JP2009013136A

JP2009013136A - 水性医薬組成物

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Publication number: JP2009013136A
Application number: JP2007179078A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiro Fukushima; 一宏福嶋
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-07-06
Filing date: 2007-07-06
Publication date: 2009-01-22
Anticipated expiration: 2027-07-06
Also published as: JP5252846B2

Abstract

【課題】本発明の目的は、レボカバスチン及び／又はその塩を含有し、細胞毒性の発現が抑制された、安全性の高い水性医薬組成物を提供することである。
【解決手段】
レボカバスチン及び／又はその塩、フルニソリド、並びにテルペノイドを組み合わせてを配合して、水性医薬組成物を調製する。
【選択図】なし

Description

本発明は、レボカバスチン及び／又はその塩を含有し、細胞毒性の発現が抑制された、安全性の高い水性医薬組成物に関する。

アレルギー性鼻炎やアレルギー性結膜炎を含むI型アレルギー疾患は、即時相反応と遅発相反応に大別される。即時相反応では、抗原惹起直後にくしゃみ、鼻水、鼻づまりを誘発し、一方、遅発相反応では、抗原惹起数時間後に再度鼻づまり発現させることが分かっている。そのため、アレルギー疾患を効果的に治療乃至改善するには、即時相反応のみならず遅発相反応も抑制することが肝要である。

レボカバスチンは、ヒスタミンH1受容体に対する高い親和性及び特異性、及び長い作用持続時間を持つH1ブロッカーと知られており、アレルギー性鼻炎やアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患の治療薬として、点鼻剤や点眼剤に配合して使用されている。しかしながら、レボカバスチンでは、即時相反応の抑制には有効であっても、遅発相反応を十分に抑制することができない。即ち、レボカバスチンは、即時相反応におけるくしゃみや鼻水の症状を強力に改善できるものの、鼻づまり症状、特に遅発相反応における鼻づまり症状に対する改善効果が弱いという欠点がある。

一方、フルニソリドは、抗アレルギー作用を有している合成副腎皮質ホルモンであり、アレルギー性鼻炎や血管運動性鼻炎等に適用される水性医薬組成物に使用されている。ステロイド剤の作用として、即時相においては肥満細胞数を減少させ、遅発相ではT細胞から産生される炎症性サイトカインの抑制ならびに好酸球数を減少させることが知られている。これらの作用により、フルニソリドは即時相反応に対してのみならず、遅発相反応に対しても有効であることが知られている。

これまでに、フルニソリドとレボカバスチンを組み合わせることにより、迅速、且つより効果的にアレルギー症状の改善が可能になることが明らかにされている（特許文献１参照）。より詳しくは、フルニソリドとレボカバスチンを併用することによって、効果発現の遅延を短縮するだけでなく、季節性又は通年性のアレルギー性鼻炎に付随した症状をも改善できることが明らかにされている。また、フルニソリドとレボカバスチンを併用することによって、レボカバスチンの使用量が低減し、レボカバスチンが有する眠気等の厄介な副作用が解決されることが期待される。
特表平11-511758号公報特開2004-339213号公報

このような従来技術を背景として、本発明者等が検討を進めたところ、レボカバスチン及び／又はその塩とフルニソリドを含む水性医薬組成物では、これらの成分単独では認められなかった細胞毒性が発現することが判明した。更に、本発明者等の検討によって、水性医薬組成物において清涼化剤として使用されているテルペノイドをレボカバスチン及び／又はその塩と組み合わせても、細胞毒性が発現することが判明した。眼粘膜や鼻腔粘膜等の粘膜は細胞傷害に対する感受性が特に高いため、レボカバスチン及び／又はその塩を含む水性医薬組成物を実用化する上で、細胞毒性の発現を抑制し、安全性をより高度に備えさせることが求められる。

そこで、本発明の目的は、レボカバスチン及び／又はその塩を含有し、細胞毒性の発現が抑制された、安全性の高い水性医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、レボカバスチン及び／又はその塩を含む水性医薬組成物において、フルニソリドとテルペノイドを組み合わせて配合することによって、該水性医薬組成物の細胞毒性の発現を効果的に抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる水性医薬組成物である：
項１． (A)レボカバスチン及び／又はその塩、(B)フルニソリド、及び及び(C)テルペノイドを含有することを特徴とする水性医薬組成物。
項２． (C)テルペノイドが、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リモネン、リナロール、オイゲノール、ベルガモット油、ハッカ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、ローズ油及びクールミント油よりなる群から選択される少なくとも１種である、項1記載の水性医薬組成物。
項３．（C）テルペノイドが、メントール類又はその誘導体である、項１記載の水性医薬組成物。
項４．粘膜適用組成物である、項１乃至３のいずれかに記載の水性医薬組成物。
項５．点鼻剤又は点眼剤である、項１乃至３のいずれかに記載の水性医薬組成物。

即ち、本発明は、下記に掲げる方法である：
項６．レボカバスチン及び／又はその塩を含有する水性医薬組成物の細胞毒性の発現抑制方法であって、該水性医薬組成物中で、(A)レボカバスチン及び／又はその塩、(B)フルニソリド、及び(C)テルペノイドを共存させることを特徴とする細胞毒性の発現抑制方法。
項７．レボカバスチン及び／又はその塩、並びにフルニソリドを含有する水性医薬組成物の細胞毒性の抑制方法であって、該水性医薬組成物中で、(A)レボカバスチン及び／又はその塩、(B)フルニソリド、及び(C) テルペノイドを共存させることを特徴とする細胞毒性の抑制方法。
項８．レボカバスチン及び／又はその塩、並びにテルペノイドを含有する水性医薬組成物の細胞毒性の抑制方法であって、該水性医薬組成物中で、(A)レボカバスチン及び／又はその塩、(B)フルニソリド、及び(C)テルペノイドを共存させることを特徴とする細胞毒性の抑制方法。

本発明の水性医薬組成物によれば、細胞毒性の発現が抑制されており、細胞傷害に対して過敏に反応する粘膜に対しても、高い安全性をもって使用できる。

更に、本発明の水性医薬組成物は、レボカバスチン及び／又はその塩とフルニソリドを含むことにより、即時相反応及び遅発相反応の双方のアレルギー症状に対する抑制効果を有効に奏することができる。

また、本発明の水性組成物によれば、官能特性も改善されているので、外的因子に過敏な粘膜（例えば、眼粘膜、鼻腔粘膜）に適用しても、満足できる使用感を得ることができる。

本明細書において、水性医薬組成物とは、組成物中に水を少なくとも５０重量％以上、更に好ましくは７０重量％以上含有する医薬組成物を指す。
I. 水性医薬組成物
本発明の水性医薬組成物は、レボカバスチン及び／又はその塩（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。レボカバスチンは公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

レボカバスチンの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩として、具体的には、酸付加塩、有機塩基との塩、無機塩基との塩等が挙げられる。より具体的には、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等の有機酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等の多価カルボン酸塩；乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等のオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩(オルト型、メタ型、パラ型)等の有機スルホン酸塩等が例示される。また、有機塩基との塩としては、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩が例示される。また、無機塩基との塩としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム塩等の金属との塩が例示される。これらの中でも、好ましくは酸付加塩、更に好ましくは塩酸塩が挙げられる。これらのレボカバスチンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性医薬組成物には、これらのレボカバスチン及びその塩の中から、一種を選択して単独で使用してもよく、二種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。好ましくはレボカバスチンの塩酸塩、即ち塩酸レボカバスチンである。

本発明の水性医薬組成物において、レボカバスチン及び／又はその塩の配合割合は、特に制限されるものではなく、該水性医薬組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定できる。水性医薬組成物中のレボカバスチン及び／又はその塩の配合割合の一例として、水性医薬組成物の総量に対し、これらが総量で0.0001〜0.1w/v％、好ましくは0.0005〜0.05w/v％となる割合が例示される。レボカバスチン及び／又はその塩の配合割合として、より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤又は点鼻剤の場合は、好ましくは0.006〜0.05w/v％、特に好ましくは0.0125〜0.027w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤又は鼻洗浄剤の場合は、好ましくは0.0006〜0.005w/v％、特に好ましくは0.00125〜0.0027w/v％が例示される。このような割合でレボカバスチン及び／又はその塩を含むことによって、抗アレルギー効果をより有効に奏させることが可能になる。

また、発明の水性医薬組成物は、フルニソリド（以下、単に(B)成分と表記することもある）を含有する。フルニソリドは、公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。本発明において、フルニソリドは1/2水和物等の水和物の形態のものを使用することもできる。

本発明の水性医薬組成物中のフルニソリドの配合割合は、特に制限されるものではなく、該水性医薬組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定できる。フルニソリドの配合割合の一例として、水性医薬組成物の総量当たり、これらが総量で0.0001〜0.1w/v％、好ましくは0.001〜0.05w/v％が例示される。フルニソリドの配合割合として、より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤又は点鼻剤の場合は、好ましくは0.005〜0.05w/v％、特に好ましくは0.0125〜0.025w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤又は鼻洗浄剤の場合は、好ましくは0.0005〜0.005w/v％、特に好ましくは0.00125〜0.0025w/v％が例示される。このような配合割合でフルニソリドを含むことによって、細胞毒性の発現を一層有効に抑制し、抗アレルギー作用をより顕著に奏させることが可能になる。

また、発明の水性医薬組成物は、上記(A)及び(B)成分に加えて、テルペノイド（以下、単に(C)成分と表記することもある）を含有する。

本発明に使用されるテルペノイドとしては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り、特に制限されない。かかるテルペノイドとして、具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル等が挙げられる。これらの化合物はｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油等が挙げられる。これらのテルペノイドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

これらのテルペノイドの内、レボカバスチン及び／又はその塩とフルニソリドとの共存により生じる細胞毒性をより効果的に抑制させるという観点から、好ましくは、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リモネン、リナロール、オイゲノール等が挙げられ、これらを含有する好ましい精油としてベルガモット油、クールミント油、ハッカ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、ローズ油等が例示される。更に好ましくは、l-メントール、d-メントール、dl-メントール等のメントール類又はその誘導体が挙げられ、これらを含有する精油としては、クールミント油が例示される。

本発明の水性医薬組成物中のテルペノイドの配合割合は、特に制限されるものではなく、該水性医薬組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定できる。テルペノイドの配合割合の一例として、水性医薬組成物の総量当たり、これらが総量で0.00005〜1w/v％、好ましくは0.0001〜0.5w/v％が例示される。テルペノイドの配合割合として、より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤又は点鼻剤の場合は、好ましくは0.0001〜0.5w/v％、特に好ましくは0.0002〜0.05w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤又は鼻洗浄剤の場合は、好ましくは0.0001〜0.1w/v％、特に好ましくは0.0002〜0.01w/v％が例示される。このような配合割合でテルペノイドを含むことによって、細胞毒性の発現を一層有効に抑制させることができる。

本発明の水性医薬組成物において、(A)〜(C)成分の比率については、特に制限されないが、以下の範囲を充足することによって、細胞毒性の発現の抑制、及び優れた抗アレルギー効果を顕著ならしめることができる：
(A)成分の総量100重量部に対して、(B)成分が総量で4〜400重量部、且つ(C)成分が総量で0.185〜8000重量部；好ましくは(B)成分が総量で19〜400重量部、且つ(C)成分が総量で0.4〜4000重量部；更に好ましくは(B)成分が総量で47〜200重量部、且つ(C)成分が総量で0.7〜400重量部。

本発明の水性医薬組成物は、上記成分に加えて、更に緩衝剤を含有していてもよい。本発明の水性医薬組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ε−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。上記緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝液及びリン酸緩衝液は好適である。

本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類や期待される効果等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、水性医薬組成物の総量当たり、該緩衝剤が総量で０．００１〜１０w/v％、好ましくは０．００５〜５w/v％となる割合が例示される。

また、本発明の水性医薬組成物は、配合成分の化学的安定性が著しく損なわれない範囲で、生体に許容される範囲内のｐＨに調節することができる。適切なｐＨは、該水性医薬組成物の適用部位、製剤形態等により異なるが、通常６〜９、好ましくは６．５〜８．５、更に好ましくは６．８〜８．２、特に好ましくは７〜８程度である。ｐＨの調節は、前記緩衝剤、或いは当該技術分野で通常使用されているｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。

本発明の水性医薬組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は適用部位、製剤形態等により異なるが、通常０.３〜４.２、好ましくは０.５〜４.０、更に好ましくは０.８〜３.８程度である。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類などを用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方を参考にして０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。

本発明の水性医薬組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。具体的に、耳鼻科用又は眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等。
血管収縮剤：例えば、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、エフェドリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン等。
消炎剤：例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、グアイアズレン、トラネキサム酸、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。

また、本発明の水性医薬組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００５（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥと略す）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰと略す）ブロックコポリマー(具体的には、ポロクサマー407等)、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（具体的には、ポロキサミン等）、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（具体的には、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油等）、ステアリン酸ポリオキシル等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン等のグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の陽イオン界面活性剤等。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
キレート剤：例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（エデト酸ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸バリウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム、エチレンジアミン四酢酸コバルトエチレンジアミン四酢酸銅、エチレンジアミン四酢酸二アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸ニリチウム、エチレンジアミン四酢酸二カリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄、エチレンジアミン四酢酸ランタン、エチレンジアミン四酢酸マグネシウム、エチレンジアミン四酢酸マンガン、エチレンジアミン四酢酸ニッケル、エチレンジアミン四酢酸三カリウム、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸亜鉛等。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコール等。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、綿実油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、プロピレングリコール等。

本発明の水性医薬組成物は、液状であってもよく、また軟膏等の半固形状であってもよい。本発明の水性医薬組成物を粘膜適用組成物として使用する場合、粘膜への適用簡便性という観点から、好ましくは液状が挙げられる。

また、本発明の水性医薬組成物の製剤形態としては、特に限定されないが、例えば、点鼻剤、鼻洗浄液、点耳薬等の耳鼻科用組成物；点眼剤［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む］、人工涙液、洗眼剤［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む］、眼軟膏剤、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］等の眼科用組成物；口腔咽頭薬、含嗽薬（含嗽用剤）等の口腔用組成物等の粘膜適用組成物が挙げられる。中でも好ましくは耳鼻科用組成物又は眼科用組成物であり、更に好ましくは点鼻剤、鼻洗浄剤、点眼剤、又は洗眼剤であり、特に好ましくは点鼻剤又は点眼剤である。なお、上記コンタクトレンズ用組成物は、ハードコンタクトレンズ及びソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用できる。

本発明の水性医薬組成物は、(A)及び(B)成分の共存によって優れた抗アレルギー効果を奏するので、アレルギー症状の予防乃至治療用、特にアレルギー性鼻炎の予防乃至治療用として有用である。

本発明の水性医薬組成物は、公知の方法に従って製造される。例えば、精製水、生理食塩水等の水性溶媒等に、上記(A)〜(C)成分、必要に応じて他の成分を所望の濃度となるように添加し、常法に準じて調製すればよい。

II．細胞毒性の発現抑制方法、細胞毒性の低減方法
前述するように、レボカバスチン及び／又はその塩を含む水性医薬組成物中で、レボカバスチン及び／又はその塩、フルニソリド、並びにテルペノイドを共存させることによって、該水性医薬組成物の細胞毒性の発現を抑制することができる。従って、本発明は、更に別の観点から、レボカバスチン及び／又はその塩を含有する水性医薬組成物の細胞毒性の発現抑制方法であって、該水性医薬組成物中で、(A)レボカバスチン及び／又はその塩、(B)フルニソリド、及び(C)テルペノイドを共存させることを特徴とする細胞毒性の発現抑制方法を提供する。

また、レボカバスチン及び／又はその塩とフルニソリドを含む水性医薬組成物中で、レボカバスチン及び／又はその塩とフルニソリド、並びにテルペノイドを共存させることによって、該水性医薬組成物の細胞毒性を抑制させることができる。従って、本発明は、更に別の観点から、レボカバスチン及び／又はその塩、並びにフルニソリドを含有する水性医薬組成物の細胞毒性の抑制方法であって、該水性医薬組成物中で、(A)レボカバスチン及び／又はその塩、(B)フルニソリド、及び(C) テルペノイドを共存させることを特徴とする細胞毒性の抑制方法を提供する。

更に、レボカバスチン及び／又はその塩とテルペノイドを含む水性医薬組成物中で、レボカバスチン及び／又はその塩とフルニソリド、並びにテルペノイドを共存させることによって、該水性医薬組成物の細胞毒性を抑制させることができる。従って、本発明は、更に別の観点から、レボカバスチン及び／又はその塩、並びにテルペノイドを含有する水性医薬組成物の細胞毒性の抑制方法であって、該水性医薬組成物中で、(A)レボカバスチン及び／又はその塩、(B)フルニソリド、及び(C)テルペノイドを共存させることを特徴とする細胞毒性の抑制方法を提供する。

これらの方法において、使用するレボカバスチン及び／又はその塩の種類や濃度、フルニソリドの種類や濃度、テルペノイドの種類や濃度、その他の配合成分の種類や濃度、水性医薬組成物の製剤形態や用途等については、前記「I. 水性医薬組成物」の欄に記載の通りである。

以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

試験例１細胞毒性の評価試験
表１に示す組成の水性医薬組成物（実施例１及び比較例１−３）を調製し、これらの水性医薬組成物の細胞毒性について、コルネパック(正常ウサギ角膜上皮細胞：NRCE２、ウサギ角膜上皮細胞増殖用無血清液体培地：RCGM2、いずれもクラボウ社製)及びNR試薬セット(NRCE２用、クラボウ社製)を用いて試験を行った。本試験は、NR試薬セットに添付されている取扱説明書、「正常ウサギ角膜上皮細胞を用いたニュートラルレッド法(NR法)」に準じて行った。

正常ウサギ角膜上皮細胞（2次培養細胞）を96ウェルマルチプレートに100μLずつ2000cells/wellとなるように接種し、37℃、5％CO₂条件下で3日間培養した。斯くして培養した角膜上皮細胞を含む各ウェルに、各水性医薬組成物を100μLずつ添加し、37℃、5％CO₂条件下で3日間培養した（3次培養）。次いで、ニュートラルレッド水溶液(5mg/mL)を生理食塩水にて33倍希釈したもの(ニュートラルレッド濃度約150μg/mL)を各ウェルに100μLずつ添加し、37℃、5％CO₂条件下で2時間インキュベートした。上清を除去後、１重量％ホルマリン水溶液（1重量％塩化カルシウムを含む）200μLで細胞を１分間固定・洗浄した。続いて、上清を除去し、50重量％エタノール水溶液（１重量％酢酸含有）100μLを用いて細胞からニュートラルレッドを20分間抽出し、生存する細胞数をマイクロプレートリーダーを用いて540nmにおけるニュートラルレッドの吸光度を測定することにより求めた。また、コントロールとして、水性医薬組成物の代わりに、基剤のみの処方液（塩酸レボカバスチン、フルニソリド及びl-メントールを含有しないこと以外は、実施例１と同組成の組成物）を添加したものについても同様に試験を行い、540nmにおけるニュートラルレッドの吸光度を測定した。測定値からブランク（コントロールと同じ条件で細胞を培養した後、ニュートラルレッドの非存在下、同様に処理して得た測定値）の平均吸光度を差し引いて吸光度を補正し、更に下式に従って、各水性医薬組成物を添加した際の細胞生存率を算出した。

結果を図１に示す。この結果から、塩酸レボカバスチンと、フルニソリド又はl-メントールとの併用（比較例２−３）は、塩酸レボカバスチン単独（比較例１）の場合に比して、細胞生存率の低下が認められ、細胞に対する傷害毒性が生じさせることが明らかとなった。これに対して、塩酸レボカバスチン、フルニソリド及びl-メントールを組み合わせること（実施例１）によって、塩酸レボカバスチン単独の場合と同等の細胞生存率を示し、細胞毒性が認められなかった。

製剤例
以下の表２−４に記載の処方で水性医薬組成物（実施例２−１８）を調製した。

試験例１において、各水性医薬組成物（実施例１及び比較例１−３）の細胞毒性を評価した結果である。

Claims

(A)レボカバスチン及び／又はその塩、(B)フルニソリド、及び及び(C)テルペノイドを含有することを特徴とする水性医薬組成物。
(C) テルペノイドが、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リモネン、リナロール、オイゲノール、ベルガモット油、ハッカ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、ローズ油及びクールミント油よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項1記載の水性医薬組成物。
（C）テルペノイドが、メントール類又はその誘導体である、請求項１記載の水性医薬組成物。
粘膜適用組成物である、請求項１乃至３のいずれかに記載の水性医薬組成物。
点鼻剤又は点眼剤である、請求項１乃至３のいずれかに記載の水性医薬組成物。