JP2007262009A

JP2007262009A - Heteroaryl lower carboxylic acid derivative

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Publication number: JP2007262009A
Application number: JP2006090310A
Authority: JP
Inventors: Nobuo Machinaga; 信雄町永; Toshiji Yoshino; 利治吉野; Atsushi Chiba; 淳千葉; Takashi Suzuki; 貴鈴木; Jun Watabe; 潤渡部
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-03-29
Filing date: 2006-03-29
Publication date: 2007-10-11

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound having S1P receptor agonist activity, exhibiting excellent effect as an immunosuppressive agent, giving little side action and administrable by oral administration. <P>SOLUTION: The new compound is a compound expressed by general formula (I), its salt or their solvates. In the formula, V is -CH<SB>2</SB>-, -CH<SB>2</SB>-CH<SB>2</SB>-, -CH=CH-, -CH<SB>2</SB>-CH<SB>2</SB>-CH<SB>2</SB>-, -CH<SB>2</SB>-O-CH<SB>2</SB>-, -CH<SB>2</SB>-CH<SB>2</SB>-CH<SB>2</SB>-CH<SB>2</SB>- or the like; R<SP>1</SP>is hydrogen atom or lower alkyl group; A is -N(R<SP>2</SP>)- or -O-; Z<SP>1</SP>and Z<SP>2</SP>are each independently hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, alkyl group, amino group or the like; Q is -CH<SB>2</SB>-O-, -CH<SB>2</SB>-CH<SB>2</SB>-O-, -CH<SB>2</SB>-O-CH<SB>2</SB>- or the like; and Y is (substituted) phenyl group or 5 to 6-membered (substituted) aromatic heterocyclic group. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体、特にスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤として用いることができる化合物、及びこれらを含有する医薬に関する。 The present invention relates to a compound having a heteroaryl lower carboxylic acid derivative, particularly a sphingosine-1-phosphate receptor agonistic activity, which can be used as an immunosuppressant, and a medicament containing them.

スフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐという）の受容体は、Ｇ蛋白関連型受容体であるＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎＧｅｎｅ（ＥＤＧ）ファミリーに属し、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５の５種類のサブタイプからなり、それぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８とも呼ばれている。 The receptor for sphingosine-1-phosphate (hereinafter referred to as S1P) belongs to the Endothelial Differentiation Gene (EDG) family, which is a G protein-related receptor, and five subtypes of S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 and S1P5 Which are also called EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 and EDG-8, respectively.

スフィンゴシン類似構造を持つＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−〔２−（４−オクチルフェニル）エチル〕−１，３−プロパンジオール塩酸塩）は、以前より免疫抑制作用を有することが知られていた（特許文献１）。ＦＴＹ７２０はｉｎｖｉｔｒｏではＩＬ−２などのサイトカインの産生を抑制する作用を持たず、既存の免疫抑制剤であるＦＫ５０６やサイクロスポリンとは異なる作用機作であると考えられていたが、最近になって、ＦＴＹ７２０は生体内でリン酸化され、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストとして作用し、血中のリンパ球数減少を誘導することから、免疫抑制作用を示すということが明らかとなった（非特許文献１）。ＦＴＹ７２０は、移植および多発性硬化症を対象として臨床試験が行なわれているが、副作用として徐脈が起きることが報告されている（非特許文献２）。そこでかかる問題点を克服し、かつ高い効果を示す新しい免疫抑制剤の開発が望まれている。 FTY720 (2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] -1,3-propanediol hydrochloride) having a sphingosine-like structure has been known to have an immunosuppressive action for a long time ( Patent Document 1). Although FTY720 does not have the action of suppressing the production of cytokines such as IL-2 in vitro, it has been thought that FTY720 has a different mechanism of action from the existing immunosuppressive agents FK506 and cyclosporine. Thus, FTY720 is phosphorylated in vivo, acts as an S1P receptor agonist, and induces a decrease in the number of lymphocytes in the blood, and thus it has been clarified that it exhibits an immunosuppressive effect (Non-patent Document 1). ). FTY720 has been clinically tested for transplantation and multiple sclerosis, but it has been reported that bradycardia occurs as a side effect (Non-patent Document 2). Therefore, development of a new immunosuppressive agent that overcomes such problems and exhibits high effects is desired.

一方、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体アゴニスト作用を有するＮ−（ベンゾフラニルメチル）アミノプロピオン酸誘導体や、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）受容体結合能を有するＮ−（インドリルメチル）アミノプロピオン酸誘導体化合物が、免疫抑制作用を発現することが開示されているが（特許文献２、３）、優れた効果を発揮し、副作用が少なく、かつ経口投与可能な新規な低分子Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト化合物が望まれている。 On the other hand, N- (benzofuranylmethyl) aminopropionic acid derivatives having S1P1 (EDG-1) receptor agonist activity and N- (indolylmethyl) aminopropionic acid having S1P4 (EDG-6) receptor binding ability Although it has been disclosed that a derivative compound exhibits an immunosuppressive action (Patent Documents 2 and 3), a novel low molecular S1P receptor agonist compound that exhibits excellent effects, has few side effects, and can be administered orally Is desired.

国際公開第９４／００８９４３号パンフレットInternational Publication No. 94/008943 Pamphlet 国際公開第２００５／０００８３３号パンフレットInternational Publication No. 2005/000833 Pamphlet 国際公開第２００５／０２０８８２号パンフレットInternational Publication No. 2005/020882 Pamphlet Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６，３４６−３４９（２００２）Science, 296, 346-349 (2002). ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，１３（４），１０７３−１０８３（２００２）Journal of the American Society of Nephrology, 13 (4), 1073-1083 (2002)

本発明は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤としての優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a novel compound that has S1P receptor agonist activity, exhibits an excellent effect as an immunosuppressive agent, has few side effects, and can be administered orally.

本発明者らは上記の課題を解決するため、鋭意研究を行なった結果、従来の化合物とは異なるヘテロアリール低級カルボン酸構造を有する新規な化合物が、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、マウスｉｎｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させ、徐脈などの副作用の少ない免疫抑制剤の有効成分として用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a novel compound having a heteroaryl lower carboxylic acid structure different from conventional compounds has S1P receptor agonist activity, In a vivo model, the present inventors have found that the number of lymphocytes in mouse peripheral blood can be reduced by oral administration and can be used as an active ingredient of an immunosuppressant with few side effects such as bradycardia, and the present invention has been completed.

すなわち本発明は、以下の一般式（I） That is, the present invention provides the following general formula (I)

［式中、
Ｖは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）を表し、
Ｒ^１は、水素原子または低級アルキル基を表し、
Ａは、−Ｎ（Ｒ^２）−（ここで、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基を表す。）または−Ｏ−を表し、
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、またはジ低級アルキルカルバモイル基を表し、
Ｑは、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−（ここで、基Ｑは、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。）を表し、
Ｙは、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を表す。]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を提供するものである。

[Where:
V _{_{_{_{is, -CH 2 -, - CH 2}}}} -CH 2 -, - CH = CH -, - CH 2 -O -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH = CH-CH 2 -, - _{_{_{_{CH 2 -O-CH 2 -,}}}} - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH = CH-CH = CH -, - CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -, or -CH ₂ —CH ₂ —O—CH ₂ —CH ₂ — (wherein the group V is a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, an acylamino group, and a lower alkylsulfonylamino group) 1 to 4 groups selected from the group consisting of groups may have as a substituent, and one carbon atom on the group V is integrated with the substituent of the carbon atom to form a cyclopropane ring. , Cyclobutane ring, pyrrolidine ring, or Perijin ring may a have formed.) Represent,
R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
A represents —N (R ² ) — (wherein R ² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or —O—;
Z ¹ and Z ² are each independently hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, amino group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkyl An amino group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, a mono-lower alkylcarbamoyl group, or a di-lower alkylcarbamoyl group;
Q _{_{_{_{is, -CH 2 -O -, - CH}}}} 2 -CH 2 -O -, - CH 2 -O-CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH═CH—, —C≡C—, or —CH ₂ —C≡C— (wherein the group Q may have 1 to 2 lower alkyl groups as substituents). ,
Y represents a phenyl group which may have a substituent or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent. ]
Or a salt thereof, or a solvate thereof.

また、本発明は、上記化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬；Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト；免疫抑制剤；移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、および／またはアレルギー性疾患の治療剤および／または予防剤を提供するものである。 The present invention also provides a pharmaceutical comprising the above compound, salt thereof, or solvate thereof as an active ingredient; S1P receptor agonist; immunosuppressive agent; transplant rejection, autoimmune disease, and / or allergy It provides a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases.

さらに、本発明は、上記化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選ばれる１種または２種以上を組み合わせてなる医薬を提供するものである。 Furthermore, the present invention includes one or more selected from the above-mentioned compounds, salts thereof, or solvates thereof, an immunosuppressant, an antibody used for immunosuppression, a rejection therapeutic, an antibiotic, and a steroid. The present invention provides a combined medicine.

本発明で提供されるヘテロアリール低級カルボン酸誘導体、その塩、およびそれらの溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有し、また、マウスｉｎｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させるため、免疫抑制剤などの医薬の有効成分として有用であり、例えば、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患の治療剤および／または予防剤の有効成分として有用である。また、経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、これらの医薬は、経口投与が可能と考えられる。さらに、これらの医薬は、他のＳ１Ｐ受容体アゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。 The heteroaryl lower carboxylic acid derivatives, salts thereof, and solvates thereof provided by the present invention have S1P receptor agonist activity, and are also administered orally in a mouse in vivo model, and the number of lymphocytes in mouse peripheral blood Is useful as an active ingredient of pharmaceuticals such as immunosuppressive agents, for example, rejection of transplantation in mammals, particularly humans, effectiveness of therapeutic and / or preventive agents for autoimmune diseases and allergic diseases Useful as an ingredient. Moreover, since the number of lymphocytes in mouse peripheral blood was decreased by oral administration, these drugs are considered to be capable of oral administration. Furthermore, these drugs have few side effects such as bradycardia seen with other S1P receptor agonists.

以下に、本明細書中に記載の置換基について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。 Hereinafter, the substituents described in the present specification will be described.
“Halogen atom” includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.

「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。 The “lower alkyl group” refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Examples thereof include a tert-butyl group, an n-pentyl group, a 1-ethylpropyl group, and a 2,2-dimethylpropyl group.

「ハロゲノ低級アルキル基」とは、前記ハロゲン原子を置換基として有する低級アルキル基を示し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。 The “halogeno lower alkyl group” refers to a lower alkyl group having the halogen atom as a substituent, and the number of halogen atoms may be one, two or more, or two or more. The type of each halogen atom may be the same or different. For example, chloromethyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, pentafluoro An ethyl group etc. are mentioned.

「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、ヒドロキシ基を置換基として有する前記低級アルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、（１−ヒドロキシ）エチル基、（２−ヒドロキシ）エチル基、（１−ヒドロキシ）プロピル基、（２−ヒドロキシ）プロピル基、（３−ヒドロキシ）プロピル基などが挙げられる。 “Hydroxy lower alkyl group” refers to the lower alkyl group having a hydroxy group as a substituent, for example, hydroxymethyl group, (1-hydroxy) ethyl group, (2-hydroxy) ethyl group, (1-hydroxy) propyl group. Group, (2-hydroxy) propyl group, (3-hydroxy) propyl group and the like.

「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。 The “lower alkoxy group” refers to a linear or branched alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutyloxy Group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, 1-ethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropoxy group and the like.

「低級アルコキシアルキル基」とは、前記低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基を示し、低級アルコキシ基の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各低級アルコキシ基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基などが挙げられる。 The “lower alkoxyalkyl group” refers to a lower alkyl group having the lower alkoxy group as a substituent, and the number of lower alkoxy groups may be one, two or more, or two or more. The type of each lower alkoxy group in the case may be the same or different. For example, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, etc. are mentioned.

「ハロゲノ低級アルコキシ基」とは、前記ハロゲン原子を置換基として有する低級アルコキシ基を示し、ハロゲン原子の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲン原子の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられる。 The “halogeno lower alkoxy group” refers to a lower alkoxy group having the halogen atom as a substituent, and the number of halogen atoms may be 1 or 2 or 2 or more. The type of each halogen atom may be the same or different. Examples thereof include a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group, and a pentafluoroethoxy group.

「モノ低級アルキルアミノ基」とは、１個の前記低級アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基などが挙げられる。 “Mono-lower alkylamino group” refers to an amino group having one lower alkyl group as a substituent, and examples thereof include a methylamino group and an ethylamino group.

「ジ低級アルキルアミノ基」とは、２個の前記低級アルキル基を置換基として有するアミノ基を示し、２個の各低級アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基などが挙げられる。 The “di-lower alkylamino group” refers to an amino group having two lower alkyl groups as substituents, and the types of the two lower alkyl groups may be the same or different. . For example, a dimethylamino group, N-methyl-N-ethylamino group, etc. are mentioned.

「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルキルオキシカルボニル基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。 The “lower alkoxycarbonyl group” refers to an alkyloxycarbonyl group having the lower alkyl group. For example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group, n-hexyloxycarbonyl Groups and the like.

「アシルアミノ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアシル基を置換基として有するアミノ基、および、ベンゾイル基（このベンゾイル基はハロゲン原子などを置換基として有していてもよい）を置換基として有するアミノ基を示し、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、２−クロロベンゾイルアミノ基などが挙げられる。 “Acylamino group” means an amino group having a linear or branched acyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent, and a benzoyl group (this benzoyl group has a halogen atom or the like as a substituent). And an acetylamino group, a propionylamino group, a benzoylamino group, a 2-chlorobenzoylamino group, and the like.

「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロパンスルホニル基、ｎ−ブタンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、ｎ−ペンタンスルホニル基などが挙げられる。 The “lower alkylsulfonyl group” refers to an alkylsulfonyl group having the lower alkyl group, and examples thereof include a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, an n-propanesulfonyl group, an n-butanesulfonyl group, an isobutanesulfonyl group, and an n-pentane. A sulfonyl group etc. are mentioned.

「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記低級アルキル基を置換基として有するスルホニルアミノ基を示し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。 The “lower alkylsulfonylamino group” refers to a sulfonylamino group having the lower alkyl group as a substituent, and examples thereof include a methylsulfonylamino group and an ethylsulfonylamino group.

「モノ低級アルキルカルバモイル基」とは、１個の前記低級アルキル基を置換基として有するカルバモイル基を示し、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基などが挙げられる。 “Mono-lower alkylcarbamoyl group” refers to a carbamoyl group having one of the lower alkyl groups as a substituent, and examples thereof include a methylcarbamoyl group and an ethylcarbamoyl group.

「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、２個の前記低級アルキル基を置換基として有するカルバモイル基を示し、２個の各低級アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基などが挙げられる。 “Di-lower alkylcarbamoyl group” refers to a carbamoyl group having two lower alkyl groups as substituents, and the types of the two lower alkyl groups may be the same or different. . Examples thereof include a dimethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, and an N-methyl-N-ethylcarbamoyl group.

「モノ低級アルキルスルファモイル基」とは、１個の前記低級アルキル基を置換基として有するアミノスルホニル基を示し、例えば、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基などが挙げられる。 “Mono-lower alkylsulfamoyl group” refers to an aminosulfonyl group having one lower alkyl group as a substituent, such as a methylsulfamoyl group, an ethylsulfamoyl group, an isopropylsulfamoyl group, and the like. Is mentioned.

「ジ低級アルキルスルファモイル基」とは、２個の前記低級アルキル基を置換基として有するアミノスルホニル基を示し、２個の各低級アルキル基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル基などが挙げられる。 The “di-lower alkylsulfamoyl group” refers to an aminosulfonyl group having two lower alkyl groups as substituents, and the types of the two lower alkyl groups may be the same or different. May be. For example, a dimethylsulfamoyl group, a diethylsulfamoyl group, an N-methyl-N-ethylsulfamoyl group, etc. are mentioned.

「５〜６員の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環の芳香族複素環基を示し、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基などが挙げられる。 “5- to 6-membered aromatic heterocyclic group” means a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom And examples thereof include a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, an isoxazolyl group, an isothiazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, and a pyrazinyl group.

「窒素原子を結合部位とする単環性の４〜６員の含窒素飽和複素環基」とは、少なくとも１個の窒素原子を環の構成原子として含む４〜６員の飽和の単環性の複素環基であって、一般式（I）中のＹと窒素原子で結合することを示す。例えば、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基などが挙げられる。 “A monocyclic 4 to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group having a nitrogen atom as a bonding site” means a 4 to 6-membered saturated monocyclic group containing at least one nitrogen atom as a constituent atom of the ring. It shows that it is bonded to Y in the general formula (I) with a nitrogen atom. Examples include azetidin-1-yl group, pyrrolidin-1-yl group, piperidin-1-yl group, piperazin-1-yl group and the like.

以下に、Ｖ、Ｒ^１、Ａ、Ｒ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、ＱおよびＹの好ましい態様について説明する。 Hereinafter, preferred embodiments of V, R ¹ , A, R ² , Z ¹ , Z ² , Q and Y will be described.

一般式（I）におけるＶは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）を表す。なお、これら基Ｖの左右のいずれが一般式（I）中の−ＣＯＯＲ^１と結合していてもよい。基Ｖは無置換でもよいし、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。基Ｖが２〜４個の置換基を有している場合、各置換基の種類は同じであってもよいし、異なっていてもよく、各置換基が基Ｖの同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。基Ｖ上の１個の炭素原子がシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成し、さらに基Ｖ上の他の炭素原子がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。 V in formula _{_{_{(I), -CH 2 -,}}} - CH 2 -CH 2 -, - CH = CH -, - CH 2 -O -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH = CH _{_{_{_{-CH 2 -, - CH 2 -O}}}} -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH = CH-CH = CH -, - CH 2 -O-CH 2 -CH 2 —, Or —CH ₂ —CH ₂ —O—CH ₂ —CH ₂ — (wherein the group V is a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, an acylamino group, 1 to 4 groups selected from the group consisting of a group and a lower alkylsulfonylamino group may be substituted, and one carbon atom on the group V is a substituent of the carbon atom. Combined with cyclopropane ring, cyclobutane ring, A loridine ring or a piperidine ring may be formed). In addition, either of the left and right of these groups V may be bonded to —COOR ¹ in the general formula (I). The group V may be unsubstituted or 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, lower alkyl groups, hydroxy lower alkyl groups, amino groups, mono-lower alkylamino groups, acylamino groups, and lower alkylsulfonylamino groups. These groups may be substituted. When the group V has 2 to 4 substituents, the type of each substituent may be the same or different, and each substituent is substituted on the same carbon atom of the group V. It may be substituted with a different carbon atom. In addition, one carbon atom on the group V may be integrated with a substituent of the carbon atom to form a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a pyrrolidine ring, or a piperidine ring. One carbon atom on group V forms a cyclopropane ring, cyclobutane ring, pyrrolidine ring, or piperidine ring, and another carbon atom on group V is a halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group 1 to 4 groups selected from the group consisting of an amino group, a mono-lower alkylamino group, an acylamino group and a lower alkylsulfonylamino group may be substituted.

Ｖとしては、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）が好ましく、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）がより好ましく、無置換の−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および無置換の−ＣＨ＝ＣＨ−がさらに好ましい。基Ｖが１〜４個の置換基を有している場合の置換基としては、水酸基およびメチル基が好ましい。 As V, —CH ₂ —CH ₂ —, —CH═CH— and —CH ₂ —O—CH ₂ — (wherein the group V is a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an amino group, 1 to 4 groups selected from the group consisting of a group, a mono-lower alkylamino group, an acylamino group, and a lower alkylsulfonylamino group may be substituted, and one carbon atom on the group V May be integrated with a substituent of the carbon atom to form a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a pyrrolidine ring, or a piperidine ring), and —CH ₂ —CH ₂ — and —CH═CH— are preferred. (Wherein the group V is a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, an acylamino group, and a lower alkyl group) It may have 1 to 4 groups selected from the group consisting of a rusulfonylamino group as a substituent, and one carbon atom on the group V is integrated with the substituent of the carbon atom. A cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a pyrrolidine ring, or a piperidine ring may be formed), and unsubstituted —CH ₂ —CH ₂ — and unsubstituted —CH═CH— are more preferred. As the substituent when the group V has 1 to 4 substituents, a hydroxyl group and a methyl group are preferable.

基Ｖが、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有している場合の具体例としては、例えば−ＣＨ（Ｆ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｆ）_２−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＮＨＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｆ）−Ｏ−ＣＨ（Ｆ）−などが挙げられ、これら具体例における左右のいずれが一般式（I）中の−ＣＯＯＲ^１と結合していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成している場合の具体例としては、 The group V is substituted with 1 to 4 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, an acylamino group, and a lower alkylsulfonylamino group. As a specific example in the case of having, for example, —CH (F) —CH ₂ —, —CH (OH) —CH ₂ —, —CH (CH ₃ ) —CH ₂ —, —C (F) ₂ _{_{_{_{-CH 2 -, - C (CH}}}} 3) 2 -CH 2 -, - CH (CH 2 OH) -CH 2 -, - CH (NHCOCH 3) -CH 2 -, - CH (OH) -CH 2 -CH _2- , —CH (CH ₃ ) —CH ₂ —CH ₂ —, —CH (NHCH ₃ ) —CH ₂ —CH ₂ —, —CH (F) —O—CH (F) — and the like. Either left or right in the specific example is a general formula It may be bonded to -COOR ¹ in I). Specific examples in the case where one carbon atom on the group V is integrated with a substituent of the carbon atom to form a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a pyrrolidine ring, or a piperidine ring,

などが挙げられ、これら具体例における左右のいずれが一般式（I）中の−ＣＯＯＲ^１と結合していてもよい。

Any of right and left in these specific examples may be bonded to —COOR ¹ in the general formula (I).

一般式（I）におけるＲ^１は水素原子または低級アルキル基を表し、水素原子が好ましい。Ｒ^１における低級アルキル基としては、メチル基、エチル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。 R ¹ in the general formula (I) represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and preferably a hydrogen atom. Examples of the lower alkyl group for R ¹ include a methyl group and an ethyl group, and a methyl group is preferable.

一般式（I）におけるＡは、−Ｎ（Ｒ^２）−（ここで、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基を表す。）または−Ｏ−を表し、−Ｎ（Ｒ^２）−（ここで、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基を表す。）が好ましい。Ｒ^２としては水素原子が好ましい。Ｒ^２における低級アルキル基としては、メチル基、エチル基などが挙げられ、メチル基が好ましい。 A in the general formula ^{(I), -N (R 2} ) - ( wherein, ^{R 2} represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) Or -O- and represents, -N ^(R 2) - ^(wherein And R ² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group). R ² is preferably a hydrogen atom. Examples of the lower alkyl group for R ² include a methyl group and an ethyl group, and a methyl group is preferable.

一般式（I）におけるＺ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、またはジ低級アルキルカルバモイル基を表し、Ｚ^１およびＺ^２がともに水素原子であることが好ましい。 Z ¹ and Z ² in formula (I) are each independently a hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy group, amino group, mono-lower alkyl Represents an amino group, a di-lower alkylamino group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a carbamoyl group, a mono-lower alkylcarbamoyl group, or a di-lower alkylcarbamoyl group, and Z ¹ and Z ² are both hydrogen atoms Preferably there is.

一般式（I）におけるＱは、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−（ここで、基Ｑは、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。）を表す。これらの基の左右のいずれが一般式（I）中のＹと結合していてもよい。基Ｑは無置換でもよいし、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。基Ｑが２個の低級アルキル基を置換基として有している場合、それぞれの低級アルキル基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよく、２個の低級アルキル基が基Ｑの同じ炭素原子に置換していてもよいし、異なる炭素原子に置換していてもよい。 Q in the general formula _{_{_{(I), -CH 2 -O -}}} , - CH 2 -CH 2 -O -, - CH 2 -O-CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 —CH ₂ —, —CH═CH—, —C≡C—, or —CH ₂ —C≡C— (wherein the group Q has 1 to 2 lower alkyl groups as substituents. Is also possible. Either right or left of these groups may be bonded to Y in the general formula (I). The group Q may be unsubstituted or may have 1 to 2 lower alkyl groups as substituents. When the group Q has two lower alkyl groups as substituents, the type of each lower alkyl group may be the same or different, and the two lower alkyl groups may be the same as those in the group Q. It may be substituted with the same carbon atom or may be substituted with a different carbon atom.

Ｑとしては、−ＣＨ_２−Ｏ−（ここで、基Ｑは、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。）が好ましく、無置換の−ＣＨ_２−Ｏ−がより好ましい。これら具体例における左右のいずれが一般式（I）中のＹと結合していてもよい。基Ｑが１〜２個の低級アルキル基を置換基として有している場合の置換基としては、１個のメチル基が好ましい。基Ｑが１〜２個の低級アルキル基を置換基として有している場合の具体例としては、例えば−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−などが挙げられ、これら具体例における左右のいずれが一般式（I）中のＹと結合していてもよい。Ｑの結合位置としては、一般式（I）中のＡを含んで構成される二環性のヘテロアリール環においてＡを１位とした時の４位、５位、６位および７位のいずれでもよいが、Ａが−Ｎ（Ｒ^２）−（ここで、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基を表す。）である場合は５位であることが好ましく、Ａが−Ｏ−である場合は６位であることが好ましい。 Q is preferably —CH ₂ —O— (wherein the group Q may have 1 to 2 lower alkyl groups as substituents), and unsubstituted —CH ₂ —O—. Is more preferable. Any of the left and right in these specific examples may be bonded to Y in the general formula (I). As the substituent when the group Q has 1 to 2 lower alkyl groups as substituents, one methyl group is preferred. Specific examples when the group Q has 1 to 2 lower alkyl groups as substituents include, for example, —CH (CH ₃ ) —O—, —CH ₂ —CH (CH ₃ ) —O— and the like. Any of right and left in these specific examples may be bonded to Y in the general formula (I). As the bonding position of Q, any one of 4-position, 5-position, 6-position and 7-position when A is 1-position in a bicyclic heteroaryl ring comprising A in general formula (I) However, when A is —N (R ² ) — (where R ² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), the 5-position is preferred, and A is —O—. Is preferably in the 6th position.

一般式（I）におけるＹは、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を表す。Ｙとしては、置換基を有していてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基およびピリダジニル基が好ましく、置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基およびピラゾリル基がより好ましい。これらの基は無置換でもあってよいし、１〜３個の置換基を有していてもよいが、１〜３個の置換基を有していることが好ましく、２〜３個の置換基を有していることがより好ましく、２個の置換基を有していることがさらに好ましい。２または３個の置換基を有している場合には、それぞれの置換基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよい。 Y in the general formula (I) represents a phenyl group which may have a substituent or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent. Y is preferably a phenyl group, a furyl group, a thienyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazinyl group, which may have a substituent. More preferred are a phenyl group, a thienyl group, and a pyrazolyl group. These groups may be unsubstituted or may have 1 to 3 substituents, but preferably have 1 to 3 substituents, and 2 to 3 substituents. The group preferably has a group, and more preferably has two substituents. When it has 2 or 3 substituents, the type of each substituent may be the same or different.

前記のフェニル基および５〜６員の芳香族複素環基が有する置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、窒素原子を結合部位とする単環性の４〜６員の含窒素飽和複素環基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基およびフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）が好ましく、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基およびフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）がより好ましく、シアノ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基および無置換のフェニル基がさらに好ましい。 Examples of the substituent of the phenyl group and the 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, and a lower alkoxy group. Halogeno lower alkoxy group, amino group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, monocyclic 4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group having a nitrogen atom as a binding site, carboxy group, lower alkoxycarbonyl Group, carbamoyl group, mono-lower alkyl carbamoyl group, di-lower alkyl carbamoyl group, sulfamoyl group, mono-lower alkyl sulfamoyl group, di-lower alkyl sulfamoyl group and phenyl group (wherein this phenyl group is a halogen atom, cyano Group, lower alkyl group, lower alkoxy group, amino group, mono-lower group Preferably 1 to 2 groups selected from the group consisting of a kill amino group, a di-lower alkylamino group, a carbamoyl group, a mono-lower alkyl carbamoyl group and a di-lower alkyl carbamoyl group). A nitro group, a cyano group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group and a phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di group) 1 to 2 groups selected from the group consisting of a lower alkylamino group, a carbamoyl group, a mono-lower alkylcarbamoyl group and a di-lower alkylcarbamoyl group may be substituted. A trifluoromethyl group, a methoxymethyl group and an unsubstituted phenyl group Preferred in La.

前記のフェニル基および５〜６員の芳香族複素環基が有する置換基が、フェニル基である場合、このフェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよく、２個の置換基を有している場合、それぞれの置換基の種類は同じであってもよいし異なっていてもよい。 When the substituent of the phenyl group and the 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group is a phenyl group, the phenyl group is a halogen atom, cyano group, lower alkyl group, lower alkoxy group, amino group, mono group 1 to 2 groups selected from the group consisting of a lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, carbamoyl group, mono-lower alkylcarbamoyl group and di-lower alkylcarbamoyl group may be substituted. In the case of having these substituents, the types of the respective substituents may be the same or different.

また、前記のフェニル基および５〜６員の芳香族複素環基が、２個の置換基を有している場合には、一方の置換基がハロゲノ低級アルキル基であり、他方の置換基がフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）であることが好ましい。 In the case where the phenyl group and the 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group have two substituents, one substituent is a halogeno lower alkyl group, and the other substituent is Phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, cyano group, lower alkyl group, lower alkoxy group, amino group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, carbamoyl group, mono-lower alkylcarbamoyl group and di-lower group) It may preferably have 1 or 2 groups selected from the group consisting of alkylcarbamoyl groups as a substituent.

Ｙの具体例としては、２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル基、２−シアノビフェニル−４−イル基、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル基などが挙げられ、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル基が好ましい。 Specific examples of Y include 2-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl group, 2-cyanobiphenyl-4-yl group, 4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl group, and the like. -A phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl group is preferred.

Ｙが置換基を有していてもよいフェニル基であって、そのフェニル基が２個の置換基を有している場合、Ｑはフェニル基の１位に結合し、当該２個の置換基はフェニル基の３位および４位、ならびに、３位および５位に結合していることが好ましく、３位および４位に結合していることがより好ましい。また、そのフェニル基が３個の置換基を有している場合、Ｑはフェニル基の１位に結合し、当該３個の置換基はフェニル基の３位、４位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいフリル基である場合、Ｑはフリル基の２位に結合していることが好ましく、ここでそのフリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はフリル基の４位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいチエニル基である場合、Ｑはチエニル基の２位に結合していることが好ましく、ここでそのチエニル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はチエニル基の４位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいオキサゾリル基の場合、Ｑはオキサゾリル基の２位に結合していることが好ましく、ここでそのオキサゾリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はオキサゾリル基の４位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいチアゾリル基の場合、Ｑはチアゾリル基の２位に結合していることが好ましく、ここでそのチアゾリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はチアゾリル基の４位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいイミダゾリル基の場合、Ｑはイミダゾリル基の４位に結合していることが好ましく、ここでそのイミダゾリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はイミダゾリル基の１位および２位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいピラゾリル基の場合、Ｑはピラゾリル基の３位に結合していることが好ましく、ここでそのピラゾリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はピラゾリル基の１位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいトリアゾリル基の場合、トリアゾリル基としては１，２，４−トリアゾリル基が好ましい。また、Ｑは１，２，４−トリアゾリル基の３位に結合していることが好ましく、ここでその１，２，４−トリアゾリル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基は１，２，４−トリアゾリル基の１位および５位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいピリジル基の場合、Ｑはピリジル基の２位または３位に結合していることが好ましく、ここでそのピリジル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はピリジル基の５位および６位に結合していることが好ましい。
Ｙが置換基を有していてもよいピリダジニル基の場合、Ｑはピリダジニル基の３位に結合していることが好ましく、ここでそのピリダジニル基が２個の置換基を有している場合、当該２個の置換基はピリダジニル基の５位および６位に結合していることが好ましい。 When Y is a phenyl group which may have a substituent, and the phenyl group has two substituents, Q is bonded to the 1-position of the phenyl group, and the two substituents Is preferably bonded to the 3rd and 4th positions and the 3rd and 5th positions of the phenyl group, and more preferably bonded to the 3rd and 4th positions. When the phenyl group has 3 substituents, Q is bonded to the 1-position of the phenyl group, and the 3 substituents are bonded to the 3-position, 4-position and 5-position of the phenyl group. It is preferable.
When Y is a furyl group which may have a substituent, Q is preferably bonded to the 2-position of the furyl group, where the furyl group has two substituents. The two substituents are preferably bonded to the 4th and 5th positions of the furyl group.
When Y is an optionally substituted thienyl group, Q is preferably bonded to the 2-position of the thienyl group, where the thienyl group has two substituents. The two substituents are preferably bonded to the 4th and 5th positions of the thienyl group.
When Y is an optionally substituted oxazolyl group, Q is preferably bonded to the 2-position of the oxazolyl group, where the oxazolyl group has two substituents, The two substituents are preferably bonded to the 4th and 5th positions of the oxazolyl group.
When Y is an optionally substituted thiazolyl group, Q is preferably bonded to the 2-position of the thiazolyl group, where the thiazolyl group has two substituents, The two substituents are preferably bonded to the 4-position and 5-position of the thiazolyl group.
When Y is an optionally substituted imidazolyl group, Q is preferably bonded to the 4-position of the imidazolyl group, where the imidazolyl group has two substituents, The two substituents are preferably bonded to the 1-position and 2-position of the imidazolyl group.
In the case where Y is an optionally substituted pyrazolyl group, Q is preferably bonded to the 3-position of the pyrazolyl group, and when the pyrazolyl group has two substituents, The two substituents are preferably bonded to the 1-position and 5-position of the pyrazolyl group.
When Y is a triazolyl group which may have a substituent, the 1,2,4-triazolyl group is preferable as the triazolyl group. Q is preferably bonded to the 3-position of the 1,2,4-triazolyl group, and when the 1,2,4-triazolyl group has two substituents, These substituents are preferably bonded to the 1-position and 5-position of the 1,2,4-triazolyl group.
When Y is an optionally substituted pyridyl group, Q is preferably bonded to the 2-position or 3-position of the pyridyl group, wherein the pyridyl group has two substituents. The two substituents are preferably bonded to the 5- and 6-positions of the pyridyl group.
In the case where Y is an optionally substituted pyridazinyl group, Q is preferably bonded to the 3-position of the pyridazinyl group, where the pyridazinyl group has two substituents, The two substituents are preferably bonded to the 5th and 6th positions of the pyridazinyl group.

本発明の化合物の具体例としては、（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸、３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸、３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸、３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸ナトリウム塩、３−[５−[［２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、[［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ]酢酸、３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−［（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸、３−[５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸、３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、［［５−（４−フェニル−５−トリフロロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸などが挙げられ、（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸、３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−[５−[［２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、[［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ]酢酸、３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−［（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸および３−[５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸が好ましく、３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸および３−[５−[［２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸がより好ましい。 Specific examples of the compounds of the present invention include (E) -3- [5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2- Enoic acid, 3- [5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, (E) -3- [1-methyl-5 -[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid, 3- [1-methyl-5-[(4-phenyl- 5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2 -Yl] propionic acid, 3- [5-[( 4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid, 3- [3-methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) Methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid sodium salt, 3- [5-[[2-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl] methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [5 -[(1-phenyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, [[1-methyl-5-[(4-phenyl-5 -Trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] methoxy] acetic acid, 3- [5- (3,5-bis-trifluoromethylbenzyloxy) -1H -Indol-2-yl] propionic acid, 3- [5-[(2,6-dichlorobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [1 -Methyl-5-[(2-nitrobiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [5-[(2-methoxybiphenyl-4-yl) methoxy] -1 -Methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [5-[(2-cyanobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [1-Methyl-5-[(2-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 5- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5 -Trifluoromethyl -2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] pentanoic acid, 3- [5-[(4-phenyl-3-methoxymethylphenyl-1-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl ] Propionic acid, 2,2-dimethyl-3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] -3-hydroxy Propionic acid, 3- [1-ethyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, [[5- (4-phenyl -5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] acetic acid and the like, and (E) -3- [5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2). -Thienyl) Toxi] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid, 3- [5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] Propionic acid, 3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [5-[[2 -Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl] methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [5-[(1-phenyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) Methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, [[1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] methoxy ] Acetic acid, 3 [5- (3,5-bis-trifluoromethylbenzyloxy) -1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [5-[(2,6-dichlorobiphenyl-4-yl) methoxy] -1 -Methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [1-methyl-5-[(2-nitrobiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [5-[(2-Methoxybiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [5-[(2-cyanobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [1-methyl-5-[(2-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propion acid And 3- [5-[(4-phenyl-3-methoxymethylphenyl-1-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid are preferred, and 3- [5-[(4-phenyl-5 -Trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid and 3- [5-[[2-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl] methoxy] -1H-indole-2 -Yl] propionic acid is more preferred.

本発明の化合物が分子中に１個又はそれ以上の不斉中心を有するとき、特に明示していない場合は鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物をも包含する。また本発明の化合物が幾何異性体を含むとき、特に明示していない場合はシス配置化合物、トランス配置化合物およびそれらの混合物、さらに本発明の化合物が互変異性体を含むとき、特に明記していない場合はいずれの互変異性体およびそれらの混合物を包含する。 When the compound of the present invention has one or more asymmetric centers in the molecule, it also includes enantiomers, racemates, diastereomers and mixtures thereof unless otherwise specified. In addition, when the compound of the present invention contains geometric isomers, unless otherwise specified, cis configuration compounds, trans configuration compounds and mixtures thereof, and when the compounds of the present invention include tautomers, are particularly specified. If not, any tautomers and mixtures thereof are included.

本発明は、これら一般式（I）で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物を包含する。 The present invention includes these compounds represented by the general formula (I), salts thereof, and solvates thereof.

本発明の化合物の塩としては例えばカリウム、ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機アミンの塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。 Examples of the salt of the compound of the present invention include alkali metal salts such as potassium, sodium and lithium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts such as tetramethylammonium salt and tetrabutylammonium salt, triethylamine, methyl Salts of organic amines such as amine, dimethylamine, N-methylglucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, inorganic acid salts such as hydrochloride, phosphate, nitrate, acetate, lactate, tartrate, oxalic acid Examples thereof include organic acid salts such as salt, fumarate, maleate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, and benzenesulfonate.

本発明の化合物の溶媒和物としては、例えば水和物、メタノール和物、エタノール和物などが挙げられる。 Examples of the solvate of the compound of the present invention include hydrate, methanol solvate, ethanol solvate and the like.

本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物は、プロドラッグとして存在することもできる。プロドラッグとしては、例えば一般式（I）で表される化合物のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物などが挙げられる。 The compounds of the invention, their salts, or their solvates can also exist as prodrugs. Examples of the prodrug include compounds in which the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) is esterified or amidated.

以下に、一般式（I）で表される化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
一般式（I）で表される化合物およびその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料または中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルボニル基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎａｎｄＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１）に記載のものを参考にすることができる。 Below, the manufacturing method of the compound represented by general formula (I) is described. However, the manufacturing method is not limited to the following method.
The compound represented by the general formula (I) and production intermediates thereof can be produced by utilizing various known reactions described below. In this case, the functional group may be protected with an appropriate protecting group at the raw material or intermediate stage. Examples of such a functional group include a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a carbonyl group, and the like. The types of protecting groups and the conditions for introducing and removing these protecting groups are, for example, Protective Groups in Organic Synthesis. (T. W. Green and P. G. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991) can be referred to.

本発明の化合物（Ｉ）は、下記の［製造法１］により製造することができる。
［製造法１］ Compound (I) of the present invention can be produced by the following [Production Method 1].
[Production Method 1]

［式中、Ｒ^１ａは低級アルキル基を表し、Ｘ^１およびＸ^２は互いに反応してＱを形成する基を表し、Ｘ^３およびＸ^４は互いに反応してＶを形成する基を表し、Ａ、Ｑ、Ｖ、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は一般式（Ｉ）と同じものを表す。］
本発明の化合物（Ｉ）中のエステル体（Ｉａ）は、化合物（１）を化合物（２）と反応させて基Ｑを構築して化合物（３）とし、引き続き化合物（３）のエステル部位をＸ^３に変換して化合物（４）とした後、化合物（４）を化合物（５）と反応させて基Ｖを構築して製造することができる。また、カルボン酸誘導体（Ｉｂ）は、エステル体（Ｉａ）をアルカリまたは酸加水分解することにより製造することができる。

[Wherein, R ^1a represents a lower alkyl group, X ¹ and X ² represent a group that reacts with each other to form Q, X ³ and X ⁴ represent a group that reacts with each other to form V, and A , Q, V, Y, Z ¹ and Z ² represent the same as those in the general formula (I). ]
The ester form (Ia) in the compound (I) of the present invention is obtained by reacting the compound (1) with the compound (2) to form a group Q to give a compound (3), and subsequently the ester site of the compound (3) After converting to X ³ to give compound (4), compound (4) can be reacted with compound (5) to construct group V and to produce. The carboxylic acid derivative (Ib) can be produced by subjecting the ester (Ia) to alkali or acid hydrolysis.

上記［製造法１］における中間体の化合物（３）の製法について、以下に述べる（［製造法Ａ−１］〜［製造法Ａ−５］）。 The production method of the intermediate compound (3) in [Production Method 1] is described below ([Production Method A-1] to [Production Method A-5]).

基Ｑが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−Ｏ−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−１］ The compound (3) in which the group Q is —CH ₂ —CH ₂ —O— or —CH ₂ —O— can be produced by the following method.
[Production method A-1]

［式中、Ｑは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−Ｏ−を表し、Ｗ^１は水酸基または脱離基を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
上記の［製造法Ａ−１］は、大別して下記の２つに分けることができる。

[Wherein Q represents —CH ₂ —CH ₂ —O— or —CH ₂ —O—, W ¹ represents a hydroxyl group or a leaving group, and A, R ^1a , Y, Z ¹ and Z ² represent the above-mentioned Represents the same thing. ]
Said [Manufacturing method A-1] can be divided roughly into the following two.

（１）Ｗ^１が水酸基の場合
エステル体（３）は、フェノール誘導体（１ａ）とアルコール誘導体（２ａまたは２ｂ）を、アゾ試薬およびホスフィン化合物で処理（光延反応）することにより製造することができる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンおよび１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等を挙げることができる。アゾ試薬の使用量は、フェノール誘導体（１ａ）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。ホスフィン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよびトリメチルホスフィン等が挙げられる。ホスフィン化合物の使用量は、フェノール誘導体（１ａ）に対して等モル〜１．３倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、およびジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間程度である。 (1) When W ¹ is a hydroxyl group, the ester (3) can be produced by treating the phenol derivative (1a) and the alcohol derivative (2a or 2b) with an azo reagent and a phosphine compound (Mitsunobu reaction). . Examples of the azo reagent include azodicarboxylic acid diethyl ester, azodicarboxylic acid diisopropyl ester, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide), and the like. The amount of the azo reagent used is preferably in the range of equimolar to 1.2 molar times with respect to the phenol derivative (1a). Examples of the phosphine compound include triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, and trimethylphosphine. The amount of the phosphine compound used is preferably in the range of equimolar to 1.3 molar times with respect to the phenol derivative (1a). As the solvent, ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether, polar solvents such as acetonitrile, hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane are preferable. As reaction temperature, it is the range of 0 degreeC-the boiling point of a solvent, and the range of 0-80 degreeC is preferable. The reaction time is usually about 1 to 24 hours.

（２）Ｗ^１が脱離基の場合
化合物（３）は、塩基の存在下にフェノール誘導体（１ａ）を化合物（２ａまたは２ｂ）でアルキル化することによっても製造することができる。化合物（２ａ）または（２ｂ）の脱離基Ｗ^１としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ基等が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（２ａまたは２ｂ）に対して等モル〜１．５倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等の不活性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜１５０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。 (2) When W ¹ is a leaving group Compound (3) can also be produced by alkylating phenol derivative (1a) with compound (2a or 2b) in the presence of a base. As the leaving group W ¹ of the compound (2a) or (2b), a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, and the like are preferable. Bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, or sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate. Mention may be made of alkali metal carbonates. The amount of the base used is preferably in the range of equimolar to 1.5 molar times with respect to the compound (2a or 2b). Examples of the solvent include inert polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone and acetonitrile, and ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether. As reaction temperature, it is the range of -20 degreeC-the boiling point of a solvent, and the range of 0-150 degreeC is preferable. The reaction time is usually about 1 to 48 hours.

［製造法Ａ−１］で使用した化合物（１ａ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
（１）ＡがＮ−Ｒ^２である化合物（１ａ−ｉ）の場合 The compound (1a) used in [Production Method A-1] is commercially available or can be produced by the method shown below.
(1) In the case of the compound (1a-i) in which A is N—R ²

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ａ−ｉ）は、市販であるか、またはＣｏｏｗａｒ，Ｄ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６２７０−６２８２．）、Ｂａｓｈｆｏｒｄ，Ｋ．Ｅ．らの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，２００２，１６７２−１６８７．）、Ｈｉｒｏｙａ，Ｋ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，１１２６−１１３６．）、およびＥｚｕｑｕｅｒｒａ，Ｊ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，５８０４−５８１２．）により製造することができる。

[Wherein, R ^1a , R ² , Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
Compound (1a-i) is commercially available or Coower, D .; (J. Med. Chem. 2004, 47, 6270-6282.), Bashford, K. et al. E. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1672-1687.), Hiroya, K. et al. (J. Org. Chem., 2004, 69, 1126-1136.) And Ezuquerra, J. et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 5804-5812.).

（２）Ａが酸素原子である化合物（１ａ−ｏ）の場合 (2) In the case of the compound (1a-o) in which A is an oxygen atom

［式中、Ｒ^１ａ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ａ−ｏ）は、市販であるか、または例えばＬａｎｉｔｔｅ，Ｇ．らの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅｒ．，１９８６，２１（５），３７９−３８３．）、Ｐｌｅ，Ｐ．Ａ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，８７１−８８７．）、およびＡｒｃａｄｉ，Ａ．らの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，９，７４９−７５１．）に従って製造することができる。

[Wherein, R ^1a , Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
Compound (1a-o) is commercially available or is described, for example, in Lantit, G. et al. (Eur. J. Med. Chem.-Chem. Ther., 1986, 21 (5), 379-383.), Ple, P. et al. A. (J. Med. Chem. 2004, 47, 871-887.) And Arcadi, A. et al. (Synthesis, 1986, 9, 749-751.).

［製造法Ａ−１］で使用した化合物（２ａおよび２ｂ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。 The compounds (2a and 2b) used in [Production method A-1] are commercially available or can be produced by the method shown below.

（式中、Ｗ^１ａは脱離基を表し、Ｒ^３００は低級アルキル基を表し、Ｙは前記と同じものを表す。）
化合物（２ａ）中で、Ｗ^１が水酸基である化合物（２ａ−１）は、化合物（７ａ）を還元することにより製造することができる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２６．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＶＩＩＩ：不斉合成・還元・糖・標識化合物、Ｐ１８５〜Ｐ２４８」を挙げることができる。
化合物（２ａ）中で、Ｗ^１が脱離基である化合物（２ａ−２）は、アルコール体（２ａ−１）から、常法に基づき水酸基をアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン等の脱離基に変換することにより製造できる。参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．１９．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、Ｐ４３８〜Ｐ４４６およびＰ４６５〜４７０」を挙げることができる。

(Wherein W ^1a represents a leaving group, R ³⁰⁰ represents a lower alkyl group, and Y represents the same as described above.)
Compound (2a- ¹ ) in which W ¹ is a hydroxyl group in compound (2a) can be produced by reducing compound (7a). As a reference, mention may be made of an experimental chemistry course (4th edition, Vol. 26, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) “Organic Synthesis VIII: Asymmetric Synthesis / Reduction / Sugar / Labeled Compound, P185 to P248”. it can.
Among the compounds (2a), the compound (2a-2) in which W ¹ is a leaving group is derived from the alcohol (2a-1) based on a conventional method by converting the hydroxyl group to an alkylsulfonyloxy group, arylsulfonyloxy group, halogen, or the like. It can manufacture by converting into a leaving group. Reference chemistry lecture (4th edition, Vol. 19, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) “Organic synthesis I: Hydrocarbon / halogen compounds, P438 to P446 and P465 to 470” can be mentioned. .

化合物（２ｂ−１および２ｂ−２）は、上記化合物（２ａ−１および２ａ−２）の製造法を用いて同様に製造することができる。
上記の化合物（７ａおよび７ｂ）は市販であるか、または下記の（ａ）〜（ｊ）に挙げる方法に従って製造できる。
（ａ）Ｐｉｅｒｒｅ，Ｍ．らの方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８５，２６（３３），３９４７−３９５０．）；
（ｂ）Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｒ．らの方法（ＷＯ９９４００８８）；
（ｃ）Ｇａｔｔｕｓｏ，Ｍ．らの方法（ＡｔｔｉｄｅｌｌａＳｏｃｉｅｔａＰｅｌｏｒｉｔａｎａｄｉＳｃｉｅｎｃｅＦｉｓｃｈｅ，ＭａｔｅｍａｔｉｃｈｅＮａｔｕｒａｌｉ，１９６８，１４（４），３７１−３８０．）；
（ｄ）Ｍａｔｓｕｏ，Ｍ．らの方法（ＷＯ９１１９７０８）；
（ｅ）Ｖｉｃｅｎｔｉｎｉ，Ｃ．Ｂ．らの方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０００，５３（６），１２８５−１２９２．）；
（ｆ）Ｔｅｎｓｍｅｙｅｒ，Ｌ．Ｇ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６６，３１，１８７８−１８８３．）；
（ｇ）Ｐａｄｗａ，Ａ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，７８６−７９１．）；
（ｈ）Ｃａｐｕａｎｏ，Ｌ．らの方法（ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎａｌｅｎｄｅｒＣｈｅｍｉｅ，１９８５，１２，２３０５−２３１２．）；
（ｉ）Ｒａｆｆｅｒｔｙ，Ｍ．Ｆ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２５，１２０４−１２０８．）；および
（ｊ）Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．Ｗ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，６０９５−６０９７．）。 Compounds (2b-1 and 2b-2) can be produced in the same manner using the production methods of the above compounds (2a-1 and 2a-2).
The above compounds (7a and 7b) are commercially available or can be produced according to the methods listed in the following (a) to (j).
(A) Pierre, M .; Et al. (Tetrahedron Letters, 1985, 26 (33), 3947-3950.);
(B) Illig, C.I. R. Their method (WO9940088);
(C) Gattuso, M .; Et al. (Atti ella Societa Peloritana di Science Fische, Matemate Nature, 1968, 14 (4), 371-380.);
(D) Matsuo, M .; Their method (WO91119708);
(E) Vicentini, C.I. B. Et al. (Heterocycles, 2000, 53 (6), 1285-1292.);
(F) Tensmeyer, L .; G. Et al. (J. Org. Chem., 1966, 31, 1878-1883.);
(G) Padwa, A .; Et al. (J. Org. Chem., 1982, 47, 786-791.);
(H) Capuano, L .; Et al. (Liebigs Analder der Chemie, 1985, 12, 2305-2312.);
(I) Raffery, M .; F. (J. Med. Chem. 1982, 25, 1204-1208.); And (j) Wright, S .; W. (J. Org. Chem. 1994, 59, 6095-6097.).

なお、基Ｑが１〜２個の低級アルキル基で置換されている化合物（３）についても、化合物（２ａまたは２ｂ）に代えて、１〜２個の低級アルキル基を有する試薬（２ｃまたは２ｄ）を用いれば、同様に製造することができる。 In addition, for the compound (3) in which the group Q is substituted with 1 to 2 lower alkyl groups, the reagent (2c or 2d) having 1 to 2 lower alkyl groups is used instead of the compound (2a or 2b). ) Can be used in the same manner.

［式中、Ｒ^１０〜Ｒ^１３は、いずれかの１〜２個が低級アルキル基であり、他が水素原子であることを表し、Ｒ^１４およびＲ^１５は、一方が低級アルキル基であり、他方が水素原子であるか、あるいは両方が低級アルキル基であることを表し、Ｗ^１およびＹは前記と同じものを表す。］

[In the formula, any one or two of R ^{10 to} R ¹³ is a lower alkyl group and the other is a hydrogen atom, and one of R ¹⁴ and R ¹⁵ is a lower alkyl group, The other is a hydrogen atom or both are lower alkyl groups, and W ¹ and Y are the same as described above. ]

化合物（２ｃおよび２ｄ）は市販であるか、または上記の化合物（２ａまたは２ｂ）の製造方法及び参考文献と同様な方法で製造することができる。
化合物（２ｄ）中のＷ^１が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物（２ｄ−１）は、下記の方法でも製造できる。 Compounds (2c and 2d) are commercially available or can be prepared by methods similar to those described above for the preparation of compounds (2a or 2b) and references.
Compound (2d- ¹ ) in which W ¹ in compound (2d) is a chlorine atom, bromine atom or iodine atom can also be produced by the following method.

（式中、Ｗ^２は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｄ−１）は、化合物（８）を塩素、臭素、塩化スルフリル、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミドまたはジ亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル等のハロゲン化試薬を用いるハロゲン化反応を行って製造することができる。本ハロゲン化反応は光照射下、または過安息香酸等の触媒の存在下で実施することもできる。ハロゲン化反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．１９．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成Ｉ：炭化水素・ハロゲン化合物、Ｐ４２７〜Ｐ４２９」を挙げることができる。

(Wherein W ² represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and R ¹⁴ , R ¹⁵ and Y represent the same as described above.)
Compound (2d-1) is a halogenated reagent such as chlorine, bromine, sulfuryl chloride, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide, or tert-butyl dichlorite. It can manufacture by performing the halogenation reaction using this. This halogenation reaction can also be carried out under light irradiation or in the presence of a catalyst such as perbenzoic acid. As a reference for the halogenation reaction, an experimental chemistry course (4th edition, Vol. 19, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) “Organic Synthesis I: Hydrocarbon / Halogen Compounds, P427 to P429” can be mentioned. .

上記の化合物（８）は、市販であるか、または下記の（ｋ）〜（ｐ）の文献を参考にして製造することができる。
（ｋ）Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ｋ．らの方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００４，１２，２２２７−２２２９．）；
（ｌ）Ｃａｓａｌｎｕｏｖｏ，Ａ．Ｌ．らの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，４３２４−４３３０．）；
（ｍ）Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．らの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，２９１３−２９２０．）；
（ｎ）Ｋｏｔｏｎｅ，Ａ．らの方法（ＪＰ５１０９３９９９）；
（ｏ）Ｌｙｇａ，Ｊ．Ｗ．らの方法（ＪｏｕｎａｌｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９０，２７（４），９１９１−９２１．）；および
（ｐ）Ｓｈｒｉｄｈａｒ，Ｄ．Ｒ．らの方法（ＩｎｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＳｅｃｔｉｏｎＢ：ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩｎｃｌｕｄｉｎｇＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８３，２２Ｂ（１２），１１８７−１１９０．）。 The compound (8) is commercially available, or can be produced with reference to the following documents (k) to (p).
(K) Gupta, A .; K. Et al. (Synlett, 2004, 12, 2227-2229.);
(L) Casalnuovo, A .; L. Et al. (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4324-4330.);
(M) Schlosser, M.M. Et al. (Eur. J. Org. Chem. 2002, 2913-2920.);
(N) Kotone, A .; Their method (JP 51093999);
(O) Lyga, J .; W. (Jonal of Heterocyclic Chemistry 1990, 27 (4), 9191-921.); And (p) Shridhar, D. et al. R. (Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Inclusion Medicinal Chemistry 1983, 22B (12), 1187-1190.).

基Ｑが−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−２］ The compound (3) in which the group Q is —CH ₂ —O—CH ₂ — can be produced by the following method.
[Production Method A-2]

［式中、Ｑは−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を表し、Ｗ^３は脱離基を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
化合物（３）は、塩基の存在下にアルコール誘導体である化合物（１ｂ）を化合物（２ｅ）でアルキル化することにより製造することができる。化合物（２ｅ）の脱離基Ｗ^３としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ基等が好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩を挙げることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜１００℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間である。

[Wherein, Q represents —CH ₂ —O—CH ₂ —, W ³ represents a leaving group, and A, R ^1a , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
Compound (3) can be produced by alkylating compound (1b), which is an alcohol derivative, with compound (2e) in the presence of a base. As the leaving group W ³ of the compound (2e), a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, and the like are preferable. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, or alkali metals such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate. Mention may be made of carbonates. Examples of the solvent include polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone and acetonitrile, and ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether. As reaction temperature, it is the range of -20 degreeC-the boiling point of a solvent, and the range of 0-100 degreeC is preferable. The reaction time is usually 1 to 48 hours.

化合物（１ｂ）は、市販であるか、下記に示す方法で製造できる。
（１）ＡがＮ−Ｒ^２である化合物（１ｂ−ｉ）の場合 Compound (1b) is commercially available or can be produced by the method shown below.
(1) In the case of compound (1b-i) in which A is N—R ²

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ｂ−ｉ）は、市販であるか、または特許文献記載の方法（ＷＯ２００５／０８２９０５）を参考に製造することができる。

[Wherein, R ^1a , R ² , Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
Compound (1b-i) is commercially available, or can be produced with reference to a method described in patent literature (WO2005 / 082905).

（２）Ａが酸素原子である化合物（１ｂ−ｏ）の場合 (2) In the case of the compound (1b-o) in which A is an oxygen atom

［式中、Ｒ^１ａ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ｂ−ｏ）は、市販であるか、前記化合物（１ａ−ｏ）の製造法と同様な方法、またはＭｏｒａｄｅｉ，Ｏ．らの方法（ＷＯ２００５０３０７０４）を参考に製造することができる。
［製造法Ａ−２］で使用した化合物（２ｅ）は、市販であるか、上記化合物（２ｂ）あるいは化合物（２ｄ−１）の製造法と同様な方法で、製造することができる。

[Wherein, R ^1a , Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
Compound (1b-o) is commercially available, a method similar to the production method of compound (1a-o), or Moradei, O .; These methods (WO2005030704) can be produced by reference.
The compound (2e) used in [Production method A-2] is commercially available, or can be produced by the same method as the production method of the compound (2b) or compound (2d-1).

なお、基Ｑが１〜２個の低級アルキル基で置換されている化合物（３）についても、化合物（１ｂ）および／または（２ｅ）に代えて、１〜２個の低級アルキル基を有する試薬（１ｂ−２）および／または（２ｆ）を用いれば、同様に製造することができる。 In addition, for the compound (3) in which the group Q is substituted with 1 to 2 lower alkyl groups, a reagent having 1 to 2 lower alkyl groups instead of the compounds (1b) and / or (2e) If (1b-2) and / or (2f) are used, they can be produced in the same manner.

［式中、Ｒ^１６ａおよびＲ^１６ｂ、Ｒ^１７ａおよびＲ^１７ｂは、それぞれ一方が低級アルキル基であり、他方が水素原子であるか、あるいは両方が低級アルキル基であることを表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｗ^３、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ｂ−２および２ｆ）は市販であるか、または上記の化合物（１ｂまたは２ｅ）の製造方法と同様な方法で製造することができる。

[Wherein, R ^16a and R ^16b , R ^17a and R ^17b each represent one of a lower alkyl group and the other a hydrogen atom, or both represent a lower alkyl group, and A, R ^1a , W ³ , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
Compounds (1b-2 and 2f) are commercially available, or can be produced by a method similar to the method for producing compound (1b or 2e) described above.

基Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−３］ The compound (3) in which the group Q is —CH═CH— or —CH ₂ —CH ₂ — can be produced by the following method.
[Production Method A-3]

［式中、Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表し、Ｒ^１００は低級アルキル基を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
基Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（３）は、上記化合物（１ｂ）を酸化して得られるアルデヒド体（１ｃ）を、塩基の存在下に化合物（２ｇ）と処理するＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を用いて製造することができる。
上記化合物（１ｂ）からアルデヒド体（１ｃ）への酸化反応の酸化剤としては、市販の二酸化マンガンを使用すればよい。二酸化マンガンの使用量は化合物（２３または２４ａ）に対して等モル〜２０倍モルの範囲、好ましくは等モル〜１．５倍モルの範囲を挙げることができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、クロロホルム、四塩化炭素等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、室温〜溶媒の沸点の範囲が好ましい。反応時間は、通常４時間から４８時間程度である。また、Ｓｗｅｒｎ酸化反応を用いる場合には、Ｂａｉｌｅｙ，Ｐ．Ｓ．らの方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌｕｍｅ，１９７３，５，４８９．）を参考に実施できる。
アルデヒド体（１ｃ）から化合物（３）へのＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応では、塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（２ｇ）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃が好ましい。反応時間としては、通常１〜２４時間程度である。

[Wherein Q represents —CH═CH— or —CH ₂ —CH ₂ —, R ¹⁰⁰ represents a lower alkyl group, and A, R ^1a , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. . ]
The compound (3) in which the group Q is —CH═CH— is a Wadsworth-Emmons reaction in which the aldehyde (1c) obtained by oxidizing the compound (1b) is treated with the compound (2g) in the presence of a base. Can be used.
Commercially available manganese dioxide may be used as an oxidizing agent for the oxidation reaction from the compound (1b) to the aldehyde (1c). The amount of manganese dioxide to be used can be in the range of equimolar to 20 times mol, preferably in the range of equimolar to 1.5 times mol with respect to the compound (23 or 24a). Examples of the reaction solvent include hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and hexane, ether solvents such as diethyl ether, and inert halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and carbon tetrachloride. Reaction temperature can be implemented in the range of 0 degreeC-the boiling point of a solvent, and the range of room temperature-the boiling point of a solvent is preferable. The reaction time is usually about 4 to 48 hours. In the case of using the Swern oxidation reaction, Bailey, P. et al. S. And the like (Org. Synth., Collective Volume, 1973, 5, 489.).
In the Wadsworth-Emmons reaction from the aldehyde form (1c) to the compound (3), as the base, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide and the like Can be mentioned. The amount of the base used is preferably in the range of equimolar to 1.2 molar times with respect to the compound (2 g). Examples of the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and tert-butyl methyl ether, and hydrocarbon solvents such as toluene. As reaction temperature, it is the range of -20 degreeC-the boiling point of a solvent, and 0-80 degreeC is preferable. The reaction time is usually about 1 to 24 hours.

また、上記の化合物（３）を接触還元すれば、基Ｑが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である化合物（３）を製造することができる。接触還元の触媒としては、パラジウム（Ｐｄ）−炭素、白金（Ｐｔ）等を用いればよい。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸等を挙げることができる。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間程度である。 Further, when the above compound (3) is catalytically reduced, the compound (3) in which the group Q is —CH ₂ —CH ₂ — can be produced. As the catalytic reduction catalyst, palladium (Pd) -carbon, platinum (Pt), or the like may be used. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol and ethanol, polar solvents such as N, N-dimethylformamide, ester solvents such as ethyl acetate, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, and acetic acid. As reaction temperature, it is the range of 0 degreeC-the boiling point of a solvent, and the range of room temperature-80 degreeC is preferable. The reaction time is usually about 1 to 48 hours.

なお、上記の製法で使用した化合物（２ｇ）は、下記の方法で製造可能である。 In addition, the compound (2g) used by said manufacturing method can be manufactured with the following method.

（式中、Ｒ^１００、Ｗ^３およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｇ）は、化合物（２ｅ）を、Ａｒｂｕｚｏｗ反応に付すことにより製造できる。Ａｒｂｕｚｏｗ反応の参考文献としては、例えばＧｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．らの方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｅｓ１９８１，１５（２），９４７−９５９．）を挙げることができる。

(Wherein R ¹⁰⁰ , W ³ and Y represent the same as described above.)
Compound (2g) can be produced by subjecting compound (2e) to an Arbuzow reaction. References for the Arbuzuow reaction include, for example, Gronowitz, S .; And the like (Heterocycles 1981, 15 (2), 947-959.).

なお、基Ｑが１〜２個の低級アルキル基で置換されている化合物（３）についても、化合物（１ｃ）および／または（２ｇ）に代えて、１個の低級アルキル基を有する化合物（１ｃ−１）および／または（２ｈ）を用いれば、同様に製造することができる。 In addition, for the compound (3) in which the group Q is substituted with 1 to 2 lower alkyl groups, the compound (1c) having one lower alkyl group is substituted for the compounds (1c) and / or (2g). If -1) and / or (2h) is used, it can manufacture similarly.

［式中、Ｒ^１８ａおよびＲ^１８ｂは低級アルキル基を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１００、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］

[Wherein, R ^18a and R ^18b represent a lower alkyl group, and A, R ^1a , R ¹⁰⁰ , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]

上記化合物（１ｃ−１）は、下記の方法で製造可能である。 The compound (1c-1) can be produced by the following method.

［式中、Ｒ^２０は水素原子または低級アルキル基を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１８ａ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
化合物（１ｃ−１）は、上記化合物（１ｃ）を、塩基存在下に市販のＷｉｔｔｉｇ試薬（１１）と処理してオレフィン体（１ｄ）に変換後、Ｗａｃｋｅｒ酸化を行って製造することができる。
Ｗｉｔｔｉｇ反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（１１）に対して等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。溶媒としては、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、０〜８０℃が好ましい。反応時間としては、通常１〜２４時間程度である。
Ｗａｃｋｅｒ酸化は、Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｌ．Ｓ．らの方法（Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９９１，４，５５２−５５９．）、およびＧａｕｎｔ．Ｍ．Ｊ．らの方法（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，１８，１８４４−１８４５．）を参考にすることができる。

[Wherein, R ²⁰ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and A, R ^1a , R ^18a , Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
Compound (1c-1) can be produced by treating the compound (1c) with a commercially available Wittig reagent (11) in the presence of a base to convert it to an olefin body (1d), followed by Wacker oxidation.
Examples of the base used in the Wittig reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide Etc. can be mentioned. The amount of base used is preferably in the range of equimolar to 1.2 molar times with respect to compound (11). Examples of the solvent include polar solvents such as dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran and tert-butyl methyl ether, and hydrocarbon solvents such as toluene. As reaction temperature, it is the range of -20 degreeC-the boiling point of a solvent, and 0-80 degreeC is preferable. The reaction time is usually about 1 to 24 hours.
Wacker oxidation is described by Hegedus, L .; S. Et al. (Comp. Org. Syn. 1991, 4, 552-559.), And Gaunt. M.M. J. et al. The method (Chem. Commun. 2001, 18, 1844-1845.) Can be referred to.

上記の化合物（２ｈ）は、下記の方法で製造可能である。 The above compound (2h) can be produced by the following method.

（式中、Ｒ^１８ｂ、Ｒ^１００、Ｗ^３およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｈ）は、［製造法Ａ−２］で示した化合物（２ｆ）の中で、Ｒ^１４またはＲ^１５のどちらかが水素原子である化合物（２ｉ）を、上記化合物（２ｇ）の製造と同様に、Ａｒｂｕｚｏｗ反応に付すことにより製造できる。

(In the formula, R ^18b , R ¹⁰⁰ , W ³ and Y represent the same as above.)
Compound (2h) is the compound (2g) shown in [Production Method A-2], wherein either R ¹⁴ or R ¹⁵ is a hydrogen atom, and the above compound (2g) is produced. It can manufacture by attaching | subjecting to an Arbuzow reaction similarly to.

基Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である化合物（３）は、下記のカップリング反応により製造することができる。
［製造法Ａ−４］ The compound (3) in which the group Q is —C≡C— can be produced by the following coupling reaction.
[Production Method A-4]

［式中、Ｑは−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｗ^３、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は、前記と同じものを表す。］
基Ｑが−Ｃ≡Ｃ−である化合物（３）は、金属触媒を用いるカップリング反応を用いて化合物（１ｅ）とアセチレン誘導体（２ｊ）とを反応させることにより製造することができる。本カップリング反応は、薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応として知られており、参考文献としては、Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕらの総説「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，４４４２−４４８９．」を挙げることができる。

[Wherein Q represents —C≡C—, and A, R ^1a , W ³ , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
The compound (3) in which the group Q is —C≡C— can be produced by reacting the compound (1e) with the acetylene derivative (2j) using a coupling reaction using a metal catalyst. This coupling reaction is known as the Sonogashira reaction. C. A review by Nicolaou et al. “Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442-4489” can be mentioned.

化合物（１ｅ）は、市販であるか、または上記［製造法Ａ−１］で示したアルコール体（２ａ−１または２ｂ−１）から化合物（２ａまたは２ｂ）への変換方法およびＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ｓ．Ａ．らの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４，５４７−５５０（２００５））を準用して、フェノール誘導体（１ａ）から製造することができる。 Compound (1e) is commercially available, or the method for converting alcohol form (2a-1 or 2b-1) to compound (2a or 2b) shown in the above [Production Method A-1] and Thompson, L. et al. S. A. These methods (Synthesis, 4, 547-550 (2005)) can be applied mutatis mutandis to produce the phenol derivative (1a).

化合物（２ｊ）は、下記の方法で製造可能である。 Compound (2j) can be produced by the following method.

（式中、Ｗ^３およびＹは前記と同じものを表す。）
化合物（２ｊ）は、化合物（２ｂ−１）を、二酸化マンガン酸化あるいはＳｗｅｒｎ酸化して化合物（１３）とした後、Ｍｉｗａ、Ｋ．らの方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９４，２，１０７−１０８．）またはＣｏｒｅｙ，Ｅ．らの方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９７２，３７６９−３７７２．）に従って製造することができる。
また、化合物（２ｊ）は、前記［製造法Ａ−１］に示した化合物（７ａおよび７ｂ）の製造方法に関する参考文献と同様な方法で製造可能な化合物（１４）を、前記の化合物（１ｅ）の製造と同様に処理して化合物（１５）に変換後、上記の金属触媒を用いるカップリング反応を用いて化合物（１６）に導き、引き続いてシリル基を除去して製造することができる。本製造法の参考文献としては、Ｓｈｉｍａｄａ，Ｔ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１０１７８−１０１８１．）を挙げることができる。

(Wherein W ³ and Y are the same as described above.)
Compound (2j) was prepared by subjecting compound (2b-1) to manganese (20) oxidation or Swern oxidation to give compound (13). Et al. (Synlett, 1994, 2, 107-108.) Or Corey, E .; (Tetrahedron Lett. 1972, 3769-3772.).
In addition, the compound (2j) is obtained by converting the compound (14) that can be produced by a method similar to the reference for the production method of the compounds (7a and 7b) shown in [Production method A-1] to the compound (1e). ) To give compound (16) using the above-described coupling reaction using a metal catalyst, followed by removal of the silyl group. References for this production method include Shimada, T .; (J. Org. Chem. 2005, 70, 10178-10181.).

基Ｑが−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である化合物（３）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ａ−５］ The compound (3) in which the group Q is —CH ₂ —C≡C— or —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ — can be produced by the following method.
[Production Method A-5]

［式中、Ｑは−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｗ^３、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］

[Wherein Q represents —CH ₂ —C≡C— or —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —, and A, R ^1a , W ³ , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. . ]

基Ｑが−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−である化合物（３）は、化合物（１ｅ）と化合物（２ｋ）との薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応で製造できる。反応条件については、［製造法Ａ−４］と同様である。 The compound (3) in which the group Q is —CH ₂ —C≡C— can be produced by a Sonogashira reaction between the compound (1e) and the compound (2k). The reaction conditions are the same as in [Production Method A-4].

基Ｑが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である化合物（３）は、上記の反応で得られた基Ｑが−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−である化合物（３）を接触還元すれば製造可能であり、接触還元の条件は［製造法Ａ−３］で示したものと同様である。 The compound (3) in which the group Q is —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ — can be obtained by catalytic reduction of the compound (3) in which the group Q obtained in the above reaction is —CH ₂ —C≡C—. The conditions for catalytic reduction are the same as those shown in [Production Method A-3].

なお、上記の製法で使用した化合物（２ｋ）は、下記の方法で製造できる。 In addition, the compound (2k) used by said manufacturing method can be manufactured with the following method.

［式中、Ｙは前記と同じものを表す。］
化合物（２ｋ）は、化合物（２ａ−１）を、［製造法Ａ−４］に示した化合物（２ｊ）の製造と同様に製造することができる。

[Wherein Y represents the same as described above. ]
Compound (2k) can be produced in the same manner as in the production of compound (2j) shown in [Production Method A-4] for compound (2a-1).

なお、基Ｑが１〜２個の低級アルキル基で置換されている化合物（３）についても、化合物（２ｋ）に代えて、１〜２個の低級アルキル基を有する試薬（２ｌ）を用いれば、同様に製造することができる。 For the compound (3) in which the group Q is substituted with 1 to 2 lower alkyl groups, a reagent (2l) having 1 to 2 lower alkyl groups can be used instead of the compound (2k). Can be manufactured similarly.

［式中、Ｒ^２１およびＲ^２２は、いずれか一方が低級アルキル基であり他方が水素原子であるか、または両方が低級アルキル基であることを表し、Ｙは前記と同じものを表す。］

[Wherein, R ²¹ and R ²² represent that either one is a lower alkyl group and the other is a hydrogen atom, or both are lower alkyl groups, and Y represents the same as above. ]

上記化合物（２ｌ）は下記の方法で製造可能である。 The compound (2l) can be produced by the following method.

［式中、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^３００およびＹは前記と同じものを表す。］
化合物（２ｌ）は、化合物（７ａ）を塩基存在下にアルキル化して化合物（１７）に変換後、化合物（１７）を水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物を用いて還元し、アルコール体（１８）に導き、次いで、アルコール体（１８）を［製造法Ａ−４］に示した化合物（２ｊ）の製造を準用して製造することができる。
上記のアルキル化反応は、Ｐｒａｓａｄ，Ｇらの方法（Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９１，５６，７１８８−７１９０．）、またはＳｕｚｕｋｉ，Ｓらの方法（Ｃａｎ.Ｊ．Ｃｈｅｍ.１９９４，７２，３５７−３６１．）を参考にできる。

^{^{^{Wherein, R 21, R 22, R}}} 300 and Y represent the same as above. ]
Compound (2l) is obtained by alkylating compound (7a) in the presence of a base to convert to compound (17), reducing compound (17) using a metal hydride complex compound such as lithium aluminum hydride, Then, the alcohol form (18) can be produced by applying the production of the compound (2j) shown in [Production Method A-4].
The above alkylation reaction can be carried out by the method of Prasad, G et al. (J. Org. Chem. 1991, 56, 7188-7190.) Or the method of Suzuki, S et al. (Can. J. Chem. 1994, 72, 357-). 361.).

以下に、上記の方法で製造した化合物（３）から化合物（４）を製造する方法について詳述する（［製造法Ｂ−１］〜［製造法Ｂ−２］）。 Below, the method to manufacture a compound (4) from the compound (3) manufactured by said method is explained in full detail ([manufacturing method B-1]-[manufacturing method B-2]).

化合物（４）中の、Ｘ^３が−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ａ、および−ＣＨ_２Ｗ^３である化合物（４ａ）〜（４ｄ）は、下記の方法で製造可能である。
［製造法Ｂ−１］ Compounds (4a) to (4d) in which X ³ in compound (4) is —CH ₂ OH, —C (O) H, —C (O) R ^10a , and —CH ₂ W ³ are It can be manufactured by a method.
[Production Method B-1]

［式中、Ｒ^１０ａは低級アルキル基を表し、Ｑは前記のいずれかを表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｗ^３、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
アルコール体（４ａ）は、化合物（３）のエステル基を水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物を用いる還元反応により製造することができる。
アルデヒド体（４ｂ）は、化合物（４ａ）を二酸化マンガン酸化あるいはＳｗｅｒｎ酸化することにより製造可能である。
ケトン体（４ｃ）は、アルデヒド体（４ｂ）をＧｒｉｇｎａｒｄ反応で化合物（２０）へ導いた後、二酸化マンガン酸化あるいはＳｗｅｒｎ酸化して製造できる。
化合物（４ｄ）は、［製造法Ａ−１］で示した化合物（２ａ−１または２ｂ−１）から化合物（２ａ−２または２ｂ−２）への変換方法を準用して、アルコール体（４ａ）から製造することができる。
上記のＧｒｉｇｎａｒｄ反応の参考文献としては、実験化学講座（第四版、Ｖｏｌ．２０．日本化学会編、丸善株式会社）「有機合成ＩＩ：アルコール・アミン、Ｐ８２〜Ｐ９４」を挙げることができる。

[Wherein, R ^10a represents a lower alkyl group, Q represents any of the above, and A, R ^1a , W ³ , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
The alcohol (4a) can be produced by reducing the ester group of the compound (3) using a metal hydride complex compound such as lithium aluminum hydride.
The aldehyde (4b) can be produced by subjecting the compound (4a) to manganese dioxide oxidation or Swern oxidation.
The ketone body (4c) can be produced by introducing the aldehyde body (4b) to the compound (20) by the Grignard reaction and then oxidizing it with manganese dioxide or swern.
Compound (4d) is obtained by applying the conversion method from Compound (2a-1 or 2b-1) to Compound (2a-2 or 2b-2) shown in [Production Method A-1], and applying alcohol (4a) ).
As a reference for the above Grignard reaction, there may be mentioned an experimental chemistry course (4th edition, Vol. 20, edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) “Organic Synthesis II: Alcohol / Amine, P82 to P94”.

化合物（４）の中で、Ｘ^３が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである化合物（４ｅ）は、下記の方法で製造することができる。
［製造法Ｂ−２］ Among the compounds (4), the compound (4e) in which X ³ is —CH ₂ CH ₂ OH can be produced by the following method.
[Production method B-2]

［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
化合物（４ｅ）は、化合物（３）を加水分解してカルボン酸体（２１）とし、次いでＣｏｏｗａｒ，Ｄ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６２７０−６２８２．）に従って化合物（２２）に導き、引き続き化合物（２２）を、Ｂａｃｉｏｃｃｈｉ，Ｅ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，６８１７−６８２０．）に従って、酢酸単位を導入して化合物（２３）とした後に、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物を用いる還元反応により製造することができる。

[Wherein Q represents any of the above, and A, R ^1a , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
Compound (4e) is obtained by hydrolyzing compound (3) to give carboxylic acid form (21), then Coowar, D. et al. (J. Med. Chem. 2004, 47, 6270-6282.), Which led to compound (22), followed by compound (22), In accordance with the method of J. Org. Can be manufactured.

以下に、化合物（４）および化合物（５）との反応で基Ｖを構築して、化合物（Ｉａ）を製造する方法について詳述する（［製造法Ｃ−１］〜［製造法Ｃ−５］）。 Hereinafter, a method for producing compound (Ia) by constructing group V by reaction with compound (4) and compound (5) will be described in detail ([Production Method C-1] to [Production Method C-5]. ]).

基Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるエステル体（Ｉａ）は、下記の方法で製造可能である。
［製造法Ｃ−１］ The ester body (Ia) in which the group V is —CH═CH—, —CH═CH—CH ₂ —, —CH═CH—CH═CH— can be produced by the following method.
[Production Method C-1]

［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｗ^２００は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１００、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
エステル体（Ｉａ）は、［製造法Ａ−３］に記載したＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応条件を準用して化合物（４ｂ）と化合物（５ａ）から製造することができる。
また、上記のエステル体（Ｉａ）を接触還元することにより、エステル体（Ｉａ）は、塩基存在下において化合物（４ｂ）と化合物（５ｂ）とのＷｉｔｔｉｇ反応によっても製造することができる。

[Wherein Q represents any of the above, V represents —CH═CH—, —CH═CH—CH ₂ —, —CH═CH—CH═CH—, and W ²⁰⁰ represents —CH ₂ — , —CH ₂ —CH ₂ — or —CH ₂ —CH═CH—, and A, R ^1a , R ¹⁰⁰ , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
The ester (Ia) can be produced from the compound (4b) and the compound (5a) by applying the Wadsworth-Emmons reaction conditions described in [Production Method A-3].
Moreover, by carrying out catalytic reduction of said ester body (Ia), ester body (Ia) can also be manufactured by Wittig reaction of a compound (4b) and a compound (5b) in presence of a base.

また、基Ｖが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であるエステル体（Ｉａ）は、［製造法Ａ−３］と同様の接触還元の条件で製造できる。 Moreover, group V is _{_{_{-CH 2 -CH 2 -, - CH}}} 2 -CH 2 -CH 2 - or _{_{_{_{-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2}}}} - in which ester (Ia) is [Process A -3] under the same catalytic reduction conditions.

なお、化合物（４ｂ）に代えて化合物（４ｃ）を用いれば、基Ｖが低級アルキル基で置換されている化合物（Ｉａ）を同様な方法で製造可能である。 If compound (4c) is used instead of compound (4b), compound (Ia) in which group V is substituted with a lower alkyl group can be produced in the same manner.

［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｒ^１０ａ、Ａ、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］

[Wherein, Q represents any of the above, and R ^10a , A, Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]

また、化合物（５ａまたは５ｂ）に代えて、市販であるかあるいは公知の方法で製造可能な、基Ｗ^２００がハロゲン原子または低級アルキル基で置換されている化合物（５ｃまたは５ｄ）を用いれば、基Ｖがハロゲン原子または低級アルキル基で置換されている化合物（Ｉａ）も、同様に製造可能である。 Further, instead of the compound (5a or 5b), if a compound (5c or 5d) in which the group W ²⁰⁰ is substituted with a halogen atom or a lower alkyl group, which is commercially available or can be produced by a known method, is used. A compound (Ia) in which the group V is substituted with a halogen atom or a lower alkyl group can be similarly produced.

［式中、Ｗ^３００は、−ＣＨ（Ｒ^２４）−（ここで、Ｒ^２４はハロゲン原子または低級アルキル基を表す。）、−ＣＨ（Ｒ^２５）−Ｃ（Ｒ^２６）（Ｒ^２７）−（ここで、Ｒ^２５〜Ｒ^２７の少なくとも１つはハロゲン原子または低級アルキル基であり、他は水素原子であることを表す。）または−ＣＨ（Ｒ^２８）−Ｃ（Ｒ^２９）＝Ｃ（Ｒ^３０）−（ここで、Ｒ^２８〜Ｒ^３０の少なくとも１つはハロゲン原子または低級アルキル基であり、他は水素原子であることを表す。）を表す。］

[Wherein, W ³⁰⁰ represents —CH (R ²⁴ ) — (wherein R ²⁴ represents a halogen atom or a lower alkyl group), —CH (R ²⁵ ) —C (R ²⁶ ) (R ²⁷ ) — (Here, at least one of R ^{25 to} R ²⁷ is a halogen atom or a lower alkyl group, and the other is a hydrogen atom.) Or —CH (R ²⁸ ) —C (R ²⁹ ) ═C ( R ³⁰ ) — (wherein at least one of R ^{28 to} R ³⁰ represents a halogen atom or a lower alkyl group, and the other represents a hydrogen atom). ]

基Ｖが、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−であるエステル体（Ｉａ）は、下記の方法で製造できる。
［製造法Ｃ−２］ The ester body (Ia) in which the group V is —CH ₂ —O—CH ₂ — or —CH ₂ —CH ₂ —O—CH ₂ — can be produced by the following method.
[Production Method C-2]

［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｖは−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−を表し、ｍは１または２を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｗ^３、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は、前記と同じものを表す。］

[Wherein Q represents any of the above, V represents —CH ₂ —O—CH ₂ — or —CH ₂ —CH ₂ —O—CH ₂ —, m represents 1 or 2, and A, R ^1a , W ³ , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]

基Ｖが−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−であるエステル体（Ｉａ）は、化合物（４ａまたは４ｅ）を、塩基の存在下に市販の化合物（５ｅ）でアルキル化して製造することができる。反応条件は、［製造法Ａ−２］で示したものと同様である。 The ester (Ia) in which the group V is —CH ₂ —O—CH ₂ — or —CH ₂ —CH ₂ —O—CH ₂ — is obtained by reacting the compound (4a or 4e) with a commercially available compound in the presence of a base. (5e) can be produced by alkylation. The reaction conditions are the same as those shown in [Production Method A-2].

なお、基Ｖが１個の低級アルキル基で置換されている化合物（Ｉａ）についても、化合物（５ｅ）に代えて、１個の低級アルキル基を有する化合物（５ｆ）を用いれば、同様に製造することができる。化合物（５ｆ）は市販であるか、公知の方法で製造可能である。 The compound (Ia) in which the group V is substituted with one lower alkyl group is produced in the same manner by using the compound (5f) having one lower alkyl group instead of the compound (5e). can do. Compound (5f) is commercially available or can be produced by a known method.

［式中、Ｒ^３１は低級アルキル基を表し、Ｗ^３およびＲ^１ａは前記と同じものを表す。］

[Wherein R ³¹ represents a lower alkyl group, and W ³ and R ^1a represent the same as described above. ]

基Ｖが、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であるエステル体（Ｉａ）は、下記の方法で製造できる。
［製造法Ｃ−３］ The ester body (Ia) in which the group V is —CH ₂ —O—CH ₂ —CH ₂ — or —CH ₂ —CH ₂ —O—CH ₂ —CH ₂ — can be produced by the following method.
[Production Method C-3]

［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｖは−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
エステル体（Ｉａ）は、Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．らの文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１１５３−１１６４．）を参考にして、化合物（４ａまたは４ｅ）を、塩基の存在下に、市販の化合物（５ｇ）にＭｉｃｈａｅｌ付加して製造することができる。Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応の塩基としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＴｒｉｔｏｎＢ等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩を挙げることができる。溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、室温〜１００℃の範囲が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間である。

[Wherein Q represents any of the above, V represents —CH ₂ —O—CH ₂ —CH ₂ — or —CH ₂ —CH ₂ —O—CH ₂ —CH ₂ —, and A, R ^1a , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
Esters (Ia) were prepared according to Hutchinson, J. et al. H. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1153-1164.) To prepare a compound (4a or 4e) by Michael addition to a commercially available compound (5 g) in the presence of a base. can do. As the base for Michael addition reaction, organic amine bases such as pyridine, diisopropylethylamine, triethylamine, Triton B, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, hydrogenation, etc. Alkali metal hydrides such as potassium, alkali metal lower alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxide, or alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate can be mentioned. Examples of the solvent include ether solvents such as dioxane, tetrahydrofuran and diethyl ether, and hydrocarbon solvents such as toluene and benzene. As reaction temperature, it is the range of 0 degreeC-the boiling point of a solvent, and the range of room temperature-100 degreeC is preferable. The reaction time is usually 1 to 24 hours.

なお、試薬（５ｇ）に代えて、試薬（５ｈ）を用いれば、基Ｖ中にハロゲン原子または低級アルキル基を有する化合物（Ｉａ）、または基Ｖ中に４〜６員の飽和脂肪族スピロ環を有する化合物（Ｉａ）を製造可能である。化合物（５ｈ）は、市販であるか、あるいは公知の方法で製造可能である。 When the reagent (5h) is used instead of the reagent (5g), the compound (Ia) having a halogen atom or a lower alkyl group in the group V, or a 4 to 6-membered saturated aliphatic spiro ring in the group V It is possible to produce a compound (Ia) having Compound (5h) is commercially available or can be produced by a known method.

［式中、Ｒ^３２およびＲ^３３は少なくとも一方がハロゲン原子または低級アルキル基であり、他方が水素原子であることを表し、Ｒ^３２ａは、低級アルキル基または水素原子であるか、またはＲ^３２と一緒になって−（ＣＨ_２）ｎ−（ｎ＝２〜４）であることを表し、Ｒ^１ａは前記と同じものを表す。］

Wherein, R ³² and R ³³ are at least one of halogen atom or a lower alkyl group, indicates that the other is hydrogen atom, R ^32a is either a lower alkyl group or a hydrogen atom, or a R ³² Together, it represents — (CH ₂ ) n — (n = 2 to 4), and R ^1a represents the same as described above. ]

基Ｖが、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−であるエステル体（Ｉａ）は、下記に示す方法で製造できる。
［製造法Ｃ−４］ The ester body (Ia) in which the group V is —CH (OH) —CH ₂ — can be produced by the method shown below.
[Production Method C-4]

［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｖは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
エステル体（Ｉａ）は、Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｔ．らの方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．２００４，７７，１５５５−１５６７．）を参考にして、化合物（４ｂ）と化合物（５ｉ）から製造することができる。
本製造方法で得られたエステル体（Ｉａ）の基Ｖ上の水酸基は、ハロゲン化反応、酸化反応、還元反応、求核置換反応、還元的アミノ化反応、アシル化反応およびアルキル化反応等の当業者が通常採用し得る公知反応を用いて、あるいはそれらを任意に組み合わせて、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基等へ変換することができる。

[Wherein Q represents any of the above, V represents —CH (OH) —CH ₂ —, and A, R ^1a , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. ]
Esters (Ia) are prepared according to Mukaiyama, T .; It can be produced from compound (4b) and compound (5i) with reference to those methods (Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004, 77, 1555-1567.).
The hydroxyl group on the group V of the ester (Ia) obtained by this production method is selected from halogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, nucleophilic substitution reaction, reductive amination reaction, acylation reaction and alkylation reaction. A known reaction that can be usually employed by those skilled in the art, or any combination thereof, is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, an acylamino group, and a lower alkylsulfonylamino group. And so on.

なお、試薬（５ｉ）に代えて、市販であるか、あるいは公知の方法で製造可能な試薬（５ｊ）を用いれば、基Ｖに低級アルキル基および水酸基を有する化合物（Ｉａ）を同様に製造可能である。 If a reagent (5j) that is commercially available or can be produced by a known method is used in place of the reagent (5i), the compound (Ia) having a lower alkyl group and a hydroxyl group in the group V can be similarly produced. It is.

［式中、Ｒ^３４およびＲ^３５は、いずれか一方が低級アルキル基であり、他方が水素原子であるか、あるいは両方が低級アルキル基であることを表し、Ｒ^１ａは前記と同じものを表す。］

[Wherein, R ³⁴ and R ³⁵ represent that either one is a lower alkyl group and the other is a hydrogen atom, or both are lower alkyl groups, and R ^1a represents the same as above. . ]

基Ｖが、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＮＨ_２）−であるエステル体（Ｉａ）は、下記の方法により製造することができる。
［製造法Ｃ−５］ The ester body (Ia) in which the group V is —CH ₂ —CH (NH ₂ ) — can be produced by the following method.
[Production Method C-5]

［式中、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｖは−ＣＨ_２−ＣＨ（ＮＨ_２）−を表し、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｗ^３、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は前記と同じものを表す。］
エステル体（Ｉａ）は、Ｏ’Ｄｏｎｅｎｅｌｌ，Ｍ．Ｊ．らの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，２３５３−２３５５．）に記載の反応条件を参考にして、化合物（４ｄ）と化合物（５ｋ）から製造することができる。
本製造方法で得られたエステル体（Ｉａ）の基Ｖ上のアミノ基は、一般的なアシル化、アルキル化等を行い、アシルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基または低級アルキルスルホニルアミノ基等へ変換することができる。また、このアミノ基は、Ｓｃｅｒｋｅｎｂｅｃｋ，Ｊ．らの方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１６２５−１６２８．）に従って、水酸基に変換することができ、さらにその水酸基は、［製造法Ｃ−４］で示した種々の置換基に変換することもできる。

[Wherein Q represents any of the above, V represents —CH ₂ —CH (NH ₂ ) —, and A, R ^1a , W ³ , Y, Z ¹ and Z ² represent the same as described above. . ]
Esters (Ia) were prepared according to O'Donenell, M. et al. J. et al. The compound can be produced from the compound (4d) and the compound (5k) with reference to the reaction conditions described in these methods (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2353-2355.).
The amino group on the group V of the ester (Ia) obtained by this production method is converted to an acylamino group, a mono-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, etc. by performing general acylation, alkylation, etc. can do. This amino group is also known from Scerkenbeck, J. et al. Can be converted into a hydroxyl group according to the above-described method (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1625-1628.), And the hydroxyl group can be converted into various substituents shown in [Production Method C-4]. Can also be converted.

化合物（Ｉａ）は、下記の別法でも製造可能である。
［製造法２］ Compound (Ia) can also be produced by the following alternative method.
[Production Method 2]

［式中、Ｒ^１ａは低級アルキル基を表し、Ｘ^１およびＸ^２は互いに反応してＱを形成する基を表し、Ｑは前記のいずれかを表し、Ｘ^３およびＸ^４は互いに反応してＶを形成する基を表し、Ａ、Ｖ、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は一般式（Ｉ）と同じものを表す。］
エステル体（Ｉａ）は、化合物（１）を［製造法Ｂ−１］または［製造法Ｂ−２］で示した方法により化合物（２５）とし、次いで［製造法Ｃ−１］〜［製造法Ｃ−５］で示した方法に準じて、化合物（５）と反応させて基Ｖを構築して化合物（２６）へ導いた後、化合物（２６）を［製造法Ａ−１］〜［製造法Ａ−５］で示した方法により化合物（２）と反応させて基Ｑを構築して製造することができる。

[Wherein R ^1a represents a lower alkyl group, X ¹ and X ² represent a group that reacts with each other to form Q, Q represents one of the above, and X ³ and X ⁴ represent a group that reacts with each other. represents a group forming a V, a, V, Y, Z 1 and ^{Z 2} represent the same as the general formula (I). ]
The ester (Ia) is obtained by converting the compound (1) into the compound (25) by the method shown in [Production Method B-1] or [Production Method B-2], and then [Production Method C-1] to [Production Method]. According to the method shown in C-5], after reacting with compound (5) to construct group V and leading to compound (26), compound (26) is produced in [Production Method A-1] to [Production The group Q can be constructed and produced by reacting with the compound (2) by the method shown in Method A-5].

上記の方法で製造された本発明化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。 The compound (I) of the present invention produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, fractionation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like.
Further, when the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon, an optical isomer exists. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) for recrystallization with an appropriate salt and column chromatography.

前述のとおり、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは免疫抑制剤として有用である。一般式（I）で表される本発明の化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物は、Ｓ１Ｐ受容体（特にＳ１Ｐ１受容体）に対してアゴニスト作用を有することから、免疫抑制剤の有効成分として有用であり、哺乳動物、特にヒトにおける移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患などの治療剤および／または予防剤の有効成分として有用である。また、本発明の化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物は、マウスｉｎｖｉｖｏモデルにおいて経口投与でマウス末梢血中リンパ球数を減少させたことから、経口投与可能な免疫抑制剤等の医薬の有効成分として用いることができると考えられる。また、これらの医薬は、他のＳ１Ｐ受容体アゴニストで見られる徐脈などの副作用の少ないものである。 As described above, S1P receptor agonists are useful as immunosuppressants. Since the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, and a solvate thereof have an agonistic action on the S1P receptor (particularly the S1P1 receptor), the active ingredient of the immunosuppressive agent It is useful as an active ingredient of therapeutic and / or prophylactic agents for transplantation rejection, autoimmune diseases, allergic diseases and the like in mammals, particularly humans. In addition, since the compounds of the present invention, salts thereof, and solvates thereof have reduced the number of lymphocytes in mouse peripheral blood by oral administration in a mouse in vivo model, pharmaceuticals such as immunosuppressive agents that can be administered orally It can be used as an active ingredient. In addition, these medicaments have few side effects such as bradycardia seen with other S1P receptor agonists.

ここで移植に対する拒絶反応とは、肝臓、腎臓、心臓、肺、小腸、皮膚、角膜、骨、胎児組織、骨髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、膵島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞などの移植片を移植後、３ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病を表す。 Here, rejection for transplantation means liver, kidney, heart, lung, small intestine, skin, cornea, bone, fetal tissue, bone marrow cell, hematopoietic stem cell, peripheral blood stem cell, cord blood stem cell, islet cell, hepatocyte, nerve cell Represents acute rejection occurring within 3 months after transplantation of transplants such as intestinal epithelial cells and chronic rejection occurring thereafter, and graft-versus-host disease.

また、自己免疫性疾患としては例えば膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シューグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病、ブドウ膜炎、抗受容体病、重症筋無力症、甲状腺中毒症、甲状腺炎、橋本病などが挙げられる。 Examples of autoimmune diseases include collagen disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, nephrotic syndrome, lupus nephritis, Sjogren's syndrome, scleroderma, polymyositis, psoriasis, inflammatory bowel disease, clones Disease, mixed connective tissue disease, primary myxedema, Addison's disease, aplastic anemia, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune thrombocytopenia, autoimmune diabetes, uveitis, antireceptor disease, severe Examples include myasthenia, thyroid poisoning, thyroiditis, and Hashimoto's disease.

また、アレルギー性疾患としては例えばアトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結膜炎、花粉症などが挙げられる。 Examples of allergic diseases include atopic dermatitis, asthma, rhinitis, conjunctivitis, hay fever and the like.

一般式（I）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与することができる。 When the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof is administered to a mammal (particularly human), it is administered systemically or locally, orally or parenterally. can do.

本発明の医薬は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。 The medicament of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.

経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。 Examples of oral pharmaceutical forms include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. Preparation of such forms of pharmaceuticals includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, preservatives, anti-microbial agents commonly used as additives. Perform according to a conventional method using an oxidant, a colorant, a solubilizer, a suspending agent, an emulsifier, a sweetener, a preservative, a buffering agent, a diluent, a wetting agent, etc., as appropriate. Can do.

非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などから必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。 The parenteral pharmaceutical forms include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, inhalants, etc. Is mentioned. Preparation of such forms of pharmaceuticals includes stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, dissolution agents that are commonly used as additives. Adjuvant, buffer, isotonic agent, surfactant, colorant, buffer, thickener, wetting agent, filler, absorption enhancer, suspending agent, binder, etc. Can be carried out according to a conventional method.

本発明の医薬は、一般式（I）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬としてもよい。この医薬は、一般式（I）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、他の薬剤の１種または２種以上とを組み合わせて併用剤として投与されるものであり、一般式（I）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と他の薬剤との併用剤は、１つの製剤中に両成分が配合された合剤としてもよく、別々の製剤として投与されるものでもよい。別々に投与される場合、それぞれの製剤は同時に投与してもよく、時間差をおいて投与してもよい。また、それぞれの製剤の投与方法は同じであってもよいし、異なっていてもよい。これらの医薬は、一般式（I）で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上等の他の薬剤とを組み合わせたキットとしてもよい。 The medicament of the present invention is selected from a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof, an immunosuppressant, an antibody used for immunosuppression, a rejection therapeutic, an antibiotic, and a steroid. It is good also as a pharmaceutical which combines 1 type, or 2 or more types. This medicament is administered as a concomitant drug by combining the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof and one or more of other drugs. The combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof and another drug is a combination of both components in one preparation. Or may be administered as separate formulations. When administered separately, each formulation may be administered simultaneously or at a time lag. Moreover, the administration method of each formulation may be the same, and may differ. These medicaments are selected from the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof, and an immunosuppressant, an antibody used for immunosuppression, a rejection therapeutic, an antibiotic, and a steroid. It is good also as a kit which combined other drugs, such as 1 type (s) or 2 or more types.

より具体的には、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬としては例えばシクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、ミゾリビン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シロリムス、エベロリムス、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、オルソクローンＯＫＴ３、抗ヒトリンパ球グロブリン、デオキシスパーガリンなどが挙げられる。 More specifically, immunosuppressive agents, antibodies used for immunosuppression, and therapeutic agents for rejection include cyclosporin A, tacrolimus (FK506), azathioprine, mizoribine, methotrexate, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, sirolimus, everolimus , Prednisolone, methylprednisolone, orthoclone OKT3, anti-human lymphocyte globulin, deoxyspargarine and the like.

抗生物質としては例えばセフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシルなどが挙げられる。 Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomicin sulfate, ceftibbutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, cephethatopivoxil hydrochloride, etc. Can be mentioned.

ステロイド薬としては例えばプロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートなどが挙げられる。 Examples of steroid drugs include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furanate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, difluprednate, budesonide, diflucortron valerate, amsinonide, thacinonide, , Dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deprodon propionate, prednisolone valerate acetate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide pivalate, pivalate Alclomethasone propionate, clobetasone butyrate, prednisolone, propiate Peclomethasone acid, fludroxycortide, cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, fludrocortisone acetate, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate, prednisolone sodium phosphate, halopredon acetate, methyl Prednisolone, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, dexamethasone sodium palmitate, dexamethasone palmitate, paramethasone acetate, betamethasone, fluticasone propionate, flunisolide, ST-126P, ciclesonide metamitazone dexamethasone Franconate, Plasteron Sulfonates, deflazacort, methylprednisolone thread descriptor sulfonates, and the like methylprednisolone sodium succinate.

一般式（I）で表される本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量などによって異なるが、通常、化合物（Ｉ）換算量で成人一人一回につき１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で、全身的または局所的に、一日一回から数回経口または非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
The dose of the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof varies depending on symptoms, age, body weight, the type and dose of drugs administered in combination, etc. In the range of 1 ng to 1000 mg per adult, in an equivalent amount of Compound (I), it is administered orally or parenterally, once or several times a day, or 1 hour to 24 times a day. It is preferably administered intravenously over a range of times.

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。また、試験方法と試験結果を示して、本発明の化合物の薬理作用を説明する。 Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples, but the present invention is not limited to these methods. Moreover, the pharmacological action of the compound of this invention is demonstrated by showing a test method and a test result.

実施例中の「ＩＲ」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」の記号は、各々「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析」を意味する。「ＩＲ」はＡＴＲ法またはＫＢｒ打錠法によって測定した。「ＮＭＲ」は特に記載のない場合は^１Ｈ−ＮＭＲを意味し、括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。^１Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕｉｎｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、およびｂｒｓ＝ｂｒｏａｄｓｉｎｇｌｅｔを意味する。また、「Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄｆｏｒ分子式」は元素分析の計算値を意味し、「Ｆｏｕｎｄ」以下に測定値を記した。本明細書中において、以下の略語を使用した。
Ｂｏｃまたはｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド The symbols “IR”, “NMR”, and “MS” in the examples mean “infrared absorption spectrum”, “nuclear magnetic resonance spectrum”, and “mass spectrometry”, respectively. “IR” was measured by ATR method or KBr tableting method. “NMR” means ¹ H-NMR unless otherwise specified, and the measurement solvent is shown in parentheses, and TMS (tetramethylsilane) was used as an internal standard substance. The multiplicity in ¹ H-NMR means s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quintet, m = multiplet, and br s = broad singlet. “Anal. Calcd for molecular formula” means a calculated value of elemental analysis, and a measured value is described below “Found”. In this specification, the following abbreviations were used.
Boc or boc: tert-butoxycarbonyl CDCl ₃ : deuterated chloroform DMSO-d ₆ : deuterated dimethyl sulfoxide

[実施例１]（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸
（１）５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル Example 1 (E) -3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid (1) 5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester

（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メタノール（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（７９４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２２ｇ）、及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル（０．７３３ｍｌ）を０℃にて加えた。室温にて３日間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（８０４ｍｇ）を固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a solution of (4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methanol (1.00 g) in tetrahydrofuran (10 ml) was added 5-hydroxy-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester (794 mg), triphenylphosphine. (1.22 g) and azodicarboxylic acid diethyl ester (0.733 ml) were added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 3 days, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (Biotage 40M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (804 mg) as a solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.27 (2H, s), 7.08 ( 1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.15-7.17 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz) ), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37-7.45 (5H, m), 8.80 (1H, br s).
MS (ESI) m / z: 446 (M + H) ^<+> .

（２）[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノール (2) [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] methanol

５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（９０．０ｍｇ）を加えた。６時間加熱還流後、反応液を室温まで放冷し、水（１５ｍｌ）及び１規定塩酸（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（４６２ｍｇ）を固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a solution of 5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester (604 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, lithium borohydride ( 90.0 mg) was added. After heating at reflux for 6 hours, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water (15 ml) and 1N hydrochloric acid (15 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 30 ml). The organic layers were combined, washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (Biotage 25M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (462 mg) as a solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.74 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.82 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.25 (2H, s), 6.35 ( 1H, br d, J = 1.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.08 (1H, br d, J = 1.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.45 (5H, m), 8.27 (1H, brs).
MS (ESI) m / z: 404 (M + H) ^<+> .

（３）５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド (3) 5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indole-2-carbaldehyde

[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノール（４５０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて二酸化マンガン（２９１ｍｇ）を加えた。室温にて１５時間撹拌後、二酸化マンガン（２９１ｍｇ）を追加した。３時間撹拌後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，ジエチルエーテル／クロロホルム）を用いて精製し、標記化合物（３６６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．２７（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３６−７．４５（６Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a solution of [5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] methanol (450 mg) in methylene chloride (10 ml) was added manganese dioxide (291 mg) at room temperature. ) Was added. After stirring at room temperature for 15 hours, manganese dioxide (291 mg) was added. After stirring for 3 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25M, diethyl ether / chloroform) to obtain the title compound (366 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 5.27 (2H, s), 7.10 (1H, br d, J = 0.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz) 7.19-7.21 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36-7.45 (6H, m), 8.89 (1H, br s). ), 9.82 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 402 (M + H) ^<+> .

（４）（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸エチルエステル (4) (E) -3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester

５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３６５ｍｇ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に、室温にて２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸エチルエステル（３５０ｍｇ）を加えた。１５時間加熱還流後、反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，ジエチルエーテル／クロロホルム）を用いて精製し、標記化合物（３５６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a solution of 5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indole-2-carbaldehyde (365 mg) in toluene (80 ml) at room temperature, 2- (triphenyl phosphor Ranilidene) acetic acid ethyl ester (350 mg) was added. After refluxing for 15 hours, the reaction solution was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M, diethyl ether / chloroform) to obtain the title compound (356 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.26 (2H, s), 6.20 ( 1H, d, J = 16.0 Hz), 6.76 (1 H, br s), 7.01 (1 H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.09 (1 H, br s), 7.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.45 (5H, m), 7.65 (1H, d , J = 16.0 Hz), 8.21 (1H, br s).
MS (ESI) m / z: 472 (M + H) ^<+> .

（５）（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸 (5) (E) -3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid

（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸エチルエステル（８６．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５５０ｍｌ）及びメタノール（１．５ｍｌ）を加えた。室温にて３日間撹拌後、反応液に１規定塩酸（０．５５０ｍｌ）を加え、水（１０ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し有機溶媒を留去し、生じた沈殿物を濾取し、５０℃にて真空ポンプで３時間乾燥することにより標記化合物（７４．９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．３８（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），１１．４７（１Ｈ，ｓ），１２．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：３４２３，１６６８，１６０４，１２６５，１２０５，１１８４，１１６１，１１１９，１０９５，１０１４，９６２，８３７，８０２，７６６，６９８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ）^＋．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_１６Ｏ_３ＮＦ_３ＳＭ^＋：４４３．０８０３．Ｆｏｕｎｄ：４４３．０８０９．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_１６Ｏ_３ＮＦ_３Ｓ：Ｃ，６２．３０；Ｈ，３．６４；Ｆ，１２．８５；Ｎ，３．１６；Ｓ，７．２３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．１３；Ｈ，３．６０；Ｆ，１２．８９；Ｎ，３．２２；Ｓ，７．３４．

(E) -3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester (86.0 mg) To a tetrahydrofuran (2.0 ml) solution were added 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.550 ml) and methanol (1.5 ml) at room temperature. After stirring at room temperature for 3 days, 1N hydrochloric acid (0.550 ml) was added to the reaction mixture, water (10 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to distill off the organic solvent. The resulting precipitate was collected by filtration. The title compound (74.9 mg) was obtained by drying at 50 degreeC with a vacuum pump for 3 hours.
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 5.38 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.79 (1H, br s), 6.94 (1H, dd) , J = 8.8, 2.2 Hz), 7.21 (1H, br s), 7.30 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, br s), 7.40. -7.50 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 16.0 Hz), 11.47 (1H, s), 12.31 (1H, br s).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 3423, 1668, 1604, 1265, 1205, 1184, 1161, 1119, 1095, 1014, 962, 837, 802, 766, 698.
MS (ESI) m / z: 443 (M) ^<+> .
_{_{HRMS (ESI) Calcd for C 23}} H 16 O 3 NF 3 S M +: 443.0803. Found: 443.0809.
Anal. _{_{_{Calcd for C 23 H 16 O 3}}} NF 3 S: C, 62.30; H, 3.64; F, 12.85; N, 3.16; S, 7.23. Found: C, 62.13; H, 3.60; F, 12.89; N, 3.22; S, 7.34.

[実施例２]３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパン酸エチルエステル [Example 2] 3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid (1) 3- [5-[(4 -Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propanoic acid ethyl ester

（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸エチルエステル（１００ｍｇ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液に、室温にて５％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルムのみ）を用いて精製し、標記化合物（９０．５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．１７−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４８（５Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

(E) -3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester (100 mg) in ethyl acetate (15 ml) To the solution was added 5% palladium-carbon (100 mg) at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes under a hydrogen atmosphere, the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel thin layer chromatography (chloroform only) to give the title compound (90. 5 mg) was obtained.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.7 Hz) ), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.25 (2H, s), 6.17-6.21 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8) .8, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 7.35-7.48 (5 H, m), 8.48 (1 H, br s).
MS (ESI) m / z: 474 (M + H) ^<+> .

（２）３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸 (2) 3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid

３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパン酸エチルエステル（８７．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５５０ｍｌ）及びメタノール（１．５ｍｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、反応液に１規定塩酸（０．５５０ｍｌ）を加え、減圧下濃縮し有機溶媒を留去し、生じた沈殿物を濾取し、５０℃にて真空ポンプで１時間乾燥することにより標記化合物（０．２５水和物，分子量：４４９．９７）（７１．３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．５０（５Ｈ，ｍ），１０．８１（１Ｈ，ｓ），１２．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：３４２１，１７０９，１４８５，１３８１，１２８８，１２０１，１１７１，１１１３，１０９７，１０１６，７９５，７３７，６９８，６１３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ）^＋．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_１８Ｏ_３ＮＦ_３ＳＭ^＋：４４５．０９６０．Ｆｏｕｎｄ：４４５．０９７９．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_１８Ｏ_３ＮＦ_３Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６１．３９；Ｈ，４．１４；Ｆ，１２．６７；Ｎ，３．１１；Ｓ，７．１３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．５６；Ｈ，４．０５；Ｆ，１２．８９；Ｎ，３．１８；Ｓ，７．２８．

To a solution of 3- [5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propanoic acid ethyl ester (87.0 mg) in tetrahydrofuran (3.0 ml) 1N Aqueous sodium hydroxide solution (0.550 ml) and methanol (1.5 ml) were added at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, 1N hydrochloric acid (0.550 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure to distill off the organic solvent. The title compound (0.25 hydrate, molecular weight: 449.97) (71.3 mg) was obtained by drying for hours.
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.4 Hz), 5.34 (2H, s), 6. 07 (1 H, s), 6.72-6.76 (1 H, m), 7.08 (1 H, br s), 7.18 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1 H , Br s), 7.40-7.50 (5H, m), 10.81 (1H, s), 12.24 (1H, br s).
IR (ATR) cm < ^-1 >: 3421,1709,1485,1381,1288,1201,1171,1113,1097,1016,795,737,698,613.
MS (ESI) m / z: 445 (M) ^<+> .
_{_{HRMS (ESI) Calcd for C 23}} H 18 O 3 NF 3 S M +: 445.0960. Found: 445.0979.
Anal. _{_{_{Calcd for C 23 H 18 O 3}}} NF 3 S · 0.25H 2 O: C, 61.39; H, 4.14; F, 12.67; N, 3.11; S, 7.13. Found: C, 61.56; H, 4.05; F, 12.89; N, 3.18; S, 7.28.

[実施例３]（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸
（１）５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル [Example 3] (E) -3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-ene Acid (1) 5- (Benzyloxy) -1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester

水酸化カリウム（１．１４ｇ）にジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）を室温にて加え、室温で１０分間撹拌後、室温にて５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（市販）（１．５０ｇ）を加えた。室温にて１時間撹拌後、ヨウ化メチル（０．６３２ｍｌ）を室温にて加え、室温にて１時間撹拌後、水（５０ｍｌ）を室温にて加え、生じた沈殿を濾取、乾燥することで、標記化合物（１．５５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

Dimethyl sulfoxide (10 ml) was added to potassium hydroxide (1.14 g) at room temperature, stirred at room temperature for 10 minutes, and then 5- (benzyloxy) -1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester (commercially available) at room temperature. (1.50 g) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, methyl iodide (0.632 ml) is added at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, water (50 ml) is added at room temperature, and the resulting precipitate is collected by filtration and dried. Gave the title compound (1.55 g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.05 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.10 ( 2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 0) .7 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.35 (1 H, m), 7.36-7.42 (2 H, m), 7.44-7 .49 (2H, m).
MS (ESI) m / z: 310 (M + H) ^<+> .

（２）５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル (2) 5-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester

５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．５０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）に懸濁し、１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を室温にて加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（９５７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

5- (Benzyloxy) -1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester (1.50 g) was suspended in ethanol (30 ml) and ethyl acetate (30 ml), and 10% palladium-carbon (300 mg) was suspended. The mixture was added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (Biotage 40M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (957 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 ( 1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, s), 7. 25 (1H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m / z: 220 (M + H) ^<+> .

（３）１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル (3) 1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester

５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（５６８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）溶液に、５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ）及び炭酸カリウム（５６７ｍｇ）を室温にて加えた。７０℃にて１８時間撹拌後、反応液を濾過し塩を除き、濾液に酢酸エチル（１００ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、及び水（２００ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出後、有機層を合わせて飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（６７３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a solution of 5-chloromethyl-3-phenyl-2-trifluoromethylthiophene (568 mg) in N, N-dimethylformamide (4.0 ml) was added ethyl 5-hydroxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate. Ester (450 mg) and potassium carbonate (567 mg) were added at room temperature. After stirring at 70 ° C. for 18 hours, the reaction solution was filtered to remove salts, and ethyl acetate (100 ml), saturated aqueous ammonium chloride solution (20 ml), and water (200 ml) were added to the filtrate to separate the layers. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml), the organic layers were combined, washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (673 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.06 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.27 ( 2H, s), 7.09 (1H, br s), 7.11 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7 .22 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37-7.45 (5H, m).
MS (ESI) m / z: 460 (M + H) ^<+> .

（４）[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノール (4) [1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] methanol

１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、室温にて水素化ホウ素リチウム（１００ｍｇ）を加えた。１６時間加熱還流後、反応液を室温まで放冷し、水（３０ｍｌ）及び１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製し、標記化合物（５９０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a solution of 1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester (670 mg) in tetrahydrofuran (15 ml) at room temperature Lithium borohydride (100 mg) was added. After heating to reflux for 16 hours, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water (30 ml) and 1N hydrochloric acid (30 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (40 ml). The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25M, ethyl acetate / chloroform) to obtain the title compound (590 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.54 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.80 (3H, s), 4.79 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.26 ( 2H, s), 6.40 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7. 15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.45 (5H, m).
MS (ESI) m / z: 418 (M + H) ^<+> .

（５）（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸エチルエステル (5) Ethyl (E) -3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid ester

[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノール（５００ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、室温にて二酸化マンガン（３１２ｍｇ）を加えた。室温にて１５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４９０ｍｇ）を得た。これをトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、室温にて２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸エチルエステル（４６０ｍｇ）を加え、１５時間加熱還流した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，クロロホルム／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（５０１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

[1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] methanol (500 mg) in methylene chloride (10 ml) at room temperature. Manganese dioxide (312 mg) was added. Stir at room temperature for 15 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25M, ethyl acetate / hexane) to give 1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H. -Indole-2-carbaldehyde (490 mg) was obtained. This was dissolved in toluene (60 ml), 2- (triphenylphosphoranylidene) acetic acid ethyl ester (460 mg) was added at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 15 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (Biotage 25M, chloroform / hexane) to obtain the title compound (501 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.26 ( 2H, s), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.88 (1H, br s), 7.01 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7 .08 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.33-7. 45 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (ESI) m / z: 486 (M + H) ^<+> .

（６）（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸 (6) (E) -3- [1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid

（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸エチルエステル（１３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８００ｍｌ）を加えた。１８時間撹拌後、反応液に１規定塩酸水溶液（０．８００ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。水（１０ｍｌ）を加え、沈殿物を濾取し、真空ポンプ、４０℃にて３時間乾燥し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

(E) -3- [1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester (137 mg ) In tetrahydrofuran (3.0 ml) at room temperature were added methanol (1.5 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.800 ml). After stirring for 18 hours, 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.800 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water (10 ml) was added and the precipitate was collected by filtration and dried at 40 ° C. for 3 hours to give the title compound (120 mg).
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.79 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.99 (1H, br s), 7.19 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1 H, br s), 7.40−. 7.52 (6H, m), 7.62 (1 H, d, J = 15.8 Hz).
MS (ESI) m / z: 458 (M + H) ^<+> .

[実施例４]３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル Example 4 3- [1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid (1) 3- [1 -Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester

（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸（１５０ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、室温にて５％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温にて１時間撹拌後、反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

Of (E) -3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid (150 mg) To a solution of ethyl acetate (20 ml) was added 5% palladium-carbon (150 mg) at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere, the reaction solution is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified using silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound ( 133 mg) was obtained.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.7 Hz) ), 3.67 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d , J = 8.8 Hz), 7.35-7.43 (5H, m).
MS (ESI) m / z: 488 (M + H) ^<+> .

（２）３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸 (2) 3- [1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid

３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８００ｍｌ）を加えた。１８時間撹拌後、反応液に１規定塩酸水溶液（０．８００ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。水（１０ｍｌ）を加え、沈殿物を濾取し、真空ポンプ、４０℃にて３時間乾燥し、標記化合物（１０１ｍｇ，８２％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．３９−７．５０（５Ｈ，ｍ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：２９１４，１７０９，１２８４，１１９４，１１６７，１１２２，１０９９，１０１１，７９１，７６４，７５４，６９４．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２１Ｏ_３ＮＦ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６０．１１９４．Ｆｏｕｎｄ：４６０．１１５８．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２０Ｏ_３ＮＦ_３Ｓ：Ｃ，６２．７４；Ｈ，４．３９；Ｆ，１２．４０；Ｎ，３．０５；Ｓ，９．９８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．４８；Ｈ，４．３２；Ｆ，１２．１５；Ｎ，３．１０；Ｓ，７．０４．

3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (130 mg) in tetrahydrofuran (3.0 ml) Methanol (1.5 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.800 ml) were added to the solution at room temperature. After stirring for 18 hours, 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.800 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water (10 ml) was added, and the precipitate was collected by filtration and dried at 40 ° C. for 3 hours to obtain the title compound (101 mg, 82%).
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.63 (3H, s), 5. 35 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.39-7.50 (5H, m), 12.40 (1H, br s).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 2914, 1709, 1284, 1194, 1167, 1122, 1099, 1011, 791, 764, 754, 694.
MS (ESI) m / z: 460 (M + H) ^<+> .
_{_{HRMS (FAB) Calcd for C 24}} H 21 O 3 NF 3 S (M + H) +: 460.1194. Found: 460.1158.
Anal. _{_{_{Calcd for C 24 H 20 O 3}}} NF 3 S: C, 62.74; H, 4.39; F, 12.40; N, 3.05; S, 9.98. Found: C, 62.48; H, 4.32; F, 12.15; N, 3.10; S, 7.04.

[実施例５]３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸
（１）６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル Example 5 3- [6-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid (1) 6-[(4-phenyl-5-tri Fluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester

６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍｌ）に、５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（８６０ｍｇ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ）を加えて５０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取して標記化合物（９８０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．４３−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．７０−７．７２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a solution of 6-hydroxybenzofuran-2-carboxylic acid methyl ester (500 mg) in N, N-dimethylformamide (30 ml), 5-chloromethyl-3-phenyl-2-trifluoromethylthiophene (860 mg), potassium carbonate (400 mg) ) Was added and stirred at 50 ° C. for 3 hours. After allowing to cool to room temperature, saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Diisopropyl ether was added to the obtained residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (980 mg).
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.86 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.43- 7.50 (7H, m), 7.70-7.72 (2H, m).
MS (ESI) m / z: 433 (M + H) ^<+> .

（２）［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール (2) [6-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] methanol

６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（３３ｍｇ）を加えて加熱還流下で２時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９３−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（６Ｈ，ｍ）．

To a tetrahydrofuran solution (10 ml) of 6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester (216 mg), lithium borohydride (33 mg) was added and heated. The mixture was stirred for 2.5 hours under reflux. After allowing to cool to room temperature, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, followed by extraction three times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (200 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.89 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.74 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.26 (2H, d, J = 0.5 Hz) ), 6.61 (1H, s), 6.93-6.96 (1H, m), 7.09-7.10 (2H, m), 7.38-7.46 (6H, m).

（３）６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド (3) 6-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carbaldehyde

［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール（７０７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、酸化マンガン（IV）（５２０ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌後、さらに酸化マンガン（IV）（５２０ｍｇ）を足して室温で一晩攪拌した。反応混液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（６１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．３１（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

Manganese (IV) oxide (520 mg) was added to a dichloromethane solution (20 ml) of [6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] methanol (707 mg). After stirring overnight at room temperature, manganese (IV) oxide (520 mg) was further added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (612 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 5.31 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.13-7.16 (2H, m), 7. 40-7.44 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.78 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 403 (M + H) ^<+> .

（４）（Ｅ）−３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸エチルエステル (4) (E) -3- [6-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester

６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（６００ｍｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）に、２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸エチルエステル（５７１ｍｇ）を加えて加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善フラッシュカラム２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（６１９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（７Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

2- (Triphenylphosphoranylidene) acetic acid ethyl ester was added to a toluene solution (30 ml) of 6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carbaldehyde (600 mg). (571 mg) was added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen flash column 2 L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (619 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.29 (2H, s), 6.50 ( 1H, d, J = 15.7 Hz), 6.87 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.08-7.12 (2H, m ), 7.40-7.52 (7H, m).
MS (ESI) m / z: 473 (M + H) ^<+> .

（５）３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸エチルエステル (5) 3- [6-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid ethyl ester

（Ｅ）−３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸エチルエステル（６００ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）に、５％パラジウム炭素（６００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下で３０分間攪拌した。反応混液をろ過後、ろ液を濃縮し、標記化合物（５７５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７２−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ），７．０５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

(E) -3- [6-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester (600 mg) in ethyl acetate (50 ml) ) Was added with 5% palladium carbon (600 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 30 minutes. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to give the title compound (575 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72-2.76 (2H, m), 3.07-3.11 (2H, m), 4. 16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 7.0-5.09 (2H, m), 7.36-7.43 (6H, m).
MS (ESI) m / z: 475 (M + H) ^<+> .

（６）３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸 (6) 3- [6-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid

３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸エチルエステル（５７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（１．８ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム２Ｌ，メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた固体をヘキサンに懸濁し、ろ取して標記化合物（４１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１１（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．９０−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３６（６Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：２８６７，１６９７，１４９０，１３８０，１２６７，１２１４，１０９７．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_１７Ｆ_３Ｏ_４ＳＭ^＋：４４６．０８００．ｆｏｕｎｄ４４６．０８０７．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_１７Ｆ_３Ｏ_４Ｓ：Ｃ，６１．８８；Ｈ，３．８４；Ｆ，１２．７７；Ｓ，７．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．７５；Ｈ，３．８４；Ｆ，１２．７３；Ｓ，７．２４．

To a tetrahydrofuran solution (10 ml) of 3- [6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid ethyl ester (570 mg) was added methanol (1.8 ml). And 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.6 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column 2 L, methanol / chloroform). The obtained solid was suspended in hexane and collected by filtration to obtain the title compound (418 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.79-2.83 (2H, m), 3.07-3.11 (2H, m), 5.25 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.90-6.92 (1H, m), 7.05-7.09 (2H, m), 7.43-7.36 (6H, m).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 2867, 1697, 1490, 1380, 1267, 1214, 1097.
MS (ESI) m / z: 447 (M + H) ^<+> .
_{_{HRMS (EI) calcd for C 23}} H 17 F 3 O 4 S M +: 446.0800. found 446.0807.
Anal. _{_{_{Calcd for C 23 H 17 F 3}}} O 4 S: C, 61.88; H, 3.84; F, 12.77; S, 7.18. Found: C, 61.75; H, 3.84; F, 12.73; S, 7.24.

[実施例６]３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸
（１）５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル Example 6 3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid (1) 5-[(4-phenyl-5-tri Fluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester

５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（５５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し氷冷した。５５％水素化ナトリウム（１４０ｍｇ）を加え氷冷下３０分攪拌した。５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（９５０ｍｇ）を加えて６０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１．２６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．５３（７Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

5-hydroxybenzofuran-2-carboxylic acid methyl ester (550 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (30 ml) and cooled on ice. 55% sodium hydride (140 mg) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. 5-Chloromethyl-3-phenyl-2-trifluoromethylthiophene (950 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. After allowing to cool to room temperature, saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column 2 L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (1.26 g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.98 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.10-7.26 (3H, m), 7.39-7.53 (7H, m) .
MS (ESI) m / z: 433 (M + H) ^<+> .

（２）［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール (2) [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] methanol

５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（７７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（１１７ｍｇ）を加えて加熱還流下で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（６９３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９１−１．９６（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），７．０８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３７（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a tetrahydrofuran solution (35 ml) of 5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester (775 mg), lithium borohydride (117 mg) was added and heated. Stir for 2 hours under reflux. After allowing to cool to room temperature, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column 2 L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (693 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.91-1.96 (1H, m), 4.76 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.25 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 7.08-7.11 (2H, m), 7.43-7.37 (6H, m).
MS (ESI) m / z: 405 (M + H) ^<+> .

（３）５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド (3) 5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carbaldehyde

［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール（６８０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）に、酸化マンガン（IV）（９３２ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（６１４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．２８（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．５２（２Ｈ，ｍ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a solution of [5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] methanol (680 mg) in dichloromethane (20 ml) was added manganese (IV) oxide (932 mg). Stir overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column 2 L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (614 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 5.28 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.22-7.25 (2H, m), 7.39-7. 44 (5H, m), 7.56-7.52 (2H, m), 9.85 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 403 (M + H) ^<+> .

（４）（Ｅ）−３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸エチルエステル (4) (E) -3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester

５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（６００ｍｇ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルフォスフォラン（５７１ｍｇ）を加えて加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム２Ｌ，酢酸エチル／クロロホルム）で精製し、標記化合物（５９７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a toluene solution (30 ml) of 5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carbaldehyde (600 mg), (carboethoxymethylene) triphenylphosphorane (571 mg) was added. In addition, the mixture was stirred overnight with heating under reflux. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column 2 L, ethyl acetate / chloroform) to obtain the title compound (597 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.25 (2H, s), 6.56 ( 1H, d, J = 15.7 Hz), 6.88 (1H, s), 7.04-7.12 (3H, m), 7.44-7.39 (6H, m), 7.52 ( 1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (ESI) m / z: 473 (M + H) ^<+> .

（５）３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸エチルエステル (5) 3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid ethyl ester

（Ｅ）−３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸エチルエステル（５９０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）に、５％パラジウム炭素（５９０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下で３０分間攪拌した。反応混液をろ過後、ろ液を濃縮し、標記化合物（５５７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１２（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

(E) -3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester (590 mg) in ethyl acetate (50 ml) ) Was added with 5% palladium carbon (590 mg) and stirred for 30 minutes in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to give the title compound (557 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.73-2.77 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 4. 16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.24 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.05-7.08 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43-7.38 (5H, m).
MS (ESI) m / z: 475 (M + H) ^<+> .

（６）３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸 (6) 3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid

３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸エチルエステル（５５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、メタノール（１．８ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．４８ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム２Ｌ，メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた固体をヘキサンに懸濁し、ろ取して標記化合物（４５２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．８０−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１２（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．０５−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３１（６Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：３０６４，１７０２，１４７５，１２８６，１１８９，１１１０，１０１６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_１７Ｆ_３Ｏ_４ＳＭ^＋：４４６．０８００．ｆｏｕｎｄ４４６．０７８６．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_１７Ｆ_３Ｏ_４Ｓ：Ｃ，６１．８８；Ｈ，３．８４；Ｆ，１２．７７；Ｓ，７．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．５９；Ｈ，３．８３；Ｆ，１２．７７；Ｓ，７．２４．

To a tetrahydrofuran solution (10 ml) of 3- [5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid ethyl ester (550 mg) was added methanol (1.8 ml). And 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.48 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column 2 L, methanol / chloroform). The obtained solid was suspended in hexane and collected by filtration to obtain the title compound (452 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.80-2.84 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 5.23 (2H, s), 6.40 (1H, s) 6.91 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.05-7.07 (2H, m), 7.43-7.31 (6H, m).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 3064, 1702, 1475, 1286, 1189, 1110, 1016.
MS (ESI) m / z: 447 (M + H) ^<+> .
_{_{HRMS (EI) calcd for C 23}} H 17 F 3 O 4 S M +: 446.0800. found 446.0786.
Anal. _{_{_{Calcd for C 23 H 17 F 3}}} O 4 S: C, 61.88; H, 3.84; F, 12.77; S, 7.18. Found: C, 61.59; H, 3.83; F, 12.77; S, 7.24.

[実施例７]３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸ナトリウム塩
（１）３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル [Example 7] 3- [3-Methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid sodium salt (1) 3-methyl-6 -[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester

３−メチル−６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（１９７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、５−クロロメチル−３−フェニル−２−トリフルオロメチルチオフェン（３１７ｍｇ）、炭酸カリウム（１４５ｍｇ）を加えて５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２１７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．１０−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４２（５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a N, N-dimethylformamide solution (10 ml) of 3-methyl-6-hydroxybenzofuran-2-carboxylic acid methyl ester (197 mg), 5-chloromethyl-3-phenyl-2-trifluoromethylthiophene (317 mg), Potassium carbonate (145 mg) was added and stirred at 50 ° C. overnight. After allowing to cool to room temperature, saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column 2 L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (217 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.57 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.6, 2. 2 Hz), 7.10-7.11 (2H, m), 7.42 (5H, dd, J = 4.3, 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz).
MS (ESI) m / z: 447 (M + H) ^<+> .

（２）［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール (2) [3-Methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] methanol

３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、水素化ホウ素リチウム（３０．７ｍｇ）を加えて加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１８３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a tetrahydrofuran solution (20 ml) of 3-methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carboxylic acid methyl ester (210 mg) was added lithium borohydride (30. 7 mg) was added and stirred overnight under reflux with heating. After allowing to cool to room temperature, 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (183 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.79 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.24 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.26 ( 2H, s), 6.94-6.97 (1H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.38-7.43 (6H, m).
MS (ESI) m / z: 418 (M + H) ^<+> .

（３）３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド (3) 3-methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carbaldehyde

［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］メタノール（１７０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、酸化マンガン（IV）（２４１ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌後、さらに酸化マンガン（IV）（２４１ｍｇ）を足して室温で９時間攪拌した。反応混液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

[3-Methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] methanol (170 mg) in dichloromethane (10 ml) was added manganese (IV) oxide (241 mg). ) Was added and stirred overnight at room temperature, and manganese (IV) oxide (241 mg) was further added, followed by stirring at room temperature for 9 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (133 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.60 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.04-7.13 (3H, m), 7.39-7.43 (5H, m) 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.95 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 417 (M + H) ^<+> .

（４）（Ｅ）−３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸エチルエステル (4) (E) -3- [3-Methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester

３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（１２５ｍｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）に、２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸エチルエステル（１１４ｍｇ）を加えて加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善フラッシュカラム２Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）．

To a solution of 3-methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-carbaldehyde (125 mg) in toluene (20 ml) was added 2- (triphenylphosphoranylidene). ) Acetic acid ethyl ester (114 mg) was added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen flash column 2 L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (134 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.34 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.29 ( 2H, s), 6.45 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2) .2 Hz), 7.12 (1 H, s), 7.40-7.44 (6 H, m), 7.60 (1 H, d, J = 15.7 Hz).

（５）３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸エチルエステル (5) 3- [3-Methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid ethyl ester

（Ｅ）−３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロパ−２−エン酸エチルエステル（１２５ｍｇ）の酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）に、５％パラジウム炭素（１２５ｍｇ）を加えて水素雰囲気下で５０分間攪拌した。反応混液をろ過後、ろ液を濃縮し、標記化合物（１２７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９−７．４３（５Ｈ，ｍ）．

(E) -3- [3-Methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester (125 mg) acetic acid 5% Palladium carbon (125 mg) was added to the ethyl solution (20 ml), and the mixture was stirred for 50 minutes under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to give the title compound (127 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 ( 2H, t, J = 7.5 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.25 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 2.2, 8 .3 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7 .39-7.43 (5H, m).

（６）３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸ナトリウム塩 (6) 3- [3-Methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid sodium salt

３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸エチルエステル（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍｌ）に、メタノール（０．７４ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７４ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，メタノール／クロロホルム）で精製し、カルボン酸体（１０６ｍｇ）を得た。これをエタノール（５ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム（０．２３ｍｌ）を加えて数分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、ろ取して標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８５（２Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３３−７．４９（７Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：２９２３，１５６０，１４１９，１２８６，１２７４，１１１４，１０１４．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_１８Ｆ_３ＮaＯ_４Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ：Ｃ，５８．６５；Ｈ，３．９０；Ｆ，１１．６０；Ｓ，６．５２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．３８；Ｈ，３．７９；Ｆ，１１．３９；Ｓ，６．２２．

To a tetrahydrofuran solution (1.5 ml) of 3- [3-methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid ethyl ester (120 mg), Methanol (0.74 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.74 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column L, methanol / chloroform) to obtain a carboxylic acid form (106 mg). This was dissolved in ethanol (5 ml), 1N sodium hydroxide (0.23 ml) was added and stirred for several minutes, and then concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the resulting residue to solidify it and collected by filtration to obtain the title compound.
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.09 (3H, s), 2.15-2.19 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 5.42 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33-7.49 (7H, m).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 2923, 1560, 1419, 1286, 1274, 1114, 1014.
MS (ESI) m / z: 461 (M + H) ^<+> .
Anal. _{_{_{Calcd for C 24 H 18 F 3}}} NaO 4 S · 0.5H 2 O: C, 58.65; H, 3.90; F, 11.60; S, 6.52. Found: C, 58.38; H, 3.79; F, 11.39; S, 6.22.

[実施例８]３−[５−[［２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）４−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル [Example 8] 3- [5-[[2-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl] methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid (1) 4-chloro-3-trifluoromethylbenzoic acid Acid methyl ester

（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）メタノール（２．００ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、シアン化ナトリウム（７００ｍｇ）及び二酸化マンガン（４．７０ｇ）を室温にて加えた。室温で２日間撹拌後、濾過をした。濾液を減圧下濃縮後、クロロホルム（５０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，クロロホルム／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

To a solution of (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) methanol (2.00 g) in methanol (30 ml), sodium cyanide (700 mg) and manganese dioxide (4.70 g) were added at room temperature. After stirring for 2 days at room temperature, filtration was performed. The filtrate was concentrated under reduced pressure, chloroform (50 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) were added and the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with chloroform (30 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M, chloroform / hexane) to obtain the title compound (1.35 g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.95 (3H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.0 Hz).

（２）２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル (2) 2-trifluoromethyl-biphenyl-4-carboxylic acid methyl ester

４−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル（４００ｍｇ）、フェニルホウ酸（６１３ｍｇ）、及び炭酸カリウム（６９５ｍｇ）のトルエン（５．０ｍｌ）及び水（５．０ｍｌ）の溶液を窒素ガスで置換することによる脱気を３回行った後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３９０ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、同様の脱気操作を３回実施した。この反応液を１３０℃でマイクロウェーブ反応装置中で、４時間撹拌した。同様の反応を同スケールでさらに４回実施した。全ての反応液を撹拌された酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和食塩水（１００ｍｌ）に注ぎ、分液後、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１．７２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（４Ｈ，ｍ），８．１９−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．４４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

4-Chloro-3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester (400 mg), phenylboric acid (613 mg), and potassium carbonate (695 mg) in toluene (5.0 ml) and water (5.0 ml) were replaced with nitrogen gas. After degassing three times, tetrakistriphenylphosphine palladium (390 mg, 0.337 mmol) was added, and the same degassing operation was performed three times. The reaction was stirred at 130 ° C. in a microwave reactor for 4 hours. A similar reaction was performed four more times on the same scale. All the reaction solutions were poured into stirred ethyl acetate (50 ml) and saturated brine (100 ml), and after separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (1.72 g).
_{NMR (CDCl 3) δ: 3.98} (3H, s), 7.30-7.35 (2H, m), 7.39-7.45 (4H, m), 8.19-8.23 ( 1H, m), 8.42-8.44 (1H, m).
MS (ESI) m / z: 281 (M + H) ^<+> .

（３）（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール (3) (2-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methanol

水素化ホウ素リチウム（５２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、室温にて２−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。１５時間加熱還流後、反応液を室温まで放冷し、水（５０ｍｌ）及び１規定塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（２．００ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２８−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ−ＯＨ）^＋．

To a solution of lithium borohydride (522 mg) in tetrahydrofuran (25 ml) was added a solution of 2-trifluoromethylbiphenyl-4-carboxylic acid methyl ester (2.24 g) in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature. After heating to reflux for 15 hours, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water (50 ml) and 1N hydrochloric acid (100 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 50 ml). The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (2.00 g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.81 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.81 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.56 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1 H, s).
MS (ESI) m / z: 235 (M-OH) ^<+> .

（４）５−（ベンジルオキシ）−２−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル (4) 5- (Benzyloxy) -2-[(E) -3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl] -1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester

５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド［Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，３５，４７５（１９９８）］（４．０９ｇ）のトルエン（１２０ｍｌ）溶液に、室温にて２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸エチルエステル（６．８０ｇ）を加え、１５時間加熱還流した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／クロロホルム）を用いて精製し、（Ｅ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−エン酸エチルエステルを主成分とする分画（９．９８ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、室温にて４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．３０ｇ）を加え室温にて１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ６５ｉ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（５．８１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６９（９Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

5- (Benzyloxy) -1H-indole-2-carbaldehyde [J. Heterocyclic Chem. , 35, 475 (1998)] (4.09 g) in toluene (120 ml) was added 2- (triphenylphosphoranylidene) acetic acid ethyl ester (6.80 g) at room temperature and heated to reflux for 15 hours. . The mixture was allowed to cool to room temperature, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M, ethyl acetate / chloroform), and (E) -3- [5- (benzyloxy) -1H. -Indol-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester was obtained as a main fraction (9.98 g). This was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), 4-dimethylaminopyridine (200 mg) and ditert-butyl dicarbonate (4.30 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 65i, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (5.81 g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69 (9H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 ( 2H, s), 6.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.87 (1H, s), 7.02-7.08 (2H, m), 7.29-7.50 ( 5H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 15.9 Hz).
MS (ESI) m / z: 422 (M + H) ^<+> .

（５）３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル (5) 3- [1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-hydroxy-1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester

５−（ベンジルオキシ）−２−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１２ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１．００ｇ）を加えた後、３分間窒素ガスをバブリングした。そこに１，４−シクロヘキサジエン（７．００ｍｌ）を室温にて加え、室温にて２日間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮後、濃縮により生じた固体を濾取した。この固体をトルエンに溶解し減圧下濃縮乾固することにより標記化合物（２．１４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６７（９Ｈ，ｓ），２．６８−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

5- (Benzyloxy) -2-[(E) -3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl] -1H-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3.12 g) in ethanol (100 ml) 10% palladium-carbon (1.00 g) was added to the solution, and nitrogen gas was bubbled for 3 minutes. 1,4-cyclohexadiene (7.00 ml) was added thereto at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the solid produced by concentration was collected by filtration. This solid was dissolved in toluene and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the title compound (2.14 g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.67 (9H, s), 2.68-2.74 (2H, m), 3.28-3. 34 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.59 (1H, s), 6.26 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.75 ( 1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m / z: 334 (M + H) ^<+> .

（６）３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル (6) 3- [1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-[(2-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester

２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール（１０８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル（１８６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１４６ｍｇ）、及びアゾジカルボンン酸ジエチルエステル（０．８８０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて２日間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１５４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６９（９Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３１−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ−ｉｓｏｂｕｔｅｎｅ−ＣＯ_２＋Ｈ）^＋．

2- [1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-hydroxy-1H-indol-2-yl] propion was added to a solution of 2-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methanol (108 mg) in tetrahydrofuran (2.0 ml). Acid ethyl ester (186 mg), triphenylphosphine (146 mg), and azodicarboxylic acid diethyl ester (0.880 ml) were added at room temperature. After stirring at room temperature for 2 days, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column flash chromatography (Biotage 25M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (154 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69 (9H, s), 2.73 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.33 ( 2H, t, J = 7.6 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.18 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.31-7.43 (6H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz).
MS (ESI) m / z: 468 (M-isobutene-CO 2 + H) +.

（７）３−[５−[（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル (7) 3- [5-[(2-Trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester

３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル（６６．０ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（５３．９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３−１．３０（３Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２８−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

Methylene chloride of 3- [1- (tert-butoxycarbonyl) -5-[(2-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (66.0 mg) To the (1.0 ml) solution, trifluoroacetic acid (0.50 ml) was added at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (53.9 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.23-1.30 (3H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.17 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz) ), 7.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.28-7.43 (6H, m), 7.66 (1H) , D, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.45 (1H, br s).
MS (ESI) m / z: 468 (M + H) ^<+> .

（８）３−[５−[（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸 (8) 3- [5-[(2-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid

３−[５−[（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル（１０８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７００ｍｌ）を加えた。１５時間撹拌後、反応液に１規定塩酸水溶液（０．７００ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。生じた沈殿を濾取後、乾燥（真空ポンプ，４時間，４０℃）し、標記化合物（９２．４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），１０．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：３３５７，１６８２，１４８４，１３０９，１１８０，１１５９，１１３０，１０６６，１０３２，８４３，７６９，６９６．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ）^＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_２０Ｏ_３ＮＦ_３Ｍ^＋：４３９．１３９５．Ｆｏｕｎｄ：４３９．１４１０．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_２０Ｏ_３ＮＦ_３：Ｃ，６８．３３；Ｈ，４．５９；Ｆ，１２．９７；Ｎ，３．１９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．９４；Ｈ，４．５２；Ｆ，１２．６５；Ｎ，３．１０．

To a solution of 3- [5-[(2-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (108 mg) in tetrahydrofuran (3.0 ml) was added methanol at room temperature. (1.5 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.700 ml) were added. After stirring for 15 hours, 1N aqueous hydrochloric acid (0.700 ml) and water (10 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting precipitate was collected by filtration and dried (vacuum pump, 4 hours, 40 ° C.) to obtain the title compound (92.4 mg).
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.21 (2H, s), 6. 06 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.38-7.46 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, s), 10.81 (1H, br s).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 3357, 1682, 1484, 1309, 1180, 1159, 1130, 1066, 1032, 843, 769, 696.
MS (EI) m / z: 439 (M) ^<+> .
_{_{HRMS (EI) Calcd for C 25}} H 20 O 3 NF 3 M +: 439.1395. Found: 439.1410.
Anal. _{_{_{Calcd for C 25 H 20 O 3}}} NF 3: C, 68.33; H, 4.59; F, 12.97; N, 3.19. Found: C, 67.94; H, 4.52; F, 12.65; N, 3.10.

[実施例９]３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
（１）３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル [Example 9] 3- [5-[(1-Phenyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid (1) 3- [5 -[(1-Phenyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester

３−[1−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ）および３−ブロモメチル−１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１３７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(２ｍｌ)に、室温にて炭酸カリウム（１２４ｍｇ）を加え、６０〜１５０℃に加温し４日間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣を残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）に付し、さらにシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物（７１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４５−７．５１（５Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）．

Of 3- [1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-hydroxyindol-2-yl] propionic acid ethyl ester (100 mg) and 3-bromomethyl-1-phenyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole (137 mg) To the N, N-dimethylformamide solution (2 ml), potassium carbonate (124 mg) was added at room temperature, heated to 60 to 150 ° C. and stirred for 4 days. The reaction solution was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was subjected to silica gel flash column chromatography (Biotage 25S, ethyl acetate / hexane), and further to silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane), The title compound (71 mg) was obtained.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.97-3.11 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 8.3 Hz), 5.17 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8) .8, 3.2 Hz), 6.96 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.45 -7.51 (5H, m), 8.46 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 458 (M + H).

（２）３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸 (2) 3- [5-[(1-Phenyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid

３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル（７１ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１規定水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した。１規定塩酸にて反応液をｐＨを７付近に調製した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）に付して精製後、ジオキサンより凍結乾燥し、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４−３．１３（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．８９ａｎｄ６．９２（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｅａｃｈｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５ａｎｄ８．６，２．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１３ａｎｄ７．１５（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｅａｃｈｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（５Ｈ，ｍ），８．２７ａｎｄ８．３４（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｅａｃｈｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）．

3- [5-[(1-phenyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (71 mg) in a methanol / tetrahydrofuran mixed solution ( 1/2 ml) was added 1N sodium hydroxide solution (1 ml) at room temperature and stirred for 14 hours. The reaction solution was adjusted to pH 7 with 1N hydrochloric acid and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by thin layer chromatography (methanol / chloroform) and then lyophilized from dioxane to obtain the title compound (39 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.79 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.04-3.13 (2H, m), 5.17 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.89 and 6.92 (total 1H, each dd, J = 8.8, 2.5 and 8.6, 2.5 Hz), 6.96 (1H, s), 7.13 and 7.15 (Total 1H, each d, J = 2.5 Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7.46-7.52 (5H, m), 8.27 and 8.34 (total 1H , Each s).
MS (ESI) m / z: 430 (M + H).

[実施例１０][［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ]酢酸 Example 10 [[1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] methoxy] acetic acid

窒素雰囲気下にて、［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（９７ｍｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．０３２ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(２ｍｌ)を０℃に冷却し、５５％水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を同温にて加え、徐々に室温に戻しながら１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去後、得られた残渣を残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）に付し精製後、ジオキサンより凍結乾燥し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２６（３Ｈ，ｓ），７．３７−７．４４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）．

Under a nitrogen atmosphere, [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] methanol (97 mg) and methyl bromoacetate ( 0.032 ml) of N, N-dimethylformamide solution (2 ml) was cooled to 0 ° C., 55% sodium hydride (30 mg) was added at the same temperature, and the mixture was stirred for 1 hour while gradually returning to room temperature. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by subjecting the residue to silica gel thin layer chromatography (methanol / chloroform) and then lyophilized from dioxane to obtain the title compound (12 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.79 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.79 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.46 (1H, s) ), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.26 (3H) , S), 7.37-7.44 (5H, m).
MS (ESI) m / z: 476 (M + H).

[実施例１１]３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）（Ｅ）−３−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル [Example 11] 3- [5- (3,5-bis-trifluoromethylbenzyloxy) -1H-indol-2-yl] propionic acid (1) (E) -3- (5-benzyloxy-1H -Indol-2-yl) prop-2-enoic acid tert-butyl ester

５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（７．４０ｇ）のトルエン溶液（３００ｍｌ）に、２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸エチルエステル（１２．２ｇ）を加えて加熱還流下で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム４Ｌ，メタノール／クロロホルム）で精製し、標記化合物（５．２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２４−７．５６（７Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

2- (Triphenylphosphoranylidene) acetic acid ethyl ester (12.2 g) was added to a toluene solution (300 ml) of 5-benzyloxy-1H-indole-2-carbaldehyde (7.40 g) and heated under reflux. Stir overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column 4 L, methanol / chloroform) to obtain the title compound (5.2 g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.54 (9H, s), 5.09 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.00 (1 H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.24-7.56 (7 H, m ), 8.25 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 350 (M + H) ^<+> .

（２）（Ｅ）−３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ベンジルオキシインド−ル−２−イル]プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル (2) (E) -3- [1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-benzyloxyindole-2-yl] prop-2-enoic acid tert-butyl ester

（Ｅ）−３−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍｌ）に、ジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．８７ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１８０ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラム４Ｌ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（７．１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４７（５Ｈ，ｍ），８．１３−８．０５（２Ｈ，ｍ）．

To a tetrahydrofuran solution (300 ml) of (E) -3- (5-benzyloxy-1H-indol-2-yl) prop-2-enoic acid tert-butyl ester (5.20 g) was added ditert-butyl dicarbonate ( 4.87 g) and 4-dimethylaminopyridine (180 mg) were added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column 4 L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (7.1 g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.53 (9H, s), 1.68 (9H, s), 5.11 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6 .82 (1H, s), 7.01-7.05 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m), 8.13-8.05 (2H, m).

（３）３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドール−２−イル]プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル (3) 3- [1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-hydroxyindol-2-yl] propionic acid tert-butyl ester

窒素雰囲気下、（Ｅ）−３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ベンジルオキシインド−ル−２−イル]プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．４ｇ）のエタノール溶液（３００ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（３．０ｇ）と１，４−シクロヘキサジエン（２１．９ｍｌ）を加えて室温で３日間攪拌した。反応混液をろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（５．８７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６７（９Ｈ，ｓ），２．６１−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．７５（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

Ethanol solution of (E) -3- [1- (tert-butoxycarbonyl) -5-benzyloxyindole-2-yl] prop-2-enoic acid tert-butyl ester (10.4 g) under nitrogen atmosphere To (300 ml), 10% palladium carbon (3.0 g) and 1,4-cyclohexadiene (21.9 ml) were added and stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (5.87 g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.43 (9H, s), 1.67 (9H, s), 2.61-2.65 (2H, m), 3.24-3.28 (2H, m) 4.66-4.75 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.9 Hz).
MS (ESI) m / z: 362 (M + H) ^<+> .

（４）３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドール−２−イル]プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル (4) 3- [5- (3,5-Bis-trifluoromethylbenzyloxy) -1- (tert-butoxycarbonyl) indol-2-yl] propionic acid tert-butyl ester

３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシインドール−２−イル]プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）および３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルクロリド（１３１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(５ｍｌ)に、室温にて炭酸カリウム（１３７ｍｇ）を加え、６０℃に加温し１３時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物を濾別し、得られた母液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（１７６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ），２．６１−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ）．

3- [1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-hydroxyindol-2-yl] propionic acid tert-butyl ester (120 mg) and 3,5-bis-trifluoromethylbenzyl chloride (131 mg) N, N- To a dimethylformamide solution (5 ml), potassium carbonate (137 mg) was added at room temperature, heated to 60 ° C. and stirred for 13 hours. After returning the reaction solution to room temperature, insolubles were filtered off, and the obtained mother liquor was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (176 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.44 (9H, s), 1.68 (9H, s), 2.61-2.67 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 7. 5Hz), 5.19 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.93 (2 H, s), 8.05 (1 H, d, J = 9.1 Hz).
MS (ESI) m / z: 588 (M + H).

（５）３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸 (5) 3- [5- (3,5-Bis-trifluoromethylbenzyloxy) -1H-indol-2-yl] propionic acid

３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドール−２−イル]プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、室温にてトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、２３時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に水を加え析出した固体をろ取した。減圧下にて乾燥し、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６８（９Ｈ，ｓ），２．６１−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）．

To a dichloromethane solution (10 ml) of 3- [5- (3,5-bis-trifluoromethylbenzyloxy) -1- (tert-butoxycarbonyl) indol-2-yl] propionic acid tert-butyl ester (176 mg), Trifluoroacetic acid (0.5 ml) was added at room temperature and stirred for 23 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the precipitated solid was collected by filtration. Drying under reduced pressure gave the title compound (106 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.44 (9H, s), 1.68 (9H, s), 2.61-2.67 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 7. 5Hz), 5.19 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.93 (2 H, s), 8.05 (1 H, d, J = 9.1 Hz).
MS (ESI) m / z: 432 (M + H).

[実施例１２]３−［５−［（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
（１）（Ｅ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−エン酸エチルエステル Example 12 3- [5-[(2,6-Dichlorobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid (1) (E) -3- [ 5- (Benzyloxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester

５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド［Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，３６，９２１（１９９９）］（７．５０ｇ）のトルエン（３５０ｍｌ）溶液に、室温にて２−（トリフェニルホスフォラニリデン）酢酸エチルエステル（１１．８ｇ）を加え、１５時間加熱還流した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ６５ｉ，クロロホルム／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

5- (Benzyloxy) -1-methyl-1H-indole-2-carbaldehyde [J. Heterocyclic Chem. , 36, 921 (1999)] (7.50 g) in toluene (350 ml) was added 2- (triphenylphosphoranylidene) acetic acid ethyl ester (11.8 g) at room temperature and heated to reflux for 15 hours. . The mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 65i, chloroform / hexane) to obtain the title compound.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.10 ( 2H, s), 6.45 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.87 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7 .10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.48 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 15.6 Hz).
MS (ESI) m / z: 336 (M + H) ^<+> .

（２）３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸エチルエステル (2) 3- (5-Hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) propionic acid ethyl ester

（Ｅ）−３−［５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパ−２−エン酸エチルエステル（４．００ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に、室温にてエタノール（５０ｍｌ）及び１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（２．４１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２−１．３２（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a solution of (E) -3- [5- (benzyloxy) -1-methyl-1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid ethyl ester (4.00 g) in ethyl acetate (50 ml) at room temperature. Ethanol (50 ml) and 10% palladium-carbon (500 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours under a hydrogen atmosphere. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (2.41 g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.22-1.32 (3H, m), 2.70-2.78 (2H, m), 3.05 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3. 65 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 (1H, s), 6.12 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz).
MS (ESI) m / z: 248 (M + H) ^<+> .

（３）２，６−ジクロロビフェニル−４−カルボン酸 (3) 2,6-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid

２，６−ジクロロビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（５５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍｌ）に、メタノール（６．０ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．８７ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。

Methanol (6.0 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.87 ml) were added to a tetrahydrofuran solution (12 ml) of 2,6-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid methyl ester (550 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. did. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (methanol / chloroform) to obtain the title compound (400 mg).

（４）（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メタノール (4) (2,6-dichlorobiphenyl-4-yl) methanol

２，６−ジクロロビフェニル−４−カルボン酸（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）にトリエチルアミン（３１３μｌ）を加え氷冷した。クロロ炭酸エチル（１７２μｌ）を加えて氷冷下で４０分間攪拌し、析出物をろ過し、ろ液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ）をエタノール（４．５ｍｌ）に懸濁し氷冷した。これに、先ほど得られたろ液を３０分かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（３２４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ−ＯＨ）^＋．

Triethylamine (313 μl) was added to a tetrahydrofuran solution (15 ml) of 2,6-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid (400 mg), and the mixture was ice-cooled. Ethyl chlorocarbonate (172 μl) was added and stirred for 40 minutes under ice cooling, and the precipitate was filtered to obtain a filtrate. Sodium borohydride (340 mg) was suspended in ethanol (4.5 ml) and cooled on ice. The filtrate obtained previously was added dropwise to this over 30 minutes and stirred at room temperature for 30 minutes. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine in this order. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (324 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.84 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.26-7.24 (2H, m), 7.40-7.49 (5H, m).
MS (ESI) m / z: 235 (M-OH) ^<+> .

（５）４−クロロメチル−２，６−ジクロロビフェニル (5) 4-chloromethyl-2,6-dichlorobiphenyl

（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メタノール（３２４ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に、塩化チオニル（４６４μｌ）を加えて５０℃で１時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２９３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．５５（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４３（５Ｈ，ｍ）．

To a dichloroethane solution (15 ml) of (2,6-dichlorobiphenyl-4-yl) methanol (324 mg), thionyl chloride (464 μl) was added and stirred at 50 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (293 mg).
_{NMR (CDCl 3) δ: 4.55} (2H, s), 7.23-7.26 (2H, m), 7.49-7.43 (5H, m).

（６）３−［５−[（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル (6) 3- [5-[(2,6-Dichlorobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester

３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、４−クロロメチル−２，６−ジクロロビフェニル（１３２ｍｇ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ）を加えて５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a solution of ethyl 3- (5-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) propionic acid (100 mg) in N, N-dimethylformamide (5 ml) was added 4-chloromethyl-2,6-dichlorobiphenyl. (132 mg) and potassium carbonate (84 mg) were added and stirred at 50 ° C. overnight. After allowing to cool to room temperature, saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (108 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.74-2.78 (2H, m), 3.05-3.09 (2H, m), 3. 68 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.08 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.92 ( 1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7 .28 (2H, m), 7.42-7.49 (3H, m), 7.52 (2H, s).
MS (ESI) m / z: 482 (M + H) ^<+> .

（７）３−［５−[（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸 (7) 3- [5-[(2,6-Dichlorobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid

３−［５−[（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に、メタノール（０．６２ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁し、ろ取して標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：２９１５，１７０６，１４８４，１１９３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_２１Ｃｌ_２ＮＯ_３Ｍ^＋：４５３．０８９８；ｆｏｕｎｄ４５３．０９０６．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_２１Ｃｌ_２ＮＯ_３・０．２５Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６５．４４；Ｈ，４．７２；Ｃｌ，１５．４５；Ｎ，３．０５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．２９；Ｈ，４．６８；Ｃｌ，１５．３６；Ｎ，２．９０．

To a tetrahydrofuran solution (2 ml) of 3- [5-[(2,6-dichlorobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (100 mg) was added methanol ( 0.62 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.62 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained solid was suspended in diethyl ether and collected by filtration to obtain the title compound (55 mg).
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.63-2.67 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.65 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.13 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.25− 7.33 (3H, m), 7.51-7.41 (3H, m), 7.65 (2H, s).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 2915, 1706, 1484, 1193.
MS (ESI) m / z: 454 (M + H) ^<+> .
_{_{HRMS (EI) calcd for C 25}} H 21 Cl 2 NO 3 M +: 453.0898; found 453.0906.
Anal. _{_{_{Calcd for C 25 H 21 Cl 2}}} NO 3 · 0.25H 2 O: C, 65.44; H, 4.72; Cl, 15.45; N, 3.05. Found: C, 65.29; H, 4.68; Cl, 15.36; N, 2.90.

[実施例１３]３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
（１）（２−ニトロビフェニル−４−イル）メタノール Example 13 3- [1-Methyl-5-[(2-nitrobiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid (1) (2-nitrobiphenyl-4-yl )methanol

２−ニトロビフェニル−４−カルボン酸（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）にトリエチルアミン（３０１μｌ）を加え氷冷した。クロロ炭酸エチル（１６５μｌ）を加えて氷冷下で２時間攪拌し、析出物をろ過し、ろ液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ）をエタノール（４．３ｍｌ）に懸濁し氷冷した。これに、先ほど得られたろ液を１０分かけて滴下し、室温で５０分間攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２９５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９５（１Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

Triethylamine (301 μl) was added to a tetrahydrofuran solution (15 ml) of 2-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid (350 mg), and the mixture was cooled with ice. Ethyl chlorocarbonate (165 μl) was added and stirred for 2 hours under ice cooling, and the precipitate was filtered to obtain a filtrate. Sodium borohydride (327 mg) was suspended in ethanol (4.3 ml) and cooled on ice. The filtrate obtained previously was added dropwise to this over 10 minutes and stirred at room temperature for 50 minutes. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (295 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.95 (1H, s), 4.83 (2H, s), 7.30-7.45 (6H, m), 7.60-7.63 (1H, m) , 7.87 (1H, d, J = 0.7 Hz).
MS (ESI) m / z: 230 (M + H) ^<+> .

（２）４−クロロメチル−２−ニトロビフェニル (2) 4-Chloromethyl-2-nitrobiphenyl

（２−ニトロビフェニル−４−イル）メタノール（２９０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に、塩化チオニル（４５８μｌ）を加えて５０℃で３時間半攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２９９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６６（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

To a dichloroethane solution (15 ml) of (2-nitrobiphenyl-4-yl) methanol (290 mg), thionyl chloride (458 μl) was added and stirred at 50 ° C. for 3 hours and a half. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (299 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.66 (2H, s), 7.30-7.32 (2H, m), 7.41-7.46 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.9 Hz).

（３）３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル (3) 3- [1-Methyl-5-[(2-nitrobiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester

３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（２４７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、４−クロロメチル−２−ニトロビフェニル（２９７ｍｇ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）を加えて５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（３２５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a solution of 3- (5-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) propionic acid ethyl ester (247 mg) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was added 4-chloromethyl-2-nitrobiphenyl (297 mg). ), Potassium carbonate (207 mg) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. After allowing to cool to room temperature, saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (325 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.74-2.77 (2H, m), 3.05-3.09 (2H, m), 3. 67 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.19 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.33 (2H, m ), 7.40-7.45 (4H, m), 7.72-7.69 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 1.5 Hz).
MS (ESI) m / z: 459 (M + H) ^<+> .

（４）３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸 (4) 3- [1-Methyl-5-[(2-nitrobiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid

３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル（６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に、メタノール（０．４３ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁し、ろ取して標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．６３−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：２９１０，１７０４，１５２７，１４８２，１１９５，１１４３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３１．１６０７；ｆｏｕｎｄ４３１．１６０２．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５・０．２５Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６９．０３；Ｈ，５．２１；Ｎ，６．４４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．８２；Ｈ，５．１４；Ｎ，６．４３．

To a tetrahydrofuran solution (2 ml) of 3- [1-methyl-5-[(2-nitrobiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (65 mg) was added methanol (0. 43 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.43 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained solid was suspended in diethyl ether and collected by filtration to obtain the title compound (51 mg).
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.62-2.66 (2H, m), 2.94-2.97 (2H, m), 3.64 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.5 Hz) ), 7.36-7.30 (3H, m), 7.49-7.43 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, dd) , J = 1.7, 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.7 Hz).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 2910, 1704, 1527, 1482, 1195, 1143.
MS (ESI) m / z: 431 (M + H) ^<+> .
_{_{HRMS (FAB) calcd for C 25}} H 23 N 2 O 5 (M + H) +: 431.1607; found 431.1602.
Anal. _{_{_{Calcd for C 25 H 22 N 2}}} O 5 · 0.25H 2 O: C, 69.03; H, 5.21; N, 6.44. Found: C, 68.82; H, 5.14; N, 6.43.

[実施例１４]３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル Example 14 3- [5-[(2-Methoxybiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid (1) 3- [5-[(2- Methoxybiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] -propionic acid ethyl ester

３−メトキシ−４−フェニルベンジルアルコールのジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（１ｍｌ）を加え、８０℃に加温して１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｓ，ヘキサン）に付し、３−メトキシ−４−フェニルベンジルクロリド（２９ｍｇ）を得、引続き次の反応に供した。
３−メトキシ−４−フェニルベンジルクロリド（２９ｍｇ）および３−[１−メチル−５−ヒドロキシインドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル（５６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(３ｍｌ)に、室温にて炭酸カリウム（６８ｍｇ）を加え、７０℃に加温し１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、不溶物を濾別し、得られた母液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７２−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）．

To a dichloroethane solution (10 ml) of 3-methoxy-4-phenylbenzyl alcohol, thionyl chloride (1 ml) was added, heated to 80 ° C. and stirred for 1 hour. After returning the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel flash column chromatography (Biotage 25S, hexane) to obtain 3-methoxy-4-phenylbenzyl chloride (29 mg), which was subsequently subjected to the next reaction.
To a solution of 3-methoxy-4-phenylbenzyl chloride (29 mg) and 3- [1-methyl-5-hydroxyindol-2-yl] propionic acid ethyl ester (56 mg) in N, N-dimethylformamide (3 ml) at room temperature. Added potassium carbonate (68 mg), heated to 70 ° C. and stirred for 14 hours. After returning the reaction solution to room temperature, insolubles were filtered off, and the obtained mother liquor was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (49 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.72-2.79 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.12 (2H, s), 6.18 (1H, s) 6.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.09-7.14 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7. 30-7.33 (2H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.50-7.55 (2H, m).
MS (ESI) m / z: 444 (M + H).

（２）３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸 (2) 3- [5-[(2-Methoxybiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid

３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル（４９ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１規定水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。減圧下にて反応液を濃縮し残渣を得た。この残渣を１規定塩酸にてｐＨを２とし、析出した不溶物をろ取し、減圧下にて乾燥して標記化合物（７．１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．６９−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）．

To a methanol / tetrahydrofuran mixed solution (1/2 ml) of 3- [5-[(2-methoxybiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (49 mg) 1N sodium hydroxide solution (1 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid, and the precipitated insoluble material was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (7.1 mg).
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.69-2.60 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.64 (3H, s), 3.78 ( 3H, s), 5.12 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.26-7.33 (3H M), 7.37-7.42 (2H, m), 7.45-7.49 (2H, m).
MS (ESI) m / z: 416 (M + H).

[実施例１５]３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
（１）４−クロロメチルビフェニル−２−カルボニトリル [Example 15] 3- [5-[(2-cyanobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid (1) 4-chloromethylbiphenyl-2-carbo Nitrile

４−ヒドロキシメチルビフェニル−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に、塩化チオニル（２０８μｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをパスツールピペットで１滴加え、５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．６３（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５７（６Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a dichloroethane solution (10 ml) of 4-hydroxymethylbiphenyl-2-carbonitrile (120 mg), thionyl chloride (208 μl) and 1 drop of N, N-dimethylformamide were added with a Pasteur pipette, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (136 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.63 (2H, s), 7.46-7.57 (6H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7. 79 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI) m / z: 228 (M + H) ^<+> .

（２）３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル (2) 3- [5-[(2-Cyanobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester

３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、４−クロロメチルビフェニル−２−カルボニトリル（１３２ｍｇ）、炭酸カリウム（８７ｍｇ）を加えて５０℃で一晩攪拌した。室温まで放冷後、反応混液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To a N, N-dimethylformamide solution (5 ml) of 3- (5-hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) propionic acid ethyl ester (120 mg), 4-chloromethylbiphenyl-2-carbonitrile ( 132 mg) and potassium carbonate (87 mg) were added and stirred at 50 ° C. overnight. After allowing to cool to room temperature, saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (116 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.74-2.77 (2H, m), 3.05-3.08 (2H, m), 3. 67 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.15 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.58 (6 H, m ), 7.73 (1H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.5 Hz).
MS (ESI) m / z: 438 (M + H) ^<+> .

（３）３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸 (3) 3- [5-[(2-Cyanobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid

３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル（１１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）に、メタノール（０．８０ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７９ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで固化し、ろ取して標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．６３−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７−７．６６（６Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：２９０８，２２２１，１７１４，１４８４，１１９５，１１４５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｍ^＋：４１０．１６３０；ｆｏｕｎｄ４１０．１６４６．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３・０．５Ｈ_２Ｏ：Ｃ，７４．４５；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．６８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．２６；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．４４．

To a tetrahydrofuran solution (3 ml) of 3- [5-[(2-cyanobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (115 mg) was added methanol (0. 80 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.79 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was solidified with diethyl ether and collected by filtration to obtain the title compound (90 mg).
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.63-2.67 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.64 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.31 ( 1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47-7.66 (6H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, s), 12. 25 (1H, br s).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 2908, 2221, 1714, 1484, 1195, 1145.
MS (ESI) m / z: 411 (M + H) ^<+> .
_{_{HRMS (EI) calcd for C 26}} H 22 N 2 O 3 M +: 410.1630; found 410.1646.
Anal. _{_{_{Calcd for C 26 H 22 N 2}}} O 3 · 0.5H 2 O: C, 74.45; H, 5.53; N, 6.68. Found: C, 74.26; H, 5.31; N, 6.44.

[実施例１６]３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル Example 16 3- [1-Methyl-5-[(2-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid (1) 3- [1-methyl- 5-[(2-Trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester

（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にて３−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸エチルエステル（１９１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２０３ｍｇ）及びアゾカルボン酸ジエチルエステル（０．１２２ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

3- (5-Hydroxy-1-methyl-1H-indol-2-yl) propionic acid in a solution of (2-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methanol (150 mg) in tetrahydrofuran (3.0 ml) at room temperature Ethyl ester (191 mg), triphenylphosphine (203 mg) and azocarboxylic acid diethyl ester (0.122 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (116 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.7 Hz) ), 3.67 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.17 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.43 (6H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 482 (M + H) ^<+> .

（２）３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸 (2) 3- [1-Methyl-5-[(2-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid

３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル（１１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、室温にてメタノール（１．５ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７１７ｍｌ）を加えた。１８時間撹拌後、反応液に１規定塩酸水溶液（０．７１７ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。水（１０ｍｌ）を加え、沈殿物を濾取し、逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：野村化学ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５（１０ｃｍ），０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製後、真空ポンプ、４０℃にて３時間乾燥し、標記化合物（５３．０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：２９１２，１７１１，１４８５，１３１５，１２１１，１１９６，１１４４，１１２４，１０６８，８３９，７４８，７００．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２６Ｈ_２２Ｏ_３ＮＦ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５４．１６３０．Ｆｏｕｎｄ：４５４．１６５１．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２６Ｈ_２２Ｏ_３ＮＦ_３：Ｃ，６８．８７；Ｈ，４．８９；Ｆ，１２．５７；Ｎ，３．０９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．７５；Ｈ，４．７５；Ｆ，１２．６４；Ｎ，２．９８．

To a solution of 3- [1-methyl-5-[(2-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (115 mg) in tetrahydrofuran (3.0 ml), Methanol (1.5 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.717 ml) were added at room temperature. After stirring for 18 hours, 1N aqueous hydrochloric acid solution (0.717 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water (10 ml) was added, the precipitate was collected by filtration, and reversed-phase high performance liquid chromatography (column: Nomura Chemical Develosil Combi-RP-5 (10 cm), 0.1% formic acid acetonitrile solution / 0.1% formic acid aqueous solution) And then dried at 40 ° C. for 3 hours to obtain the title compound (53.0 mg).
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.65 (3H, s), 5. 24 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.39-7.46 (4H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, s), 12.35 (1H, br s).
IR (ATR) cm < ^-1 >: 2912, 1711, 1485, 1315, 1211, 1196, 1144, 1124, 1068, 839, 748, 700.
MS (FAB) m / z: 454 (M + H) ⁺
HRMS (FAB) Calcd for C ₂₆ H ₂₂ O ₃ NF ₃ (M + H) ⁺ : 454.1630. Found: 454.1651.
Anal. _{_{_{Calcd for C 26 H 22 O 3}}} NF 3: C, 68.87; H, 4.89; F, 12.57; N, 3.09. Found: C, 68.75; H, 4.75; F, 12.64; N, 2.98.

［実施例１７］５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸
（１）５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル Example 17 5- [1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] pentanoic acid (1) 5- [1 -Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] penta-2,4-dienoic acid ethyl ester

［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール］−２−カルバルデヒド（５００ｍｇ）とトリエチルホスホノクロトネート（７５３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、攪拌下、０℃にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２７０ｍｇ）を加えた。１時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液の溶媒を留去した。得られた残渣は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュＬ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（４８２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

Tetrahydrofuran of [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indole] -2-carbaldehyde (500 mg) and triethylphosphonocrotonate (753 mg) 10 ml), tert-butoxypotassium (270 mg) was added to the solution at 0 ° C. with stirring. After stirring for 1 hour, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml). The extract was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off. The resulting residue was purified using silica gel flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (482 mg).
MS (ESI) m / z: 512 (M + H) ^<+> .

（２）５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸エチルエステル (2) 5- [1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] pentanoic acid ethyl ester

５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル（４８２ｍｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、攪拌下に常圧で１５時間接触水素化を行った。反応容器を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュＬ,酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（４８２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９３−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８１−４．３１（８Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ^＋＋Ｈ）． 5- [1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] penta-2,4-dienoic acid ethyl ester (482 mg). It melt | dissolved in ethanol (30 ml), 5% Pd / C (400 mg) was added, and catalytic hydrogenation was performed at normal pressure for 15 hours under stirring. The reaction vessel was purged with nitrogen, the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel flash chromatography (Yamazen Hi-Flash L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (482 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.93-3.03 (2H, m), 3.53-3.64 (1H, m), 3.81-4.31 (8H, m), 5.09 ( 2H, s), 6.67-6.72 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.35-7.41 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m / z: 517 (M + + H).

（３）５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸 (3) 5- [1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] pentanoic acid

５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸エチルエステル（４２３ｍｇ）、０．２５規定水酸化ナトリウム水溶液（６．６４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を混合し、１５時間攪拌した。反応液に１規定の塩酸を加えて酸性とし、１０％メタノール／クロロホルム（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム／ヘキサンを用いて粉末化し、標記化合物（３４９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７５−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．３７−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．４４−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ^＋＋Ｈ）．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２６Ｈ_２４Ｆ_３ＮＯ_３Ｓ：Ｃ，６４．０５；Ｈ，４．９６；Ｓ，６．５８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．７０；Ｈ，５．０７；Ｓ，６．５８．

5- [1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] pentanoic acid ethyl ester (423 mg), 0.25 normal hydroxylation A sodium aqueous solution (6.64 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) were mixed and stirred for 15 hours. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, extracted with 10% methanol / chloroform (2 × 200 ml), dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was triturated with chloroform / hexane to give the title compound (349 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.75-1.82 (4H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 2.71-2.80 (2H, m), 3.63 ( 3H, s), 5.25 (2H, s), 6.20 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 7.07 (1H, d, J = 0.98 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 7.44-7.34 (5 H, m).
MS (ESI) m / z: 488 (M + + H).
Anal. _{_{_{Calcd for C 26 H 24 F 3}}} NO 3 S: C, 64.05; H, 4.96; S, 6.58. Found: C, 63.70; H, 5.07; S, 6.58.

［実施例１８］３−[５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸
（１）３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル Example 18 3- [5-[(4-Phenyl-3-methoxymethylphenyl-1-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid (1) 3-formyl-4-hydroxybenzoate Acid methyl ester

３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸のトルエン／メタノール混合溶液（２０／２ｍｌ）に、室温で２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（３．０ｍｌ）を加え、２日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、不純物を含む、標記化合物（１．１０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）．

To a toluene / methanol mixed solution (20/2 ml) of 3-formyl-4-hydroxybenzoic acid was added 2.0 M trimethylsilyldiazomethane (3.0 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.10 g) containing impurities.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.93 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.96 (1 H, d, J = 0.5 Hz), 11.39 (1 H, s).

（２）３−ホルミル−４−トリフルオロメタンスルホニル安息香酸メチルエステル (2) 3-formyl-4-trifluoromethanesulfonylbenzoic acid methyl ester

３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１．０８g）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を、窒素雰囲気下、０℃に冷却し、ピリジン（２．０ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２８ｍｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら２０時間攪拌した。反応液を１規定塩酸に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１．０６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．３３Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．

A dichloromethane solution (10 ml) of 3-formyl-4-hydroxybenzoic acid methyl ester (1.08 g) was cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, and pyridine (2.0 ml) and trifluoromethanesulfonic anhydride (1. 28 ml) was added, and the mixture was stirred for 20 hours while gradually returning to room temperature. The reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The combined extracts were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing sodium sulfate by filtration, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40S, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (1.06 g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.99 (3H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.58 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.70, 2.33 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.21 Hz), 10.29 (1 H, s).

（３）３−ホルミル−４−フェニル安息香酸メチルエステル (3) 3-formyl-4-phenylbenzoic acid methyl ester

３−ホルミル−４−トリフルオロメタンスルホニル安息香酸メチルエステル（１．０６ｇ）のトルエン／水混合溶液（１５/５ｍｌ）に、室温にてフェニルホウ酸（６２０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．４１ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３９０ｍｇ）を加え、１１０℃に加温し、３日間攪拌した。反応液中の不溶物をセライトを用いて濾別し、得られた母液を飽和重曹水にて希釈後、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．５Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）．

3-Formyl-4-trifluoromethanesulfonylbenzoic acid methyl ester (1.06 g) in a toluene / water mixed solution (15/5 ml) was added phenylboric acid (620 mg), potassium carbonate (1.41 g) and tetrakistri at room temperature. Phenylphosphine palladium (390 mg) was added, and the mixture was heated to 110 ° C. and stirred for 3 days. Insolubles in the reaction solution were filtered off using celite, and the resulting mother liquor was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing sodium sulfate by filtration, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40S, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (380 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.98 (3H, s), 7.18-7.52 (5H, m), 7.55 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 2.0, 0.5 Hz), 10.01 (1H, s).
MS (ESI) m / z: 241 (M + H).

（４）３−ヒドロキシメチル−４−フェニル安息香酸メチルエステル (4) 3-hydroxymethyl-4-phenylbenzoic acid methyl ester

３−ホルミル−４−フェニル安息香酸メチルエステル（３８０ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（５９．８ｍｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（３４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３１−７．５１（６Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），８．２７−８．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）．

Sodium borohydride (59.8 mg) was added to a methanol solution (5 ml) of 3-formyl-4-phenylbenzoic acid methyl ester (380 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing sodium sulfate by filtration, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25S, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (340 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.95 (3H, s), 4.66 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.31-7.51 (6H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.27-8.22 (1H, m).
MS (ESI) m / z: 243 (M + H).

（５）４−フェニル−３−メトキシメチル安息香酸メチルエステル (5) 4-Phenyl-3-methoxymethylbenzoic acid methyl ester

３−ヒドロキシメチル−４−フェニル安息香酸メチルエステル（３４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、窒素雰囲気下、０℃にてヨウ化メチル（０．１３１ｍｌ）および６０％水素化ナトリウム（９１．９ｍｇ）を加え、０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（２３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．３５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．４７（６Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）．

To a solution of 5-hydroxymethyl-4-phenylbenzoic acid methyl ester (340 mg) in N, N-dimethylformamide (5 ml) under nitrogen atmosphere at 0 ° C., methyl iodide (0.131 ml) and 60% sodium hydride (91.9 mg) was added and stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing sodium sulfate by filtration, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25S, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (230 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.35 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.35-7.47 (6H, m), 8.01 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI) m / z: 257 (M + H).

（６）４−フェニル−３−メトキシメチルベンジルアルコール (6) 4-Phenyl-3-methoxymethylbenzyl alcohol

４−フェニル−３−メトキシメチル安息香酸メチルエステル（２３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃にて０．９４Ｍ水素化ジイソプロピルアルミニウムのヘキサン溶液（２．８６ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。この反応液に、−７８℃にてさらに０．９４Ｍ水素化ジイソプロピルアルミニウムのヘキサン溶液（２．８６ｍｌ）を加え徐々に室温に戻しながら１．５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、しばらく攪拌し、析出した不溶物をセライトにより濾別した。得られた母液を酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮し得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｓ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１２２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．３５（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．５６−７．２８（８Ｈ，ｍ）．

To a tetrahydrofuran solution (10 ml) of 4-phenyl-3-methoxymethylbenzoic acid methyl ester (230 mg) was added 0.94 M diisopropylaluminum hydride hexane solution (2.86 ml) at −78 ° C. in a nitrogen atmosphere. Stir for 30 minutes. To this reaction liquid, 0.94 M diisopropylaluminum hydride hexane solution (2.86 ml) was further added at -78 ° C, and the mixture was stirred for 1.5 hours while gradually returning to room temperature. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for a while. The precipitated insoluble matter was filtered off through celite. The resulting mother liquor was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After removing sodium sulfate by filtration, the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel flash column chromatography (Biotage 25S, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (122 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.35 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.56-7.28 (8H, m).

（７）３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル (7) 3- [1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-[(4-phenyl-3-methoxymethylphenyl-1-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester

４−フェニル−３−メトキシメチルベンジルアルコール（１２２ｍｇ）、３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル（２１４ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（０．１５８ｍｌ）を室温にて加えた。室温にて１５時間撹拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７４（９Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ），３．２９−３．３８（５Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２７−７．４９（８Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋Ｎａ）^＋．

4-phenyl-3-methoxymethylbenzyl alcohol (122 mg), 3- [1- (tert-butoxycarbonyl) -5-hydroxy-1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (214 mg) and triphenylphosphine ( To a solution of 210 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added azodicarboxylic acid diisopropyl ester (0.158 ml) at room temperature. After stirring at room temperature for 15 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel column flash chromatography (Biotage 25M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (100 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.74 (9H, s), 2.72 (2H, dd, J = 8.3, 6.9 Hz), 3.29-3.38 (5H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.31 ( 1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.27-7.49 (8H, m ), 7.60-7.65 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 9.1 Hz).
MS (ESI) m / z: 566 (M + Na) ^<+> .

（８）３−[５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸 (8) 3- [5-[(4-Phenyl-3-methoxymethylphenyl-1-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid

３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン混合溶液（１／２ｍｌ）に、室温にて１規定水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。減圧下にて反応液を濃縮し残渣を得た。この残渣を１規定塩酸にてｐＨを２とし、析出した不溶物をろ取後、減圧下にて乾燥し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）にて精製し、３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸（４４ｍｇ）を得た。次に、３−[１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸（４４ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン混合溶液（０．５／２ｍｌ）に、室温にて、水酸化リチウム１水和物（２０．０ｍｇ）を加え、５０℃にて１４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下にて濃縮し、１規定塩酸にてｐＨを２に調製後、１０％メタノール／クロロホルム混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下にて濃縮後、ジオキサンにて凍結乾燥し、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：３３７９，２９２２，２８６６，１７１６，１６２４，１５８９，１４８３，１４５４，１４１４，１３７９，１３３６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２６Ｈ_２５Ｏ_４Ｎ：４１５．１７８４．Ｆｏｕｎｄ：４１５．１７４９．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２６Ｈ_２５Ｏ_４Ｎ・Ｈ_２Ｏ：Ｃ，７２．０４；Ｈ，６．２８；Ｎ，３．２３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．０４；Ｈ，６．４０；Ｎ，２．８０．

3- [1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-[(4-phenyl-3-methoxymethylphenyl-1-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (100 mg) in methanol 1N sodium hydroxide solution (1 ml) was added at room temperature to the / tetrahydrofuran mixed solution (1/2 ml), and the mixture was stirred for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid, the precipitated insoluble matter was collected by filtration and dried under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (methanol / chloroform). -[1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-[(4-phenyl-3-methoxymethylphenyl-1-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid (44 mg) was obtained. Next, 3- [1- (tert-butoxycarbonyl) -5-[(4-phenyl-3-methoxymethylphenyl-1-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid (44 mg) Lithium hydroxide monohydrate (20.0 mg) was added to a methanol / tetrahydrofuran mixed solution (0.5 / 2 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 14 hours. The reaction solution was returned to room temperature, concentrated under reduced pressure, adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid, and extracted with a 10% methanol / chloroform mixed solution. The combined extracts were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and lyophilized with dioxane to obtain the title compound (45 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.79 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.33 (3H, s), 4.36 ( 2H, s), 5.13 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27-7.50 (7H, m), 7.64 (1H, s), 8.19 (1H, s).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 3379, 2922, 2866, 1716, 1624, 1589, 1483, 1454, 1414, 1379, 1336.
MS (ESI) m / z: 416 (M + H).
_{_{HRMS (FAB) Calcd for C 26}} H 25 O 4 N: 415.1784. Found: 415.1749.
Anal. _{_{_{Calcd for C 26 H 25 O 4}}} N · H 2 O: C, 72.04; H, 6.28; N, 3.23. Found: C, 72.04; H, 6.40; N, 2.80.

［実施例１９］２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸
（１）２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル［参考文献Ｂｕｌｌ．ＣＨｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，７７，１５５５−１５６７（２００４）］ Example 19 2,2-Dimethyl-3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] -3- Hydroxypropionic acid (1) 2,2-dimethyl-3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] -3 -Methyl ester of hydroxypropionic acid [Reference Bull. CHem. Soc. Jpn. , 77, 1555-1567 (2004)]

窒素雰囲気下にて、酢酸リチウム（３．１８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を調製し、−５０〜−４０℃に冷却しながら、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（０．１３７ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を加え１５分間攪拌した。この反応液に、１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を５分間かけて滴下し、同温度で３．５時間攪拌した。この反応液に、１規定塩酸を加え０．５時間攪拌した後に、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，ヘキサン〜酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７７−３．７９（６Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．９Ｈｚ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋１）^＋．

In a nitrogen atmosphere, a solution of lithium acetate (3.18 mg) in N, N-dimethylformamide (2 ml) was prepared. While cooling to −50 to −40 ° C., dimethylketene methyl trimethylsilyl acetal (0.137 ml) N, N-dimethylformamide solution (2 ml) was added and stirred for 15 minutes. To this reaction solution was added an N, N-dimethylformamide solution of 1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indole-2-carbaldehyde (200 mg) ( 5 ml) was added dropwise over 5 minutes and stirred at the same temperature for 3.5 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 0.5 hr, and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified using silica gel column flash chromatography (Biotage 25M, hexane to ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (91 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (6H, d, J = 3.7 Hz), 3.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.77-3.79 (6H, m), 4.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.25 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.9 Hz) ), 7.05-7.10 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 7.46-7.36. (5H, m).
MS (ESI) m / z: 518 (M + 1) ^<+> .

（２）２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸 (2) 2,2-dimethyl-3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] -3-hydroxypropion acid

２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（９１ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液（１：２，６ｍｌ）に溶解し、室温にて１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、１６時間攪拌した。減圧下にて反応液を濃縮し残渣を得た。この残渣を１規定塩酸にてｐＨを２とし、析出した固体をろ取し、減圧下にて乾燥して標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．０８（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４０．９Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：１７２２，１６２０，１４８１，１３７９，１１９８，１１７３，１１４７，１１２０，１１０５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２６Ｈ_２５Ｏ_４Ｆ_３ＮＳ：５０４．１４５６．Ｆｏｕｎｄ：５０４．１４４４．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２６Ｈ_２４Ｏ_４Ｆ_３ＮＳ・０．５Ｈ_２Ｏ・０．０８ＨＣｌ：Ｃ，６０．５８；Ｈ，４．９０；Ｎ，２．７２；Ｃｌ，０．５５；Ｆ，１１．０６;Ｓ，６．２２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．８４；Ｈ，４．７６；Ｎ，２．６４；Ｃｌ，０．５５；Ｆ，１１．２６;Ｓ，６．２６．

2,2-Dimethyl-3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] -3-hydroxypropionic acid methyl ester (91 mg) in methanol-tetrahydrofuran mixed solution (1: 2, 6 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (85 mg).
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.08 (3H, s), 1.21 (3H, s), 3.31 (1H, s), 3.69 (3H, d, J = 40.9 Hz) , 5.06 (1H, s), 5.37 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.18. (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52-7.41 (5H, m).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 1722, 1620, 1481, 1379, 1198, 1173, 1147, 1120, 1105.
MS (ESI) m / z: 504 (M + H).
_{_{HRMS (FAB) Calcd for C 26}} H 25 O 4 F 3 NS: 504.1456. Found: 504.1444.
Anal. _{_{_{Calcd for C 26 H 24 O 4}}} F 3 NS · 0.5H 2 O · 0.08HCl: C, 60.58; H, 4.90; N, 2.72; Cl, 0.55; F, 11. 06; S, 6.22. Found: C, 60.84; H, 4.76; N, 2.64; Cl, 0.55; F, 11.26; S, 6.26.

［実施例２０］３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸
（１）３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル Example 20 3- [1-Ethyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid (1) 3- [1 -Ethyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester

３−［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、５５％水素化ナトリウム（１１．１ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌後、ヨウ化エチル（２５．３μｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に飽和塩化アンモニウム水を加え中和後、酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５−１．３６（６Ｈ，ｍ），２．７６−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．０７（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（４Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋２）^＋．

3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (100 mg) in N, N-dimethylformamide (5 ml) After adding 55% sodium hydride (11.1 mg) and stirring at room temperature for 5 minutes, ethyl iodide (25.3 μl) was added and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized by adding saturated aqueous ammonium chloride, extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column L, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (74 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.25-1.36 (6H, m), 2.76-2.80 (2H, m), 3.03-3.07 (2H, m), 4.10- 4.20 (4H, m), 5.24 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz) ), 7.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 -7.43 (5H, m).
MS (ESI) m / z: 503 (M + 2) ^<+> .

（２）３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸 (2) 3- [1-Ethyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid

３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチルエステル（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）に、メタノール（０．４２ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４２ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混液に１規定塩酸を加えて弱酸性にした後、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善ハイフラッシュカラムＬ，メタノール／クロロホルム）で精製し、減圧濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンを用いて固化させ、これを濾取、乾燥して標記化合物（５３ｍｇ）を固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．０９（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：２９７７，１７００，１４７９，１２９２，１１９３，１１７０，１１０３．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_３ＳＭ^＋：４７３．１２７３；ｆｏｕｎｄ４７３．１２５６．
Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２５Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_３Ｓ：Ｃ，６３．４１；Ｈ，４．６８；Ｆ，１２．０４；Ｎ，２．９６；Ｓ，６．７７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．１７；Ｈ，４．６５；Ｆ，１２．０４；Ｎ，３．００；Ｓ，６．８６．

To a tetrahydrofuran solution (4 ml) of 3- [1-ethyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid ethyl ester (70 mg) , Methanol (0.42 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.42 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture to make it weakly acidic, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography (Yamazen Hi-Flash column L, methanol / chloroform) and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was solidified with diethyl ether and n-hexane, and this was collected by filtration. Drying gave the title compound (53 mg) as a solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.84-2.88 (2H, m), 3.05-3.09 (2H, m), 4. 13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 6.20 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.07-7.12 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36-7.43 (5H, m).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 2777, 1700, 1479, 1292, 1193, 1170, 1103.
MS (ESI) m / z: 474 (M + H) ^<+> .
_{_{HRMS (EI) calcd for C 25}} H 22 F 3 NO 3 S M +: 473.1273; found 473.1256.
Anal. _{_{_{Calcd for C 25 H 22 F 3}}} NO 3 S: C, 63.41; H, 4.68; F, 12.04; N, 2.96; S, 6.77. Found: C, 63.17; H, 4.65; F, 12.04; N, 3.00; S, 6.86.

［実施例２１］［［５−（４−フェニル−５−トリフロロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸
（１）安息香酸［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルエステル [Example 21] [[5- (4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] acetic acid (1) Benzoic acid [5-[(4-Phenyl- 5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] methyl ester

［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（８２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（０．５７１ｍｌ）及び塩化ベンゾイル（０．３５６ｍｌ）を加えた。反応液を４日間室温で撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（５０ｍｌ）及び１５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えてクロロホルム層を分取後、さらに水層をクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して標記化合物（９６０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．２６（２Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６−７．４８（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．

Triethylamine (0.571 ml) was added to a solution of [5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] methanol (825 mg) in tetrahydrofuran (15 ml) at room temperature. ) And benzoyl chloride (0.356 ml) were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 days, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Chloroform (50 ml) and 15% aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) were added to the residue, the chloroform layer was separated, and the aqueous layer was further extracted with chloroform (50 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 40M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (960 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 5.26 (2H, s), 5.47 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 1.0 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8) .8 Hz), 7.36-7.48 (7H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 8.05-8.09 (2H, m), 8.68 (1H, br) s).

（２）［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］アセトニトリル (2) [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] acetonitrile

安息香酸［５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルエステル（４００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）溶液に、室温にてシアン化カリウム（１５４ｍｇ）を加えた。６０℃にて３時間撹拌後、室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、及びクロロホルム（３０ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ，酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して標記化合物（２５２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７−７．４６（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ^−１：３３４４，２２５６，１５８７，１４８５，１４５６，１３７９，１２８６，１１７６，１１１３，１０９７，１０１４，７８５，７６６，６９８．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

Benzoic acid [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] methyl ester (400 mg) in dimethyl sulfoxide (5.0 ml) at room temperature Potassium cyanide (154 mg) was added. After stirring at 60 ° C. for 3 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), water (50 ml), and chloroform (30 ml) were added and separated at room temperature, and the aqueous layer was extracted with chloroform (30 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel flash column chromatography (Biotage 25M, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (252 mg).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.93 (2H, d, J = 0.7 Hz), 5.26 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.96 ( 1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29 (1H , D, J = 8.8 Hz), 7.37-7.46 (5H, m), 8.07 (1H, br s).
IR (ATR) cm ⁻¹ : 3344, 2256, 1587, 1485, 1456, 1379, 1286, 1176, 1113, 1097, 1014, 785, 766, 698.
MS (ESI) m / z: 413 (M + H) ⁺

（３）［［５−（４−フェニル−５−トリフロロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸 (3) [[5- (4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] acetic acid

［［５−（４−フェニル−５−トリフロロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］アセトニトリル（７．５ｍｇ）に、室温にて１５％水酸化ナトリウム溶液１ｍｌを加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加えて酸性とし、メタノール／テトラヒドロフラン混合液（１／９、３ｍｌ）にて抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し後、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣にジメチルスルホキシド（３．０ｍｌ）を加えてろ過にて不溶物を除去後、ろ液を高速液体クロマトグラフィー（ＮＯＭＵＲＡＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣｏｍｂｉ−ＲＰ−５，アセトニトリル／水，０．１％ギ酸溶媒）にて精製し、目的物の分画を凍結乾燥して標記化合物（１．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ=４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

To [[5- (4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] acetonitrile (7.5 mg), 1 ml of 15% sodium hydroxide solution was added at room temperature. , And stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, acidified with 1N hydrochloric acid (5 ml), and extracted with a methanol / tetrahydrofuran mixture (1/9, 3 ml). The extract was dried over sodium sulfate and filtered, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. Dimethyl sulfoxide (3.0 ml) was added to the resulting residue and insolubles were removed by filtration. The filtrate was then subjected to high performance liquid chromatography (NOMURA Develosil Combi-RP-5, acetonitrile / water, 0.1% formic acid solvent. And the fraction of interest was lyophilized to give the title compound (1.2 mg).
MS (ESI) m / z = 432 (M + H) ^<+> .

〔試験方法〕
１．被験物質のｉｎｖｉｔｒｏ評価：
（１）ＨＡ−Ｇｑｉ５ＤＮＡのクローニング
ＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ社より購入）より、ＤＮｅａｓｙＴｉｓｓｕｅＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてｇｅｎｏｍｉｃＤＮＡを抽出した。抽出液を鋳型として、ＫＯＤｐｌｕｓＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＴＯＹＯＢＯ）を用いてＰＣＲを行った。目的とするＰＣＲ産物を精製およびｂｌｕｎｔｉｎｇｋｉｎａｔｉｏｎ処理（ＢＫＬＫｉｔ：タカラバイオ）しｐＵＣ１１８／ＨｉｎｃＩＩ−ＢＡＰ（タカラバイオ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。Ｌｉｇａｔｉｏｎｍｉｘを大腸菌ＤＨ５α（ＴＯＹＯＢＯ）に導入し、ＰＣＲ法によって陽性クローンを選択した後、ＨＡ−Ｇｑｉ５ＤＮＡを組込んだプラスミドを得た。
（２）ＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドの構築
ｐＵＣ１１８に組込まれたＨＡ−Ｇｑｉ５遺伝子を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１Ｈｙｇｒｏ（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。次に、大腸菌ＤＨ５αに導入して陽性クローンを選択した後に、ＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドを得た。
（３）ＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞の作成
ＣＨＯ−Ｋ１細胞にＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス株式会社）試薬を用いて（２）で得たＨＡ−Ｇｑｉ５発現プラスミドを導入して、ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎを用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、抗ＨＡ抗体を用いたウエスタンブロッティング法によってＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞を選択した。
（４）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）のクローニング
ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）のｃＤＮＡクローン（ｏｐｅｎｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ｃＤＮＡｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ＃４０７１２１７）を鋳型にして、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）ＤＮＡをＰＣＲで得た。このＰＣＲ産物をｐＵＣ１１８に組込んだ後、ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓｋｉｔ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ）により目的配列（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＶｏｌ．２６５，Ｎｏ．１６，９３０８−９３１３，１９９０）のＤＮＡを組込んだプラスミドを得た。
（５）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドの構築
ｐＵＣ１１８に組込まれたヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）遺伝子（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＶｏｌ．２６５，Ｎｏ．１６，９３０８−９３１３，１９９０）を制限酵素で切り出し精製した後に、発現プラスミドｐｃＤＮＡ３．１／ｍｙｃＨｉｓＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とｌｉｇａｔｉｏｎを行った。次に、大腸菌ＤＨ５αに導入して陽性クローンを選択した後に、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドを得た。
（６）ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現ＣＨＯ細胞の作成
（３）で得たＨＡ−Ｇｑｉ５発現ＣＨＯ細胞にＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティックス株式会社）試薬を用いてＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）発現プラスミドを導入して、Ｇ４１８を用いて細胞の選抜を行った。細胞は２回のクローニングを行い、Ｓ１Ｐ刺激によって細胞内カルシウムが上昇する細胞を選択した。
（７）細胞内カルシウムフラックスアッセイ
（６）で得た、ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）を導入したＧｑｉ５蛋白発現ＣＨＯ細胞を黒色底面透明９６穴プレートに２．５×１０^４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種して一晩培養し、血清不含培地で１回洗浄した後に、２．５ｍＭｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ、０．２５％脂肪酸不含ＢＳＡを含むアッセイ用緩衝液（カルシウムアッセイキット、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）１００μＬを加えて３７℃および５％ＣＯ_２で１時間反応させた。最終試験濃度の５倍の濃度を生じるように、試験化合物を希釈した液２５μＬを添加して細胞内カルシウム濃度変化をＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎＩＩ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）で測定して、細胞内カルシウム濃度の最小値と最大ピーク値の差として求めた。測定値より作成したシグモイド曲線から、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）受容体に対するアゴニスト活性として、ＥＣ５０値を算出した。〔Test method〕
1. In vitro evaluation of the test substance:
(1) Cloning of HA-Gqi5 DNA Genomic DNA was extracted from HA-Gqi5-expressing CHO cells (purchased from Molecular Devices) using DNeasy Tissue Kit (QIAGEN). PCR was performed using KOD plus DNA polymerase (TOYOBO) using the extract as a template. The target PCR product was purified and treated with a blunting kination (BKL Kit: Takara Bio) and ligated with pUC118 / HincII-BAP (Takara Bio). Ligation mix was introduced into Escherichia coli DH5α (TOYOBO), and positive clones were selected by the PCR method to obtain a plasmid incorporating HA-Gqi5 DNA.
(2) Construction of HA-Gqi5 expression plasmid The HA-Gqi5 gene incorporated into pUC118 was cut out with a restriction enzyme and purified, and then ligated with the expression plasmid pcDNA3.1 Hygro (+) (Invitrogen). Next, after introducing into E. coli DH5α and selecting a positive clone, an HA-Gqi5 expression plasmid was obtained.
(3) Preparation of HA-Gqi5-expressing CHO cells The HA-Gqi5 expression plasmid obtained in (2) is introduced into CHO-K1 cells using Fugene6 (Roche Diagnostics) reagent, and hygromycin is used. The cells were selected. The cells were cloned twice and HA-Gqi5-expressing CHO cells were selected by Western blotting using anti-HA antibody.
(4) Cloning of human S1P1 (EDG-1) Human S1P1 (EDG-1) DNA was obtained by PCR using the cDNA clone (open biosystems, cDNA collection # 4071217) of human S1P1 (EDG-1) as a template. This PCR product was incorporated into pUC118, and then the plasmid containing the target sequence (The Journal of Biological Chemistry Vol. 265, No. 16, 9308-9313, 1990) was incorporated by site-directed mutationage kit (STRATAGENE). Obtained.
(5) Construction of human S1P1 (EDG-1) expression plasmid Restricting the human S1P1 (EDG-1) gene (The Journal of Biological Chemistry Vol. 265, No. 16, 9308-9313, 1990) incorporated into pUC118 After excision and purification with ligation, it was ligated with the expression plasmid pcDNA3.1 / mycHisA (Invitrogen). Next, after introducing into E. coli DH5α and selecting a positive clone, a human S1P1 (EDG-1) expression plasmid was obtained.
(6) Preparation of human S1P1 (EDG-1) -expressing CHO cells S1P1 (EDG-1) expression using Fugene6 (Roche Diagnostics) reagent on the HA-Gqi5-expressing CHO cells obtained in (3) The plasmid was introduced and cells were selected using G418. Cells were cloned twice, and cells whose intracellular calcium was increased by S1P stimulation were selected.
(7) Intracellular calcium flux assay Gqi5 protein-expressing CHO cells introduced with human S1P1 (EDG-1) obtained in (6) are seeded in a black bottom transparent 96-well plate at 2.5 × 10 ⁴ cells / well. After overnight culture and washing once with serum-free medium, 100 μL of assay buffer (calcium assay kit, Molecular Devices) containing 2.5 mM probenicid and 0.25% fatty acid-free BSA was added at 37 ° C. And reacted with 5% CO ₂ for 1 hour. To produce a concentration 5 times the final test concentration, 25 μL of a diluted test compound was added, and the intracellular calcium concentration change was measured with FLEXstation II (Molecular Devices). Obtained as the difference in peak values. From the sigmoid curve created from the measured values, EC50 values were calculated as agonist activity for the S1P1 (EDG-1) receptor.

２．被験物質のｉｎｖｉｖｏ評価（化合物投与後のマウス末梢血中リンパ球数減少試験）：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト投与後のマウスにおいて、末梢血中のリンパ球が減少することが報告されている［ＳＣＩＥＮＣＥ，２９６，３４６−３４９（２００２）］。本評価法を用いて、被検化合物の評価を実施した。被験物質は表１に従ってＭＣ（メチルセルロース）溶液に懸濁あるいは溶解した後に、マウス体重２０ｇあたり０．２ｍｌを経口投与した。 2. In vivo evaluation of test substance (reduction test of mouse peripheral blood lymphocyte count after compound administration):
It has been reported that lymphocytes in peripheral blood decrease in mice after administration of an S1P receptor agonist [SCIENCE, 296, 346-349 (2002)]. Test compounds were evaluated using this evaluation method. The test substance was suspended or dissolved in an MC (methylcellulose) solution according to Table 1, and then 0.2 ml per 20 g of mouse body weight was orally administered.

経口投与４時間後に、エーテル麻酔下で抗凝固剤としてＥＤＴＡを用いて後大静脈より採血（０．５ｍｌ）した。末梢血中のリンパ球数は総合血液学検査装置ＡＤＶＩＡ１２０（バイエルメディカル）で決定した。被検薬の薬理作用はコントロール（溶媒投与）群に対する被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数の比Ｔ／Ｃ（％）で効果を判定した。
Ｔ／Ｃ（％）の計算式：
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検薬投与群の平均末梢血リンパ球数）／（溶媒投与群の平均末梢血リンパ球数）×１００ Four hours after oral administration, blood was collected (0.5 ml) from the posterior vena cava using EDTA as an anticoagulant under ether anesthesia. The number of lymphocytes in the peripheral blood was determined with a comprehensive hematology test apparatus ADVIA120 (Bayer Medical). The effect of the pharmacological action of the test drug was determined by the ratio T / C (%) of the average peripheral blood lymphocyte count of the test drug administration group to the control (solvent administration) group.
Calculation formula of T / C (%):
T / C (%) = (average peripheral blood lymphocyte count in test drug administration group) / (average peripheral blood lymphocyte count in solvent administration group) × 100

〔試験結果〕
前記試験方法に従って、実施例化合物について試験した結果を表２に示す。〔Test results〕
Table 2 shows the results of testing the example compounds according to the test method.

本発明化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に対するアゴニスト活性を有し、かつ、経口投与で末梢血中リンパ球数を減少させ、有効性を示した。 The compound of the present invention has agonistic activity against the S1P1 receptor, and decreased the number of peripheral blood lymphocytes by oral administration, and showed effectiveness.

Claims

一般式（I）

［式中、
Ｖは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）を表し、
Ｒ^１は、水素原子または低級アルキル基を表し、
Ａは、−Ｎ（Ｒ^２）−（ここで、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基を表す。）または−Ｏ−を表し、
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、またはジ低級アルキルカルバモイル基を表し、
Ｑは、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−（ここで、基Ｑは、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。）を表し、
Ｙは、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を表す。]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 Formula (I)

一般式（I）中のＶが、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、基Ｖは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる１〜４個の基を置換基として有していてもよい。また、基Ｖ上の１個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。）である、請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 V in the general formula (I) is —CH ₂ —CH ₂ — or —CH═CH— (wherein the group V is a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an amino group, a mono-lower group) It may have 1 to 4 groups selected from the group consisting of an alkylamino group, an acylamino group, and a lower alkylsulfonylamino group as a substituent, and one carbon atom on the group V is the carbon. Or a salt thereof, or a solvate thereof, which may form a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a pyrrolidine ring, or a piperidine ring together with an atomic substituent. .

一般式（I）中のＱが、−ＣＨ_２−Ｏ−（ここで、基Ｑは、１〜２個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。）である、請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 Q in the general formula (I) is —CH ₂ —O— (wherein the group Q may have 1 to 2 lower alkyl groups as a substituent). Or the compound according to 2, a salt thereof, or a solvate thereof.

一般式（I）中のＹが、置換基を有していてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基およびピリダジニル基からなる群より選ばれるいずれか１つである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 Y in general formula (I) may have a substituent, from phenyl group, furyl group, thienyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, pyridyl group and pyridazinyl group The compound of any one of Claims 1-3 which is any one chosen from the group which consists of, its salt, or those solvates.

一般式（I）中のＹが、置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基およびピラゾリル基からなる群より選ばれるいずれか１つである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 The Y in the general formula (I) is any one selected from the group consisting of a phenyl group, a thienyl group, and a pyrazolyl group, which may have a substituent. Or a salt thereof, or a solvate thereof.

一般式（I）中のＹにおける置換基が、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、窒素原子を結合部位とする単環性の４〜６員の含窒素飽和複素環基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基およびフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 The substituent in Y in the general formula (I) is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, an amino group, Mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, monocyclic 4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group having a nitrogen atom as a binding site, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, mono-lower alkylcarbamoyl group Group, di-lower alkylcarbamoyl group, sulfamoyl group, mono-lower alkylsulfamoyl group, di-lower alkylsulfamoyl group and phenyl group (wherein this phenyl group is a halogen atom, cyano group, lower alkyl group, lower alkoxy group) , Amino group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group 1 to 2 groups selected from the group consisting of a group, a carbamoyl group, a mono-lower alkylcarbamoyl group and a di-lower alkylcarbamoyl group may be substituted. The compound, its salt, or those solvates of any one of Claims 1-5 which are group of these.

一般式（I）中のＹにおける置換基が、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基およびフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）からなる群より選ばれる１〜３個の基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 The substituent in Y in the general formula (I) is a nitro group, a cyano group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group or a phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a lower group) It has 1 or 2 groups selected from the group consisting of an alkoxy group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a carbamoyl group, a mono-lower alkylcarbamoyl group and a di-lower alkylcarbamoyl group as a substituent. The compound according to any one of claims 1 to 6, a salt thereof, or a solvate thereof, which is 1 to 3 groups selected from the group consisting of:

一般式（I）中のＹにおける置換基が、ハロゲノ低級アルキル基およびフェニル基（ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜２個の基を置換基として有していてもよい。）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 The substituent in Y in the general formula (I) is a halogeno lower alkyl group and a phenyl group (wherein the phenyl group is a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono-lower alkylamino group) Or a di-lower alkylamino group, a carbamoyl group, a mono-lower alkylcarbamoyl group and a di-lower alkylcarbamoyl group, which may have 1 to 2 groups selected from the group consisting of a di-lower alkylcarbamoyl group as a substituent. The compound of any one of 1-7, its salt, or those solvates.

一般式（I）中のＡが、−Ｎ（Ｒ^２）−（ここで、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基を表す。）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 A in the general formula (I) ^{is, -N (R 2) - (} . Wherein, ^{R 2} is representing a hydrogen atom or a lower alkyl group), according to any one of claims 1 to 8 Compound, salt thereof, or solvate thereof.

一般式（I）中のＡが−Ｎ（Ｒ^２）−（ここで、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基を表す。）であり、Ｑの結合位置が５位である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 A in the general formula (I) is -N (R ² )-(wherein R ² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), and the bonding position of Q is the 5-position. 10. The compound according to any one of 9, a salt thereof, or a solvate thereof.

一般式（I）中のＡが−Ｏ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 The compound of any one of Claims 1-8 whose A in general formula (I) is -O-, its salt, or those solvates.

一般式（I）中のＡが−Ｏ−であり、Ｑの結合位置が６位である、請求項１〜８および１１のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 The compound according to any one of claims 1 to 8 and 11, a salt thereof, or a solvate thereof, wherein A in the general formula (I) is -O-, and the bonding position of Q is the 6-position. object.

一般式（I）中のＺ^１およびＺ^２がともに水素原子である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 In formula (I) are hydrogen atoms Z ¹ and Z ² in the compound according to any one of claims 1 to 12, a salt or solvate thereof.

一般式（I）中のＲ^１が水素原子である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 Is R ¹ is a hydrogen atom in the general formula (I), the compound according to any one of claims 1 to 13, a salt or solvate thereof.

（Ｅ）−３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸、３−[５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、（Ｅ）−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロパ−２−エン酸、３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸、３−［３−メチル−６−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]ベンゾフラン−２−イル］プロピオン酸ナトリウム塩、３−[５−[［２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−[（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、[［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ]酢酸、３−[５−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、３−［５−［（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［１−メチル−５−[（２−ニトロビフェニル−４−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−［５−[（２−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸、３−[１−メチル−５−［（２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、５−［１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタン酸、３−[５−[（４−フェニル−３−メトキシメチルフェニル−１−イル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]プロピオン酸、２，２−ジメチル−３−[１−メチル−５−[（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル]−３−ヒドロキシプロピオン酸、３−［１−エチル−５−［（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸および［［５−（４−フェニル−５−トリフロロメチル−２−チエニル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸から選ばれる、いずれか１つの化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 (E) -3- [5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid, 3- [5-[( 4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, (E) -3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-tri) Fluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] prop-2-enoic acid, 3- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) Methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid, 3- [5 -[(4-Phenyl-5-trifluorome Tyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] propionic acid, 3- [3-methyl-6-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] benzofuran-2-yl] Propionic acid sodium salt, 3- [5-[[2-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl] methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [5-[(1-phenyl-5 -Trifluoromethyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, [[1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) ) Methoxy] -1H-indol-2-yl] methoxy] acetic acid, 3- [5- (3,5-bis-trifluoromethylbenzyloxy) -1H-indol-2-yl] propio Acid, 3- [5-[(2,6-dichlorobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [1-methyl-5-[(2 -Nitrobiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [5-[(2-methoxybiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indole-2 -Yl] propionic acid, 3- [5-[(2-cyanobiphenyl-4-yl) methoxy] -1-methyl-1H-indol-2-yl] propionic acid, 3- [1-methyl-5- [ (2-Trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 5- [1-methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) ) Methoxy] -1H Indol-2-yl] pentanoic acid, 3- [5-[(4-phenyl-3-methoxymethylphenyl-1-yl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid, 2,2-dimethyl- 3- [1-Methyl-5-[(4-phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] -3-hydroxypropionic acid, 3- [1-ethyl- 5-[(4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) methoxy] -1H-indol-2-yl] propionic acid and [[5- (4-Phenyl-5-trifluoromethyl-2-thienyl) )] Methoxy] -1H-indol-2-yl] acetic acid, any one compound thereof, a salt thereof, or a solvate thereof.

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。 The pharmaceutical which contains the compound of any one of Claims 1-15, its salt, or those solvates as an active ingredient.

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＳ１Ｐ受容体アゴニスト。 The S1P receptor agonist which contains the compound of any one of Claims 1-15, its salt, or those solvates as an active ingredient.

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＳ１Ｐ１受容体アゴニスト。 The S1P1 receptor agonist which contains the compound of any one of Claims 1-15, its salt, or those solvates as an active ingredient.

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する免疫抑制剤。 The immunosuppressive agent which contains the compound of any one of Claims 1-15, its salt, or those solvates as an active ingredient.

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、および／またはアレルギー性疾患の治療剤および／または予防剤。 A therapeutic agent for transplant rejection, autoimmune disease, and / or allergic disease, comprising as an active ingredient the compound according to any one of claims 1 to 15, a salt thereof, or a solvate thereof. And / or prophylactic agent.

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬。 The compound according to any one of claims 1 to 15, a salt thereof, or a solvate thereof, and an immunosuppressive agent, an antibody used for immunosuppression, a rejection therapeutic agent, an antibiotic, and a steroid drug. A pharmaceutical comprising one or a combination of two or more.