JP2009502790A - Cftrのlpa2受容体アゴニスト阻害因子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、分泌性下痢を処置するための組成物および方法に関する。より特定すると、本発明は嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)を介した下痢を処置するおよびCFTRの活性化を阻害する組成物ならびに方法に関する。
本出願は、2005年7月19日に先に出願された米国特許仮出願第60/700,489号の優先権の恩典を主張する。
本発明は少なくとも一部は、認可番号CA92160およびHL-61469の下、国立衛生研究所から受けた財政支援によって成された。したがって、米国政府は本発明に対して一定の権利を主張し得る。
分泌性下痢はしばしば、コレラ菌(Vibrio cholerae)、クロストリジウム-ディフィシル(Clostridium difficile)、およびエンテロトキシン大腸菌(Escherichia coli)など感染性生物によって引き起こされる。感染性下痢疾患は、世界的にも罹患率および死亡率の主要原因であり、特に発展途上国で子供に対して特に懸念される。
本発明は、治療的有効量のリゾホスファチジン酸(LPA)、治療的有効量のLPAを含む食物もしくはサプリメント、治療的有効量のLPA2受容体アゴニスト、またはそれらの組み合わせを、個体に投与することによって、下痢を処置するまたは予防する方法に関する。
本発明者らは、リゾホスファチジン酸(LPA)がCFTR依存性タンパク質相互作用を介したコレラ毒素誘導性の分泌性下痢を阻害することを開示した。さらに本発明者らは、LPAがCFTRを阻害するメカニズムがLPA2受容体に関与すること、および本発明者らが合成したLPA2受容体アゴニストがCFTRを介した分泌性下痢を予防しかつ処置するための組成物を提供することを開示した。本発明者らはまた、LPAおよびLPA2受容体アゴニストが、アデノシン活性化に応答してCFTR依存性Cl-流を阻害できることを開示した。細菌性の下痢はほとんどの場合、細菌毒素とCFTRの相互作用の結果であるが、下痢はまた、管腔因子に応答して腸粘膜炎症性細胞から分泌されるサイトカインまたはアデノシンなどの媒介物質によって引き起こされる免疫炎症反応の増加からもたらされ得る。したがって本発明は、細菌が原因の分泌性下痢、ならびにストレスおよび/または免疫炎症反応によって誘導される下痢を処置する組成物ならびに方法を提供する。
本発明を以下の非限定的な実施例の手段によってさらに説明する。
HT29-CL19A(ヒト結腸上皮起源)、Calu-3(漿液腺上皮細胞)、およびBHK(仔ハムスター腎臓細胞)を、(26)に記載するように培養した。ウッシングチャンバー実験のため、HT29-CL19AおよびCalu-3を透過性フィルター上で増殖させた。EVOM Epithelial Voltohmmeter(World Precision Instruments; Sarasota, FL)を用いて、経上皮耐性を毎日測定した。ワクシニアウイルス発現システムを用いて、BHK細胞にFlag-LPA受容体を一時的にトランスフェクションした(27)。
CFTR抗体R1104モノクローナルマウス抗体およびNBD-Rポリクローナルウサギ抗体は、以前に記載されている(28)。本発明者らは、プロテインAカラムを用いてアフィニティー精製したLPA2(Genemed Synthesis, CA)の最後の11アミノ酸(アミノ酸341〜351)に対するペプチド特異的抗LPA2抗体(ウサギ-2143)を生成した。抗NHERF2抗体は、Dr. Emanuel Strehler(Mayo Clinic, Rochester, MN)によって寄贈された。本発明者らはまた、プロテインAカラムおよびNHERF2抗原自体を用いてアフィニティー精製した全長NHERF2タンパク質(Genemed Synthesis, CA)に対する本発明者ら独自のNHERF2特異的抗体(ウサギ-2346)を生成した。NHERF2に対するこのアイソフォーム特異的抗体は、NHERF2と約50%の配列同一性を共有するNHERFlとは交差反応しない(図1G、図の左上パネル)。抗Flag mabはSigma Chem. Co.(St. Louis, MO)から入手した。LPA受容体のC末端尾部、すなわちLPA1(アミノ酸316〜364)、LPA2(アミノ酸298〜351)、およびLPA3(アミノ酸298〜353)に対するマルトース結合タンパク質(MBP)融合タンパク質を、pMALベクター(New England Biolabs; Beverly, MA)を用いて生成した。Flagタグ付加LPA2、LPA2-ΔSTL、およびLPA2-L351Aを、pCDNA-3ベクター(Invitrogen; Carlsbad, California)およびQuickChange変異誘発キット(Strategene; La Jolla, CA)を用いて生成した。ペプチド送達システム(Chariot(商標))は、Active Motif(Carlsbad, CA)から入手した。LPA(18:1)、S1P、およびPAは、Avanti Polar Lipids, Inc.(Alabaster, AL)から購入した。他の脂質、LPA(20:4)およびLPA(18:2)は、(29)に記載されている。コレラ毒素および百日咳毒素はSigmaから入手した。他の試薬は以前に記載されている(26)。
ヨウ化物流出は(30)に記載のように実施した。Calu-3およびHT29-CL19A細胞を、60-mmディッシュ内でコンフルエントまで増殖させ、次いでLPA 18:1、18:2、20:4(BSAと複合体形成)もしくは構造的に関連するリゾリン脂質、スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)でまたはそれらなしで、ヨウ化物流出測定の前に20分間、前処理した。最初の4つのアリコートを用いて、流出緩衝液単独中で、安定なベースラインを確立した。アゴニスト、cpt-cAMP(200μM)、またはアデノシン(2μM)を、様々なLPAを伴うまたは伴わない流出緩衝液に添加し、かつアゴニストおよびLPAの持続的な存在下で(すなわちその後交換のため用いた流出緩衝液もまた、同じ濃度でアゴニストおよびLPAを含んだ)、試料を毎分6分間の間回収した。ヨウ化物感受性電極(Orion Research Inc., Boston, MA)を用いて各アリコートのヨウ化物濃度を決定し、ヨウ化物含有量(すなわち1分間隔の間に放出されたナノモルでのヨウ化物の量)に変換した。いくつかの研究のため、ヨウ化物の流出ピーク(5分の時点)を対照のパーセンテージとして提示した。百日咳毒素(PTX)実験のため、ヨウ化物流出測定の前に、細胞を100 ng/mlまたは200 ng/mlのPTXで24時間37℃インキュベータで前処理した。
Calu-3およびHT29-CL19A極性細胞の単層を、Costar Transwell透過性支持体(フィルター面積は0.33 cm2)上でコンフルエントまで増殖させた。フィルターをウッシングチャンバー内に取り付け、CFTR Cl-チャネルを介した短絡電流(Isc)を以前に記載されたように行った(31)。リンゲル液(mM)(漿膜/基底面:140 NaCl、5 KCl、0.36 K2HPO4、0.44 KH2PO4、1.3 CaCl2、0.5 MgCl2、4.2 NaHCO3、10 Hepes、10グルコース、pH 7.2、[Cl-]=149)および低Cl-リンゲル液(mM)(内腔/頂端:133.3 Na-グルコン酸、5 K-グルコン酸、2.5 NaCl、0.36 K2HPO4、0.44 KH2PO4、5.7 CaCl2、0.5 MgCl2、4.2 NaHCO3、10 Hepes、10マンニトール、pH 7.2、[Cl-]=14.8)内37℃で上皮を洗い、95%O2および5%)でガスを供給し、ウッシングチャンバーに取り付ける前に、漿膜および平滑筋層を取り除いた(32)。単離したマウスの腸の内腔(頂端)側および漿膜(基底面)側の両方に、LPA(20:4;0〜35μM)を30分間添加した。cpt-cAMP(0〜100μM)またはADO(0〜100μM)の濃度を上げながら、両面に適用し、CFTR依存性Cl流反応を誘発した。DPC(500μM、内腔側へ添加)を用いて、実験の終了近くにCl流を阻害した。CO2。アデノシン(ADO)を内腔/頂端側に添加する前に、細胞単層の内腔(頂端)側および漿膜(基底面)側の両方に、LPA(20:4)を30分間添加した。並行して、ADO添加前に、いくつかのフィルターを同様に、ホスファチジン酸(PA;0〜35μM)およびスフィンゴシン-1-リン酸(S1P;0〜35μM)で30分間前処理した。CFTR Cl-チャネル阻害剤であるジフェニルアミン-2-カルボン酸(DPC;500μM:内腔側に添加)を用いて、実験の終了近くにCl-流を阻害した。粘膜におけるLPAのCl-輸送に対する効果を実証するために、マウス腸のパッチ(0.112 cm2)。
動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)の承認を得て、Verkmanのグループの方法に変更を加えた(33)。ペントバルビタール(60 mg/kg)を用いて麻酔を導入する前に24時間、CDlマウスに餌を与えなかった。手術の間、循環水加温パッドを用いて、マウスの体温を36〜38℃に維持した。小腸を露出させるために腹部小切開を行った。盲腸に隣接する回腸ループ(〜20 mm)を体外に出し、単離した(マウス1匹当たり2つのループ:1つのループはPBS、1つのループはPBS+毒素)。100μlのPBSのみまたはコレラ毒素(1〜100μg)を含むPBSを、次いでループに注射した。対照およびコレラ毒素を注射したループの両方を、LPA(10〜40μM)の存在下および非存在下で試験した。腹部切開および皮膚切開を創傷クリップで閉じ、マウスを回復させた。手順の終わりから6時間後に腸ループを回収した。PA(10〜100μM)およびS1P(10〜100μM)はまた、上記のように並行実験に用いた。
アミロースビーズ(20μl)上に固定し、GST-NHERF2と共にインキュベートしたマルトース結合タンパク質(MBP)-CFTR-C末端尾部融合タンパク質(1μM)を用いて、本アッセイ(34)を実施した。対結合と称されるこの工程を、200μlの溶解緩衝液中(PBS-0.2% Triton-X 100+プロテアーゼ阻害剤)で行い、22℃で2時間混合した。複合体を同じ緩衝液で1回洗浄し、受容体を発現するBHK細胞の溶解物由来のFlagタグ付加LPA2を結合させた。混合を続けながら、4℃で3時間、結合を行った。複合体を溶解緩衝液で洗浄し、試料緩衝液で溶出し、抗Flagモノクローナル抗体を用いて免疫ブロット法により分析した。
Chariot(商標)システムを用いて、製造業者の説明書(Active Motif;Carlsbad, CA)に従い、LPA2特異的ペプチドの送達を実施した(35)。簡潔には、LPA2のPDZモチーフを含む1.2μMペプチド(最後の11アミノ酸;アミノ酸341〜351、ENGHPLMDSTL)を、室温で30分間Chariot溶液と混合し(総容積:400μl)、次いで透過性支持体上で増殖した極性Calu-3およびHT29-CL19A細胞の内腔ならびに漿膜側の両方に、Chariot-ペプチド複合体を添加し、ウッシングチャンバーに取り付ける前に、5%CO2を含む加湿雰囲気下で1時間37℃でインキュベートした。実験の最後に、上皮細胞を固定し、このLPA2特異的ペプチドも同様に認識する抗LPA2抗体(LPA2の最後の11アミノ酸に対して作製された)を用いてペプチド送達の効率について免疫染色し、固定した細胞を免疫蛍光共焦点顕微鏡に供した。他のペプチド(CFTRアミノ酸107〜117)もまた、陰性対照として上記のように送達した。
結果は、示された実験の回数について平均±SEMで表される。2つの実験群間の平均値の統計的比較のために、独立スチューデントt検定を用いた。P<0.05、P<0.01、またはP<0.001の値を統計学的に有意とみなした。
LPA1およびLPA2の転写物はマウス腸組織に存在するが、LPA3の転写物は存在せず(図1、AおよびB)、LPA2に対するヒト配列特異的オリゴを用いて、HT29-CL19A(結腸上皮細胞)およびCalu-3(漿液腺上皮細胞)もまたLPA2を発現することを見出した(図1C)。LPA2特異的抗体を用いて(図1D、左)、HT29-CL19AおよびCalu-3細胞から調製した原形質膜中のLPA2の発現(13)を実証した。LPA2は〜50 kDの主要な免疫反応性バンドとして現れた(図1D、右)。
LPA1およびLPA2のC末端尾部は、PDZタンパク質のPDZ結合ドメイン(通常約70〜90アミノ酸配列)と特異的に相互作用する短いCOOH末端タンパク質配列である、PDZ(PSD95/Dlg/ZO-1)モチーフに対するコンセンサスを含むが、LPA3は含まない(16)(図1H、上、囲んだ領域)。したがってLPA1およびLPA2は、相互作用し受容体機能を調節するタンパク質を含むPDZドメインの候補である可能性が高い。プルダウンアッセイは、LPA2がNHERF2に最も高い親和性で結合し、一方LPA1はそれより弱い親和性で結合したことを示した(図1H)(15)。LPA2のC末端尾部とNHERF2との間の直接相互作用もまた実証された(図1I)。
LPAによるCFTR機能の阻害が受容体を介するという仮説を検証するために、GαiサブユニットのADPリボシル化を触媒し、したがってGi経路を特異的に乱すことが実証されている百日咳毒素(PTX)でCalu-3細胞を前処理した(21)。PTX前処理が、用量依存性の様式でCFTR機能のLPA依存性阻害を逆転させた(図2B)。したがって、LPAによるCFTR機能の阻害が受容体を介してGi経路を通る可能性が高い。アデノシンをCFTRアゴニストとして用いた場合、LPAによるCFTR活性の用量依存性阻害もまた観察された(図2C)。対照的に、関連する脂質である、LPA受容体に対するリガンドではないホスファチジン酸(PA)(5)は、CFTR機能に対していかなる有意な効果も示さなかった(図2C)。LPAのいくつかの脂肪酸類似体をスクリーニングし、阻害の順序はLPA 20:4>LPA 18:2>LPA 18:1(図2D)であり、これはヒト血清においてこれらの類似体が比較的豊富であることに一致する(22)。
LPAを治療設定で用いることができるという構想の証拠を提供するために、LPAの効果をマウスにおけるコレラ毒素(CTX)誘導性下痢モデルで検証した(図3A)(23)。CTX処理した回腸ループにおいて(図3B)、用量依存性様式で(図3C)顕著な液体蓄積があり、一方隣接した対照ループ(PBSのみ)はいかなる液体の蓄積も示さなかった。LPA処理は、毒素処理した腸ループ内の液体蓄積を効果的に減少させ(図3D、下)、これはLPAがCTXによる腸液分泌に対して有意な阻害効果を有することを示唆する。本発明者らの結果は、40μMのLPAが液体蓄積をPBS対照ループのレベルまで有意に減少させることを伴う、CTXが誘発するCFTR依存性腸液分泌に対するLPAの用量依存性阻害を示す。
本発明者らは、CFTRとLPA2の間の相互作用がNHERF2によって媒介される可能性が高いという仮説を立てた。これを検証するために、本発明者らはインビトロでLPA2、NHERF2、およびCFTRの巨大分子複合体を構築した(図4A)(13)。巨大分子複合体はMBP-C-CFTR、GST-NHERF2、およびLPA2間で形成された(図4B)。MBP-C-CFTRは直接LPA2に結合せず、GSTまたはMBPのみの存在下では複合体は形成されなかった(図4B)。複合体形成はPDZモチーフ依存性であった。LPA2の最後のアミノ酸を変異させると(L351A)、複合体形成が減少し、一方LPA2の最後の3アミノ酸を欠失させると(ΔSTL)、巨大分子複合体形成が完全に除去された(図4C)。インビトロ巨大分子複合体アセンブリーは、複合体が天然の膜に存在するかどうかを示さず;そのため、架橋実験を実施し過剰発現細胞における複合体を捕捉した(18)。図4Dは、内因性NHERF2を発現するBHK細胞における、CFTRおよびLPA2を含む架橋された複合体を示す。本発明者らは次に、Calu-3細胞からCFTRを免疫沈降させ、LPA2およびNHERF2が複合体内に存在することを実証した(図4E)。これらの研究は、LPA2-NHERF2-CFTRの巨大分子複合体が上皮細胞の頂端表面に存在する可能性が高いことを示唆する。
コレラ毒素誘導性Cl-分泌に対する脂肪族アルコールチオリン酸18:ld9(FAP)の効果を判定するために、開ループマウスモデルを用いた。動物プロトコールは、UTHSCの動物実験委員会によって検査され承認された。約8週齢のオスC57BL/6マウスをHarlan(Indianapolis, IN)から購入し、12:12時間の明暗サイクルで維持し、標準的な実験マウス用の餌および水を適宜与えた。順応の2週間後、開ループ実験の前24時間、水を自由に飲める以外はマウスを絶食させた。口から胃へ餌を与えるニードルを用いて、100μM LPA(18:1)もしくは100μM FAPの存在下または非存在下で、10μg/mlのCTXを含む100μlの7%NaHCO3緩衝液でマウスを洗浄し、6時間後に屠殺した。幽門から盲腸までの小腸全体を体外に出し、腸間膜および結合組織を取り除き、次いで計量した。その内容物を洗い流した後、小腸を再度計量した。腸の重量比および腸液蓄積は、Werkman et al.(20)によって記載されたように算出した。内腔液の除去の前後の腸重量の比を用いて、腸内腔へのCl-分泌を決定した。図5に示すように、LPAおよびFAP 18:ld9処理の両方が、その比率の統計的に有意な低下をもたらした。図6に示すように、FAP 18:1d9は腸液蓄積を有意に減少させた(右パネル)。
Claims (19)
- LPA、1つもしくは複数のLPA2受容体アゴニスト、またはそれらの組み合わせを含む治療的有効量の組成物を個体に投与する段階を含む、下痢を処置するまたは予防する方法。
- 1つまたは複数のLPA2受容体アゴニストが、リン酸モノデシルエステル、リン酸モノドデシルエステル、リン酸モノデカ-9-エニルエステル、リン酸モノドデカ-9-エニルエステル、リン酸モノテトラデカ-9-エニルエステル、リン酸モノテトラデカ-11-エニルエステル、チオリン酸O-デシルエステル、チオリン酸O-ドデシルエステル、チオリン酸O-テトラデシルエステル、チオリン酸O-ドデカ-9-エニルエステル、チオリン酸O-テトラデカ-9-エニルエステル、チオリン酸O-オクタデカ-9-エニルエステル、(R)-オクタン酸1-オクタノイルオキシメチル-2-チオホスホノオキシ-エチルエステル、(S)-オクタン酸1-オクタノイルオキシメチル-2-チオホスホノオキシ-エチルエステル、(R)-チオリン酸O-(2,3-ビス-オクチルオキシ-プロピル)エステル、モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、モノカリウムリン酸O-(2-ヘプタデカ-9,12,15-トリエニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2R,4S)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2S,4S)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2R,4R)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2R,4R)モノカリウムリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2S,4R)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 組成物が水性担体をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 担体が1つまたは複数の電解質を含む、請求項3記載の方法。
- 投与する段階が経口摂取用の組成物を提供することによって実施される、請求項1記載の方法。
- 投与する段階が静脈内投与用の組成物を提供することによって実施される、請求項1記載の方法。
- 投与する段階が下痢症状の発症の前に実施される、請求項1記載の方法。
- 投与する段階が下痢症状の発症の後に実施される、請求項1記載の方法。
- 下痢が細菌感染によって誘導される、請求項1記載の方法。
- 細菌感染が、コレラ菌(Vibrio cholerae)、大腸菌(Escherichia coli)、またはクロストリジウム-ディフィシル(Clostridium difficile)によって引き起こされる、請求項9記載の方法。
- 下痢が免疫炎症反応によって誘導される、請求項1記載の方法。
- 有効量のLPA、1つもしくは複数のLPA2受容体アゴニスト、またはそれらの組み合わせを含む組成物を細胞に接触させる段階を含む、細胞のCFTR活性を阻害する方法。
- 組成物が、有効量のLPAを含む食品または栄養補助食品を含む、請求項1記載の方法。
- 化合物が、リン酸モノデシルエステル、リン酸モノドデシルエステル、リン酸モノデカ-9-エニルエステル、リン酸モノドデカ-9-エニルエステル、リン酸モノテトラデカ-9-エニルエステル、リン酸モノテトラデカ-11-エニルエステル、チオリン酸O-デシルエステル、チオリン酸O-ドデシルエステル、チオリン酸O-テトラデシルエステル、チオリン酸O-ドデカ-9-エニルエステル、チオリン酸O-テトラデカ-9-エニルエステル、チオリン酸O-オクタデカ-9-エニルエステル、(R)-オクタン酸1-オクタノイルオキシメチル-2-チオホスホノオキシ-エチルエステル、(S)-オクタン酸1-オクタノイルオキシメチル-2-チオホスホノオキシ-エチルエステル、(R)-チオリン酸O-(2,3-ビス-オクチルオキシ-プロピル)エステル、モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、モノカリウムリン酸O-(2-ヘプタデカ-9,12,15-トリエニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2R,4S)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2S,4S)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2R,4R)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2R,4R)モノカリウムリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2S,4R)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、およびそれらの組み合わせの群より選択される、請求項12記載の方法。
- 水性担体、1つまたは複数のLPA2受容体アゴニスト、および1つまたは複数の電解質を含む、組成物。
- 1つまたは複数のLPA2受容体アゴニストが、リン酸モノデシルエステル、リン酸モノドデシルエステル、リン酸モノデカ-9-エニルエステル、リン酸モノドデカ-9-エニルエステル、リン酸モノテトラデカ-9-エニルエステル、リン酸モノテトラデカ-11-エニルエステル、チオリン酸O-デシルエステル、チオリン酸O-ドデシルエステル、チオリン酸O-テトラデシルエステル、チオリン酸O-ドデカ-9-エニルエステル、チオリン酸O-テトラデカ-9-エニルエステル、チオリン酸O-オクタデカ-9-エニルエステル、(R)-オクタン酸1-オクタノイルオキシメチル-2-チオホスホノオキシ-エチルエステル、(S)-オクタン酸1-オクタノイルオキシメチル-2-チオホスホノオキシ-エチルエステル、(R)-チオリン酸O-(2,3-ビス-オクチルオキシ-プロピル)エステル、モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、モノカリウムリン酸O-(2-ヘプタデカ-9,12,15-トリエニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2R,4S)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2S,4S)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2R,4R)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2R,4R)モノカリウムリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、(2S,4R)モノカリウムチオリン酸O-(2-ヘプタデカ-9-エニル-(1,3)-ジオキソラン-4-イルメチル)エステル、およびそれらの組み合わせの群より選択される、請求項15記載の組成物。
- 水性担体および1つまたは複数の電解質が食塩水を含む、請求項15記載の組成物。
- 水性担体および1つまたは複数の電解質が乳酸リンゲル液を含む、請求項15記載の組成物。
- 少なくとも1つの抗生物質をさらに含む、請求項15記載の組成物。
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