JP2009073774A - Method for producing granular formulation of levofloxacin and granular formulation obtained by the same method - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は溶融造粒されたレボフロキサシン溶融粒状物を溶液コーティングする、レボフロキサシン粒状製剤の製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing a levofloxacin granular preparation, which comprises solution-coating melt granulated levofloxacin molten granule.
一般的に経口の医薬品は錠剤および粉粒剤等が使用されているが、顆粒剤等の粒剤は投与に際して投薬量の調整が自由にできること、小児、高齢者等も比較的飲み易いことなどから多用されている。 Generally, tablets and granules are used for oral drugs, but the dosage of granules such as granules can be freely adjusted during administration, and it is relatively easy for children and elderly people to drink. Has been used a lot.
レボフロキサシン（（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸）は、高い抗菌力と安全性を有する化合物であり、広スペクトルの優れた合成抗菌薬として知られ（特許文献１）、より安全性の高い優れた抗菌薬であることが臨床的に証明され、現在臨床的に広く使われている。経口投与用としては錠剤及び、細粒等の粒状製剤が市販されている。粒状製剤に関しては、服用時における苦味等の不快な味をマスキングする目的で、粉粒状の油脂類と薬物粉体とを溶融造粒する方法が知られており、レボフロキサシンについても、油脂類としてモノステアリン酸グリセリンエステルを用い溶融造粒した後、経時的な固結等を避けるため、タルク及びエチルセルロースを、溶融コーティングする方法が、特許文献２に開示されている。
現在市販のレボフロキサシン粒状製剤は上記特許文献２の方法により製造されているものと思われ、不快味等のマスキング、経時的な薬剤の安定性、固着等の点で優れる製剤である。しかしながら、本発明者らの検討によれば、該製剤は光過酷試験等の試験において、異種ピークの増加割合が意外に高く、光に対してやや不安定であるという問題を有することが判明した。本発明は，光に対する安定性がより優れ，かつレボフロキサシンの苦みを効果的にマスクしたレボフロキサシンの粒状製剤を提供することを目的とする。 The currently commercially available levofloxacin granular preparation is considered to be produced by the method of Patent Document 2, and is excellent in terms of masking such as unpleasant taste, stability of the drug over time, and fixation. However, according to the study by the present inventors, it has been found that the preparation has a problem that the rate of increase of different types of peaks is unexpectedly high and is somewhat unstable to light in tests such as a light severe test. . An object of the present invention is to provide a granular preparation of levofloxacin that is more stable to light and effectively masks the bitterness of levofloxacin.
本発明者らは、上記市販粒剤における異種ピークの増加を、押さえる方法を種々検討の結果、溶融造粒した粒状物を、特許文献２に記載されるように溶融コーティングするのではなく、エチルセルロースの有機溶媒溶液で、コーティングすることにより、異種ピークの増加率を抑制できることを見出し、本発明を完成した。 As a result of various investigations on how to suppress the increase of different types of peaks in the above-mentioned commercial granules, the present inventors have not prepared melt-granulated granules as described in Patent Document 2, but ethyl cellulose. As a result, it was found that the rate of increase of the heterogeneous peaks can be suppressed by coating with an organic solvent solution of the present invention.
即ち、本発明は、
(１)油性低融点物質、レボフロキサシン及び製剤学的に許容される医薬用添加物を溶融造粒により粒状物とし、次いでエチルセルロース有機溶剤溶液をコーティングすることを特徴とするレボフロキサシン粒状製剤の製造方法、
(２)酸化チタン及び／又はタルクを混合したエチルセルロース有機溶剤溶液をコーティングすることを特徴とする請求項１に記載のレボフロキサシン粒状製剤の製造方法、
(３)エチルセルロース有機溶剤溶液がエチルセルロースのエタノール溶液であり、コーティングがスプレーコーティングである請求項１又は２に記載のレボフロキサシン粒状製剤の製造方法、
(４)油性低融点物質がモノステアリン酸グリセリンであり、製剤学的に許容される医薬用添加物としてトウモロコシデンプン，乳糖及び／又はタルクを含むことを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載のレボフロキサシン粒状製剤の製造方法、
(５)油性低融点物質、レボフロキサシン及び製剤学的に許容される医薬用添加物からなる溶融造粒物の表面にエチルセルロース有機溶剤溶液をコーティングすることにより形成されたエチルセルロース皮膜を有することを特徴とするレボフロキサシン粒状製剤、
に関するものである。
That is, the present invention
(1) A method for producing a levofloxacin granular preparation, characterized in that an oily low-melting substance, levofloxacin and a pharmaceutically acceptable pharmaceutical additive are granulated by melt granulation and then coated with an ethylcellulose organic solvent solution,
(2) The method for producing a levofloxacin granular preparation according to claim 1, which is coated with an organic solvent solution of ethyl cellulose mixed with titanium oxide and / or talc.
(3) The method for producing a levofloxacin granular preparation according to claim 1 or 2, wherein the ethylcellulose organic solvent solution is an ethanol solution of ethylcellulose and the coating is spray coating.
(4) The oily low melting point substance is glyceryl monostearate, and contains corn starch, lactose and / or talc as a pharmaceutically acceptable pharmaceutical additive. A method for producing the levofloxacin granular preparation according to item 1,
(5) It has an ethyl cellulose film formed by coating an ethyl cellulose organic solvent solution on the surface of a melt granulated product composed of an oily low melting point substance, levofloxacin and a pharmaceutically acceptable pharmaceutical additive. Levofloxacin granular formulation,
It is about.
本発明によれば、レボフロキサシンの苦味等をマスキングでき、保存中の固結等も無い上に、光過酷試験等においても異種ピークの増加率の少ない光に対する安定性の優れたレボフロキサシン粒状製剤を得ることが出来る。 According to the present invention, a levofloxacin granular preparation that can mask the bitter taste of levofloxacin, has no caking during storage, and has a low rate of increase in different types of peaks even in severe light tests and the like, and is excellent in light stability. I can do it.
本発明において、エチルセルロース有機溶剤溶液でコーティングする粒状物は、油性低融点物質、レボフロキサシン及び製剤学的に許容される医薬用添加物を、ＷＯ９７／０３６５６記載の溶融造粒法若しくはそれに準じた方法で溶融造粒することで得ることができる。より具体的に説明すると下記の通りである。
微粉状の油性低融点物質とレボフロキサシン粉体並びに粉体状の製剤学的に許容される医薬用添加物とを混合し、得られる混合物を前記油性低融点物質の融点以上の温度に加熱しながら流動攪拌し、次いで冷却することによりレボフロキサシン及び製剤学的に許容される医薬用添加物を油性低融点物質のまわりに均一に付着させ、次いで融点以下に冷却することにより、粒状物を製造することができる。
In the present invention, the granular material to be coated with an ethylcellulose organic solvent solution is prepared by combining an oily low-melting substance, levofloxacin, and a pharmaceutically acceptable pharmaceutical additive by the melt granulation method described in WO 97/03656 or a method according thereto. It can be obtained by melt granulation. More specifically, it is as follows.
A fine powdery oily low-melting substance is mixed with levofloxacin powder and a pharmaceutically acceptable pharmaceutical additive in powder form, and the resulting mixture is heated to a temperature equal to or higher than the melting point of the oily low-melting substance. Producing granulates by depositing levofloxacin and pharmaceutically acceptable pharmaceutical additives uniformly around the oily low melting point material by fluid agitation and then cooling and then cooling below the melting point Can do.
微粉状の油性低融点物質としては融点が３０〜１００℃、より好ましくは、５０〜８０℃の油性物質を使用することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンエステル、アセチル化グリセリンモノステアレート又はソルビタンモノステアレート等のグリセリン又は糖類などの多価アルコールのモノステアレート、パルミチン酸ヘキサデシル及びステアリン酸オクタデシル等のエステル類、カルナウバロウ及びミツロウなどのロウ類、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、脂肪酸のグリセリンエステル等の油脂類（硬化油、木ロウ、カカオ脂、上記モノステアリン酸グリセリンエステル等の脂肪酸のグリセリンエステル）を挙げることができる。好ましくは油脂類であり、より好ましくはモノステアリン酸グリセリンエステルである。溶融造粒に際して使用する油性低融点物質の好ましい粒子径は、目的とする粒状製剤により異なり一概にはいえないが、通常８５０〜１００μｍ程度のものが使用される。好ましくは７００〜１１０μｍ程度であり、より好ましくは６００〜１３０μｍ程度である。例えば細粒の場合には、２５０〜１００μｍ程度のもの、好ましくは２００〜１１０μｍ程度のもの、より好ましくは１６０〜１３０μｍ程度のものが使用される。また、顆粒の場合には８５０〜３００μｍ程度のもの、好ましくは７００〜３５０μｍ程度のもの、より好ましくは６００〜４００μｍ程度のものが使用される。なお、本明細書において、「粒子径」という場合、平均粒子径を意味するものとする。
溶融造粒に際しての微粉状の低融点物質の使用量は、レボフロキサシン１００質量部（以下部は特に断らない限り質量部を示す）に対して、１００〜２５０部、好ましくは１３０〜２２０部、より好ましくは１４０部〜２００部程度である。
As the fine powdery oily low-melting substance, an oily substance having a melting point of 30 to 100 ° C., more preferably 50 to 80 ° C., can be used. For example, monostearate glycerin ester, acetylated glycerol monostearate or glycerin such as sorbitan monostearate or monostearate of polyhydric alcohol such as saccharides, esters such as hexadecyl palmitate and octadecyl stearate, carnauba wax and beeswax etc. Waxes, hydrocarbons such as paraffin and microcrystalline wax, and fats and oils such as fatty acid glycerin esters (cured oil, wood wax, cacao butter, fatty acid glycerin esters such as monostearic acid glycerin ester) it can. Preferably it is fats and oils, More preferably, it is monostearic acid glycerol ester. The preferred particle size of the oily low-melting-point substance used for melt granulation differs depending on the intended granular preparation, but cannot generally be said, but usually about 850 to 100 μm is used. Preferably it is about 700-110 micrometers, More preferably, it is about 600-130 micrometers. For example, in the case of fine particles, those having a size of about 250 to 100 μm, preferably about 200 to 110 μm, more preferably about 160 to 130 μm are used. In the case of granules, those having about 850 to 300 μm, preferably about 700 to 350 μm, more preferably about 600 to 400 μm are used. In the present specification, the term “particle diameter” means an average particle diameter.
The amount of the fine powdery low-melting substance used in the melt granulation is 100 to 250 parts, preferably 130 to 220 parts, based on 100 parts by weight of levofloxacin (the following parts are parts by weight unless otherwise specified). Preferably it is about 140 parts to 200 parts.
溶融造粒に際して使用される、前記油性低融点物質以外の製剤学的に許容される医薬用添加物としては、粉状の前記油性低融点物質以外の賦形剤を挙げることができる。該賦形剤としては医薬製剤に使用されるものであれば特に制限は無いが、通常糖類等の有機性賦形剤、珪酸又は珪酸塩等の無機性賦形剤等何れも使用することができる。糖類としてはデンプン（好ましくはトウモロコシデンプン）又は／及び乳糖などが好ましい。無機性賦形剤としてはタルクが好ましい。これらは単独でも使用することができるが、糖類及び無機性賦形剤を併用するのが好ましく、デンプン（好ましくはトウモロコシデンプン）、乳糖及びタルクの三者を併用するのがより好ましい。乳糖としては乳糖水和物を使用するのが好ましい。これらの賦形剤の使用量は適宜変えうるが、通常レボフロキサシン１００部に対して、賦形剤の総量で３５０〜８００部、好ましくは４２０〜６５０部、より好ましくは４５０部〜６００部程度である。前記三者を併用する場合の、三者の割合は、特に限定されないが、乳糖水和物１部に対して、タルクを０．５〜２部、好ましくは０．８〜１．３部、より好ましくは０．９〜１．１部、デンプン（好ましくはトウモロコシデンプン）０．２〜１．５部、好ましくは０．３〜１部、より好ましくは０．４〜０．６部である。
これらの賦形剤の粒子径は通常５０μｍ以下のものが使用され、好ましくは１０〜２μｍ程度のものが使用される。
Examples of pharmaceutically acceptable pharmaceutical additives other than the oily low melting point substance used in melt granulation include excipients other than the powdery oily low melting point substance. The excipient is not particularly limited as long as it is used in pharmaceutical preparations, but usually any organic excipient such as saccharide, inorganic excipient such as silicic acid or silicate, etc. may be used. it can. As the saccharide, starch (preferably corn starch) and / or lactose are preferable. Talc is preferred as the inorganic excipient. These can be used alone, but it is preferable to use a saccharide and an inorganic excipient in combination, and it is more preferable to use a combination of starch (preferably corn starch), lactose and talc. Lactose hydrate is preferably used as lactose. The amount of these excipients can be changed as appropriate, but is usually 350 to 800 parts, preferably 420 to 650 parts, more preferably about 450 parts to 600 parts in terms of the total amount of excipients relative to 100 parts of levofloxacin. is there. The ratio of the three in the case of using the above three is not particularly limited, but 0.5 to 2 parts, preferably 0.8 to 1.3 parts, of talc with respect to 1 part of lactose hydrate, More preferably 0.9 to 1.1 parts, starch (preferably corn starch) 0.2 to 1.5 parts, preferably 0.3 to 1 part, more preferably 0.4 to 0.6 parts. .
The particle diameter of these excipients is usually 50 μm or less, preferably about 10 to 2 μm.
本発明で使用されるレボフロキサシンは、粒子径５０μｍ以下のものが使用され、通常１０〜２μｍ程度のものが使用される。粒状製剤１００部に対して、１〜５０部、好ましくは５〜３０部、より好ましくは７〜１５部程度である。 The levofloxacin used in the present invention has a particle diameter of 50 μm or less, and usually about 10 to 2 μm. It is 1-50 parts with respect to 100 parts of granular preparations, Preferably it is 5-30 parts, More preferably, it is about 7-15 parts.
上記のものを混合して、溶融造粒する場合、造粒温度は油性低融点物質の融点よりも５〜４５℃、好ましくは１０〜４５℃程度高い温度が好ましい。造粒時間は，使用する原材料や製造スケールによっても異なるが，１〜１０k g程度の製造スケールにおいては通常１０〜３０分間である。 When the above-mentioned components are mixed and melt granulated, the granulation temperature is preferably 5 to 45 ° C., preferably about 10 to 45 ° C. higher than the melting point of the oily low melting point substance. The granulation time varies depending on the raw materials used and the production scale, but is usually 10 to 30 minutes in the production scale of about 1 to 10 kg.
上記のようにして得られる粒状物の粒子径は２００〜２０００μｍ程度、好ましくは２５０〜１５００μｍ程度である。例えば細粒剤の場合には２００〜５００μｍ、好ましくは２５０〜４５０μｍ程度、より好ましくは３００〜４００μｍ程度であり、顆粒剤の場合は５００〜２０００μｍ程度、好ましくは５００〜１４００程度μｍ、より好ましくは６００〜１０００μｍ程度である。得られた粒状物は必要に応じて、適宜篩での篩過等の手段で整粒してもよい。得られた粒状物に下記する溶液コーティングを行うことにより、本発明の粒状製剤とすることができる。 The particle size of the granular material obtained as described above is about 200 to 2000 μm, preferably about 250 to 1500 μm. For example, in the case of a fine granule, it is 200 to 500 μm, preferably about 250 to 450 μm, more preferably about 300 to 400 μm, and in the case of a granule, about 500 to 2000 μm, preferably about 500 to 1400 μm, more preferably It is about 600-1000 micrometers. If necessary, the obtained granular material may be sized by means such as sieving with a sieve. The granular preparation of the present invention can be obtained by performing the following solution coating on the obtained granular material.
次に本発明における溶液コーティングについて説明する。
コーティング液は、エチルセルロースを溶解している有機溶媒溶液であれば、必要に応じて、遮光用の添加剤、着色剤等のコーティングの際に配合される添加剤等を含んでいてもよい。本発明においては、タルク及び／又は酸化チタン等の遮光用の添加剤、及び／又は黄色三二酸化鉄等の着色剤を含有する方が好ましい。該コーティング溶液は、例えば、有機溶媒、好ましくはエタノールにエチルセルロースを溶解し、該溶液に、所望によりタルク及び／又は酸化チタン等の遮光用の添加剤、及び／又は黄色三二酸化鉄等の着色剤等を配合分散させることにより得ることができる。
本発明で使用するエチルセルロースとしては２５℃における粘度で８〜１２０ｃｐｓ程度のものが好ましく、場合により、より好ましくは９〜１１ｃｐｓ程度のもの、又は８０〜１１０ｃｐｓ程度のものである。
コーティング液中におけるエチルセルロース濃度は、有機溶媒における飽和濃度までよいが、通常２〜２０質量％（以下％は特に断りの無い限り、質量％を表す）好ましくは３〜１５％程度、更に好ましくは、４〜１２％程度である。
必要により配合する添加剤の濃度は、コーティングに支障の無い範囲で配合することができるが、エチルセルロース１部に対して、通常１〜３０部程度の範囲であり、好ましくは２〜２５部程度である。場合により、２〜５部又は１５〜２５部がより好ましい。本発明において、タルク及び酸化チタンの両者を配合する場合、それぞれの配合割合は、エチルセルロース１部に対して、酸化チタン０．５〜１０部、好ましくは０．７〜５部、場合により、より好ましくは０．８〜１．３部若しくは３〜５部、及びタルク１〜２５部、好ましくは１〜２０部、場合により、より好ましくは１０〜２０部、更に好ましくは１３〜１８部、若しくは場合により、１〜４部、より好ましくは１．５〜３．５部程度である。黄色三二酸化鉄等の着色剤は、必用に応じて適宜添加すればよい。
Next, the solution coating in the present invention will be described.
As long as the coating liquid is an organic solvent solution in which ethyl cellulose is dissolved, an additive for blending during coating such as a light-shielding additive and a colorant may be included as necessary. In the present invention, it is preferable to contain a light-shielding additive such as talc and / or titanium oxide and / or a colorant such as yellow ferric oxide. The coating solution is prepared by, for example, dissolving ethyl cellulose in an organic solvent, preferably ethanol, and optionally adding a light-shielding additive such as talc and / or titanium oxide and / or a colorant such as yellow ferric oxide. Etc. can be obtained by blending and dispersing.
The ethyl cellulose used in the present invention preferably has a viscosity at 25 ° C. of about 8 to 120 cps, more preferably about 9 to 11 cps, or about 80 to 110 cps.
The ethyl cellulose concentration in the coating solution may be up to the saturated concentration in the organic solvent, but usually 2 to 20% by mass (hereinafter,% represents mass% unless otherwise specified), preferably about 3 to 15%, more preferably, It is about 4 to 12%.
The concentration of the additive to be blended as necessary can be blended within a range that does not hinder the coating, but is usually in the range of about 1 to 30 parts, preferably about 2 to 25 parts, with respect to 1 part of ethyl cellulose. is there. Depending on the case, 2-5 parts or 15-25 parts is more preferable. In the present invention, when both talc and titanium oxide are blended, each blending ratio is 0.5 to 10 parts titanium oxide, preferably 0.7 to 5 parts, and more depending on the case with respect to 1 part of ethyl cellulose. Preferably 0.8 to 1.3 parts or 3 to 5 parts and talc 1 to 25 parts, preferably 1 to 20 parts, optionally more preferably 10 to 20 parts, still more preferably 13 to 18 parts, or Depending on the case, it is 1-4 parts, More preferably, it is about 1.5-3.5 parts. A colorant such as yellow ferric oxide may be added as necessary.
上記のようにして得られたコーティング液を、先に溶融造粒に得られた粒状物に、コーティングすればよく、通常はスプレーコーティングが好ましい。
スプレーコーティングは、流動層造粒機又はマルチプレックス等を用いて常法によって行うことができる。例えば、コーティング機として、マルチプレックスを用いて、上記で得られた、粒状物をマルチプレックスに入れ、コーティング液を粒状物にスプレーすることによりコーティングを行うことができる。この場合の給気温度は、油性低融点物質の融点より低い温度で行うことが好ましい。例えば油性低融点物質として、モノステアリン酸グリセリンを用いた場合、通常給気温度は３５〜５０℃程度であり、好ましくは３８〜４８℃程度である。
粒状物に対するコーティング量は、コーティングされる粒状物１００部に対して、コーティング液中の固形分含量が５〜４０部程度、好ましくは７〜３０部、より好ましくは１０〜２５部、更に好ましくは１０〜２０部程度、最も好ましくは１２〜１８部程度となる量でコーティングするのが好ましい。
このようにして得られた粒状製剤は、レボフロキサシン溶融粒状物の表面にエチルセルロースのコーティング被膜を有し、従来の溶融コーティングされたレボフロキサシン粒状製剤より光に対する安定性等の点で優れた粒状製剤である。
The coating liquid obtained as described above may be coated on the granular material obtained by melt granulation first, and spray coating is usually preferable.
Spray coating can be performed by a conventional method using a fluidized bed granulator or a multiplex. For example, the coating can be performed by using the multiplex as a coating machine, putting the granular material obtained above into the multiplex, and spraying the coating liquid onto the granular material. In this case, the supply temperature is preferably lower than the melting point of the oily low melting point substance. For example, when glyceryl monostearate is used as the oily low-melting substance, the supply air temperature is usually about 35 to 50 ° C., preferably about 38 to 48 ° C.
The coating amount for the granular material is such that the solid content in the coating liquid is about 5 to 40 parts, preferably 7 to 30 parts, more preferably 10 to 25 parts, and still more preferably 100 parts of the granular material to be coated. It is preferable to coat in an amount of about 10 to 20 parts, most preferably about 12 to 18 parts.
The granular preparation thus obtained has a coating film of ethylcellulose on the surface of the levofloxacin molten granule, and is a granular preparation superior in terms of light stability and the like than the conventional melt-coated levofloxacin granular preparation. .
以下本発明を実施例に基づいて詳しく説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail based on examples.
実施例１
レボフロキサシン１００部，乳糖水和物１８０部，トウモロコシデンプン９０部，タルク１８０部及びモノステアリン酸グリセリン１５０部を流動層造粒機（株式会社パウレック製 FD-MP-01DH）に投入し、給気温度９０℃で混合、造粒した。製品温度が４０℃以下になるまで冷却した。得られた粒状物に、下記の方法でコーティング液をスプレーした。
エタノール３１２．５部にエチルセルロース（エトセルRTMSTD10P：日進化成株式会社）１５部を撹拌溶解し、次いでそこに酸化チタン６０部、タルク２２５部及び黄色三二酸化鉄０．５６部を撹拌分散し、コーティング液とした。上記で得られた粒状物をマルチプレックスに投入し、コーティング液を、給気温度４５℃でスプレーし、コーティングを行った。コーティング終了後、温度を５０℃とし、乾燥し、本発明のコーティング細粒剤を得た。
Example 1
100 parts of levofloxacin, 180 parts of lactose hydrate, 90 parts of corn starch, 180 parts of talc and 150 parts of glyceryl monostearate are put into a fluidized bed granulator (FD-MP-01DH manufactured by POWREC Co., Ltd.) Mix and granulate at 90 ° C. It cooled until the product temperature became 40 degrees C or less. The coating liquid was sprayed to the obtained granular material by the following method.
Ethylcellulose (Etocel RTM STD10P: Nihon Kasei Co., Ltd.) 15 parts is stirred and dissolved in 312.5 parts of ethanol, and then 60 parts of titanium oxide, 225 parts of talc and 0.56 parts of yellow ferric oxide are stirred and dispersed therein. A coating solution was obtained. The granular material obtained above was put into a multiplex, and coating was performed by spraying the coating liquid at an air supply temperature of 45 ° C. After coating, the temperature was set to 50 ° C. and dried to obtain the coating fine granule of the present invention.
実施例２及び実施例３
実施例１と同様の製法を用いて，下表の処方で本発明のコーティング細粒剤の製造を行った。
Example 2 and Example 3
Using the same production method as in Example 1, the coated fine granules of the present invention were produced according to the formulation shown in the table below.
実施例４
レボフロキサシン１００部，乳糖水和物２２５部，トウモロコシデンプン１１２．５部，タルク２２５部及びモノステアリン酸グリセリン１８７．５部を流動層造粒機（株式会社パウレック製 FD-MP-01DH）に投入し，給気温度９０℃で混合，造粒した。製品温度が４０℃以下になるまで冷却した。得られた粒状物に，下記の方法でコーティング液をスプレーした。
エタノール３１５部にエチルセルロース（エトセルRTMSTD10P：日進化成株式会社）３０部を撹拌溶解し，次いでそこに酸化チタン３０部，タルク７５部及び黄色三二酸化鉄０．５６部を撹拌分散し，コーティング液とした。上記で得られた粒状物をマルチプレックスに投入し，コーティング液を，給気温度４５℃でスプレーし，コーティングを行った。得られたフィルムコーティング物に、含水二酸化ケイ素９部を混合後，温度を５０℃とし，乾燥し、本発明のコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を３０号ふるいで整粒後，それに、アスパルテーム５部及び含水二酸化ケイ素９部を混合し、服用し易い医薬製剤（細粒剤）とした。
Example 4
100 parts of levofloxacin, 225 parts of lactose hydrate, 112.5 parts of corn starch, 225 parts of talc and 187.5 parts of glyceryl monostearate were put into a fluidized bed granulator (FD-MP-01DH manufactured by Paulec Co., Ltd.). , Mixed and granulated at a supply air temperature of 90 ° C. It cooled until the product temperature became 40 degrees C or less. The resulting granular material was sprayed with a coating solution by the following method.
30 parts of ethyl cellulose (Ethocel RTM STD10P: Nihon Kasei Co., Ltd.) is stirred and dissolved in 315 parts of ethanol, and then 30 parts of titanium oxide, 75 parts of talc and 0.56 parts of yellow ferric oxide are stirred and dispersed therein. It was. The granular material obtained above was put into a multiplex, and coating was performed by spraying the coating liquid at an air supply temperature of 45 ° C. After mixing 9 parts of hydrous silicon dioxide with the obtained film coating product, the temperature was adjusted to 50 ° C. and dried to obtain the coating fine granule of the present invention.
The obtained coated fine granule was sized with a No. 30 sieve, and then mixed with 5 parts of aspartame and 9 parts of hydrous silicon dioxide to give an easy-to-use pharmaceutical preparation (fine granule).
試験例
上記実施例で得られたコーティング細粒剤及び市販のレボフロキサシン粒状製剤を、３０００ルクス（Lux)の照射光に、１２日半（合計約９０万Lux・ｈｒ）さらし、試験開始前の異物ピークと試験終了後の異物ピークを測定し、異物ピークの含量割合の増加を算出した。
その結果、本発明における実施例２における製剤では、試験開始前の異物ピーク割合は、０．１１％（面積比）、過酷試験後の異物ピーク割合は０．２0％（面積比）であった。従って、異物ピークの含量割合の増加分は、０．０９％であった。 一方、市販製剤（クラビット細粒）では試験開始前の異物ピークの含量割合は、０．０７％（面積比）、光過酷試験後の異物ピークの含量割合は０．２５％（面積比）であった。従って、異物ピークの含量割合の増加分は、０．１８％であった。また、他の実施例の製剤においても、ほぼ同様な結果であった。
その結果、市販製剤（クラビット細粒）では試験開始前の異物ピークの含量割合は、本件発明製剤より低かったにもかかわらず、光過酷試験後の異物ピークの含量割合は本発明製剤における０．２０％を超えて、０．２５％を示している。
なお、上記の異種ピーク含量割合は、アンモニア／アセトニトリル混合液を用いて、液体クロマトグラフ法により、測定した。
Test Example The coated fine granule obtained in the above example and the commercially available levofloxacin granular preparation were exposed to 3000 lux (Lux) irradiation light for 12 and a half days (total of about 900,000 Lux · hr). The peak and the foreign substance peak after the test were measured, and the increase in the content ratio of the foreign substance peak was calculated.
As a result, in the preparation of Example 2 in the present invention, the foreign matter peak ratio before the start of the test was 0.11% (area ratio), and the foreign substance peak ratio after the severe test was 0.20% (area ratio). . Therefore, the increase in the content ratio of the foreign substance peak was 0.09%. On the other hand, in the commercial preparation (crabit fine granules), the content ratio of the foreign substance peak before the start of the test is 0.07% (area ratio), and the content ratio of the foreign substance peak after the light severe test is 0.25% (area ratio). there were. Therefore, the increase in the content ratio of the foreign substance peak was 0.18%. Further, the results of the preparations of other examples were almost the same.
As a result, the content ratio of the foreign substance peak before the start of the test in the commercially available preparation (Clabbit fine granules) was lower than that of the preparation of the present invention, but the content ratio of the foreign substance peak after the light severe test was 0. 0 in the preparation of the present invention. It shows 0.25% over 20%.
The heterogeneous peak content ratio was measured by liquid chromatography using an ammonia / acetonitrile mixture.
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