JP2009062296A - Method for producing carboxylic acid ester compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カルボン酸エステル化合物、特にアクリロイル基前駆体として有用な３−クロロプロピオニル基を含有するカルボン酸エステル化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a carboxylic acid ester compound, particularly a carboxylic acid ester compound containing a 3-chloropropionyl group useful as an acryloyl group precursor.
カルボン酸の誘導体である、カルボン酸エステルは、機能性材料、染料、医薬、農薬及び写真用薬品やその中間体として有用であることが多い。それらの合成に際しては、カルボン酸を例えば、酸ハロゲン化物、活性エステルあるいは酸無水物などの活性誘導体に変換した後に、ヒドロキシ基あるいはアミノ基と反応させる方法が一般的である。
一方で、アクリロイル基を含有する化合物は機能性モノマーとして有用であるが、アクリロイル化合物は求核剤の１，４−共役付加を受けることがあり、また、その重合性から、合成や精製工程における取り扱いに困難が生じる。他方で、３−クロロプロピオニル基は求核剤の攻撃を受け難く、重合性もないため扱い易く、また、塩基の作用により容易に脱塩酸してアクリロイル基を遊離することができるため、有用なアクリロイル基前駆体となり得る。しかしながら、塩基性条件で行われる反応においては望まれない脱塩酸反応が進行してしまうことがある。具体的には、一般的な反応例である、三級アミンの存在下でカルボン酸クロリドとアルコールとを反応させるエステル化では、目的の３−クロロプロピオニル基を含有するエステル化合物の他に、脱塩酸体であるアクリロイル基を含有するエステル化合物が生成し、その混入は避けられない。
Carboxylic acid esters, which are derivatives of carboxylic acids, are often useful as functional materials, dyes, pharmaceuticals, agricultural chemicals, photographic chemicals and their intermediates. In synthesizing them, a method is generally used in which a carboxylic acid is converted into an active derivative such as an acid halide, an active ester or an acid anhydride and then reacted with a hydroxy group or an amino group.
On the other hand, a compound containing an acryloyl group is useful as a functional monomer, but an acryloyl compound may be subjected to 1,4-conjugate addition of a nucleophile. Difficult to handle. On the other hand, the 3-chloropropionyl group is difficult to be attacked by nucleophiles and is not easy to handle because it is not polymerizable, and it can be easily dehydrochlorinated by the action of a base to release an acryloyl group. It can be an acryloyl group precursor. However, an undesired dehydrochlorination reaction may proceed in a reaction performed under basic conditions. Specifically, in the esterification in which a carboxylic acid chloride and an alcohol are reacted in the presence of a tertiary amine, which is a general reaction example, in addition to the target ester compound containing a 3-chloropropionyl group, dehydration is performed. An ester compound containing an acryloyl group which is a hydrochloric acid form is produced, and its contamination is unavoidable.
対象酸無水物あるいは混合酸無水物は、それらの活性誘導体として有用であるが、反応基質によっては調整された前記無水物の有機溶剤に対する溶解性が著しく低いことがあり、調製時に析出してしまい攪拌が困難であったり、あるいは反応溶媒量を多くしなければならないなど、工業的に生産するのには不都合な反応条件であることがしばしばある。
また、田辺らの研究報告（非特許文献１）によれば、縮合剤として塩化トシルとＮ−メチルイミダゾールを用いることで混合酸無水物あるいはアシルイミダゾリウムを経由して高効率なエステル化が進行することが記載されている。また、同じく田辺らの研究報告（非特許文献２）には、塩化メタンスルホニル、あるいは塩化ジメチルスルファモイルを用いた混合酸無水物法によるエステル化が記載されている。
According to a research report by Tanabe et al. (Non-Patent Document 1), highly efficient esterification proceeds via mixed acid anhydride or acylimidazolium by using tosyl chloride and N-methylimidazole as condensing agents. It is described to do. Similarly, Tanabe et al. (Non-Patent Document 2) describes esterification by a mixed acid anhydride method using methanesulfonyl chloride or dimethylsulfamoyl chloride.
本発明者が、非特許文献１に記載の方法に従って、塩化トシルを縮合剤として用い、エステル化合物の合成を試みたところ、混合酸無水物あるいはアシルイミダゾリウムと推測される結晶が大量に析出し、攪拌が困難であった。また、非特許文献２に記載の方法に従って、塩化メタンスルホニルを用いた混合酸無水物法によりエステル化合物の合成を試みたところ、アルコールのメタンスルホン酸エステルが大量に副生し、一方、塩化ジメチルスルファモイルを用いた場合には、反応性が低いため、大量の塩基、あるいは加熱が必要となり、塩基に対して弱い置換基、例えば、３−クロロプロピオニル基を有するエステル化合物の合成では、該置換基の分解が認められた。 According to the method described in Non-Patent Document 1, the present inventor tried to synthesize an ester compound using tosyl chloride as a condensing agent. As a result, a large amount of crystals presumed to be mixed acid anhydrides or acylimidazoliums were precipitated. Stirring was difficult. Further, when an attempt was made to synthesize an ester compound by the mixed acid anhydride method using methanesulfonyl chloride according to the method described in Non-Patent Document 2, a large amount of methanesulfonic acid ester of alcohol was produced as a by-product, while dimethyl chloride was used as a by-product. When sulfamoyl is used, since it has low reactivity, a large amount of base or heating is required. In the synthesis of an ester compound having a substituent weak to the base, for example, a 3-chloropropionyl group, Decomposition of substituents was observed.
従って、本発明の目的は、ヒドロキシル化合物とカルボン酸化合物からカルボン酸エステル化合物を製造する新規な方法、特に、高収率、安価で、かつ生産性の高い、大量製造に適した新規な方法を提供することにある。また、特に、３−クロロプロピオニル基のような反応性の高い置換基に対する影響が少ない、温和な条件で、及び操作が簡便な製造方法を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a novel method for producing a carboxylic acid ester compound from a hydroxyl compound and a carboxylic acid compound, particularly a high-yield, inexpensive and highly productive new method suitable for mass production. It is to provide. It is another object of the present invention to provide a production method which is less affected by a highly reactive substituent, such as a 3-chloropropionyl group, under mild conditions and easy to operate.
本発明は、以下の手段によって解決された。
［１］ ヒドロキシル化合物とカルボン酸化合物とを、下記一般式（１）で表される塩化スルホニル化合物、芳香族有機塩基（第１の塩基性化合物）、及び少なくとも１種の他の塩基性化合物（第２の塩基性化合物）の存在下で反応させることを特徴とするカルボン酸エステル化合物の製造方法：
Ｒ−ＳＯ2Ｃｌ （１）
式中、Ｒは無置換のアリール基、又は炭素数１〜５のアルキル基、アルコキシル基、ニトロ基及びハロゲン原子から選択される少なくとも一種の置換基を有するアリール基を表す。
［２］ 前記第１の塩基性化合物の共役酸のｐＫａが、前記第２の塩基性化合物の共役酸のｐＫａより小さいことを特徴とする［１］の方法。
［３］ 前記第１の塩基性化合物が、ピリジン類及びＮ−アルキルイミダゾール類から選択される少なくとも一種の化合物であることを特徴とする［１］又は［２］の方法。
［４］ ３−クロロプロピオニル基を有するカルボン酸エステル化合物の製造方法であることを特徴とする［１］〜［３］のいずれかの方法。
The present invention has been solved by the following means.
[1] A hydroxyl compound and a carboxylic acid compound, a sulfonyl chloride compound represented by the following general formula (1), an aromatic organic base (first basic compound), and at least one other basic compound ( A process for producing a carboxylic acid ester compound, wherein the reaction is carried out in the presence of a second basic compound):
R-SO 2 Cl (1)
In the formula, R represents an unsubstituted aryl group or an aryl group having at least one substituent selected from an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxyl group, a nitro group, and a halogen atom.
[2] The method according to [1], wherein the pKa of the conjugate acid of the first basic compound is smaller than the pKa of the conjugate acid of the second basic compound.
[3] The method according to [1] or [2], wherein the first basic compound is at least one compound selected from pyridines and N-alkylimidazoles.
[4] The method according to any one of [1] to [3], which is a method for producing a carboxylic acid ester compound having a 3-chloropropionyl group.
本発明によれば、ヒドロキシル化合物とカルボン酸化合物から、温和な条件で、簡便な操作により生産性よくカルボン酸エステル化合物を製造することができる。 According to the present invention, a carboxylic acid ester compound can be produced from a hydroxyl compound and a carboxylic acid compound with high productivity by a simple operation under mild conditions.
以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本発明は、ヒドロキシル化合物とカルボン酸化合物とから、カルボン酸エステル化合物を製造する方法に関する。本発明の方法では、出発原料であるヒドロキシ化合物について制限はなく、広範囲のヒドロキシル化合物群から選択することができる。その一例としては、下記一般式（２）で表されるヒドロキシル化合物が挙げられる。
Ｒ’−ＯＨ （２）
式中、Ｒ1は、置換もしくは無置換の、アルキル基又はアリール基を示す。
Ｒ1が表すアルキル基は、直鎖状、分枝状及び環状のアルキル基のいずれであってもよい。炭素数についても特に制限はない。一例として、炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられる。前記アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよく、該置換基の例には、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、アリール基、アルコキシル基、エステル基、及びヒドロキシル基が含まれる。
Ｒ1が表すアリール基の例には、フェ二ル基及びナフチル基等が含まれる。前記アリール基は１以上の置換基を有していてもよく、該置換基の例には、炭素数１〜５のアルキル基、アルコキシル基、シアノ基、ニトロ基及びハロゲン原子が含まれる。
Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the present specification, a numerical range represented by using “to” means a range including numerical values described before and after “to” as a lower limit value and an upper limit value.
The present invention relates to a method for producing a carboxylic acid ester compound from a hydroxyl compound and a carboxylic acid compound. In the method of the present invention, the starting hydroxy compound is not limited and can be selected from a wide group of hydroxyl compounds. One example thereof is a hydroxyl compound represented by the following general formula (2).
R′—OH (2)
In the formula, R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group or aryl group.
The alkyl group represented by R 1 may be any of linear, branched and cyclic alkyl groups. There is no particular limitation on the number of carbon atoms. As an example, a C1-C20 alkyl group is mentioned. The alkyl group may have one or more substituents, and examples of the substituent include alkenyl groups, alkynyl groups, halogen atoms, aryl groups, alkoxyl groups, ester groups, and hydroxyl groups. .
Examples of the aryl group represented by R 1 include a phenyl group and a naphthyl group. The aryl group may have one or more substituents, and examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxyl group, a cyano group, a nitro group, and a halogen atom.
前記式（２）中、Ｒ1としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基、ｎ−イコサニル等の直鎖状飽和アルキル基、ｉ−プロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、３―メチルネオペンチル基等の分枝状飽和アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、メンチル基等の環状飽和アルキル基、アリル基、クロチル基、３−ブテニル、ゲラニル基，リナリル基、ゲラニルゲラニル基等の鎖状不飽和アルキル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等の環状不飽和アルキル基、ベンジル基、フェネチル基、クロロエチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシエチル基、ｔ−ブトキシエチル基、アセトキシエチル基等の置換アルキル基、フェニル基、ナフチル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−ヨードフェニル基、ｍ−ヨードフェニル基、ｐ−ヨードフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ，ｐ−ジニトロフェニル基等のアリール基等が挙げられる。この中でも特に、Ｒ1が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基等のアルキル基であるのが好ましい。 In the formula (2), as R 1 , for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n -Nonyl group, n-decyl group, n-undecyl group, n-dodecyl group, n-tridecyl group, n-tetradecyl group, n-pentadecyl group, n-hexadecyl group, n-heptadecyl group, n-octadecyl group, n -Branching of linear saturated alkyl groups such as nonadecyl group, n-icosanyl, i-propyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, isopentyl group, neopentyl group, 3-methylneopentyl group, etc. Cyclic saturated alkyl groups such as saturated alkyl groups, cyclopropyl groups, cyclobutyl groups, cyclopentyl groups, cyclohexyl groups, cycloheptyl groups, cyclooctyl groups, menthyl groups, etc. Group, allyl group, crotyl group, 3-butenyl, geranyl group, linalyl group, chain unsaturated alkyl group such as geranylgeranyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, cycloheptenyl group, cyclooctenyl group and other cyclic unsaturated alkyl groups, Benzyl group, phenethyl group, chloroethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, methoxyethyl group, t-butoxyethyl group, substituted alkyl group such as acetoxyethyl group, phenyl group, naphthyl group, o-tolyl group, m-tolyl Group, p-tolyl group, o-methoxyphenyl group, m-methoxyphenyl group, p-methoxyphenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o-bromophenyl group, m-bromophenyl Group, p-bromophenyl group, o-iodophenyl group, m-iodophenyl group, p-iodophenyl group, o-fluorophenyl group, m-fluorophenyl group, p-fluorophenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o, Examples include aryl groups such as p-dinitrophenyl group. Among these, in particular, R 1 is methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n It is preferably an alkyl group such as -decyl group, n-undecyl group, and n-dodecyl group.
前記式（２）で表されるヒドロキシル化合物としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、ｎ−ノニルアルコール、ｎ−デカノール、ｎ−ドデカノール、ｎ−トリデカノール、ｎ−テトラデカノール、ｎ−ペンタデカノール、ｎ−ヘキサデカノール、ｎ−ヘプタデカノール、ｎ−オクタデカノール、ｎ−ノナデカノール、ｎ−イコサノール、ｉ−プロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、イソペンチルアルコール、ネオペンチルアルコール、３，３−ジメチル−２―ブタノール、アリルアルコール、クロチルアルコール、３−ブテン−１−オール、３−ブテン−２−オール、ゲラニオール、リナロール、ゲラニルゲラニオール、シクロペンテノール、３−シクロヘキセノール、４−シクロヘキセノール、３−シクロヘプテノール、４−シクロヘプテノール、５−シクロヘプテノール、３−シクロオクテノール、４−シクロオクテノール、５−シクロオクテノール、６−シクロオクテノール、ベンジルアルコール、α−フェネチルアルコール、β−フェネチルアルコール、エチレンクロロヒドリン、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、２−メトキシエタノール、２−ｔ−ブトキシエタノール、モノアセチルエチレングリコール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、シクロオクタノール、メントール、フェノール、ナフトール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−メトキシフェノール、ｍ−メトキシフェノール、ｐ−メトキシフェノール、ｏ−クロロフェノール、ｍ−クロロフェノール、ｐ−クロロフェノール、ｏ−ブロモフェノール、ｍ−ブロモフェノール、ｐ−ブロモフェノール、ｏ−ヨードフェノール、ｍ−ヨードフェノール、ｐ−ヨードフェノール、ｏ−フルオロフェノール、ｍ−フルオロフェノール、ｐ−フルオロフェノール、ｏ−ニトロフェノール、ｍ−ニトロフェノール、ｐ−ニトロフェノール、ｏ，ｐ−ジニトロフェノール等が好ましく用いられる。 Examples of the hydroxyl compound represented by the formula (2) include methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, n-pentanol, n-hexanol, n-heptanol, n-octanol, n-nonyl alcohol, n-decanol, n-dodecanol, n-tridecanol, n-tetradecanol, n-pentadecanol, n-hexadecanol, n-heptadecanol, n-octadecanol, n-nonadecanol, n-icosanol, i-propyl alcohol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol, isopentyl alcohol, neopentyl alcohol, 3,3-dimethyl-2-butanol, allyl alcohol, crotyl alcohol, 3-buten-1-ol 3-butene-2- Geraniol, linalool, geranylgeraniol, cyclopentenol, 3-cyclohexenol, 4-cyclohexenol, 3-cycloheptenol, 4-cycloheptenol, 5-cycloheptenol, 3-cyclooctenol, 4-cyclooctenol, 5-cyclooctenol, 6-cyclooctenol, benzyl alcohol, α-phenethyl alcohol, β-phenethyl alcohol, ethylene chlorohydrin, ethylene glycol, 1,2-propanediol, 1,3- Propanediol, 2-methoxyethanol, 2-t-butoxyethanol, monoacetylethylene glycol, cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopentanol, cyclohexanol, cycloheptanol, cyclooctanol, menthol , Phenol, naphthol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, o-methoxyphenol, m-methoxyphenol, p-methoxyphenol, o-chlorophenol, m-chlorophenol, p-chlorophenol, o- Bromophenol, m-bromophenol, p-bromophenol, o-iodophenol, m-iodophenol, p-iodophenol, o-fluorophenol, m-fluorophenol, p-fluorophenol, o-nitrophenol, m- Nitrophenol, p-nitrophenol, o, p-dinitrophenol and the like are preferably used.
本発明の製造方法において、ヒドロキシル化合物の使用量は、カルボン酸化合物の１モルに対し０．５〜５モル当量であるのが好ましく、０．８〜２モル当量であるのがより好ましい。 In the production method of the present invention, the amount of the hydroxyl compound used is preferably 0.5 to 5 molar equivalents, more preferably 0.8 to 2 molar equivalents, per 1 mol of the carboxylic acid compound.
本発明の製造方法では、出発原料であるカルボン酸化合物について制限はなく、広範囲のカルボン酸化合物群から選択することができる。その一例として、下記一般式（３）で表されるカルボン酸化合物が挙げられる。
Ｒ2−ＣＯ2Ｈ （３）
式中、Ｒ2は置換もしくは無置換の、アルキル基又はアリール基を示す。
Ｒ2が表すアルキル基は、直鎖状、分枝状及び環状のいずれであってもよい。炭素数についても特に制限はない。一例として、炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられる。該アルキル基は１以上の置換基を有していてもよく、該置換基の例には、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、アリール基、アルコキシル基、エステル基、及びヒドロキシル基が含まれる。
Ｒ2が表すアリール基の例には、フェ二ル基及びナフチル基等が含まれる。前記アリール基は１以上の置換基を有していてもよく、該置換基の例には、炭素数１〜５のアルキル基、アルコキシル基、シアノ基、ニトロ基及びハロゲン原子が含まれる。
In the production method of the present invention, the starting carboxylic acid compound is not limited, and can be selected from a wide range of carboxylic acid compound groups. As an example, a carboxylic acid compound represented by the following general formula (3) can be given.
R 2 —CO 2 H (3)
In the formula, R 2 represents a substituted or unsubstituted alkyl group or aryl group.
The alkyl group represented by R 2 may be linear, branched or cyclic. There is no particular limitation on the number of carbon atoms. As an example, a C1-C20 alkyl group is mentioned. The alkyl group may have one or more substituents, and examples of the substituent include an alkenyl group, an alkynyl group, a halogen atom, an aryl group, an alkoxyl group, an ester group, and a hydroxyl group.
Examples of the aryl group represented by R 2 include a phenyl group and a naphthyl group. The aryl group may have one or more substituents, and examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxyl group, a cyano group, a nitro group, and a halogen atom.
前記式（３）中、Ｒ2としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基、ｎ−イコサニル等の直鎖状飽和アルキル基、ｉ−プロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、３―メチルネオペンチル基等の分枝状飽和アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、メンチル基等の環状飽和アルキル基、アリル基、クロチル基、３−ブテニル、ゲラニル基，リナリル基、ゲラニルゲラニル基等の鎖状不飽和アルキル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等の環状不飽和アルキル基、ベンジル基、フェネチル基、クロロエチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシエチル基、ｔ−ブトキシエチル基、アセトキシエチル基等の置換アルキル基、フェニル基、ナフチル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−ヨードフェニル基、ｍ−ヨードフェニル基、ｐ−ヨードフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−シアノフェニル基、ｍ−シアノフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ，ｐ−ジニトロフェニル基等のアリール基等が挙げられる。この中でも特に、Ｒ2は、フェニル基、ｐ−トリル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ，ｐ−ジニトロフェニル基等のアリール基であるのが好ましい。 In the formula (3), as R 2 , for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group, n-undecyl group, n-dodecyl group, n-tridecyl group, n-tetradecyl group, n-pentadecyl group, n-hexadecyl group, n-heptadecyl group, n-octadecyl group, linear saturated alkyl groups such as n-nonadecyl group, n-icosanyl, i-propyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, isopentyl group, neopentyl group, 3-methylneopentyl group, etc. Cyclic saturated alkyl groups such as branched saturated alkyl groups, cyclopropyl groups, cyclobutyl groups, cyclopentyl groups, cyclohexyl groups, cycloheptyl groups, cyclooctyl groups, menthyl groups, etc. Cyclic unsaturated alkyl groups such as cycloalkyl, allyl, crotyl, 3-butenyl, geranyl, linalyl, geranylgeranyl, etc., cyclic unsaturated alkyl such as cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, etc. , Benzyl group, phenethyl group, chloroethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, methoxyethyl group, t-butoxyethyl group, acetoxyethyl group and other substituted alkyl groups, phenyl group, naphthyl group, o-tolyl group, m- Tolyl group, p-tolyl group, o-methoxyphenyl group, m-methoxyphenyl group, p-methoxyphenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o-bromophenyl group, m-bromo Phenyl group, p-bromophenyl group, o-iodophenyl group M-iodophenyl group, p-iodophenyl group, o-fluorophenyl group, m-fluorophenyl group, p-fluorophenyl group, o-cyanophenyl group, m-cyanophenyl group, p-cyanophenyl group, o Examples thereof include aryl groups such as -nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group, o, p-dinitrophenyl group. Among these, R 2 is preferably an aryl group such as a phenyl group, a p-tolyl group, an o-nitrophenyl group, a p-nitrophenyl group, or an o, p-dinitrophenyl group.
前記式（３）で表されるカルボン酸化合物としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキジン酸、イソ酪酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、２−エチルブタン酸、シクロヘキサンカルボン酸、２−エチルヘキサン酸、アクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸や、安息香酸、ナフトエ酸、ｏ−メチル安息香酸、ｍ−メチル安息香酸、ｐ−メチル安息香酸、ｏ−メトキシ安息香酸、ｍ−メトキシ安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、ｏ−クロロ安息香酸、ｍ−クロロ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ｏ−ブロモ安息香酸、ｍ−ブロモ安息香酸、ｐ−ブロモ安息香酸、ｏ−ヨード安息香酸、ｍ−ヨード安息香酸、ｐ−ヨード安息香酸、ｏ−フルオロ安息香酸、ｍ−フルオロ安息香酸、ｐ−フルオロ安息香酸、ｏ−シアノ安息香酸、ｍ−シアノ安息香酸、ｐ−シアノ安息香酸、ｏ−ニトロ安息香酸、ｍ−ニトロ安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｏ，ｐ−ジニトロ安息香酸等の芳香族カルボン酸が好ましく用いられる。 Examples of the carboxylic acid compound represented by the formula (3) include acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, and tridecylic acid. , Myristic acid, pentadecylic acid, palmitic acid, heptadecylic acid, stearic acid, nonadecanoic acid, arachidic acid, isobutyric acid, pivalic acid, isovaleric acid, 2-ethylbutanoic acid, cyclohexanecarboxylic acid, 2-ethylhexanoic acid, acrylic acid, Fatty acids such as crotonic acid, isocrotonic acid, undecylenic acid, oleic acid, elaidic acid, erucic acid, brassic acid, sorbic acid, linoleic acid, linolenic acid, benzoic acid, naphthoic acid, o-methylbenzoic acid, m-methylbenzoic acid Acid, p-methylbenzoic acid, o-methoxybenzoic acid, m-methoxy Benzoic acid, p-methoxybenzoic acid, o-chlorobenzoic acid, m-chlorobenzoic acid, p-chlorobenzoic acid, o-bromobenzoic acid, m-bromobenzoic acid, p-bromobenzoic acid, o-iodobenzoic acid Acid, m-iodobenzoic acid, p-iodobenzoic acid, o-fluorobenzoic acid, m-fluorobenzoic acid, p-fluorobenzoic acid, o-cyanobenzoic acid, m-cyanobenzoic acid, p-cyanobenzoic acid, Aromatic carboxylic acids such as o-nitrobenzoic acid, m-nitrobenzoic acid, p-nitrobenzoic acid and o, p-dinitrobenzoic acid are preferably used.
本発明では、ヒドロキシル化合物とカルボン酸化合物との反応を、下記一般式（１）で表される塩化スルホニル化合物、芳香族有機塩基（第１の塩基性化合物）、及び少なくとも１種の他の塩基性化合物（第２の塩基性化合物）の存在下で進行させる。 In the present invention, the reaction between the hydroxyl compound and the carboxylic acid compound is carried out by using a sulfonyl chloride compound represented by the following general formula (1), an aromatic organic base (first basic compound), and at least one other base. Proceed in the presence of the active compound (second basic compound).
・ 一般式（１）で表される塩化スルホ二ル化合物
Ｒ−ＳＯ2Ｃｌ （１）
式中、Ｒは無置換のアリール基、又は炭素数１〜５のアルキル基、アルコキシル基、ニトロ基及びハロゲン原子から選択される少なくとも一種の置換基を有するアリール基を表す。
前記式中、置換基Ｒとしては、例えばフェニル基、ナフチル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−ヨードフェニル基、ｍ−ヨードフェニル基、ｐ−ヨードフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ，ｐ−ジニトロフェニル基等のアリール基が挙げられる。この中でも特に、フェニル基、ｐ−トリル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ，ｐ−ジニトロフェニル基が好ましく用いられる。
-Sulfonyl chloride compound represented by the general formula (1) R-SO 2 Cl (1)
In the formula, R represents an unsubstituted aryl group or an aryl group having at least one substituent selected from an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxyl group, a nitro group, and a halogen atom.
In the above formula, examples of the substituent R include a phenyl group, naphthyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p-tolyl group, o-methoxyphenyl group, m-methoxyphenyl group, p-methoxyphenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, o-bromophenyl group, m-bromophenyl group, p-bromophenyl group, o-iodophenyl group, m-iodophenyl group, p-iodophenyl group And aryl groups such as o-fluorophenyl group, m-fluorophenyl group, p-fluorophenyl group, o-nitrophenyl group, m-nitrophenyl group, p-nitrophenyl group and o, p-dinitrophenyl group. It is done. Of these, a phenyl group, a p-tolyl group, an o-nitrophenyl group, a p-nitrophenyl group, and an o, p-dinitrophenyl group are preferably used.
前記塩化スルホニル化合物の例には、ベンゼンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、ｏ―トルエンスルホニルクロリド、ｍ―トルエンスルホニルクロリド、ｐ―トルエンスルホニルクロリド、ｏ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−ヨードベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−ヨードベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ヨードモベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｏ，ｐ−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド等が含まれる。この中でも、特にベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｏ，ｐ−ジニトロベンゼンスルホニルクロリドが好ましい。
本発明において、前記塩化スルホニル化合物の使用量は、カルボン酸化合物の１モルに対し０．５〜５モル当量であるのが好ましく、０．８〜２モル当量であるのがより好ましい。
Examples of the sulfonyl chloride compound include benzene sulfonyl chloride, 1-naphthalene sulfonyl chloride, 2-naphthalene sulfonyl chloride, o-toluene sulfonyl chloride, m-toluene sulfonyl chloride, p-toluene sulfonyl chloride, o-methoxy benzene sulfonyl chloride, m-methoxybenzenesulfonyl chloride, p-methoxybenzenesulfonyl chloride, o-chlorobenzenesulfonyl chloride, m-chlorobenzenesulfonyl chloride, p-chlorobenzenesulfonyl chloride, o-bromobenzenesulfonyl chloride, m-bromobenzenesulfonyl chloride, p-bromobenzene Sulfonyl chloride, o-iodobenzenesulfonyl chloride, m-iodobenzenesulfonyl chloride, p-iodomoben Sulfonyl chloride, o-fluorobenzenesulfonyl chloride, m-fluorobenzenesulfonyl chloride, p-fluorobenzenesulfonyl chloride, o-nitrobenzenesulfonyl chloride, m-nitrobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, o, p-dinitrobenzenesulfonyl Chloride and the like are included. Among these, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, o-nitrobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, and o, p-dinitrobenzenesulfonyl chloride are particularly preferable.
In this invention, it is preferable that the usage-amount of the said sulfonyl chloride compound is 0.5-5 molar equivalent with respect to 1 mol of a carboxylic acid compound, and it is more preferable that it is 0.8-2 molar equivalent.
・ 芳香族有機塩基（第１の塩基性化合物）
本発明の方法に使用可能な芳香族有機塩基としては、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４−ルチジン、２，３−ルチジン、２，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−アミノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、４−ピペリジノピリジン、４−ピロリノピリジン、２−メチル−４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；及び、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、１−エチルイミダゾール、２−エチルイミダゾール、４−エチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、１，４−ジメチルイミダゾール、２，４−ジメチルイミダゾール、１−メチル−２−エチルイミダゾール、１−メチル−４エチルイミダゾール、１−エチル−２−メチルイミダゾール、１−エチル−２−エチルイミダゾール、１−エチル−２−フェニルイミダゾール、２−エチル−４−メチルイミダゾール、２−フェニルイミダゾール、１−ベンジル−２−メチルイミダゾール、２−フェニル−４−メチルイミダゾール、１−シアノエチル−２−メチルイミダゾール、１−シアノエチル−２−フェニルイミダゾール、４−シアノエチル−２−エチル−４−メチルイミダゾール、１−アミノエチル−２−メチルイミダゾール、２−アルキル−４−フォルミルイミダゾール、２，４−ジアルキル−５−フォルミルイミダゾール、１−ベンジル−２−フェニルイミダゾール、１−アミノエチル−２−メチルイミダゾール、１−アミノエチル−２−エチルイミダゾール、４−フォルミルイミダゾール、２−メチル−４−フォルミルイミダゾール、４−メチル−５−フォルミルイミダゾール、２−エチル−４−メチル−５−フォルミルイミダゾール、２−フェニル−４−メチル−４−フォルミルイミダゾール等のイミダゾール類；が挙げられる。中でも入手の容易性、取り扱い性の観点から、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、又は１−メチルイミダゾールが好ましく用いられる。
本発明において、第１の塩基性化合物の使用量は、カルボン酸化合物の１モルに対し０．０１〜１０モル当量であるのが好ましく、０．１〜３モル当量であるのがより好ましい。
Aromatic organic base (first basic compound)
Examples of the aromatic organic base that can be used in the method of the present invention include pyridine, 2,6-lutidine, 2,4-lutidine, 2,3-lutidine, 2,5-lutidine, and 2,4,6-collidine. 2-picoline, 3-picoline, 4-picoline, 4-aminopyridine, 4-dimethylaminopyridine, 4-diethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine, 4-piperidinopyridine, 4-pyrrolinopyridine, 2- Pyridines such as methyl-4-dimethylaminopyridine; and imidazole, 1-methylimidazole, 2-methylimidazole, 4-methylimidazole, 1-ethylimidazole, 2-ethylimidazole, 4-ethylimidazole, 1,2- Dimethylimidazole, 1,4-dimethylimidazole, 2,4-dimethylimidazole, 1-methyl 2-ethylimidazole, 1-methyl-4-ethylimidazole, 1-ethyl-2-methylimidazole, 1-ethyl-2-ethylimidazole, 1-ethyl-2-phenylimidazole, 2-ethyl-4-methylimidazole, 2 -Phenylimidazole, 1-benzyl-2-methylimidazole, 2-phenyl-4-methylimidazole, 1-cyanoethyl-2-methylimidazole, 1-cyanoethyl-2-phenylimidazole, 4-cyanoethyl-2-ethyl-4- Methylimidazole, 1-aminoethyl-2-methylimidazole, 2-alkyl-4-formylimidazole, 2,4-dialkyl-5-formylimidazole, 1-benzyl-2-phenylimidazole, 1-aminoethyl-2 -Methylimidazole, 1- Minoethyl-2-ethylimidazole, 4-formylimidazole, 2-methyl-4-formylimidazole, 4-methyl-5-formylimidazole, 2-ethyl-4-methyl-5-formylimidazole, 2-phenyl Imidazoles such as -4-methyl-4-formylimidazole; Of these, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or 1-methylimidazole is preferably used from the viewpoint of easy availability and handling.
In this invention, it is preferable that it is 0.01-10 molar equivalent with respect to 1 mol of carboxylic acid compounds, and, as for the usage-amount of a 1st basic compound, it is more preferable that it is 0.1-3 molar equivalent.
・ 他の塩基性化合物（第２の塩基性化合物）
本発明では、芳香族有機塩基とともに、芳香族有機塩基と異なる他の塩基性化合物（第２の塩基性化合物）の少なくとも一種を用いる。第２の塩基性化合物については特に制限はないが、芳香族有機塩基の共役酸のｐＫａが、併用する塩基性化合物（Ａ）の共役酸のｐＫａより小さくなるのが好ましく、即ち、芳香族有機塩基よりも塩基性の強い化合物を用いるのが好ましい。例えば、前述のピリジン（５．２）、４−ジメチルアミノピリジン（９．２）又は１−メチルイミダゾール（７．２）［括弧内はそれぞれの共役酸のｐＫａ］であれば、どの芳香族有機塩基を採用するかによって好ましく併用される塩基性化合物は異なる。第２の塩基性化合物としては、例えば、３級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アミジン系化合物（例えば、アミジン、ＤＢＵ）、グアニジン系化合物（例えば、グアニジン、テトラメチルグアニジン）、リチウムアミド（例えば、リチウムジイシプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド）、金属アルコキシド（例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、りん酸三ナトリウム、りん酸三カリウム、ピロりん酸カリウム）が挙げられる。中でも入手の容易性、取り扱い性の観点から、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンが好ましく用いられる。また、これらの塩基性化合物は複数併用してもよい。
本発明において、第２の塩基性化合物の使用量は、カルボン酸化合物の１モルに対し０．０１〜１０モル当量であるのが好ましく、０．１〜３モル当量であるのがより好ましい。
・ Other basic compounds (second basic compounds)
In this invention, at least 1 type of the other basic compound (2nd basic compound) different from an aromatic organic base is used with an aromatic organic base. The second basic compound is not particularly limited, but the pKa of the conjugate acid of the aromatic organic base is preferably smaller than the pKa of the conjugate acid of the basic compound (A) to be used together, that is, the aromatic organic It is preferable to use a compound having a stronger basicity than the base. For example, any aromatic organic compound may be used as long as it is the pyridine (5.2), 4-dimethylaminopyridine (9.2), or 1-methylimidazole (7.2) [pKa of each conjugate acid in parentheses]. The basic compound preferably used in combination depends on whether a base is employed. Examples of the second basic compound include tertiary amines (for example, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, tetramethylethylenediamine, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N -Ethylpiperidine, N-ethylpyrrolidine, N-methylmorpholine, amidine compounds (eg amidine, DBU), guanidine compounds (eg guanidine, tetramethylguanidine), lithium amides (eg lithium dicypropylamide, lithium) Hexamethyldisilazide), metal alkoxide (eg, lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide), no Bases (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, potassium pyrophosphate), among others, from the viewpoint of easy availability and handling , Triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine are preferably used, and a plurality of these basic compounds may be used in combination.
In this invention, it is preferable that it is 0.01-10 molar equivalent with respect to 1 mol of carboxylic acid compounds, and, as for the usage-amount of a 2nd basic compound, it is more preferable that it is 0.1-3 molar equivalent.
なお、本発明の製造方法に用いる塩基性化合物の使用量の合計は、カルボン酸化合物の１モルに対し２〜１０モル当量であるのが好ましく、２〜５モル当量であるのがより好ましい。 In addition, it is preferable that the total usage-amount of the basic compound used for the manufacturing method of this invention is 2-10 molar equivalent with respect to 1 mol of a carboxylic acid compound, and it is more preferable that it is 2-5 molar equivalent.
本発明では、ヒドロキシル化合物とカルボン酸化合物との反応を、溶媒中で進行させてもよい。反応溶媒については特に制限はない。その例には、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶剤；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；などが含まれる。これらの溶媒は、それぞれ単独あるいは２種類以上を混合して用いる。
かかる溶媒の使用量は特に制限はされないが、ヒドロキシル化合物に対して、通常０．１〜５０重量倍であるのが好ましく、０．５〜２０重量倍であるのがより好ましい。
In the present invention, the reaction between the hydroxyl compound and the carboxylic acid compound may proceed in a solvent. There is no restriction | limiting in particular about the reaction solvent. Examples thereof include ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and o-dichlorobenzene; tetrahydrofuran, tetrahydropyran, diethyl ether, And ether solvents such as 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and cyclopentyl methyl ether; aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; These solvents are used alone or in combination of two or more.
The amount of the solvent to be used is not particularly limited, but it is preferably 0.1 to 50 times by weight and more preferably 0.5 to 20 times by weight with respect to the hydroxyl compound.
本発明では反応試薬の混合順については特に制限されない。例えば、カルボン酸化合物とヒドロキシル化合物を溶媒に溶解して調製した溶液中に、前記式（１）で表される塩化スルホニル化合物、ならびに第１及び第２の塩基性化合物を同時に又は別々に添加してもよい。第１及び第２の塩基性化合物を添加した後、最後に前記塩化スルホニル化合物を添加するのが好ましい。添加は、ヒドロキシル化合物とカルボン酸化合物との反応が進行するのとともに上昇するため、冷却下で行なうのが好ましく、２０℃以下で行なうのが好ましい。本発明では、ヒドロキシル化合物とカルボン酸化合物との反応は、常温、冷却下、加熱下のいずれの条件下で進行させてもよい。反応温度は、一般的には、約−２０℃〜６０℃であるのが好ましく、約−１０℃〜２０℃で反応させるのがより好ましい。
反応時間についても特に制限はないが、通常、０．５〜９６時間であるのが好ましく、０．５〜８時間であるのがより好ましい。反応中は、反応系を攪拌するのが好ましい。
In the present invention, the mixing order of the reaction reagents is not particularly limited. For example, the sulfonyl chloride compound represented by the formula (1) and the first and second basic compounds are added simultaneously or separately to a solution prepared by dissolving a carboxylic acid compound and a hydroxyl compound in a solvent. May be. It is preferable to add the sulfonyl chloride compound lastly after adding the first and second basic compounds. The addition increases with the progress of the reaction between the hydroxyl compound and the carboxylic acid compound. Therefore, the addition is preferably performed under cooling, and is preferably performed at 20 ° C. or lower. In the present invention, the reaction between the hydroxyl compound and the carboxylic acid compound may be allowed to proceed under any conditions of normal temperature, cooling, and heating. In general, the reaction temperature is preferably about -20 ° C to 60 ° C, more preferably about -10 ° C to 20 ° C.
Although there is no restriction | limiting in particular also about reaction time, Usually, it is preferable that it is 0.5 to 96 hours, and it is more preferable that it is 0.5 to 8 hours. It is preferable to stir the reaction system during the reaction.
本発明の製造方法によれば、３−クロロプロピオニル基のような反応性の高い置換基を有するカルボン酸エステル化合物を製造する場合であっても、生成物であるカルボン酸エステルから該置換基の一部が脱離（３−クロロプロピオニル基を有する場合は、脱塩酸）し難く、即ち、副生成物が生じ難い。かかる反応性の高い置換基の例には、強塩基条件下または酸性条件下において脱離や加水分解を受けやすい置換基が含まれ、より具体的には、前述の３−クロロプロピオニル基の他、トリメチルシリルオキシ基、アセタール基、ビニルエーテル基、プロペニルエーテル基、テトラヒドロピラニルエーテル基等が含まれる。
本発明の方法は、穏やかな条件で、しかも副生成物の生成が少ない高収率でカルボン酸エステルを製造可能であるので、特に、カルボン酸エステル化合物の大量生産に適する。
According to the production method of the present invention, even when a carboxylate compound having a highly reactive substituent such as a 3-chloropropionyl group is produced, the substituent of the substituent is produced from the product carboxylate ester. It is difficult for a part to be eliminated (dehydrochlorination when it has a 3-chloropropionyl group), that is, a by-product is hardly generated. Examples of such highly reactive substituents include substituents that are susceptible to elimination or hydrolysis under strong base conditions or acidic conditions. More specifically, other than the aforementioned 3-chloropropionyl group. , Trimethylsilyloxy group, acetal group, vinyl ether group, propenyl ether group, tetrahydropyranyl ether group and the like.
The method of the present invention is particularly suitable for mass production of carboxylic acid ester compounds because it is possible to produce a carboxylic acid ester under mild conditions and with a high yield with little by-product formation.
以下に本発明の方法を用いて製造することができるカルボン酸エステル化合物の例を示すが、これらに限定されるものではない。 Although the example of the carboxylic acid ester compound which can be manufactured using the method of this invention is shown below, it is not limited to these.
以下に実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す実施例により限定的に解釈されるべきものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples. The materials, amounts used, ratios, processing details, processing procedures, and the like shown in the following examples can be changed as appropriate without departing from the spirit of the present invention. Therefore, the scope of the present invention should not be construed as being limited by the following examples.
［実施例１］
カルボン酸化合物（Ｉ−１）１４７ｇ（１．０ｍｏｌ）、及びヒドロキシル化合物（ＩＩ−１）１９５ｇ（１．０ｍｏｌ）を、酢酸エチル４００ｍＬに溶解させて調製した溶液を氷冷し、Ｎ−メチルイミダゾール８４ｍＬ（１．０５ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１８３ｍＬ（１．０５ｍｏｌ）を添加した。内温を１０℃以下に保ちながらベンゼンスルホニルクロリド１３４ｍＬ（１．０５ｍｏｌ）を滴下した後、室温にて２時間攪拌した。攪拌性は良好であった。反応後、水４００ｍＬで３回有機層を洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物に含まれる化合物（ＩＩＩ−１）の含量をＨＰＬＣにて定量した結果、３１４ｇ（収率９７％）の化合物（ＩＩＩ−１）が生成していることが分かった。
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ3、基準：テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：１．６０（２Ｈ、ｍ），１．８０−１．９０（４Ｈ、ｍ），２．８０（２Ｈ、ｔ），３．７５（２Ｈ、ｔ），４．２０（２Ｈ、ｔ），４．４０（２Ｈ、ｔ），７．６０（１Ｈ、ｔ），７．８５（１Ｈ、ｔ），８．３０（１Ｈ、ｄ），８．３５（１Ｈ、ｓ）。
A solution prepared by dissolving 147 g (1.0 mol) of the carboxylic acid compound (I-1) and 195 g (1.0 mol) of the hydroxyl compound (II-1) in 400 mL of ethyl acetate was ice-cooled, and N-methylimidazole was prepared. 84 mL (1.05 mol) and 183 mL (1.05 mol) of diisopropylethylamine were added. 134 mL (1.05 mol) of benzenesulfonyl chloride was added dropwise while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The stirrability was good. After the reaction, the organic layer was washed three times with 400 mL of water, and then the organic layer was concentrated under reduced pressure. As a result of quantifying the content of the compound (III-1) contained in the obtained crude product by HPLC, it was found that 314 g (yield 97%) of the compound (III-1) was produced.
1H-NMR (solvent: CDCl 3 , standard: tetramethylsilane) δ (ppm): 1.60 (2H, m), 1.80-1.90 (4H, m), 2.80 (2H, t) , 3.75 (2H, t), 4.20 (2H, t), 4.40 (2H, t), 7.60 (1H, t), 7.85 (1H, t), 8.30 ( 1H, d), 8.35 (1H, s).
１Ｈ−ＮＭＲより、下記に構造を示すＩＩ−１のベンゼンスルホン酸エステル、及びＩＩＩ−１から脱塩酸したアクリル酸エステル化合物の生成はそれぞれ１％以下であったことを確認した。 From 1H-NMR, it was confirmed that the production of the benzenesulfonic acid ester II-1 having the following structure and the acrylate compound dehydrochlorinated from III-1 was 1% or less, respectively.
［実施例２］
実施例１のヒドロキシル化合物（ＩＩ−１）をヒドロキシル化合物（ＩＩ−２）に変え、後は実施例１と同様の方法で合成を行い、化合物（ＩＩＩ−２）を１２５ｇ（収率９６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ3、基準：テトラメチルシラン）δ（ｐｐｍ）：３．８０−１．９５（６Ｈ、ｍ），４．０（１Ｈ、ｄ），４．２０（１Ｈ、ｄ），４．６０（２Ｈ、ｔ），６．５０（１Ｈ、ｄｄ），７．６０（１Ｈ、ｔ），７．８５（１Ｈ、ｔ），８．３０（１Ｈ、ｄ），８．３５（１Ｈ、ｓ）。
The hydroxyl compound (II-1) of Example 1 was changed to the hydroxyl compound (II-2), and then the synthesis was performed in the same manner as in Example 1, and 125 g (yield 96%) of compound (III-2) was synthesized. Obtained.
1H-NMR (solvent: CDCl 3 , standard: tetramethylsilane) δ (ppm): 3.80-1.95 (6H, m), 4.0 (1H, d), 4.20 (1H, d) , 4.60 (2H, t), 6.50 (1H, dd), 7.60 (1H, t), 7.85 (1H, t), 8.30 (1H, d), 8.35 ( 1H, s).
［比較例１］
下記の通り、カルボン酸化合物Ｉ−１の代わりに、カルボン酸クロリド化合物ＩＶ−１を出発原料として、カルボン酸エステル化合物ＩＩＩ−１の合成を行なった。
[Comparative Example 1]
As described below, carboxylic acid ester compound III-1 was synthesized using carboxylic acid chloride compound IV-1 as a starting material instead of carboxylic acid compound I-1.
ヒドロキシ化合物（ＩＩ−１）２．２２ｋｇ（１１．４ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン１．７４Ｌ（１２．５ｍｏｌ）を、酢酸エチル１６Ｌに溶解して調製した溶液を氷冷し、内温を１０℃以下に保ちながら、カルボン酸クロリド化合物（ＩＶ−１）１．８９ｋｇ（１１．４ｍｏｌ）を酢酸エチル４Ｌに溶解させて調製した溶液を滴下した後、室温にて１時間攪拌した。トリエチルアミン塩が大量に析出し、粘度が上昇したが、攪拌は可能であった。反応後、水１０Ｌで３回有機層を洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物に含まれる化合物（ＩＩＩ−１）の含量をＨＰＬＣにて定量した結果、３．４３ｋｇ（収率９３％）の化合物（ＩＩＩ−１）が生成していることが分かった。その他の不純物としては、１Ｈ−ＮＭＲより、ＩＩＩ−１から脱塩酸したアクリル酸エステル化合物が５％生成していることがわかった。 A solution prepared by dissolving 2.22 kg (11.4 mol) of hydroxy compound (II-1) and 1.74 L (12.5 mol) of triethylamine in 16 L of ethyl acetate was ice-cooled, and the internal temperature was reduced to 10 ° C or lower. While keeping, a solution prepared by dissolving 1.89 kg (11.4 mol) of carboxylic acid chloride compound (IV-1) in 4 L of ethyl acetate was dropped, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A large amount of triethylamine salt precipitated and the viscosity increased, but stirring was possible. After the reaction, the organic layer was washed 3 times with 10 L of water, and then the organic layer was concentrated under reduced pressure. As a result of quantifying the content of the compound (III-1) contained in the obtained crude product by HPLC, it was found that 3.43 kg (yield 93%) of the compound (III-1) was produced. . As other impurities, it was found from 1H-NMR that 5% of an acrylate compound dehydrochlorinated from III-1 was produced.
［比較例２］
以下の通り、非特許文献１（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，３４５巻、９６７頁（２００３年）に記載の方法に従って、化合物ＩＩＩ−１を合成した。
[Comparative Example 2]
As described below, Compound III-1 was synthesized according to the method described in Non-Patent Document 1 (Adv. Synth. Catal., 345, 967 (2003)).
カルボン酸化合物（Ｉ−１）５．０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）、及びＮ−メチルイミダゾール６．０ｍＬ（０．０７５ｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍＬに溶解させて調製した溶液を氷冷し、内温を１０℃以下に保ちながら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド７．１ｇ（０．０３７ｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解させた溶液を滴下した後、氷冷のまま１時間攪拌した。この時点で３−シアノベンゾイルイミダゾリウム塩と考えられる結晶が析出し、攪拌性が悪化した。その後、化合物（ＩＩ−１）７．９ｇ（０．０４１ｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解させた溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応後、酢酸エチル１００ｍＬを加え、水１００ｍｌで３回有機層を洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物に含まれる化合物（ＩＩＩ−１）の含量をＨＰＬＣにて定量した結果、１０．６ｇ（収率９６％）の化合物（ＩＩＩ−１）が生成していることが分かった。１Ｈ−ＮＭＲより、ＩＩ−１のベンゼンスルホン酸エステル及びＩＩＩ−１から脱塩酸したアクリル酸エステル化合物の生成はそれぞれ１％以下であった。 A solution prepared by dissolving 5.0 g (0.034 mol) of carboxylic acid compound (I-1) and 6.0 mL (0.075 mol) of N-methylimidazole in 50 mL of acetonitrile was ice-cooled, and the internal temperature was 10 ° C. While keeping the following, a solution prepared by dissolving 7.1 g (0.037 mol) of p-toluenesulfonyl chloride in 20 mL of acetonitrile was dropped, and the mixture was stirred for 1 hour with ice cooling. At this point, crystals thought to be 3-cyanobenzoylimidazolium salts were precipitated, and the stirring ability deteriorated. Thereafter, a solution prepared by dissolving 7.9 g (0.041 mol) of compound (II-1) in 20 mL of acetonitrile was dropped, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction, 100 mL of ethyl acetate was added, the organic layer was washed 3 times with 100 ml of water, and then the organic layer was concentrated under reduced pressure. As a result of quantifying the content of the compound (III-1) contained in the obtained crude product by HPLC, it was found that 10.6 g (yield 96%) of the compound (III-1) was produced. . From 1H-NMR, the production of benzenesulfonate of II-1 and the acrylate compound dehydrochlorinated from III-1 was 1% or less, respectively.
以下に実施例１、比較例１及び比較例２を１５００Ｌ釜で行ったと仮定した場合に、得られる化合物（ＩＩＩ−１）の量を試算した。 Assuming that Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were carried out in a 1500 L kettle, the amount of compound (III-1) obtained was estimated.
上記表に示す結果から、本発明の方法の実施例１では、反応試薬の仕込み濃度を高くすることができた結果、反応容量１５００Ｌでの化合物（ＩＩＩ−１）の収量が、比較例の方法と比較して、格段に高くなることが理解できる。即ち、本発明の方法によれば、量産に適した製造方法を提供することができる。 From the results shown in the above table, in Example 1 of the method of the present invention, the concentration of the reaction reagent could be increased, and as a result, the yield of compound (III-1) at a reaction volume of 1500 L was It can be understood that it is much higher than That is, according to the method of the present invention, a production method suitable for mass production can be provided.
本発明の合成法により、ヒドロキシル化合物とカルボン酸化合物からカルボン酸エステル化合物を製造する方法において、３−クロロプロピオニル基のような反応性の高い置換基に対する影響の少ない、条件が温和で、操作が簡便な製造方法が提供できる。また、高収率、安価で、かつ生産性の高い大量製造に適した、汎用性の高い製造方法も提供できる。 In the method for producing a carboxylic acid ester compound from a hydroxyl compound and a carboxylic acid compound by the synthesis method of the present invention, the conditions are mild and the operation is mild with little influence on a highly reactive substituent such as a 3-chloropropionyl group. A simple manufacturing method can be provided. In addition, a highly versatile manufacturing method suitable for mass production with high yield, low cost, and high productivity can be provided.
Claims (4)
Ｒ−ＳＯ2Ｃｌ （１）
式中、Ｒは無置換のアリール基、又は炭素数１〜５のアルキル基、アルコキシル基、ニトロ基及びハロゲン原子から選択される少なくとも一種の置換基を有するアリール基を表す。 A hydroxyl compound and a carboxylic acid compound, a sulfonyl chloride compound represented by the following general formula (1), an aromatic organic base (first basic compound), and at least one other basic compound (second A method for producing a carboxylic acid ester compound, characterized by reacting in the presence of a basic compound):
R-SO 2 Cl (1)
In the formula, R represents an unsubstituted aryl group or an aryl group having at least one substituent selected from an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxyl group, a nitro group, and a halogen atom.
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