JP2009114140A - Aspartic acid derivative - Google Patents
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- 0 CC(C)(C=C(C)OC*(*)*)C(*CC1)=C(C)N1C(C(CC(O)=O)N*)=O Chemical compound CC(C)(C=C(C)OC*(*)*)C(*CC1)=C(C)N1C(C(CC(O)=O)N*)=O 0.000 description 1
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Abstract
Description
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐという）受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として用いることができる新規なアスパラギン酸誘導体、その薬学的に許容され得る塩またはこれらの溶媒和物、あるいはこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a novel aspartic acid derivative that has sphingosine-1-phosphate (hereinafter referred to as S1P) receptor agonist activity and can be used as an immunosuppressant, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof. The present invention relates to Japanese or pharmaceutical compositions containing these as active ingredients.
Ｓ１Ｐ受容体は、Ｇ蛋白関連型受容体であるＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ Ｇｅｎｅ（ＥＤＧ）ファミリーに属し、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５の５種類のサブタイプからなり、それぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８とも呼ばれている。 The S1P receptor belongs to the Endothelial Differentiation Gene (EDG) family, which is a G protein-related receptor, and consists of five subtypes, S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 and S1P5, respectively, EDG-1, EDG-5, It is also called EDG-3, EDG-6, and EDG-8.
スフィンゴシン類似構造を持つＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕−１，３−プロパンジオール塩酸塩）は、以前より免疫抑制作用を有することが知られていた（例えば、特許文献１参照）。ＦＴＹ７２０はｉｎ ｖｉｔｒｏではＩＬ−２などのサイトカインの産生を抑制する作用を示さず、既存の免疫抑制剤であるＦＫ５０６やサイクロスポリンとは異なる作用機作で免疫抑制作用を示すと考えられていた。最近になって、ＦＴＹ７２０は生体内でリン酸化され、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストとして作用し、血中のリンパ球数減少を誘導することにより、免疫抑制作用を示すことが明らかとなった（例えば、非特許文献１参照）。ＦＴＹ７２０は、移植および多発性硬化症を対象として臨床試験が行なわれているが、副作用として徐脈が起きることが報告されている（例えば、非特許文献２参照）。そこでかかる問題点を克服し、かつ高い効果を示す新しい免疫抑制剤の開発が望まれている。 FTY720 (2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] -1,3-propanediol hydrochloride) having a sphingosine-like structure has been known to have an immunosuppressive action for a long time ( For example, see Patent Document 1). FTY720 was not shown to suppress the production of cytokines such as IL-2 in vitro, and was thought to show an immunosuppressive effect with a different mechanism of action from existing immunosuppressive agents FK506 and cyclosporine. . Recently, FTY720 has been shown to be immunosuppressed by being phosphorylated in vivo, acting as an S1P receptor agonist, and inducing a decrease in the number of lymphocytes in the blood (for example, non- Patent Document 1). Although FTY720 has been clinically tested for transplantation and multiple sclerosis, it has been reported that bradycardia occurs as a side effect (see, for example, Non-Patent Document 2). Therefore, development of a new immunosuppressive agent that overcomes such problems and exhibits high effects is desired.
また、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体アゴニスト作用を有するカルボン酸誘導体や、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）受容体結合能を有するカルボン酸誘導体が免疫抑制作用を発現することが開示されているが（例えば、特許文献２、３および４参照）、優れた効果を発揮し、副作用が少なく、かつ経口投与可能な新規な低分子Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト化合物が望まれている。
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a novel compound that has S1P receptor agonist activity, exhibits an excellent effect as an immunosuppressive agent, has few side effects, and can be administered orally.
本発明は、（１）
一般式（Ｉ）：
The present invention provides (1)
Formula (I):
〔式中、
Ａは、単結合または酸素原子であり、
Ｙは、フェニル基またはチエニル基であり、
Ｒ１は、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、
ただし、Ａが単結合であり、かつＹがフェニル基である場合、Ｒ１はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物であり、好ましくは、
（２）Ｒ１がハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である、（１）に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（３）Ｒ２がＣ４〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、（１）または（２）に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（４）Ｒ３が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である、（１）〜（３）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（５）Ｒ４が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である、（１）〜（４）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（６）Ｒ５が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基である、（１）〜（５）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（７）
一般式（ＩＩ）：
[Where,
A is a single bond or an oxygen atom,
Y is a phenyl group or a thienyl group;
R 1 is a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group,
R 2 is, C4-C6 alkyl group, C1 -C6 alkoxy, halogeno C1 -C6 alkoxy group, C3 -C8 cycloalkyl, C3 -C8 cycloalkenyl group, C3 -C8 cycloalkylmethyl group, C3 -C8 cycloalkyl An oxy group or a C3-C8 cycloalkylmethoxy group,
R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group,
However, when A is a single bond and Y is a phenyl group, R 1 is a halogeno C1-C6 alkoxy group.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, preferably
(2) The compound according to (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 1 is a halogeno C1-C3 alkyl group or a halogeno C1-C3 alkoxy group.
(3) The compound according to (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 2 is a C4 to C6 alkyl group or a C3 to C8 cycloalkyl group.
(4) The compound according to any one of (1) to (3), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 3 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group.
(5) The compound according to any one of (1) to (4), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 4 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group.
(6) The compound according to any one of (1) to (5), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 5 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group.
(7)
General formula (II):
〔式中、
Ｒ１Ａは、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（８）
一般式（ＩＩＩ）：
[Where,
R 1A is a halogeno C1-C6 alkoxy group,
R 2 is, C4-C6 alkyl group, C1 -C6 alkoxy, halogeno C1 -C6 alkoxy group, C3 -C8 cycloalkyl, C3 -C8 cycloalkenyl group, C3 -C8 cycloalkylmethyl group, C3 -C8 cycloalkyl An oxy group or a C3-C8 cycloalkylmethoxy group,
R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
(8)
Formula (III):
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（９）
以下：
（Ｒ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；および
（Ｒ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
からなる群より選択される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物、
（１０）
（１）〜（９）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
（１１）
免疫を抑制するため、移植に対する拒絶反応を抑制するため、あるいは、自己免疫性疾患もしくはアレルギー性疾患を予防および／または治療するために用いられる、（１０）に記載の医薬組成物および
（１２）
免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上をさらに含有する、（１０）または（１１）に記載の医薬組成物である。
[Where,
R 1 is a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group,
R 2 is, C4-C6 alkyl group, C1 -C6 alkoxy, halogeno C1 -C6 alkoxy group, C3 -C8 cycloalkyl, C3 -C8 cycloalkenyl group, C3 -C8 cycloalkylmethyl group, C3 -C8 cycloalkyl An oxy group or a C3-C8 cycloalkylmethoxy group,
R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
(9)
Less than:
(R) -4- [5-[(4-Isobutyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5-[(4-Cyclopropyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5-[(4-Cyclopentyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5-[(3-Difluoromethoxy-4-isobutylphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5-[(4-Cyclopropyl-2-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] indoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5- (4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid; And (R) -4- [7-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethylphenyl) methoxy] -2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl] -3- (N A compound selected from the group consisting of -methylamino) -4-oxobutyric acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
(10)
(1) to (9) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient,
(11)
(12) The pharmaceutical composition according to (10) and (12), which is used for suppressing immunity, suppressing transplant rejection, or preventing and / or treating autoimmune or allergic diseases
The pharmaceutical composition according to (10) or (11), further comprising one or more selected from immunosuppressive agents, antibodies used for immunosuppression, rejection drugs, antibiotics, and steroids .
また、本発明は、
（１３）
免疫を抑制するため、移植に対する拒絶反応を抑制するため、あるいは、自己免疫性疾患もしくはアレルギー性疾患を予防および／または治療するための医薬組成物を製造するための、（１）〜（９）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物の使用、
（１４）
免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上をさらに含有する医薬組成物を製造するための、（１３）に記載の使用、
（１５）
（１）〜（９）いずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、疾患の予防および／または治療方法、
（１６）
疾患が移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患またはアレルギー性疾患である、（１５）に記載の方法および
（１７）
免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上の治療有効量を、さらに投与することを含む、（１５）または（１６）に記載の方法を提供する。
The present invention also provides:
(13)
(1) to (9) for producing a pharmaceutical composition for inhibiting immunity, inhibiting transplant rejection, or preventing and / or treating autoimmune or allergic diseases Use of the compound according to any one of the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
(14)
The use according to (13) for producing a pharmaceutical composition further comprising one or more selected from an immunosuppressive agent, an antibody used for immunosuppression, a rejection therapeutic agent, an antibiotic and a steroid drug ,
(15)
(1) to (9) prevention of disease, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of the compound according to any one of (1) to (9), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof; / Or treatment method,
(16)
The method according to (15) and (17), wherein the disease is rejection of transplant, autoimmune disease or allergic disease
(15) or (16), further comprising administering one or more therapeutically effective amounts selected from immunosuppressive agents, antibodies used for immunosuppression, therapeutic drugs for rejection, antibiotics and steroids The method described in 1. is provided.
本発明により、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、また、マウスｉｎ ｖｉｖｏモデル、ラットｉｎ ｖｉｖｏモデルおよびサルｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウスおよびラットの末梢血中リンパ球数を減少させるアスパラギン酸誘導体、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物が提供される。また、本発明により、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患を治療するためおよび／または予防するための医薬組成物が提供される。 According to the present invention, an aspartic acid derivative having S1P receptor agonist activity and reducing the peripheral blood lymphocyte counts of mice and rats by oral administration in a mouse in vivo model, a rat in vivo model and a monkey in vivo model, Pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof are provided. The present invention also provides a pharmaceutical composition for treating and / or preventing transplant rejection, autoimmune disease, and allergic disease in mammals, particularly humans.
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。 In the present specification, the “C1-C6 alkyl group” refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, n -Butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1-ethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group and the like can be mentioned.
本明細書において、「Ｃ４〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数４〜６の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基をいい、例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。 In the present specification, the “C4 to C6 alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 4 to 6 carbon atoms, such as an n-butyl group, an isobutyl group, or a tert-butyl group. N-pentyl group, 1-ethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, and the like.
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルオキシ基をいい、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。 In the present specification, the “C1-C6 alkoxy group” refers to a linear or branched alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, Examples include n-butoxy group, isobutyloxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, 1-ethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropoxy group and the like.
本明細書において、「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、ハロゲン原子を置換基として有する上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基をいい、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル基などが挙げられる。 In the present specification, the “halogeno C1-C6 alkyl group” refers to the C1-C6 alkyl group having a halogen atom as a substituent, and the number of halogen atoms may be one or two or more. In the case of two or more, the types of each halogen atom may be the same or different. “Halogen atom” refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Examples of the “halogeno C1-C6 alkyl group” include, for example, chloromethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1, Examples include 2,2-tetrafluoroethyl group, pentafluoroethyl group, 1,1-difluoro-2-methylpropyl group, and the like.
本明細書において、「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記ハロゲン原子を置換基として有する上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基をいい、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。「ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられる。 In the present specification, the “halogeno C1-C6 alkoxy group” refers to the C1-C6 alkoxy group having the halogen atom as a substituent, and the number of halogen atoms is one or two or more. In the case of two or more, the types of each halogen atom may be the same or different. Examples of the “halogeno C1-C6 alkoxy group” include a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group, and a pentafluoroethoxy group.
本明細書において「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」とは、３〜８員の飽和炭化水素環からなる基をいい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基が挙げられる。 In the present specification, the “C3-C8 cycloalkyl group” refers to a group consisting of a 3- to 8-membered saturated hydrocarbon ring, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. Is mentioned.
本明細書において「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基」とは、３〜８員の不飽和の単環性炭化水素基をいい、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。 In the present specification, the “C3-C8 cycloalkenyl group” refers to a 3- to 8-membered unsaturated monocyclic hydrocarbon group, for example, a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, and the like. Can be mentioned.
本明細書において「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基」とは、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基を置換基として有するメチル基をいい、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。 In the present specification, the “C3-C8 cycloalkylmethyl group” means a methyl group having the C3-C8 cycloalkyl group as a substituent, for example, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexyl. A methyl group etc. are mentioned.
本明細書において「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基」とは、３〜８員のシクロアルキルオキシ基をいい、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。 In the present specification, the “C3-C8 cycloalkyloxy group” means a 3- to 8-membered cycloalkyloxy group, and examples thereof include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group. .
本明細書において「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基」とは、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基を置換基として有するメトキシ基をいい、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基などが挙げられる。 In the present specification, the “C3 to C8 cycloalkylmethoxy group” refers to a methoxy group having the C3 to C8 cycloalkyl group as a substituent, for example, a cyclopropylmethoxy group, a cyclobutylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexyl. A methoxy group etc. are mentioned.
本明細書において「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基とを反応させることにより形成される塩をいう。 As used herein, “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt formed by reacting a compound of the present invention with an acid or a base.
塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩；アンモニウム塩などの無機塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。 Examples of the salt include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; hydrochloride, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, etc. Inorganic acid salts; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate; acetate, malic acid Organic salts such as salts, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate; alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt; calcium salt Alkaline earth metal salts such as magnesium salts; metal salts such as aluminum salts and iron salts; inorganic salts such as ammonium salts; t-octylamine salts, dibenzylamine salts, Ruphorin salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine Salts, diethanolamine salts, N-benzylphenethylamine salts, piperazine salts, tetramethylammonium salts, amine salts such as organic salts such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salts; glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate salts And amino acid salts such as aspartate.
本明細書における「溶媒和物」としては、例えば、水和物、メタノール和物、エタノール和物などが挙げられる。 Examples of the “solvate” in the present specification include hydrate, methanol solvate, ethanol solvate and the like.
一般式（Ｉ）におけるＡは、好ましくは、単結合である。 A in the general formula (I) is preferably a single bond.
一般式（Ｉ）または（ＩＩＩ）におけるＲ１は、好ましくは、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、より好ましくは、フルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、トリフルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、フルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基またはトリフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、さらにより好ましくは、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である。 R 1 in the general formula (I) or (III) is preferably a halogeno C1-C3 alkyl group or a halogeno C1-C3 alkoxy group, more preferably a fluoro C1-C3 alkyl group or a difluoro C1-C3 alkyl group. , A trifluoro C1-C3 alkyl group, a fluoro C1-C3 alkoxy group, a difluoro C1-C3 alkoxy group or a trifluoro C1-C3 alkoxy group, and even more preferably a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group Or a trifluoromethoxy group.
一般式（ＩＩ）におけるＲ１Ａは、好ましくは、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、より好ましくは、フルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基またはトリフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、さらにより好ましくは、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である。 R 1A in the general formula (II) is preferably a halogeno C1-C3 alkoxy group, more preferably a fluoro C1-C3 alkoxy group, a difluoro C1-C3 alkoxy group or a trifluoro C1-C3 alkoxy group, Even more preferred is a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group.
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ２は、好ましくは、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ４〜Ｃ５アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、さらにより好ましくは、イソブチル基またはシクロヘキシル基である。 R 2 in the general formula (I), (II) or (III) is preferably a C4-C6 alkyl group or a C3-C8 cycloalkyl group, more preferably a C4-C5 alkyl group or a C3-C8 cyclo group. An alkyl group, and more preferably an isobutyl group or a cyclohexyl group.
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ３は、好ましくは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基である。 R 3 in the general formula (I), (II) or (III) is preferably a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ４は、好ましくは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基である。 R 4 in the general formula (I), (II) or (III) is preferably a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）におけるＲ５は、好ましくは、水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である。 R 5 in the general formula (I), (II) or (III) is preferably a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group.
一般式（Ｉ）または（ＩＩＩ）において、好ましい置換基の組合せは、Ｒ１がハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、Ｒ２がＣ４〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、より好ましい置換基の組合せは、Ｒ１がフルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、トリフルオロＣ１〜Ｃ３アルキル基、フルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基またはトリフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、Ｒ２がＣ４〜Ｃ５アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、さらにより好ましい置換基の組合せは、Ｒ１がジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ２がイソブチル基またはシクロヘキシル基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である。 In the general formula (I) or (III), a preferable combination of substituents is that R 1 is a halogeno C1-C3 alkyl group or a halogeno C1-C3 alkoxy group, and R 2 is a C4-C6 alkyl group or a C3-C8 cyclohexane. An alkyl group, R 3 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, R 4 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, and R 5 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, and more A preferred combination of substituents is that R 1 is a fluoro C1-C3 alkyl group, a difluoro C1-C3 alkyl group, a trifluoro C1-C3 alkyl group, a fluoro C1-C3 alkoxy group, a difluoro C1-C3 alkoxy group or a trifluoro C1- A C3 alkoxy group, and R 2 is a C4 to C5 alkyl group or a C3 to C8 cycloalkyl group. R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group, and an even more preferred combination of substituents R 1 is a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group, R 2 is an isobutyl group or a cyclohexyl group, R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 is A hydrogen atom or a methyl group, and R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group.
一般式（ＩＩ）において、好ましい置換基の組合せは、Ｒ１ＡがハロゲノＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、Ｒ２がＣ４〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、より好ましい置換基の組合せは、Ｒ１ＡがフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、ジフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基またはトリフルオロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であり、Ｒ２がＣ４〜Ｃ５アルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、さらにより好ましい置換基の組合せは、Ｒ１Ａがジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ２がイソブチル基またはシクロヘキシル基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、かつ、Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である。 In the general formula (II), a preferable combination of substituents is that R 1A is a halogeno C1-C3 alkoxy group, R 2 is a C4-C6 alkyl group or a C3-C8 cycloalkyl group, and R 3 is a hydrogen atom or A C1-C3 alkyl group, R 4 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, R 5 is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, and a more preferred substituent combination is that R 1A is fluoro A C1-C3 alkoxy group, a difluoro C1-C3 alkoxy group or a trifluoro C1-C3 alkoxy group, R 2 is a C4-C5 alkyl group or a C3-C8 cycloalkyl group, and R 3 is a hydrogen atom or a methyl group. R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or an isopropyl group. And an even more preferred combination of substituents is that R 1A is a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group, R 2 is an isobutyl group or a cyclohexyl group, R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 Is a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group.
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。 Specific examples of the compound of the present invention represented by the general formula (I) include the compounds described in Table 1 below, but the present invention is not limited to these compounds.
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の具体例としては、例えば、下記表１、２、３または４に記載の化合物が挙げられるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。 Specific examples of the compound of the present invention represented by the general formula (I) include, for example, the compounds described in Table 1, 2, 3 or 4 below, but the present invention is limited to these compounds. It is not a thing.
上記例示化合物の中で、１−８、１−９、１−１０、１−１４、１−１７、１−２３、１−２４、２−１１および３−５の化合物が好ましく、１−８、１−１７、１−２４および３−５の化合物がより好ましい。 Among the above exemplified compounds, compounds of 1-8, 1-9, 1-10, 1-14, 1-17, 1-23, 1-24, 2-11 and 3-5 are preferable, and 1-8 , 1-17, 1-24 and 3-5 are more preferred.
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
［製造法１］
The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
[Production Method 1]
［式中、Ｘは水酸基または脱離基であり、Ｐ1、Ｐ２およびＰ３は保護基であり、Ｒ５ａはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）と同じものを表す］
本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ５がＣ１〜Ｃ６アルキル基である化合物（Ｉａ）は、化合物（１）の保護基Ｐ２を除去して得られる化合物（２）を化合物（３）とのアミド化反応により化合物（４）とし、引き続き化合物（４）の保護基Ｐ１を除去して得られる化合物（５）を化合物（６）とのエーテル化反応により化合物（７）とした後、化合物（７）の保護基Ｐ３を除去することにより製造することができる。
[Wherein, X is a hydroxyl group or a leaving group, P 1 , P 2 and P 3 are protective groups, R 5a is a C1-C6 alkyl group, and A, Y, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent the same as in general formula (I)]
Compound (Ia) in which R 5 in the compound (I) of the present invention is a C1-C6 alkyl group is obtained by removing compound (2) obtained by removing protecting group P 2 from compound (1) with compound (3). The compound (4) is obtained by an amidation reaction, and the compound (5) obtained by subsequently removing the protecting group P 1 of the compound (4) is converted to a compound (7) by an etherification reaction with the compound (6). (7) the protective group P 3 of can be produced by removing.
脱離基としては、特に限定されないが、好ましくは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニルオキシ基である。 The leaving group is not particularly limited, but is preferably a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a benzenesulfonyloxy group.
保護基Ｐ１としては、水酸基の保護基であれば特に限定されないが、ベンジル基、４−メトキシベンジル基などのベンジルエーテル系保護基、または、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル基などのアルキルオキシメチルエーテル系保護基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。 The protecting group P 1 is not particularly limited as long as it is a protecting group for a hydroxyl group, but is a benzyl ether protecting group such as benzyl group or 4-methoxybenzyl group, or a methoxymethyl group, benzyloxymethyl group, (2-trimethylsilyl). An alkyloxymethyl ether protecting group such as ethoxy) methyl group is preferred, and a benzyl group is more preferred.
保護基Ｐ２および保護基Ｐ３としては、アミノ基の保護基であれば特に限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのカルバメート系保護基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などのアリールスルホニル系保護基、または、メトキシメチル基、（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル基などのアルキル系窒素原子保護基が好ましく、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基がより好ましい。 The protecting group P 2 and the protecting group P 3 are not particularly limited as long as they are amino protecting groups, but include carbamate protecting groups such as tert-butoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group, benzenesulfonyl group, p-toluenesulfonyl. An arylsulfonyl protecting group such as a group, or an alkyl nitrogen protecting group such as a methoxymethyl group or (2-trimethylsilylethoxy) methyl group is preferred, and a tert-butoxycarbonyl group is more preferred.
本発明の化合物（Ｉ）におけるＲ５が水素原子である化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を加水分解することにより製造することができる。また、化合物（７）のＲ５ａ基を加水分解により除去して化合物（８）を得た後、化合物（８）の保護基Ｐ３を除去することによっても化合物（Ｉｂ）を製造することもできる。 The compound (Ib) in which R 5 in the compound (I) of the present invention is a hydrogen atom can be produced by hydrolyzing the compound (Ia). Further, after removing the R 5a group of the compound (7) by hydrolysis to obtain the compound (8), the compound (Ib) can also be produced by removing the protecting group P 3 of the compound (8). it can.
［製造法Ａ］において、［製造法１］で示した化合物（１）の保護基Ｐ２を除去して化合物（２）を製造する方法について説明する。
［製造法Ａ］
In [Process A], it describes a method for producing the compound described in [Production Method 1] (1) compound to remove the protecting group P 2 (2).
[Production method A]
［式中、Ａ、Ｐ1、Ｐ２およびＲ３は前記と同じものを表す。］
化合物（１）の保護基Ｐ２が、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基である場合は、塩酸、硫酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸を作用させることにより脱保護を行うことができる。反応溶媒としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、またはメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点であり、室温〜８０℃が好ましい。反応時間は、通常１時間〜２４時間である。
[Wherein, A, P 1 , P 2 and R 3 represent the same as described above. ]
Protecting group P 2 of the compound (1) is, tert- butoxy If a carbonyl group can be accomplished hydrochloric, deprotection by the action of an inorganic acid or trifluoroacetic acid, such as sulfuric acid. The reaction solvent is not particularly limited, but is a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane or chloroform, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, an ester solvent such as ethyl acetate, or an aprotic polarity such as acetonitrile. Solvents or alcohol solvents such as methanol and ethanol are preferred. The reaction temperature is 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably room temperature to 80 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours.
化合物（２）は上記反応で用いた酸の塩として得られるが、反応終了後、重炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、または水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物を用いて弱塩基性にすることにより、遊離アミン体である化合物（２）を得ることができる。 Compound (2) is obtained as the salt of the acid used in the above reaction, but after completion of the reaction, alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate, alkali metal carbonate such as sodium carbonate, sodium hydroxide, etc. The compound (2) which is a free amine body can be obtained by making it weakly basic using an alkali metal hydroxide.
化合物（１）の保護基Ｐ２が、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基以外の保護基である場合の脱保護条件は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（T.W.Green and P.G.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991）を参考にすればよい。 The deprotection conditions for the case where the protecting group P 2 of the compound (1) is a protecting group other than tert- butoxycarbonyl group, for example Protective Groups in Organic Synthesis (TWGreen and PGWuts, John Wiley & Sons, Inc., New York 1991).
化合物（１）におけるＡが単結合である化合物（１ａ）として、市販の化合物を使用することもできるし、または、下記に示す方法で製造することもできる。 As compound (1a) in which A in compound (1) is a single bond, a commercially available compound can be used, or it can also be produced by the method shown below.
（式中、Ｐ１、Ｐ２およびＲ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ａ）は、例えば、中間体であるインドール誘導体をChristian,G.H.らの方法（Org.Lett.2003,5,1899-1902.）、Michael,E.F.らの方法（J.Med.Chem.1979,22,63-69.）、Joseph,G.C.らの方法（J.Heterocycl.Chem.1990,27,2093-2095.）、Troxler,F.らの方法（Helv.Chim.Acta.1968,51,1203-1213.）、Arnold,L.D.らの方法（WO95/23141号公報）、Catin,L.-D.らの方法（WO04/058174号公報）、Pankaj,D.Regeらの方法（Org.Lett.2006,8,3117-3120.）などを準用して製造し、次に、Stark,L.M.らの方法（J.Org.Chem.2000,65,3227-3230.）、Kamiya,S.らの方法（Chem.Pharm.Bull.2001,49,563-571.）、Igarashi,S.らの方法（Chem.Pharm.Bull.2000,48,1689-1697.）などを準用して、インドール環をインドリン環に還元することにより製造することができる。また、化合物（１ａ）は、例えば、Albert,P.らの方法（J.Org.Chem.1999,64,3595-3607.）を準用して製造することもできる。
(Wherein P 1 , P 2 and R 3 represent the same as described above.)
Compound (1a) is obtained by, for example, converting an indole derivative, which is an intermediate, by the method of Christian, GH et al. (Org. Lett. 2003, 5, 1899-1902.), The method of Michael, EF et al. (J. Med. Chem. 1979). 22, 63-69.), Joseph, GC et al. (J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 2093-2095.), Troxler, F. et al. (Helv. Chim. Acta. 1968, 51, 1203-1213.), Arnold, LD et al. (WO95 / 23141), Catin, L.-D. et al. (WO04 / 058174), Pankaj, D. Rege et al. (Org. Lett 2006,8,3117-3120.), And the method of Stark, LM et al. (J.Org.Chem.2000,65,3227-3230.), Kamiya, S. Et al. Applying the method (Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 563-571.), Igarashi, S. et al. (Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 1689-1697.), Etc. It can manufacture by reducing to. Compound (1a) can also be produced, for example, by applying the method of Albert, P. et al. (J. Org. Chem. 1999, 64, 3595-3607.).
化合物（１）におけるＡが酸素原子である化合物（１ｂ）として、市販の化合物を使用することもできるし、または、下記に示す方法で製造することもできる。 A commercially available compound can be used as the compound (1b) in which A in the compound (1) is an oxygen atom, or it can also be produced by the method shown below.
（式中、Ｐ１、Ｐ２およびＲ３は前記と同じものを表す。）
化合物（１ｂ）は、Buon L.らの方法（Tetrahedron2000,56,605-614.）、Iakovou,K.らの方法（Eur.J.Med.Chem.1999,34,903-917.）、Ilas,J.らの方法（Tetrahedron,2005,61,7325-7348.）、Francois,C.らの方法（EP1,428,514）などを準用して製造することができる。
(Wherein P 1 , P 2 and R 3 represent the same as described above.)
Compound (1b) was prepared by the method of Buon L. et al. (Tetrahedron 2000, 56, 605-614.), The method of Iakovou, K. et al. (Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 903-917.), Ilas, J. et al. (Tetrahedron, 2005, 61, 7325-7348.), Francois, C. et al. (EP1,428,514), etc. can be applied mutatis mutandis.
［製造法Ｂ］において、［製造法１］で示した化合物（２）と化合物（３）とのアミド化反応により化合物（４）を製造する方法について詳述する。
［製造法Ｂ］
In [Production Method B], a method for producing Compound (4) by the amidation reaction of Compound (2) and Compound (3) shown in [Production Method 1] will be described in detail.
[Production method B]
（式中、Ａ、Ｐ１、Ｐ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ａは前記と同じものを表す。）
化合物（４）は、化合物（２）またはそれらの塩類（例えば塩酸塩）と化合物（３）との反応でアミド結合を形成することにより製造することができる。
(In the formula, A, P 1 , P 3 , R 3 , R 4 and R 5a represent the same as described above.)
Compound (4) can be produced by forming an amide bond by reacting compound (2) or a salt thereof (for example, hydrochloride) with compound (3).
アミド結合の形成は、ペプチドの製造に用いられる一般的な縮合剤を使用して、化合物（３）と化合物（２）またはその塩類（例えば塩酸塩）とを縮合させることにより行うことができる。一般的な縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）塩酸塩などの水溶性カルボジイミドなどが挙げられ、ＤＣＣまたはＥＤＣ塩酸塩が好ましい。反応溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられ、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点であり、０℃〜室温が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間である。 The amide bond can be formed by condensing compound (3) with compound (2) or a salt thereof (for example, hydrochloride) using a general condensing agent used for peptide production. As a general condensing agent, for example, DCC (N, N-dicyclohexylcarbodiimide), N, N-carbonyldiimidazole, EDC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) hydrochloride, etc. Carbodiimide and the like, and DCC or EDC hydrochloride is preferable. Examples of the reaction solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, hydrocarbon solvents such as toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, and aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide. Methylene chloride, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide is preferred. The reaction temperature is from −20 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably from 0 ° C. to room temperature. The reaction time is usually 1 to 24 hours.
上記の縮合反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどの有機アミン系塩基を０．２〜１０当量で用いることが好ましい。化合物（２）の塩を使用する場合にはその塩を中和するために、化学量論的に等量以上の上記塩基を使用することが好ましい。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾールなどの活性エステル化試薬をカルボン酸誘導体（３）の０．２〜１．５当量用いることが好ましい。 In the above condensation reaction, an organic amine base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine is preferably used in an amount of 0.2 to 10 equivalents. When using the salt of compound (2), it is preferable to use a stoichiometrically equal amount or more of the above-mentioned base in order to neutralize the salt. Moreover, it is preferable to use 0.2-1.5 equivalent of active esterification reagents, such as 1-hydroxybenzotriazole and 1-hydroxy-7-azobenzotriazole, of carboxylic acid derivative (3).
化合物（３）として、市販の化合物を使用することもできるし、または、下記に示す方法で製造することもできる。 A commercially available compound can also be used as a compound (3), or it can also manufacture by the method shown below.
（式中Ｐ３、Ｒ４およびＲ５ａは前記と同じものを表す。）
化合物（３）は、市販のアスパラギン酸誘導体を原料として用い、例えば、McDermott,J.R.らの方法（Can.J.Chem.1973,51,1915.）、Cheung,S.T.らの方法（Can.J.Chem.1977,55,906.）、Roger,M.F.らの方法（J.Org.Chem.1983,48,77-81）、Mark,W.H.らの方法（J.Med.Chem.1922,35,2919-2928.）などを準用して製造することができる。また、参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.22、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＶ：酸・アミノ酸・ペプチド、P193〜309」を挙げることができる。
(Wherein P 3 , R 4 and R 5a represent the same as described above.)
Compound (3) uses a commercially available aspartic acid derivative as a raw material. For example, the method of McDermott, JR et al. (Can. J. Chem. 1973, 51, 1915.), the method of Cheung, ST et al. (Can. J. Chem. 1977, 55, 906.), Roger, MF et al. (J. Org. Chem. 1983, 48, 77-81), Mark, WH et al. (J. Med. Chem. 1922, 35, 2919-2928). .) Etc. can be applied mutatis mutandis. Further, as reference literature, there may be mentioned an experimental chemistry course (4th edition, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) “Organic Synthesis IV: Acid / Amino Acid / Peptide, P193-309”.
［製造法Ｃ］において、［製造法１］で示した化合物（４）の保護基Ｐ１を除去して化合物（５）を製造する方法について詳述する。
［製造法Ｃ］
In [Process C], will be described in detail a method of producing a compound by removing the protecting group P 1 of the compound described in [Production Method 1] (4) (5).
[Production Method C]
（式中、Ａ、Ｐ１、Ｐ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ａは前記と同じものを表す。）
化合物（４）の保護基Ｐ１が、ベンジル基である場合は、例えば接触還元により脱保護を行うことができる。接触還元の触媒としては、パラジウム（Ｐｄ）／炭素、水酸化パラジウム［Ｐｄ（ＯＨ）２］／炭素、白金（Ｐｔ）などが挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸などを挙げることができる。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点であり、室温〜８０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間である。
(In the formula, A, P 1 , P 3 , R 3 , R 4 and R 5a represent the same as described above.)
When the protecting group P 1 of the compound (4) is a benzyl group, deprotection can be performed by, for example, catalytic reduction. Examples of the catalytic reduction catalyst include palladium (Pd) / carbon, palladium hydroxide [Pd (OH) 2 ] / carbon, platinum (Pt), and the like. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, ester solvents such as ethyl acetate, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, and acetic acid. it can. The reaction temperature is 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably room temperature to 80 ° C. The reaction time is usually 1 to 48 hours.
化合物（４）の保護基Ｐ１が、ベンジル基以外の保護基である場合の脱保護条件は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（T.W.Green and P.G.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991）を参考にすればよい。 The deprotection conditions when the protecting group P 1 of the compound (4) is a protecting group other than benzyl group are, for example, Protective Groups in Organic Synthesis (TW Green and PGWuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). ).
［製造法Ｄ］において、［製造法１］で示した化合物（５）を化合物（６）と反応させてエーテル結合を形成させ、化合物（７）を製造する方法について詳述する。
［製造法Ｄ］
In [Production Method D], a method for producing Compound (7) by reacting Compound (5) shown in [Production Method 1] with Compound (6) to form an ether bond will be described in detail.
[Production Method D]
（式中、Ａ、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、ＸおよびＹは前記と同じものを表す。）
［製造法Ｄ］は、大別して下記の２つに分けることができる。
(In the formula, A, P 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5a , X and Y represent the same as above.)
[Manufacturing method D] can be roughly divided into the following two.
（１）Ｘが水酸基の場合
化合物（７）は、フェノール誘導体（５）とアルコール誘導体（６）を、アゾ試薬およびホスフィン化合物で処理（光延反応）することにより製造することができる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸 ジエチル エステル、アゾジカルボン酸 ジイソプロピル エステル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などを挙げることができる。アゾ試薬の使用量は、フェノール誘導体（５）に対して等モル〜１．２倍モルが好ましい。ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリメチルホスフィンなどが挙げられる。ホスフィン化合物の使用量は、フェノール誘導体（５）に対して等モル〜１．３倍モルが好ましい。溶媒としては、特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、またはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点であり、０〜８０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間である。
(1) When X is a hydroxyl group Compound (7) can be produced by treating the phenol derivative (5) and the alcohol derivative (6) with an azo reagent and a phosphine compound (Mitsunobu reaction). Examples of the azo reagent include azodicarboxylic acid diethyl ester, azodicarboxylic acid diisopropyl ester, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide), and the like. The amount of the azo reagent used is preferably equimolar to 1.2 molar times with respect to the phenol derivative (5). Examples of the phosphine compound include triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, and trimethylphosphine. The amount of the phosphine compound used is preferably equimolar to 1.3 times mol with respect to the phenol derivative (5). The solvent is not particularly limited, but ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether, aprotic polar solvents such as acetonitrile, hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, or halogenation such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane. Hydrocarbon solvents are preferred. The reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably from 0 to 80 ° C. The reaction time is usually 1 to 24 hours.
（２）Ｘが脱離基の場合
化合物（７）は、塩基の存在下にフェノール誘導体（５）を化合物（６）でアルキル化することによって製造することができる。化合物（６）の脱離基Ｘとしては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニルオキシ基が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属の炭酸塩などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（５）に対して等モル〜１．５倍モルが好ましい。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルなどの不活性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒などを挙げることができる。反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点であり、０〜１５０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間である。
(2) When X is a leaving group Compound (7) can be produced by alkylating phenol derivative (5) with compound (6) in the presence of a base. As the leaving group X of the compound (6), a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or a benzenesulfonyloxy group is preferable. Bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkalis such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate. Examples thereof include metal carbonates. The amount of the base used is preferably equimolar to 1.5 molar times with respect to the compound (5). Examples of the solvent include inert polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone and acetonitrile, and ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether. The reaction temperature is from −20 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably from 0 to 150 ° C. The reaction time is usually 1 to 48 hours.
化合物（６）におけるＸが水酸基である化合物（６ａ）とＸが脱離基である化合物（６ｂ）として、市販の化合物を使用することもできるし、または、下記に示す方法で製造することもできる。 As the compound (6a) in which X is a hydroxyl group and the compound (6b) in which X is a leaving group in the compound (6), commercially available compounds can be used, or they can be produced by the method shown below. it can.
（式中、Ｒ６は水素原子またはアルコキシ基であり、Ｒ７は脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同じものを表す。）
脱離基Ｒ７としては、脱離基Ｘと同様の基が挙げられる。
(In the formula, R 6 is a hydrogen atom or an alkoxy group, R 7 is a leaving group, and R 1 , R 2 and Y are the same as described above.)
Examples of the leaving group R 7 include the same groups as the leaving group X.
化合物（６ａ）は、化合物（９）を還元することにより製造することができる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.26、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＶＩＩＩ：不斉合成・還元・糖・標識化合物、P185〜248」を挙げることができる。 Compound (6a) can be produced by reducing compound (9). As a reference, mention may be made of an experimental chemistry course (4th edition, Vol. 26, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) “Organic Synthesis VIII: Asymmetric Synthesis / Reduction / Sugar / Labeled Compound, P185-248”. it can.
化合物（６ｂ）は、化合物（６ａ）から、公知の方法に従って水酸基をアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ハロゲン原子などの脱離基Ｒ７に変換することにより製造することができる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.19、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、P438〜446およびP465〜470」を挙げることができる。 Compound (6b) can be produced from compound (6a) by converting a hydroxyl group to a leaving group R 7 such as an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, or a halogen atom according to a known method. Reference literature includes Experimental Chemistry Course (4th edition, Vol.19, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) “Organic Synthesis I: Hydrocarbon / Halogen Compounds, P438-446 and P465-470”. .
化合物（９）として、市販の化合物を使用することもできるし、あるいは、公知の方法で製造される原料に、下記に示す（１）〜（４）の方法、またはこれらの方法を順次行うことにより製造することもできる。 As the compound (9), a commercially available compound can be used, or the following methods (1) to (4) or these methods are sequentially performed on a raw material produced by a known method. Can also be manufactured.
（１）Ｒ１がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合 (1) When R 1 is a halogeno C1-C6 alkyl group
（式中、Ｒ８は臭素原子、ヨウ素原子またはＣＨ２Ｃｌ基であり、Ｒ１ａはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ６およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（９ａ）として、市販の化合物を使用することもできるし、または公知の方法で製造される化合物（１０）に、Kim,J.らの方法（Org.Biomol.Chem.2004,2,2728-2734.）、Chen,Q.-Y.らの方法（J.Chem.Soc.Chem.Commun,1989,11,705-706.）、Paratian,J.M.らの方法（J.Organometallic Chem.1995,489,137-143.）などを準用して、ハロゲノアルキル化試薬を作用させることにより製造することもできる。
(In the formula, R 8 is a bromine atom, an iodine atom or a CH 2 Cl group, R 1a is a halogeno C1-C6 alkyl group, and R 2 , R 6 and Y are the same as described above.)
As the compound (9a), a commercially available compound can be used, or the compound (10) produced by a known method is added to the method of Kim, J. et al. (Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 2728). -2734.), Chen, Q.-Y. et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1989, 11, 705-706.), Paratian, JM et al. (J. Organometallic Chem. 1995, 489, 137- 143.) etc. can be applied mutatis mutandis to produce a halogenoalkylating reagent.
（２）Ｒ１がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である場合 (2) When R 1 is a halogeno C1-C6 alkoxy group
（式中、Ｒ９は水酸基またはフッ素原子であり、Ｒ１ｂはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ２、Ｒ６およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（９ｂ）として、市販の化合物を使用してもよいし、あるいは、公知の方法で製造される化合物（１１）に、Andrew,E.F.の方法（J.Org.Chem.1979,44,2907-2910.9）、Adrian,H.S.らの方法（Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,916-920.）、Ziegler,C.B.らの方法（J.HeterocyclicChemistry,1989,26,1141-1145.）または［製造法Ｄ］の化合物（７）の製造法で示したエーテル化を準用して、ハロゲノアルキル化試薬またはハロゲノアルキルアルコールを作用させることにより製造することもできる。
(Wherein R 9 is a hydroxyl group or a fluorine atom, R 1b is a halogeno C1-C6 alkoxy group, and R 2 , R 6 and Y are the same as described above.)
As the compound (9b), a commercially available compound may be used, or the compound (11) produced by a known method may be added to the method of Andrew, EF (J. Org. Chem. 1979, 44, 2907- 2910.9), Adrian, HS et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 916-920.), Ziegler, CB et al. (J. Heterocyclic Chemistry, 1989, 26, 1141-1145.) Or [Production Method] D] can also be produced by reacting the etherification shown in the production method of compound (7) with a halogenoalkylating reagent or a halogenoalkyl alcohol.
（３）Ｒ２がＣ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基である場合 (3) When R 2 is a C4-C6 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, a C3-C8 cycloalkenyl group, or a C3-C8 cycloalkylmethyl group
（式中、Ｒ１０は臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｒ２ａはＣ４〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキリデン基であり、Ｒ２ｂはＣ４〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基であり、Ｒ１、Ｒ６およびＹは前記と同じものを表す。）
（９ｄ）として、市販の化合物を使用してもよいし、あるいは、市販の原料から公知の方法で製造される化合物（１２）を、例えば、市販のイソプロペニルボラン酸ピナコール エステルなどのアルケニル化試薬またはシクロヘキセン−１−ボラン酸 ピナコールエステルなどのシクロアルケニル化試薬とのパラジウム触媒を用いるクロスカップリング反応により化合物（９ｃ）とした後、接触還元に付すことにより製造することができる。上記のクロスカップリング反応の参考文献としては、Nicolaou,K.C.らの総説「Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,4442-4489.」を挙げることができる。また、上記の接触還元反応は、［製造法Ｃ］の化合物（４）から化合物（５）を製造する方法を用いればよい。一般式（Ｉ）におけるＲ２がＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル基である化合物を製造する場合には、化合物（９ｃ）を用いればよい。
Wherein R 10 is a bromine atom, an iodine atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group, R 2a is a C4-C6 alkenyl group, a C3-C8 cycloalkenyl group or a C3-C8 cycloalkylidene group, and R 2b is C4 -C6 alkyl group, C3-C8 cycloalkyl group or C3-C8 cycloalkylmethyl group, and R 1 , R 6 and Y represent the same as above.)
As (9d), a commercially available compound may be used, or a compound (12) produced from a commercially available raw material by a known method is converted to an alkenylating reagent such as a commercially available isopropenylboranoic acid pinacol ester. Alternatively, the compound (9c) can be produced by a cross-coupling reaction using a palladium catalyst with a cycloalkenylating reagent such as cyclohexene-1-boranoic acid pinacol ester and then subjected to catalytic reduction. As a reference for the above-mentioned cross-coupling reaction, a review article “Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442-4489” by Nicolaou, KC et al. Moreover, what is necessary is just to use the method of manufacturing a compound (5) from the compound (4) of [manufacturing method C] for said catalytic reduction reaction. In the case of producing a compound in which R 2 in the general formula (I) is a C3-C8 cycloalkenyl group, the compound (9c) may be used.
（４）Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基である場合 (4) When R 2 is a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group, a C3-C8 cycloalkyloxy group or a C3-C8 cycloalkylmethoxy group
（式中、Ｒ２ｃはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、Ｒ１、Ｒ６およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（９ｅ）として、市販の化合物を使用することもできるし、または、市販の原料から製造される化合物（１３）から、上記の［（２）Ｒ１がハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である場合］で説明した方法、Thalji,R.K.らの方法（J.Org.Chem.2005,70,6775-6781.）、Uozumi,Y.らの方法（Tetrahedron:Asymmetry,2006,17,161-166.）などと同様な方法で製造することができる。
Wherein R 2c is a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group, a C3-C8 cycloalkyloxy group or a C3-C8 cycloalkylmethoxy group, and R 1 , R 6 and Y are the same as above Represents.)
As the compound (9e), a commercially available compound can be used, or the above [(2) R 1 is a halogeno C1-C6 alkoxy group from a compound (13) produced from a commercially available raw material. ], The method of Thalji, RK et al. (J. Org. Chem. 2005, 70, 6775-6781.), The method of Uozumi, Y. et al. (Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 161-166.), Etc. It can be manufactured in a similar manner.
化合物（６ｂ）におけるＲ７が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物（６ｃ）は、下記の方法でも製造できる。 Compound (6c) wherein R 7 in compound (6b) is a chlorine atom, bromine atom or iodine atom can also be produced by the following method.
（式中、Ｒ１３は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（６ｃ）は、化合物（１４）を塩素、臭素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ジ亜塩素酸 ｔｅｒｔ−ブチルなどのハロゲン化試薬を用いるハロゲン化反応で製造することができる。本ハロゲン化反応は光照射下、または過安息香酸などの触媒の存在下で実施することもできる。ハロゲン化反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Vol.19、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、P427〜429」を挙げることができる。
(In the formula, R 13 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and R 1 , R 2 and Y represent the same as described above.)
As the compound (6c), a halogenating reagent such as chlorine, bromine, sulfuryl chloride, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide, or tert-butyl dichlorite is used as the compound (14). It can be produced by a halogenation reaction. The halogenation reaction can also be carried out under light irradiation or in the presence of a catalyst such as perbenzoic acid. As a reference for the halogenation reaction, there may be mentioned an experimental chemistry course (4th edition, Vol. 19, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) “Organic Synthesis I: Hydrocarbon / Halogen Compounds, P427-429”. .
上記の化合物（１４）として、市販の化合物を使用することもできるし、あるいは、上記の化合物（９ａ）、化合物（９ｂ）、化合物（９ｃ）、化合物（９ｄ）、または化合物（９ｅ）の製造法を準用して製造することもできる。 As the above compound (14), a commercially available compound can be used, or the production of the above compound (9a), compound (9b), compound (9c), compound (9d), or compound (9e). The method can also be applied mutatis mutandis.
［製造法Ｅ］において、［製造法１］で示した化合物（７）から化合物（Ｉａ）を製造する方法について説明する。
［製造法Ｅ］
In [Production Method E], a method for producing Compound (Ia) from Compound (7) shown in [Production Method 1] will be described.
[Production Method E]
（式中、Ａ、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａおよびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉａ）は、化合物（７）の保護基Ｐ３を、［製造法Ａ］で説明した保護基Ｐ２を除去する方法を用いて脱保護することにより製造することができる。
(In the formula, A, P 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5a and Y are the same as described above.)
Compound (Ia) can be produced by deprotecting protecting group P 3 of compound (7) using the method for removing protecting group P 2 described in [Production Method A].
［製造法Ｆ］において、［製造法１］で示した化合物（Ｉａ）を加水分解して化合物（Ｉｂ）を製造する方法について説明する。
［製造法Ｆ］
In [Production Method F], a method for producing Compound (Ib) by hydrolyzing Compound (Ia) shown in [Production Method 1] will be described.
[Production Method F]
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５aおよびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を、例えば、含水溶媒中に塩基を作用させるアルカリ加水分解により製造することができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどを挙げることができる。溶媒としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチングリコールなどのアルコール系溶媒、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，２−ジメトキシエタン、1，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点であり、室温〜６０℃が好ましい。反応時間は、通常１時間〜２４時間である。加水分解の参考文献としては、実験科学講座（第四版、Vol.22、日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＶ：酸・アミド・ペプチド、P7〜11」を挙げることができる。
(In the formula, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5a and Y are the same as described above.)
Compound (Ib) can be produced by subjecting compound (Ia) to alkaline hydrolysis, for example, by allowing a base to act in a water-containing solvent. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium hydroxide carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, lithium methoxide, sodium methoxide and sodium ethoxy. And metal alkoxides such as potassium tert-butoxide. The solvent is not particularly limited, but alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, and ethyne glycol, or ether systems such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane. A solvent is preferred. The reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to 60 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours. As a reference for hydrolysis, an experimental science course (4th edition, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) “Organic Synthesis IV: Acid / Amide / Peptide, P7-11” can be mentioned.
［製造法Ｇ］において、［製造法１］で示した化合物（Ｉｂ）の別途製造法について説明する。
［製造法Ｇ］
In [Production Method G], a separate production method of Compound (Ib) shown in [Production Method 1] will be described.
[Production method G]
（式中、Ａ、Ｐ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａおよびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（Ｉｂ）は、［製造法Ｆ］で説明した方法でＲ５ａを除去した後、［製造法Ａ］で説明した保護基Ｐ２を除去する方法で保護基Ｐ３を除去することにより製造することができる。
(In the formula, A, P 3 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5a and Y are the same as described above.)
Compound (Ib) is produced by removing R 5a by the method described in [Production Method F] and then removing protecting group P 3 by the method of removing protecting group P 2 described in [Production Method A]. can do.
上記の方法で製造された本発明化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。 The compound (I) of the present invention produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, fractionation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like.
また、本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィーなどの常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。 Further, when the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon, an optical isomer exists. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography.
一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の上記製造方法に準じて製造することができる。 The compound of this invention represented by general formula (II) or (III) can be manufactured according to the said manufacturing method of the compound of this invention represented by general formula (I).
上記方法で得られる一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、Ｓ１Ｐ受容体（特にＳ１Ｐ１受容体）に対してアゴニスト作用を有することから、免疫を抑制するため、あるいは、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患などを治療および／または予防するために使用され得る医薬組成物の有効成分として有用である。 The compound of the present invention represented by the general formula (I), (II) or (III) obtained by the above method or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an agonist for the S1P receptor (especially the S1P1 receptor). It is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition that can be used to suppress immunity or to treat and / or prevent transplant rejection, autoimmune diseases, allergic diseases, etc. .
移植に対する拒絶反応とは、肝臓、腎臓、心臓、肺、小腸、皮膚、角膜、骨、胎児組織、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞などの移植片を移植後、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病をいう。 Transplant rejection refers to liver, kidney, heart, lung, small intestine, skin, cornea, bone, fetal tissue, bone marrow cells, hematopoietic stem cells, peripheral blood stem cells, cord blood stem cells, islet cells, hepatocytes, nerve cells, intestinal tract It refers to acute rejection occurring within 3 months after transplantation of a graft such as epithelial cells and chronic rejection occurring thereafter, and graft-versus-host disease.
自己免疫性疾患としては、例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シューグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎、橋本病などが挙げられる。 Examples of autoimmune diseases include collagen disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, nephrotic syndrome, lupus nephritis, Sjogren's syndrome, scleroderma, polymyositis, psoriasis, inflammatory bowel disease, clones Disease, mixed connective tissue disease, primary myxedema, Addison's disease, aplastic anemia, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune thrombocytopenia, autoimmune diabetes, uveitis, antireceptor disease, severe Examples include myasthenia, thyroid poisoning, thyroiditis, and Hashimoto's disease.
アレルギー性疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結膜炎、花粉症などが挙げられる。 Examples of allergic diseases include atopic dermatitis, asthma, rhinitis, conjunctivitis, hay fever and the like.
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物を含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口、好ましくは経口で投与され得る。 A pharmaceutical composition containing a compound of the present invention represented by the general formula (I), (II) or (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is a mammal (for example, When administered to humans, horses, cows, pigs, etc. (preferably humans), they can be administered systemically or locally, orally or parenterally, preferably orally.
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations that are usually used.
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。 Examples of the form of the oral pharmaceutical composition include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. The preparation of such a pharmaceutical composition includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, antiseptics, anti-fouling agents, ordinarily used as additives. An oxidizing agent, a coloring agent, a solubilizing agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a preservative, a buffering agent, a diluent, a wetting agent and the like are appropriately selected as necessary, and can be produced according to a conventional method.
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。 The forms of parenteral pharmaceutical compositions include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and inhalations. Agents and the like. Preparation of the pharmaceutical composition in such a form involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, and dissolution agents that are commonly used as additives. Adjuvants, buffering agents, isotonic agents, surfactants, colorants, buffering agents, thickeners, wetting agents, fillers, absorption enhancers, suspending agents, binders, etc. are selected as necessary. However, it can be produced according to a conventional method.
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物に加え、さらに、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上を含有してもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises an immunosuppressive agent in addition to the compound represented by the general formula (I), (II) or (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. , One or more selected from antibodies used for immunosuppression, rejection drugs, antibiotics and steroids.
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物は、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、ステロイド薬などの１種または２種以上の薬剤と組み合わせて、哺乳動物に投与され得る。この場合、１つの製剤中に両成分が配合された合剤として投与されてもよいし、別々の製剤として投与されてもよい。別々の製剤として投与される場合、それぞれの製剤は同時に投与されてもよく、時間差をおいて投与されてもよい。また、それぞれの製剤の投与方法は同じであっても異なっていてもよい。これらの医薬組成物は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上の剤とを組み合わせたキットであってもよい。 The compound of the present invention represented by the general formula (I), (II) or (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is an immunosuppressant, an antibody used for immunosuppression, rejection, It can be administered to mammals in combination with one or more drugs such as reactive therapeutics, antibiotics, steroids and the like. In this case, it may be administered as a mixture in which both components are mixed in one preparation, or may be administered as separate preparations. When administered as separate formulations, each formulation may be administered at the same time or may be administered at a time lag. Moreover, the administration method of each formulation may be the same or different. These pharmaceutical compositions comprise a compound represented by general formula (I), (II) or (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, an immunosuppressive agent, and an immunosuppressive agent. The kit may be a combination of one or two or more agents selected from antibodies used, rejection drugs, antibiotics and steroids.
免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬としては、例えば、シクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、ミゾリビン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シロリムス、エベロリムス、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、オルソクローンＯＫＴ３、抗ヒトリンパ球グロブリン、デオキシスパーガリンなどが挙げられる。 Examples of immunosuppressants, antibodies used for immunosuppression, and therapeutic agents for rejection include cyclosporin A, tacrolimus (FK506), azathioprine, mizoribine, methotrexate, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, sirolimus, everolimus, prednisolone, methyl Examples include prednisolone, orthoclone OKT3, anti-human lymphocyte globulin, and deoxyspergalin.
抗生物質としては例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシルなどが挙げられる。 Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomicin sulfate, ceftibbutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, cephethatopivoxil hydrochloride, etc. Can be mentioned.
ステロイド薬としては、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどが挙げられる。 Examples of steroid drugs include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furanate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, difluprednate, budesonide, diflucortron valerate, amsinonide, harsinonide Dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deprodon propionate, prednisolone valerate acetate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide Flumethasone, alcrometasone propionate, clobetasone butyrate, prednisolone, Peclomethasone pionate, fludroxycortide, cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, fludrocortisone acetate, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate, sodium prednisolone phosphate, halopredon acetate, methyl Prednisolone, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, dexamethasone sodium palmitate, dexamethasone palmitate, paramethasone acetate, betamethasone, fluticasone propionate, flunisolide, ST-126P, ciclesonide metamitazone dexamethasone Franconate, plaster Nsuruhoneto, deflazacort, methylprednisolone thread descriptor sulfonates, and the like methylprednisolone sodium succinate.
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される本発明の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与される薬剤などにより異なるが、経口投与の場合には、１日１〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で０．００００２〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の場合には、１日１〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で０．００００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００２５〜５ｍｇ／ｋｇである。 The dosage of the compound of the present invention represented by the general formula (I), (II) or (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof may be determined depending on symptoms, age, body weight, and combination. Depending on the drug to be administered, etc., in the case of oral administration, it is 0.00002 to 20 mg / kg, preferably 0.005 to 10 mg / kg in terms of compound per adult once or several times a day. In the case of parenteral administration, it is 0.00001 to 10 mg / kg, preferably 0.0025 to 5 mg / kg in terms of compound per adult once or several times a day.
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited to only these.
実施例中の「ＩＲ」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」の記号は、各々「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析」を意味する。
「ＩＲ」はＨｉｔａｃｈｉ ２７０−３０ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＨｏｒｉｂａ ＦＴ−７２０（Ｓ．Ｔ．Ｊａｐａｎ Ｄｕｒａｓｃｏｐｅ（Ｄｉａｍｏｎｄ／ＫＲＳ−５）を用い、ＡＴＲ法またはＫＢｒ打錠法によって測定した。
元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＣＨＮＳ／Ｏ ２４００ＩＩにて測定を行った。
質量分析器はＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ（ＥＩ，ＣＩ）、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＨＸ１１０（ＦＤ，ＦＡＢ）ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ Ｆｉｎｎｉｎｇ ＡＱＡ（ＥＳＩ）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｈｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤ及びＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＥＳＩ）、またはＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ ＡｃｃｕＴＯＦ ＬＣ−ｐｌｕｓを用いた。
「ＮＭＲ」は特に記載のない場合は1Ｈ−ＮＭＲを意味し、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ４００を用いて測定し、括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。1Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕｉｎｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、およびｂｒ ｓ＝ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔを意味する。また、「Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ 分子式」は元素分析の計算値を意味し、「Ｆｏｕｎｄ」以下に測定値を記した。
カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、Ｅ−Ｍｅｒｃｋ社のＫｉｅｓｅｌ−ｇｅｌ ６０（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ：０．０６０〜０．２００ｍｍ又は０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いた。また、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のプレートはＥ−Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ254を使用した。
The symbols “IR”, “NMR”, and “MS” in the examples mean “infrared absorption spectrum”, “nuclear magnetic resonance spectrum”, and “mass spectrometry”, respectively.
“IR” was measured by Hitachi A270 method or KBr tableting method using Hitachi 270-30 spectrometer or Horiba FT-720 (ST Japan Durascope (Diamond / KRS-5)).
Elemental analysis was performed using a Perkin-Elmer CHNS / O 2400II.
Mass spectrometers are JEOL JMS-AX505W (EI, CI), JEOL JMS-HX110 (FD, FAB) spectrometer, Thermoquest Finning AQA (ESI), Agilent Technologies ASI E1A E T100LP AccuTOF LC-plus was used.
“NMR” means 1H-NMR unless otherwise specified, and measurement was performed using JEOL JNM-EX400. The measurement solvent was shown in parentheses, and TMS (tetramethylsilane) was used as an internal standard substance. The multiplicity in 1H-NMR means s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quintet, m = multiplet, and brs = broad singlet. “Anal. Calcd for molecular formula” means a calculated value of elemental analysis, and a measured value is described below “Found”.
The silica gel used for the column chromatography was Kiesel-gel 60 (particulate size: 0.060 to 0.200 mm or 0.040 to 0.063 mm) manufactured by E-Merck. Further, the plate thin layer chromatography (TLC) was used E-Merck Co. Kieselgel 60 F 254.
本明細書中において、以下の略語を使用した。
Ａｓｐ：アスパラギン酸
ＢＨ3・ＴＨＦ：ボランジテトラヒドロフラン コンプレックス
Ｂｏｃまたはｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ2Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート
Ｂｎ：ベンジル
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ＤＥＡＤ：ジエチル アゾジカボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
In this specification, the following abbreviations were used.
Asp: aspartic acid BH 3 .THF: borane ditetrahydrofuran complex Boc or boc: tert-butoxycarbonyl Boc 2 O: di-tert-butyl dicarbonate Bn: benzyl CDCl 3 : deuterated chloroform DEAD: diethyl azodicarboxylate DIEA: diisopropyl Ethylamine DMAP: 4- (N, N-dimethylamino) pyridine DMF: N, N-dimethylformamide DMSO: Dimethyl sulfoxide EDC: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride HOAt: 1-hydroxy- 7-azabenzotriazole HOBt: 1-hydroxybenzotriazole Ms: methanesulfonyl Pd / C: palladium / carbon tBu: tert-butyl TEA: triethylamine HF: tetrahydrofuran
（実施例１）
（Ｒ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
(Example 1)
(R) -4- [5-[(4-Isobutyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid
（１）４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸（WO02/070494、２２０ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（７６μｌ）を加え、加熱還流下で２時間攪拌した後、塩化チオニル（７６μｌ）追加し、加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、標記化合物（２２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78-7.84 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+。
(1) 4-amino-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester To a methanol solution (10 ml) of 4-amino-3-trifluoromethoxybenzoic acid (WO02 / 070494, 220 mg), thionyl chloride (76 μl) was added, After stirring for 2 hours under reflux with heating, thionyl chloride (76 μl) was added, and the mixture was stirred overnight under reflux with heating. After allowing to cool to room temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. To the resulting residue is added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Concentration gave the title compound (224 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78-7.84 (2H, m).
MS (ESI) m / z: 236 (M + H) <+> .
（２）４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（２２４ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、臭化銅（ＩＩ）（２５５ｍｇ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９μｌ）を加え、７０℃で１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.94 (3H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.95-7.96 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 299 (M+H)+。
(2) 4-Bromo-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester 4-Amino-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (224 mg) in acetonitrile (10 ml) was added copper (II) bromide (255 mg) and Tert-butyl nitrite (169 μl) was added and stirred at 70 ° C. for 1.5 hours. After allowing to cool to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (200 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 3.94 (3H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.95-7.96 (1H, m ).
MS (ESI) m / z: 299 (M + H) <+> .
（３）４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（３７０ｍｇ）のトルエン溶液（１２ｍｌ）に、イソブチルボロン酸（３７８ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０２ｇ）、水（１０ｍｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４３ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89-1.99 (1H, m), 2.59 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.92 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87-7.89 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 277(M+H)+。
(3) 4-Isobutyl-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester To a toluene solution (12 ml) of 4-bromo-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (370 mg), isobutylboronic acid (378 mg), cesium carbonate ( 2.02 g), water (10 ml) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (143 mg) were added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column column L) to obtain the title compound (268 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.89-1.99 (1H, m), 2.59 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.92 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87-7.89 (2H, m).
MS (ESI) m / z: 277 (M + H) <+> .
（４）４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール
４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（２５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（５９．１ｍｇ）を加え、加熱還流下、１時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.73 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1.85-1.96 (1H, m), 2.53 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.68 (2H,d,J=5.9Hz),7.20-7.23(3H,m).
MS(ESI)m/z:231(M-OH)+。
(4) 4-isobutyl-3-trifluoromethoxyphenylmethanol To a solution of methyl 4-isobutyl-3-trifluoromethoxybenzoate (250 mg) in THF (10 ml) was added lithium borohydride (59.1 mg), The mixture was stirred for 1 hour and a half while heating under reflux. After allowing to cool to room temperature, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column column L) to give the title compound (169 mg). Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.73 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1.85-1.96 (1H, m), 2.53 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.20-7.23 (3H, m).
MS (ESI) m / z: 231 (M-OH) <+> .
（５）４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシベンジル クロリド
４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール（１６０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（２３４μｌ）およびＤＭＦ（パスツールピペットで１滴）を加え、５０℃で１時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.86-1.96 (1H, m), 2.53 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.56 (2H, s), 7.20-7.24 (3H, m)。
(5) 4-Isobutyl-3-trifluoromethoxybenzyl chloride To a solution of 4-isobutyl-3-trifluoromethoxyphenylmethanol (160 mg) in 1,2-dichloroethane (10 ml), thionyl chloride (234 μl) and DMF (Pasteur) 1 drop) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column column L) to obtain the title compound (137 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.86-1.96 (1H, m), 2.53 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.56 (2H, s), 7.20-7.24 (3H, m).
（６）５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（６．９９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてＤＭＡＰ（２６５ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（９．９５ｇ）加えた。反応液を室温にて１７時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.66 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, br d, J = 3.5 Hz), 7.90 (1H, br d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+。
(6) 5-methoxy-4-methyl-1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester solution of 5-methoxy-4-methyl-1H-indole-1-carboxylic acid (6.99 g) in THF (50 ml) Was added DMAP (265 mg) and Boc 2 O (9.95 g) at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 17 hours and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (11.3 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.66 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, br d, J = 3.5 Hz), 7.90 (1H, br d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI) m / z: 262 (M + H) <+> .
（７）５−メトキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１２．７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、室温にてエタノール（２００ｍｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（６．３５ｇ）を加えた。反応混合液を水素雰囲気下、室温にて１５時間撹拌後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、水（３００ｍｌ）でスラリー後、ろ取、乾燥（真空ポンプ，５０℃，４ｈ）して標記化合物（１２．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.54 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.79 (3H, s), 3.97 (2H, br s), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1/2H, br s), 7.61 (1/2H, br s).
MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+。
(7) 5-methoxy-4-methyl-1-indolinecarboxylic acid tert-butyl ester 5-methoxy-4-methyl-1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (12.7 g) in THF (50 ml) To the solution was added ethanol (200 ml) and 5% Pd / C (6.35 g) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 15 hours and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, slurried with water (300 ml), filtered and dried (vacuum pump, 50 ° C., 4 h). The title compound (12.4 g) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.54 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.79 (3H, s), 3.97 (2H, br s) , 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1 / 2H, br s), 7.61 (1 / 2H, br s).
MS (ESI) m / z: 264 (M + H) <+> .
（８）５−ヒドロキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（Padwa,Albert.ら、J.Org.Chem.,(1999),64(10),3595-3607.）
５−メトキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１．００ｇ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液）（８．３０ｍｌ）を加えた。反応混合液を徐々に室温まで昇温し、１７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後、Ｂｏｃ２Ｏ（８７０ｍｇ）を加えた。反応液を室温にて１時間撹拌後、分液し、水層をジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製した。得られた固体をヘキサンでスラリー後、ろ取、乾燥して標記化合物（５８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.56 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.97 (2H, br s), 4.50 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1/2H,br s), 7.55 (1/2H, br s).
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+。
(8) 5-hydroxy-4-methyl-1-indolinecarboxylic acid tert-butyl ester (Padwa, Albert. Et al., J. Org. Chem., (1999), 64 (10), 3595-3607.)
Boron tribromide (1M dichloromethane solution) (8.30 ml) in a solution of 5-methoxy-4-methyl-1-indolinecarboxylic acid tert-butyl ester (1.00 g) in dichloromethane (35 ml) at −78 ° C. Was added. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 17 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml), water (50 ml) and dichloromethane (100 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then Boc 2 O (870 mg) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and then separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M). The obtained solid was slurried in hexane, filtered and dried to give the title compound (580 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.56 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.97 (2H, br s), 4.50 (1H, s) , 6.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1 / 2H, br s), 7.55 (1 / 2H, br s).
MS (ESI) m / z: 250 (M + H) <+> .
（９）５−ベンジルオキシ−４−メチル−１−インドリン 塩酸塩
５−ヒドロキシ−４−メチル−１−インドリンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(２．１０ｇ)、塩化ベンジル（１．９４ｍｌ）、炭酸カリウム（３．４９ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）を混合し、９０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水（５００ｍｌ）に注ぎ、析出した固形物をろ取し、減圧下に乾燥しベンジルエーテル体（２．８６ｇ）を得た。このベンジルエーテル体に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）加え、室温で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して標記化合物（２．５９ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.16 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.16 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.48 (5H, m), 11.17 (2H, br s)。
(9) 5-Benzyloxy-4-methyl-1-indoline hydrochloride 5-hydroxy-4-methyl-1-indolinecarboxylic acid tert-butyl ester (2.10 g), benzyl chloride (1.94 ml), potassium carbonate (3.49 g) and DMF (50 ml) were mixed and stirred at 90 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and poured into water (500 ml), and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain a benzyl ether form (2.86 g). 4N Hydrochloric acid / 1,4-dioxane (20 ml) was added to this benzyl ether form and stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was then concentrated to give the title compound (2.59 g).
1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 2.16 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.16 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.48 (5H, m), 11.17 (2H, br s).
（１０）（Ｒ）−４−（５−ベンジルオキシ−４−メチルインドリン−１−イル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−ベンジルオキシ−４−メチル−１−インドリン 塩酸塩（１．１６ｇ）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）（１．１０ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．２１ｇ）、ＨＯＡｔ（０．８６０ｇ）、ＤＩＥＡ（７．３３ｍｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を混合し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ−（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）で精製し、標記化合物（１．６９ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 483 (M+H)+。
(10) (R) -4- (5-Benzyloxy-4-methylindolin-1-yl) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4-oxobutyric acid methyl ester 5-benzyl Oxy-4-methyl-1-indoline hydrochloride (1.16 g), Boc-N-Me-D-Asp (OMe) (1.10 g), EDC · HCl (1.21 g), HOAt (0.860 g) , DIEA (7.33 ml) and DMF (30 ml) were mixed and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (1.69 g).
MS (ESI) m / z: 483 (M + H) <+> .
（１１）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−４−オキソ酪酸 メチル エステル
（Ｒ）−４−（５−ベンジルオキシ−４−メチルインドリン−１−イル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 メチル エステル（１．５９ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．００ｇ）を加え、撹拌しながら１２時間接触水素化を行った。反応容器を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して、標記化合物（１．３１ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+。
(11) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- (5-hydroxyindolin-1-yl) -4-oxobutyric acid methyl ester (R) -4- (5 -Benzyloxy-4-methylindoline-1-yl) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4-oxobutyric acid methyl ester (1.59 g) was dissolved in EtOH (50 ml), 10% Pd (OH) 2 / C (1.00 g) was added, and catalytic hydrogenation was performed with stirring for 12 hours. The reaction vessel was purged with nitrogen, the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.31 g).
MS (ESI) m / z: 393 (M + H) <+> .
（１２）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
４−イソブチル−３−トリフルオロメチルベンジル クロリド（０．１２ｇ）および（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（５−ヒドロキシインドリン−１−イル）−４−オキソ酪酸 メチル エステル（０．１９ｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、室温にて炭酸カリウム（０．２１ｇ）を加え６０℃に加温し２日間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ別し得られた母液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｓ）、続いてシリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.92 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.40-1.52 (9H, m), 1.84-1.99 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.48-2.82 (6H, m), 3.02-3.22 (2H, m), 3.64-3.71 (3H, m), 3.99-4.32 (3H, m), 5.01 (2H, s), 5.10-5.53 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.32 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz).
（１３）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（０．２４ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１ｍｌ／２ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７８ｍｌ）を加え１５時間攪拌した。この反応液を濃縮し得られた残渣に１Ｎ塩酸を加えｐＨを２とした後に、メタノール／クロロホルム混合溶液（１／１０、ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.86-0.94 (6H, m), 1.19-1.56 (9H, m), 1.83-2.20 (5H, m), 2.47-3.24 (5H, m), 3.93-4.31 (3H, m), 4.69 (2H, s), 4.85-5.12 (3H, m), 5.14-5.51 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.33-7.18 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz).
（１４）（Ｒ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１．３６ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え１日間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣に、飽和重曹水を加えしばらく攪拌した後に、メタノール／クロロホルム混合溶液（１／１０、ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、さらにこの操作を繰り返し、標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.81-1.96 (1H, m), 2.04-2.16 (4H, m), 2.51 (2H, d, J= 7.3 Hz), 2.58-2.85 (4H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 4.00-4.34 (3H, m), 4.89 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.14-7.19 (2H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 509 (M++1)+.
Anal. Calcd for C26H31F3N2O5: C, 61.41; H, 6.14; F, 11.21; N, 5.51. Found: C, 61.13; H, 6.08; F, 11.12; N, 5.54。
(12) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-isobutyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1 -Yl] -4-oxobutyric acid methyl ester 4-isobutyl-3-trifluoromethylbenzyl chloride (0.12 g) and (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- ( To a DMF solution (5 ml) of 5-hydroxyindoline-1-yl) -4-oxobutyric acid methyl ester (0.19 g), potassium carbonate (0.21 g) was added at room temperature, heated to 60 ° C. and stirred for 2 days. did. After returning the reaction solution to room temperature, the mother liquor obtained by filtering off insoluble matters is concentrated, and the resulting residue is purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25S), followed by silica gel thin layer chromatography. To give the title compound (0.24 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.40-1.52 (9H, m), 1.84-1.99 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.48-2.82 (6H, m), 3.02-3.22 (2H, m), 3.64-3.71 (3H, m), 3.99-4.32 (3H, m), 5.01 (2H, s), 5.10-5.53 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.32 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz).
(13) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-isobutyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1 -Yl] -4-oxobutyric acid (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-isobutyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4 -Methylindoline-1-yl] -4-oxobutyric acid methyl ester (0.24 g) in a methanol / THF mixed solution (1 ml / 2 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.78 ml) and stirred for 15 hours. The reaction mixture was concentrated and 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2, followed by extraction with a methanol / chloroform mixed solution (1/10, v / v). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography to obtain the title compound (0.17 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.86-0.94 (6H, m), 1.19-1.56 (9H, m), 1.83-2.20 (5H, m), 2.47-3.24 (5H, m), 3.93-4.31 ( 3H, m), 4.69 (2H, s), 4.85-5.12 (3H, m), 5.14-5.51 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.33-7.18 (3H, m) , 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz).
(14) (R) -4- [5-[(4-Isobutyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxo Butyric acid (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-isobutyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1-yl ] To a dichloromethane solution (10 ml) of 4-oxobutyric acid (1.36 g) was added trifluoroacetic acid (10 ml) at room temperature and stirred for 1 day. To the residue obtained by concentrating the reaction solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added and stirred for a while, followed by extraction with a methanol / chloroform mixed solution (1/10, v / v). The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography. This operation was further repeated to obtain the title compound (500 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.81-1.96 (1H, m), 2.04-2.16 (4H, m), 2.51 (2H, d, J = 7.3 Hz ), 2.58-2.85 (4H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 4.00-4.34 (3H, m), 4.89 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.14- 7.19 (2H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI) m / z: 509 (M + +1) + .
. Anal Calcd for C 26 H 31 F 3 N 2 O 5:. C, 61.41; H, 6.14; F, 11.21; N, 5.51 Found: C, 61.13; H, 6.08; F, 11.12; N, 5.54.
（実施例２）
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
(Example 2)
(R) -4- [5-[(4-Cyclopropyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid hydrochloric acid salt
（１）４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（３７０ｍｇ）のトルエン溶液（１２ｍｌ）に、シクロプロピルボロン酸（２１３ｍｇ）、炭酸セシウム（２．０２ｇ）、水（６．０ｍｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４３ｍｇ）を加え、加熱還流下で終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム Ｌ）に付し、標記化合物（３１２ｍｇ）を得た。
(1) 4-cyclopropyl-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester 4-bromo-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (370 mg) in a toluene solution (12 ml), cyclopropylboronic acid (213 mg), carbonic acid Cesium (2.02 g), water (6.0 ml) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (143 mg) were added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column column L) to obtain the title compound (312 mg).
（２）４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール
４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（３００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（７５．３ｍｇ）を加え、加熱還流下、１時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム Ｌ）で精製後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム ２Ｌ）で再精製し、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67-0.71 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 1.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.10-2.17 (1H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.22 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 215 (M-OH)+。
(2) 4-Cyclopropyl-3-trifluoromethoxyphenylmethanol To a THF solution (15 ml) of 4-cyclopropyl-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (300 mg), lithium borohydride (75.3 mg) was added. In addition, the mixture was stirred for 1 hour and a half while heating under reflux. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column column L) and then re-purified by silica gel flash column chromatography (Yamazen Hi-flash column column 2 L) to obtain the title compound (71 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.67-0.71 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 1.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.10-2.17 (1H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.22 (2H, m).
MS (ESI) m / z: 215 (M-OH) <+> .
（３）（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール（１３０ｍｇ）および（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−イル）−４−オキソ酪酸 メチル エステル（１６３ｍｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を室温で攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２１２ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（２０９μｌ）を順次加え、室温にて１時間３０分はげしく撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１８６ｍｇ）を得た。
(3) (R)-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclopropyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1- Yl] -4-oxobutyric acid methyl ester 4-cyclopropyl-3-trifluoromethoxyphenylmethanol (130 mg) and (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- (5- A solution of hydroxy-4-methylindoline-1-yl) -4-oxobutyric acid methyl ester (163 mg) in toluene (20 ml) was stirred at room temperature, and 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (212 mg) and tributylphosphine (209 μl) was added successively and stirred vigorously for 1 hour 30 minutes at room temperature. The insoluble material was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25M) to obtain the title compound (186 mg).
（４）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシ）フェニルメトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）／メタノール（４ｍｌ）／水（２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８９ｍｌ）を室温にて滴下し、３時間攪拌した。反応液を濃縮し、ＴＨＦとメタノールを留去して得られた残渣に、水および酢酸エチルを加えた。そこへ１Ｎ塩酸を滴下しｐＨを７から５とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮することで標記化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (2H, td, J = 5.7, 4.1 Hz), 1.02 (2H, ddd, J = 10.0, 5.2, 3.3 Hz), 1.47 (9H, s), 2.16-2.12 (4H, m), 2.59 (1H, dd, J = 15.6, 4.6 Hz), 2.81-2.77 (3H, m), 3.21-3.06 (3H, m), 4.02 (1H, q, J = 8.3 Hz), 4.26-4.11 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.47-5.08 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz)。
(4) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclopropyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline- 1-yl] -4-oxobutyric acid (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclopropyl-3-trifluoromethoxy) phenylmethoxy] -4-methylindolin-1-yl] -4-oxobutyric acid methyl ester (180 mg) in THF (4 ml) / methanol (4 ml) / water (2 ml) solution was added 1N sodium hydroxide aqueous solution (0.89 ml) at room temperature. And then stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, and THF and methanol were distilled off, and water and ethyl acetate were added to the resulting residue. 1N hydrochloric acid was added dropwise thereto to adjust the pH to 7 to 5, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (190 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.70 (2H, td, J = 5.7, 4.1 Hz), 1.02 (2H, ddd, J = 10.0, 5.2, 3.3 Hz), 1.47 (9H, s), 2.16-2.12 (4H, m), 2.59 (1H, dd, J = 15.6, 4.6 Hz), 2.81-2.77 (3H, m), 3.21-3.06 (3H, m), 4.02 (1H, q, J = 8.3 Hz), 4.26-4.11 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.47-5.08 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz).
（５）（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１７６ｍｇ）のジクロロメタン(４ｍｌ)溶液に、氷冷下、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）を滴下し、３時間半攪拌後、反応液を濃縮して標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.73-0.69 (2H, m), 1.04-0.99 (2H, m), 2.14-2.08 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J = 18.1, 8.0 Hz), 3.11-3.15 (3H, m), 4.33-4.19 (2H, m), 4.58 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 5.06 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.31 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3429, 2927, 1716, 1659, 1482, 1376, 1260, 1217, 1158, 1096.
MS (ESI) m/z: 493 (M+H)+.
Anal. Calcd for C25H27F3N2O5・1H2O・1HCl: C, 54.90; H, 5.53; F, 10.42; N, 5.12; Cl, 6.48. Found: C, 55.25; H, 5.31; F, 10.72; N, 5.33; Cl, 6.68。
(5) (R) -4- [5-[(4-Cyclopropyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4- Oxobutyric acid hydrochloride (R)-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclopropyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1 -Il] -4-oxobutyric acid (176 mg) in dichloromethane (4 ml) under ice-cooling, 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (4 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 3 and a half hours, and the reaction mixture was concentrated. To obtain the title compound (125 mg).
1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 0.73-0.69 (2H, m), 1.04-0.99 (2H, m), 2.14-2.08 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.75 (3H, s ), 2.88 (1H, dd, J = 18.1, 8.0 Hz), 3.11-3.15 (3H, m), 4.33-4.19 (2H, m), 4.58 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 5.06 ( 2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.31 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr) cm -1 : 3429, 2927, 1716, 1659, 1482, 1376, 1260, 1217, 1158, 1096.
MS (ESI) m / z: 493 (M + H) + .
Anal.Calcd for C 25 H 27 F 3 N 2 O 5・ 1H 2 O ・ 1HCl: C, 54.90; H, 5.53; F, 10.42; N, 5.12; Cl, 6.48. Found: C, 55.25; H, 5.31 F, 10.72; N, 5.33; Cl, 6.68.
（実施例３）
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
Example 3
(R) -4- [5-[(4-Cyclopentyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid hydrochloride
（１）４−シクロペンテン−１−イル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（３．８２ｇ）および２−シクロペンテン−１−イル−４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボラン（２．５９ｇ）をジメトキシエタン（３０ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌しながら、炭酸ナトリウム（４．０６ｇ）水溶液（３０ｍｌ）および[１，１’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム ジクロロメタン付加体（５２１ｍｇ）を順次加え、６０℃で２時間３０分攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチル／へキサン(１／２、ｖ／ｖ)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．８５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04-1.96 (2H, m), 2.59-2.54 (2H, m), 2.78-2.73 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.41-6.38 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91-7.90 (2H, m)．
MS (EI+) m/z: 286(M+)。
(1) 4-Cyclopenten-1-yl-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester 4-bromo-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (3.82 g) and 2-cyclopenten-1-yl-4,4 , 5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborane (2.59 g) dissolved in dimethoxyethane (30 ml) and stirred at room temperature with aqueous sodium carbonate (4.06 g) solution (30 ml) and [ 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium dichloromethane adduct (521 mg) was sequentially added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours 30 minutes. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate / hexane (1/2, v / v). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (2.85 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.04-1.96 (2H, m), 2.59-2.54 (2H, m), 2.78-2.73 (2H, m), 3.93 (3H, s), 6.41-6.38 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91-7.90 (2H, m).
MS (EI +) m / z: 286 (M +).
（２）４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−シクロペンテン−１−イル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（２．８４ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ(１．０ｇ)を添加し、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．６５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.54 (1H, m), 1.59-1.58 (1H, m), 1.76-1.71 (2H, m), 1.86-1.81 (2H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 3.39-3.34 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz)．
MS(EI+) m/z: 288(M+)。
(2) 4-cyclopentyl-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester 4-cyclopenten-1-yl-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (2.84 g) in ethanol (100 ml) solution in 5% Pd / C (1.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (2.65 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.55-1.54 (1H, m), 1.59-1.58 (1H, m), 1.76-1.71 (2H, m), 1.86-1.81 (2H, m), 2.10-2.05 ( 2H, m), 3.39-3.34 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, dd , J = 8.3, 1.6 Hz).
MS (EI +) m / z: 288 (M +).
（３）４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール
水素化リチウムアルミニウム（６９８ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下攪拌しながら、４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（２．６５ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下し、氷冷下２時間３０分攪拌した。反応液にＴＨＦ（２００ｍｌ）を加え、氷冷下、硫酸ナトリウム十水和物（１５ｇ）を少量ずつ添加し、室温にて１時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣に水を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製することで、標記化合物（２．１４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.50 (2H, m), 1.76-1.68 (3H, m), 1.85-1.78 (2H, m), 2.09-2.02 (2H, m), 3.36-3.27 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.25-7.22 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz)．
MS(EI+) m/z: 260(M+)。
(3) 4-Cyclopentyl-3-trifluoromethoxyphenylmethanol Methyl 4-cyclohexyl-3-trifluoromethoxybenzoate was stirred in a suspension of lithium aluminum hydride (698 mg) in THF (50 ml) under ice-cooling. A solution of ester (2.65 g) in THF (15 ml) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred for 2 hours 30 minutes under ice cooling. To the reaction solution was added THF (200 ml), sodium sulfate decahydrate (15 g) was added little by little under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (2.14 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.59-1.50 (2H, m), 1.76-1.68 (3H, m), 1.85-1.78 (2H, m), 2.09-2.02 (2H, m), 3.36-3.27 ( 1H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.25-7.22 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (EI +) m / z: 260 (M +).
（４）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール（１００ｍｇ）および（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−イル）−４−オキソ酪酸 メチル エステル（１２１ｍｇ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液を室温で攪拌し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１２１ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（１２０μｌ）を順次加え、室温にて３時間激しく撹拌した。さらに、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５１ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（５０μｌ）を加え、室温にて１時間激しく撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.46 (11H, m), 1.76-1.66 (2H, m), 1.86-1.77 (2H, m), 2.12-2.02 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 16.0, 5.0 Hz), 2.80-2.77 (3H, m), 3.20-3.07 (3H, m), 3.36-3.28 (1H, m), 3.74-3.66 (3H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 4.29-4.15 (1H, m), 5.01 (2H, s), 5.50-5.14 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.28 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
(4) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclopentyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1 -Yl] -4-oxobutyric acid methyl ester 4-cyclopentyl-3-trifluoromethoxyphenylmethanol (100 mg) and (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- (5- A solution of hydroxy-4-methylindoline-1-yl) -4-oxobutyric acid methyl ester (121 mg) in toluene (15 ml) was stirred at room temperature to obtain 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (121 mg) and tributylphosphine. (120 μl) was sequentially added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 3 hours. Furthermore, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (51 mg) and tributylphosphine (50 μl) were added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble material was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25M) to obtain the title compound (177 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.58-1.46 (11H, m), 1.76-1.66 (2H, m), 1.86-1.77 (2H, m), 2.12-2.02 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 16.0, 5.0 Hz), 2.80-2.77 (3H, m), 3.20-3.07 (3H, m), 3.36-3.28 (1H, m), 3.74-3.66 (3H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 4.29-4.15 (1H, m), 5.01 (2H, s), 5.50-5.14 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 -7.28 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz).
（５）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）／メタノール（４ｍｌ）／水（３ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８０ｍｌ）を室温にて滴下し、４時間攪拌した。反応液を濃縮し、ＴＨＦとメタノールを留去して得られた残渣に、水および酢酸エチルを加え、次いで１Ｎ塩酸を加えｐＨを７から５とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮することで標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.41 (9H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.86-1.78 (2H, m), 2.09-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J = 17.0, 4.6 Hz), 2.81-2.78 (3H, m), 3.21-3.07 (3H, m), 3.36-3.28 (1H, m), 4.05-3.98 (1H, m), 4.27-4.10 (1H, m), 5.02 (2H, s), 5.47-5.07 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.28 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz)。
(5) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclopentyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1 -Yl] -4-oxobutyric acid (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclopentyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4 -Methylindoline-1-yl] -4-oxobutyric acid methyl ester (170 mg) in THF (4 ml) / methanol (4 ml) / water (3 ml) solution and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.80 ml) at room temperature The solution was added dropwise and stirred for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, THF and methanol were distilled off, water and ethyl acetate were added to the residue, then 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 7-5, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (166 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.50-1.41 (9H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.86-1.78 (2H, m), 2.09-2.05 ( 2H, m), 2.17 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J = 17.0, 4.6 Hz), 2.81-2.78 (3H, m), 3.21-3.07 (3H, m), 3.36-3.28 (1H, m), 4.05-3.98 (1H, m), 4.27-4.10 (1H, m), 5.02 (2H, s), 5.47-5.07 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 -7.28 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz).
（６）（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１６６ｍｇ）のジクロロメタン(４ｍｌ)溶液に、氷冷下、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）を滴下し、３時間３０分攪拌した。溶媒を濃縮して得られたアモルファスをメタノール／ジクロロメタン／へキサンの混合溶媒に溶解し濃縮すると、白色固体を生成した。固体を沈殿させ、上澄みを除去し、真空乾燥して、標記化合物（１３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.63-1.54 (2H, m), 1.75-1.70 (2H, m), 1.89-1.82 (2H, m), 2.07-2.01 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.77-2.75 (4H, m), 2.89 (1H, dd, J = 17.9, 8.3 Hz), 3.19-3.13 (3H, m), 4.33-4.20 (2H, m), 4.58 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 5.08 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3416, 2958, 2872, 1730, 1655, 1482, 1423, 1378, 1256, 1215, 1160, 1095, 824.
MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+.
Anal.Calcd for C27H31F3N2O5・2H2O・1HCl: C, 54.68; H, 6.12; F, 9.61; N, 4.72; Cl, 5.98. Found: C, 54.48; H, 5.92; F, 9.61; N, 4.91; Cl, 6.44。
(6) (R) -4- [5-[(4-Cyclopentyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxo Butyric acid hydrochloride (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclopentyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1 To a solution of -yl] -4-oxobutyric acid (166 mg) in dichloromethane (4 ml), a 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (4 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 3 hours 30 minutes. The amorphous obtained by concentrating the solvent was dissolved in a mixed solvent of methanol / dichloromethane / hexane and concentrated to produce a white solid. A solid was precipitated and the supernatant was removed and dried in vacuo to give the title compound (131 mg).
1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 1.63-1.54 (2H, m), 1.75-1.70 (2H, m), 1.89-1.82 (2H, m), 2.07-2.01 (2H, m), 2.18 (3H , s), 2.77-2.75 (4H, m), 2.89 (1H, dd, J = 17.9, 8.3 Hz), 3.19-3.13 (3H, m), 4.33-4.20 (2H, m), 4.58 (1H, dd , J = 8.3, 4.6 Hz), 5.08 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H , d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr) cm -1 : 3416, 2958, 2872, 1730, 1655, 1482, 1423, 1378, 1256, 1215, 1160, 1095, 824.
MS (ESI) m / z: 521 (M + H) + .
Anal.Calcd for C 27 H 31 F 3 N 2 O 5・ 2H 2 O ・ 1HCl: C, 54.68; H, 6.12; F, 9.61; N, 4.72; Cl, 5.98. Found: C, 54.48; H, 5.92 F, 9.61; N, 4.91; Cl, 6.44.
（実施例４）
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
(Example 4)
(R) -4- [5-[(4-Cyclohexyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid hydrochloride
（１）４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（２．０ｇ）および２−シクロヘキセン−１−イル−４，４，５，５，−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボラン（１．６７ｇ）をジメトキシエタン（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２．１３ｇ）水溶液（２０ｍｌ）および[１，１’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム ジクロロメタン付加体（２７３ｍｇ）を順次加え、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチル／へキサン(１／１、ｖ／ｖ)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.76-1.67 (4H, m), 2.21-2.19 (2H, m), 2.31-2.28 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.85-5.83 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz)。
(1) 4-Cyclohexen-1-yl-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester 4-Bromo-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (2.0 g) and 2-cyclohexen-1-yl-4,4 , 5,5, -tetramethyl- [1,3,2] dioxaborane (1.67 g) in dimethoxyethane (20 ml), aqueous sodium carbonate (2.13 g) (20 ml) and [1,1′- Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium dichloromethane adduct (273 mg) was sequentially added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate / hexane (1/1, v / v). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (1.85 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.76-1.67 (4H, m), 2.21-2.19 (2H, m), 2.31-2.28 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.85-5.83 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz).
（２）４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル
４−シクロヘキセン−１−イル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（１．８５ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ(９２５ｍｇ)を添加し、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.24 (1H, m), 1.45-1.39 (4H, m), 1.88-1.76 (5H, m), 2.99-2.93 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87-7.86 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz)。
(2) 4-Cyclohexyl-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester 4-cyclohexen-1-yl-3-trifluoromethoxybenzoic acid methyl ester (1.85 g) in ethanol (30 ml) solution in 5% Pd / C (925 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (1.70 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.31-1.24 (1H, m), 1.45-1.39 (4H, m), 1.88-1.76 (5H, m), 2.99-2.93 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87-7.86 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz).
（３）４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール
水素化リチウムアルミニウム（４２７ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下攪拌しながら、４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシ安息香酸 メチル エステル（１．７０ｇ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下し、同温で３時間攪拌した。反応液にＴＨＦ（１００ｍｌ）を加え、氷冷下、硫酸ナトリウム十水和物（８．５ｇ）を５分間かけて少量ずつ添加した後、室温にて１時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣に水を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製することで、標記化合物（１．３８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.24 (1H, m), 1.45-1.36 (4H, m), 1.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.86-1.76 (5H, m), 2.94-2.88 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.26-7.22 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz)．
MS(EI+) m/z: 274(M+)。
(3) 4-cyclohexyl-3-trifluoromethoxyphenylmethanol Methyl 4-cyclohexyl-3-trifluoromethoxybenzoate was stirred in a suspension of lithium aluminum hydride (427 mg) in THF (30 ml) under ice-cooling. A solution of ester (1.70 g) in THF (12 ml) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. THF (100 ml) was added to the reaction solution, sodium sulfate decahydrate (8.5 g) was added in portions over 5 minutes under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (1.38 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.28-1.24 (1H, m), 1.45-1.36 (4H, m), 1.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.86-1.76 (5H, m), 2.94 -2.88 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.26-7.22 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (EI <+> ) m / z: 274 (M <+> ).
（４）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニルメタノール（３００ｍｇ）および（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−イル）−４−オキソ酪酸 メチル エステル（３３０ｍｇ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を室温で攪拌し、１,１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３１８ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（３１４μｌ）を順次加え、室温にて２時間３０分激しく撹拌した。さらに、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１０６ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（１０５μｌ）を加え、室温にて１時間はげしく撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.24 (1H, m), 1.41 (4H, dd, J = 19.9, 11.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54 (1H, d, J = 0.9 Hz), 1.86-1.76 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 15.8, 5.3 Hz), 2.80-2.77 (3H, m), 2.94-2.89 (1H, m), 3.18-3.07 (3H, m), 3.18-3.07 (3H, m), 3.70-3.66 (3H, m), 4.06 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.28-4.15 (1H, m), 5.01 (2H, s), 5.50-5.15 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.29 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (FAB+) m/z: 649 (M+H)+。
(4) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1 -Yl] -4-oxobutyric acid methyl ester 4-cyclohexyl-3-trifluoromethoxyphenylmethanol (300 mg) and (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- (5- A solution of hydroxy-4-methylindoline-1-yl) -4-oxobutyric acid methyl ester (330 mg) in toluene (30 ml) was stirred at room temperature, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (318 mg) and tributylphosphine (314 μl) was sequentially added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes. Furthermore, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (106 mg) and tributylphosphine (105 μl) were added and stirred vigorously at room temperature for 1 hour. The insoluble material was removed by filtration, and the residue obtained by concentrating the filtrate was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (493 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.31-1.24 (1H, m), 1.41 (4H, dd, J = 19.9, 11.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54 (1H, d, J = 0.9 Hz ), 1.86-1.76 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 15.8, 5.3 Hz), 2.80-2.77 (3H, m), 2.94-2.89 (1H, m), 3.18-3.07 (3H, m), 3.18-3.07 (3H, m), 3.70-3.66 (3H, m), 4.06 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.28-4.15 (1H, m), 5.01 ( 2H, s), 5.50-5.15 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.29 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (FAB +) m / z: 649 (M + H) + .
（５）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（４９０ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）／メタノール（６ｍｌ）／水（４ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２７ｍｌ）を室温にて滴下し、５時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣に水および飽和食塩水、次いで１Ｎ塩酸を滴下しｐＨを７から５とし、２−プロパノール／クロロホルム（１／３、ｖ／ｖ）混合溶液にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（４７９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.26 (1H, m), 1.42-1.37 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.86-1.76 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.58 (1H, dd, J = 16.3, 4.4 Hz), 2.81-2.77 (3H, m), 2.94-2.89 (1H, m), 3.21-3.09 (3H, m), 4.02 (1H, q, J = 8.3 Hz), 4.24-4.11 (1H, br m), 5.01 (2H, s), 5.47-5.07 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.28 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
(5) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1 -Yl] -4-oxobutyric acid (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4 -Methylindoline-1-yl] -4-oxobutyric acid methyl ester (490 mg) in a THF (8 ml) / methanol (6 ml) / water (4 ml) solution and a 1N sodium hydroxide aqueous solution (2.27 ml) at room temperature. The solution was added dropwise and stirred for 5 hours. After concentrating the reaction solution, water and saturated brine, and then 1N hydrochloric acid were added dropwise to the resulting residue to adjust the pH to 7 to 5, followed by extraction with a mixed solution of 2-propanol / chloroform (1/3, v / v). did. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (479 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.30-1.26 (1H, m), 1.42-1.37 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.86-1.76 (5H, m), 2.17 (3H, s) , 2.58 (1H, dd, J = 16.3, 4.4 Hz), 2.81-2.77 (3H, m), 2.94-2.89 (1H, m), 3.21-3.09 (3H, m), 4.02 (1H, q, J = 8.3 Hz), 4.24-4.11 (1H, br m), 5.01 (2H, s), 5.47-5.07 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.28 (3H, m) , 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz).
（６）（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（４７９ｍｇ）のジクロロメタン(５ｍｌ)溶液に、氷冷下、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。室温に昇温し、さらに２時間攪拌後、溶媒を濃縮した。得られたアモルファスにメタノール（０．５ｍｌ）を攪拌しながら滴下すると結晶が生成し、そこへジエチルエーテル／へキサン（１／１、ｖ／ｖ）（６ｍｌ）を加えて結晶をろ取した。真空乾燥して標記化合物（２８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.36-1.28 (1H, m), 1.49-1.41 (4H, m), 1.79-1.76 (3H, m), 1.88-1.85 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.91-2.84 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 17.9, 4.6 Hz), 3.19 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.34-4.19 (2H, m), 4.57 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 5.07 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.42-7.36 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3407, 2926, 2853, 1726, 1656, 1482, 1376, 1261, 1213, 1164, 1098.
MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+.
Anal.Calcd for C28H33F3N2O5・1.25H2O・1HCl: C, 56.66; H, 6.20; F, 9.60; N, 4.72; Cl, 5.97. Found: C, 56.58; H, 6.28; F, 9.55; N, 4.72; Cl, 6.02。
(6) (R) -4- [5-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxo Butyric acid hydrochloride (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1 To a solution of -yl] -4-oxobutyric acid (479 mg) in dichloromethane (5 ml), 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (5 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. The mixture was warmed to room temperature and further stirred for 2 hours, and then the solvent was concentrated. When methanol (0.5 ml) was added dropwise to the obtained amorphous with stirring, crystals were formed, and diethyl ether / hexane (1/1, v / v) (6 ml) was added thereto, and the crystals were collected by filtration. Vacuum drying gave the title compound (284 mg).
1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 1.36-1.28 (1H, m), 1.49-1.41 (4H, m), 1.79-1.76 (3H, m), 1.88-1.85 (2H, m), 2.18 (3H , s), 2.75 (3H, s), 2.91-2.84 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 17.9, 4.6 Hz), 3.19 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.34-4.19 ( 2H, m), 4.57 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 5.07 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.42-7.36 (2H , m), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz).
IR (KBr) cm -1 : 3407, 2926, 2853, 1726, 1656, 1482, 1376, 1261, 1213, 1164, 1098.
MS (ESI) m / z: 535 (M + H) + .
Anal.Calcd for C 28 H 33 F 3 N 2 O 5・ 1.25H 2 O ・ 1HCl: C, 56.66; H, 6.20; F, 9.60; N, 4.72; Cl, 5.97. Found: C, 56.58; H, 6.28; F, 9.55; N, 4.72; Cl, 6.02.
（実施例５）
（Ｒ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
(Example 5)
(R) -4- [5-[(3-Difluoromethoxy-4-isobutylphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid hydrochloride
（１）５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１２５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、１−クロロメチル−３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルベンゼン（１３７ｍｇ）および炭酸カリウム（８９．８ｍｇ）を加えて７０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.91 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.53 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.30-6.71 (2H, m), 7.17-7.26 (3H, m), 7.61(1H, s).
MS (ESI) m/z: 妥当な分子イオンピークは確認できなかった。
(1) 5-[(3-Difluoromethoxy-4-isobutylphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester 5-hydroxy-4-methylindoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester 1-Chloromethyl-3-difluoromethoxy-4-isobutylbenzene (137 mg) and potassium carbonate (89.8 mg) were added to a DMF solution (5.0 ml) of (125 mg), and the mixture was stirred at 70 ° C. overnight. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, saturated multistory water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column column L) to give the title compound (203 mg). Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.55 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.53 (2H, d , J = 6.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.30-6.71 (2H, m), 7.17-7.26 (3H, m) , 7.61 (1H, s).
MS (ESI) m / z: A proper molecular ion peak could not be confirmed.
（２）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１９５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）コハク酸 ４−メチル エステル（１３２ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３５９μｌ）、ＨＯＢｔ（８５．７ｍｇ）およびＥＤＣ塩酸塩（１２１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（２３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.91 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.48-1.49 (9H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.52-2.57 (3H, m), 2.77-2.80 (3H, m), 3.07-3.22 (3H, m), 3.66-3.70 (3H, m), 4.03-4.31 (2H, m), 5.01 (2H, s), 5.14-5.17 (0.4H, m), 5.50 (0.6H, dd, J = 5.5, 9.2 Hz), 6.30-6.73 (2H, m), 7.17-7.19 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
(2) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(3-difluoromethoxy-4-isobutylphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1- Yl] -4-oxobutyric acid methyl ester 5-[(3-difluoromethoxy-4-isobutylphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester (195 mg) in 4N hydrochloric acid / 1,4- Dioxane (10 ml) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in DMF (10 ml) to give (R) -2- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) succinic acid 4-methyl ester (132 mg), DIEA. (359 μl), HOBt (85.7 mg) and EDC hydrochloride (121 mg) were added and stirred at room temperature overnight. Saturated multistory water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column column L) to obtain the title compound (238 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.48-1.49 (9H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.52-2.57 (3H, m), 2.77-2.80 (3H, m), 3.07-3.22 (3H, m), 3.66-3.70 (3H, m), 4.03-4.31 (2H, m), 5.01 (2H, s), 5.14 -5.17 (0.4H, m), 5.50 (0.6H, dd, J = 5.5, 9.2 Hz), 6.30-6.73 (2H, m), 7.17-7.19 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz).
（３）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（２３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（１．１４ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１４ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.91 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.52-2.60 (3H, m), 2.77-2.80 (3H, m), 3.06-3.24 (3H, m), 3.99-4.24 (2H, m), 5.00 (2H, s), 5.08 (0.4H, s), 5.45-5.48 (0.6H, m), 6.30-6.73 (2H, m), 7.16-7.19 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
(3) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(3-difluoromethoxy-4-isobutylphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1- Yl] -4-oxobutyric acid (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(3-difluoromethoxy-4-isobutylphenyl) methoxy] -4-methyl Indoline-1-yl] -4-oxobutyric acid methyl ester (230 mg) in THF (10 ml) was added methanol (1.14 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.14 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. . 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column column L) to obtain the title compound (195 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.52-2.60 (3H , m), 2.77-2.80 (3H, m), 3.06-3.24 (3H, m), 3.99-4.24 (2H, m), 5.00 (2H, s), 5.08 (0.4H, s), 5.45-5.48 ( 0.6H, m), 6.30-6.73 (2H, m), 7.16-7.19 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz).
（４）（Ｒ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１９０ｍｇ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取、乾燥し、標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 0.79 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.73-1.83 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.40 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.49 (3H, s), 2.78-2.84 (1H, m), 2.94-3.06 (3H, m), 4.07-4.14 (1H, m), 4.26-4.42 (2H, m), 5.00 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.94-7.32 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0Hz).
IR (ATR) cm-1: 3397, 2958, 1726, 1653, 1481, 1381, 1260, 1128, 1097, 1042.
MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+.
HRMS (ESI) calcd for C26H33F2N2O5(M+H)+:491.23575;found 491.23664。
(4) (R) -4- [5-[(3-Difluoromethoxy-4-isobutylphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid Hydrochloride (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(3-difluoromethoxy-4-isobutylphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1-yl ] To 4-4-oxobutyric acid (190 mg) was added 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diethyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (96 mg).
1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 0.79 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.73-1.83 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.40 (2H, d, J = 7.1 Hz ), 2.49 (3H, s), 2.78-2.84 (1H, m), 2.94-3.06 (3H, m), 4.07-4.14 (1H, m), 4.26-4.42 (2H, m), 5.00 (2H, s ), 6.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.94-7.32 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz).
IR (ATR) cm -1 : 3397, 2958, 1726, 1653, 1481, 1381, 1260, 1128, 1097, 1042.
MS (ESI) m / z: 491 (M + H) + .
HRMS (ESI) calcd for C 26 H 33 F 2 N 2 O 5 (M + H) + : 491.23575; found 491.23664.
（実施例６）
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
(Example 6)
(R) -4- [5-[(4-Cyclopropyl-2-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] indoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid hydrochloride
（１）５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
５−ヒドロキシインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（８７．１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．０ｍｌ）に、１−クロロメチル−４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシベンゼン（１０２ｍｇ）および炭酸カリウム（７６．７ｍｇ）を加えて６０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.68-0.72 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.87-1.94 (1H, m), 3.05 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.96 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.73-6.78 (2H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74 (1H,s)。
(1) 5-[(4-Cyclopropyl-2-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] indoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester 5-hydroxyindoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester (87.1 mg) To the DMF solution (5.0 ml), 1-chloromethyl-4-cyclopropyl-2-trifluoromethoxybenzene (102 mg) and potassium carbonate (76.7 mg) were added and stirred at 60 ° C. overnight. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, saturated saturated water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column column L) to obtain the title compound (152 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.68-0.72 (2H, m), 0.98-1.03 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.87-1.94 (1H, m), 3.05 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.96 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.73-6.78 (2H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74 (1H, s).
（２）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１４５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、室温で２時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）コハク酸 ４−メチル エステル（１０１ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２７４μｌ）、ＨＯＢｔ（６５．４ｍｇ）およびＥＤＣ塩酸塩（９２．８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.68-0.74 (2H, m), 0.99-1.05 (2H, m), 1.43-1.48 (9H, m), 1.87-1.94 (1H, m), 2.51-2.56 (1H, m), 2.77-2.82 (3H, m), 3.10-3.22 (3H, m), 3.66-3.75 (3H, m), 4.01-4.29 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.12-5.53 (1H, m), 6.76-6.81 (2H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 8.09-8.12 (1H, m)。
(2) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclopropyl-2-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] indoline-1-yl] 4-Oxobutyric acid methyl ester 5-[(4-cyclopropyl-2-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] indoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester (145 mg) and 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane (10 ml) And stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in DMF (10 ml). (R) -2- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) succinic acid 4-methyl ester (101 mg), DIEA (274 μl), HOBt (65.4 mg) and EDC hydrochloride (92.8 mg) were added and stirred at room temperature overnight. Saturated multistory water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column column L) to obtain the title compound (178 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.68-0.74 (2H, m), 0.99-1.05 (2H, m), 1.43-1.48 (9H, m), 1.87-1.94 (1H, m), 2.51-2.56 ( 1H, m), 2.77-2.82 (3H, m), 3.10-3.22 (3H, m), 3.66-3.75 (3H, m), 4.01-4.29 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.12- 5.53 (1H, m), 6.76-6.81 (2H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 8.09-8.12 (1H, m).
（３）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（１７３ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（０．８８ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８８０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムカラム Ｌ）で精製し、標記化合物（１５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.68-0.72 (2H, m), 0.99-1.03 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.87-1.94 (1H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 2.77-2.80 (3H, m), 3.05-3.24 (3H, m), 3.97-4.25 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.45-5.48 (1H, m), 6.77-6.81 (2H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
(3) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclopropyl-2-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] indoline-1-yl] -4-oxobutyric acid (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5-[(4-cyclopropyl-2-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] indoline-1- To a THF solution (10 ml) of yl] -4-oxobutyric acid methyl ester (173 mg) were added methanol (0.88 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.880 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was neutralized with 10% aqueous citric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column column L) to obtain the title compound (157 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.68-0.72 (2H, m), 0.99-1.03 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.87-1.94 (1H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 2.77-2.80 (3H, m), 3.05-3.24 (3H, m), 3.97-4.25 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.45-5.48 (1H, m), 6.77-6.81 ( 2H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz).
（４）（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 塩酸塩
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）インドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸（１５０ｍｇ）に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取、乾燥し、標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 0.62-0.66 (2H, m), 0.91-0.95 (2H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.78-2.84 (1H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.06-4.12 (1H,m), 4.23-4.30 (1H, m), 4.40 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.97 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.9 Hz).
IR (KCl) cm-1: 3394, 2962, 1725, 1655, 1490, 1257, 1217, 1160.
MS (ESI) m/z: 479 (M+H)+.
HRMS (ESI) calcd for C24H26F3N2O5(M+H)+:479.17938;found 479.17944.
Anal. Calcd for C24H25F3N2O5・HCl・0.25H2O: C, 55.50; H, 5.14; Cl, 6.83; F, 10.97; N, 5.39. Found: C, 55.48; H, 5.41; Cl, 7.02; F, 10.75; N,5.48。
(4) (R) -4- [5-[(4-Cyclopropyl-2-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] indoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid hydrochloride (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5- (4-cyclopropyl-2-trifluoromethoxybenzyloxy) indoline-1-yl] -4-oxobutyric acid (150 mg) was added 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diethyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (96 mg).
1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 0.62-0.66 (2H, m), 0.91-0.95 (2H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.78-2.84 ( 1H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.06-4.12 (1H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 4.40 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.97 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.41 ( 1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.9 Hz).
IR (KCl) cm -1 : 3394, 2962, 1725, 1655, 1490, 1257, 1217, 1160.
MS (ESI) m / z: 479 (M + H) + .
HRMS (ESI) calcd for C 24 H 26 F 3 N 2 O 5 (M + H) + : 479.17938; found 479.17944.
Anal.Calcd for C 24 H 25 F 3 N 2 O 5・ HCl ・ 0.25H 2 O: C, 55.50; H, 5.14; Cl, 6.83; F, 10.97; N, 5.39. Found: C, 55.48; H, 5.41; Cl, 7.02; F, 10.75; N, 5.48.
（実施例７）
（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
(Example 7)
(R) -4- [5- (4-Cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid
（１）４−（１−シクロヘキセニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
４−ブロモ−２−チオフェンカルバルデヒド（０．５０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．３０ｇ）、１−シクロヘキセン−１−イルホウ酸 ピナコール エステル（１．１ｇ）および炭酸セシウム（４．３ｇ）に水（１５ｍｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）を加え、窒素気流下、攪拌下に終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物の混合物（０．５６ｇ）を得た。
(1) 4- (1-Cyclohexenyl) thiophene-2-carbaldehyde 4-Bromo-2-thiophenecarbaldehyde (0.50 g), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.30 g), 1-cyclohexene- Water (15 ml) and toluene (30 ml) were added to 1-ylboronic acid pinacol ester (1.1 g) and cesium carbonate (4.3 g), and the mixture was heated to reflux overnight under stirring in a nitrogen stream. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a mixture of the title compounds (0.56 g).
（２）４−シクロヘキシルチオフェン−２−カルバルデヒド
４−（１−シクロヘキセニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（０．５６ｇ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）にメタノール（３０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。さらに、窒素置換後に５％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を足し、再び水素雰囲気下室温で３日間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.43 (5H, m), 1.72-1.85 (3H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 7.39 (1H,s), 7.66 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.88(1H, d, J = 1.4 Hz)。
(2) 4-cyclohexylthiophene-2-carbaldehyde 4- (1-cyclohexenyl) thiophene-2-carbaldehyde (0.56 g) and 5% Pd / C (0.10 g) were added with methanol (30 ml), The mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. Furthermore, 5% Pd / C (0.10 g) was added after nitrogen substitution, and the mixture was again stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere for 3 days. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel thin layer chromatography to obtain the title compound (0.29 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22-1.43 (5H, m), 1.72-1.85 (3H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.88 (1H, d, J = 1.4 Hz).
（３）４−シクロヘキシル−５−ヨードチオフェン−２−カルバルデヒド
４−シクロヘキシルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．２９ｇ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（０．３７ｇ）に酢酸（５ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.45 (5H, m), 1.77-1.79 (1H, m), 1.85-1.88 (4H, m), 2.56-2.59 (1H, m), 7.37 (1H, s), 9.76 (1H, s)。
(3) 4-cyclohexyl-5-iodothiophene-2-carbaldehyde 4-cyclohexylthiophene-2-carbaldehyde (0.29 g) and N-iodosuccinimide (0.37 g) with acetic acid (5 ml) and chloroform (5 ml) ) And stirred at 50 ° C. for 6 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.37 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.24-1.45 (5H, m), 1.77-1.79 (1H, m), 1.85-1.88 (4H, m), 2.56-2.59 (1H, m), 7.37 (1H, s), 9.76 (1H, s).
（４）４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド
４−シクロヘキシル−５−ヨード−チオフェン−２−カルバルデヒド（０．３７ｇ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１．５ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２２ｇ）にＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、８０℃で加熱攪拌した。４時間後、反応液を室温まで戻し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.47 (5H, m), 1.76-1.91 (5H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 7.70 (1H, q, J = 1.5 Hz), 9.92 (1H, s)。
(4) 4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophene-2-carbaldehyde 4-cyclohexyl-5-iodo-thiophene-2-carbaldehyde (0.37 g), 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) DMF (10 ml) was added to methyl acetate (1.5 ml) and copper (I) iodide (0.22 g), and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. After 4 hours, the reaction solution was returned to room temperature, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.28 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.23-1.47 (5H, m), 1.76-1.91 (5H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 7.70 (1H, q, J = 1.5 Hz), 9.92 (1H, s).
（５）４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−メタノール
４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．２８ｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.42 (4H, m), 1.73-1.85 (6H, m), 2.82-2.88 (1H, m), 4.80 (2H, dt, J = 6.1, 0.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 0.7 Hz)。
(5) 4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophene-2-methanol To a methanol solution (10 ml) of 4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophene-2-carbaldehyde (10 ml), sodium borohydride ( 0.050 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were combined and washed with saturated brine. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.27 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.33-1.42 (4H, m), 1.73-1.85 (6H, m), 2.82-2.88 (1H, m), 4.80 (2H, dt, J = 6.1, 0.9 Hz) , 6.94 (1H, d, J = 0.7 Hz).
（６）５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
（４―シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル）メタノール（３３１ｍｇ）および５−ヒドロキシ−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３７３ｍｇ）のトルエン溶液（１５ｍｌ）に、室温にて１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８７８ｍｇ）およびトリｎ−ブチルホスフィン（１．２ｍｌ）を加え、７０℃に加温して４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、ヘキサンを加えて析出した不溶物をろ別し、得られた母液を濃縮した。濃縮後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（５０３ｍｇ）を得た。
(6) 5- (4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester (4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-yl) ) Methanol (331 mg) and 5-hydroxy-4-methylindoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester (373 mg) in toluene solution (15 ml) at room temperature with 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (878 mg) ) And tri n-butylphosphine (1.2 ml) were added, and the mixture was heated to 70 ° C. and stirred for 4 hours. After returning the reaction solution to room temperature, hexane was added to precipitate the insoluble matter, and the obtained mother liquor was concentrated. The residue after concentration was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25M) to obtain the title compound (503 mg).
（７）５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン
５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（７．３１ｇ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を加え終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し得られた残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（６．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.44 (6H, m), 1.74-1.84 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.87 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。
(7) 5- (4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindoline 5- (4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindoline- Trifluoroacetic acid (8 ml) was added to a dichloromethane solution (150 ml) of 1-carboxylic acid tert-butyl ester (7.31 g), and the mixture was stirred overnight. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified using flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (6.80 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.21-1.44 (6H, m), 1.74-1.84 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.87 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) m / z: 396 (M + H) <+> .
（８）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリンおよび（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）コハク酸 ４−メチル エステル（４．７２ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）に、ＥＤＣ塩酸塩（８．１９ｇ）、ＨＯＢｔ（５．５７ｇ）およびＤＩＥＡ（１０ｍｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に水を加えてヘキサン／酢酸エチル（１：１）にて抽出した後、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（６．７２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.32-1.44 (6H, m), 1.48 (9H, s), 1.74-1.88 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 4.0, 16 Hz), 2.78-2.86 (2H, m), 3.07-3.18 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.03-4.29 (2H, m), 5.14 (2H, s), 5.51 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
(8) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5- (4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindoline- 1-yl] -4-oxobutyric acid methyl ester 5- (4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindoline and (R) -2- (N-tert-butoxycarbonyl-N EDC hydrochloride (8.19 g), HOBt (5.57 g) and DIEA (10 ml) were added to a DMF solution (200 ml) of 4-methylamino) succinic acid 4-methyl ester (4.72 g), and 18 ml at room temperature was added. Stir for hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with hexane / ethyl acetate (1: 1). The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (6.72 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.24 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.32-1.44 (6H, m), 1.48 (9H, s), 1.74-1.88 (4H, m), 2.15 (3H , s), 2.54 (1H, dd, J = 4.0, 16 Hz), 2.78-2.86 (2H, m), 3.07-3.18 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.03-4.29 (2H, m ), 5.14 (2H, s), 5.51 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz).
（９）（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 メチル エステル
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（６．７２ｇ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え６時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（６．５７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.38 (6H, m), 1.74-1.82 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.86 (1H, m), 3.11-3.17 (4H, m), 3.66 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.23-4.29 (2H, m), 4.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+。
(9) (R) -4- [5- (4-Cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4- Oxobutyric acid methyl ester (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [5- (4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindoline Trifluoroacetic acid (20 ml) was added to a dichloromethane solution (150 ml) of methyl 4-oxobutyric acid (6.72 g) and stirred for 6 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (6.57 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.23-1.38 (6H, m), 1.74-1.82 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.86 (1H, m), 3.11-3.17 (4H, m) , 3.66 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.23-4.29 (2H, m), 4.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) m / z: 539 (M + H) <+> .
（１０）（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 メチル エステル（６．５７ｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（ｖ／ｖ＝１：１、１２０ｍｌ）に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を加え５時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水を加えた後、イソプロピルアルコール−クロロホルム混合溶液（ｖ／ｖ＝１：３）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタンを加えて溶解させた後、ヘキサンを加え、析出した固体をろ過し、乾燥して、標記化合物（２．９６ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.29-1.53 (6H, m), 1.75-1.86 (6H, m), 2.16 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 2.72-2.88 (5H, m), 3.18 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 8.0, 16 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 8.0, 16 Hz), 4.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.23 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 525 (M+H)+.
Anal.Calcd for C26H31F3N2O4S・0.5H2O: C, 58.52; H, 6.04; F, 10.68; N, 5.25; S, 6.01 Found: C, 58.83; H, 6.14; F, 10.69; N, 5.27; S, 6.06。
(10) (R) -4- [5- (4-Cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4- Oxobutyric acid (R) -4- [5- (4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxo To a methanol / THF mixed solution (v / v = 1: 1, 120 ml) of methyl butyrate (6.57 g) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (40 ml) and water (40 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, 1N hydrochloric acid, water and saturated brine were added to the obtained residue, and the mixture was extracted with isopropyl alcohol-chloroform mixed solution (v / v = 1: 3). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dichloromethane was added to the resulting residue for dissolution, hexane was added, and the precipitated solid was filtered and dried to obtain the title compound (2.96 g).
1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 1.29-1.53 (6H, m), 1.75-1.86 (6H, m), 2.16 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 12, 16 Hz), 2.72-2.88 (5H, m), 3.18 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 8.0, 16 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 8.0, 16 Hz), 4.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.23 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) m / z: 525 (M + H) + .
Anal.Calcd for C 26 H 31 F 3 N 2 O 4 S0.5H 2 O: C, 58.52; H, 6.04; F, 10.68; N, 5.25; S, 6.01 Found: C, 58.83; H, 6.14; F, 10.69; N, 5.27; S, 6.06.
（実施例８）
（Ｒ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
(Example 8)
(R) -4- [7-[(4-Cyclohexyl-3-trifluoromethylphenyl) methoxy] -2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl] -3- (N- Methylamino) -4-oxobutyric acid
（１）２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）フェノール（Eur.J.Med.Chem.37(2002)461-468）
６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（市販）（５．００ｇ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液に、室温にて水酸化ナトリウム（１２．４ｇ）水溶液（７０ｍｌ）を加え、２４時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液に６Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加え、酸性にし、ろ過をした。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩基性にした後、生じた固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥（真空ライン，室温，１０時間）した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサン系で再沈殿し、標記化合物（３．００ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.10 (2H, br s), 4.90 (2H, s), 6.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.8 Hz),6.48(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.41 (5H, m), 9.00 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 216(M+H)+。
(1) 2-Amino-5- (benzyloxy) phenol (Eur. J. Med. Chem. 37 (2002) 461-468)
To a solution of 6- (benzyloxy) -1,3-benzoxazol-2 (3H) -one (commercially available) (5.00 g) in methanol (70 ml) at room temperature with aqueous sodium hydroxide (12.4 g) (70 ml) ) And heated to reflux for 24 hours. After allowing to cool to room temperature, 6N hydrochloric acid (60 ml) was added to the reaction solution to make it acidic, followed by filtration. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the filtrate to make it basic, and the resulting solid was collected by filtration, washed with water, and dried (vacuum line, room temperature, 10 hours). The obtained solid was reprecipitated with an ethyl acetate-hexane system to obtain the title compound (3.00 g).
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 4.10 (2H, br s), 4.90 (2H, s), 6.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.41 (5H, m), 9.00 (1H, br s).
MS (ESI) m / z: 216 (M + H) <+> .
（２）４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（Tetrahedron 56(2000)605-614）
２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）フェノール（３．００ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、室温にてＢｏｃ２Ｏ（３．６４ｇ）を加え室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（２．６８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.53 (9H, s), 5.03 (2H, s), 6.45 (1H, br s), 6.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.45 (5H, m), 8.43 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+。
(2) 4- (Benzyloxy) -2-hydroxyphenylcarbamic acid tert-butyl ester (Tetrahedron 56 (2000) 605-614)
To a solution of 2-amino-5- (benzyloxy) phenol (3.00 g) in THF (30 ml) was added Boc 2 O (3.64 g) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (2.68 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.53 (9H, s), 5.03 (2H, s), 6.45 (1H, br s), 6.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.45 (5H, m), 8.43 (1H, br s).
MS (ESI) m / z: 316 (M + H) <+> .
（３）７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（Tetrahedron 56(2000)605-614）
４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１．５０ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に、室温にてジブロモエタン（３．２８ｍｌ）および炭酸カリウム（１３．２ｇ）を加え室温にて１６時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（１．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54 (9H, s), 3.83 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.24 (2H, t, J = 4.4 Hz), 5.02 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.29-7.45 (5H, m), 7.64 (1H, br s).
MS (ESI )m/z: 342 (M+H)+。
(3) 7- (Benzyloxy) -2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4-carboxylic acid tert-butyl ester (Tetrahedron 56 (2000) 605-614)
To a solution of 4- (benzyloxy) -2-hydroxyphenylcarbamic acid tert-butyl ester (1.50 g) in acetone (100 ml) at room temperature was added dibromoethane (3.28 ml) and potassium carbonate (13.2 g). The mixture was heated to reflux for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (1.26 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.54 (9H, s), 3.83 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.24 (2H, t, J = 4.4 Hz), 5.02 (2H, s), 6.51 ( 1H, d, J = 2.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.29-7.45 (5H, m), 7.64 (1H, br s).
MS (ESI) m / z: 342 (M + H) <+> .
（４）７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１．２５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）混合溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液ろ過し、ろ液を減圧下濃縮後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）を用いて精製し、標記化合物（８５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.82 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.22 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.65 (1H, s), 6.35-6.40 (2H, m), 7.59(1H, br s).
MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+。
(4) 7-hydroxy-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4-carboxylic acid tert-butyl ester 7- (benzyloxy) -2,3-dihydro-4H-1,4-benz 5% Pd / C (500 mg) was added to a mixed solution of oxazine-4-carboxylic acid tert-butyl ester (1.25 g) in methanol (10 ml) and THF (10 ml), and then at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. Stir. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M) to obtain the title compound (856 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.53 (9H, s), 3.82 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.22 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.65 (1H, s), 6.35- 6.40 (2H, m), 7.59 (1H, br s).
MS (ESI) m / z: 252 (M + H) <+> .
（５）７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン（０．１０７ｇ）および４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジル クロリド（０．１０７ｇ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に炭酸セシウム（０．２８２ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（モリテックス、ＳＩ、ＳＩＺＥ６０）を用いて精製し、標記化合物（０．１８７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.27 (2H, m), 1.46-1.37 (4H, m), 1.53 (9H, s), 1.85-1.76 (5H, m), 2.93 (1H, m), 3.82 (2H, t, J = 4.52 Hz), 4.23 (2 H, t, J = 4.52 Hz), 4.98 (2H, s), 6.55-6.49 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.64 (2H, s).
MS(FAB＋)m/z:491(M+)。
(5) 7-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethylphenyl) methoxy] -2,3-dihydrobenzo-4H-1,4-benzoxazine-4-carboxylic acid tert-butyl ester 4- (tert- Butoxycarbonyl) -7-hydroxy-2,3-dihydrobenzo [1,4] oxazine (0.107 g) and 4-cyclohexyl-3-trifluoromethylbenzyl chloride (0.107 g) in a DMF solution (1 ml) Cesium (0.282 g) was added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel flash column chromatography (Mortex, SI, SIZE 60) to obtain the title compound (0.187 g).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.30-1.27 (2H, m), 1.46-1.37 (4H, m), 1.53 (9H, s), 1.85-1.76 (5H, m), 2.93 (1H, m) , 3.82 (2H, t, J = 4.52 Hz), 4.23 (2 H, t, J = 4.52 Hz), 4.98 (2H, s), 6.55-6.49 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.64 (2H, s).
MS (FAB + ) m / z: 491 (M + ).
（６）７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン塩酸塩
７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（０．１８２ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（４ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し標記化合物を得、引き続き次の工程に付した。
(6) 7-[(4-Cyclohexyl-3-trifluoromethylphenyl) methoxy] -2,3-dihydrobenzo-4H-1,4-benzoxazine hydrochloride 7-[(4-Cyclohexyl-3-trifluoro 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane (4 ml) was added to (methylphenyl) methoxy] -2,3-dihydrobenzo-4H-1,4-benzoxazine-4-carboxylic acid tert-butyl ester (0.182 g), Stir at room temperature overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound, which was subsequently subjected to the next step.
（７）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル
７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロベンゾ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン 塩酸塩（８６ｍｇ）、（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）コハク酸 ４−メチル エステル（５７ｍｇ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１１９ｍｇ）、ＨＯＡｔ（４２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ溶液（２／１ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０６ｍｌ）を加え、室温にて１日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（モリテックス、ＳＩ、ＳＩＺＥ６０）を用いて精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
MS(FAB＋)m/z:634(M+)。
(7) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [7-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethylphenyl) methoxy] -2,3-dihydro- 4H-1,4-Benzoxazin-4-yl] -4-oxobutyric acid methyl ester 7-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethylphenyl) methoxy] -2,3-dihydrobenzo-4H-1,4 -Benzoxazine hydrochloride (86 mg), (R) -2- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) succinic acid 4-methyl ester (57 mg) and EDC.HCl (119 mg), HOAt (42 mg) To a CH 2 Cl 2 -DMF solution (2/1 ml) was added diisopropylethylamine (0.106 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Stir. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Mortex, SI, SIZE 60) to obtain the title compound (40 mg).
MS (FAB + ) m / z: 634 (M + ).
（８）（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−４−オキソ酪酸
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−４−オキソ酪酸 メチル エステル（４１ｍｇ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（０．４ｍｌ／０．２ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を加え室温で終夜攪拌した、この反応液に１Ｎ塩酸（０．１５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（モリテックス、ＳＩ、ＳＩＺＥ２０）を用いて精製し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
MS(FAB＋)m/z:643(M+Na)+。
(8) (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [7-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethylphenyl) methoxy] -2,3-dihydro- 4H-1,4-Benzoxazin-4-yl] -4-oxobutyric acid (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [7-[(4-cyclohexyl-3) -Trifluoromethylphenyl) methoxy] -2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl] -4-oxobutyric acid methyl ester (41 mg) in methanol / THF mixed solution (0.4 ml / 0 2 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 1N hydrochloric acid (0.15 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. And washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Mortex, SI, SIZE20) to obtain the title compound (38 mg).
MS (FAB <+> ) m / z: 643 (M + Na) <+> .
（９）（Ｒ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸 トリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−４−オキソ酪酸（３６ｍｇ）にＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍｌ）およびＴＦＡ（０．４ｍｌ）を加えた。４時間後反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル／ヘキサンを加えた。析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 521 (M+H)+.
HRMS (ESI) Calcd for C27H32F3N2O5521.22633. Found: 521.22712。
(9) (R) -4- [7-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethylphenyl) methoxy] -2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid trifluoroacetate salt (R) -3- (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) -4- [7-[(4-cyclohexyl-3-trifluoro) methyl phenyl) methoxy] -2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl] -4-oxo-butyric acid (36mg) CH 2 Cl 2 ( 1.6ml) and TFA (0.4 ml) Was added. After 4 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and diethyl ether / hexane was added to the resulting residue. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain the title compound (13 mg).
MS (ESI) 521 (M + H) + .
HRMS (ESI) Calcd for C 27 H 32 F 3 N 2 O 5 521.22633. Found: 521.22712.
（製剤例）
実施例で得られた化合物５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
(Formulation example)
A compound is obtained by mixing 5 g of the compound obtained in the example, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender, and then tableting with a tableting machine.
（試験例）
１．被験物質のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価：
（１）ＨＡ−Ｇｑｉ５ ＤＮＡのクローニング
ＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社より購入）より、ＤＮｅａｓｙ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡを抽出した。抽出液を鋳型として、ＫＯＤ ｐｌｕｓ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＴＯＹＯＢＯ）を用いてＰＣＲを行った。目的とするＰＣＲ産物を精製およびｂｌｕｎｔｉｎｇ ｋｉｎａｔｉｏｎ処理（ＢＫＬ Ｋｉｔ：タカラバイオ）しｐＵＣ１１８／ＨｉｎｃＩＩ−ＢＡＰ（タカラバイオ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｍｉｘを大腸菌ＤＨ５α（ＴＯＹＯＢＯ）に導入し、ＰＣＲ法によって陽性クローンを選択した後、ＨＡ−Ｇｑｉ５ ＤＮＡを組込んだプラスミドを得た。
(Test example)
1. In vitro evaluation of the test substance:
(1) Cloning of HA-Gqi5 DNA Genomic DNA was extracted from HA-Gqi5-expressing CHO cells (purchased from Molecular Devices) using DNeasy Tissue Kit (QIAGEN). PCR was performed using KOD plus DNA polymerase (TOYOBO) using the extract as a template. The target PCR product was purified and treated with a blunting kination (BKL Kit: Takara Bio) and ligated with pUC118 / HincII-BAP (Takara Bio). Ligation mix was introduced into Escherichia coli DH5α (TOYOBO), and positive clones were selected by the PCR method to obtain a plasmid incorporating HA-Gqi5 DNA.
（２）ＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドの構築
ｐＵＣ１１８に組込まれたＨＡ−Ｇｑｉ５遺伝子を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１Ｈｙｇｒｏ（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。次に、大腸菌ＤＨ５αに導入して陽性クローンを選択した後に、ＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドを得た。
(2) Construction of HA-Gqi5 expression plasmid The HA-Gqi5 gene incorporated into pUC118 was cut out with a restriction enzyme and purified, and then ligated with the expression plasmid pcDNA3.1 Hygro (+) (Invitrogen). Next, after introducing into E. coli DH5α and selecting a positive clone, an HA-Gqi5 expression plasmid was obtained.
（３）ＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞の作成
ＣＨＯ−Ｋ１細胞にＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス社）試薬を用いて（２）で得たＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドを導入して、ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎを用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、抗ＨＡ抗体を用いたウエスタンブロッティング法によってＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞を選択した。
（４）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）のクローニング
ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）のｃＤＮＡクローン（ｏｐｅｎ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ｃＤＮＡ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ＃４０７１２１７）を鋳型にして、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）ＤＮＡをＰＣＲで得た。このＰＣＲ産物をｐＵＣ１１８に組込んだ後、ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｋｉｔ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ）により目的配列（The Journal of Biological Chemistry Vol.265,No.16,9308-9313,1990）のＤＮＡを組込んだプラスミドを得た。
(3) Preparation of HA-Gqi5-expressing CHO cells The HA-Gqi5 expression plasmid obtained in (2) was introduced into CHO-K1 cells using Fugene 6 (Roche Diagnostics) reagent, and hygromycin was used. Cell selection was performed. The cells were cloned twice and HA-Gqi5-expressing CHO cells were selected by Western blotting using anti-HA antibody.
(4) Cloning of human S1P1 (EDG-1) Human S1P1 (EDG-1) DNA was obtained by PCR using the cDNA clone of human S1P1 (EDG-1) (open biosystems, cDNA collection # 4071217) as a template. After this PCR product was incorporated into pUC118, a plasmid incorporating the DNA of the target sequence (The Journal of Biological Chemistry Vol. 265, No. 16, 9308-9313, 1990) was prepared using site-directed mutagenesis kit (STRATAGENE). Obtained.
（５）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドの構築
ｐＵＣ１１８に組込まれたヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）遺伝子（The Journal of Biological Chemistry Vol.265,No.16,9308-9313,1990）を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１／ｍｙｃＨｉｓＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。次に、大腸菌ＤＨ５αに導入して陽性クローンを選択した後に、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドを得た。
(5) Construction of human S1P1 (EDG-1) expression plasmid The human S1P1 (EDG-1) gene (The Journal of Biological Chemistry Vol. 265, No. 16, 9308-9313, 1990) incorporated in pUC118 is a restriction enzyme. After excision and purification with ligation, it was ligated with the expression plasmid pcDNA3.1 / mycHisA (Invitrogen). Next, after introducing into E. coli DH5α and selecting a positive clone, a human S1P1 (EDG-1) expression plasmid was obtained.
（６）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現ＣＨＯ細胞の作成
（３）で得たＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞にＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス社）試薬を用いてＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドを導入して、Ｇ４１８を用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、Ｓ１Ｐ刺激によって細胞内カルシウムが上昇する細胞を選択した。
(6) Preparation of human S1P1 (EDG-1) -expressing CHO cells S1P1 (EDG-1) expression plasmid using the Fugene6 (Roche Diagnostics) reagent on the HA-Gqi5-expressing CHO cells obtained in (3) And cells were selected using G418. Cells were cloned twice, and cells whose intracellular calcium was increased by S1P stimulation were selected.
（７）細胞内カルシウムフラックスアッセイ
（６）で得た、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）を導入したＧｑｉ５蛋白発現ＣＨＯ細胞を黒色底面透明９６穴プレートに２．５×１０４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種して一晩培養し、血清不含培地で１回洗浄した後に、２．５ｍＭ ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ、０．２５％脂肪酸不含ＢＳＡを含むアッセイ用緩衝液（カルシウムアッセイキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）１００μＬを加えて３７℃および５％ＣＯ２で１時間反応させた。最終試験濃度の５倍の濃度を生じるように、試験化合物を希釈した液２５μＬを添加して細胞内カルシウム濃度変化をＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定して、細胞内カルシウム濃度の最小値と最大ピーク値の差として求めた。測定値より作成したシグモイド曲線から、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体に対するアゴニスト活性として、ＥＣ５０値を算出した。
(7) Intracellular calcium flux assay Gqi5 protein-expressing CHO cells introduced with human S1P1 (EDG-1) obtained in (6) are seeded in a black bottom transparent 96-well plate at 2.5 × 10 4 cells / well. After overnight culture and washing once with serum-free medium, 100 μL of assay buffer (calcium assay kit, Molecular Devices) containing 2.5 mM probenicid and 0.25% fatty acid-free BSA was added at 37 ° C. And reacted with 5% CO 2 for 1 hour. To produce a concentration 5 times the final test concentration, 25 μL of a diluted test compound was added, and the intracellular calcium concentration change was measured with FLEXstation II (Molecular Devices). Obtained as the difference in peak values. From the sigmoid curve created from the measured values, EC50 values were calculated as agonist activity for the S1P1 (EDG-1) receptor.
２．被験物質のｉｎ ｖｉｖｏ評価（化合物投与後のマウス末梢血中リンパ球数減少評価）
Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト投与後のマウスにおいて、末梢血中のリンパ球が減少することが報告されている［ＳＣＩＥＮＣＥ，２９６，３４６−３４９（２００２）］。本評価法を用いて、被検化合物の評価を実施する。被験物質は表５に従ってＭＣ（メチルセルロース）溶液に懸濁あるいは溶解した後に、マウス体重２０ｇあたり０．２ｍｌを経口投与する。
2. In vivo evaluation of test substance (reduction in lymphocyte count in mouse peripheral blood after compound administration)
It has been reported that lymphocytes in peripheral blood decrease in mice after administration of an S1P receptor agonist [SCIENCE, 296, 346-349 (2002)]. The test compound is evaluated using this evaluation method. A test substance is suspended or dissolved in an MC (methylcellulose) solution according to Table 5 and then orally administered at 0.2 ml per 20 g of mouse body weight.
経口投与４時間後に、エーテル麻酔下で抗凝固剤としてＥＤＴＡを用いて後大静脈より採血（０．５ｍｌ）する。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検査装置ＡＤＶＩＡ１２０（バイエルメディカル）で決定する。被検薬の薬理作用はコントロール（溶媒投与）群に対する被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数の比Ｔ／Ｃ（％）で効果を判定する。
Ｔ／Ｃ（％）の計算式：
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数）／（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×１００
３．被検物質のｉｎ ｖｉｖｏ評価（化合物投与後のラット末梢血中リンパ球数減少評価）
被検物質を投与後の末梢血中のリンパ球数の減少をラット（雌性Ｌｅｗｉｓ）において評価した。被検物質は表６に従って０．５％ＭＣ（メチルセルロース）溶液に懸濁あるいは溶解した後に、ラット体重２００ｇあたり１ｍｌを経口投与した。
Four hours after oral administration, blood is collected (0.5 ml) from the posterior vena cava using EDTA as an anticoagulant under ether anesthesia. The number of lymphocytes in the peripheral blood is determined by the comprehensive hematology test apparatus ADVIA120 (Bayer Medical). The pharmacological action of the test drug is determined by the ratio T / C (%) of the average peripheral blood lymphocyte count of the test drug administration group to the control (solvent administration) group.
Calculation formula of T / C (%):
T / C (%) = (average peripheral blood lymphocyte count in test drug administration group) / (average peripheral blood lymphocyte count in solvent administration group) × 100
3. In vivo evaluation of test substance (Evaluation of decrease in lymphocyte count in rat peripheral blood after compound administration)
The decrease in the number of lymphocytes in peripheral blood after administration of the test substance was evaluated in rats (female Lewis). The test substance was suspended or dissolved in a 0.5% MC (methylcellulose) solution according to Table 6 and then orally administered at 1 ml per 200 g of rat body weight.
抗凝固剤としてＥＤＴＡを用い、投与２４時間後にエーテル麻酔下で後大静脈より採血（０．５ｍｌ）した。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検査装置ＡＤＶＩＡ１２０（シーメンスメディカル）で測定した。薬理作用は、下記式で計算される、コントロール（溶媒投与）群に対する被検物質投与群の平均末梢血リンパ球数の比（Ｔ／Ｃ（％））で判定した。
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検物質投与群の平均末梢血リンパ球数）／（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×１００
〔試験結果〕
前記試験方法に従って、実施例化合物について試験した結果を表７に示す。経口投与２４時間後における末梢血中リンパ球数減少作用は良好であった。
EDTA was used as an anticoagulant, and blood was collected (0.5 ml) from the posterior vena cava under ether anesthesia 24 hours after administration. The number of lymphocytes in the peripheral blood was measured with a comprehensive hematology test apparatus ADVIA120 (Siemens Medical). The pharmacological action was determined by the ratio (T / C (%)) of the average peripheral blood lymphocyte count of the test substance administration group to the control (solvent administration) group calculated by the following formula.
T / C (%) = (average peripheral blood lymphocyte count in test substance administration group) / (average peripheral blood lymphocyte count in solvent administration group) × 100
〔Test results〕
Table 7 shows the results of testing the example compounds according to the test method. The effect of reducing the number of lymphocytes in peripheral blood 24 hours after oral administration was good.
４．被検物質のｉｎ ｖｉｖｏ評価（化合物投与後のサル末梢血中リンパ球数変動試験）：
被検物質を投与後の末梢血中のリンパ球数の変動をサル（雌性Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）において評価する。被検物質は表８に従って０．５％ＭＣ（メチルセルロース）溶液に懸濁あるいは溶解した後に、サル体重１ｋｇあたり１ｍｌを経口投与する。
4). In vivo evaluation of test substance (monkey peripheral blood lymphocyte count fluctuation test after compound administration):
Changes in the number of lymphocytes in peripheral blood after administration of the test substance are evaluated in monkeys (female Cynomolgus). The test substance is suspended or dissolved in a 0.5% MC (methylcellulose) solution according to Table 8 and then orally administered at 1 ml per kg of monkey body weight.
抗凝固剤としてＥＤＴＡを用い、投与後経時的に股静脈より採血（０．５ｍｌ）する。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検査装置ＡＤＶＩＡ１２０（シーメンスメディカル）で測定する。薬理作用は、下記式で計算される、コントロール（溶媒投与）群に対する被検物質投与群の平均末梢血リンパ球数の比（Ｔ／Ｃ（％））で判定する。
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検物質投与群の平均末梢血リンパ球数）／（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×１００
Using EDTA as an anticoagulant, blood is collected (0.5 ml) from the hip vein over time after administration. The number of lymphocytes in the peripheral blood is measured with a comprehensive hematology test apparatus ADVIA120 (Siemens Medical). The pharmacological action is determined by the ratio (T / C (%)) of the average peripheral blood lymphocyte count of the test substance-administered group to the control (solvent-administered) group calculated by the following formula.
T / C (%) = (average peripheral blood lymphocyte count in test substance administration group) / (average peripheral blood lymphocyte count in solvent administration group) × 100
本発明のアスパラギン酸誘導体は、高いS1P受容体アゴニスト活性と、経口吸収性と持続性に優れることから、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物の有効成分として使用可能であり、臨床上の有用性が極めて高い。 Since the aspartic acid derivative of the present invention has high S1P receptor agonist activity, and is excellent in oral absorption and persistence, it is a medicament for treating and / or preventing transplant rejection, autoimmune diseases, and allergic diseases. It can be used as an active ingredient of the composition and has extremely high clinical usefulness.
Claims (17)
〔式中、
Ａは、単結合または酸素原子であり、
Ｙは、フェニル基またはチエニル基であり、
Ｒ１は、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である、
ただし、Ａが単結合であり、かつＹがフェニル基である場合、Ｒ１はハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。 Formula (I):
[Where,
A is a single bond or an oxygen atom,
Y is a phenyl group or a thienyl group;
R 1 is a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group,
R 2 is, C4-C6 alkyl group, C1 -C6 alkoxy, halogeno C1 -C6 alkoxy group, C3 -C8 cycloalkyl, C3 -C8 cycloalkenyl group, C3 -C8 cycloalkylmethyl group, C3 -C8 cycloalkyl An oxy group or a C3-C8 cycloalkylmethoxy group,
R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group,
However, when A is a single bond and Y is a phenyl group, R 1 is a halogeno C1-C6 alkoxy group.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
〔式中、
Ｒ１Ａは、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。 General formula (II):
[Where,
R 1A is a halogeno C1-C6 alkoxy group,
R 2 is, C4-C6 alkyl group, C1 -C6 alkoxy, halogeno C1 -C6 alkoxy group, C3 -C8 cycloalkyl, C3 -C8 cycloalkenyl group, C3 -C8 cycloalkylmethyl group, C3 -C8 cycloalkyl An oxy group or a C3-C8 cycloalkylmethoxy group,
R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル基またはハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルメチル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルメトキシ基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である〕
で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。 General formula (III):
[Where,
R 1 is a halogeno C1-C6 alkyl group or a halogeno C1-C6 alkoxy group,
R 2 is, C4-C6 alkyl group, C1 -C6 alkoxy, halogeno C1 -C6 alkoxy group, C3 -C8 cycloalkyl, C3 -C8 cycloalkenyl group, C3 -C8 cycloalkylmethyl group, C3 -C8 cycloalkyl An oxy group or a C3-C8 cycloalkylmethoxy group,
R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
（Ｒ）−４−［５−［（４−イソブチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（３−ジフルオロメトキシ−４−イソブチルフェニル）メトキシ］−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−［（４−シクロプロピル−２−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］インドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；
（Ｒ）−４−［５−（４−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）−４−メチルインドリン−１−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸；および
（Ｒ）−４−［７−［（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ酪酸
からなる群より選択される化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはこれらの溶媒和物。 Less than:
(R) -4- [5-[(4-Isobutyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5-[(4-Cyclopropyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5-[(4-Cyclopentyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] -4-methylindoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5-[(3-Difluoromethoxy-4-isobutylphenyl) methoxy] -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5-[(4-Cyclopropyl-2-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] indoline-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid;
(R) -4- [5- (4-cyclohexyl-5-trifluoromethylthiophen-2-ylmethoxy) -4-methylindolin-1-yl] -3- (N-methylamino) -4-oxobutyric acid; And (R) -4- [7-[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethylphenyl) methoxy] -2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl] -3- (N A compound selected from the group consisting of -methylamino) -4-oxobutyric acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
The method according to claim 15 or 16, further comprising administering one or more therapeutically effective amounts selected from an immunosuppressive agent, an antibody used for immunosuppression, a rejection therapeutic agent, an antibiotic and a steroid drug. the method of.
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