JP2009242240A

JP2009242240A - Boron-containing quinazoline derivative

Info

Publication number: JP2009242240A
Application number: JP2006213764A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Nakamura; 浩之中村; Ryoji Horikoshi; 良爾堀越; Hyun Seung Ban; 鉉承潘
Original assignee: Mebiopharm Co Ltd
Current assignee: Mebiopharm Co Ltd
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2006-08-04
Publication date: 2009-10-22
Also published as: WO2008015794A1

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having the inhibitory effect of thyrosine kinase activity such as EGFR, VEGFR2, etc., and useful as an antitumor agent. <P>SOLUTION: This boron-containing quinazoline derivative expressed by formula (I) [wherein, R<SP>1</SP>, R<SP>2</SP>are each H, an alkoxy, -O-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-OCH<SB>3</SB>, -X-B-(OR<SP>6</SP>)(OR<SP>7</SP>) or the like; R<SP>3</SP>, R<SP>4</SP>are each H, an alkyl, a haloalkyl, an alkoxy or a halogen atom; R<SP>5</SP>is H or -B(OR<SP>8</SP>)(OR<SP>9</SP>); D is -O- or -NH-; provided that when the R<SP>5</SP>is H, one of the R<SP>1</SP>, R<SP>2</SP>is -B(OR<SP>6</SP>)(OR<SP>7</SP>), and when the R<SP>5</SP>is -B(OR<SP>8</SP>)(OR<SP>9</SP>), the R<SP>5</SP>bonds at a meta position or a para position relative to the linking group D] or its pharmaceutically acceptable salt is provided. <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、新規なキナゾリン誘導体に関し、詳細には抗腫瘍剤として有用な含ホウ素キナゾリン誘導体に関する。 The present invention relates to a novel quinazoline derivative, and particularly relates to a boron-containing quinazoline derivative useful as an antitumor agent.

受容体型チロシンキナーゼファミリーの一つである上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現レベルおよびその発現頻度は、腫瘍細胞では正常細胞よりも高く、頭頸部癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、腎癌、子宮癌、卵巣癌、および膀胱癌など多くの固形癌で過剰に発現していること、並びにこれらがしばしば癌の予後と密接に関連することが知られている（非特許文献１）。このEGFRへのリガンドの結合により活性化される増殖シグナルの伝達は、腫瘍の不死化、血管新生、浸潤および転移とも深く関わることが知られており、ＥＧＦＲを含むシグナル伝達に関わる分子は、癌治療における新しい標的分子の一つとして考えられている。例えば４−アニリノキナゾリンを母核とする化合物は、ＥＧＦＲ阻害作用を持ち、腫瘍増殖抑制作用を有することが知られている（非特許文献２等）。 The expression level and expression frequency of epidermal growth factor receptor (EGFR), which is one of the receptor tyrosine kinase families, is higher in tumor cells than in normal cells. Head and neck cancer, breast cancer, colon cancer, prostate cancer, renal cancer It is known that it is overexpressed in many solid cancers such as uterine cancer, ovarian cancer, and bladder cancer, and that these are often closely related to cancer prognosis (Non-patent Document 1). Proliferation signal transduction activated by ligand binding to EGFR is known to be deeply involved in tumor immortalization, angiogenesis, invasion and metastasis, and molecules involved in signal transduction including EGFR It is considered as one of the new target molecules in therapy. For example, a compound having 4-anilinoquinazoline as a mother nucleus is known to have an EGFR inhibitory action and a tumor growth inhibitory action (Non-patent Document 2 and the like).

一方、癌が増大するためには、酸素や栄養源を運ぶ癌新生血管が必要である。まず、癌細胞から血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）や塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）などの成長ホルモンが産生され、これに刺激を受けた血管内皮はマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）やウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）を産生し、血管を裏打ちしている基底膜を分解する。間質へ遊走した血管内皮細胞は、管腔を形成し、新生血管を構築する。この新生血管が癌細胞に酸素や栄養源を補給し、癌の浸潤を促す。ＶＥＧＦは強力な血管内皮遊走因子のみならず、内皮細胞の増殖、管腔の形成にも関っていることが知られており（非特許文献３）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）を標的とした薬剤の探索も進められている（非特許文献４〜５等）。 On the other hand, in order for cancer to increase, cancer neovascularization that carries oxygen and nutrients is necessary. First, growth hormones such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor (bFGF) are produced from cancer cells, and the stimulated vascular endothelium is matrix metalloproteinases (MMPs) or urokinase type. It produces plasminogen activator (uPA) and degrades the basement membrane lining the blood vessels. Vascular endothelial cells that have migrated to the stroma form lumens and build new blood vessels. These new blood vessels replenish cancer cells with oxygen and nutrients, and promote cancer invasion. VEGF is known not only to be a powerful vascular endothelial migration factor, but also to be involved in endothelial cell proliferation and lumen formation (Non-patent Document 3), and targets VEGF receptor (VEGFR). Searches for drugs are also being promoted (Non-Patent Documents 4 to 5 etc.).

これらの受容体を標的とした薬剤は盛んに探索が進められており、高い選択性を有し、かつ優れた効果を有する薬剤の開発が待たれている。
Invest. New Drugs, 17, 259-269, 1999 Bull Cancer, 87(12), 873-876, 2000 J. Cell Biol., 129, 895-898, 1995 J. Med. Chem., 45, 1300-1312, 2002 J. Med. Chem., 48, 1359-1366, 2005 Searches for drugs targeting these receptors have been actively conducted, and development of drugs having high selectivity and excellent effects is awaited.
Invest. New Drugs, 17, 259-269, 1999 Bull Cancer, 87 (12), 873-876, 2000 J. Cell Biol., 129, 895-898, 1995 J. Med. Chem., 45, 1300-1312, 2002 J. Med. Chem., 48, 1359-1366, 2005

本発明の目的は、高い選択性を有するチロシンキナーゼ阻害能を有する、抗腫瘍剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide an antitumor agent having a high selectivity and a tyrosine kinase inhibitory ability.

そこで本発明者は、種々の化合物を合成し、チロシンキナーゼ活性阻害作用を指標として探索してきた結果、下記式（１）で表される含ホウ素キナゾリン誘導体が優れたチロシンキナーゼ活性阻害作用を有し、抗腫瘍剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。 Thus, as a result of synthesizing various compounds and searching using the tyrosine kinase activity inhibitory action as an index, the present inventors have found that the boron-containing quinazoline derivative represented by the following formula (1) has an excellent tyrosine kinase activity inhibitory action. The present invention was completed by finding that it is useful as an antitumor agent.

すなわち、本発明は、下記式（１） That is, the present invention provides the following formula (1):

［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＯＣＨ₃（ｎは１〜１０の整数を示す）、 [Wherein, R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, an alkoxy group, —O— (CH ₂ ) _n —OCH ₃ (n represents an integer of 1 to 10),

（ｍは１〜１０の整数を示す）
、 (M represents an integer of 1 to 10)
,

（ｐは１〜１０の整数を示す）
または−Ｘ−Ｂ−（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）（式中、Ｘは単結合、−ＯＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−または (P represents an integer of 1 to 10)
Or ^{-X-B- (OR 6) (} OR 7) ( wherein, X represents a single _{_{bond, -OCH 2 -, - OCH 2}} CH = CH- or

を示し、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素原子を示すか、またはＯＲ⁶とＯＲ⁷とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する）を示し；
Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を示し；
Ｒ⁵は水素原子または−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を示すか、またはＯＲ⁸とＯＲ⁹とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する。）を示し；
Ｄは−Ｏ−または−ＮＨ−を示す。
ただし、Ｒ⁵が水素原子を示すとき、Ｒ¹またはＲ²はアルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＯＣＨ₃（ｎは前記定義に同じ）、 And R ⁶ and R ⁷ represent a hydrogen atom, or OR ⁶ and OR ⁷ are linked to each other to form a boron-containing heterocyclic group which may have a substituent together with the adjacent boron atom) Indicates;
R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group or a halogen atom;
R ⁵ is a hydrogen atom or —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ) (wherein R ⁸ and R ⁹ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, or OR ⁸ and OR ⁹ are linked to each other). Forming a boron-containing heterocyclic group which may have a substituent together with an adjacent boron atom);
D represents —O— or —NH—.
However, when R ⁵ represents a hydrogen atom, R ¹ or R ² is an alkoxy _{_{group, -O- (CH 2) n -OCH}} 3 (n is as defined above),

（ｍは前記定義に同じ）
、 (M is as defined above)
,

（ｐは前記定義に同じ）
または−Ｂ−（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じ）を示す。またＲ⁵が−Ｂ（ＯＨ）₂を示し、かつＤが−ＮＨ−を示すとき、Ｒ¹およびＲ²はともにメトキシ基を示さないものとする。
なお、Ｒ⁵が水素原子を示すとき、Ｒ¹およびＲ²の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）を示すものとし、またＲ⁵が−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］
で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩を提供するものである。 (P is as defined above)
Or -B- (OR ⁶ ) (OR ⁷ ) (wherein R ⁶ and R ⁷ are the same as defined above). When R ⁵ represents —B (OH) ₂ and D represents —NH—, neither R ¹ nor R ² represents a methoxy group.
When R ⁵ represents a hydrogen atom, at least one of R ¹ and R ² represents —B (OR ⁶ ) (OR ⁷ ), and R ⁵ represents —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ). ), It shall be bonded to the linking group D at the meta position or the para position. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

また、本発明は、下記式（１）、 Further, the present invention provides the following formula (1),

を示し、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素原子を示すか、またはＯＲ⁶とＯＲ⁷とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する）を示し、
Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、
Ｒ⁵は水素原子または−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を示すか、またはＯＲ⁸とＯＲ⁹とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する。）を示し、
Ｄは−Ｏ−または−ＮＨ−を示す。
ただし、Ｒ⁵が水素原子を示すとき、Ｒ¹またはＲ²は−Ｘ’−Ｂ−（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）（式中、Ｘ’は−ＯＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−または And R ⁶ and R ⁷ represent a hydrogen atom, or OR ⁶ and OR ⁷ are linked to each other to form a boron-containing heterocyclic group which may have a substituent together with the adjacent boron atom) Indicate
R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group or a halogen atom,
R ⁵ is a hydrogen atom or —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ) (wherein R ⁸ and R ⁹ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, or OR ⁸ and OR ⁹ are linked to each other). A boron-containing heterocyclic group which may have a substituent together with an adjacent boron atom))
D represents —O— or —NH—.
However, when R ⁵ represents a hydrogen atom, R ¹ or R ² ^{-X'-B- (OR 6) (} OR 7) ( wherein, X 'is _{_{-OCH 2 -, - OCH 2 CH}} = CH- Or

を示し、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じ）を示さないものとする。
なお、Ｒ⁵が水素原子を示すとき、Ｒ¹およびＲ²の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）を示すものとし、またＲ⁵が−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］
で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。 And R ⁶ and R ⁷ are the same as defined above.
When R ⁵ represents a hydrogen atom, at least one of R ¹ and R ² represents —B (OR ⁶ ) (OR ⁷ ), and R ⁵ represents —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ). ), It shall be bonded to the linking group D at the meta position or the para position. ]
And a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier.

さらに本発明は、下記式（１）、 Furthermore, the present invention provides the following formula (1),

を示し、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じ）を示さないものとする。
なお、Ｒ⁵が水素原子を示すとき、Ｒ¹およびＲ²の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）を示すものとし、またＲ⁵が−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］
で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものである。 And R ⁶ and R ⁷ are the same as defined above.
When R ⁵ represents a hydrogen atom, at least one of R ¹ and R ² represents —B (OR ⁶ ) (OR ⁷ ), and R ⁵ represents —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ). ), It shall be bonded to the linking group D at the meta position or the para position. ]
The antitumor agent which uses the boron-containing quinazoline derivative represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient is provided.

本発明の含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩は、優れたチロシンキナーゼ活性阻害作用を有し、各種の癌に対する抗腫瘍剤として有用である。 The boron-containing quinazoline derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent tyrosine kinase activity inhibitory action and is useful as an antitumor agent for various cancers.

本発明に係る含ホウ素キナゾリン誘導体は、前記式（１）で表される。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で示されるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基等の炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられ、より好ましくは炭素数１〜５のアルコキシ基である。Ｒ³およびＲ⁴で示されるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁸およびＲ⁹で示されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基等の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数１〜５のアルキル基である。Ｒ³またはＲ⁴で示されるハロアルキル基としては、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１，１−トルフルオロエチル基等の炭素数１〜５のハロアルキル基が挙げられ、より好ましくはフッ素原子を有するハロアルキル基である。 The boron-containing quinazoline derivative according to the present invention is represented by the formula (1).
Examples of the alkoxy group represented by R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, an i-butoxy group, a t-butoxy group, C1-C10 alkoxy groups, such as n-pentyloxy group, n-hexyloxy group, n-heptyloxy group, etc. are mentioned, More preferably, it is a C1-C5 alkoxy group. Examples of the halogen atom represented by R ³ and R ⁴ include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. Examples of the alkyl group represented by R ³ , R ⁴ , R ⁸ and R ⁹ include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, C1-C10 alkyl groups, such as n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, are mentioned, More preferably, it is a C1-C5 alkyl group. As the haloalkyl group represented by R ³ or R ⁴ , a haloalkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 1,1,1-trifluoroethyl group And more preferably a haloalkyl group having a fluorine atom.

またＯＲ⁶とＯＲ⁷またはＯＲ⁸とＯＲ⁹とが互いに連結し、隣接するホウ素原子とともに形成し得る複素環基としては、以下のようなものが挙げられる。 Examples of the heterocyclic group that OR ⁶ and OR ⁷ or OR ⁸ and OR ⁹ are connected to each other and can be formed with an adjacent boron atom include the following.

これらの環上には、１〜４個の炭素数１〜５のアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基等の置換基を有していてもよい。ここで、好ましい置換基としては、１〜４個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。 On these rings, 1 to 4 alkyl groups of 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyl group, which may have a substituent such as hydroxy -C ₁ -C ₅ alkyl group. Here, preferable substituents include 1 to 4 methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, hydroxyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl groups and the like.

ｎは１〜１０の整数を示すが、さらに１〜６、特に１〜４が好ましい。ｍは１〜１０の整数を示すが、１〜６、特に１〜４が好ましい。ｐは１〜１０の整数を示すが、さらに１〜６、特に１〜４が好ましい。また、ＤはＮＨが特に好ましい。またＸは単結合が特に好ましい。 n represents an integer of 1 to 10, more preferably 1 to 6, and particularly preferably 1 to 4. m represents an integer of 1 to 10, and 1 to 6, particularly 1 to 4 is preferable. p represents an integer of 1 to 10, more preferably 1 to 6, and particularly preferably 1 to 4. D is particularly preferably NH. X is particularly preferably a single bond.

前記式（１）中、Ｒ¹およびＲ²が水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＯＣＨ₃（ｎは前記定義に同じ）、 In the formula (1), R ¹ and R ² are a hydrogen atom, an alkoxy group, —O— (CH ₂ ) _n —OCH ₃ (n is as defined above),

（ｍは前記定義に同じ）
または (M is as defined above)
Or

（ｐは前記定義に同じ）
であり、Ｒ⁵が−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）である化合物が好ましい。
このとき、Ｒ⁵である−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）は連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するが、特にパラ位に結合しているのが好ましい。また、Ｒ⁵が−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）の場合には、Ｒ¹およびＲ²は、ともに炭素数１〜５のアルコキシ基または−Ｏ−（ＣＨ₂）_n'−Ｏ−ＣＨ₃（ｎ’は１〜４の整数を示す）が好ましい。さらに、このとき、Ｒ⁵は−Ｂ（ＯＨ）₂であるのが特に好ましい。 (P is as defined above)
And a compound in which R ⁵ is —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ) is preferred.
At this time, —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ), which is R ⁵ , is bonded to the meta position or the para position with respect to the linking group D, and particularly preferably bonded to the para position. When R ⁵ is —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ), R ¹ and R ² are both an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or —O— (CH ₂ ) _{n ′} —O—CH. ₃ (n ′ represents an integer of 1 to 4) is preferable. Further, at this time, R ⁵ is particularly preferably —B (OH) ₂ .

前記式（１）中、Ｒ¹およびＲ²の少なくともいずれか一方が−Ｂ−（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じ）であり、Ｒ³およびＲ⁴の少なくともいずれか一方がハロゲン原子である化合物が好ましい。 In the formula (1), at least one of R ¹ and R ² is —B— (OR ⁶ ) (OR ⁷ ) (wherein R ⁶ and R ⁷ are the same as defined above), and R ³ and A compound in which at least one of R ⁴ is a halogen atom is preferable.

また、Ｒ¹が−Ｂ−（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じ）であり、Ｒ²がアルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＯＣＨ₃（ｎは前記定義に同じ）、 R ¹ is —B— (OR ⁶ ) (OR ⁷ ) (wherein R ⁶ and R ⁷ are the same as defined above), R ² is an alkoxy group, —O— (CH ₂ ) _n —OCH ₃ (n is as defined above),

（ｍは前記定義に同じ）
または (M is as defined above)
Or

（ｐは前記定義に同じ）
である化合物もまた好ましい。 (P is as defined above)
Also preferred are compounds that are

前記式（１）中、４−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル−アミノ）フェニルホウ酸、およびこれらの薬学的に許容される塩が特に好ましい。 In the formula (1), 4- (6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-yl-amino) phenyl boric acid and pharmaceutically acceptable salts thereof are particularly preferable.

式（１）の化合物の薬学的に許容される塩としては特に制限はされないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩；アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モルホリン塩、ピペリジン塩等の有機アミン付加塩；リジン塩、グリシン塩、フェニルアラニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。 Although it does not restrict | limit especially as a pharmacologically acceptable salt of the compound of Formula (1), For example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, tartrate, gluconate, lactic acid Acid addition salts such as salt, malate, oxalate, maleate, fumarate, citrate, benzoate, benzenesulfonate, methanesulfonate; sodium salt, potassium salt, magnesium salt, Metal salts such as calcium salts, aluminum salts and zinc salts; ammonium salts such as ammonium salts and tetramethylammonium salts; organic amine addition salts such as morpholine salts and piperidine salts; lysine salts, glycine salts, phenylalanine salts, aspartates, Examples thereof include amino acid salts such as glutamate.

本発明の含ホウ素キナゾリン誘導体は、例えば以下のような方法で製造することができる。 The boron-containing quinazoline derivative of the present invention can be produced, for example, by the following method.

上記反応式中、Ｒ³〜Ｒ⁷は前記定義に同じである。
式（２）で表される４−クロロ−６−ヨードキナゾリンを、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（３）で表されるアニリン誘導体と反応させて、式（４）で表されるアニリノキナゾリン誘導体を得る。 In the above reaction formula, R ^{3 to} R ⁷ are the same as defined above.
4-chloro-6-iodoquinazoline represented by the formula (2) is dissolved in a solvent such as isopropyl alcohol, ethanol, butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide at a temperature of about −10 to 50 ° C. for 5 minutes to By reacting with the aniline derivative represented by the formula (3) for about 72 hours, the anilinoquinazoline derivative represented by the formula (4) is obtained.

次にこれを不活性ガスの存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の溶媒中、パラジウム錯体単独、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジルデンアセトンパラジウム等の０価パラジウム錯体もしくは塩化パラジウム、酢酸パラジウム等の２価のパラジウム塩とホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン等）との組合せ等の触媒とともに、０〜１５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（５）で表されるジボロンエステルと反応させて、式（６）で表されるアニリノキナゾリンのホウ酸エステル化合物を得る。 Then, in the presence of an inert gas, in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, palladium complex alone, or a zerovalent palladium complex such as tetrakistriphenylphosphine palladium, dibenzyldenacetone palladium or palladium chloride, Combinations of divalent palladium salts such as palladium acetate and phosphine ligands (triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, tributylphosphine, diphenylphosphinoferrocene, diphenylphosphinoethane, diphenylphosphinopropane, diphenylphosphinobutane, etc.) And an anilinoquinazo compound represented by the formula (6) by reacting with the diboron ester represented by the formula (5) at a temperature of about 0 to 150 ° C. for about 5 minutes to 72 hours. Get down boric acid ester compound.

次いでこれにメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下、フッ化水素カリウム水溶液または酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等の酸を加え、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させる。これにフェニルホウ酸、イソブチルホウ酸、アリルホウ酸等のホウ酸化合物を加え、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させることにより、式（７）で表される化合物を得ることができる。このとき、必要に応じてペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等のアルカン系溶媒を用いて、エステル交換反応により生成するホウ酸エステル化合物を抽出、取り除くことにより、より効果的に式（７）で表される化合物を得ることができる。 Next, an aqueous solution of potassium hydrogen fluoride or an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid is added in the presence of a solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and the like. The reaction is carried out at a temperature of about 50 ° C. for about 5 minutes to 72 hours. A boric acid compound such as phenylboric acid, isobutyl boric acid, and allyl boric acid is added to this and reacted at a temperature of about −10 to 50 ° C. for about 5 minutes to 72 hours, whereby the compound represented by formula (7) is obtained. Obtainable. At this time, if necessary, by using an alkane solvent such as pentane, hexane, heptane, and octane, the borate ester compound produced by the transesterification reaction is extracted and removed, thereby more effectively expressing the formula (7). Can be obtained.

なお式（２）で表される４−クロロ−６−ヨードキナゾリンは、Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 637, 2003に記載の方法にて合成することができる。 4-chloro-6-iodoquinazoline represented by the formula (2) can be synthesized by the method described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 637, 2003.

上記反応式中、Ｒ²〜Ｒ⁷は前記定義に同じである。
式（８）で表される６−アセトキシ４−クロロキナゾリン誘導体を、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（３）で表されるアニリン誘導体と反応させて、式（９）で表されるアニリノキナゾリン誘導体を得る。 In the above reaction formula, R ^{2 to} R ⁷ are the same as defined above.
The 6-acetoxy 4-chloroquinazoline derivative represented by the formula (8) is dissolved in a solvent such as isopropyl alcohol, ethanol, butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide at a temperature of about −10 to 50 ° C. for 5 minutes to By reacting with the aniline derivative represented by the formula (3) for about 72 hours, the anilinoquinazoline derivative represented by the formula (9) is obtained.

次にこれをメタノール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、アンモニア水、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基性物質または塩酸、硫酸等の酸性物質とともに、０〜１５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させて、式（１０）で表される６−ヒドロキシアニリノキナゾリン誘導体を得る。 Next, in a solvent such as methanol, ethanol, butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, or dimethylformamide, a basic substance such as aqueous ammonia, sodium methoxide, sodium ethoxide, aqueous sodium hydroxide, aqueous potassium hydroxide, or hydrochloric acid, A 6-hydroxyanilinoquinazoline derivative represented by the formula (10) is obtained by reacting with an acidic substance such as sulfuric acid at a temperature of about 0 to 150 ° C. for about 5 minutes to 72 hours.

次にこれを不活性ガスの存在下、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン等の塩基とともに、−５０〜１００℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、無水トリフラートと反応させて、式（１１）で表されるアニリノキナゾリンのトリフラート化合物を得る。 Next, in the presence of an inert gas, together with a base such as pyridine, triethylamine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine and the like at a temperature of about −50 to 100 ° C. for 5 minutes to 72 minutes. By reacting with anhydrous triflate for about an hour, the triflate compound of anilinoquinazoline represented by the formula (11) is obtained.

次にこれを不活性ガスの存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の溶媒中、パラジウム錯体単独、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジルデンアセトンパラジウム等の０価パラジウム錯体もしくは塩化パラジウム、酢酸パラジウム等の２価のパラジウム塩とホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、ジフェニルホスフィノエタン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン等）との組合せ等の触媒とともに、０〜１５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（５）で表されるジボロンエステルと反応させて、式（１２）で表されるアニリノキナゾリンのホウ酸エステル化合物を得る。 Next, in the presence of an inert gas, in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, palladium complex alone, or a zerovalent palladium complex such as tetrakistriphenylphosphine palladium, dibenzyldenacetone palladium, or palladium chloride, Combinations of divalent palladium salts such as palladium acetate and phosphine ligands (triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, tributylphosphine, diphenylphosphinoferrocene, diphenylphosphinoethane, diphenylphosphinopropane, diphenylphosphinobutane, etc.) And an anilinoquina represented by the formula (12) by reacting with the diboron ester represented by the formula (5) at a temperature of about 0 to 150 ° C. for about 5 minutes to 72 hours. Obtaining a phosphoric boric acid ester compound.

次いでこれにメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下、フッ化水素カリウム水溶液、または酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等の酸を加え、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させる。これにフェニルホウ酸、イソブチルホウ酸、アリルホウ酸等のホウ酸化合物を加え、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させることにより、式（１３）で表される化合物を得ることができる。このとき、必要に応じてペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等のアルカン系溶媒を用いて、エステル交換反応により生成するホウ酸エステル化合物を抽出、取り除くことにより、より効果的に式（１３）で表される化合物を得ることができる。 Subsequently, an aqueous solution of potassium hydrogen fluoride or an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or the like is added in the presence of a solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and the like. The reaction is carried out at a temperature of about -50 ° C for about 5 minutes to 72 hours. A boric acid compound such as phenyl boric acid, isobutyl boric acid, and allyl boric acid is added to this and reacted at a temperature of about −10 to 50 ° C. for about 5 minutes to 72 hours, whereby the compound represented by formula (13) is obtained. Obtainable. At this time, if necessary, by using an alkane solvent such as pentane, hexane, heptane, and octane, the borate ester compound produced by the transesterification reaction is extracted and removed, thereby more effectively expressing the formula (13). Can be obtained.

なお式（８）で表される６−アセトキシ４−クロロキナゾリン誘導体は、Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 1911, 2001に記載の方法またはこれに準じた方法にて合成することができる。 The 6-acetoxy 4-chloroquinazoline derivative represented by the formula (8) can be synthesized by the method described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 1911, 2001 or a method analogous thereto. .

上記反応式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｒ⁹は前記定義と同じである。
式（１４）で表される４−クロロキナゾリン誘導体を、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、０〜１５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（１５）で表されるアニリンのホウ酸エステル化合物と反応させて、式（１６）で表されるアニリノキナゾリンのホウ酸エステル化合物を得る。 In the above reaction formula, R ¹ , R ² , R ⁸ and R ⁹ are the same as defined above.
4-chloroquinazoline derivative represented by the formula (14) in a solvent such as isopropyl alcohol, ethanol, butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like at a temperature of about 0 to 150 ° C. for about 5 minutes to about 72 hours, Reaction with an aniline borate compound represented by the formula (15) yields an anilinoquinazoline borate compound represented by the formula (16).

次いでこれにメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒の存在下、フッ化水素カリウム水溶液、または酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等の酸を加え、−１０〜５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度反応させることにより、式（１７）で表される化合物を得ることができる。 Subsequently, an aqueous solution of potassium hydrogen fluoride or an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or the like is added in the presence of a solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and the like. By reacting at a temperature of about 50 ° C. for about 5 minutes to 72 hours, a compound represented by the formula (17) can be obtained.

また式（１４）で表される４−クロロキナゾリン誘導体を、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の触媒とともに、０〜１５０℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（１８）で表される３−ヒドロキシフェニルホウ酸と反応させて、式（１９）で表される化合物を得ることができる。 The 4-chloroquinazoline derivative represented by the formula (14) is mixed with potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, carbonate in a solvent such as isopropyl alcohol, ethanol, butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like. 3-hydroxy represented by the formula (18) at a temperature of about 0 to 150 ° C. for about 5 minutes to 72 hours together with a catalyst such as cesium, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride and the like. By reacting with phenylboric acid, a compound represented by the formula (19) can be obtained.

さらに式（１４）で表される４−クロロキナゾリン誘導体を、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等の触媒とともに、−５０〜１００℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（２０）で表される３−アミノフェニルホウ酸と反応させて、式（２１）で表される化合物を得ることができる。
なお式（１４）で表される４−クロロキナゾリン誘導体は、Tetrahedron Letter., 47, 2539, 2006に記載の方法またはこれに準じた方法にて合成することができる。 Further, the 4-chloroquinazoline derivative represented by the formula (14) is mixed with a catalyst such as concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, concentrated nitric acid in a solvent such as isopropyl alcohol, ethanol, butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and the like. The compound represented by the formula (21) can be obtained by reacting with 3-aminophenylboric acid represented by the formula (20) at a temperature of about -100 ° C for about 5 minutes to 72 hours.
The 4-chloroquinazoline derivative represented by the formula (14) can be synthesized by the method described in Tetrahedron Letter., 47, 2539, 2006 or a method analogous thereto.

式中、ｎは前記定義と同じである。
式（２２）で表される４−クロロキナゾリン誘導体を、イソプロピルアルコール、エタノール、ブチルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等の触媒とともに、−５０〜１００℃程度の温度で、５分間〜７２時間程度、式（２３）で表されるアミノフェニルホウ酸と反応させて、式（２４）で表される化合物を得ることができる。 In the formula, n is the same as defined above.
The 4-chloroquinazoline derivative represented by the formula (22) is mixed with a catalyst such as concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, concentrated nitric acid in a solvent such as isopropyl alcohol, ethanol, butyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and the like. The compound represented by the formula (24) can be obtained by reacting with the aminophenylboric acid represented by the formula (23) at a temperature of about 100 ° C. for about 5 minutes to 72 hours.

またこのとき、式（２２）で表される４−クロロキナゾリン誘導体を前記式（１５）で表されるアニリンのホウ酸エステル化合物と反応させて、アニリノキナゾリンのホウ酸エステル化合物を得、これを上記製造法３の例に示した方法と同様にして式（２４）で表される化合物を導くこともできる。 At this time, the 4-chloroquinazoline derivative represented by the formula (22) is reacted with the aniline borate compound represented by the formula (15) to obtain an anilinoquinazoline borate compound. The compound represented by the formula (24) can be derived in the same manner as in the production method 3 described above.

なお式（２２）で表される４−クロロキナゾリン誘導体は、Tetrahedron Letter., 47, 2539, 2006に記載の方法またはこれに準じた方法にて合成することができる。 The 4-chloroquinazoline derivative represented by the formula (22) can be synthesized by the method described in Tetrahedron Letter., 47, 2539, 2006 or a method analogous thereto.

上記各製造法において、反応の中間体および目的とする本発明化合物は、有機合成化学の分野において常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段を用いて、単離精製することができる。なお中間体においては、特に単離精製することなく、次の反応に供することもできる。 In each of the above production methods, the intermediate of the reaction and the target compound of the present invention are separated and purified commonly used in the field of synthetic organic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. It can be isolated and purified using such means. The intermediate can be subjected to the next reaction without any particular isolation and purification.

本発明化合物の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体等の立体異性体が存在し得るものがあるが、本発明はこれら全ての異性体およびそれらの混合物をも包含する。 Some of the compounds of the present invention may have stereoisomers such as positional isomers, geometric isomers, optical isomers, tautomers, etc., but the present invention includes all these isomers and mixtures thereof. Is also included.

本発明化合物の塩を取得する場合、当該化合物が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは、当該化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離・精製すればよい。 When obtaining a salt of the compound of the present invention, if the compound is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is. If it is obtained in a free form, the compound is dissolved or suspended in a suitable solvent, and the acid is obtained. Alternatively, it may be isolated and purified by adding a base to form a salt.

また式（１）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明化合物に包含される。 The compound of formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the compounds of the present invention.

本発明に係る式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、受容体型チロシンキナーゼを介する疾患の治療に有用である。係る疾患としては、例えば悪性腫瘍が挙げられ、具体的には白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫等の非固形腫瘍、また胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、***、結直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、膣等の癌に代表される固形腫瘍が挙げられる。 The compound of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is useful for the treatment of diseases mediated by receptor tyrosine kinases. Examples of such diseases include malignant tumors, specifically non-solid tumors such as leukemia, multiple myeloma, lymphoma, and bile duct, bone, bladder, brain / CNS, breast, colorectal, endometrium, Solid tumors represented by cancers such as stomach, head and neck, liver, lung, nerve cell, esophagus, ovary, pancreas, prostate, kidney, skin, testis, thyroid, uterus, vagina and the like can be mentioned.

本発明に係る式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として、動物用、特にヒト用として提供するのが望ましい。係る医薬製剤は、式（１）で表される化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体とともに混合し、医薬組成物として、常法により製造される。 The compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be administered alone as it is, but is usually provided as various pharmaceutical preparations for animals, particularly for humans. Is desirable. Such a pharmaceutical preparation is prepared by mixing a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with one or more pharmaceutically acceptable carriers to prepare a pharmaceutical composition by a conventional method. Is done.

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口投与、または静脈内などの非経口投与を挙げることができる。 As the administration route, it is preferable to use one that is most effective in the treatment, and examples thereof include oral administration and parenteral administration such as intravenous administration.

投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等が挙げられる。
経口投与に際しては、例えば錠剤においては、乳糖等の賦形剤、ゼンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤等を用いて製造することができる。
非経口投与に際しては、例えば注射剤においては、塩溶液、ブドウ糖溶液、塩水とブドウ糖溶液の混合液等を用いて製造することができる。
式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、１回につき０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、通常成人一人あたり０．００１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。 Examples of the dosage form include tablets and injections.
For oral administration, for example, tablets can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as Sempun, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylmethylcellulose, and the like.
For parenteral administration, for example, an injection can be produced using a salt solution, a glucose solution, a mixed solution of a saline solution and a glucose solution, or the like.
The dose and frequency of administration of the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc. In this case, it is administered once or several times a day in the range of 0.01 to 1,000 mg, preferably 0.05 to 500 mg per adult per person. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, usually 0.001 to 1,000 mg, preferably 0.01 to 300 mg, is administered once a day to several times per adult.

以下、本発明につき実施例を挙げてより具体的に説明するが、その要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated more concretely, unless it exceeds the summary, it is not limited to a following example.

（合成例１）４−アニリノ−６−ヨードキナゾリン４ａの合成
４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（５．４４ｇ，１８．８ｍｍｏｌ、Ｇａｕｌ，Ｍ，．Ｄ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，６３７により報告された化合物）をイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）に溶かし、３−クロロアニリン（２．０１ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。２４時間後、析出した固体をろ過してイソプロピルアルコールで洗った。得られた固体を真空ポンプで乾燥させ、アニリノキナゾリン４ａ（４．９３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ，６９％）を得た。 Synthesis Example 1 Synthesis of 4-anilino-6-iodoquinazoline 4a 4-chloro-6-iodoquinazoline (5.44 g, 18.8 mmol, Gaul, M, D. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 637) was dissolved in isopropyl alcohol (150 mL), and 3-chloroaniline (2.01 mL, 19.0 mmol) was added and stirred. After 24 hours, the precipitated solid was filtered and washed with isopropyl alcohol. The obtained solid was dried with a vacuum pump to obtain anilinoquinazoline 4a (4.93 g, 12.9 mmol, 69%).

（３−クロロフェニル）−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）アミン（４ａ）．
¹H-NMR(400MHz;CD₃OD)δ：8.99(s,1H), 8.77(s,1H), 8.32(d,J=9.2Hz,1H), 7.80(s,1H), 7.54-7.58(m,2H), 7.39(t,J=8.0Hz,1H), 7.29(d,J=8.0Hz,1H)
MS(APCI)m/z 382([M+H]⁺) (3-Chlorophenyl)-(6-iodoquinazolin-4-yl) amine (4a).
¹ H-NMR (400 MHz; CD ₃ OD) δ: 8.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54-7.58 ( m, 2H), 7.39 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0Hz, 1H)
MS (APCI) m / z 382 ([M + H] ⁺ )

（合成例２）４−アニリノ−６−ヨードキナゾリン４ｂの合成
アニリノキナゾリン４ａの合成と同様の操作で４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（６４３ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（３０６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を用いてアニリノキナゾリン４ｂ（７６３ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ，８７％）を得た。 (Synthesis Example 2) Synthesis of 4-anilino-6-iodoquinazoline 4b 4-Chloro-6-iodoquinazoline (643 mg, 2.20 mmol), 3-chloro-4-fluoro was prepared in the same manner as the synthesis of anilinoquinazoline 4a. Anilinoquinazoline 4b (763 mg, 1.91 mmol, 87%) was obtained using aniline (306 mg, 2.1 mmol) and isopropyl alcohol (20 mL).

（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−ヨードキナゾリン−４−イル）アミン（４ｂ）．
¹H-NMR(300MHz;CD₃OD)δ：8.95(d,J=3.0Hz,1H), 8.74(s,1H), 8.30(dd,J=3.0Hz,9.0Hz,1H), 7.90(dd,J=3.0Hz,6.0Hz,1H), 7.57-7.62(m,1H), 7.55(d,J=9.0Hz,1H), 7.28(t,J=9.0Hz,1H)
MS(APCI)m/z 400([M+H]⁺) (3-Chloro-4-fluorophenyl)-(6-iodoquinazolin-4-yl) amine (4b).
¹ H-NMR (300 MHz; CD ₃ OD) δ: 8.95 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.30 (dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz, 1 H), 7.90 (dd , J = 3.0Hz, 6.0Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.0Hz, 1H)
MS (APCI) m / z 400 ([M + H] ⁺ )

（合成例３）ホウ酸エステル５ａの合成
アルゴン雰囲気下、アニリノキナゾリン４ａ（４５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（３３１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（６６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４７ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、８０℃で攪拌させた。２時間後室温まで放置し、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ホウ酸エステル５ａ（１４４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，３２％）を得た。 (Synthesis Example 3) Synthesis of borate ester 5a Under an argon atmosphere, anilinoquinazoline 4a (450 mg, 1.18 mmol), bispinacolatodiboron (331 mg, 1.30 mmol), palladium chloride (21 mg, 0.12 mmol), Diphenylphosphinoferrocene (66 mg, 0.12 mmol) and potassium acetate (347 mg, 3.54 mmol) were stirred at 80 ° C. in dimethylformamide (20 mL). After 2 hours, the mixture was allowed to stand at room temperature, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by removing the solvent was purified by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain boric acid ester 5a (144 mg, 0.38 mmol, 32%).

（３−クロロフェニル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］アミン（５ａ）．
¹H-NMR(300MHz;CDCl₃)δ：8.82(s,1H), 8.34(s,1H), 8.20(dd,J=3.0Hz,6.0Hz,1H), 7.99(t,J=3.0Hz,1H), 7.90(d,J=6.0Hz,1H), 7.62-7.65(m,2H), 7.35(t,J=6.0Hz,1H), 7.16(dd,J=3.0Hz,6.0Hz,1H), 1.41(s,12H)
MS(APCI)m/z 382([M+H]⁺) (3-Chlorophenyl)-[6- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) quinazolin-4-yl] amine (5a).
¹ H-NMR (300 MHz; CDCl ₃ ) δ: 8.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 3.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.35 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3.0Hz, 6.0Hz, 1H) , 1.41 (s, 12H)
MS (APCI) m / z 382 ([M + H] ⁺ )

（合成例４）ホウ酸エステル５ｂの合成
ホウ酸エステル５ａの合成と同様の操作でアニリノキナゾリン４ｂ（４１１ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（２８９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（５５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３０３ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用いてホウ酸エステル５ｂ（１７４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，４２％）を得た。 (Synthesis Example 4) Synthesis of borate ester 5b Anilinoquinazoline 4b (411 mg, 1.03 mmol), bispinacholate diboron (289 mg, 1.14 mmol), palladium chloride ( 18 mg, 0.10 mmol), diphenylphosphinoferrocene (55 mg, 0.10 mmol), potassium acetate (303 mg, 3.15 mmol), dimethylformamide (20 mL), borate ester 5b (174 mg, 0.44 mmol, 42%) )

（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］アミン（５ｂ）．
¹H-NMR(400MHz;CDCl₃)δ：8.80(s,1H), 8.33(s,1H), 8.20(d,J=8.4Hz,1H), 8.01(dd,J=2.4Hz,6.0Hz,1H), 7.90(d,J=8.4Hz,1H), 7.56-7.61(m,2H), 7.20(t,J=8.8Hz,1H), 1.41(s,12H)
MS(APCI)m/z 400([M+H]⁺) (3-Chloro-4-fluorophenyl)-[6- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) quinazolin-4-yl] amine (5b).
¹ H-NMR (400 MHz; CDCl ₃ ) δ: 8.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.8Hz, 1H), 1.41 (s, 12H)
MS (APCI) m / z 400 ([M + H] ⁺ )

（合成例５）ホウ酸化合物６ａの合成
ホウ酸エステル５ａ（１４４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、フッ化水素カリウム（２０６ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を加えた。１２時間攪拌後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。フェニルホウ酸（１３９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル、ヘキサンを加え、１時間攪拌した後にヘキサン層を除去した。残ったアセトニトリル層をロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し化合物６ａ（５４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，４７％）を得た。 (Synthesis Example 5) Synthesis of boric acid compound 6a Boric acid ester 5a (144 mg, 0.38 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), and an aqueous solution (10 mL) of potassium hydrogen fluoride (206 mg, 2.64 mmol) was added. After stirring for 12 hours, the solvent was removed with a rotary evaporator. Phenylboric acid (139 mg, 1.14 mmol), acetonitrile and hexane were added and stirred for 1 hour, and then the hexane layer was removed. The solvent was removed from the remaining acetonitrile layer with a rotary evaporator and purified by thin layer chromatography (dichloromethane: methanol = 20: 1) to obtain compound 6a (54 mg, 0.18 mmol, 47%).

４−（３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルボロン酸（６ａ）．
¹H-NMR(300MHz;CD₃OD)δ：8.62(s,1H), 8.49(s,1H), 8.06(d,J=9.0Hz,1H), 7.89(s,1H), 7.59-7.66(m,2H), 7.27(t,J=9.0Hz,1H), 7.07(d,J=9.0Hz,1H)
MS(ESI)m/z 300([C₁₄H₉ClN₃B(OH)₂+H]⁺), 314([C₁₄H₉ClN₃B(OH)(OMe)+H]⁺) 4- (3-Chlorophenylamino) quinazolin-6-ylboronic acid (6a).
¹ H-NMR (300 MHz; CD ₃ OD) δ: 8.62 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59-7.66 ( m, 2H), 7.27 (t, J = 9.0Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0Hz, 1H)
MS (ESI) m / z 300 ([C ₁₄ H ₉ ClN ₃ B (OH) ₂ + H] ⁺ ), 314 ([C ₁₄ H ₉ ClN ₃ B (OH) (OMe) + H] ⁺ )

（合成例６）ホウ酸化合物６ｂの合成
ホウ酸化合物６ａの合成と同様の操作でホウ酸エステル５ｂ（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）、フッ化水素カリウム（４８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）、フェニルホウ酸（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用いてホウ酸化合物６ｂ（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，３２％）を得た。 (Synthesis Example 6) Synthesis of boric acid compound 6b Boric acid ester 5b (35 mg, 0.09 mmol), methanol (3 mL), potassium hydrogen fluoride (48 mg, 0.61 mmol) were prepared in the same manner as the synthesis of boric acid compound 6a. Boric acid compound 6b (9 mg, 0.03 mmol, 32%) was obtained using water (3 mL) and phenylboric acid (32 mg, 0.26 mmol).

４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルボロン酸（６ｂ）．
¹H-NMR(400MHz;CD₃OD)δ：8.85(s,1H), 8.68(s,1H), 8.30(d,J=8.4Hz,1H), 7.82(dd,J=2.4Hz,6.8Hz,1H), 7.70(d,J=8.4Hz,1H), 7.53-7.57(m,1H), 7.25(t,J=8.8Hz,1H)
MS(ESI)m/z 318([C₁₄H₉ClFN₃B(OH)₂+H]⁺), 332([C₁₄H₉ClFN₃B(OH)(OMe)+H]⁺) 4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) quinazolin-6-ylboronic acid (6b).
¹ H-NMR (400 MHz; CD ₃ OD) δ: 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz) , 1H), 7.70 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.8Hz, 1H)
MS (ESI) m / z 318 ([C ₁₄ H ₉ ClFN ₃ B (OH) ₂ + H] ⁺ ), 332 ([C ₁₄ H ₉ ClFN ₃ B (OH) (OMe) + H] ⁺ )

（合成例７）トリフラート７ａの合成
６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（５０４ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ、Ｂａｒｋｅｒ，Ａ．Ｊ．ｅｔａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１９１１．の報告により合成した）、３−クロロアニリン（０．２３ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）溶媒中で２時間加熱還流した。室温まで放置した後、析出した固体をろ過してイソプロピルアルコールで洗った。
得られた固体をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし２５％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、ジクロロメタンを加えてろ過し、得られた固体を真空ポンプで乾燥させた。
アルゴン雰囲気下で、その固体にピリジン（５ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却し、無水トリフラートを徐々に加えた。室温に戻し７時間攪拌後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物７ａ（１３３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，３ｓｔｅｐｓ１５％）を得た。 Synthesis Example 7 Synthesis of Triflate 7a 6-acetoxy-4-chloro-7-methoxyquinazoline (504 mg, 1.99 mmol, Barker, AJ et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1911 3-chloroaniline (0.23 mL, 2.19 mmol) was heated to reflux in isopropyl alcohol (15 mL) solvent for 2 hours. After leaving to room temperature, the precipitated solid was filtered and washed with isopropyl alcohol.
The obtained solid was dissolved in methanol (10 mL), 25% aqueous ammonia (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hr. The solvent was removed with a rotary evaporator, dichloromethane was added for filtration, and the obtained solid was dried with a vacuum pump.
Under an argon atmosphere, pyridine (5 mL) was added to the solid, cooled to 0 ° C. in an ice bath, and anhydrous triflate was added slowly. After returning to room temperature and stirring for 7 hours, the solvent was removed with a rotary evaporator and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain Compound 7a (133 mg, 0.31 mmol, 3 steps 15%).

トリフルオロメタンスルホン酸４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルエステル（７ａ）．
¹H-NMR(400MHz;CDCl₃)δ：8.77(s,1H), 7.89(s,1H), 7.73(s,1H), 7.55(d,J=8.4Hz,1H), 7.42(s,1H), 7.36(t,J=8.4Hz,1H), 7.19(d,J=9.2Hz,1H), 4.07(s,3H)
MS(APCI)m/z 434([M+H]⁺) Trifluoromethanesulfonic acid 4- (3-chloro-phenylamino) -7-methoxyquinazolin-6-yl ester (7a).
¹ H-NMR (400 MHz; CDCl ₃ ) δ: 8.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H ), 7.36 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)
MS (APCI) m / z 434 ([M + H] ⁺ )

（合成例８）トリフラート７ｂの合成
トリフラート７ａの合成と同様の操作で６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（４８８ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（３０９ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（２８ｍＬ）を用い、次に２５％アンモニア水（２ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、最後にピリジン（１０ｍＬ）、無水トリフラート（０．６４ｍＬ，３．８６ｍｍｏｌ）によってトリフラート７ｂ（５７５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，６６％）を得た。 Synthesis Example 8 Synthesis of Triflate 7b 6-Acetoxy-4-chloro-7-methoxyquinazoline (488 mg, 1.93 mmol), 3-chloro-4-fluoroaniline (309 mg, 2) were prepared in the same manner as the synthesis of triflate 7a. .12 mmol), isopropyl alcohol (28 mL), then 25% aqueous ammonia (2 mL), methanol (10 mL), finally pyridine (10 mL), triflate 7b (575 mg) with anhydrous triflate (0.64 mL, 3.86 mmol). , 1.27 mmol, 66%).

トリフルオロメタンスルホン酸４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルエステル（７ｂ）．
¹H-NMR(400MHz;CDCl₃)δ：8.74(s,1H), 7.90(dd,J=2.8Hz,6.4Hz,1H), 7.73(s,1H), 7.49-7.53(m,1H), 7.42(s,1H), 7.21(t,J=8.8Hz,1H), 4.07(s,3H) Trifluoromethanesulfonic acid 4- (3-chloro-4-fluorophenylamino) -7-methoxyquinazolin-6-yl ester (7b).
¹ H-NMR (400 MHz; CDCl ₃ ) δ: 8.74 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.8 Hz, 6.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)

（実施例１）ホウ酸エステル８ａの合成
ホウ酸エステル５ａ同様の操作でトリフラート７ａ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を用いて８ａ（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，５８％）を得た。 (Example 1) Synthesis of borate ester 8a Triflate 7a (40 mg, 0.09 mmol), bispinacolato diboron (35 mg, 0.14 mmol), palladium chloride (2 mg, 0.01 mmol) in the same manner as borate ester 5a ), Diphenylphosphinoferrocene (6 mg, 0.01 mmol), potassium acetate (27 mg, 0.28 mmol), dimethylformamide (2 mL) to obtain 8a (22 mg, 0.05 mmol, 58%).

（３−クロロフェニル）−［７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］アミン（８ａ）．
¹H-NMR(400MHz;CDCl₃)δ：8.73(s,1H), 8.32(s,1H), 7.92(s,1H), 7.85(bs,1H), 7.59(d,J=8.0Hz,1H), 7.30(t,J=8.0Hz,1H), 7.19(s,1H), 7.11(d,J=7.6Hz,1H), 3.95(s,3H), 1.37(s,12H)
MS(APCI)m/z 412([M+H]⁺) (3-Chlorophenyl)-[7-methoxy-6- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) quinazolin-4-yl] amine (8a).
¹ H-NMR (400 MHz; CDCl ₃ ) δ: 8.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.30 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)
MS (APCI) m / z 412 ([M + H] ⁺ )

（実施例２）ホウ酸エステル８ｂの合成
ホウ酸エステル５ａ同様の操作でトリフラート７ｂ（２５２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（１７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノフェロセン（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を用いて８ｂ（５１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，２１％）を得た。 (Example 2) Synthesis of boric acid ester 8b By the same operation as boric acid ester 5a, triflate 7b (252 mg, 0.56 mmol), bispinacolato diboron (170 mg, 0.67 mmol), palladium chloride (11 mg, 0.06 mmol) ), Diphenylphosphinoferrocene (33 mg, 0.06 mmol), potassium acetate (165 mg, 1.68 mmol), dimethylformamide (15 mL) to obtain 8b (51 mg, 0.12 mmol, 21%).

（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］アミン（８ｂ）．
¹H-NMR(400MHz;CDCl₃)δ：8.70(s,1H), 8.25(s,1H), 7.93(dd,J=2.8Hz,6.4Hz,1H), 7.59(bs,1H), 7.53-7.57(m,1H), 7.19(s,1H), 7.16(t,J=8.4Hz,1H), 3.96(s,3H), 1,38(s,12H)
MS(ESI)m/z 430([M+H]⁺) (3-Chloro-4-fluorophenyl)-[7-methoxy-6- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) quinazolin-4-yl] amine (8b).
¹ H-NMR (400 MHz; CDCl ₃ ) δ: 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.8 Hz, 6.4 Hz, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.53- 7.57 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.4Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1,38 (s, 12H)
MS (ESI) m / z 430 ([M + H] ⁺ )

（実施例３）ホウ酸化合物９ａの合成
ホウ酸化合物６ａ同様の操作でホウ酸エステル８ａ（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、ＫＨＦ₂（２９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、フェニルホウ酸（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用いて９ａ（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，４８％）を得た。 (Example 3) Synthesis of boric acid compound 9a In the same manner as boric acid compound 6a, boric acid ester 8a (22 mg, 0.05 mmol), methanol (2 mL), KHF ₂ (29 mg, 0.37 mmol), water (2 mL) 9a (8 mg, 0.02 mmol, 48%) was obtained using phenylboric acid (26 mg, 0.21 mmol).

４−（３−クロロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルボロン酸（９ａ）．
¹H-NMR(400MHz;CD₃OD)δ：8.41(s,1H), 8.20(bs,1H), 7.85(t,J=2.0Hz,1H), 7.56(dq,J=0.8Hz,8.0Hz,1H), 7.24(t,J=8.0Hz,1H), 7.04(s,1H), 7.04(dq,J=0.8Hz,8.0Hz,1H), 3.89(s,3H)
MS(ESI)m/z 330([C₁₅H₁₁ClN₃OB(OH)₂+H]⁺), 344([C₁₅H₁₁ClN₃OB(OH)(OMe)+H]⁺) 4- (3-Chlorophenylamino) -7-methoxyquinazolin-6-ylboronic acid (9a).
¹ H-NMR (400 MHz; CD ₃ OD) δ: 8.41 (s, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.85 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dq, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz) , 1H), 7.24 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.04 (dq, J = 0.8Hz, 8.0Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)
MS (ESI) m / z 330 ([C ₁₅ H ₁₁ ClN ₃ OB (OH) ₂ + H] ⁺ ), 344 ([C ₁₅ H ₁₁ ClN ₃ OB (OH) (OMe) + H] ⁺ )

（実施例４）ホウ酸化合物９ｂの合成
ホウ酸化合物６ａ同様の操作でホウ酸エステル８ｂ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、ＫＨＦ₂（５１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、フェニルホウ酸（３３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を用いて９ｂ（１３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，４１％）を得た。 (Example 4) Synthesis of boric acid compound 9b In the same manner as boric acid compound 6a, boric acid ester 8b (40 mg, 0.09 mmol), methanol (2 mL), KHF ₂ (51 mg, 0.65 mmol), water (2 mL) 9b (13 mg, 0.04 mmol, 41%) was obtained using phenylboric acid (33 mg, 0.27 mmol).

４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルボロン酸（９ｂ）．
¹H-NMR(400MHz;CD₃OD)δ：8.39(s,1H), 8.18(bs,1H), 7.90-7.92(m,1H), 7.54-7.58(m,1H), 7.14(t,J=8.8Hz,1H), 7.04(s,1H), 3.89(s,3H)
MS(ESI)m/z 348([C₁₅H₁₀ClFN₃OB(OH)₂+H]⁺), 362([C₁₅H₁₀ClFN₃OB(OH)(OMe)+H]⁺) 4- (3-Chloro-4-fluorophenylamino) -7-methoxyquinazolin-6-ylboronic acid (9b).
¹ H-NMR (400 MHz; CD ₃ OD) δ: 8.39 (s, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)
MS (ESI) m / z 348 ([C ₁₅ H ₁₀ ClFN ₃ OB (OH) ₂ + H] ⁺ ), 362 ([C ₁₅ H ₁₀ ClFN ₃ OB (OH) (OMe) + H] ⁺ )

（合成例９）ホウ酸化合物１ａの合成
４−クロロ６，７−ジメトキシキナゾリン（９７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ、Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ．ａｌ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ．２００６，４７，２５３９の報告例により合成した）をイソプロピルアルコール（３ｍＬ）に溶かし、３−アミノフェニルホウ酸一水和物（７４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．１ｍＬ）、を加えて室温で攪拌させた。６時間後、析出した固体をろ過してイソプロピルアルコールで洗った。得られた個体を真空ポンプで乾燥させ、アニリノキナゾリン１ａの塩酸塩（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，９６％）を得た。１ａの塩酸塩（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム水溶液中で攪拌し、固体をろ過して水で洗った。得られた固体を真空ポンプで乾燥させ１ａ（４６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，９５％）を得た。 (Synthesis Example 9) Synthesis of Boric Acid Compound 1a 4-Chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (97 mg, 0.43 mmol, synthesized by report example of Nakamura, H. et. Al. Tetrahedron Letter. 2006, 47, 2539) Was dissolved in isopropyl alcohol (3 mL), 3-aminophenylboric acid monohydrate (74 mg, 0.48 mmol) and concentrated hydrochloric acid (0.1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature. After 6 hours, the precipitated solid was filtered and washed with isopropyl alcohol. The obtained solid was dried with a vacuum pump to obtain hydrochloride of anilinoquinazoline 1a (150 mg, 0.41 mmol, 96%). 1a hydrochloride (55 mg, 0.15 mmol) was stirred in aqueous sodium bicarbonate and the solid was filtered and washed with water. The obtained solid was dried with a vacuum pump to obtain 1a (46 mg, 0.14 mmol, 95%).

３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）フェニルボロン酸（１ａ）．
¹H-NMR(400MHz;CD₃OD)δ：8.28(s,1H), 7.83(s,1H), 7.66(m,2H), 7.39(br,1H), 7.31(t,J=3.6Hz), 7.05(s,1H), 3.93(s,3H), 3.90(s,3H)
MS(ESI)m/z 326([C₁₆H₁₄N₃O₂B(OH)₂+H]⁺), 340([C₁₆H₁₄N₃O₂B(OH)(OMe)+H]⁺) 3- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenylboronic acid (1a).
¹ H-NMR (400 MHz; CD ₃ OD) δ: 8.28 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.39 (br, 1H), 7.31 (t, J = 3.6 Hz) , 7.05 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
MS (ESI) m / z 326 ([C ₁₆ H ₁₄ N ₃ O ₂ B (OH) ₂ + H] ⁺ ), 340 ([C ₁₆ H ₁₄ N ₃ O ₂ B (OH) (OMe) + H] ⁺ )

（合成例１０）ホウ酸エステル２の合成
４−クロロ６，７−ジメトキシキナゾリン（１７８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１２ｍＬ）に溶かし、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１７３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えて加熱還流した。２４時間後、室温まで放置した後、ロータリーエバポレーターでイソプロピルアルコールを除き、固体をジクロロメタンで洗った。得られた固体を真空ポンプで乾燥させ、化合物２（２５６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，６３％）を得た。 Synthesis Example 10 Synthesis of Boric Acid Ester 2 4-Chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (178 mg, 0.79 mmol) was dissolved in isopropyl alcohol (12 mL), and 4- (4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-Dioxaborolan-2-yl) aniline (173 mg, 0.79 mmol) was added and heated to reflux. After 24 hours, the mixture was allowed to stand at room temperature, after which isopropyl alcohol was removed with a rotary evaporator, and the solid was washed with dichloromethane. The obtained solid was dried with a vacuum pump to obtain Compound 2 (256 mg, 0.50 mmol, 63%).

（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アミン（２）．
¹H-NMR(400MHz;CDCl₃)δ：8.17(s,1H), 8.10(s,1H), 7.96(d,J=8.8Hz,2H), 7.82(d,J=8.4,2H), 7.18(s,1H), 4.23(s,3H), 3.79(s,3H), 1.35(s,12H) (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl)-[4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl] amine (2).
¹ H-NMR (400 MHz; CDCl ₃ ) δ: 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)

（合成例１１）ホウ酸化合物１ｂ
化合物２（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、フッ化水素カリウム（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌後、ロータリーエバポレーターでメタノールを除き、アセトニトリル、ヘキサンを加えて分液ろうとに移しヘキサン層を除去した。残ったアセトニトリル層に６Ｎ塩酸を加えて酸性した後、ロータリーエバポレーターにかけて溶媒を除去した。析出した固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてろ過し、固体を水で洗った。得られた固体を真空ポンプで乾燥させ１ｂ（１３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ）を得た。 Synthesis Example 11 Boric acid compound 1b
Compound 2 (17 mg, 0.04 mmol) was dissolved in methanol (1.5 mL), and an aqueous solution (1.5 mL) of potassium hydrogen fluoride (16 mg, 0.40 mmol) was added. After stirring for 30 minutes, methanol was removed with a rotary evaporator, acetonitrile and hexane were added, and the mixture was transferred to a separatory funnel and the hexane layer was removed. 6N Hydrochloric acid was added to the remaining acetonitrile layer for acidification, and then the solvent was removed using a rotary evaporator. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the precipitated solid and filtered, and the solid was washed with water. The obtained solid was dried with a vacuum pump to obtain 1b (13 mg, 0.04 mmol, quant).

４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル−アミノ）フェニルボロン酸（１ｂ）．
¹H-NMR(400MHz;CD₃OD)δ：8.34(s,1H), 7.62-7.69(m,5H), 7.09(s,1H), 3.95(s,3H), 3.92(s,3H)
MS(ESI)m/z 326([C₁₆H₁₄N₃O₂B(OH)₂+H]⁺), 340([C₁₆H₁₄N₃O₂B(OH)(OMe)+H]⁺) 4- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl-amino) phenylboronic acid (1b).
¹ H-NMR (400 MHz; CD ₃ OD) δ: 8.34 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)
MS (ESI) m / z 326 ([C ₁₆ H ₁₄ N ₃ O ₂ B (OH) ₂ + H] ⁺ ), 340 ([C ₁₆ H ₁₄ N ₃ O ₂ B (OH) (OMe) + H] ⁺ )

（実施例５）ホウ酸化合物１０ａ
４−クロロ６，７−ジメトキシキナゾリン（７５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶かし、３−ヒドロキシフェニルホウ酸（５１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え加熱還流した。６時間後室温まで放置し、析出した固体をろ過し、水とイソプロピルアルコールで洗った。得られた固体を真空ポンプで乾燥させ１０ａ（８８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，８２％）を得た。
３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）フェニルホウ酸（１０ａ）．
¹H-NMR(400MHz;CD₃OD)δ：8.39(s,1H), 7.57(s,1H), 7.41-7.63(m,3H), 7.21-7.24(m,2H), 3.97(s,3H), 3.95(s,3H)
MS(ESI)m/z 327([C₁₆H₁₃N₂O₃B(OH)₂+H]⁺), 341([C₁₆H₁₃N₂O₃B(OH)(OMe)+H]⁺) (Example 5) Boric acid compound 10a
4-Chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (75 mg, 0.33 mmol) is dissolved in isopropyl alcohol (5 mL), and 3-hydroxyphenylboric acid (51 mg, 0.37 mmol) and potassium carbonate (91 mg, 0.66 mmol) are added. Heated to reflux. After 6 hours, the mixture was allowed to stand at room temperature, and the precipitated solid was filtered and washed with water and isopropyl alcohol. The obtained solid was dried with a vacuum pump to obtain 10a (88 mg, 0.27 mmol, 82%).
3- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy) phenyl boric acid (10a).
¹ H-NMR (400 MHz; CD ₃ OD) δ: 8.39 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.63 (m, 3H), 7.21-7.24 (m, 2H), 3.97 (s, 3H ), 3.95 (s, 3H)
MS (ESI) m / z 327 ([C ₁₆ H ₁₃ N ₂ O ₃ B (OH) ₂ + H] ⁺ ), 341 ([C ₁₆ H ₁₃ N ₂ O ₃ B (OH) (OMe) + H] ⁺ )

（実施例６）ホウ酸化合物３ａの合成
アニリノキナゾリン１ａの合成と同様の操作で４−クロロ６，７−ジメトキシエトキシキナゾリン（Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ．ａｌ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ．２００６，４７，２５３９の報告例により合成した。１１１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルホウ酸一水和物（６１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）、濃塩酸（０．１ｍＬ）を用いてアニリノキナゾリン３ａの塩酸塩（１４１ｍｇ，９０％）を得た。３ａの塩酸塩（５１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて塩酸を除去したアニリノキナゾリン３ａ（４９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を定量的に得た。 (Example 6) Synthesis of boric acid compound 3a 4-chloro-6,7-dimethoxyethoxyquinazoline (Nakamura, H. et. Al. Tetrahedron Letter. 2006, 47, 2539) was prepared in the same manner as the synthesis of anilinoquinazoline 1a. Anilinoquinazoline was synthesized using 111 mg, 0.35 mmol), 3-aminophenylboric acid monohydrate (61 mg, 0.39 mmol), isopropyl alcohol (3 mL), concentrated hydrochloric acid (0.1 mL). 3a hydrochloride (141 mg, 90%) was obtained. Anilinoquinazoline 3a (49 mg, 0.11 mmol) from which hydrochloric acid was removed using 3a hydrochloride (51 mg, 0.11 mmol) was quantitatively obtained.

３−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル−アミノ）フェニルボロン酸（３ａ）．
¹H-NMR(400MHz;CD₃OD)δ：8.27(s,1H), 7.83(s,1H), 7.66-7.69(m,2H), 7.39(m,1H), 7.31(t,J=7.6Hz,1H), 7.08(s,1H), 4.21-4.25(m,4H), 3.75-3.79(m,4H), 3.39(s,3H), 3.38(s,3H)
MS(ESI)m/z 428([C₂₀H₂₃N₃O₄B(OH)(OMe)+H]⁺), 450([C₂₀H₂₃N₃O₄B(OH)(OMe)+Na]⁺) 3- (6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-yl-amino) phenylboronic acid (3a).
¹ H-NMR (400 MHz; CD ₃ OD) δ: 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.21-4.25 (m, 4H), 3.75-3.79 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.38 (s, 3H)
MS (ESI) m / z 428 ([C ₂₀ H ₂₃ N ₃ O ₄ B (OH) (OMe) + H] ⁺ ), 450 ([C ₂₀ H ₂₃ N ₃ O ₄ B (OH) (OMe) + Na] ⁺ )

（実施例７）ホウ酸化合物３ｂの合成
４−クロロ−６，７−ビス−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（４２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶かし、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．０５ｍＬ）を加えて室温で攪拌させた。６時間後、析出した固体をろ過しイソプロピルアルコールで洗った。得られた固体を１ｂの合成と同様の操作でアニリノキナゾリン３ｂ（１１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，２ｓｔｅｐｓ１９％）を得た。 (Example 7) Synthesis of boric acid compound 3b 4-Chloro-6,7-bis- (2-methoxyethoxy) quinazoline (42 mg, 0.14 mmol) was dissolved in isopropyl alcohol (5 mL), and 4- (4,4 , 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (33 mg, 0.15 mmol) and concentrated hydrochloric acid (0.05 mL) were added and stirred at room temperature. After 6 hours, the precipitated solid was filtered and washed with isopropyl alcohol. Anilinoquinazoline 3b (11 mg, 0.03 mmol, 2 steps 19%) was obtained from the obtained solid in the same manner as in the synthesis of 1b.

４−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル−アミノ）フェニルボロン酸（３ｂ）．
¹H-NMR(400MHz;CD₃OD)δ：8.29(s,1H), 7.67(s,1H), 7.63(m,4H), 7.06(s,1H), 4.18-4.24(m,4H), 3.74-3.77(m,4H), 3.38(s,3H), 3.37(s,3H)
MS(ESI)m/z 414([C₂₀H₂₃N₃O₄B(OH)₂ +H]⁺), 428([C₂₀H₂₃N₃O₄B(OH)(OMe)+H]⁺), 450([C₂₀H₂₃N₃O₄B(OH)(OMe)+Na]⁺). 4- (6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-yl-amino) phenylboronic acid (3b).
¹ H-NMR (400 MHz; CD ₃ OD) δ: 8.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 4.18-4.24 (m, 4H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)
MS (ESI) m / z 414 ([C ₂₀ H ₂₃ N ₃ O ₄ B (OH) ₂ + H] ⁺ ), 428 ([C ₂₀ H ₂₃ N ₃ O ₄ B (OH) (OMe) + H] ⁺ ), 450 ([C ₂₀ H ₂₃ N ₃ O ₄ B (OH) (OMe) + Na] ⁺ ).

（試験例１）
チロシンキナーゼのキナーゼ活性は、ＥＬＩＳＡで測定した（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，６３，４４５０−４４５９，２００３）。ＥＩＡ／ＲＩＡｓｔｒｉｐｗｅｌｌ^TM プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に、５０μｇ／ｍＬのｐｏｌｙ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ，４：１）ペプチド（Ｓｉｇｍａ社製）ＰＢＳ溶液を１００μｌ／ｗｅｌｌとなるように撒き、４℃で一昼夜インキュベーションしてコートした。１００μＭのＡＴＰ、１０ｎｇの組換えＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、Ｆｌｔ−１もしくはＫＤＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製，いずれも触媒ドメイン）および合成した各種含ホウ素キナゾリン誘導体を含むキナーゼ緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１２５ｍＭＮａＣｌおよび１０ｍＭＭｇＣｌ₂，ｐＨ７．４）５０μｌをプレートに加え、キナーゼ反応を行った。２０分後、プレートを洗浄緩衝液（Ｔｗｅｅｎ２０の０．１％ＰＢＳ溶液）で３回洗浄し、０．２μｇ／ｍＬのＨＲＰ標識リン酸化チロシン抗体（ＳａｎｔａＣｒｕｚ社製）を５０μｌ／ｗｅｌｌとなるようにプレートに添加し、２０分間インキュベートした。２回洗浄した後、テトラメチルベンジジン（Ｓｉｇｍａ社製）を５０μｌ／ｗｅｌｌとなるようにプレートに加えて反応させ、５０μｌ／ｗｅｌｌの２ＮＨ₂ＳＯ₄を加えて反応を停止させた。９６−ｗｅｌｌｐｌａｔｅｒｅａｄｅｒ（Ｔｅｃａｎ社製）を用いて、４５０ｎｍの吸光度を測定し、被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。 (Test Example 1)
The kinase activity of tyrosine kinase was measured by ELISA (Cancer Res., 63, 4450-4459, 2003). A 50 μg / mL poly (Glu: Tyr, 4: 1) peptide (manufactured by Sigma) PBS solution is plated at 100 μl / well on an EIA / RIA stripwell ^™ plate (manufactured by Corning) and incubated at 4 ° C. overnight. And coated. Kinase buffer (50 mM HEPES, 125 mM NaCl and 10 mM MgCl ₂ ) containing 100 μM ATP, 10 ng of recombinant EGFR, HER2, Flt-1 or KDR (Invitrogen, all catalytic domain) and various boron-containing quinazoline derivatives synthesized , PH 7.4) 50 μl was added to the plate and the kinase reaction was performed. After 20 minutes, the plate was washed 3 times with a washing buffer (0.1% PBS solution of Tween 20), and 0.2 μg / mL of HRP-labeled phosphotyrosine antibody (manufactured by Santa Cruz) was adjusted to 50 μl / well. Was added to the plate and incubated for 20 minutes. After washing twice, tetramethylbenzidine (manufactured by Sigma) was added to the plate to react at 50 μl / well, and the reaction was stopped by adding 50 μl / well of 2N H ₂ SO ₄ . Using a 96-well plate reader (manufactured by Tecan), the absorbance at 450 nm was measured to determine the 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) of the test compound.

結果を、下記表１に示す。なおカッコ書きの数値は、被験化合物を１μＭの濃度で添加した際のキナーゼ活性の阻害割合を示す。また表中の「−」は、被験化合物を１μＭの濃度で添加しても阻害効果がみられなかったことを示す。 The results are shown in Table 1 below. The numerical values in parentheses indicate the inhibition rate of the kinase activity when the test compound is added at a concentration of 1 μM. Further, “-” in the table indicates that no inhibitory effect was observed even when the test compound was added at a concentration of 1 μM.

上記の結果から明らかなように、キナゾリン骨格のベンゼン環上にホウ素官能基を有する本発明化合物はＥＧＦＲに対する特異的阻害作用を有し、キナゾリン骨格４位の端部のベンゼン環上にホウ素官能基を有する化合物は、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）に対する特異的阻害作用を有していた。 As is clear from the above results, the compound of the present invention having a boron functional group on the benzene ring of the quinazoline skeleton has a specific inhibitory action on EGFR, and the boron functional group on the benzene ring at the end of the 4-position of the quinazoline skeleton. The compound having had a specific inhibitory action on VEGFR2 (KDR).

Claims

下記式（１）で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩。

［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＯＣＨ₃（ｎは１〜１０の整数を示す）、

（ｍは１〜１０の整数を示す）
、

（ｐは１〜１０の整数を示す）
または−Ｘ−Ｂ−（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）（式中、Ｘは単結合、−ＯＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−または

を示し、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素原子を示すか、またはＯＲ⁶とＯＲ⁷とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する）を示し；
Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を示し；
Ｒ⁵は水素原子または−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を示すか、またはＯＲ⁸とＯＲ⁹とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する。）を示し；
Ｄは−Ｏ−または−ＮＨ−を示す。
ただし、Ｒ⁵が水素原子を示すとき、Ｒ¹またはＲ²はアルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＯＣＨ₃（ｎは前記定義に同じ）、

（ｍは前記定義に同じ）
、

（ｐは前記定義に同じ）
または−Ｂ−（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じ）を示す。またＲ⁵が−Ｂ（ＯＨ）₂を示し、かつＤが−ＮＨ−を示すとき、Ｒ¹およびＲ²はともにメトキシ基を示さないものとする。
なお、Ｒ⁵が水素原子を示すとき、Ｒ¹およびＲ²の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）を示すものとし、またＲ⁵が−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］ A boron-containing quinazoline derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[Wherein, R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, an alkoxy group, —O— (CH ₂ ) _n —OCH ₃ (n represents an integer of 1 to 10),

(M represents an integer of 1 to 10)
,

(P represents an integer of 1 to 10)
Or ^{-X-B- (OR 6) (} OR 7) ( wherein, X represents a single _{_{bond, -OCH 2 -, - OCH 2}} CH = CH- or

And R ⁶ and R ⁷ represent a hydrogen atom, or OR ⁶ and OR ⁷ are linked to each other to form a boron-containing heterocyclic group which may have a substituent together with the adjacent boron atom) Indicates;
R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group or a halogen atom;
R ⁵ is a hydrogen atom or —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ) (wherein R ⁸ and R ⁹ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, or OR ⁸ and OR ⁹ are linked to each other). Forming a boron-containing heterocyclic group which may have a substituent together with an adjacent boron atom);
D represents —O— or —NH—.
However, when R ⁵ represents a hydrogen atom, R ¹ or R ² is an alkoxy _{_{group, -O- (CH 2) n -OCH}} 3 (n is as defined above),

(M is as defined above)
,

(P is as defined above)
Or -B- (OR ⁶ ) (OR ⁷ ) (wherein R ⁶ and R ⁷ are the same as defined above). When R ⁵ represents —B (OH) ₂ and D represents —NH—, neither R ¹ nor R ² represents a methoxy group.
When R ⁵ represents a hydrogen atom, at least one of R ¹ and R ² represents —B (OR ⁶ ) (OR ⁷ ), and R ⁵ represents —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ). ), It shall be bonded to the linking group D at the meta position or the para position. ]

Ｒ¹およびＲ²が水素原子、アルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＯＣＨ₃（ｎは前記定義に同じ）、

（ｍは前記定義に同じ）
または

（ｐは前記定義に同じ）
を示し、Ｒ⁵が−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）を示すことを特徴とする請求項１記載の化合物。 R ¹ and R ² are a hydrogen atom, an alkoxy group, —O— (CH ₂ ) _n —OCH ₃ (n is as defined above),

(M is as defined above)
Or

(P is as defined above)
The compound according to claim 1, wherein R ⁵ represents -B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ).

Ｒ⁵がパラ位に結合していることを特徴とする請求項２記載の化合物。 The compound according to claim 2, wherein R ⁵ is bonded to the para position.

Ｒ¹およびＲ²がともに炭素数１〜５のアルコキシ基または−Ｏ−（ＣＨ₂）_n'−ＯＣＨ₃（ｎ’は１〜４の整数を示す。）を示すことを特徴とする請求項３記載の化合物。 R ¹ and R ² both represent an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or —O— (CH ₂ ) _{n ′} —OCH ₃ (n ′ represents an integer of 1 to 4). 3. The compound according to 3.

Ｒ⁵が−Ｂ（ＯＨ）₂を示すことを特徴とする請求項４記載の化合物。 The compound according to claim 4, wherein R ⁵ represents -B (OH) ₂ .

Ｒ¹およびＲ²の少なくともいずれか一方が−Ｂ−（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じ）を示し、Ｒ³およびＲ⁴の少なくともいずれか一方がハロゲン原子を示すことを特徴とする請求項１記載の化合物。 At least one of R ¹ and R ² represents —B— (OR ⁶ ) (OR ⁷ ) (wherein R ⁶ and R ⁷ are the same as defined above), and at least one of R ³ and R ⁴ The compound according to claim 1, wherein represents a halogen atom.

Ｒ¹が−Ｂ−（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じ）を示し、Ｒ²がアルコキシ基、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＯＣＨ₃（ｎは前記定義に同じ）、

（ｍは前記定義に同じ）
または

（ｐは前記定義に同じ）
を示すことを特徴とする請求項６記載の化合物。 R ¹ represents —B— (OR ⁶ ) (OR ⁷ ) (wherein R ⁶ and R ⁷ are the same as defined above), R ² represents an alkoxy group, —O— (CH ₂ ) _n —OCH ₃ ( n is the same as defined above)

(M is as defined above)
Or

(P is as defined above)
The compound according to claim 6, wherein

Ｒ²が炭素数１〜５のアルコキシ基を示すことを特徴とする請求項７記載の化合物。 The compound according to claim 7, wherein R ² represents an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.

Ｄが−ＮＨ−を示すことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein D represents -NH-.

４−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル−アミノ）フェニルホウ酸または薬学的に許容されるその塩。 4- (6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-yl-amino) phenyl boric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

下記式（１）で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。

（ｍは１〜１０の整数を示す）
、

を示し、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素原子を示すか、またはＯＲ⁶とＯＲ⁷とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する）を示し、
Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、
Ｒ⁵は水素原子または−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を示すか、またはＯＲ⁸とＯＲ⁹とが互いに連結して隣接するホウ素原子とともに置換基を有していてもよいホウ素含有複素環基を形成する。）を示し、
Ｄは−Ｏ−または−ＮＨ−を示す。
ただし、Ｒ⁵が水素原子を示すとき、Ｒ¹またはＲ²は−Ｘ’−Ｂ−（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）（式中、Ｘ’は−ＯＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−または

を示し、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じ）を示さないものとする。
なお、Ｒ⁵が水素原子を示すとき、Ｒ¹およびＲ²の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）を示すものとし、またＲ⁵が−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］ A pharmaceutical composition comprising a boron-containing quinazoline derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

(M represents an integer of 1 to 10)
,

And R ⁶ and R ⁷ represent a hydrogen atom, or OR ⁶ and OR ⁷ are linked to each other to form a boron-containing heterocyclic group which may have a substituent together with the adjacent boron atom) Indicate
R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group or a halogen atom,
R ⁵ is a hydrogen atom or —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ) (wherein R ⁸ and R ⁹ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, or OR ⁸ and OR ⁹ are linked to each other). A boron-containing heterocyclic group which may have a substituent together with an adjacent boron atom))
D represents —O— or —NH—.
However, when R ⁵ represents a hydrogen atom, R ¹ or R ² ^{-X'-B- (OR 6) (} OR 7) ( wherein, X 'is _{_{-OCH 2 -, - OCH 2 CH}} = CH- Or

And R ⁶ and R ⁷ are the same as defined above.
When R ⁵ represents a hydrogen atom, at least one of R ¹ and R ² represents —B (OR ⁶ ) (OR ⁷ ), and R ⁵ represents —B (OR ⁸ ) (OR ⁹ ). ), It shall be bonded to the linking group D at the meta position or the para position. ]

下記式（１）で表される含ホウ素キナゾリン誘導体または薬学的に許容されるその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。

（ｍは１〜１０の整数を示す）
、

を示し、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義に同じ）を示さないものとする。
なお、Ｒ⁵が水素原子を示すとき、Ｒ¹およびＲ²の少なくともいずれか一方は−Ｂ（ＯＲ⁶）（ＯＲ⁷）を示すものとし、またＲ⁵が−Ｂ（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）を示すとき、連結基Ｄに対してメタ位またはパラ位に結合するものとする。］ An antitumor agent comprising a boron-containing quinazoline derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

(M represents an integer of 1 to 10)
,