JP2009108077A - ４−アミノ−サリドマイドエナンチオマーの合成法 - Google Patents

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Abstract

【課題】4-アミノ-サリドマイドの新規で有用な類似化合物の中間体を提供する。
【解決手段】これらの類似化合物としてはS(−)-4-アミノ-サリドマイドおよびR(＋)-4-アミノ-サリドマイドが含まれる。中間体としてＲ（＋）又はＲ（−）の（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−グルタルイミドを得る方法として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグルタミンをテトラヒドロフラン中カルボニルジイミダゾールにて環化する方法。
【選択図】なし

Description

本発明はヒトまたは動物体内での望ましくない血管新生を防止するための方法と組成物に関する。より特定して述べれば、本発明は、望ましくない血管新生、特に血管新生依存性疾患または関連疾患を4-アミノ-サリドマイドのエナンチオマーなどの化合物を投与することによって防止するための方法に関する。
血管新生は組織または器官への新しい血管の生成である。正常な生理学的条件下では、ヒトおよび動物は非常に特別な、限定された状況でのみ血管新生を行う。例えば、血管新生は通常は創傷治癒、胎児および胚の発達、ならびに黄体、子宮内膜、および胎盤の形成時に観察される。
血管新生は血管新生刺激剤と阻害剤の高度に調節された系を介して制御されている。血管新生の制御はある種の疾病状態では変化しており、多くの場合疾患に伴う病理学的な傷害は制御されない血管新生と関連している。血管新生は制御された形のもの、制御されないものとも類似の様式で進むものと考えられている。内皮細胞と外膜細胞は、基底膜に取り囲まれ、毛細血管を形成する。血管新生は、内皮細胞および白血球から放出される酵素による基底膜のびらんで開始される。次いで、血管の内腔を裏打ちしている内皮細胞は基底膜を破って突出する。血管新生刺激剤は内皮細胞がびらんのある基底膜を通って移動することを誘導する。その移動する細胞は親の血管から「芽を出す」が、そこでは内皮細胞の有糸***と増殖が行われている。その内皮細胞の出芽したものはお互いに併合して辺縁血管係蹄網を形成し、新たな血管を作る。
多くの疾病状態で持続性で制御されない血管新生が起こり、内皮細胞による異常な増殖が起こる。制御されない血管新生のある病的状態は多様であるがそれらは、血管新生依存性、または血管新生関連疾患としてグループ化されている。
血管新生によってメディエートされている疾患の1例は眼の新血管形成性疾患である。この疾患は新たな血管が網膜や角膜などの眼球の構造中に侵入してくることを特徴とする。眼の血管新生疾患は失明の最も一般的な原因であり、約20種の眼疾患に関与している。加齢に関連する黄斑変性症では、それに伴う視力の低下は、網膜色素上皮の下の線維血管組織の増殖を伴うブルッフ膜の欠損箇所を通しての脈絡膜毛細血管の内部への成長によって起こる。血管新生による傷害はまた、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、および水晶体後部線維増殖症にも伴う。角膜の新血管形成を伴うその他の疾患としては、限定はされないが、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズの装着のしすぎ、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性座瘡、フィレクテヌローシス（phylectenulosis）、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペスウイルス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染、カポジ肉腫、モーレン腫瘍、テリエン角膜辺縁変性症、辺縁角膜炎、関節リウマチ、全身性紅斑、多発動脈炎、外傷、ヴェグナー肉芽腫症、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、類天疱瘡、および放射状角膜切開術が含まれる。
網膜/脈絡膜における新血管形成を伴う疾患としては、限定はされないが、糖尿病性網膜症、黄斑変性、鎌状赤血球貧血、サルコイドーシス、梅毒、弾性線維偽黄色腫、ぺージェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎/vitritis、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視神経乳頭の先天的構造欠損（optic pits）、スタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷、およびレーザー照射後合併症が含まれる。その他の眼科関連疾患としては、限定はされないが、ルベオーシスに伴う疾患(隅角における新血管形成)、および全ての形の増殖性の硝子体網膜症を含む線維性血管組織または線維組織の異常な増殖によって起こる疾患が含まれる。
血管新生を伴う別の疾患としては関節リウマチがある。関節の滑膜の裏打ちの中の血管は血管新生を起こす。さらに、新しい血管のネットワークを形成し、内皮細胞は、パンヌスの成長と軟骨の崩壊をもたらす因子と活性酸素種を放出する。血管新生はまた、骨関節炎でもある役割を果たしている。血管新生関連因子による軟骨細胞の活性化は関節の破壊に寄与している。後期になると、血管新生因子は新たな骨の成長を促進する。骨の破壊を防ぐための治療を行うと疾患の進行を止め、関節炎に罹患している患者に軽減をもたらす。
慢性炎症でも病態として血管新生が関与する。潰瘍性大腸炎やクローン病などの疾患では、新たな血管および炎症組織の内部への成長を伴う組織学的変化を示す。バルトネラ症は南米でみられる細菌感染であるが、この疾患は血管内皮細胞の増殖を特徴とする慢性のステージに至る。別の血管新生が病態に役割を果たすものとしては動脈硬化症でそれがみられる。血管の内腔に形成されたプラークに血管新生刺激活性があることが示されている。
腫瘍増殖が血管新生依存性であるとの仮説は1971年にはじめて提出された(Folkman, New Eng. J. Med., 285:1182-86(1971))。最も単純化して述べると、この仮説は、「ひとたび腫瘍の『テイク(take)』が起こると、腫瘍細胞の集団が増加する前には必ずその腫瘍上に集中する新たな毛細血管の増加が行われなければならない」と述べている。腫瘍の「テイク」とは現在では、腫瘍増殖の前血管相を示しているものと理解されており、その相では、腫瘍細胞集団は2-3 mm3の容積を占め、その数は200万から300万個を超えず、宿主に前から存在していた微小血管に依存して生存することができる状態である。この相を超えて腫瘍の容積を拡大するためには、新たな毛細血管の誘導を要する。例えば、初期前血管相にあるマウスの肺微小転移癌では高倍率の顕微鏡で組織切片を調べない限り検出できないであろう。
この概念を支持する間接的な証拠としてはつぎのものが含まれる。
マウスの皮下の透明チャンバーに移植された腫瘍の増殖速度は新血管形成が起こる前は遅く直線的増加であり、新血管形成後は急速でほぼ対数的に増加する(Algireら, J. Nat. Cancer Inst., 6:73-85(1945))。
単離して灌流させた臓器中では血管は増殖しないが、その臓器中での腫瘍の増殖は1〜2mm3までが限界であるが、それをマウスに移植し新血管形成が起こると、急速に拡大し、この限界容積の>1000倍になる(Folkmanら, Annals of Surgery, 164:491-502(1966))。
血管のない角膜での腫瘍の増殖は緩徐に進行しその増加は直線的であるが、新血管形成後は対数的増殖に転換する(Gimbrone, Jr.ら, J. Nat.Cancer Inst., 52:421-27(1974))。
ウサギの眼球の前眼房の水性液中に懸濁された腫瘍は生存し、血管はなく、その大きさは<1mm3が限度である。それをひとたび虹彩の血管床上に移植すると腫瘍に新血管が形成され、急速に増殖して2週間以内にそのもとの容積の16,000倍に達する(Gimbrone、Jr.ら, J. Exp. Med., 136:261-76)。
腫瘍をニワトリ胚の漿尿膜上に移植すると、腫瘍は>72時間の無血管相では緩徐に増殖するが、平均直径が0.93＋0.29mmを超えない。新血管形成が開始されると24時間以内に急速な腫瘍の拡大が起こり、7日目までにその血管が形成された腫瘍は平均直径が8.0＋2.5mmに達する(Knighton, British J. Cancer, 35:347-56(1977))。
血管からウサギ肝臓中に放された転移癌はサイズの不均一性を示すが、新血管形成が起こるとそのサイズのカットオフ値は比較的均一性を示す。腫瘍は通常は血管が無くその直径は1mmまでであるが、新血管が形成されるとその値を超える(Lienら, Surgery, 68:334-40(1970))。
膵島のβ細胞に癌が発生したトランスジェニックマウスでは、前血管期の過形成の膵島ではそのサイズは<1mmまでが限界である。6〜7週齢では、4〜10%の膵島が新血管を形成し、それらの膵島から前血管期の膵島の容積の1000倍を超える大きさの、血管を有する大きな腫瘍が生ずる(Folkmanら, Nature, 339:58-61(1989))。
VEGF(血管内皮増殖因子)に対して特異的な抗体は、微小血管の密度を低下させ、3種類のヒトの腫瘍、それらは血管新生の唯一のメディエーターとしてVEGFに依存している腫瘍であるが、それらの腫瘍の増殖の「顕著な、または劇的な」阻害を起こす(ヌードマウスで)。この抗体はin vitroでは腫瘍細胞の増殖を阻害しない(Kimら, Nature, 362:841-44(1993))。
抗bFGFモノクローナル抗体は、血管新生の唯一のメディエーターとしてbFGFの分泌に依存しているマウス腫瘍の腫瘍の増殖を70%阻害する。この抗体はin vitroでは腫瘍細胞の増殖を阻害しない(Horiら, Cancer Res., 51:6180-84(1991))。
bFGFの腹腔内注射は一次腫瘍とその転移物の増殖を、その腫瘍中の毛細血管の内皮細胞の増殖を刺激することによって、増大させる。その腫瘍細胞自体は、vFGFのレセプターを有しておらず、bFGFはin vitroでは腫瘍細胞のマイトジェンではない(Grossら, Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 31:79(1990))。
特異的血管新生阻害剤(SGM-1470)は腫瘍増殖と転移をin vivoで阻害するが、in vitroでは腫瘍増殖阻害活性ははるかに低い。この阻害剤の血管内皮細胞増殖を最大の半分に阻害する濃度は、このものが腫瘍増殖を阻害する濃度より4 log低かった(Ingberら, Nature, 48:555-57(1990))。また、腫瘍増殖が血管新生依存性であることを間接的だが臨床的に示す証拠がある。
ヒトの網膜芽細胞腫は、硝子体へ転移性で、血管のない楕円体へと発達するが、それの大きさはそれが生存でき、3H-チミジンを取り込む(切除した眼球から取り出してin vitroで分析すると)にもかかわらず、1mm3未満に限定されている。
卵巣癌は腹膜に転移し、血管を持たない小さな白色の種子状のもの(1〜3mm3)となる。これらの転移したものがそれらのうちの1個以上のものに新血管形成がみられる前に大きくなることはまれである。
乳癌(Weidnerら, New Eng. J. Med., 324:1-8(1991); Weidnerら, J. Nat. Cancer Inst., 84:1875-87(1992))での新血管形成の程度、および前立腺癌(Weidnerら, Am. J. Pathol.. 143(2):401-09(1993))での新血管形成の程度は将来的な転移の危険性と高度に相関している。
ヒトの皮膚の悪性黒色腫の転移は、新血管形成前にはまれである。新血管形成が起こると病変部の肥厚が起こり、転移の危険性が高まる(Srivastavaら, Am. J. Pathol., 133:419-23(1988))。
膀胱癌では、血管新生を促進するタンパク質であるbFGFの尿中レベルは、疾病の状態と程度を示すものとしては細胞診断よりも高感度である(Nguyenら, J. Nat. Cancer Inst. 85:241-42(1993))。
このように、血管新生が癌の転移において主要な役割を果たしていることは明らかである。この血管新生活性を抑制またはなくすことができれば、腫瘍は存在はしているとしても増殖しないであろう。病状については、血管新生を防止すれば新たな微細血管系の侵入によって生ずる障害を防ぐことになろう。血管新生プロセスを制御することに向けられた治療を行えば、これらの疾患の阻害または軽減をもたらすものとなろう。
血管新生は多数の異なるタイプの癌に伴っており、そのような癌としては固形腫瘍および血液腫瘍が含まれる。血管新生を伴う固形腫瘍としては、限定はされないが、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、および骨肉腫が含まれる。血管新生はまた、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および種々の急性または慢性の骨髄の悪性疾患などの血液腫瘍にも伴い、そのような疾患では、制御されていない白血球の増殖が起こり、通常それには貧血、血液凝固傷害、およびリンパ節、肝臓、および脾臓の肥大を伴う。白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫を起こすもととなっている骨髄における異常には血管新生がある役割を果たしているものと考えられている。
小児の血管新生性疾患として最もよく見られるものの１つは血管腫である。血管腫は新たに形成された血管からなる腫瘍である。大多数の症例では、この腫瘍は良性であり、治療を行わなくとも退縮する。より重篤な症例では、腫瘍は大きな空洞性で浸潤性の形態に進行し、臨床的な合併症をもたらす。血管腫の全身的な形態である、血管腫症は死亡率が高い。現在用いられている治療方法では治療し得ない、治療抵抗性の血管腫がある。
血管新生はまた、オスラー-ウェーバー-ランジュ病、すなわち遺伝性出血性毛細管拡張症などの遺伝性疾患にみられる傷害の原因ともなっている。この疾患は血管またはリンパ管の腫瘍である、多数の血管腫を特徴としている。血管腫は皮膚と粘膜に認められ、しばしば鼻出血(鼻血)または胃腸管出血を伴い、時には肺フィステルまたは肝臓動静脈フィステルを伴う。
従って、必要とされるものは、血管新生を阻害することのできる組成物と方法である。また、望ましくない血管、特に腫瘍内の血管の増殖を阻害することのできる組成物と方法も必要である。
血管新生はまた、生殖や創傷治癒などの正常な生理学的プロセスにも関与している。血管新生はまた、***および受精後の胞胚の着床の重要な1ステップでもある。血管新生の防止は、***をブロックし、または胞胚の着床をを防ぐための無月経の誘導に用いうる。
創傷治癒では、過剰な修復または線維増殖は手術手技の有害な副作用となりうるものであり、血管新生に起因する、または血管新生によって悪化するものである。癒着は手術に高頻度で合併し、小腸閉鎖などの問題を引き起こす。
血管新生の阻害にはいくつかの化合物が用いられてきた。Taylorら(Nature, 297:307(1982))は血管新生の阻害にプロタミンを用いてきた。プロタミンには毒性があるため、治療剤としての実使用には限界がある。Folkmanら(Science, 221:719(1983)、ならびに米国特許第5,001,116号および第4,994,443号)は、血管新生を制御するためのヘパリンおよびステロイドの使用について開示している。テトラヒドロコルチゾールなどのステロイドは、糖質コルチコイドと鉱質コルチコイドの活性を欠いているが、血管新生のインヒビターであることが見出されている。
動物体内で内在性のものとして見出された他の因子、例えば、ウシ硝子体液由来の4kDaの糖タンパク質および軟骨由来の因子などが、血管新生の阻害に用いられてきた。細胞性の因子、例えばインターフェロンなどは血管新生を阻害する。例えば、インターフェロン-αまたはヒトインターフェロン-βは、ヒト腫瘍細胞によって刺激されたマウスの皮膚において腫瘍によって誘発される血管新生を阻害することが示されている。インターフェロン-βは同種の脾臓細胞によって誘導される血管新生の強力な阻害剤である(Sidkyら, Cancer Res., 47:5155-61(1987))。ヒト組換えインターフェロン(α/A)は、血管新生が誘発する疾患である肺血管腫症の治療に用いて成功を収めたことが報告されている(Whiteら, New Eng. J. Med., 320:1197-1200(1989))。
血管新生を阻害するためにこれまでに用いられてきたその他のものとしては、アスコルビン酸エステルおよび関連化合物が含まれる(日本公開特許公報No.58-13(1978))。硫酸化多糖DS4152も血管新生を阻害する(日本公開特許公報No.63-119500)。別の抗血管新生性化合物としては、Angiostatin(登録商標)(米国特許第5,639,725号; 第5,792,845号; 第5,888,795号; 第5,733,876号; 第5,776,704号; 第5,837,682号; 第5,861,372号; および第5,854,221号)およびEndostatinTM(米国特許第5,854,205号)が含まれる。
血管新生の阻害を示した別の化合物はサリドマイドである(D'amatoら, Proc. Natl. Acad. Sci., 90:4082-85(1994))。サリドマイドは催眠鎮静剤であり、多数の血管新生を伴う疾患の治療に用いられて成功を収めており、そのような疾患としては例えば、関節リウマチ(Gutierrez-Rodoriguezら, Arthritis Rheum., 27(10):1118-21(1984); Gutierrez-Rodriguezら, J. Rheumatol., 16(2):158-63(1989))、ベーチェット病(Handleyら, Br. J. Dermatol., 127 Suppl., 40:67-8(1992); Gunzler, Med. Hypotheses, 30(2):105-9(1989))、移植片対宿主拒絶反応(Fieldら, Nature, 211(55):1308-10(1966); Heneyら, Br. J. Haematol., 78(1):23-7(1991))、マイコバクテリア疾患(Vicenteら, Arch. Intern. Med., 153(4):534(1993))、単純ヘルペスおよび帯状疱疹感染(Naafsら, Int. J. Dermatol., 24(2):131-4(1985))、慢性炎症、潰瘍性大腸炎(Mezaら, Drug Ther., 23(11):74-80(1993); Powellら, Br. J. Dermatol., 113 Suppl. 28:141-4(1985))、ハンセン病(Barnesら, Infect. Immun., 60(4):1441-46(1992))、ならびに狼瘡(Burrows, BMJ, 307:939-40(1993))が含まれる。
サリドマイドは成人には副作用は非常に軽度だが、強力な催奇形性物質である。従って、この薬剤を子供を産む年代の女性に用いることには懸念がある。副作用は非常に軽度とはいえ、多数あり、それがサリドマイドの治療剤としての好ましさを限定するものとなっている。そのような副作用の１つが嗜眠状態である。多数の治療研究において、患者が傾眠状態となり正常に動作することが困難となるためサリドマイドの初回投与量を下げねばならなかった。サリドマイドの使用を制限する別の副作用としては、末梢神経傷害があり、投与を受けた患者は四肢のシビレと機能障害が起こる。
米国特許第5,001,116号 米国特許第4,994,443号 日本公開特許公報No.58-13(1978) 日本公開特許公報No.63-119500 米国特許第5,639,725号 米国特許第5,792,845号 米国特許第5,888,795号 米国特許第5,733,876号 米国特許第5,776,704号 米国特許第5,837,682号 米国特許第5,861,372号 米国特許第5,854,221号 米国特許第5,854,205号 Folkman, New Eng. J. Med., 285:1182-86(1971) Algireら, J. Nat. Cancer Inst., 6:73-85(1945) Folkmanら, Annals of Surgery, 164:491-502(1966) Gimbrone, Jr.ら, J. Nat.Cancer Inst., 52:421-27(1974) Gimbrone、Jr.ら, J. Exp. Med., 136:261-76 Knighton, British J. Cancer, 35:347-56(1977) Lienら, Surgery, 68:334-40(1970) Folkmanら, Nature, 339:58-61(1989) Kimら, Nature, 362:841-44(1993) Horiら, Cancer Res., 51:6180-84(1991) Grossら, Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 31:79(1990) Ingberら, Nature, 48:555-57(1990) Weidnerら, New Eng. J. Med., 324:1-8(1991) Weidnerら, J. Nat. Cancer Inst., 84:1875-87(1992) Weidnerら, Am. J. Pathol.. 143(2):401-09(1993) Srivastavaら, Am. J. Pathol., 133:419-23(1988) Nguyenら, J. Nat. Cancer Inst. 85:241-42(1993) Taylorら, Nature, 297:307(1982) Folkmanら, Science, 221:719(1983) Sidkyら, Cancer Res., 47:5155-61(1987) Whiteら, New Eng. J. Med., 320:1197-1200(1989) D'amatoら, Proc. Natl. Acad. Sci., 90:4082-85(1994) Gutierrez-Rodoriguezら, Arthritis Rheum., 27(10):1118-21(1984) Gutierrez-Rodriguezら, J. Rheumatol., 16(2):158-63(1989) Handleyら, Br. J. Dermatol., 127 Suppl., 40:67-8(1992) Gunzler, Med. Hypotheses, 30(2):105-9(1989) Fieldら, Nature, 211(55):1308-10(1966) Heneyら, Br. J. Haematol., 78(1):23-7(1991) Vicenteら, Arch. Intern. Med., 153(4):534(1993) Naafsら, Int. J. Dermatol., 24(2):131-4(1985) Mezaら, Drug Ther., 23(11):74-80(1993) Powellら, Br. J. Dermatol., 113 Suppl. 28:141-4(1985) Barnesら, Infect. Immun., 60(4):1441-46(1992) Burrows, BMJ, 307:939-40(1993)
従って、投与が容易で血管新生を阻害することのできる、改良された方法と組成物が必要とされている。
本発明はサリドマイドの類似体である4-アミノ-サリドマイドの新規の誘導体を提供する。特定して述べれば、本発明は4-アミノ-サリドマイドのR(＋)およびS(−)エナンチオマーの個々のもの、およびそれらのエナンチオマーを調製するためのプロセスを提供する。
本発明のエナンチオマーは次の構造を有する：
本発明の別の1態様においては、異常な有糸***および/または望ましくない血管新生の阻害に有効な組成物と方法が提供される。これらの組成物は経口を含む種々の経路で容易に投与でき、安全でかつ体内で有糸***および/または血管新生の阻害を提供する投与量を投与することができる。本発明は、望ましくなく制御されない有糸***および/または血管新生によってメディエートされる哺乳類の疾患を、抗有糸***および/または抗血管新生性の化合物を血管新生を阻害するために十分な投与量で投与することによって治療する方法を提供する。
本発明のその他の特色および利点は、本発明の好ましい実施形態についての下記の説明から明らかとなろう。
本発明のこれらおよびその他の目的、特色、および利点は、開示された実施形態の下記の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を検討すれば明白なものとなろう。
本発明は異常な有糸***および/または血管新生によってメディエートされる疾患の治療のための組成物と方法に向けられたものである。下記のとおり、本発明で用いられる化合物は、抗有糸***性、抗血管新生性、および/または抗腫瘍性を示す。さらに、本発明では、実質的にエナンチオマーとして純粋なS(−)-4-アミノ-サリドマイドおよびR(＋)-4-アミノ-サリドマイドを合成するための方法が提供される。本発明では、4-アミノ-サリドマイドのS(−)およびR(＋)エナンチオマーは抗有糸***活性、および血管新生阻害活性を有し、種々の癌および黄斑変性を含む多数の疾患の治療に有用である。S(−)-4-アミノ-サリドマイドは種々のin vitroおよびin vivoの腫瘍モデルにおいて強力な抗血管新生および抗腫瘍活性を示した。
本発明のエナンチオマーは次の構造を有する：
本発明の1態様においては、S(−)-4-アミノ-サリドマイドおよびR(＋)-4-アミノ-サリドマイドは、4-ニトロ-サリドマイドのS(−)およびR(＋)エナンチオマーからそれぞれ合成することができる。例えば、S(−)-4-アミノ-サリドマイドは下記の反応スキームに従って作成することができる：
4-アミノ-サリドマイドのS(−)およびR(＋)エナンチオマーは当業者には既知の方法と技術を用いて製薬上および生理学的に許容しうる製剤として提供することができる。それらの製剤は標準的な投与経路で投与することができる。通常はそれらの化合物は局所、経皮、経口、直腸、または非経口(例えば、静脈内、皮下、または筋肉内)経路で投与することができる。さらにこれらの化合物は、その化合物を徐々に放出することのできる生物崩壊性のポリマー中に取り込ませ、そのポリマーを、その薬剤の送達を所望している場所、例えば腫瘍部位の近傍へ埋め込むことができる。そのような生物崩壊性のポリマーおよびその使用については、例えば、Bremら, J. Neurosurg. 74:441-446(1991)に詳細に述べられている。
該化合物の投与量は、治療しようとする病状、投与に用いる化合物、ならびにその他の臨床的要因、例えば体重およびヒトまたは動物の状態、ならびにその化合物の投与経路の如何による。本発明はヒトおよび動物への用途の双方に応用できることは理解されるべきである。ヒトへの経口投与には、約0.1から300mg/kg/日、好ましくは約0.5から50mg/kg/日の間、最も好ましくは約0.1から2mg/kg/日の間の投与量で通常は十分である。
該製剤としては、経口、直腸、経鼻、眼科(硝子体内、または眼房内を含む)、局所(バッカルおよび舌下を含む)、経膣、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、眼内、気管内、および硬膜外を含む)のために適したものを含む。該製剤はユニット投与量の形態とすることが好都合であり、従来の製薬技術で調製することができる。そのような技法としては、活性成分と製薬上用いられる担体または添加剤を１つの製剤とするステップを含んでいる。通常は、該製剤は、活性成分を液状の担体または細かく粉砕した固体の担体またはその双方と、均一でよく混合されたものとし、その後必要に応じて製剤の形に成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、その各々に活性成分のあらかじめ定められた量が含まれているカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの個別のユニットとして；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油乳剤または油中水乳剤として；ならびにボーラスとして投与することができる。
錠剤は圧縮または型で成形して作成することができ、任意で1種以上の補助的成分を加えることができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、活性成分を自由流動する形態、例えば粉末または顆粒などを、任意で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤、または分散剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。 型で成形する錠剤は、適切な機械で、不活性の液体希釈剤で湿潤化した該化合物の粉末化したものの混合物を、型に入れることで作成することができる。該錠剤には任意でコーティングを施す、または割線を入れることができ、錠剤中に含まれる活性成分が緩徐に、または制御されて放出されるように製剤化することができる。
口中への局所投与に適した製剤としては、着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントであるが、その中に成分を含有するものからなるロゼンジ、ゼラチンやグリセリン、またはショ糖とアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含んでいるトローチ、および適切な液状担体中に入れられた活性成分を含んでいる含嗽剤が含まれる。
皮膚への局所投与に適した製剤は、製薬上許容される担体中に入れて投与されることとなる成分を含んでいる軟膏、クリーム、ゲル、およびペイストの形とすることができる。好ましい局所送達システムは、投与されることとなる成分を含有している経皮パッチである。
直腸投与のための製剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含んでなる適切な基剤を用いて坐剤とすることができる。
経鼻投与に適した製剤で担体が固体であるものは、粒子径が例えば、20から500ミクロンの範囲の粗い粉末が含まれ、それは嗅剤が投与される様な様式で投与される、すなわち、鼻に近づけて鼻道を経由して粉末の容器から急速な吸入を行うことによって投与される。担体が液体である場合の経鼻投与に適した製剤は、例えば、鼻内噴霧または点鼻液としての、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。
経膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて当業界で適切なものとして既知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペイスト、フォーム、またはスプレー製剤とすることができる。
非経口投与に適した製剤としては、水性および非水性無菌注射用溶液、それには抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および製剤を投与症とするレシピエントの血液と同じ浸透圧とする溶質を含有することができ；ならびに水性および非水性懸濁液、それには懸濁剤および濃厚化剤を含ませることができるが、それらのものが含まれる。該製剤はユニット投与または多数回投与用の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル瓶中に入れることができ、また、使用直前に無菌の液体担体、例えば注射用水を添加することのみを必要とするような凍結乾燥状態で保存することができる。処方に応じて調製される注射用溶液および懸濁液を、無菌粉末、顆粒、および既に報告されているような種類の錠剤から調製することができる。
好ましいユニット投与製剤は、上記で列挙したとおり、活性成分の一日量またはユニット、１日の投与量を分けた量、またはそれらをさらに適切に分けたものである。
上述した成分に加えて、本発明の製剤には、対象としている製剤のタイプに関して当業界で従来から用いられているその他の物質を含めることができ、例えば、経口投与に適した製剤では着香剤を含めることができる。
本発明は細胞の異常な有糸***を特徴とする疾患の治療に用いることができる。さらに、本発明は血管新生を特徴とする全ての疾患の治療に用いることができる。そのような疾患としては、限定はされないが次のものが含まれる：内皮細胞の異常な刺激(例えば、動脈硬化)、固形腫瘍および腫瘍の転移、例えば血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ、および発熱性肉芽腫（pyrogenic granuloma）などの良性腫瘍、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症性および免疫障害、ベーチェット病、痛風または痛風性関節炎、関節リウマチ、乾癬などの皮膚疾患、糖尿病性網膜症、ならびに未熟児網膜症(水晶体後方線維増殖症)、黄斑変性、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障などの眼の血管新生性疾患、肝臓疾患、およびオスラーウエッバー症候群(オスラー・ウェーバー・ランジュ症候群)。
本発明に従って治療することのできる角膜の新血管形成を伴う疾患としては、限定はされないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、および水晶体後部線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズの装着のしすぎ、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性座瘡、フィレクテヌローシス（phylectenulosis）、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペスウイルス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染、カポジ肉腫、モーレン腫瘍、テリエン角膜辺縁変性症、辺縁角膜炎、関節リウマチ、全身性紅斑、多発動脈炎、外傷、ヴェグナー肉芽腫症、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、類天疱瘡、および放射状角膜切開術、および角膜graph拒絶反応が含まれる。
本発明に従って治療することのできる角膜/脈絡膜新血管形成を伴う疾患としては、限定はされないが、糖尿病性網膜症、黄斑変性、鎌状赤血球貧血、サルコイドーシス、梅毒、弾性線維偽黄色腫、ぺージェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎/vitritis、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視神経乳頭の先天的構造欠損（optic pits）、スタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷、およびレーザー照射後合併症が含まれる。その他の疾患としては、限定はされないが、ルベオーシスに伴う疾患(隅角における新血管形成)、および全ての形の増殖性の硝子体網膜症を含む線維性血管組織または線維組織の異常な増殖によって起こる疾患がそれが糖尿病を伴うものでもそうでなくとも、含まれる。
本発明で治療することのできる別の疾患としては関節リウマチがある。関節の滑膜の裏打ちの中の血管は血管新生を起こすものと考えられている。さらに、新しい血管のネットワークを形成し、内皮細胞は、パンヌスの成長と軟骨の崩壊をもたらす因子と活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は関節リウマチの慢性的炎症状態が維持されることに寄与し、およびその維持を助けうる。
本発明で治療することのできる別の疾患としては、血管腫、オスター-ウェーバー-ランジュ病、または遺伝性出血性毛細血管拡張症、固形腫瘍または血液腫瘍、および後天性免疫不全症候群が挙げられる。
4-アミノ-サリドマイドのS(−)-およびR(＋)-エナンチオマー、特にS(−)-4-アミノ-サリドマイドの研究では、これらの化合物が血管新生関連疾患の治療に有用であることが示されている。上述のとおり、血管新生が関わる疾患群の１つは癌である。多数の癌、それには固形腫瘍および血液腫瘍を含むが、それらは非常に小さなものを超えて成長するには血管新生を必要とする。血管新生の阻害は腫瘍の増殖の阻害をもたらすこととなる。4-アミノ-サリドマイドのS(−)-およびR(＋)-エナンチオマーで治療しうる癌の特別なタイプのものの例としては、限定はされないが、前立腺癌、乳癌、子宮頚癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、血管腫、カポジ肉腫、膵臓癌、網膜芽細胞腫、悪性黒色腫、膀胱癌、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および種々の急性または慢性の骨髄の悪性疾患が含まれる。4-アミノ-サリドマイドのS(−)-およびR(＋)-エナンチオマーはまた、既に存在している腫瘍の転移を阻害する。阻害しうる転移の例としては、限定はされないが、骨転移、肺転移、肝臓転移、および腹腔転移が含まれる。
本発明はさらに、下記の実施例によって説明され、それらはいかなる意味においても本発明の範囲の限定となることは意図していない。これに対して、本発明の他の種々の実施形態、改変、および同等のもの、それらは本明細書の説明を読んだ後であれば、本発明の精神から、および/または添付の特許請求の範囲の示している範囲から乖離しないものであるとそれ自身が当業者に示唆しているものであるが、それらを手段としてとることができるということは明確に理解されるべきである。下記の表は望ましい実施形態を提供するもので、一方、実施例は代表的な化合物の合成法を提供する。
実施例
下記の化合物はShealyら, J. Pharm. Sci., 1968, 57:757-764; Polonskiら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 639-648; Mullerら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9:1625-1630; Helmら, Arzneim-Forsch./Drug Res., 1981, 31:941-949; Shahら, J. Med. Chem., 1999, 42:3014-3017; およびMenardら, Can. J. Che., 1963, 41:1722-1725に報告されている方法を改変して合成した。
実施例１
S(−)-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-グルタルイミドの合成：
40mLの無水THF(テトラヒドロフラン)中のN-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン(2.8g、 10ミリモル)の溶液を撹拌しているところへ1,1-カルボニルジイミダゾール(1.92g、12ミリモル)を添加した。その反応混液を還流しつつ18時間加熱した。THFを蒸発させ、その産物をクロロホルムに溶解した。クロロホルム層を水と塩水で洗い、無水CaSO4上で乾燥し、ろ過して蒸発させ白色の固体を得た。この固体産物をエチルエーテルから結晶化して2.4gの結晶性粉末(90%)を得た。(あるいはまた、−70℃〜0℃で1時間DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)中のSOCl2でN-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミンを処理して環化させて、S(−)-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-グルタルイミドを形成させることができる。この反応混液をCHCl3で希釈し、5% Na2CO3で洗い、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて2.5g(収率90%)のS(−)-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-グルタルイミドを得た)。
CDCl3中での1H NMRでこの産物が S(−)-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-グルタルイミドであることを確認した。1H NMR(CDCL3, PPM)、8.2(1H, s broad)、7.4(5H, s, aromatic)、5.8(1H,d)、5.15(2H, s)、4.4(1H, dd, J=4.5, 3)、2.95-2.4(3H, m)、1.86(1H, d, t, J＝11.5, 6.5)。融点 122-124℃(文献値＝122-124℃)。
実施例２
S(−)-2-アミノ-グルタルイミド.HBrの合成：
15mLの氷酢酸中のS(−)-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-グルタルイミド(1.2g、4.6ミリモル)の溶液中へ、8mLの30% HBr/酢酸溶液を20℃で添加した。反応混液の温度を室温まで上げ、1時間撹拌した。S(−)-2-アミノ-グルタルイミド.HBrの白色固形粉末が反応混液中に出現し始めた。その固体をろ過し、5mLの氷酢酸で洗い、次いでエーテルで洗い、1.8g(80%)の産物を得た。旋光計での産物の分析では(−)の旋光、[a]25 D(c＝1、水)＝−37.5°を示し、その産物がS(−)-2-アミノ-グルタルイミドであることを確認した。DMSO-D6中での1H NMRで、その産物が2-アミノ-L-グルタルイミド.HBrであることを確認した。1H NMR(DMSO-D6, PPM)
実施例３
S(−)-4-ニトロ-サリドマイドの合成：
50mLの無水DMF中のS(−)-2-アミノ-グルタルイミド-HBr(4.18g、20ミリモル)の溶液中に3.8g(20ミリモル)の3-ニトロ無水フタル酸を添加した。100mLの氷酢酸を添加した後、その反応混液を約70℃から約80℃で約24時間加熱した。その後、溶媒を真空下で蒸発させてわずかに灰色がかった白色の固体を得た。10mLのエチルアルコールをその固体に添加するとわずかに灰色がかった白色の産物が形成された。その産物を分離し、20mLのエチルアルコールで洗った。
DMSO-D6中での1H NMRで、その産物がS(−)-4-ニトロ-サリドマイドであることを確認した。融点 228-229℃(文献値＝228.5-229.5℃)。 1H NMR(DMSO-D6, PPM), 11.25(1H, s broad), 8.35(1H, d, J＝7.2), 8.25(1H, d, J＝7.0), 8.15(1H, t, J＝8.0), 5.2(1H, dd, J＝5.5, 7.2), 3.00-2.85(1H, m), 2.65-2.4(2H, m), 2.15-2.05(1H, m)。
実施例４
S(−)-4-アミノ-サリドマイドの合成：
4-ニトロ-サリドマイド(1g、3.3ミリモル)を50mL ジオキサン/メタノール 4:1混合液中に溶解し、Parr水素化装置中でPd/C 5%触媒の存在下で40psiの水素で約4時間水素化した。その反応混液をセライトろ過剤を通過させてろ過した後、溶媒を真空下で蒸発させて黄色の粉末を得た。その産物を酢酸エチル/ジオキサンから再結晶させて800mg(純度85%)のS(−)-4-アミノ-サリドマイドを得た。
DMSO-D6中での1H NMRで、その産物がS(−)-4-アミノ-サリドマイドであることを確認した。融点 318.2-319.5℃。 1H NMR(DMSO-D6, PPM), 11.10(1H, s broad), 7.45(1H, t, J＝7.5), 7.05(1H, d, J＝5.2), 6.95(1H, d, J＝5,2), 6.5(2H, s broad), 5.05(1H, dd, J＝5.0, 13.42), 2.95-2.80(1H, m), 2.65-2.5(2H, m), 2.05-1.95(1H, m)。絶対配置はR-およびS-4-アミノ-サリドマイドの比旋光度[a]25 Dを類似の化合物であるR(＋)-およびS(−)-サリドマイドと比較して定めた。旋光計での産物の分析では(−)の旋光、[a]25 D(c＝0.5、ジオキサン)＝−27.70°を示し、その産物がS(−)-4-アミノ-サリドマイドであることを確認した。
4-アミノ-サリドマイドの2種のエナンチオマーはキラルHPLCカラムWelk-01(10mm x 750mm)で分け、CH3CN/MeOH/H2O 1:1:5混合物で溶出した。流速2mL/分, 240nmで保持時間はそれぞれ、S(−)エナンチオマーでは33.74分で、R(＋)エナンチオマーでは35.62分であった。
実施例５
R(＋)-4-アミノ-サリドマイドの合成：
化合物R(＋)-4-アミノ-サリドマイドの合成は、出発物質を市販のN-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミンとし、それでR(＋)-4-ニトロ-サリドマイドを形成させたことを除いては、上述のS(−)-4-アミノ-サリドマイドと同じ方法で行った(実施例１参照)。旋光計での産物の分析では(＋)の旋光、[a]25 D(c＝1、ジオキサン)＝＋37.0°を示し、その産物がR(＋)-4-アミノ-サリドマイドであることを確認した。DMSO-D6中での1H NMRで、その産物が4-アミノ-サリドマイドであることを確認した。
実施例６
S(−)-4-アミノ-サリドマイドの合成：
S(−)-4-アミノ-サリドマイドはS(−)-4-ニトロ-サリドマイドを濃塩酸中に溶解し、次いでその反応混液を顆粒状のスズで処理することによって合成することができる。その反応混液を約70℃から約80℃で約2時間加熱した後、その反応混液をろ過し、真空下で酸を蒸発させると、黄色の粉末が得られるはずである。その産物を水から、およびその後酢酸エチル/ジオキサンから再結晶させると、S(−)-4-アミノ-サリドマイドが得られるはずである。
実施例７
Roche Cell Proliferation Kit II(XTT)は小分子の相対的有効性をスクリーニングするには有用なアッセイ法である。このアッセイ法は細胞増殖のアゴニストおよび/またはアンタゴニストに応答する細胞の増殖を定量的に測定するものである。これは黄色のテトラゾリウム塩(XTT)が、代謝が活発に行われている/生存している細胞によって切断されてオレンジ色のホルマザン色素が形成されることに基づいたものである。可溶性の色素の形成によって、スキャンニングマルチウエル分光光度計を用いて直接的な定量ができる。生細胞の数の増加(増殖の結果として)があれば、ホルマザン色素の産生がより多くなり、それは吸光度の増大と対応する。
サリドマイドの類似化合物またはその類似体の評価には、我々はHS-Sultan細胞をin vitro XTTアッセイで用いた。96ウエルのマイクロタイタープレートの各ウエルに細胞を処理の約16時間前に正常増殖培地の90μLあたり15,000個の密度で蒔く。培養と処理の間、細胞は高湿度インキュベーター中で37℃、5% CO2で維持する。処理剤(10X)を10μLのアリコートに添加して処理剤の各ウエル中の最終濃度を1Xとする。各濃度はそれぞれ3回ずつ測定する。72時間の処理期間の最後の4時間の間に各ウエルに50μLのアリコート中のXTT標識混合物を添加する。処理/標識期間の完了時に、吸光度プレートリーダーで、470nmの波長および650nmの参照波長でプレートを読みとる。各実験で、各処理での平均吸光度値(バックグラウンド値を差し引いたもの)を濃度に対してプロットする。吸光度値がより大きければ、より増殖の量が多いことに対応する。陰性対象(非処理細胞)を参照ポイントとして用いる；この対象よりも低い吸光度値は増殖の阻害を反映している。
ある期間にわたって行った実験を比較する際には、各実験から得られる吸光度値が多数の要因(XTT試薬の経時的分解が最もよく見られる要因である)のために変わりうる。古いXTTキットの試薬を用いるとき、または新しいキットにスイッチする時には、そのときの実験の吸光度値が全体的により高くまたはより低くなる可能性があり、別の実験との直接的な比較が困難になる。従って、多数の実験の結果を比較する際に、吸光度の値を、処理されたものの値を陰性対象の値で割った比(処理 対 対照の比)に転換することはよく行われている；次いで各実験でのその「処理 対 対照の比」の値を濃度(μM)に対してプロットする。図１は4-アミノ-サリドマイドエナンチオマーの比較である。RおよびR,Sプロットは3回の実験から得たデータを示している。Sおよびサリドマイドプロットは12回の実験から得たデータである。図１に示すとおり、S(−)-およびR(＋)-4-アミノ-サリドマイドエナンチオマーは双方とも抗細胞増殖活性を示す。
実施例８
S(−)およびR(＋)-4-アミノ-サリドマイドエナンチオマーについて抗腫瘍活性を下記のとおり調べた。HsS細胞系統で、200万個の細胞を8週齢の雌のSCIDマウスの尾静脈に注射する。2週間後に治療を開始し、そのマウスが死亡するか、または後肢の麻痺を示すまで毎日続ける。結果は死亡に至った平均時間を、治療した動物対、対照の動物で示している。ルイス肺癌モデルでは、2.5 x 105個の細胞を6-8週齢の雄のC57BL/6マウスの尾静脈中に静脈内注射し、3日目に治療を開始する。治療期間は通常は11-15日間である。CO2で窒息させて屠殺した後、肺(腫瘍が蒔かれ増殖した場所)を摘出し、水で洗い、軽くたたいて乾燥させ、重量を測定する。年齢をマッチさせた、腫瘍を持っていないマウスの肺の平均重量を、治療した、腫瘍を持ったマウスの肺重量から差し引いて、その結果を治療した動物 対 対照の動物の肺重量の増加とする。表１は、肺および形質細胞腫転移腫瘍系でのin vivoの実験のデータを要約したものであり、4-アミノ-サリドマイドの3種類のエナンチオマーの抗腫瘍活性を比較している。このデータはS(−)エナンチオマーが各腫瘍モデルにおいて4-アミノ-サリドマイドの最も活性の高いエナンチオマーであったことを示している。
実施例９
角膜微小ポケットアッセイは、Kenyonら, 「マウスの角膜における血管新生の1モデル」"A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea", Invest. Ophtalmol. & Vis. Sci., 37:1625-1632(1996)に報告されているとおりに行ったが、この文献はその全体を本明細書に組み入れる。80ngのbFGFまたはヒト組換えVEGF(R&D Systems, Minneapolis, Minn)を含有しているペレットをC57BL/6Jマウス体内に用いた。治療群は5日間(bFGF)または6日間(VEGF)連続して、サリドマイド、S(−)-およびR(＋)-4-アミノ-サリドマイド(3APG)、S(−)-3APG、およびR(＋)-3APG(50mg/kg)を0.5% カルボキシメチルセルロース中に懸濁したものの腹腔内投与を受けた。治療はペレットのインプラントの日に開始した；対照のマウスはカルボキシメチルセルロースのみの腹腔内投与を受けた。血管の応答のみられる領域を術後5日目(bFGF)または6日目(VEGF)に、スリットランプを用いて調べた。結果は図２に示す。図２に示すとおり、bFGFで誘導された新血管形成でのS(−)-3APGと対照との差は有意であり(それぞれn＝9、P<0.0001)、S(−)-3APGとサリドマイドの差も有意であった(それぞれn＝9、P<0.01)。VEGFで誘導された新血管形成でのS(−)-3APGと対照との差は有意であり(それぞれn＝9、P<0.001)、S(−)-3APGとサリドマイドの差も有意であった(それぞれn＝9、P<0.01)。
「有効量」とは治療上または予防上有効な量を意味する。そのような量は当業者であれば治療しようとする条件、投与経路、およびその他の関連要素を考慮して容易に定めることができる。そのような当業者であれば、適切な投与量、投与の形態および頻度を容易に決定することができよう。
当然のことながら、上述の事項は本発明の好ましい実施形態に関するものであって、添付の特許請求の範囲に規定している本発明の精神および範囲から乖離することなくそれらに多数の改変または変更を行いうることは理解すべきものである。
図１はHS-Sultan細胞を用いたXTT増殖の結果を示す。 図２は本発明の化合物を用いた角膜微小ポケットアッセイの結果を示す。

Claims (4)

  1. N-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミンを、テトラヒドロフラン中、カルボニルジイミダゾールで環化することによる、R(+)-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-グルタルイミドの製造方法。
  2. 環化するステップをテトラヒドロフランの沸点で行う、請求項１に記載の方法。
  3. N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミンを、テトラヒドロフラン中、カルボニルジイミダゾールで環化することによる、S(-)-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-グルタルイミドの製造方法。
  4. 環化するステップをテトラヒドロフランの沸点で行う、請求項３に記載の方法。
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