン酸塩バッファー(５０ｍＭ、ｐＨ８．０、１ｍｌ)にトランスグルタミナーゼ(１８ｍｇ〜４０Ｕ)を溶解させた溶液を添加し、リン酸塩バッファー(５０ｍＭ、ｐＨ８)を添加して、容量を１０ｍｌに調節し、１,３-ジアミノ-プロパン-２-オールの濃度を０．２Ｍにした。組合せた混合物を、３７℃で４時間インキュベートした。
温度を室温まで低下させ、１ｍＭの最終濃度になるまで、Ｎ-エチル-マレイミドを添加した。
さらに１時間後、１０容量のトリスバッファー(５０ｍＭ、ｐＨ８．５)を用い、混合物を希釈した。
Example 3
Aldehyde functionalized hGH
a) Transamination of hGH to obtain N ε141- (2-hydroxy-3-amino-propyl) hGH hGH (200 mg) was dissolved in phosphate buffer (50 mM, pH 8.0, 14 ml).
This solution was prepared by dissolving 1,3-diamino-propan-2-ol (378 mg) in phosphate buffer (50 mM, 1 ml, pH 8.0, dissolving 1,3-diamino-propan-2-ol. And then adjusted to pH 8.0 with dilute hydrochloric acid).
Finally, a solution of transglutaminase (18 mg to 40 U) dissolved in phosphate buffer (50 mM, pH 8.0, 1 ml) is added, phosphate buffer (50 mM, pH 8) is added, and the volume is adjusted to 10 ml. And the concentration of 1,3-diamino-propan-2-ol was 0.2M. The combined mixture was incubated at 37 ° C. for 4 hours.
The temperature was lowered to room temperature and N-ethyl-maleimide was added to a final concentration of 1 mM.
After an additional hour, the mixture was diluted with 10 volumes of Tris buffer (50 mM, pH 8.5).
ｂ）Ｎε１４１-(２-ヒドロキシ-３-アミノ-プロピル)ｈＧＨのイオン交換クロマトグラフィー
ａ）で得られた溶液を、バッファーＡ(５０ｍＭのトリス、ｐＨ８．５)で予め平衡にされたＭｏｎｏＱ１０／１００ＧＬカラム(アマシャム・バイオサイエンス社(Amersham Biosciences)のカタログ番号１７-５１６７-０１)に適用した。ついで、４０分以上かけて、バッファーＡにバッファーＢ(５０ｍＭのトリス、２ＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．５)が入った３％〜６％勾配のものを用い、２ｍｌ／分の流量で溶出させた。２８０ｎｍでのＵＶ吸光度に基づき、フラクションを収集し、選択されたフラクションについてＭａｌｄｉ-Ｔｏｆ分析を実施した。Ｍａｌｄｉ-Ｔｏｆ質量分析法に従い、予想される分子量を与える最も大きなピークに相当するフラクションをプールした。
b) Ion exchange chromatography of N ε141- (2-hydroxy-3-amino-propyl) hGH The solution obtained in a) was added to the MonoQ10 / It was applied to a 100GL column (Amersham Biosciences catalog number 17-5167-01). Then, over a period of 40 minutes or more, a 3% to 6% gradient containing buffer B (50 mM Tris, 2 M NaCl, pH 8.5) in buffer A was eluted at a flow rate of 2 ml / min. Fractions were collected based on UV absorbance at 280 nm and Maldi-Tof analysis was performed on selected fractions. According to Maldi-Tof mass spectrometry, fractions corresponding to the largest peak giving the expected molecular weight were pooled.
ｃ）Ｎε１４１-(２-ヒドロキシ-３-アミノ-プロピル)ｈＧＨの特徴付け
ｂ）で収集されたプールのペプチドマッピングにより、Ａｓｐ-ＮフラグメントＡＡ１３０-１４６が、グルタミン残基の側鎖中のアミノアルコールの付加に相当する７３ａｍｕの質量増加を示すことが示された。これは、天然ｈＧＨと比較した場合、ＨＰＬＣマップにおける保持時間を変化させた唯一のペプチドであった。このフラグメントは、２つのグルタミン残基を含む。ペプチドをエドマン配列決定にかけ、Ｇｌｎ-１３７が予想された収率で見出される一方、Ｇｌｎ-１４１は、ブランクのエドマンサイクルを示した。誘導体化はＧｌｎ-１４１で選択的に生じていると結論付けられた。
c) Characterization of N ε141- (2-hydroxy-3-amino-propyl) hGH According to the peptide mapping of the pool collected in b), the Asp-N fragment AA130-146 was converted to the amino in the side chain of the glutamine residue. It was shown to show a mass increase of 73 amu corresponding to the addition of alcohol. This was the only peptide that changed the retention time in the HPLC map when compared to native hGH. This fragment contains two glutamine residues. The peptide was subjected to Edman sequencing and Gln-137 was found in the expected yield, while Gln-141 showed a blank Edman cycle. It was concluded that derivatization occurred selectively with Gln-141.
ｄ）Ｎε１４１-(２-オキソ-エチル)ｈＧＨを得るためのＮε１４１-(２-ヒドロキシ-３-アミノ-プロピル)ｈＧＨの酸化
４８．７ｍｇを含むｂ）のプールされたフラクションのバッファーを、アミコン・ウルトラ(Amicon Ultra)-１５限外濾過装置(ミリポア社(Millipore))を使用し、１５ｍＭのトリエタノールアミンｐＨ８．５(１Ｎの塩酸で調節)バッファーに、４回交換した。最後に、溶液を２ｍｌまで濃縮した。１５ｍＭのトリエタノールアミンバッファーｐＨ８．５の１００ｍＭメチオニン溶液２ｍｌをこれに添加した。最後に、２５ｍＭの過ヨウ素酸ナトリウム０．４ｍｌの水溶液を添加し、混合物を室温で３０分インキュベートした。ついで、氷で冷却し、１．６ｍｌの氷冷Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを添加した。
d) Oxidation of N ε141- (2-hydroxy-3-amino-propyl) hGH to obtain N ε141- (2-oxo-ethyl) hGH b) Pooled fraction buffer containing 48.7 mg The Amicon Ultra-15 ultrafiltration device (Millipore) was used and exchanged 4 times with 15 mM triethanolamine pH 8.5 (adjusted with 1N hydrochloric acid) buffer. Finally, the solution was concentrated to 2 ml. To this was added 2 ml of a 100 mM methionine solution in 15 mM triethanolamine buffer pH 8.5. Finally, an aqueous solution of 0.4 ml of 25 mM sodium periodate was added and the mixture was incubated for 30 minutes at room temperature. It was then cooled with ice and 1.6 ml of ice-cold N, N-dimethylformamide was added.
実施例４
ｍＰＥＧイルが多分散性で、約２０ｋＤａの分子量を有するＮε１４１-[２-(４-(４-(ｍＰＥＧイル)ブタノイル)-アミノ-ブチルオキシイミノ)-エチル]ｈＧＨを得るためのＮ-(４-アミノオキシ-ブチル)-４-ｍＰＥＧイル-ブチラミドでのＮε１４１-(２-オキソ-エチル)ｈＧＨの酸化
３８０ｍｇのＮ-(４-アミノオキシ-ブチル)-４-ｍＰＥＧイル-ブチラミドを、４ｍｌの水に溶解させ、１Ｎの塩酸でｐＨを６．０に調節した。ついで、実施例３から得られた混合物を、穏やかに混合しつつ、ゆっくりと添加し、室温で７２時間、反応を進行させた。
Example 4
N- () to obtain N ε141- [2- (4- (4- ( mPEGyl ) butanoyl) -amino-butyloxyimino) -ethyl] hGH, where mPEGyl is polydisperse and has a molecular weight of about 20 kDa Oxidation of N ε141- (2-oxo-ethyl) hGH with 4-aminooxy-butyl) -4-mPEGyl-butyramide 380 mg of N- (4-aminooxy-butyl) -4-mPEGyl-butyramide It was dissolved in 4 ml of water and the pH was adjusted to 6.0 with 1N hydrochloric acid. The mixture obtained from Example 3 was then added slowly with gentle mixing and allowed to proceed for 72 hours at room temperature.
イオン交換クロマトグラフィー
ａ）で得られた溶液を、バッファーＡ(５０ｍＭのトリス、ｐＨ８．５)で予め平衡にされたＭｏｎｏＱ１０／１００ＧＬカラム(アマシャム・バイオサイエンス社のカタログ番号１７-５１６７-０１)に適用した。ついで、１１２０分以上かけて、バッファーＡにバッファーＢ(５０ｍＭのトリス、２ＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．５)が入った０％〜７％勾配のものを用い、０．５ｍｌ／分の流量で溶出させた。２８０ｎｍでのＵＶ吸光度に基づき、フラクションを収集し、選択されたフラクションについてＭａｌｄｉ-Ｔｏｆ分析を実施した。Ｍａｌｄｉ-Ｔｏｆ質量分析法に従い、予想される分子量を与える最も大きなピークに相当するフラクションをプールした。Ｍａｌｄｉ-Ｔｏｆ分析により、ｍＰＥＧの多分散性に一致した約４３１３０Ｄａを中心とした広範囲のピークが得られた。ＳＤＳページでは、６０ｋＤａの見かけ分子量を有する単一バンドが示された。銀とヨウ化バリウムの双方でバンドを染色し、それがＰＥＧ誘導体化タンパク質であることを確認した。これらの分析結果より、単離された生成化合物が、ｈＧＨのモノペグ化誘導体であることが確認された。
Ion exchange chromatography The solution obtained in a) was applied to a MonoQ10 / 100GL column (Amersham Biosciences catalog number 17-5167-01) pre-equilibrated with buffer A (50 mM Tris, pH 8.5). Applied. Next, elution was performed at a flow rate of 0.5 ml / min using a 0% to 7% gradient containing buffer B (50 mM Tris, 2 M NaCl, pH 8.5) in buffer A over 1120 minutes. It was. Fractions were collected based on UV absorbance at 280 nm and Maldi-Tof analysis was performed on selected fractions. According to Maldi-Tof mass spectrometry, fractions corresponding to the largest peak giving the expected molecular weight were pooled. Maldi-Tof analysis gave a broad peak centered around 43130 Da consistent with the polydispersity of mPEG. The SDS page showed a single band with an apparent molecular weight of 60 kDa. The band was stained with both silver and barium iodide to confirm that it was a PEG-derivatized protein. From these analysis results, it was confirmed that the isolated product compound was a monopegylated derivative of hGH.
実施例５
ＰＥＧリンカーの安定性
[１-(ＰＥＧ-３００００)-Ｏ-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＯ]-ｈＧＨの安定性を、ｐＨの関数として、１ｍｇ／ｍｌの次の組成物で試験した。Ｓｅｒ-ｈＧＨ中のセリンアルコールをアルデヒドに酸化させ、ついでＰＥＧ-３０Ｋ-ヒドロキシルアミンにカップリングさせることにより、化合物を調製した。
Example 5
Stability of PEG linker
The stability of [1- (PEG-30000) -O—CH 2 CH 2 CH 2 CONH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CO] -hGH as a function of pH is The following compositions were tested. The compound was prepared by oxidizing serine alcohol in Ser-hGH to an aldehyde followed by coupling to PEG-30K-hydroxylamine.
バッファーを２倍濃度で作製し、同量の成長ホルモン溶液と混合した。
バッファー−２倍濃度
Buffer-2x concentration
組成物を、４０℃で２週間インキュベートし、１週間及び２週間後に、サンプルをＳＥＣ-ＨＰＬＣ分析用に取り出した。純度％として示された結果を表１に示す。
実施例６
化学的安定性
実施例５と同じペグ化化合物の安定性を、ｐＨの関数として、１．２５４ｍｇ／ｍｌの次のバッファーで試験した。リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及びヒスチジンバッファーは１０ｍＭであった。サンプルを４０℃で１週間インキュベートし、サンプルをＳＥＣ-ＨＰＬＣ分析用に取り出した。主要な分解生成物は、脱ペグ化成長ホルモンの大きさに対応する２２ｋＤａ種である。表２には、形成された２２ｋＤａ種のパーセントを示している。
Chemical Stability The stability of the same PEGylated compound as in Example 5 was tested with the following buffer at 1.254 mg / ml as a function of pH. Sodium phosphate, sodium carbonate and histidine buffer were 10 mM. Samples were incubated at 40 ° C. for 1 week and samples were removed for SEC-HPLC analysis. The main degradation product is a 22 kDa species corresponding to the size of depegylated growth hormone. Table 2 shows the percent of the 22 kDa species formed.
実施例７
１-[(ｍＰＥＧ(２０ｋ)ＮＨＣ(=Ｏ)ＯＣＨ２)２ＣＨ-Ｏ-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＯ]-ｈＧＨの安定性を、１．３ｍｇ／ｍｌの濃度で、ｐＨの関数として、様々なバッファーにおいて調査した。Ｓｅｒ-ｈＧＨ中においてセリンアルコールをアルデヒドに酸化させ、分枝状ＰＥＧ-４０Ｋ-ヒドロキシルアミンにカップリングさせることにより、化合物を調製した。リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヒスチジン、トリス及びグリシンバッファーは１０ｍＭであった。サンプルを４０℃で４週間インキュベートし、サンプルをＳＥＣ-ＨＰＬＣ分析用に取り出した。表３には、４０℃で４週間後のペグ化成長ホルモンの純度(％)が示されている。
Example 7
The stability of 1-[(mPEG (20k) NHC (═O) OCH 2 ) 2 CH—O—CH 2 CH 2 CH 2 CONH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CO] -hGH, It was investigated in various buffers as a function of pH at a concentration of 1.3 mg / ml. The compound was prepared by oxidizing serine alcohol to aldehyde in Ser-hGH and coupling to branched PEG-40K-hydroxylamine. Sodium phosphate, sodium carbonate, sodium citrate, histidine, Tris and glycine buffer were 10 mM. Samples were incubated at 40 ° C. for 4 weeks and samples were removed for SEC-HPLC analysis. Table 3 shows the purity (%) of PEGylated growth hormone after 4 weeks at 40 ° C.
図１は、異なったバッファー中におけるｐＨの関数として形成された脱ペグ化成長ホルモンの量を示す。
薬理学的方法
アッセイ(Ｉ)成長ホルモン活性を決定するＢＡＦ-３ＧＨＲアッセイ
ＢＡＦ-３細胞(骨髄由来のマウスプロＢリンパ球様細胞株)は、元々は成長及び生存についてＩＬ-３依存性であった。Ｉｌ-３は、ＧＨが刺激時に活性化する同じメディエータであるＪＡＫ-２とＳＴＡＴを活性化させる。ヒト成長ホルモンレセプターの形質移入後、細胞系は、成長ホルモン-依存性細胞系に変化した。このクローンを使用し、ＢＡＦ-３ＧＨＲの生存に対する様々な成長ホルモンサンプルの効果を評価することができる。
ＢＡＦ-３ＧＨＲ細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で２４時間、飢餓培地(成長ホルモンを含まない培養培地)中で増殖させる。
細胞を洗浄し、飢餓培地に再懸濁させ、プレートに播種した。１０μｌの成長ホルモン化合物又は異なる濃度のヒト成長ホルモン又はコントロールを細胞に添加し、プレートを５％のＣＯ２、３７℃で６８時間インキュベートした。
アラマーブルー(登録商標)を各ウェルに添加した後、細胞をさらに４時間インキュベートする。アラマーブルー(登録商標)はレドックス指示薬であり、細胞代謝固有の反応により還元され、よって生存細胞数を間接的に測定することができる。
最後に、細胞の代謝活性は、蛍光プレートリーダーで測定される。サンプルの吸光度は、成長ホルモン化合物又はコントロールで刺激されていない細胞のパーセントで表され、濃度-応答曲線から、活性(細胞を５０％刺激する化合物の量)を算出することができる。
Pharmacological Methods Assay (I) BAF-3GHR Assay to Determine Growth Hormone Activity BAF-3 cells (bone marrow derived mouse pro-B lymphoid cell line) were originally IL-3 dependent for growth and survival. It was. Il-3 activates JAK-2 and STAT, which are the same mediators that GH activates upon stimulation. Following transfection of the human growth hormone receptor, the cell line changed to a growth hormone-dependent cell line. This clone can be used to evaluate the effect of various growth hormone samples on the survival of BAF-3GHR.
BAF-3GHR cells are grown in starvation medium (culture medium without growth hormone) for 24 hours at 37 ° C. with 5% CO 2 .
Cells were washed, resuspended in starvation medium and seeded on plates. 10 μl of growth hormone compound or different concentrations of human growth hormone or control were added to the cells and the plates were incubated for 68 hours at 37 ° C. with 5% CO 2 .
After Alamar Blue® is added to each well, the cells are incubated for an additional 4 hours. Alamar Blue (registered trademark) is a redox indicator and is reduced by a reaction inherent in cell metabolism, and thus the number of viable cells can be indirectly measured.
Finally, the metabolic activity of the cells is measured with a fluorescent plate reader. The absorbance of the sample is expressed as the percentage of cells not stimulated with growth hormone compound or control, and activity (amount of compound that stimulates
Claims (37)
ポロキサマー１８８： １〜４ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： １０〜３０ｍｇ／ｍｌ
フェノール： １〜５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： １〜２００ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ５−７
を含有する請求項１から２４の何れか一項に記載の組成物。 Histidine: 0.002-0.34mg per mg of pegylated growth hormone
Poloxamer 188: 1-4 mg / ml
Mannitol: 10-30 mg / ml
Phenol: 1-5mg / ml
Pegylated growth hormone: 1 to 200 mg / ml
pH: 5-7
25. The composition according to any one of claims 1 to 24, comprising:
ポロキサマー１８８： １．５ｍｇ／ｍｌ
マンニトール： ２０ｍｇ／ｍｌ
フェノール： ５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： １〜２００ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ６．１
を含有する請求項２５に記載の組成物。 Histidine: 0.0085 mg / mg pegylated growth hormone
Poloxamer 188: 1.5 mg / ml
Mannitol: 20mg / ml
Phenol: 5mg / ml
Pegylated growth hormone: 1 to 200 mg / ml
pH: 6.1
26. The composition of claim 25, comprising:
マンニトール： １０〜３０ｍｇ／ｍｌ
全ＰＯ４ ３−： ２〜２０ｍＭ
フェノール： １〜５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： １〜２００ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ５−７
を含有する請求項１から２４の何れか一項に記載の組成物。 Glycine: 2-7mg / ml
Mannitol: 10-30 mg / ml
Total PO 4 3− : 2 to 20 mM
Phenol: 1-5mg / ml
Pegylated growth hormone: 1 to 200 mg / ml
pH: 5-7
25. The composition according to any one of claims 1 to 24, comprising:
マンニトール： １１ｍｇ／ｍｌ
全ＰＯ４ ３−： ４．５ｍＭ
フェノール： ５ｍｇ／ｍｌ
ペグ化成長ホルモン： １〜２００ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ： ５−７
を含有する請求項２７に記載の組成物。 Glycine: 2.2mg / ml
Mannitol: 11mg / ml
Total PO 4 3− : 4.5 mM
Phenol: 5mg / ml
Pegylated growth hormone: 1 to 200 mg / ml
pH: 5-7
28. The composition of claim 27, comprising:
ｍＰＥＧが２０ｋＤａの分子量を有するＬｙｓε(４-((２-(１-(ｍＰＥＧカルボニル)ピペリジン-４イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイル)１９２)ｈＧＨ(１-１９２)アミド、
ｍＰＥＧが１０ｋＤａの分子量を有する(Ｓ)-２-(ｈＧＨイルアミノ)-６-(４-((２-(１-(４-(ｍＰＥＧイルオキシ)ブタノイル)ピペリジン-４-イル)エトキシ)イミノ)ペンタノイルアミノ)ヘキサン酸アミド、
Ｎε１４１-[２-(４-(４-(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルブタノイル)-アミノ-ブチルオキシイミノ)-エチル]ｈＧＨ、
Ｎε１４１-[２-(１-(ヘキサデカノイル)ピペリジン-４-イル)エチルオキシイミノ)-エチル]ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(４-(１,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(２,６-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(４-(ｍＰＥＧ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、
Ｎε１４１(２-(４-(４-(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、及び
Ｎε１４１(２-(４-(３-(ｍＰＥＧ(３０ｋ)イルオキシ)プロパノイルアミノ)ブチルオキシイミノ)エチル)ｈＧＨ、
ここで、ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル及びｍＰＥＧ(３０ｋ)イルは、それぞれ多分散度が１．０６以下であるｍＰＥＧ(２０ｋ)イル及びｍＰＥＧ(３０ｋ)イルを表すことを意図しており、又は
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２-ＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｏ-ＣＨ２]２ＣＨ-Ｏ-(ＣＨ２)３-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７５０](ＣＨ２)３-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７５０-(ＣＨ２)３Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-Ｃ(=Ｏ)-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)４-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)５-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)６-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,４-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)６００-７００-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)８５０-９５０-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４ＣＨ[ＭｅＯ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)４００-５００-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ]-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-(ＣＨ２)４-Ｏ-Ｎ=ＣＨ-ＣＨ２-Ｏ-(１,３-Ｃ６Ｈ４)ＣＨ２-ＧＨ、
ｍＰＥＧが、約５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ、４０ｋＤａ又は６０ｋＤａの分子量を有する次の式
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)-オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-３-({４-{(２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロパ-１-イルオキシ)ＰＥＧイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１/４０-２-((４-(４-((２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロピル)ＰＥＧイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-ミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-３-({４-{(２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イル)ＰＥＧイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ１４１-２-((４-(４-((２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロピル)ＰＥＧイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(１０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリル}-アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピオニル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(４-{５-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ-５-オキソペンタノイル}アミノブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２-(２-(２-(２-(４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロパ-１-イルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(１,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルアミノカルボニルオキシ)プロパ-２-イルオキシ)ブチリデン}-アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({３-(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-２-(Ｏ-(２-(３-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロピルオキシ)プロピルアミノ)-２-オキソエチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-(２,３-ビス(ｍＰｅｇ(３０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イルオキシ)プロピリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、
Ｎδ４０-３-({４-{(２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イルオキシ)プロパ-１-イル)ＰＥＧイルオキシ}ブチリデン}アミノキシ)プロピルオキシｈＧＨ、及び
Ｎδ４０-２-((４-(４-((２,３-ビス(ｍＰＥＧ(２０ｋ)イル)プロピル)ＰＥＧイルオキシ)ブチリルアミノ)ブチル)オキシイミノ)エチルｈＧＨ、
から選択される請求項１から３０の何れか一項に記載の組成物。 The PEGylated growth hormone is
Lys ε (4-((2- (1- (mPEGcarbonyl) piperidin-4-yl) ethoxy) imino) pentanoyl) 192) hGH (1-192) amide, wherein mPEG has a molecular weight of 20 kDa
(S) -2- (hGHylamino) -6- (4-((2- (1- (4- (mPEGyloxy) butanoyl) piperidin-4-yl) ethoxy) imino) penta having a molecular weight of 10 kDa for mPEG Noylamino) hexanoic acid amide,
N ε141- [2- (4- (4- (mPEG (20k) ylbutanoyl) -amino-butyloxyimino) -ethyl] hGH,
N ε141- [2- (1- (hexadecanoyl) piperidin-4-yl) ethyloxyimino ) -ethyl] hGH,
N ε141 (2- (4- (4- (1,3-bis (mPEG (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH,
N ε141 (2- (4- (2,6-bis (mPEG (20k) yloxycarbonylamino ) hexanoylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH,
N ε141 (2- (4- (4- (mPEG (30k) yloxy) butyrylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH,
N ε141 (2- (4- (4- (mPEG (20k) yloxy) butyrylamino) butyloxyimino) ethyl) hGH, and N ε141 (2- (4- (3- (mPEG (30k) yloxy) propanoylamino) ) Butyloxyimino) ethyl) hGH,
Here, mPEG (20k) yl and mPEG (30k) yl are intended to represent mPEG (20k) yl and mPEG (30k) yl, respectively, having a polydispersity of 1.06 or less, or
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500 -CH 2 CH 2 -NH-C (= O) -O-CH 2] 2 CH-O- (CH 2) 3 -C (= O) -NH - (CH 2) 4 -O- N = CH-C (= O) -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 600-750] (CH 2) 3 -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 600-750 - (CH 2 ) 3 C (═O) NH] —C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 600-700] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 600-700 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—C (═O) —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 4 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 4 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (CH 2 ) 4 -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 4 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 5 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 5 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (CH 2 ) 5 -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 5 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 6 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 6 -GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (CH 2 ) 6 -GH,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (CH 2 ) 6 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,4- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,4- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (1,4- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,4-C 6 H 4 ) CH 2 —GH,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 400-500 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,3- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 600-700 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,3- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
MeO— (CH 2 CH 2 O) 850-950 —CH 2 CH 2 CH 2 —C (═O) —NH— (CH 2 ) 4 —O— N═CH —CH 2 —O— (1,3- C 6 H 4) CH 2 -GH ,
[MeO- (CH 2 CH 2 O ) 400-500] -C (= O) NH- (CH 2) 4 CH [MeO- (CH 2 CH 2 O) 400-500 -C (= O) NH] - C (═O) NH— (CH 2 ) 4 —O—N═CH—CH 2 —O— (1,3-C 6 H 4 ) CH 2 —GH,
The following formula wherein mPEG has a molecular weight of about 5 kDa, 10 kDa, 15 kDa, 20 kDa, 30 kDa, 40 kDa or 60 kDa
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (mPeg (10k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {3- (mPeg (10k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {5- (mPeg (10k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (mPeg (10k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({3- (mPeg (10k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40 -2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} aminobutyl) -oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {3- (mPeg (20k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {5- (mPeg (20k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (mPeg (20k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({3- (mPeg (20k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} aminobutyl) -oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {4- (mPeg (30k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {3- (mPeg (30k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-2- (O- (4- {5- (mPeg (30k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 / 40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (mPeg (30k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({3- (mPeg (30k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40 -2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141 / 40-3 -({4-{(2,3-bis (mPEG (20k) yl) prop-1-yloxy) PEGyloxy} butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 / 40-2 -((4- (4-((2,3-bis (mPEG (20k) yl) propyl) PEGyloxy) butyrylamino) butyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (mPeg (10k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {3- (mPeg (10k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {5- (mPeg (10k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 -3-({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ141-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (mPeg (10k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({3- (mPeg (10k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -minobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {3- (mPeg (20k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {5- (mPeg (20k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ141 -3-({4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (mPeg (20k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({3- (mPeg (20k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (mPeg (30k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {3- (mPeg (30k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ141-2- (O- (4- {5- (mPeg (30k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141 -3-({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (mPeg (30k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141 -3-({3- (mPeg (30k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ141-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ141-3 -({4-{(2,3-bis (mPEG (20k) yloxy) prop-1-yl) PEGyloxy} butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ141-2 -((4- (4-((2,3-bis (mPEG (20k) yl) propyl) PEGyloxy) butyrylamino) butyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (mPeg (10k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {3- (mPeg (10k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {5- (mPeg (10k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (1,3-bis (mPeg (10k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (mPeg (10k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({3- (mPeg (10k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (10k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {3- (mPeg (20k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {5- (mPeg (20k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (1,3-bis (mPeg (20k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({4- (mPeg (20k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({3- (mPeg (20k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40 -3-({4- (2,3-bis (mPeg (20k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyryl} -aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (mPeg (30k) yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {3- (mPeg (30k) yloxy) propionyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butyryl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
Nδ40-2- (O- (4- {5- (mPeg (30k) yloxy-5-oxopentanoyl} aminobutyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40-3 -({4- (2- (2- (2- (2- (4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butyrylamino) ethoxy) Ethoxy) ethoxy) ethoxy) butylidene} aminoxy) prop-1-yloxy hGH,
Nδ40-3 -({4- (1,3-bis (mPeg (30k) ylaminocarbonyloxy) prop-2-yloxy) butylidene} -aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40 -3-({4- (mPeg (30k) yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) butylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
N δ40-3 -({3- (mPeg (30k) yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-2- (O- (2- (3- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) propyloxy) propylamino) -2-oxoethyl) oxyimino) ethyl hGH,
N δ40-3 -({4- (2,3-bis (mPeg (30k) yloxy) prop-1-yloxy) propylidene} aminoxy) propyloxy hGH,
Nδ40-3 -({4-{(2,3-bis (mPEG (20k) yloxy) prop-1-yl) PEGyloxy } butylidene} aminoxy) propyloxy hGH, and Nδ40-2 -((4- (4-((2,3-bis (mPEG (20k) yl) propyl) PEGyloxy) butyrylamino) butyl) oxyimino) ethyl hGH,
31. A composition according to any one of claims 1 to 30 selected from.
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