JP2009179616A - 3-naphthylpyrazole compound - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound that exhibits selective antagonism against a histamine H4 receptor and is useful for the treatment of a disease associated with the histamine H4 receptor. <P>SOLUTION: The new compound is a 3-naphthylpyrazole compound represented by general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof. In the formula, the ring A is a 6-10C aryl group; X is -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>- or -CH=N- (wherein n is an integer of 1-6); Y is an oxygen atom, a sulfur atom or NR<SP>8</SP>; and Z is a single bond or a -CHR<SP>7</SP>- group. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有用な３−ナフチルピラゾール化合物に関する。   The present invention relates to a 3-naphthylpyrazole compound which has a selective antagonism on histamine H4 receptor and is useful for the prevention and / or treatment of diseases involving histamine H4 receptor.

ヒスタミンは、多様な生体反応を制御する生体アミンメディエーターであり、その受容体としてＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ：Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）スーパーファミリーに属するＨ１、Ｈ２、Ｈ３、そして最近クローニングされたＨ４の４つのサブタイプが存在する。ヒスタミンは、標的細胞に発現しているヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体にそれぞれ結合し、細胞内に情報を伝達することによって多様な生理機能を発現させる。   Histamine is a biogenic amine mediator that controls a variety of biological reactions, and H1, H2, H3 belonging to the G protein-coupled receptor (GPCR) superfamily, and recently cloned. There are four subtypes of H4. Histamine binds to histamine H1, H2, H3, and H4 receptors expressed in target cells, respectively, and expresses various physiological functions by transmitting information into the cells.

Ｈ１受容体は、Ｇ_q／ホスホリパーゼＣと共役し、イノシトールリン酸の蓄積、細胞質へのＣａ²⁺の動員を引き起こす受容体であり、種々の平滑筋、副腎髄質、血管内皮、脳などに分布している。また、Ｈ１受容体は、炎症やアレルギー反応に関与することが知られており、例えば、ヒスタミンは、末梢組織及び血管内皮の細胞に発現するＨ１受容体に結合し、この受容体を介して即時型免疫反応が起こり、血管透過性亢進及び気道収縮、さらには浮腫及び急性炎症などを引き起こす。ここで、Ｈ１受容体拮抗薬（Ｈ１ブロッカー）は、抗アレルギー薬（抗ヒスタミン剤）として用いられる。Ｈ１受容体拮抗薬には、鎮静作用のあるジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メピラミン、トリプロリジンなど、あるいは非鎮静性のメキタジン、テルフェナジンなどが知られている。 The H1 receptor is a receptor that couples with G _q / phospholipase C and causes accumulation of inositol phosphate, mobilization of Ca ²⁺ to the cytoplasm, and is distributed in various smooth muscles, adrenal medulla, vascular endothelium, brain, etc. is doing. In addition, H1 receptors are known to be involved in inflammation and allergic reactions. For example, histamine binds to H1 receptors expressed in peripheral tissues and vascular endothelium cells, and immediately passes through these receptors. Type immune response occurs, causing increased vascular permeability and airway contraction, as well as edema and acute inflammation. Here, the H1 receptor antagonist (H1 blocker) is used as an antiallergic agent (antihistamine). Known H1 receptor antagonists include sedative diphenhydramine, chlorpheniramine, mepyramine, triprolidine, etc., or non-sedating mequitazine, terfenadine, and the like.

Ｈ２受容体は、Ｇｓ／アデニル酸シクラーゼと共役し、サイクリックＡＭＰの蓄積を引き起こす受容体であり、消化器官、特に胃の胃粘膜壁細胞に存在することが知られている。ヒスタミンは、Ｈ２受容体に作用して胃液を分泌させるが、胃液の過剰分泌によって胃潰瘍が発症する。ここで、Ｈ２受容体拮抗薬（Ｈ２ブロッカー）には、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンなどの胃・十二指腸潰瘍治療薬が知られている。   The H2 receptor is a receptor that couples with Gs / adenylate cyclase and causes the accumulation of cyclic AMP, and is known to exist in the digestive tract, particularly gastric mucosal wall cells of the stomach. Histamine acts on the H2 receptor to secrete gastric juice, but gastric ulcer develops due to excessive secretion of gastric juice. Here, as H2 receptor antagonists (H2 blockers), for example, gastric / duodenal ulcer therapeutic agents such as cimetidine, ranitidine, and famotidine are known.

Ｈ３受容体は、主として中枢神経系に発現が認められ、神経機能に対する関連が報告されている。Ｈ３受容体は、Ｇ_iを介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、ヒスタミン遊離の抑制、ヒスタミン合成、分解の抑制を仲介する。 H3 receptor is mainly expressed in the central nervous system and has been reported to be associated with nerve function. The H3 receptor suppresses adenylate cyclase through G _i and mediates suppression of histamine release, histamine synthesis, and degradation.

Ｈ４受容体は、白血球特異的なヒスタミン受容体として発見されたが（非特許文献１）、より詳細な検討の結果、末梢白血球、胸腺、小腸、脾臓、結腸で確認されるほか、骨髄、肝臓、精巣、腎臓、肺等での発現が報告されている。末梢白血球の中では好酸球で比較的発現が高い（非特許文献２）。また、ヒト皮膚の肥満細胞においてもＨ２、Ｈ４受容体が選択的に発現していることが報告されている（非特許文献３）。さらに、ＮＫ細胞、単球、樹状細胞および関節リウマチ患者の滑膜細胞にも発現していることが近年見出されている（非特許文献４、５）。   H4 receptor was found as a leukocyte-specific histamine receptor (Non-patent Document 1), but as a result of a more detailed study, it was confirmed in peripheral leukocytes, thymus, small intestine, spleen, colon, bone marrow, liver Expression in testis, kidney, lung, etc. has been reported. Among peripheral leukocytes, the expression is relatively high in eosinophils (Non-patent Document 2). It has also been reported that H2 and H4 receptors are selectively expressed in mast cells of human skin (Non-patent Document 3). Furthermore, it has recently been found that it is also expressed in NK cells, monocytes, dendritic cells and synovial cells of rheumatoid arthritis patients (Non-patent Documents 4 and 5).

Ｈ４受容体は、免疫細胞における高発現が認められ、炎症性細胞の遊走・集積・炎症性メディエータの産生における機能が多く報告されている。ヒトＣＤ８陽性Ｔ細胞からのＩＬ−１６産生（非特許文献６）やヒスタミンによる好酸球ケモタキシス（非特許文献７）におけるＨ４受容体の役割が示されている。また、Ｈ４受容体阻害による作用は炎症性細胞の浸潤・遊走を介したものであることが報告されている（非特許文献８）。さらに、ヒスタミンによるヒト好酸球の形態変化（非特許文献９）、ケモタキシス、接着分子発現に対しても阻害効果を有することが示されている（非特許文献１０）。これらのことから、Ｈ４受容体拮抗薬は、炎症性細胞の制御による、新規メカニズムに基づく新しい炎症性疾患の治療薬になるものと考えられる。特に、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器・消化器・皮膚等における炎症の治療薬として有効性を示すものと期待される（非特許文献１１）。また、Ｈ４受容体がＮＫ細胞等にも発現していることから、Ｈ４受容体拮抗剤は、これらの細胞が関与する自己免疫疾患治療剤となり得る可能性が指摘されている（非特許文献４、５）。   The H4 receptor is highly expressed in immune cells, and many functions have been reported in the migration, accumulation, and production of inflammatory mediators of inflammatory cells. The role of the H4 receptor in IL-16 production (Non-patent Document 6) from human CD8-positive T cells and eosinophil chemotaxis (Non-patent Document 7) by histamine has been shown. Moreover, it has been reported that the action by H4 receptor inhibition is mediated by infiltration / migration of inflammatory cells (Non-patent Document 8). Furthermore, it has been shown that histamine has an inhibitory effect on eosinophil shape change (Non-patent Document 9), chemotaxis, and adhesion molecule expression (Non-patent Document 10). From these facts, H4 receptor antagonists are considered to be therapeutic agents for new inflammatory diseases based on novel mechanisms by controlling inflammatory cells. In particular, it is expected to show effectiveness as a therapeutic agent for inflammation in respiratory organs, digestive organs, skin and the like accompanied by migration and infiltration of inflammatory cells (Non-patent Document 11). In addition, since the H4 receptor is also expressed in NK cells and the like, it has been pointed out that the H4 receptor antagonist may be a therapeutic agent for autoimmune diseases involving these cells (Non-patent Document 4). 5).

現在、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物としては、ベンゾフロピリミジン誘導体（特許文献１）、ベンズイミダゾール誘導体（特許文献２）、イミダゾール誘導体（特許文献３）、ピリミジン誘導体（特許文献４）、チエノピロール誘導体（特許文献５）、インドール誘導体（非特許文献１２）が知られている。中でも、インドール骨格を有するＪＮＪ７７７７１２０は、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬として知られているが、機能評価の対照薬として用いられているに過ぎない。その他の化合物に関しては、臨床試験に入った化合物はなく、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物は、いまだ実用化に至っていない。一方、本発明の３−ナフチルピラゾール骨格を有する化合物に関しては、抗菌薬（非特許文献１３）、糖尿病治療薬（非特許文献１４）、制癌薬（特許文献６）、炎症性疾患治療薬（特許文献７）、貧血治療薬（特許文献８）、糖尿病性血管障害に有効なＡＧＥ阻害薬（特許文献９）等の薬理作用が知られているが、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用に関する記載や示唆はなく、後記一般式（１）で示されるような３−ナフチルピラゾール骨格を持つヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は全く知られていない。   Currently, as low molecular weight compounds having histamine H4 receptor antagonistic activity, benzofuropyrimidine derivatives (Patent Document 1), benzimidazole derivatives (Patent Document 2), imidazole derivatives (Patent Document 3), pyrimidine derivatives (Patent Document 4) , Thienopyrrole derivatives (Patent Document 5), and indole derivatives (Non-Patent Document 12) are known. Among them, JNJ77777120 having an indole skeleton is known as a selective histamine H4 receptor antagonist, but is only used as a control agent for functional evaluation. As for other compounds, there are no compounds that have entered clinical trials, and low molecular weight compounds having histamine H4 receptor antagonistic activity have not yet been put into practical use. On the other hand, regarding the compound having a 3-naphthylpyrazole skeleton of the present invention, antibacterial drugs (Non-patent Document 13), diabetes therapeutic drugs (Non-patent Document 14), anticancer drugs (Patent Document 6), inflammatory disease therapeutic drugs ( Pharmacological actions such as Patent Document 7), anemia treatment drug (Patent Document 8), and AGE inhibitor effective in diabetic vascular disorder (Patent Document 9) are known. Descriptions and suggestions regarding histamine H4 receptor antagonism However, there is no known histamine H4 receptor antagonist having a 3-naphthylpyrazole skeleton as represented by the following general formula (1).

ＷＯ２００７／０９０８５２パンフレットWO2007 / 090852 Pamphlet ＷＯ２００４／０２１９９９パンフレットWO2004 / 021999 Pamphlet ＷＯ２００５／０９２０６６パンフレットWO2005 / 092066 pamphlet ＷＯ２００５／０１４５５６パンフレットWO2005 / 014556 brochure 米国特許出願公開２００４／０４８８７８公報US Patent Application Publication No. 2004/048878 特表２００４−５０７５２６公報Special table 2004-507526 gazette 特表２００５−５３０７２８公報Special table 2005-530728 gazette 欧州特許第１２２６８３０号公報European Patent No. 1226830 特表２００４−５２９１５４公報Special Table 2004-529154 Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，４２０−４２６，２００１Mol. Pharmacol. , 59, 420-426, 2001 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３６７８１−３６７８６，２０００J. et al. Biol. Chem. , 275, 36781-36786, 2000 Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２３，１１６−１２３，２００４J. et al. Invest. Dermatol. , 123, 116-123, 2004 Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７９，７９０７−７９１５，２００７J. et al. Immunol. , 179, 7907-7915, 2007 Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ．，３０，２２１７−２２２０，２００７Biol. Pharm Bull. , 30, 2217-2220, 2007 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０３，３００−３０７，２００２J. et al. Pharmacol. Exp. Ther. , 303, 300-307, 2002 Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ．Ｒｅｓ．，２２，４３１−４４８，２００２J. et al. Receive. Signal Transduct. Res. , 22, 431-448, 2002 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０９，４０４−４１３，２００４J. et al. Pharmacol. Exp. Ther. , 309, 404-413, 2004 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４０，１１１７−１１２７，２００３Br. J. et al. Pharmacol. , 140, 1117-1127, 2003 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，１６１−１７１，２００４Br. J. et al. Pharmacol. , 142, 161-171, 2004 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，５−７，２００４Br. J. et al. Pharmacol. , 142, 5-7, 2004 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５７−３９６０，２００３J. et al. Med. Chem. , 46, 3957-3960, 2003 Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃ．Ｂ．，４６，１１７４−１１７８，２００７Ind. J. et al. Chem. , Sec. B. , 46,1174-1178,2007 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，２６０１−２６１１，２００１J. et al. Med. Chem. , 44, 2601-2611, 2001

本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを目的とする。   An object of the present invention is to provide a novel compound that has a selective antagonism on the histamine H4 receptor and is useful for the treatment of diseases involving the histamine H4 receptor.

上記実情に鑑み、本発明者らは、ヒスタミンＨ４受容体を選択的に拮抗する作用を有する化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物が、トリチウム（³Ｈ）標識ヒスタミンを用いた結合阻害試験において、強いＨ４受容体結合阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 In view of the above situation, as a result of searching for a compound having an action of selectively antagonizing the histamine H4 receptor, the present inventors have found that a 3-naphthylpyrazole compound represented by the following general formula (1) is tritium ( ³ H) In a binding inhibition test using labeled histamine, it was found to have a strong H4 receptor binding inhibitory effect, and the present invention was completed.

即ち、本発明は、下記に関する。
［１］下記一般式（１）： That is, the present invention relates to the following.
[1] The following general formula (1):

〔式中、
Ａ環は、Ｃ_6-10アリール基を示し、
Ｘは、−（ＣＨ₂）_n−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ここで、ｎは１〜６の整数を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ⁸を示し、
Ｚは、単結合又は−ＣＨＲ⁷−基を示し、
Ｒ¹〜Ｒ⁷は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、Ｃ_2-6アシル基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_5-10ヘテロアリール基、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_5-10ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_2-6アルケニル基又はＣ_5-10ヘテロアリール−Ｃ_2-6アルケニル基を示し、及び
Ｒ⁸は、水素原子、水酸基又はＣ_1-6アルキルオキシ基を示す〕
で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であって、ただし、（Ｅ）−２−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミドを除く。 [Where,
Ring A represents a C _6-10 aryl group,
X represents — (CH ₂ ) _n — or —CH═N—, wherein n represents an integer of 1 to 6;
Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR ⁸ ;
Z represents a single bond or a —CHR ⁷ — group,
R ^{1 to} R ⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group, or a C _2-6 alkenyl group. C _3-10 cycloalkyl group, C _1-6 alkyloxy group, C _2-6 acyl group, amino group, C _1-6 alkylamino group, di- (C _1-6 alkyl) amino group, C _{6- 10} aryl group, C _5-10 heteroaryl group, C _3-10 cycloalkyl-C _1-6 alkyl group, C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl group, C _5-10 heteroaryl-C _1-6 An alkyl group, a C _3-10 cycloalkyl-C _2-6 alkenyl group, a C _6-10 aryl-C _2-6 alkenyl group or a C _5-10 heteroaryl-C _2-6 alkenyl group, and R ⁸ represents Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C _1-6 alkyloxy group.
Or a salt thereof or a solvate thereof, provided that (E) -2-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4- Except yl) methylene) hydrazinecarboxamide.

［２］前記［１］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
１−ベンジル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（フェネチルアミノ）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオウレア、及び
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（Ｅ）−エンアミド
からなる群から選択される、前記［１］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。 [2] The 3-naphthylpyrazole compound according to [1] is
(R) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide,
(S) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide,
(E) -2-((1- (2-benzylphenyl) -3- (2-naphthyl) -1H-pyrazol-4-yl) methylene) hydrazinecarboxamide,
2- (benzylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) acetamide,
1-benzyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) urea,
N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -2- (phenethylamino) acetamide,
1-cyclohexyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) urea,
1-cyclohexyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) thiourea, and (R) -2-amino-N-((3- (2- 3-naphthylpyrazole compound according to the above [1], selected from the group consisting of naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -5-phenylpent-4- (E) -enamide Or a salt thereof or a solvate thereof.

［３］下記一般式（１）： [3] The following general formula (1):

〔式中、
Ａ環は、Ｃ_6-10アリール基を示し、
Ｘは、−（ＣＨ₂）_n−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ここで、ｎは１〜６の整数を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ⁸を示し、
Ｚは、単結合又は−ＣＨＲ⁷−基を示し、
Ｒ¹〜Ｒ⁷は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、Ｃ_2-6アシル基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_5-10ヘテロアリール基、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_5-10ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_2-6アルケニル基又はＣ_5-10ヘテロアリール−Ｃ_2-6アルケニル基を示し、及び
Ｒ⁸は、水素原子、水酸基又はＣ_1-6アルキルオキシ基を示す〕
で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ビタミンＨ４受容体拮抗剤。 [Where,
Ring A represents a C _6-10 aryl group,
X represents — (CH ₂ ) _n — or —CH═N—, wherein n represents an integer of 1 to 6;
Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR ⁸ ;
Z represents a single bond or a —CHR ⁷ — group,
R ^{1 to} R ⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group, or a C _2-6 alkenyl group. C _3-10 cycloalkyl group, C _1-6 alkyloxy group, C _2-6 acyl group, amino group, C _1-6 alkylamino group, di- (C _1-6 alkyl) amino group, C _{6- 10} aryl group, C _5-10 heteroaryl group, C _3-10 cycloalkyl-C _1-6 alkyl group, C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl group, C _5-10 heteroaryl-C _1-6 An alkyl group, a C _3-10 cycloalkyl-C _2-6 alkenyl group, a C _6-10 aryl-C _2-6 alkenyl group or a C _5-10 heteroaryl-C _2-6 alkenyl group, and R ⁸ represents Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C _1-6 alkyloxy group.
The vitamin H4 receptor antagonist which uses the 3-naphthyl pyrazole compound represented by these, its salt, or those solvates as an active ingredient.

［４］化合物が、
（Ｅ）−２−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
１−ベンジル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（フェネチルアミノ）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオウレア、及び
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（Ｅ）−エンアミド
からなる群から選択される、前記［３］に記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。 [4] The compound is
(E) -2-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methylene) hydrazinecarboxamide,
(R) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide,
(S) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide,
(E) -2-((1- (2-benzylphenyl) -3- (2-naphthyl) -1H-pyrazol-4-yl) methylene) hydrazinecarboxamide,
2- (benzylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) acetamide,
1-benzyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) urea,
N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -2- (phenethylamino) acetamide,
1-cyclohexyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) urea,
1-cyclohexyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) thiourea, and (R) -2-amino-N-((3- (2- Histamine H4 receptor antagonist according to [3] above, selected from the group consisting of naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -5-phenylpent-4- (E) -enamide Agent.

［５］前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。 [5] A prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases comprising the 3-naphthylpyrazole compound or a salt thereof or a solvate thereof according to [3] or [4] as an active ingredient.

［６］炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、前記［５］記載の予防及び／又は治療剤。 [6] The prophylactic and / or therapeutic agent according to the above [5], wherein the inflammatory disease is a disease accompanied by migration / infiltration of inflammatory cells.

［７］前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。 [7] An inflammatory disease comprising the 3-naphthylpyrazole compound or a salt thereof or a solvate thereof according to the above [3] or [4], and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. A pharmaceutical composition for prevention and / or treatment.

［８］炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、前記［７］記載の医薬組成物。 [8] The pharmaceutical composition according to the above [7], wherein the inflammatory disease is a disease accompanied by migration / infiltration of inflammatory cells.

［９］ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する製剤を製造するための、前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。 [9] Use of the 3-naphthylpyrazole compound or a salt thereof or a solvate thereof according to the above [3] or [4] for producing a preparation having a histamine H4 receptor antagonistic action.

［１０］炎症性疾患の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。 [10] Use of the 3-naphthylpyrazole compound or a salt thereof or a solvate thereof according to the above [3] or [4] for producing a preparation for the prevention and / or treatment of inflammatory diseases.

［１１］治療が必要とされる患者に、前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体の拮抗方法。 [11] A histamine characterized by administering an effective amount of the 3-naphthylpyrazole compound or a salt thereof or a solvate thereof according to the above [3] or [4] to a patient in need of treatment. Method for antagonizing H4 receptor.

［１２］治療が必要とされる患者に、前記［３］又は［４］に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法。 [12] Inflammation characterized by administering an effective amount of the 3-naphthylpyrazole compound or a salt thereof or a solvate thereof according to [3] or [4] to a patient in need of treatment For the prevention and / or treatment of sexually transmitted diseases.

本発明の一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器・消化器・皮膚等における炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。   The 3-naphthylpyrazole compound represented by the general formula (1) of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof has a selective antagonism at the histamine H4 receptor, as shown in Test Examples described below, It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases in respiratory organs, digestive organs, skin, etc. accompanied by migration and infiltration of inflammatory cells.

本発明の用語の定義は以下の通りである。
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。 The definitions of the terms of the present invention are as follows.
As used herein, “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Preferably they are a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom, More preferably, they are a fluorine atom and a chlorine atom.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基又は２−エチルブチル基であり、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。 As used herein, “C _1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, n -Propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl Group, isohexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethyl group Butyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group or 2-ethylbutyl group, preferably methyl group, ethyl group, n-Propyl group and isopropyl group, more preferably methyl group, ethyl group and isopropyl group.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_1-4アルキル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基である。好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。 As used herein, “C _1-4 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, n -Propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group or t-butyl group. A methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group are preferable, and a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group are more preferable.

本明細書中で使用するとき、「ハロＣ_1-6アルキル基」とは、同一又は異なっている１〜５個のハロゲン原子がＣ_1-6アルキル基に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、より好ましくは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。 As used herein, “halo C _1-6 alkyl group” means a group in which 1 to 5 halogen atoms, which are the same or different, are bonded to a C _1-6 alkyl group, for example, Trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2-bromoethyl group, 3-fluoropropyl group, 3-chloropropyl group, 4-fluorobutyl group, 4-chlorobutyl group, 2,2,2- A trifluoroethyl group, a 3,3,3-trifluoropropyl group, a pentafluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl group and the like can be mentioned. A trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group are preferable, and a trifluoromethyl group and a 2,2,2-trifluoroethyl group are more preferable.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_2-6アルケニル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ペンタ−３−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、３−メチルブタ−２−エン−１−イル基、３−メチルブタ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−２−エン−１−イル基、ヘキサ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−４−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、４−メチルペンタ−３−エン−１−イル基等である。好ましくは、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、より好ましくは、アリル基、イソプロペニル基である。 As used herein, “C _2-6 alkenyl group” means a straight or branched alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a vinyl group, prop-1-ene. -1-yl, allyl, isopropenyl, but-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-3-en-1-yl, 2-methylprop 2-ene-1-yl group, 1-methylprop-2-en-1-yl group, penta-1-en-1-yl group, penta-2-en-1-yl group, penta-3-ene- 1-yl group, penta-4-en-1-yl group, 3-methylbut-2-en-1-yl group, 3-methylbut-3-en-1-yl group, hexa-1-ene-1- Yl group, hexa-2-en-1-yl group, hexa-3-en-1-yl group, hexa-4-en-1-yl group, hex A sa-5-en-1-yl group, a 4-methylpent-3-en-1-yl group, and the like. A vinyl group, an allyl group, and an isopropenyl group are preferable, and an allyl group and an isopropenyl group are more preferable.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_2-4アルケニル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、ビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基等が挙げられる。好ましくは、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、より好ましくは、アリル基、イソプロペニル基である。 As used herein, “C _2-4 alkenyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a vinyl group, prop-1- Ene-1-yl group, allyl group, isopropenyl group, but-1-ene-1-yl group, but-2-en-1-yl group, but-3-en-1-yl group, 2-methylpropaline 2-en-1-yl group, 1-methylprop-2-en-1-yl group and the like can be mentioned. A vinyl group, an allyl group, and an isopropenyl group are preferable, and an allyl group and an isopropenyl group are more preferable.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_3-10シクロアルキル基」とは、単環状又は多環状の炭素数３〜１０個の飽和環状アルキル基を意味する。Ｃ_3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ノルボニル基、スピロ［４．５］デシル基、スピロ［４．４］ノニル基、スピロ［４．３］オクチル基、及びスピロ［４．２］ヘプチル基が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。 As used herein, “C _3-10 cycloalkyl group” means a monocyclic or polycyclic saturated cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms. Examples of the C _3-10 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a bicyclo [4.1.0] heptyl group, and a bicyclo [3.1. 0] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, norbornyl, spiro [4.5] decyl, spiro [4.4] nonyl, spiro [4.3] octyl, and spiro [4] .2] a heptyl group. A cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group are preferable, and a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group are more preferable.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_3-6シクロアルキル基」は、炭素数３〜６個の上記シクロアルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。 As used herein, “C _3-6 cycloalkyl group” means the above cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Can be mentioned. Of these, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group are preferable.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_1-6アルキルオキシ基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状の飽和アルキルオキシ基を意味し、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基又は２−エチルブチルオキシ基である。好ましくは、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、より好ましくは、メチルオキシ基、エチルオキシ基、イソプロピルオキシ基である。 As used herein, “C _1-6 alkyloxy group” means a linear or branched saturated alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyloxy group, ethyloxy group, and the like. Group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, n-butyloxy group, isobutyloxy group, s-butyloxy group, t-butyloxy group, n-pentyloxy group, isopentyloxy group, 2-methylbutyloxy group, neo Pentyloxy group, 1-ethylpropyloxy group, n-hexyloxy group, isohexyloxy group, 4-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 3,3-dimethylbutyloxy group, 2,2-dimethylbutyloxy group, 1,1-dimethylbutyloxy group, 1,2-di A methylbutyloxy group, a 1,3-dimethylbutyloxy group, a 2,3-dimethylbutyloxy group, a 1-ethylbutyloxy group or a 2-ethylbutyloxy group; Preferred are a methyloxy group, an ethyloxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butyloxy group, an isobutyloxy group, a t-butyloxy group, and more preferably a methyloxy group, an ethyloxy group, and an isopropyloxy group. .

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_1-4アルキルオキシ基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状の飽和アルキルオキシ基を意味し、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基である。好ましくは、メチルオキシ基、エチルオキシ基、イソプロピルオキシ基である。 As used herein, “C _1-4 alkyloxy group” means a linear or branched saturated alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyloxy group, An ethyloxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, n-butyloxy group, isobutyloxy group, s-butyloxy group or t-butyloxy group. A methyloxy group, an ethyloxy group, and an isopropyloxy group are preferable.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_2-6アシル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖又は分岐鎖状の飽和アシル基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。好ましくは、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基が挙げられる。 As used herein, “C _2-6 acyl group” means a linear or branched saturated acyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as acetyl group, propionyl group, butyryl. Group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group and the like. Preferably, an acetyl group, a propionyl group, and an isobutyryl group are mentioned.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_2-4アシル基」とは、炭素数２〜４個の直鎖又は分岐鎖状の飽和アシル基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基が挙げられる。好ましくは、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基である。 As used herein, “C _2-4 acyl group” means a straight or branched saturated acyl group having 2 to 4 carbon atoms, such as acetyl group, propionyl group, butyryl. Group and isobutyryl group. An acetyl group, a propionyl group, and an isobutyryl group are preferable.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_1-6アルキルアミノ基」とは、前記Ｃ_1-6アルキル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、４−メチルブチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、４−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等が挙げられる。好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。 As used herein, “C _1-6 alkylamino group” means a group in which the C _1-6 alkyl group is bonded to the nitrogen atom of the amino group, specifically methylamino. Group, ethylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, n-pentylamino group, isopentylamino group, neopentylamino group, 4-methylbutylamino group, 1-ethylpropylamino group, n-hexylamino group, isohexylamino group, 4-methylpentylamino group, 3-methylpentylamino group, 2-methylpentylamino group, 1-methylpentyl Amino group, 3,3-dimethylbutylamino group, 2,2-dimethylbutylamino group, 1,1-dimethylbutylamino group, 1,2-dimethyl Chiruamino group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, and 2-ethyl-butylamino group. A methylamino group, an ethylamino group, an isopropylamino group, and a tert-butylamino group are preferable.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_1-4アルキルアミノ基」とは、前記Ｃ_1-4アルキル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が挙げられる。好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。 As used herein, “C _1-4 alkylamino group” means a group in which the C _1-4 alkyl group is bonded to the nitrogen atom of the amino group, specifically methylamino. Group, ethylamino group, n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, sec-butylamino group, and tert-butylamino group. A methylamino group, an ethylamino group, an isopropylamino group, and a tert-butylamino group are preferable.

本明細書中で使用するとき、「ジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なっている前記したＣ_1-6アルキル基が窒素原子に２つ結合した基を意味し、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等である。好ましくは、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。 As used herein, “di- (C _1-6 alkyl) amino group” means a group in which two of the same or different C _1-6 alkyl groups are bonded to a nitrogen atom. Specifically, dimethylamino group, methylethylamino group, diethylamino group, methyl-n-propylamino group, ethyl-n-propylamino group, di-n-propylamino group, methylisopropylamino group, ethylisopropylamino group , Diisopropylamino group, methyl-n-butylamino group, ethyl-n-butylamino group, n-propyl-n-butylamino group, di-n-butylamino group, di-sec-butylamino group, di-tert -Butylamino group, dipentylamino group, dihexylamino group and the like. Preferred are a dimethylamino group, a methylethylamino group, and a diethylamino group.

本明細書中で使用するとき、「ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なって前記したＣ_1-4アルキル基が窒素原子に２つ結合した基を意味し、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。 As used herein, “di (C _1-4 alkyl) amino group” means the same or different group in which two C _1-4 alkyl groups described above are bonded to a nitrogen atom. Dimethylamino group, methylethylamino group, diethylamino group, methyl-n-propylamino group, ethyl-n-propylamino group, di-n-propylamino group, methylisopropylamino group, ethylisopropylamino group, diisopropyl Amino group, methyl-n-butylamino group, ethyl-n-butylamino group, n-propyl-n-butylamino group, di-n-butylamino group, di-sec-butylamino group, di-tert-butyl An amino group is mentioned. Preferred are a dimethylamino group, a methylethylamino group, and a diethylamino group.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_6-10アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基又はアズレニル基であり、好ましくは、フェニル基である。 As used herein, “C _6-10 aryl group” means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group, or an azulenyl group, preferably , A phenyl group.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_5-10へテロアリール基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を包含する、単環あるいは多環の５〜１０員芳香族へテロ環基を意味し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、２−オキソピラニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロメニル基、クロマニル基又はイソクロマニル基等が挙げられる。好ましくは、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、より好ましくは、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基である。 As used herein, the “C _5-10 heteroaryl group” means at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, preferably 1 to 4 hetero atoms. Means a monocyclic or polycyclic 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing atoms, for example, pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, diazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group , Thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, tetrazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,3, 4-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, furazanyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, 1,3,5-tri Zinyl group, imidazolinyl group, pyrazolinyl group, oxazolinyl group, isoxazolinyl group, thiazolinyl group, isothiazolinyl group, pyranyl group, 2-oxopyranyl group, indolyl group, isoindolyl group, benzofuranyl group, indazolyl group, isobenzofuranyl group, Benzothiophenyl group, benzoxazolyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, indolizinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, cinnolinyl group, phthalazinyl group, quinolidinyl group, prill group, pteridinyl group, indolinyl group, Examples thereof include an isoindolinyl group, a chromenyl group, a chromanyl group, and an isochromanyl group. Preferably, pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, diazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, 1,2,3-triazolyl group , Tetrazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, imidazolinyl group, pyrazolinyl group, oxazolinyl group, isoxazolinyl group, thiazolinyl group, isothiazolinyl group, indolyl group, isoindolyl group, benzofuranyl group, benzothiophenyl group, benzoxazolyl group , Benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, indolizinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolinyl group, more preferably furyl group, thienyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, diazolyl group, oxazolyl group, imidazole group Oxazolyl group, a thiazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, imidazolinyl group, pyrazolinyl group, oxazolinyl group, isoxazolinyl group, thiazolinyl group, isothiazolinyl group, indolyl group, isoindolyl group, quinolyl group, an isoquinolyl group.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基」とは、前記Ｃ_1-6アルキル基にＣ_3-10シクロアルキル基が置換した基を示す。 As used herein, “C _3-10 cycloalkyl-C _1-6 alkyl group” refers to a group in which a C _3-10 cycloalkyl group is substituted on the C _1-6 alkyl group.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル基」とは、前記Ｃ_1-6アルキル基にＣ_6-10アリール基が置換した基を示す。 As used herein, “C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl group” refers to a group in which a C _6-10 aryl group is substituted on the C _1-6 alkyl group.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_5-10ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル基」とは、前記Ｃ_1-6アルキル基にＣ_5-10ヘテロアリール基が置換した基を示す。 As used herein, “C _5-10 heteroaryl-C _1-6 alkyl group” refers to a group in which a C _5-10 heteroaryl group is substituted on the C _1-6 alkyl group.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_2-6アルケニル基」とは、前記Ｃ_2-6アルケニル基にＣ_3-10シクロアルキル基が置換した基を示す。 As used herein, “C _3-10 cycloalkyl-C _2-6 alkenyl group” refers to a group in which a C _3-10 cycloalkyl group is substituted on the C _2-6 alkenyl group.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_6-10アリール−Ｃ_2-6アルケニル基」とは、前記Ｃ_2-6アルケニル基にＣ_6-10アリール基が置換した基を示す。 As used herein, “C _6-10 aryl-C _2-6 alkenyl group” refers to a group in which a C _6-10 aryl group is substituted on the C _2-6 alkenyl group.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_5-10ヘテロアリール−Ｃ_2-6アルケニル基」とは、前記Ｃ_2-6アルケニル基にＣ_5-10ヘテロアリール基が置換した基を示す。
その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。 As used herein, “C _5-10 heteroaryl-C _2-6 alkenyl group” refers to a group in which the C _2-6 alkenyl group is substituted with a C _5-10 heteroaryl group.
Other groups not defined here follow the usual definitions.

本発明において、好ましい様態を以下に述べる。
本発明の一般式（１）において、Ａ環としては、フェニル基が好ましい。 In the present invention, preferred embodiments are described below.
In the general formula (1) of the present invention, the A ring is preferably a phenyl group.

本発明の一般式（１）において、Ｘの−（ＣＨ₂）_n−におけるｎとしては、整数１が好ましい。
本発明の一般式（１）において、Ｙとしては、酸素原子、硫黄原子が好ましい。 In the general formula (1) of the present invention, the integer 1 is preferable as _{n in} — (CH ₂ ) _n — of X.
In the general formula (1) of the present invention, Y is preferably an oxygen atom or a sulfur atom.

本発明の一般式（１）において、Ｒ¹におけるＣ_3-10シクロアルキル基としては、Ｃ_3-6シクロアルキル基が好ましく、シクロヘキシル基がより好ましい。 In the general formula (1) of the present invention, the C _3-10 cycloalkyl group in R ¹ is preferably a C _3-6 cycloalkyl group, and more preferably a cyclohexyl group.

本発明の一般式（１）において、Ｒ¹におけるＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル基としては、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基が好ましく、ベンジル基、フェネチル基がより好ましい。 In the general formula (1) of the present invention, the C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl group in R ¹ is preferably a C _6-10 aryl-C _1-4 alkyl group, more preferably a benzyl group or a phenethyl group. preferable.

本発明の一般式（１）において、Ｒ²〜Ｒ⁴におけるＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル基としては、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。 In the general formula (1) of the present invention, the C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl group in R ^{2 to} R ⁴ is preferably a C _6-10 aryl-C _1-4 alkyl group, more preferably a benzyl group. preferable.

本発明の一般式（１）において、Ｒ⁵〜 Ｒ⁶としては、水素原子が好ましい。
本発明の一般式（１）において、Ｒ⁷におけるＣ_6-10アリール−Ｃ_2-6アルキル基としては、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_2-4アルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。 In the general formula (1) of the present invention, R ⁵ to R ⁶ are preferably hydrogen atoms.
In the general formula (1) of the present invention, the C _6-10 aryl-C _2-6 alkyl group in R ⁷ is preferably a C _6-10 aryl-C _2-4 alkyl group, and more preferably a benzyl group.

本発明の一般式（１）において、Ｒ⁷におけるＣ_6-10アリール−Ｃ_2-6アルケニル基としては、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_2-4アルケニル基が好ましく、２−フェニル−プロパ−２−エン−１−イル基がより好ましく、（Ｅ）−２−フェニル−プロパ−２−エン−１−イル基が特に好ましい。 In the general formula (1) of the present invention, the C _6-10 aryl-C _2-6 alkenyl group in R ⁷ is preferably a C _6-10 aryl-C _2-4 alkenyl group, and 2-phenyl-prop-2 An -en-1-yl group is more preferred, and an (E) -2-phenyl-prop-2-en-1-yl group is particularly preferred.

本発明の一般式（１）において、より好ましい様態として、Ａ環がフェニル基であり、Ｘが−（ＣＨ₂）ｎ−又は−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは単結合又は−ＣＨＲ⁷−であり、Ｒ¹は水素原子、Ｃ_3-10シクロアルキル基又はＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル基であり、Ｒ²〜Ｒ⁴は水素原子またはＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル基であり、Ｒ⁵〜Ｒ⁶は水素原子であり、Ｒ⁷は水素原子、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_2-6アルキル基又はＣ_6-10アリール−Ｃ_2-4アルケニル基であり、ｎは整数１である構造を挙げることができる。 In the general formula (1) of the present invention, as a more preferred embodiment, the A ring is a phenyl group, X is — (CH ₂ ) n— or —CH═N—, and Y is an oxygen atom or a sulfur atom. , Z is a single bond or —CHR ⁷ —, R ¹ is a hydrogen atom, a C _3-10 cycloalkyl group or a C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl group, and R ^{2 to} R ⁴ are hydrogen atoms. Or a C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl group, R ^{5 to} R ⁶ are hydrogen atoms, R ⁷ is a hydrogen atom, a C _6-10 aryl-C _2-6 alkyl group, or a C _6-10 A structure in which n is an aryl-C _2-4 alkenyl group and n is an integer 1 can be exemplified.

本発明の一般式（１）において、特に好ましい様態として以下の構造を挙げることができる。   In the general formula (1) of the present invention, the following structures can be exemplified as particularly preferred embodiments.

１）一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子又は硫黄原子である化合物の合成法
一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｘが−（ＣＨ₂）_n−である化合物は、化合物Ｉを出発原料として、化合物ＩＩを経由して合成することができる。化合物Ｉにおける置換基Ｂは、ホルミル基（ＣＨＯ）、シアノ基（ＣＮ）、カルバモイル基（ＣＯＮＨ₂）、Ｎ−アルキル（カルバモイル）基（ＣＯＮＨ−アルキル）、チオカルバモイル基（ＣＳＮＨ₂）、Ｎ−アルキル（チオカルバモイル）基（ＣＳＮＨ−アルキル）などを示し、ホルミル基が特に好ましい。Ｎ−アルキル（カルバモイル）基およびＮ−アルキル（チオカルバモイル）基におけるアルキル基としては、一般的にアミノ基の保護基として用いられるアルキル基であればよく、ベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、アリル基などが特に好ましい。 1) Synthesis method of compounds in which Y is an oxygen atom or a sulfur atom among the compounds represented by the general formula (1) Among the compounds represented by the general formula (1), Y is an oxygen atom or a sulfur atom, and X A compound in which — is — (CH ₂ ) _n — can be synthesized via Compound II using Compound I as a starting material. Substituent B in Compound I includes formyl group (CHO), cyano group (CN), carbamoyl group (CONH ₂ ), N-alkyl (carbamoyl) group (CONH-alkyl), thiocarbamoyl group (CSNH ₂ ), N— An alkyl (thiocarbamoyl) group (CSNH-alkyl) or the like is shown, and a formyl group is particularly preferable. The alkyl group in the N-alkyl (carbamoyl) group and the N-alkyl (thiocarbamoyl) group may be an alkyl group generally used as a protective group for an amino group, such as a benzyl group, a methoxybenzyl group, a dimethoxybenzyl group. Particularly preferred are allyl groups.

一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である化合物は、ｎ＝１であり、置換基Ｂがホルミル基である化合物Ｉを出発原料として合成することができる。   Among the compounds represented by the general formula (1), a compound in which Y is an oxygen atom or a sulfur atom and X is —CH═N— is n = 1 and a substituent B is a formyl group. Can be synthesized as starting materials.

・化合物ＩＩの合成法
置換基Ｂがホルミル基である化合物Ｉを出発原料とする場合は、（ａ）還元的アミノ化法、あるいは（ｂ）カルビノール誘導体を経由する方法により化合物ＩＩを得ることができる。一般式（１）で示される化合物の合成においては還元的アミノ化法を用いることが好ましい。 Synthetic method of compound II When compound I whose substituent B is formyl group is used as a starting material, compound II is obtained by (a) reductive amination method or (b) method via carbinol derivative. Can do. In the synthesis of the compound represented by the general formula (1), it is preferable to use a reductive amination method.

ａ）還元的アミノ化を用いる方法
還元的アミノ化法においては、化合物Ｉとアンモニアあるいはその等価化合物の脱水縮合により生成するイミンを適当な還元剤を用いて還元する。この処理によって直接化合物ＩＩが得られない場合は、使用したアンモニア等価体に応じて必要な変換を行う。アンモニアあるいはその等価化合物としては、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、ヒドロキシルアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、メトキシベンジルアミン、あるいはジメトキシベンジルアミンなど、好ましくはアリルアミン、を用いることができる。中間体のイミンは単離しても系中で調製してもよいが、前者が好ましい。還元剤としては、水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、ボラン、アラン、水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウムリチウム類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウム、亜鉛などを用いることができる。水素を還元剤として用いる場合は、パラジウム、白金、ニッケルなどの触媒を用いることが必要である。以上挙げた還元剤のうち、水素化ホウ素、特に水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。 a) Method Using Reductive Amination In the reductive amination method, imine produced by dehydration condensation of Compound I and ammonia or an equivalent compound thereof is reduced using an appropriate reducing agent. If this treatment does not yield compound II directly, the necessary conversion is performed depending on the ammonia equivalent used. Ammonia or its equivalent compounds include ammonium salts such as ammonium acetate, hydroxylamine, O-methylhydroxylamine, O-benzylhydroxylamine, allylamine, diallylamine, benzylamine, methoxybenzylamine, or dimethoxybenzylamine, preferably allylamine Can be used. The intermediate imine may be isolated or prepared in the system, but the former is preferred. Examples of the reducing agent include hydrogen, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride, sodium acetoxyborohydride, sodium triacetoxyborohydride, borane, alane, lithium aluminum hydride, etc. Alternatively, lithium aluminum hydride analogs such as sodium di (methoxyethoxy) aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and zinc can be used. When hydrogen is used as the reducing agent, it is necessary to use a catalyst such as palladium, platinum, or nickel. Of the reducing agents listed above, borohydride, particularly sodium borohydride is preferred.

還元的アミノ化においてイミンを調製する段階では、溶媒として、トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類などを用いることができ、トルエンが特に好ましい。これらの溶媒は組み合せて用いられてもよい。イミンを調製する段階は、おおよそ０℃から２００℃の範囲で行うことができ、特にトルエンの沸点近辺での反応が好ましい。この段階では酸触媒を用いること、および脱水処理を適用することで反応を加速することができる。酸触媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、四塩化チタン、チタニウムテトライソプロポキシド、二塩化亜鉛などを用いることができるが、特に使用する必要は無い。脱水処理としては、モレキュラーシーブス、硫酸ナトリウムなどの脱水試薬を用いる方法およびディーンスターク水分離器などの脱水装置を用いる方法が可能である。特に、脱水試薬としてモレキュラーシーブスを用いることが好ましい。   In the stage of preparing imine in reductive amination, hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, ethylene glycol dimethyl ether, etc. Ethers, alcohols such as methanol and ethanol can be used, and toluene is particularly preferred. These solvents may be used in combination. The step of preparing the imine can be carried out in the range of about 0 ° C. to 200 ° C., and a reaction near the boiling point of toluene is particularly preferable. At this stage, the reaction can be accelerated by using an acid catalyst and applying a dehydration treatment. As the acid catalyst, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, titanium tetrachloride, titanium tetraisopropoxide, zinc dichloride and the like can be used, but it is not necessary to use them in particular. As the dehydration treatment, a method using a dehydrating reagent such as molecular sieves or sodium sulfate and a method using a dehydrating apparatus such as a Dean-Stark water separator can be used. In particular, it is preferable to use molecular sieves as a dehydrating reagent.

イミンを還元する段階ではイミンを調製する段階と同様の溶媒を用いることができるが、エタノールが特に好ましい。この段階は、おおよそ−１００℃から２００℃の範囲で行うことができ、０℃から４０℃が好ましく、特に０℃から５℃程度が好ましい。   In the step of reducing the imine, the same solvent as in the step of preparing the imine can be used, but ethanol is particularly preferable. This step can be performed in the range of approximately -100 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C, and particularly preferably about 0 ° C to 5 ° C.

アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、メトキシベンジルアミン、ジメトキシベンジルアミンなどのアンモニアの等価化合物を用いた場合は、上記反応に加えて脱保護反応が必要である。脱保護反応は用いた保護基に応じて適当な条件を適用すればよいが、アリルアミンを用いた場合は、ウイルキンソン触媒［塩化トリス（トリファニルホスフィン）ロジウム］を用いる脱保護法が好ましい。   When an ammonia equivalent compound such as allylamine, diallylamine, benzylamine, methoxybenzylamine, dimethoxybenzylamine is used, a deprotection reaction is required in addition to the above reaction. An appropriate condition may be applied to the deprotection reaction depending on the protecting group used. However, when allylamine is used, a deprotection method using Wilkinson's catalyst [tris (triphanylphosphine) rhodium chloride] is preferred.

ｂ）カルビノール誘導体を経由する方法
化合物Ｉのホルミル基を還元してカルビノール誘導体とした後、水酸基をアミノ基に変換する方法である。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、ボラン、アラン、水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウムリチウム類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いることができる。水酸基をアミノ基に変換する段階は、カルビノール誘導体を系中で反応性中間体に変換した後、あるいは、水酸基を脱離基として機能する官能基に変換した化合物を単離した後に、アンモニアあるいはその等価化合物と反応させることにより達成される。前者としては光延反応を利用することができる。脱離基として機能する官能基としては、スルホン酸エステル、塩素や臭素などのハロゲンなどを利用することができる。アンモニアあるいはその等価化合物としては、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、アジ化ナトリウムやアジ化テトラブチルアンモニウムなどのアジ化物、アリルアミン、ジアリルアミン、ベンジルアミン、メトキシベンジルアミン、ジメトキシベンジルアミンなどを用いることができるが、用いた化合物に応じて、適宜、置換反応後に還元あるいは脱保護などの反応を行う。 b) Method via carbinol derivative In this method, the formyl group of compound I is reduced to a carbinol derivative, and then the hydroxyl group is converted to an amino group. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride, sodium acetoxyborohydride, sodium triacetoxyborohydride, and the like, borane, alane, lithium aluminum hydride or hydrogen. Lithium aluminum hydride analogs such as sodium di (methoxyethoxy) aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like can be used. The step of converting the hydroxyl group to an amino group is carried out after converting the carbinol derivative into a reactive intermediate in the system, or after isolating the compound in which the hydroxyl group has been converted into a functional group that functions as a leaving group, This is accomplished by reacting with its equivalent compound. As the former, Mitsunobu reaction can be used. As the functional group that functions as a leaving group, sulfonic acid esters, halogens such as chlorine and bromine, and the like can be used. As ammonia or an equivalent compound thereof, ammonium salts such as ammonium acetate, azides such as sodium azide and tetrabutylammonium azide, allylamine, diallylamine, benzylamine, methoxybenzylamine, dimethoxybenzylamine and the like can be used. Depending on the compound used, a reaction such as reduction or deprotection is appropriately performed after the substitution reaction.

置換基Ｂが、シアノ基、カルバモイル基、Ｎ−アルキル（カルバモイル）基、チオカルバモイル基、Ｎ−アルキル（チオカルバモイル）基である化合物Ｉを出発原料とする場合は、還元反応により化合物ＩＩを得ることができる。置換基ＢがＮ−アルキル（カルバモイル）基およびＮ−アルキル（チオカルバモイル）基の場合には、還元反応後に保護基として用いられたアルキル基を適当な条件により除去する必要がある。それぞれの置換基Ｂに応じて適当な還元剤を用いればよいが、シアノ基の場合は、水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、ボラン、アラン、水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウムリチウム類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウム、亜鉛などを用いることができる。水素を還元剤として用いる場合は、パラジウム、白金、ニッケルなどの触媒を用いることが必要である。カルバモイル基およびＮ−アルキル（カルバモイル）基の場合は、ボラン、アラン、水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウムリチウム類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いて還元することができる。また、チオカルバモイル基およびＮ−アルキル（チオカルバモイル）基の場合は、ラネーニッケル、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、などの水素化ホウ素類（ヨウ化メチル共存下）などを用いることができる。   When the substituent B is a compound I in which the substituent B is a cyano group, a carbamoyl group, an N-alkyl (carbamoyl) group, a thiocarbamoyl group, or an N-alkyl (thiocarbamoyl) group, a compound II is obtained by a reduction reaction. be able to. When the substituent B is an N-alkyl (carbamoyl) group or an N-alkyl (thiocarbamoyl) group, it is necessary to remove the alkyl group used as a protective group after the reduction reaction under appropriate conditions. An appropriate reducing agent may be used according to each substituent B. In the case of a cyano group, hydrogen, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride, sodium acetoxyborohydride, hydrogenation Boron hydrides such as sodium triacetoxyborohydride, borane, alane, lithium aluminum hydride or lithium aluminum hydride analogs such as sodium di (methoxyethoxy) aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, zinc, etc. can be used. . When hydrogen is used as the reducing agent, it is necessary to use a catalyst such as palladium, platinum, or nickel. In the case of carbamoyl group and N-alkyl (carbamoyl) group, reduction using borane, alane, lithium aluminum hydride or lithium aluminum hydride analog such as sodium di (methoxyethoxy) aluminum, diisobutylaluminum hydride, etc. can do. In the case of a thiocarbamoyl group and an N-alkyl (thiocarbamoyl) group, borohydrides (in the presence of methyl iodide) such as Raney nickel, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride, etc. Can be used.

・一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子又は硫黄原子、Ｘが−（ＣＨ₂）_n−、Ｚが単結合である化合物の合成法
Ｙが酸素原子又は硫黄原子である一般式（１）で示される化合物のうち、Ｘが−（ＣＨ₂）_n−、Ｚが単結合である化合物は、目的とするＲ¹を置換基として有するイソシアナートあるいはチオイソシアナートと化合物ＩＩを反応させることにより得ることができる。この反応において、溶媒としてはトルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などを用いることができ、クロロホルムが特に好ましい。これらの溶媒は組み合せて用いられてもよい。この反応は、おおよそ０℃から２００℃の範囲で行うことができ、特に常温近辺での反応が好ましい。 Among the compounds represented by the-formula (1), Y is an oxygen atom or a sulfur atom, X is - (CH _{2) n} -, synthesis Y of Compound Z is a single bond is an oxygen atom or a sulfur atom Among the compounds represented by the general formula (1), a compound in which X is — (CH ₂ ) _n — and Z is a single bond is an isocyanate or thioisocyanate having the target R ¹ as a substituent and compound II. Can be obtained by reacting. In this reaction, solvents include hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, ethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, etc. Alcohols, water and the like can be used, and chloroform is particularly preferable. These solvents may be used in combination. This reaction can be performed in the range of about 0 ° C. to 200 ° C., and a reaction at around room temperature is particularly preferable.

・一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子、Ｘが−（ＣＨ₂）_n−、Ｚが−ＣＨＲ⁷−である化合物の合成法
Ｙが酸素原子、Ｘが−（ＣＨ₂）_n−、Ｚが−ＣＨＲ⁷−である一般式（１）で示される化合物は、化合物ＩＩとＲ¹Ｎ（Ｙ’）Ｚ−ＣＯＯＨ（Ｙ’は窒素原子の保護基）、あるいはＸ’−Ｚ−ＣＯＯＨ（Ｘ’はハロゲン）を一般的な方法で脱水縮合した後に、前者の場合は脱保護、後者の場合はＸ’をＲ¹ＮＨで置換することにより合成することができる。Ｒ¹Ｎ（Ｙ’）Ｚ−ＣＯＯＨにおけるＹ’は、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルオキシカルボニル基などが好ましく、ｔ−ブトキシカルボニル基が特に好ましい。Ｘ’−Ｚ−ＣＯＯＨにおけるＸ’としては塩素が好ましい。脱水縮合においては、カルボン酸を直接用いる方法か、カルボン酸を酸ハロゲン化物やｐ−ニトロフェニルエステルなどの反応性誘導体とする方法を利用することができる。カルボン酸を直接用いる場合は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、ジカルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニド、あるいはジフェニルホスホリルアジドなどの縮合剤を用いる。縮合剤としてはＷＳＣが好ましい。カルボン酸の反応性誘導体としては酸ハロゲン化物を用い、反応によって生成する塩化水素を中和するための塩基を共存させることが好ましい。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびその誘導体などの有機塩基を用いることができ、特にトリエチルアミンが好ましい。脱水縮合における溶媒としては、トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類などを用いることができ、クロロホルムが特に好ましい。反応温度としては、おおよそ−１００℃から２００℃の範囲で行うことができ、０℃から４０℃が好ましく、直接カルボン酸を用いる場合は常温付近が、反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は０℃から５℃程度が好ましい。Ｘ’をＲ¹ＮＨで置換する反応ではアミン（Ｒ¹ＮＨ₂）を用いる。この反応では反応系中に生成する塩化水素を中和するための塩基を共存させることが好ましい。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびその誘導体などの有機塩基を用いることができ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。溶媒としては、トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などを用いることができ、エタノールが特に好ましい。反応温度としては、おおよそ０℃から２００℃の範囲で行うことができ、０℃から１００℃が好ましく、特にエタノールの沸点付近の温度が好ましい。 Of-compound represented by the formula (1), Y is an oxygen atom, X is - (CH _{2) n} - synthesis Y is oxygen atom, compound, X is - -, Z is -CHR ⁷ (CH ₂ ) The compound represented by the general formula (1) in which _n- and Z is —CHR ⁷ — is compound II and R ¹ N (Y ′) Z—COOH (Y ′ is a protecting group for nitrogen atom), or X It can be synthesized by dehydrating and condensing '-Z-COOH (X' is halogen) by a general method, and then deprotecting in the former case and replacing X 'with R ¹ NH in the latter case. Y ′ in R ¹ N (Y ′) Z—COOH is preferably a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a fluorenyloxycarbonyl group or the like, and particularly preferably a t-butoxycarbonyl group. As X ′ in X′—Z—COOH, chlorine is preferable. In dehydration condensation, a method using carboxylic acid directly or a method using carboxylic acid as a reactive derivative such as acid halide or p-nitrophenyl ester can be used. When carboxylic acid is used directly, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSC), dicarbonyldiimidazole, diethyl phosphate cyanide, diphenylphosphoryl azide, etc. A condensing agent is used. As the condensing agent, WSC is preferable. As the reactive derivative of carboxylic acid, an acid halide is preferably used, and a base for neutralizing hydrogen chloride produced by the reaction is preferably allowed to coexist. As the base, inorganic bases such as sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate, or organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and derivatives thereof can be used, and triethylamine is particularly preferable. As the solvent in the dehydration condensation, it is possible to use hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane and ethylene glycol dimethyl ether. Chloroform is particularly preferred. The reaction temperature can be approximately in the range of -100 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C. When direct carboxylic acid is used, the temperature is around room temperature, and when acid halide is used as the reactive derivative. About 0 to 5 ° C is preferable. In the reaction of replacing X ′ with R ¹ NH, an amine (R ¹ NH ₂ ) is used. In this reaction, it is preferable that a base for neutralizing hydrogen chloride generated in the reaction system coexists. As the base, inorganic bases such as sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate, or organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and derivatives thereof can be used, and N, N-diisopropylethylamine is particularly preferable. Solvents include hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane and ethylene glycol dimethyl ether, and alcohols such as methanol and ethanol. Water can be used, and ethanol is particularly preferable. The reaction temperature can be about 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C., particularly preferably around the boiling point of ethanol.

・一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが硫黄原子、Ｘが−（ＣＨ₂）_n−、Ｚが−ＣＨＲ⁷−である化合物の合成法
Ｙが硫黄原子、Ｘが−（ＣＨ₂）_n−、Ｚが−ＣＨＲ⁷−である一般式（１）で示される化合物は、Ｙが酸素原子、かつＺが−ＣＨＲ⁷−である一般式（１）で示される化合物から、ラウエッソン試薬およびその関連化合物により合成することができる。 Of-compound represented by the formula (1), Y is a sulfur atom, X is - (CH _{2) n} - synthesis Y is sulfur atom, compound, X is - -, Z is -CHR ⁷ (CH ₂ ) A compound represented by the general formula (1) wherein _n and Z are —CHR ⁷ — is obtained from a compound represented by the general formula (1) where Y is an oxygen atom and Z is —CHR ⁷ — It can be synthesized with reagents and related compounds.

・Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である化合物の合成法
一般式（１）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子又は硫黄原子であり、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である化合物は、ｎ＝１であり、置換基Ｂがホルミル基である化合物Ｉとセミカルバジドあるいはチオセミカルバジドから合成することができる。この縮合反応では、溶媒としてトルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などを用いることができ、エタノールが特に好ましい。反応温度としては、おおよそ０℃から１００℃の範囲で行うことができ、特に常温付近が好ましい。 Synthesis method of a compound in which Y is an oxygen atom or a sulfur atom and X is —CH═N— Among the compounds represented by the general formula (1), Y is an oxygen atom or a sulfur atom, and X is —CH A compound in which ═N— can be synthesized from Compound I in which n = 1 and the substituent B is a formyl group and semicarbazide or thiosemicarbazide. In this condensation reaction, hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, ethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, etc. Alcohols, water and the like can be used, and ethanol is particularly preferable. The reaction temperature can be about 0 ° C. to 100 ° C., and particularly around room temperature.

２）一般式（１）で示される化合物のうち、ＹがＮＲ⁸である化合物の合成法
ＹがＮＲ⁸である一般式（１）で示される化合物のうち、Ｘが−（ＣＨ₂）ｎ−、Ｚが単結合である化合物は、化合物Ｂのアミノ基をグアニジン化合物の合成法に一般的に適用される化合物、例えば１Ｈ−ピラゾール−１−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）］カルボキシアミジン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）チオウレア、あるいはＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ”−トリフルオロメタンスルホニルグアニジンなどで処理し、必要に応じて、この段階で得られる化合物が有する保護基を適当な条件で脱保護することによって得ることができる。ＹがＮＲ⁸である一般式（１）で示されるその他の化合物は、イミノ基を有する化合物の一般的な合成法に従って得ることができる。 2) Among the compounds represented by the general formula (1), of the Y is the compound represented by the general formula synthesis Y is NR ⁸ compounds is NR ⁸ (1), X is - (CH ₂₎ n -, A compound in which Z is a single bond is a compound in which the amino group of compound B is generally applied to a synthesis method of a guanidine compound, such as 1H-pyrazole-1- [N, N'-bis (t-butoxycarbonyl). )] Carboxyamidine, N, N′-bis (t-butoxycarbonyl) thiourea, or N, N′-bis (t-butoxycarbonyl) -N ″ -trifluoromethanesulfonylguanidine, etc., if necessary, The compound obtained at this stage can be obtained by deprotecting the protecting group under appropriate conditions, and other compounds represented by the general formula (1) in which Y is NR ⁸ have an imino group. It can be obtained according to general synthetic methods for compounds.

本発明の一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール誘導体は、上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じ、常法によって所望の溶媒和物にすることもできる。   The 3-naphthylpyrazole derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be obtained by the above-described method, and further purified by a usual purification means such as a recrystallization method or column chromatography as necessary. Can do. If necessary, a desired solvate can be obtained by a conventional method.

また、一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物は、水和物に代表される任意の溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明に包含される。   Moreover, the 3-naphthyl pyrazole compound represented by General formula (1) can form arbitrary solvates represented by the hydrate, These solvates are also included by this invention.

また、一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物は、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸、及びマレイン酸塩等の有機酸塩に代表される任意の塩を形成することができ、これらの塩も本発明に包含される。   In addition, the 3-naphthylpyrazole compound represented by the general formula (1) can form any salt typified by mineral acids such as hydrochloride and sulfate, and organic acid salts such as maleate. These salts are also included in the present invention.

さらに、一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物に光学異性体や幾何異性体が存在する場合は、これらすべての異性体が本発明に包含される。   Furthermore, when optical isomers and geometric isomers exist in the 3-naphthylpyrazole compound represented by the general formula (1), all these isomers are included in the present invention.

本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。本発明の医薬組成物は、経口又は直腸投与用若しくは非経口投与用医薬製剤であって、有効成分として、一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を約０．０１〜約９９重量％、好ましくは約０．０１〜約１０重量％、より好ましくは約０．１〜約５重量％含む。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。斯かる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。   The pharmaceutical composition of the present invention contains a 3-naphthylpyrazole compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof, and may be used alone, but is usually pharmaceutical. Used in combination with acceptable carriers, additives and the like. The pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical preparation for oral, rectal or parenteral administration, and as an active ingredient, a 3-naphthylpyrazole compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof. About 0.01 to about 99% by weight, preferably about 0.01 to about 10% by weight, more preferably about 0.1 to about 5% by weight. The administration form of the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections and the like.

これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。   These preparations include excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers used in pharmacology depending on the dosage form. It can be mixed with a pharmaceutical additive such as a dispersant, a stabilizer, a solubilizing agent, etc., appropriately mixed, diluted or dissolved, and manufactured according to a conventional method.

例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。   For example, in the case of powders, in addition to the essential components, an appropriate excipient, lubricant and the like may be added and mixed as necessary. In the case of a tablet, it may be prepared by adding an appropriate excipient, disintegrant, binder, lubricant, etc. as necessary, and tableting according to a conventional method. Tablets can be coated as necessary to form film-coated tablets, sugar-coated tablets, and the like.

また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。   In the case of an injection, it can be in the form of a solution (sterile water or non-aqueous solution), an emulsion and a suspension. Examples of the non-aqueous carrier, diluent, solvent, or vehicle used for these include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic acid esters such as ethyl oleate. In addition, auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents can be appropriately blended in the composition.

本発明の一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効成分としての投与量は、年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。   The dose as an active ingredient of the 3-naphthylpyrazole compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof or a solvate thereof varies depending on age, body weight, symptom, dosage form and number of administrations. Usually, it is preferable to administer 1 to 1000 mg per day orally or parenterally in 1 or several divided doses for an adult.

本発明によれば、本発明の一般式（１）で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器・消化器・皮膚等における炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。本発明が対象とする疾患は、限定されないが、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、掻痒、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群、および全身性エリトマトーデス等を含む。   According to the present invention, the 3-naphthylpyrazole compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof or a solvate thereof is selective for the histamine H4 receptor, as shown in Test Examples described later. It has an antagonistic action and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for inflammatory diseases in the respiratory tract, digestive organs, skin and the like accompanied by migration and infiltration of inflammatory cells. Diseases targeted by the present invention are not limited, but include asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pruritus, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis Disease, Sjogren's syndrome, and systemic lupus erythematosus.

次に、実施例、試験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、化合物１はＬｉｆｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ社より入手できる。   Next, although an example and a test example are given and the present invention is further explained, the present invention is not limited to these examples. Compound 1 can be obtained from Life Chemicals.

実施例１ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド（化合物２）の製造：
ａ）アセトナフトンフェニルヒドラゾンの製造： Example 1 Preparation of (R) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide (Compound 2):
a) Production of acetonaphthone phenylhydrazone:

２’−アセトナフトン（１．７０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラゾン（１．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．８２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、還流下５時間攪拌した。反応液を氷冷下で３０分攪拌し、析出物を濾取し、表題化合物２．０３ｇ（収率７８％）を白色固体として得た。   2'-acetonaphthone (1.70 g, 10 mmol) and phenylhydrazone (1.08 g, 10 mmol) were dissolved in ethanol (30 mL), concentrated hydrochloric acid (0.82 mL, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred under reflux for 5 hours. The reaction solution was stirred for 30 minutes under ice-cooling, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (2.03 g, yield 78%) as a white solid.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.37 (3H, s), 6.90 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.29 -7.35 (2H, m), 7.42-7.52 (3H, m), 7.80-7.88 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 8.21 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz).

ｂ）４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの製造： b) Preparation of 4-formyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole:

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）に氷冷下でオキシ塩化リン（３．６８ｇ，２４ｍｍｏｌ）を滴下し、アセトナフトンフェニルヒドラジン（１．０２ｇ，３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を６０℃で６時間攪拌後、室温に戻した。反応液を氷中に注ぎ、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）を用いて精製し、表題化合物９４０ｍｇ（収率８３％）を白黄色固体として得た。   Phosphorus oxychloride (3.68 g, 24 mmol) was added dropwise to N, N-dimethylformamide (292 mg, 4 mmol) under ice cooling, and acetonaphthonephenylhydrazine (1.02 g, 3 mmol) in N, N-dimethylformamide ( 3 mL) solution was added dropwise. The reaction solution was stirred at 60 ° C. for 6 hours and then returned to room temperature. The reaction solution was poured into ice and neutralized with 4M aqueous sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 5: 1) to obtain 940 mg (yield 83%) of the title compound as a white yellow solid.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５２−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９８（４Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.42 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.52-7.58 (4H, m), 7.82-7.86 (2H, m) 7.89-7.98 (4H, m), 8.33 (1H, s), 8.59 (1H, s), 10.2 (1H, s).

ｃ）４−アリルアミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの製造： c) Preparation of 4-allylaminomethyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole:

４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、アリルアミン（２ｍＬ）、モレキュラーシーブス４Ａ（５００ｍｇ）を加えた。封管中１１５℃で６時間攪拌し、室温に戻した。セライト濾過を行い、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解させた。氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間反応し、次いで室温に戻して終夜反応を行った。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。表題化合物５６６ｍｇ（収率９９％）を黄色固体として得た。   4-Formyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole (500 mg, 1.68 mmol) was dissolved in toluene (4 mL), and allylamine (2 mL) and molecular sieves 4A (500 mg) were added. The mixture was stirred in a sealed tube at 115 ° C. for 6 hours and returned to room temperature. Celite filtration was performed, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethanol (5 mL). Sodium borohydride (190 mg, 5.03 mmol) was added under ice-cooling, the mixture was reacted at the same temperature for 1 hour, then returned to room temperature and reacted overnight. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 566 mg (99% yield) of the title compound were obtained as a yellow solid.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１０．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１７．１Ｈｚ），５．９２−６．０２（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．００−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.38 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.98 (2H, s), 5.13 (1H, dd, J = 1.7, 10. 3 Hz), 5.23 (1 H, dd, J = 1.7, 17.1 Hz), 5.92-6.02 (1 H, m), 7.29 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.44-7.54 (5H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.85-7.95 (3H, m), 8.00-8.02 (2H, m) ), 8.29 (1H, s).

ｄ）４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの製造： d) Preparation of 4-aminomethyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole:

４−アリルアミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（４５４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（５ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、ウィルキンソン触媒（２５０ｍｇ）を加え、１００℃にて終夜反応を行った。室温に戻し水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→２０：１→１０：１）を用いて精製し、表題化合物２０５ｍｇ（収率５１％）を黄色アモルファスとして得た。   4-Allylaminomethyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole (454 mg, 1.34 mmol) was dissolved in acetonitrile / water (5 mL / 2 mL), Wilkinson's catalyst (250 mg) was added, and 100 The reaction was carried out overnight at ° C. After returning to room temperature and adding water and extracting with chloroform, the organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 50: 1 → 20: 1 → 10: 1) to obtain 205 mg (yield 51%) of the title compound as a yellow amorphous.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．１４（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．４４−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.14 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.44-7.53 (4H, m) , 7.76-7.81 (2H, m), 7.84-7.94 (3H, m), 7.98 (1H, dd, J = 1.4, 8.8 Hz), 8.07 ( 1H, s), 8.21 (1H, s).

ｅ）（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミドの製造： e) Preparation of (R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide :

４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（６１．６ｍｇ，２０６μｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（６５．５ｍｇ，２４７μｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５９．２ｍｇ，３０９μｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。表題化合物１１０ｍｇ（収率９８％）を黄色油状物として得た。   4-Aminomethyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole (61.6 mg, 206 μmol) was dissolved in chloroform (3 mL) and Boc-D-Phe-OH (65.5 mg, 247 μmol) was dissolved. , WSC · HCl (59.2 mg, 309 μmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The title compound (110 mg, yield 98%) was obtained as a yellow oil.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２４−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１１−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．４５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９２（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (9H, s), 3.03 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.24-4.35 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.94 (1H, br.s), 6.08 (1H, br.s), 7.11-7.25 (5H, m), 7.31 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.45-7.54 (4H, m), 7.74-7.78 (2H, m), 7.82-7.92 ( 5H, m), 8.04 (1H, s).

ｆ）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミドの製造： f) Preparation of (R) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide:

（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド（１１０ｍｇ，２０１μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、７０．６ｍｇ（収率７７％）を黄色油状物として得た。   (R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide (110 mg, 201 μmol) ) Was dissolved in ethyl acetate (2 mL), 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using thin layer chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 70.6 mg (yield 77%) as a yellow oily substance.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．７Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．７Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．４Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１５．１Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．１Ｈｚ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９５（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.59 (1H, dd, J = 9.3, 13.7 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 3.9, 13.7 Hz), 3. 58 (1H, dd, J = 4.0, 9.4 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 5.4, 15.1 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 5.6) 15.1 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.17-7.34 (3H, m), 7.44-7.56 (5H, m), 7.74-7. 79 (2H, m), 7.84-7.95 (5H, m), 8.12 (1H, s).

実施例２ （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド（化合物３）の製造：
ａ）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミドの製造： Example 2 Preparation of (S) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide (Compound 3):
a) Preparation of (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide :

４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールとＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、実施例２−ｅ）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。   Using 4-aminomethyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole and Boc-L-Phe-OH, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 2-e) to give the title compound as yellow Obtained as an oil.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，５．６Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１１−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９２（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (9H, s), 3.03 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.24-4.35 (1H, m), 4.58 (2H, d, 5.6 Hz), 4.95 (1H, br. S), 6.09 (1H, br. S), 7.11-7.35 (6H, m), 7.45-7 .54 (4H, m), 7.74-7.78 (2H, m), 7.82-7.92 (5H, m), 8.04 (1H, s).

ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミドの製造： b) Preparation of (S) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide:

（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミドを用いて、実施例２−ｆ）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。   With (S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide, The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 2-f), and the title compound was obtained as a yellow oil.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１３．７Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．７Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．３Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．１Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．１Ｈｚ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．７３−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９８（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.58 (1H, dd, J = 9.4, 13.7 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 3.9, 13.7 Hz), 3. 59 (1H, dd, J = 4.0, 9.3 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 5.5, 15.1 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 5.5) 15.1 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.17-7.32 (3H, m), 7.44-7.56 (5H, m), 7.73-7. 80 (2H, m), 7.82-7.98 (5H, m), 8.11 (1H, s).

実施例３ （Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド（化合物４）の製造：
ａ）アセトナフトン２−ブロモフェニルヒドラゾンの製造： Example 3 Preparation of (E) -2-((1- (2-benzylphenyl) -3- (2-naphthyl) -1H-pyrazol-4-yl) methylene) hydrazinecarboxamide (Compound 4):
a) Production of acetonaphthone 2-bromophenylhydrazone:

２−ブロモフェニルヒドラジンを用いて、実施例２−ａ）と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。   The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 2-a) using 2-bromophenylhydrazine, and the title compound was obtained as a white solid.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８，７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．４４−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），７．８１−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ） ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.42 (3H, s), 6.77 (1H, ddd, J = 1.4, 7.8, 7.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.44-7.52 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.81-7.90. (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz)

ｂ）４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造： b) Preparation of 4-formyl-3- (2-naphthyl) -1- (2-bromophenyl) -1H-pyrazole:

アセトナフトン２−ブロモフェニルヒドラゾンを用いて、実施例２−ｂ）と同様に反応・処理し、表題化合物を白黄色固体として得た。   The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 2-b) using acetonaphthone 2-bromophenylhydrazone to obtain the title compound as a white yellow solid.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９，７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６，７．６Ｈｚ），７．５３−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ），７．８７−７．９８（４Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.38 (1H, ddd, J = 1.6, 7.9, 7.9 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 1.5, 7.6) , 7.6 Hz), 7.53-7.57 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.6, 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1. 3, 8.2 Hz), 7.87-7.98 (4H, m), 8.35 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 10.18 (1 H, s).

ｃ）４−ジメトキシメチル−３−（２−ナフチル）−１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造： c) Preparation of 4-dimethoxymethyl-3- (2-naphthyl) -1- (2-bromophenyl) -1H-pyrazole:

４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（６０５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（３０ｍｇ）、モレキュラーシーブス４Ａ（１ｇ）を加え、７０℃にて終夜攪拌した。セライトろ過を行った後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣（原料と生成物の混合物：５５０ｍｇ）をメタノールに溶解し、トリメチルオルトホルメート（２．２ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５５０ｍｇ）を加え、６０℃にて６時間攪拌した。室温に戻した後、氷冷下でトリエチルアミンを加え塩基性にした。減圧濃縮をした後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物４１４ｍｇ（収率６１％）を黄色油状物として得た。   4-Formyl-3- (2-naphthyl) -1- (2-bromophenyl) -1H-pyrazole (605 mg, 1.60 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), and ammonium chloride (30 mg), molecular sieves 4A ( 1 g) was added and stirred at 70 ° C. overnight. After filtration through celite, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue (mixture of raw materials and product: 550 mg) was dissolved in methanol, trimethylorthoformate (2.2 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (550 mg) were added, and the mixture was heated at 60 ° C. Stir for 6 hours. After returning to room temperature, the mixture was made basic by adding triethylamine under ice-cooling. After concentration under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 414 mg (yield 61%) of the title compound as a yellow oil.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４１（６Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７，７．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８，７．８Ｈｚ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．８４−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．０２−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.41 (6H, s), 5.72 (1H, s), 7.30 (1H, ddd, J = 1.5, 7.7, 7.7 Hz) 7.45 (1H, ddd, J = 1.5, 7.8, 7.8 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.7). , 7.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.84-7.95 (3H, m), 8.02-8.06 (2H, m) , 8.35 (1H, s).

ｄ）１−（２−ベンジルフェニル）−４−ジメトキシメチル−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造： d) Preparation of 1- (2-benzylphenyl) -4-dimethoxymethyl-3- (2-naphthyl) -1H-pyrazole:

４−ジメトキシメチル−３−（２−ナフチル）−１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１９８ｍｇ，４６８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、ＮｉＣｌ₂（ｄｐｐｇ）（５０．７ｍｇ，９３．６μｍｏｌ）、塩化ベンジルマグネシウム（１．０３Ｍテトラヒドロフラン溶液：６８１μＬ，７０２μｍｏｌ）を加え、４０℃にて２時間攪拌した後、塩化ベンジルマグネシウム（１．０３Ｍ ＴＨＦ溶液：６８１μＬ，７０２μｍｏｌ）を追加し、さらに１時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて精製し、表題化合物１６３ｍｇ（収率８０％）を黄色油状物として得た。 4-Dimethoxymethyl-3- (2-naphthyl) -1- (2-bromophenyl) -1H-pyrazole (198 mg, 468 μmol) was dissolved in tetrahydrofuran (4 mL) and NiCl ₂ (dppg) (50.7 mg, 93 .6 μmol) and benzylmagnesium chloride (1.03 M tetrahydrofuran solution: 681 μL, 702 μmol) were added and stirred at 40 ° C. for 2 hours, and then benzylmagnesium chloride (1.03 M THF solution: 681 μL, 702 μmol) was added. Stir for 1 hour. After returning to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by thin layer chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 163 mg (yield 80%) of the title compound as a yellow oil.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．３３（６Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２−７．５２（９Ｈ，ｍ），７．８３−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.33 (6H, s), 4.12 (2H, s), 5.67 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 7.3 Hz) ), 7.12-7.52 (9H, m), 7.83-7.95 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 1.0, 8.6 Hz), 8.31. (1H, s).

ｅ）１−（２−ベンジルフェニル）−４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造： e) Preparation of 1- (2-benzylphenyl) -4-formyl-3- (2-naphthyl) -1H-pyrazole:

１−（２−ベンジルフェニル）−４−ジメトキシメチル−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール（１６３ｍｇ，３７５μｍｏｌ）をアセトン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１６３ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。表題化合物１２１ｍｇ（収率８３％）を黄色油状物として得た。   1- (2-Benzylphenyl) -4-dimethoxymethyl-3- (2-naphthyl) -1H-pyrazole (163 mg, 375 μmol) was dissolved in acetone / water (3 mL / 1 mL), and p-toluenesulfonic acid · 1 Hydrate (163 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. After concentration under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The title compound (121 mg, yield 83%) was obtained as a yellow oil.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．０９（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１４−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８７−８．００（５Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.09 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.14-7.24 (3H, m), 7.36 -7.49 (4H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.87-8.00 (5H, m), 8.30 (1H, s), 10.07 (1H , S).

ｆ）（Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミドの製造： f) Preparation of (E) -2-((1- (2-benzylphenyl) -3- (2-naphthyl) -1H-pyrazol-4-yl) methylene) hydrazinecarboxamide:

１−（２−ベンジルフェニル）−４−ホルミル−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ，１２９μｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、セミカルバジド１塩酸塩水溶液（セミカルバジド１塩酸塩１４．４ｍｇと水０．５ｍＬより調製）を滴下し、室温にて終夜攪拌した。析出物をろ取し、表題化合物３５ｍｇ（収率６１％）を黄色油状物として得た。   1- (2-benzylphenyl) -4-formyl-3- (2-naphthyl) -1H-pyrazole (50 mg, 129 μmol) was dissolved in ethanol (4 mL), and a semicarbazide monohydrochloride aqueous solution (semicarbazide monohydrochloride 14. 4 mg and 0.5 mL of water) were added dropwise and stirred at room temperature overnight. The precipitate was collected by filtration to give 35 mg (yield 61%) of the title compound as a yellow oil.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．１０（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１５−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.10 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.15-7.26 (3H, m), 7.33 -7.47 (4H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, s).

実施例４ ２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物５）の製造：
ａ）２−クロロ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミドの製造： Example 4 Preparation of 2- (benzylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) acetamide (Compound 5):
a) Preparation of 2-chloro-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) acetamide:

４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２７．８ｍｇ，９２．９μｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１２．６ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、クロロアセチルクロライド（１２．６ｍｇ，１１１μｍｏｌ）を加え、同温度で３０分攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。表題化合物３３．７ｍｇ（収率９７％）を黄色油状物として得た。   4-Aminomethyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole (27.8 mg, 92.9 μmol) was dissolved in chloroform (2 mL), and triethylamine (12.6 mg, 139 μmol) was cooled with ice. Chloroacetyl chloride (12.6 mg, 111 μmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The title compound (33.7 mg, yield 97%) was obtained as a yellow oil.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．０５（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４６−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９６（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.05 (2H, s), 4.70 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.81 (1H, br. S), 7.32 (1H , T, J = 7.5 Hz), 7.46-7.55 (4H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 7.86-7.96 (4H, m), 8 .04 (1H, s), 8.11 (1H, s).

ｂ）２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミドの製造： b) Preparation of 2- (benzylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) acetamide:

２−クロロ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド（３３．７ｍｇ，８９．７μｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３４．８ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、ベンジルアミン（１９．２ｍｇ，１７９μｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。ベンジルアミン（３８．４ｍｇ，３５８μｍｏｌ）を追加し、さらに８０℃で４時間攪拌した。さらにベンジルアミン（１９．２ｍｇ，１７９μｍｏｌ）を追加し、さらに８０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、２２．７ｍｇ（５７％）を黄色油状物として得た。   2-Chloro-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) acetamide (33.7 mg, 89.7 μmol) was dissolved in ethanol (3 mL) and diisopropyl Ethylamine (34.8 mg, 269 μmol) and benzylamine (19.2 mg, 179 μmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Benzylamine (38.4 mg, 358 μmol) was added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 4 hours. Further, benzylamine (19.2 mg, 179 μmol) was added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 4 hours. The reaction solution was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using thin layer chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 22.7 mg (57%) as a yellow oil.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．２７（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９６（４Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.27 (2H, s), 3.55 (2H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.17-7.22 (3H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.44-7.54 (5H, m), 7.74. -7.78 (2H, m), 7.84-7.96 (4H, m), 7.98 (2H, s), 8.14 (1H, s).

実施例５ １−ベンジル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア（化合物６）の製造 Example 5 Preparation of 1-benzyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) urea (Compound 6)

４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２１．０ｍｇ，７０．１μｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、ベンジルイソシアネート（１８．６ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用いて精製し、表題化合物２０．４ｍｇ（収率６７．３％）を白色固体として得た。   4-Aminomethyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole (21.0 mg, 70.1 μmol) was dissolved in chloroform (1 mL), benzyl isocyanate (18.6 mg, 140 μmol) was added, Stir at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using PLC (chloroform: methanol = 50: 1) to obtain 20.4 mg (yield 67.3%) of the title compound as a white solid.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２０−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９２（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.34 (2H, d, J = 3.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.28 (5H, m), 7.31 (1H, dd, J = 7.3 Hz), 7.45-7.54 (4H, m), 7.73-7.77 (2H, m), 7.86-7. 92 (4H, m), 7.96 (1H, s), 8.14 (1H, s).

実施例６ Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（フェネチルアミノ）アセトアミド（化合物７）の製造： Example 6 Preparation of N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -2- (phenethylamino) acetamide (Compound 7):

２−クロロ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミドとフェネチルアミンを用いて、実施例５−ｂ）と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。   2-Chloro-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) acetamide and phenethylamine were reacted and treated in the same manner as in Example 5-b). The title compound was obtained as a white solid.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９８−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．９７（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.51 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.21 (2H, s), 4 .62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.98-7.40 (6H, m), 7.45-7.54 (4H, m), 7.76-7.81 (2H, m), 7.83-7.97 (5H, m), 8.13 (1H, s).

実施例７ シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−２−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア（化合物８）の製造： Example 7 Preparation of cyclohexyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-2-pyrazol-4-yl) methyl) urea (Compound 8):

４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールとシクロヘキシルイソシアネートを用いて、実施例６−ａ）と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。   4-Aminomethyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole and cyclohexyl isocyanate were used for reaction and treatment in the same manner as in Example 6-a) to obtain the title compound as a white solid.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９６−１．１４（３Ｈ，ｍ），１．１９−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９７（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.96-1.14 (3H, m), 1.19-1.31 (2H, m), 1.50-1.66 (3H, m), 1 80-1.88 (2H, m), 3.33-3.46 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.44 (1H, br.s) , 4.59 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.44-7.54 (4H, m), 7.74-7. 79 (2H, m), 7.84-7.97 (4H, m), 8.02 (1H, s), 8.16 (1H, s).

実施例８ １−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−２−ピラゾール−４−イル）メチル）チオウレア（化合物９）の製造： Example 8 Preparation of 1-cyclohexyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-2-pyrazol-4-yl) methyl) thiourea (Compound 9):

４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールとシクロヘキシルイソチオシアネートを用いて、実施例６−ａ）と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。   4-Aminomethyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole and cyclohexyl isothiocyanate were used for the reaction and treatment in the same manner as in Example 6-a) to obtain the title compound as a white solid. .

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９１−１．１０（５Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．７４（１Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９６（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.91-1.10 (5H, m), 1.40-1.55 (5H, m), 1.62-1.74 (1H, m), 4 .95 (2H, s), 5.70 (2H, br. S), 7.32 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.45-7.54 (4H, m), 7.75 -7.79 (2H, m), 7.85-7.96 (4H, m), 8.06 (1H, s), 8.14 (1H, s).

実施例９ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（E）−エンアミド（化合物１０）の製造： Example 9 (R) -2-Amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -5-phenylpent-4- (E) -enamide Production of (Compound 10):

ａ）（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（E）−エンアミドの製造： a) (R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -5-phenylpent-4- Production of (E) -enamide:

４−アミノメチル−３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールとＢｏｃ−β−ｓｔｙｒｙｌ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨを用いて、実施例２−ｅ）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。   4-aminomethyl-3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole and Boc-β-styryl-D-Ala-OH were reacted and treated in the same manner as in Example 2-e). The title compound was obtained as a yellow oil.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），２．５５−２．６８（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．００−６．１２（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．４３−６．５３（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９４（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (9H, s), 2.55-2.68 (2H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.67 (2H , D, J = 5.4 Hz), 4.96 (1H, br.s), 6.00-6.12 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6 .43-6.53 (1H, m), 7.16-7.32 (6H, m), 7.41-7.52 (4H, m), 7.71-7.76 (2H, m) 7.82-7.94 (4H, m), 8.00 (1H, s), 8.11 (1H, s).

ｂ）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（E）−エンアミドの製造： b) of (R) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -5-phenylpent-4- (E) -enamide Manufacturing:

（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（E）−エンアミドを用いて、実施例２−ｆ）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。   (R) -2- (tert-Butoxycarbonylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -5-phenylpent-4- (E ) -Enamide was used in the same manner as in Example 2-f) to give the title compound as a yellow oil.

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３０−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１５．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．２Ｈｚ），６．０３−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．１７−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．９７（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）． ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.30-2.41 (1H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 4 .64 (1H, dd, J = 5.2, 15.2 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 5.6, 15.2 Hz), 6.03-6.13 (1H, m), 6.37 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.17-7.35 (6H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 7.65 (1H, br.s) ), 7.73-7.78 (2H, m), 7.83-7.97 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.14 (1H, s).

実施例１０ ＲＩ標識ヒスタミンを用いたＨ４受容体結合アッセイ
結合アッセイに用いた細胞膜画分は以下の方法で調製した。ヒトＨ４高発現ＣＨＯ細胞（Ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（ＥＳ３９３−Ｃ））はＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎから購入した。細胞はＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地（１０％ ＦＣＳ，１００ＩＵ／ｍｌ Ｐｅｎｉｃｉｌｉｎ，１００μｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，および４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８含有）を用いて９０％のコンフルエントになるまで直径１５ｃｍの培養ディッシュにて培養した。培地を除去した後、氷冷したＰｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（１３７ｍＭ ＮａＣｌ，２．７ｍＭ ＫＣｌ，８．１ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄，１．５ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄（ｐＨ７．４））（以下ＰＢＳと省略）で一度洗浄し１ディッシュあたり１５ｍｌのＰＢＳ中にセルスクレーパーを用いて回収した。１５００ｇで３分間遠心してペレットとし、バッファーＡ（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），２ｍＭ ＭｇＣｌ₂，０．３ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＥＧＴＡ）５ｍｌに懸濁しテフロン（登録商標）ホモジェナイザーを用いてガラス容器中で粉砕した。さらにバッファーＡを１０ｍｌ加え、引き続き４０，０００ｇで２５分間（４℃）遠心を２回繰り返し、膜画分を調製した。調製した膜画分はバッファーＢ（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．．５），１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂，０．３ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＥＧＴＡ，２５０ｍＭ ｓｕｃｒｏｓｅ）にて懸濁し液体窒素中で瞬間凍結した。蛋白濃度をＢＣＡ法（Ｍｉｃｒｏ ＢＣＡ ｋｉｔ，Ｐｉｅｒｃｅ社）にて測定した。 Example 10 H4 Receptor Binding Assay Using RI-Labeled Histamine The cell membrane fraction used for the binding assay was prepared by the following method. Human H4 highly expressing CHO cells (Human recombinant histone H4 receptor CHO-K1 cell line (ES393-C)) were purchased from Euroscreen. The cells were cultured in a 15 cm diameter culture dish using Ham's F12 medium (containing 10% FCS, 100 IU / ml Penicillin, 100 μg / ml Streptomycin, and 400 μg / ml G418) to 90% confluence. After removing the medium, ice-cooled Phosphate-buffered saline (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 8.1 mM Na ₂ HPO ₄ , 1.5 mM KH ₂ PO ₄ (pH 7.4)) (hereinafter abbreviated as PBS) It was washed once and recovered using a cell scraper in 15 ml of PBS per dish. The pellet is obtained by centrifuging at 1500 g for 3 minutes, suspended in 5 ml of buffer A (15 mM Tris-HCl (pH 7.5), 2 mM MgCl ₂ , 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA) and glass using a Teflon (registered trademark) homogenizer. Grind in a container. Further, 10 ml of buffer A was added, followed by repeated centrifugation at 40,000 g for 25 minutes (4 ° C.) twice to prepare a membrane fraction. The prepared membrane fraction was suspended in buffer B (75 mM Tris-HCl (pH 7.5), 12.5 mM MgCl ₂ , 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM sucrose) and snap-frozen in liquid nitrogen. The protein concentration was measured by the BCA method (Micro BCA kit, Pierce).

トリチウム（³Ｈ）ラベル化ヒスタミン（Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，［Ｒｉｎｇ，Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｓ−³Ｈ（Ｎ）］−，（ＮＥＴ−７３２，Ｌｏｔ ３５３８−０１１））はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社より購入した。³Ｈ−ヒスタミンを用いた結合アッセイはＬｉｕらの報告に従って実施した（Ｌｉｕ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９９:１２１−１３０，２００１）。１アッセイあたり１５μｇの膜画分を用い、９６ｗｅｌｌポリスチレンプレート中で被験化合物およびリガンド（２０ｎＭ ³Ｈ−ヒスタミン）とともに室温で６０分間インキュベートした。セルハーベスタを用いてグラスファイバー製のフィルターマット（あらかじめ０．０１％ポリエチレンイミン／結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），５ｍＭ ＥＤＴＡ）に１時間以上浸漬しておく）に捕集したのち、結合バッファーで洗浄・乾燥後、固体シンチレータを乗せて加熱・溶融して測定サンプルとし、９６ｗｅｌｌ対応のシンチレーションカウンタ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ＴｒｉＬｕｘ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）にて測定を行った。表２に被験化合物１０μＭを加えた時の測定結果を阻害率で示す。 Tritium ( ³ H) labeled histamine (Histine Dihydrochloride, [Ring, Methylenes- ³ H (N)]-, (NET-732, Lot 3538-011)) was purchased from Perkin Elmer. ^The binding assay using ³ H-histamine was performed according to the report of Liu et al. (Liu, C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 299: 121-130, 2001). 15 μg membrane fraction per assay was used and incubated for 60 minutes at room temperature with test compound and ligand (20 nM ³ H-histamine) in 96-well polystyrene plates. After collecting on a fiberglass filter mat (previously immersed in 0.01% polyethyleneimine / binding buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM EDTA) for 1 hour or more) using a cell harvester Then, after washing and drying with a binding buffer, a solid scintillator was placed, heated and melted to obtain a measurement sample, and measurement was performed using a 96-well scintillation counter (MicroBeta TriLux, Perkin Elmer). Table 2 shows the measurement results when 10 μM of the test compound was added, as an inhibition rate.

表２に示す通り、化合物１、２および３は、１０μＭにおいて、８０％以上の強力なヒスタミンＨ４受容体結合阻害活性を有することが示された。その他の化合物にも１０μＭにおいて、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用が確認された。したがって、本発明の３−ナフチルピラゾール化合物は炎症性疾患の治療剤として有効であることが示唆された。   As shown in Table 2, Compounds 1, 2 and 3 were shown to have a potent histamine H4 receptor binding inhibitory activity of 80% or more at 10 μM. Histamine H4 receptor antagonism was also confirmed in other compounds at 10 μM. Therefore, it was suggested that the 3-naphthylpyrazole compound of the present invention is effective as a therapeutic agent for inflammatory diseases.

実施例１１ ＲＩ標識ヒスタミンを用いたＨ１およびＨ３受容体結合アッセイ
Ｈ１受容体結合アッセイは、リガンドとして³Ｈ−ピリラミンを用いてＤｅ Ｂａｃｋｅｒらの報告に従って実施した（Ｄｅ Ｂａｃｋｅｒ，ＭＤ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９７:１６０１−１６０８，１９９３）。
Ｈ３受容体結合アッセイは、リガンドとして³Ｈ−Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンを用い、Ｚｈｕらの報告に従って実施した（Ｚｈｕ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９:４３４−４４１，２００１）。
表３に被験化合物１０μＭを加えた時の測定結果を阻害率で示す。 Example 11 H1 and H3 Receptor Binding Assay Using RI-Labeled Histamine The H1 receptor binding assay was performed according to a report by De Backer et al. Using ³ H-pyrilamine as a ligand (De Backer, MD. Et al., Biochem. Biophys.Res.Com., 197: 1601-1608, 1993).
The H3 receptor binding assay was performed according to the report of Zhu et al. Using ³ H-R (-)-α-methylhistamine as a ligand (Zhu, Y. et al., Mol. Pharmacol., 59: 434-441). , 2001).
In Table 3, the measurement results when 10 μM of the test compound is added are shown as the inhibition rate.

強力なヒスタミンＨ４受容体結合阻害活性を有する化合物１、２および３のヒスタミンＨ１およびＨ３受容体結合阻害活性は、表３に示す通り、１０μＭにおいて２０％以下と弱いものであった。したがって、本発明の３−ナフチルピラゾール化合物は選択的なヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有し、炎症性疾患の治療剤として有効であることが示唆された。   As shown in Table 3, the histamine H1 and H3 receptor binding inhibitory activities of compounds 1, 2 and 3 having strong histamine H4 receptor binding inhibitory activity were as weak as 20% or less at 10 μM. Therefore, it was suggested that the 3-naphthylpyrazole compound of the present invention has a selective histamine H4 receptor antagonistic action and is effective as a therapeutic agent for inflammatory diseases.

Claims (8)

下記一般式（１）：

〔式中、
Ａ環は、Ｃ_6-10アリール基を示し、
Ｘは、−（ＣＨ₂）_n−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ここで、ｎは１〜６の整数を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ⁸を示し、
Ｚは、単結合又は−ＣＨＲ⁷−基を示し、
Ｒ¹〜Ｒ⁷は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、Ｃ_2-6アシル基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_5-10ヘテロアリール基、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_5-10ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_2-6アルケニル基又はＣ_5-10ヘテロアリール−Ｃ_2-6アルケニル基を示し、及び
Ｒ⁸は、水素原子、水酸基又はＣ_1-6アルキルオキシ基を示す〕
で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であって、ただし、（Ｅ）−２−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミドを除く。 The following general formula (1):

[Where,
Ring A represents a C _6-10 aryl group,
X represents — (CH ₂ ) _n — or —CH═N—, wherein n represents an integer of 1 to 6;
Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR ⁸ ;
Z represents a single bond or a —CHR ⁷ — group,
R ^{1 to} R ⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group, or a C _2-6 alkenyl group. C _3-10 cycloalkyl group, C _1-6 alkyloxy group, C _2-6 acyl group, amino group, C _1-6 alkylamino group, di- (C _1-6 alkyl) amino group, C _{6- 10} aryl group, C _5-10 heteroaryl group, C _3-10 cycloalkyl-C _1-6 alkyl group, C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl group, C _5-10 heteroaryl-C _1-6 An alkyl group, a C _3-10 cycloalkyl-C _2-6 alkenyl group, a C _6-10 aryl-C _2-6 alkenyl group or a C _5-10 heteroaryl-C _2-6 alkenyl group, and R ⁸ represents Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C _1-6 alkyloxy group.
Or a salt thereof or a solvate thereof, provided that (E) -2-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4- Except yl) methylene) hydrazinecarboxamide. 前記化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
１−ベンジル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（フェネチルアミノ）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオウレア、及び
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（Ｅ）−エンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。 The compound is
(R) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide,
(S) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide,
(E) -2-((1- (2-benzylphenyl) -3- (2-naphthyl) -1H-pyrazol-4-yl) methylene) hydrazinecarboxamide,
2- (benzylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) acetamide,
1-benzyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) urea,
N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -2- (phenethylamino) acetamide,
1-cyclohexyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) urea,
1-cyclohexyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) thiourea, and (R) -2-amino-N-((3- (2- The 3-naphthylpyrazole compound according to claim 1, selected from the group consisting of naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -5-phenylpent-4- (E) -enamide. The salt or solvate thereof. 下記一般式（１）：

〔式中、
Ａ環は、Ｃ_6-10アリール基を示し、
Ｘは、−（ＣＨ₂）_n−又は−ＣＨ＝Ｎ−を示し、ここで、ｎは１〜６の整数を示し、
Ｙは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ⁸を示し、
Ｚは、単結合又は−ＣＨＲ⁷−基を示し、
Ｒ¹〜Ｒ⁷は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、Ｃ_2-6アシル基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_5-10ヘテロアリール基、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_5-10ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル−Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_2-6アルケニル基又はＣ_5-10ヘテロアリール−Ｃ_2-6アルケニル基を示し、及び
Ｒ⁸は、水素原子、水酸基又はＣ_1-6アルキルオキシ基を示す〕
で表される３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ビタミンＨ４受容体拮抗剤。 The following general formula (1):

[Where,
Ring A represents a C _6-10 aryl group,
X represents — (CH ₂ ) _n — or —CH═N—, wherein n represents an integer of 1 to 6;
Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR ⁸ ;
Z represents a single bond or a —CHR ⁷ — group,
R ^{1 to} R ⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a C _1-6 alkyl group, a halo C _1-6 alkyl group, or a C _2-6 alkenyl group. C _3-10 cycloalkyl group, C _1-6 alkyloxy group, C _2-6 acyl group, amino group, C _1-6 alkylamino group, di- (C _1-6 alkyl) amino group, C _{6- 10} aryl group, C _5-10 heteroaryl group, C _3-10 cycloalkyl-C _1-6 alkyl group, C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl group, C _5-10 heteroaryl-C _1-6 An alkyl group, a C _3-10 cycloalkyl-C _2-6 alkenyl group, a C _6-10 aryl-C _2-6 alkenyl group or a C _5-10 heteroaryl-C _2-6 alkenyl group, and R ⁸ represents Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C _1-6 alkyloxy group.
The vitamin H4 receptor antagonist which uses the 3-naphthyl pyrazole compound represented by these, its salt, or those solvates as an active ingredient. 前記化合物が、
（Ｅ）−２−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｅ）−２−（（１−（２−ベンジルフェニル）−３−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキサミド、
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド、
１−ベンジル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（フェネチルアミノ）アセトアミド、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレア、
１−シクロヘキシル−３−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チオウレア、及び
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（３−（２−ナフチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルペント−４−（Ｅ）−エンアミド
からなる群から選択される、請求項３に記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。 The compound is
(E) -2-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methylene) hydrazinecarboxamide,
(R) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide,
(S) -2-amino-N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -3-phenylpropanamide,
(E) -2-((1- (2-benzylphenyl) -3- (2-naphthyl) -1H-pyrazol-4-yl) methylene) hydrazinecarboxamide,
2- (benzylamino) -N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) acetamide,
1-benzyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) urea,
N-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -2- (phenethylamino) acetamide,
1-cyclohexyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) urea,
1-cyclohexyl-3-((3- (2-naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) thiourea, and (R) -2-amino-N-((3- (2- 4. A histamine H4 receptor antagonist according to claim 3, selected from the group consisting of naphthyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -5-phenylpent-4- (E) -enamide. . 請求項３又は４に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。   A prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases comprising the 3-naphthylpyrazole compound or a salt thereof or a solvate thereof according to claim 3 or 4 as an active ingredient. 前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、請求項５に記載の予防及び／又は治療剤。   The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 5, wherein the inflammatory disease is a disease accompanied by migration / infiltration of inflammatory cells. 請求項３又は４に記載の３−ナフチルピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。   A prophylactic and / or therapeutic treatment for an inflammatory disease comprising the 3-naphthylpyrazole compound or a salt thereof or a solvate thereof according to claim 3 or 4, and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. Pharmaceutical composition for 前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う炎症性疾患である、請求項７に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the inflammatory disease is an inflammatory disease accompanied by migration / infiltration of inflammatory cells.