KR20080027864A - N-(heteroaryl)-1-heteroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamide derivatives, preparation and use thereof - Google Patents

N-(heteroaryl)-1-heteroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamide derivatives, preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
KR20080027864A
KR20080027864A KR1020087001596A KR20087001596A KR20080027864A KR 20080027864 A KR20080027864 A KR 20080027864A KR 1020087001596 A KR1020087001596 A KR 1020087001596A KR 20087001596 A KR20087001596 A KR 20087001596A KR 20080027864 A KR20080027864 A KR 20080027864A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
indole
group
fluoro
formula
Prior art date
Application number
KR1020087001596A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
로렌트 뒤부아
야니크 에반노
안드레 멜란다
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20080027864A publication Critical patent/KR20080027864A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention concerns compounds of general formula (I) wherein: X1, X2, X3, X4 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a C1-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylene, C1-C6-fluoroalkyl, C1-C6-alkoxyl, C1-C6-fluoroalkoxyl, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, C1-C6-thioalkyl,-S(O)-C1-C6-alkyl,-S(O)2-C1-C6-alkyl, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 or aryl group, the aryl being optionally substituted; W represents a fused bicyclic group of formula (II) bound to the nitrogen atom by positions 1, 2, 3 or 4; A represents a five-or seven-membered heterocycle comprising from one to three heteroatoms selected among O, S or N; the carbon atom(s) of A being optionally substituted; n is equal to 1, 2 or 3; Y represents an optionally substituted heteroaryl; in base or acid addition salt form, as well as in hydrate or solvate form. The invention also concerns a method for preparing said compounds and their therapeutic use. ® KIPO & WIPO 2008

Description

Ｎ-(헤테로아릴)-1-헤테로아릴알킬-1Ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체, 그의 제법 및 용도 {N-(HETEROARYL)-1-HETEROARYLALKYL-1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION AND USE THEREOF}N- (heteroaryl) -1-heteroarylalkyl-1H-indole-2-carboxamide derivatives, their preparation and uses {N- (HETEROARYL) -1-HETEROARYLALKYL-1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION AND USE THEREOF}

본 발명은 TRPV1 (또는 VR1) 유형의 수용체에 대하여 시험관 내 및 생체 내 길항제 활성을 나타내는 N-(헤테로아릴)-1-헤테로아릴알킬-1H-인돌-2-카르복스아미드로부터 유도된 화합물에 관한 것이다.The present invention relates to a compound derived from N- (heteroaryl) -1-heteroarylalkyl-1H-indole-2-carboxamide, which exhibits antagonist activity in vitro and in vivo for a TRPV1 (or VR1) type of receptor. will be.

본 발명의 제1 주제는 하기 화학식 I에 해당하는 화합물에 관한 것이다.The first subject of the present invention relates to a compound corresponding to formula (I)

본 발명의 또 다른 주제는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.Another subject of the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I).

본 발명의 또 다른 주제는 특히 의약 또는 제약 조성물에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.Another subject of the invention relates in particular to the use of a compound of formula (I) in a pharmaceutical or pharmaceutical composition.

본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 해당한다.Compounds of the invention correspond to formula (I)

Figure 112008004717821-PCT00001
Figure 112008004717821-PCT00001

식 중,In the formula,

X1, X2, X3 및 X4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴 기를 나타내며, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;X 1 , X 2 , X 3 and X 4 , independently of one another, are hydrogen or halogen atoms or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -fluoroalkoxy, cyano, C (O) NR 1 R 2 , nitro, NR 1 R 2 , C 1 -C 6 -thioalkyl, -S (O) -C 1 -C 6 -alkyl, -S (O) 2 -C 1 -C 6 -alkyl, SO 2 NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 , NR 3 SO 2 R 5 or an aryl group, said aryl being halogen and C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C Optionally substituted with one or more substituents selected from 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -fluoroalkoxy, nitro or cyano groups;

W는 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내고;W represents a fused bicyclic group of the formula wherein it is bonded to a nitrogen atom via positions 1, 2, 3 or 4;

Figure 112008004717821-PCT00002
Figure 112008004717821-PCT00002

A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내며;A represents a 5- to 7-membered heterocycle comprising 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N;

A의 탄소 원자(들)는 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;The carbon atom (s) of A are a hydrogen atom and C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C Optionally substituted with one or more groups selected from 6 -fluoroalkyl, aryl, aryl-C 1 -C 6 -alkylene, oxo or thio groups;

A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6로, 또는 다른 경우에는 R7으로 임의로 치환되고;The nitrogen atom (s) of A are optionally substituted with R 6 when the nitrogen is adjacent to a carbon atom substituted with an oxo group, or else with R 7 ;

n은 1, 2 또는 3이고;n is 1, 2 or 3;

Y는 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, SH, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 아릴 및 아릴-C1-C6-알킬렌은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;Y is a halogen atom and C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, Hydroxyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -fluoroalkoxy, cyano, C (O) NR 1 R 2 , nitro, NR 1 R 2 , C 1 -C 6 -thioalkyl, SH , -S (O) -C 1 -C 6 -alkyl, -S (O) 2 -C 1 -C 6 -alkyl, SO 2 NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 , NR 3 SO 2 R 5 , aryl -C 1 -C 6 - alkylene group or one or more groups selected from aryl group refers to a heteroaryl that is optionally substituted, wherein aryl and -C 1 -C 6 - alkylene group is a halogen, and C 1 -C 6 - alkyl , C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C Optionally substituted with one or more substituents selected from 6 -fluoroalkoxy, nitro or cyano groups;

R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐 기를 형성하며, 상기 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬 렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기로 임의로 치환되고;R 1 and R 2 , independently of one another, are a hydrogen atom or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, aryl -Represents a C 1 -C 6 -alkylene or aryl group; Or R 1 and R 2 together represent a nitrogen atom having them and an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, azefinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl or homopiperazinyl group Wherein the group is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, aryl-C 1 -C 6 -alkylene Or optionally substituted with an aryl group;

R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;R 3 and R 4 , independently of one another, represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl, aryl-C 1 -C 6 -alkylene or aryl group;

R5는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;R 5 represents a C 1 -C 6 -alkyl, aryl-C 1 -C 6 -alkylene or aryl group;

R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;R 6 is a hydrogen atom or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl , Aryl-C 1 -C 6 -alkylene or aryl group;

R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴 기를 나타낸다.R 7 is a hydrogen atom or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl , Aryl-C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -alkyl-C (O)-, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene- (CO)-, C 1- C 6 -fluoroalkyl-C (O)-, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C (O)-, aryl-C (O)-, aryl-C 1 -C 6 -alkylene-C (O)-, C 1 -C 6 -alkyl-S (O) 2- , C 1 -C 6 -fluoroalkyl-S (O) 2- , C 3 -C 7 -cycloalkyl-S (O) 2- , C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene-S (O) 2- , or aryl-C 1 -C 6 -alkylene-S (O) 2 -or an aryl group .

화학식 I의 화합물에서,In the compound of formula I,

- 헤테로사이클 A 또는 헤테로사이클 Y의 황 원자(들)는 산화된 형태 (S(O) 또는 S(O)2)일 수 있고;The sulfur atom (s) of heterocycle A or heterocycle Y may be in oxidized form (S (O) or S (O) 2 );

- 헤테로사이클 A 또는 헤테로사이클 Y의 질소 원자(들)는 산화된 형태 (N- 옥시드)일 수 있다.The nitrogen atom (s) of heterocycle A or heterocycle Y may be in oxidized form (N-oxide).

본 발명의 문맥상, 언급할 수 있는 W 기의 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사졸리닐, 이소벤조푸릴, 디히드로이소벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈[b]아제피닐, 테트라히드로벤즈[c]아제피닐, 테트라히드로벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[e][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제피닐 또는 테트라히드로벤조[b][1,4]티아제피닐 기가 포함된다.In the context of the present invention, examples of W groups which may be mentioned include indolyl, isoindoleyl, indolinyl, isoindolinyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothiophenyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxa Zolyl, dihydrobenzoxazolinyl, isobenzofuryl, dihydroisobenzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, indazolyl, benzothiazolyl, isobenzothiazolyl, dihydroisobenzothiazolyl, Benzotriazolyl, quinolyl, dihydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, isoquinolyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, benzoxazinyl, dihydrobenzoxazinyl, benzothiazinyl, dihydrobenzo Thiazinyl, cinnaolinyl, quinazolinyl, dihydroquinazolinyl, tetrahydroquinazolinyl, quinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, tetrahydroquinoxalinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl, tetra Hydrophthalate Possess, tetrahydro-benz [b] Oh Jaffe carbonyl, tetrahydro-benz [c] Oh Jaffe carbonyl, tetrahydro-benz [d] Oh Jaffe carbonyl, tetrahydrobenzo [b] [1,4] diazepinyl carbonyl, tetrahydrobenzo [ e ] [1,4] diazefinyl, tetrahydrobenzo [ b ] [1,4] oxazepineyl or tetrahydrobenzo [ b ] [1,4] thiazepinyl groups.

본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은,Among the compounds of the formula (I) which are the subject of the invention, the compounds of the first subgroup are

X1, X2, X3 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 예를 들어 불소 원자, 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 tert-부틸기, 또는 C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기를 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.X 1 , X 2 , X 3 and X 4 , independently of one another, are hydrogen or halogen atoms, for example fluorine atoms, or C 1 -C 6 -alkyl groups, for example tert-butyl groups, or C 1 -C It consists of a compound which represents a 6 -fluoroalkyl group, for example a trifluoromethyl group.

본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은,Of the compounds of formula (I) which are the subject of the invention, the second subgroup of compounds is

X1, X2, X3 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 예를 들어 불소 원자, 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 tert-부틸기, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, 또는 NR1R2 기 (여기서 R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음), 예를 들어 디메틸아민기를 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.X 1 , X 2 , X 3 and X 4 , independently of one another, are hydrogen or halogen atoms, for example fluorine atoms, or C 1 -C 6 -alkyl groups, for example tert-butyl groups, C 1 -C 6 -Fluoroalkyl groups, for example trifluoromethyl groups, or NR 1 R 2 groups, where R 1 and R 2 are as defined in formula (I), for example dimethylamine groups.

본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제3 하위군의 화합물은,Among the compounds of the formula (I) which are the subject of the invention, the third subgroup of compounds is

X2가 수소 원자가 아닌 화합물로 이루어진다.X 2 consists of a compound which is not a hydrogen atom.

본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제4 하위군의 화합물은,Among the compounds of formula (I) which are the subject of the invention, the fourth subgroup of compounds is

W가 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;W represents a fused bicyclic group of formula wherein W is bonded to a nitrogen atom via positions 1, 2, 3 or 4;

Figure 112008004717821-PCT00003
Figure 112008004717821-PCT00003

W는 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사졸리닐, 이소벤조푸릴, 디히드로이소벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테 트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈[b]아제피닐, 테트라히드로벤즈[c]아제피닐, 테트라히드로벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[e][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제피닐 또는 테트라히드로벤조[b][1,4]티아제피닐 기로부터 선택되며;W is indolinyl, isoindolinyl, isoindolinyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothiophenyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolyl, dihydrobenzoxazolinyl, isobenzofuryl, dihydroiso Benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, isobenzothiazolyl, dihydroisobenzothiazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, dihydroquinolyl, tetra Hydroquinolyl, isoquinolyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, benzoxazinyl, dihydrobenzoxazinyl, benzothiazinyl, dihydrobenzothiazinyl, cinnaolinyl, quinazolinyl, dihydro Quinazolinyl, tetrahydroquinazolinyl, quinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, tetrahydroquinoxalinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl, tetrahydrophthalazinyl, tetrahydrobenz [ b ] a Zefinil, Tet Lahydrobenz [ c ] azinyl, tetrahydrobenz [ d ] azinyl, tetrahydrobenzo [ b ] [1,4] diazepynyl, tetrahydrobenzo [ e ] [1,4] diazepynyl, Tetrahydrobenzo [ b ] [1,4] oxazepinyl or tetrahydrobenzo [ b ] [1,4] thiazepinyl group;

상기 W 기의 탄소 및/또는 질소 원자(들)는 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것인 화합물로 이루어진다.The carbon and / or nitrogen atom (s) of said W group consist of compounds which are optionally substituted as defined in formula (I).

제4 하위군의 화합물 중에서, 제5 하위군의 화합물은,Of the compounds of the fourth subgroup, the compounds of the fifth subgroup are

W가 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;W represents a fused bicyclic group of formula wherein W is bonded to a nitrogen atom via positions 1, 2, 3 or 4;

Figure 112008004717821-PCT00004
Figure 112008004717821-PCT00004

W는 벤즈이미다졸릴 및 인돌릴 기로부터 선택되고/되거나;W is selected from benzimidazolyl and indolyl groups;

A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸로 임의로 치환되고/되거나;The carbon atom (s) of A are optionally substituted with one or more C 1 -C 6 -alkyl groups, for example methyl;

A의 질소 원자(들)는 R7으로 임의로 치환되며, R7은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.A nitrogen atom (s) is optionally substituted with R 7, R 7 is C 1 -C 6 - made up of an alkyl group will contain, for example, represents the methyl compound.

제5 하위군의 화합물 중에서, 제6 하위군의 화합물은,Among the compounds of the fifth subgroup, the compounds of the sixth subgroup are

W가 벤즈이미다졸-5-일 및 인돌-5-일 기로부터 선택되고/되거나;W is selected from benzimidazol-5-yl and indol-5-yl groups;

A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸로 임의로 치환되고/되거나;The carbon atom (s) of A are optionally substituted with one or more C 1 -C 6 -alkyl groups, for example methyl;

A의 질소 원자(들)는 R7으로 임의로 치환되며, R7은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.A nitrogen atom (s) is optionally substituted with R 7, R 7 is C 1 -C 6 - made up of an alkyl group will contain, for example, represents the methyl compound.

제4 하위군의 화합물 중에서, 제7 하위군의 화합물은,Of the compounds of the fourth subgroup, the compounds of the seventh subgroup are

W가 위치 2 또는 3을 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;W represents a fused bicyclic group of formula wherein W is attached to a nitrogen atom via positions 2 or 3;

Figure 112008004717821-PCT00005
Figure 112008004717821-PCT00005

W는 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 및 벤즈옥사지닐 기로부터 선택되고/되거나;W is selected from benzimidazolyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl and benzoxazinyl groups;

A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸 또는 이소프로필, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, C3-C7-시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 또는 옥소 기로 임의로 치환되고/되거나;The carbon atom (s) of A are at least one C 1 -C 6 -alkyl group, for example methyl or isopropyl, a C 1 -C 6 -fluoroalkyl group, for example trifluoromethyl group, C 3 -C 7 Optionally substituted with a cycloalkyl group, for example a cyclopropyl, or an oxo group;

A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6 (R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타냄)로; 또는 다른 경우에는 R7 (R7은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, 또는 C3-C7-시클로알킬-C1- C3-알킬렌기, 예를 들어 시클로프로필메틸을 나타냄)으로 임의로 치환되는 것인 화합물로 이루어진다.The nitrogen atom (s) of A may be selected from the group consisting of R 6 (R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, for example methyl) when the nitrogen is adjacent to a carbon atom substituted with an oxo group; Or in other cases R 7 (R 7 represents a C 1 -C 6 -alkyl group, for example methyl, or a C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene group, for example cyclopropylmethyl Consisting of compounds optionally substituted with

본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제8 하위군의 화합물은,Among the compounds of the formula (I) which are the subject of the invention, the compounds of the eighth subgroup are

n이 1 또는 2인 화합물로 이루어진다.It consists of a compound in which n is 1 or 2.

본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제9 하위군의 화합물은,Among the compounds of the formula (I) which are the subject of the invention, the compounds of the ninth subgroup are

Y가 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴 또는 퀴놀릴을 나타내며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, NR1R2 또는 아릴-C1-C6-알킬렌, 예를 들어 벤질로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것인 화합물로 이루어진다.Y represents heteroaryl, for example pyridyl, imidazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl or quinolyl, said heteroaryl being a C 1 -C 6 -alkyl group such as methyl, NR 1 R 2 or Aryl-C 1 -C 6 -alkylene, optionally substituted with one or more groups selected from benzyl; R 1 and R 2 together constitute a compound that forms a morpholinyl group with a nitrogen atom having them.

본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제10 하위군의 화합물은,Among the compounds of formula (I) which are the subject of the invention, the compounds of the tenth subgroup are

Y가 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퀴녹살리닐 기로부터 선택되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, 아릴-C1-C6-알킬렌기, 예를 들어 벤질, 또는 NR1R2로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것인 화합물로 이루어진다.Heteroaryl wherein Y is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, thiazolyl, furyl, quinolyl, isoquinolyl and quinoxalinyl groups Wherein the heteroaryl is a C 1 -C 6 -alkyl group, for example methyl, a C 1 -C 6 -fluoroalkyl group, for example trifluoromethyl group, an aryl-C 1 -C 6 -alkylene group, eg Optionally substituted with one or more groups selected from benzyl, or NR 1 R 2 ; R 1 and R 2 together constitute a compound that forms a morpholinyl group with a nitrogen atom having them.

본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제11 하위군의 화합물은,Among the compounds of formula (I) which are the subject of the invention, the compounds of the eleventh subgroup are

W가 벤즈이미다졸릴기를 나타내며, 상기 W 기의 탄소 및/또는 질소 원자(들)는 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되고;W represents a benzimidazolyl group, wherein the carbon and / or nitrogen atom (s) of the W group are optionally substituted as defined in formula (I);

Y가 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 피리딜기를 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.And Y represents a pyridyl group optionally substituted as defined in formula (I).

본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제12 하위군의 화합물은,Among the compounds of the formula (I) which are the subject of the invention, the compounds of the twelfth subgroup are

X1, X2, X3 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 예를 들어 불소 원자, 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 tert-부틸기, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, 또는 NR1R2 (R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음), 예를 들어 디메틸아민기를 나타내고;X 1 , X 2 , X 3 and X 4 , independently of one another, are hydrogen or halogen atoms, for example fluorine atoms, or C 1 -C 6 -alkyl groups, for example tert-butyl groups, C 1 -C 6 -Fluoroalkyl groups, for example trifluoromethyl groups, or NR 1 R 2 (R 1 and R 2 are as defined in Formula I), for example dimethylamine groups;

W가 위치 2 또는 3을 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;W represents a fused bicyclic group of formula wherein W is attached to a nitrogen atom via positions 2 or 3;

Figure 112008004717821-PCT00006
Figure 112008004717821-PCT00006

W는 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 및 벤즈옥사지닐 기로부터 선택되고;W is selected from benzimidazolyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl and benzoxazinyl groups;

A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸 또는 이소프로필, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, C3-C7-시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 또는 옥소 기로 임의로 치환되고/되거나;The carbon atom (s) of A are at least one C 1 -C 6 -alkyl group, for example methyl or isopropyl, a C 1 -C 6 -fluoroalkyl group, for example trifluoromethyl group, C 3 -C 7 Optionally substituted with a cycloalkyl group, for example a cyclopropyl, or an oxo group;

A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6 (R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타냄)로; 또는 다른 경우에는 R7 (R7은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌기, 예를 들어 시클로프로필메틸을 나타냄)으로 임의로 치환되고/되거나;The nitrogen atom (s) of A may be selected from the group consisting of R 6 (R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, for example methyl) when the nitrogen is adjacent to a carbon atom substituted with an oxo group; Or in other cases R 7 (R 7 represents a C 1 -C 6 -alkyl group, for example methyl, or a C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene group, for example cyclopropylmethyl Optionally substituted);

n이 1 또는 2이고/이거나;n is 1 or 2;

Y가 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퀴녹살리닐 기로부터 선택되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, 아릴-C1-C6-알킬렌기, 예를 들어 벤질, 또는 NR1R2로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것인 화합물로 이루어진다.Heteroaryl wherein Y is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, thiazolyl, furyl, quinolyl, isoquinolyl and quinoxalinyl groups Wherein the heteroaryl is a C 1 -C 6 -alkyl group, for example methyl, a C 1 -C 6 -fluoroalkyl group, for example trifluoromethyl group, an aryl-C 1 -C 6 -alkylene group, eg Optionally substituted with one or more groups selected from benzyl, or NR 1 R 2 ; R 1 and R 2 together constitute a compound that forms a morpholinyl group with a nitrogen atom having them.

본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제13 하위군의 화합물은,Among the compounds of the formula (I) which are the subject of the invention, the compounds of the thirteenth subgroup are

X1 및 X4가 각각 수소 원자를 나타내고;X 1 and X 4 each represent a hydrogen atom;

X2 및 X3가, 둘 중 하나는 수소 원자를 나타내지만, 나머지는 할로겐 원자, 예를 들어 불소 원자, 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 tert-부틸기, C1-C6-플루오로알 킬, 예를 들어 트리플루오로메틸기, 또는 NR1R2 (R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음), 예를 들어 디메틸아민기로부터 선택되는 기를 나타내는 것이고;X 2 and X 3 , one of which represents a hydrogen atom, the other being a halogen atom, for example a fluorine atom, or a C 1 -C 6 -alkyl group, for example tert-butyl group, C 1 -C 6 -Fluoroalkyls such as trifluoromethyl groups, or NR 1 R 2 (R 1 and R 2 as defined in formula I), for example a group selected from dimethylamine groups;

W가 위치 2 또는 3을 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;W represents a fused bicyclic group of formula wherein W is attached to a nitrogen atom via positions 2 or 3;

Figure 112008004717821-PCT00007
Figure 112008004717821-PCT00007

W는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 기로부터 선택되고;W is selected from benzimidazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl groups;

A의 탄소 원자는 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸로 임의로 치환되고/되거나;The carbon atom of A is optionally substituted with one or more C 1 -C 6 -alkyl groups, for example methyl;

A의 질소 원자(들)는 R7으로 임의로 치환되며, R7은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타내고;The nitrogen atom of A (s) is optionally substituted with R 7, R 7 is C 1 -C 6 - alkyl group, for example, represents a methyl;

n이 1이고;n is 1;

Y가 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 퀴녹살리닐 기를 나타내며; 상기 헤테로아릴은 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, 또는 NR1R2로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것인 화합물로 이루어진다.Y represents a heteroaryl, for example pyridyl, pyrazinyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl or quinoxalinyl group; Said heteroaryl is optionally substituted with one or more C 1 -C 6 -alkyl groups, for example methyl, or NR 1 R 2 ; R 1 and R 2 together constitute a compound that forms a morpholinyl group with a nitrogen atom having them.

X1, X2, X3, X4, W, n 및 Y가 모두 상기 하위군의 화합물에서 정의된 바와 같 은 화합물이 제14 하위군을 형성한다.Compounds in which X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , W, n and Y are all defined in compounds of this subgroup form the 14th subgroup.

본 발명의 문맥상, 다음의 의미를 사용한다:In the context of the present invention, the following meanings are used:

- Ct-Cz (여기서 t 및 z는 1 내지 7의 값을 취할 수 있음): t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소계 사슬, 예를 들어 C1-C3는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소계 사슬임;C t -C z , where t and z can take the value of 1 to 7: a carbon-based chain which may contain t to z carbon atoms, for example C 1 -C 3 is 1 to 3 Carbon-based chains that may contain 2 carbon atoms;

- 알킬: 포화, 선형 또는 분지형 지방족 기. 언급할 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등의 기가 포함된다;Alkyl: saturated, linear or branched aliphatic groups. Examples that may be mentioned include groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and the like;

- 알킬렌: 포화, 선형 또는 분지형 2가 알킬기, 예를 들어 C1 -3-알킬렌기는 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소계 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타냄;- alkylene: a saturated, linear or branched divalent alkyl group, for example, C 1 -3-alkylene group with 1 to 3 linear or branched divalent carbon-based chain of carbon atoms, e.g., methylene, ethylene, 1 -Represents methylethylene or propylene;

- 시클로알킬: 시클릭 탄소계 기. 언급할 수 있는 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 기가 포함된다;Cycloalkyl: a cyclic carbon-based group. Examples that may be mentioned include groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like;

- 플루오로알킬: 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬기;Fluoroalkyl: alkyl group in which at least one hydrogen atom is replaced by a fluorine atom;

- 알콕시: -O-알킬 라디칼 (여기서 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음);Alkoxy: —O-alkyl radicals wherein the alkyl group is as previously defined;

- 플루오로알콕시: 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알콕시기;Fluoroalkoxy: an alkoxy group in which at least one hydrogen atom is replaced by a fluorine atom;

- 티오알킬: -S-알킬 라디칼 (여기서 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음);Thioalkyl: -S-alkyl radicals, wherein the alkyl groups are as previously defined;

- 아릴: 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 방향족 기. 언급할 수 있는 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸 기가 포함된다;Aryl: cyclic aromatic groups containing 6 to 10 carbon atoms. Examples of aryl groups that may be mentioned include phenyl and naphthyl groups;

- 헤테로아릴: O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유 하는 5- 내지 10-원 방향족 시클릭기. 언급할 수 있는 예로는 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퀴녹살리닐 기가 포함된다;Heteroaryl: 5- to 10-membered aromatic cyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S and N. Examples that may be mentioned are imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl, thiophenyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, benzofuryl, benzothio Phenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzothiazolyl, isobenzothiazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl and quinoxalinyl groups;

- 헤테로사이클: O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 5- 내지 7-원 시클릭기;Heterocycle: saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 7-membered cyclic group comprising 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N;

- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;Halogen atoms: fluorine, chlorine, bromine or iodine;

- "옥소"는 "=O"를 의미한다;"Oxo" means "= O";

- "티오"는 "=S"를 의미한다.-"Thio" means "= S".

화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 그들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물 또한 본 발명의 일부를 구성한다.The compound of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. Thus, they may exist in the form of enantiomers or diastereomers. Mixtures of these enantiomers and diastereomers, and racemic mixtures, also form part of the invention.

화학식 I의 화합물은 염기 또는 산-부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가 염은 본 발명의 일부를 구성한다.The compounds of formula (I) may exist in the form of bases or acid-addition salts. Said addition salts form part of the present invention.

상기 염은 제약상 허용가능한 산으로 유리하게 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제 또는 분리하는데 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 구성한다.The salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but salts of other acids useful for example for purifying or separating compounds of formula (I) also form part of the present invention.

화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물의 형태일 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 구성한다.The compounds of formula (I) may be in the form of hydrates or solvates, ie in the form of combinations or combinations with one or more water molecules or solvents. The hydrates and solvates also form part of the invention.

이하의 본문 중에서, "이탈기"라는 용어는 전자 쌍을 잃고 헤테로결합을 깸으로써 분자로부터 쉽게 분리될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 상기 기는, 예를 들어 치환 반응 도중에 또 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그들의 제조를 위한 참조문헌은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001]에 제공된다.In the following text, the term "leaving group" means a group that can be easily separated from a molecule by losing an electron pair and breaking a hetero bond. Thus, such groups can be easily replaced with another group, for example during the substitution reaction. The leaving group is, for example, a halogen or activated hydroxyl group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate and the like. Examples of leaving groups and references for their preparation are provided in "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5 th Edition, Wiley Interscience, 2001.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 예시한 방법에 따라서 제조할 수 있다.According to the invention, compounds of formula (I) can be prepared according to the methods illustrated in Scheme 1 below.

Figure 112008004717821-PCT00008
Figure 112008004717821-PCT00008

반응식 1에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 X1, X2, X3 및 X4가 화학식 I에서 정의된 바와 같고, B가 C1-C6-알콕시기를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물을 Y 및 n이 화학식 I에서 정의된 바와 같고, GP가 이탈기 또는 히드록실기를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.According to Scheme 1, the compound of formula IV is a compound of formula II wherein X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are as defined in formula I and B represents a C 1 -C 6 -alkoxy group. It can be obtained by reaction with a compound of formula III wherein n is as defined in formula I and GP represents a leaving group or hydroxyl group.

화학식 II의 화합물은 시판되거나, 문헌 (예를 들어 문헌 [D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186]; [T.M. Williams J. Med . Chem . 1993, 36 (9), 1291]; JP 2001151771A2)에 기재된 다수의 방법에 따라 제조된다.Compounds of formula (II) are commercially available or described in, for example, D. Knittel Synthesis 1985 , 2, 186; TM Williams J. Med . Chem . 1993 , 36 (9), 1291; JP 2001151771A2. It is prepared according to a number of methods.

화학식 III의 화합물이, n이 1, 2 또는 3이고, GP가 이탈기, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 것으로 정의되는 경우에는, 상기 반응은 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 수행할 수 있다 (n = 1: 문헌 [Kolasa T., Bioorg . Med . Chem. 1997, 5 (3) 507], n = 2: 문헌 [Abramovitch R., Synth . Commun., 1995, 25 (1), 1]).If the compound of formula III is defined as n is 1, 2 or 3 and GP represents a leaving group such as a chlorine, bromine or iodine atom, the reaction is a polar solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or In acetone in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate (n = 1: Kolasa T., Bioorg . Med . Chem . 1997 , 5 (3) 507), n = 2: Abramovitch R., Synth . Commun ., 1995 , 25 (1), 1]).

화학식 III의 화합물이, n이 1, 2 또는 3이고, GP가 히드록실기를 나타내는 것으로 정의되는 경우에는, 화학식 IV의 화합물은 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 용액으로서 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트와 같은 반응물의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다 (문헌 [O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1-28]).When the compound of formula III is defined as n is 1, 2 or 3 and GP represents a hydroxyl group, the compound of formula IV is phosphine, e.g., as a solution in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran. It can be obtained by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) in the presence of reactants such as, for example, triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate (O. Mitsunobu, Synthesis , 1981 , 1-28].

이어서, 화학식 I의 화합물은 환류 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 앞서 수득한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 W가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물의 아미드와 반응시켜 수득한다. 화학식 V의 화합물의 아미드는 화학식 V의 아민에 대한 트리메틸알루미늄의 사전 처리를 통해서 제조한다.The compound of formula (I) is then obtained by reacting a compound of formula (IV) as previously obtained in a reflux solvent such as toluene with an amide of the compound of formula (V) in which W is as defined in formula (I). Amides of compounds of formula (V) are prepared through pretreatment of trimethylaluminum to amines of formula (V).

X1, X2, X3 및/또는 X4가 시아노기 또는 아릴을 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, X1, X2, X3 및/또는 X4가 이탈기, 예를 들어 브롬을 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 해당 화합물에 대하여 수행되고, 금속, 예컨대 팔라듐으로 촉매화되는 커플링 반응을 통해서 수득할 수 있다.X 1, X 2, X 3 and / or X 4 the cyano compounds of formula I, II and IV will represent a group or aryl, according to methods known to those skilled in the art or described in the literature, X 1, X 2, It can be obtained via a coupling reaction carried out on the corresponding compounds of the formulas (I), (II) and (IV) in which X 3 and / or X 4 represent leaving groups, for example bromine, and catalyzed with metals such as palladium .

X1, X2, X3 및/또는 X4가 C(O)NR1R2 기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, X1, X2, X3 및/또는 X4가 시아노기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.X 1, X 2, X 3 and / or X 4 is A compound of formula I, II and IV will represent a group C (O) NR 1 R 2 is according to methods known to those skilled in the art or described in the literature, X 1, From the corresponding compounds of formulas (I), (II) and (IV), wherein X 2 , X 3 and / or X 4 represent a cyano group.

X1, X2, X3 및/또는 X4가 -S(O)-알킬 또는 -S(O)2-알킬 기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, X1, X2, X3 및/또는 X4가 C1-C6-티오알킬기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 해당 화합물의 산화에 의해서 수득할 수 있다.Compounds of formulas (I), (II) and (IV), wherein X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 represent a -S (O) -alkyl or -S (O) 2 -alkyl group, are described in the literature or According to known methods, it can be obtained by oxidation of the corresponding compounds of the formulas (I), (II) and (IV), wherein X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 represent C 1 -C 6 -thioalkyl groups.

X1, X2, X3 및/또는 X4가 NR1R2, NR3COR4 또는 NR3SO2R5 기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 예를 들어, 환원 후 아실화 또는 술포닐화에 의해서, X1, X2, X3 및/또는 X4가 니트로기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.Compounds of formulas (I), (II) and (IV) wherein X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 represent an NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 or NR 3 SO 2 R 5 group are described in the literature or are available to those skilled in the art. According to known methods, for example by acylation or sulfonylation after reduction, from the corresponding compounds of the formulas (I), (II) and (IV), wherein X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 represent nitro groups can do.

X1, X2, X3 및/또는 X4가 NR1R2, NR3COR4 또는 NR3SO2R5 기를 나타내는 것인 화 학식 I, II 및 IV의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 염기, 포스핀 및 팔라듐계 촉매의 존재 하에 각각 아민, 아미드 또는 술폰아미드와의 커플링 반응을 통해서 X1, X2, X3 및/또는 X4가, 예를 들어, 브롬 원자를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.Compounds of Formulas I, II and IV wherein X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 represent an NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 or NR 3 SO 2 R 5 group are described in the literature or are skilled in the art According to the methods known to X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 , for example, via coupling reactions with amines, amides or sulfonamides, respectively, in the presence of base, phosphine and palladium-based catalysts, for example It can be obtained from the corresponding compounds of the formula (I), (II) and (IV) which represent a bromine atom.

X1, X2, X3 및/또는 X4가 SO2NR1R2 기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 화합물은, 문헌 [Pharmazie 1990, 45, 346]에 기재된 것과 유사한 방법을 통해서, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 수득할 수 있다.Compounds of Formulas (I), (II) and (IV), wherein X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 represent a SO 2 NR 1 R 2 group, are prepared by methods analogous to those described in Pharmazie 1990 , 45 , 346. Or according to methods described in the literature or known to those skilled in the art.

R7이 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 팔라듐계 촉매의 존재 하에 수소화에 의해서, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해서, 예를 들어, R7이 페닐메틸기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있다.Compounds of formula (I), in which R 7 represents a hydrogen atom, are hydrogenated in the presence of a palladium-based catalyst, or by any method described in the literature or known to those skilled in the art, for example, R 7 represents a phenylmethyl group. From compounds of formula (I).

이하의 본문 중에서, 화학식 III의 화합물은 시판되거나, 문헌 (문헌 [Carling R.W. et al J. Med . Chem. 2004 (47), 1807 - 1822] 또는 [Russel M.G.N. et al. J. Med . Chem. 2005 (48), 1367 - 1383])에 기재되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 입수가능하다. 화합물 V 및 다른 반응물은, 그들의 제조 방식이 기재되지 않은 경우에는, 시판되거나 문헌 (예를 들어 WO 03/049 702 또는 WO 03/068 749)에 기재되어 있다.Of the body of the below compounds of formula III are either commercially available or literature (literature... [Carling RW et al J. Med Chem 2004 (47), 1807 -.. 1822] or [Russel et al J. Med Chem 2005 MGN (48), 1367-1383) or are available using methods known to those skilled in the art. Compounds V and other reactants are commercially available or described in the literature (eg WO 03/049 702 or WO 03/068 749), unless their mode of preparation is described.

또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 또한 화학식 IV1 -35 또는 V1 -6의 화 합물이다. 상기 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성을 위한, 더욱 일반적으로는 치료 화합물의 제조에서의 중간체로서 유용하다.According to yet another aspect, the present subject matter is also screen compounds of formula IV or a 1 -35 V 1 -6. Such compounds are useful as intermediates for the synthesis of compounds of formula (I), and more generally in the preparation of therapeutic compounds.

Figure 112008004717821-PCT00009
Figure 112008004717821-PCT00009

표 1에 나열된 인돌 (IV1 -35)은 모두 반응식 1에 기재된 방법 중 하나에 따라서 제조하였다.The indole (IV 1 -35 ) listed in Table 1 were all prepared according to one of the methods described in Scheme 1.

하기 표 1은 본 발명에 따른 화학식 IV1 -35의 선택된 화합물의 화학적 구조 및 물성을 예시한다. 이 표에서,Table 1 below illustrates the chemical structure and physical properties of selected compounds of formula IV 1 -35 in accordance with the present invention. In this table,

- "m.p." 난은 생성물의 융점을 섭씨 (℃)로 제공하고;-"m.p." The egg provides the melting point of the product in degrees Celsius (° C.);

- 생성물을 비결정질 고체 또는 오일의 형태로 분리한 경우에는, 상기 난에서 그들은 아래에 상술하는 그들의 질량 ([MH]+) 또는 그들의 NMR 데이터 (NMR)를 특징으로 하며;When the products are separated in the form of amorphous solids or oils, in the column they are characterized by their mass ([MH] + ) or their NMR data (NMR) as detailed below;

- t-Bu는 tert-부틸기를 나타내고, Me는 메틸기를 나타내며, Et는 에틸기를 나타낸다.t-Bu represents a tert -butyl group, Me represents a methyl group and Et represents an ethyl group.

Figure 112008004717821-PCT00010
Figure 112008004717821-PCT00010

Figure 112008004717821-PCT00011
Figure 112008004717821-PCT00011

* 생성물 IV21은 크로마토그래피에 의한 분리 후, 생성물 94, 95 및 96 (실험 섹션 참조)을 얻기 위하여, 반응식 1에 기재된 I의 나머지 합성에 추가의 정제 없이 사용되는 세 가지 이성질체의 혼합물 형태로 수득되었다.Product IV 21 is obtained in the form of a mixture of three isomers which, after separation by chromatography, are used without further purification in the remaining synthesis of I described in Scheme 1 to obtain products 94, 95 and 96 (see experimental section). It became.

표 1의 선택된 화합물에 대한 NMR 데이터를 아래에 나타낸다.NMR data for selected compounds in Table 1 are shown below.

Figure 112008004717821-PCT00012
Figure 112008004717821-PCT00012

아민 (V1 -6)은 반응식 2에 기재된 합성 경로에 따라서 제조할 수 있다.Amine (V 1 -6) can be prepared according to the synthetic route described in Scheme 2.

상기 반응식에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 기를 나타낸다.In the above scheme, Z 1 and Z 2 each independently represent a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene group.

4-니트로-1,2-페닐렌디아민 (VI) 및 화학식 Z2-CO2H (식 중, Z2는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 기를 나타냄)의 카르복실산과 같은 반응물을 사용하여 사이클화하여 벤즈이미다졸 (VII)을 형성한다. 이때, 상기 생성물은, 예를 들어 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 화학식 Z1-GP (식 중, GP는 반응식 1에서와 같이 정의되고, Z1은 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 기를 나타냄)의 화합물과의 반응에 의해서 Z1 기로 치환될 수 있다. 이때, 생성된 벤즈이미다졸 (VIII) 혼합물은 환원에 의해서, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소-상-팔라듐의 존재 하에 촉매적 수소화에 의해서 또는 당업자에게 공지된, 니트로기를 아민으로 환원시키는 임의의 다른 방법에 따라서 아민 (V1 -6)으로 전환시킬 수 있다.4-nitro-1,2-phenylenediamine (VI) and the formula Z 2 -CO 2 H, wherein Z 2 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 3 -C 7-cycloalkyl, -C 1 -C 3 - to screen using the reaction product as the carboxylic acid and the cycle of an alkylene group) benzamide already form the imidazole (VII). Wherein the product is, for example, in the presence of a base such as sodium hydride in a solvent such as tetrahydrofuran, in which formula Z 1 -GP wherein GP is defined as in Scheme 1, Z 1 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl or C 3 -C 7 - cycloalkyl, -C 1 -C 3 - may be an alkylene group) substituted with Z 1 by a reaction with the compound of. The resulting benzimidazole (VIII) mixture is then subjected to reduction, for example by catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst, such as carbon-phase-palladium, or any other that reduces the nitro group to an amine, known to those skilled in the art. according to the method it can be converted to amine (V 1 -6).

Figure 112008004717821-PCT00013
Figure 112008004717821-PCT00013

아민 (V1 -6)은 표 2a 및 2b에 나열되어 있다. 상기 아민 중 하나의 제조 방식의 설명은 실험 섹션에서 상술한다.Amine (V 1 -6) are listed in Tables 2a and 2b. The description of the mode of preparation of one of these amines is detailed in the experimental section.

Figure 112008004717821-PCT00014
Figure 112008004717821-PCT00014

Figure 112008004717821-PCT00015
Figure 112008004717821-PCT00015

하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기술한다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않으며, 단지 예시할 뿐이다. 실시예로서 제공되는 화합물의 번호는 표 3에 제공되는 것들을 가리킨다. 원소 미세분석, LC-MS 분석 (질량 분광법과 결합된 액체 크로마토그래피), IR 스펙트럼 또는 NMR 스펙트럼으로, 수득한 화합물의 구조를 확인한다.The following examples describe the preparation of certain compounds according to the invention. These examples do not limit the invention, but are merely illustrative. The numbers of the compounds provided as examples refer to those provided in Table 3. Elemental microanalysis, LC-MS analysis (liquid chromatography combined with mass spectrometry), IR spectra or NMR spectra confirm the structure of the obtained compound.

실시예Example 1 One (화합물 3) (Compound 3)

N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)N- (1-methyl-1H-indol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide hydrochloride (1: 1 )

1.1. 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트1.1. Ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1 H -indole-2-carboxylate

1 g (4.73 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 용액을 0℃에서 아르곤 하에 교반되는 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.38 g (9.45 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.24 g (4.2 mmol)의 4-브 로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.38 g (9.45 mmol)을 추가로 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 1.24 g (4.2 mmol)의 4-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 100 ml의 빙수 및 100 ml의 에틸 에테르의 용액에 부었다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 100 ml의 에틸 에테르로 재추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/아세톤)로 정제하였다. 0.65 g의 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.0.38 g (9.45 mmol) of 60% sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide stirred at 0 ° C. with a solution of 1 g (4.73 mmol) of ethyl 5-fluoro-1 H -indole-2-carboxylate at 0 ° C. Was added dropwise to the suspension. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at 20 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled down and 1.24 g (4.2 mmol) of 4-bromomethylpyridine hydrobromide was added in portions. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at 20 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was recooled to 0 ° C. and further 0.38 g (9.45 mmol) of 60% sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide were added. After 30 minutes at 0 ° C., 1.24 g (4.2 mmol) of 4-bromomethylpyridine hydrobromide was added in portions. The reaction mixture was then stirred at 20 ° C. for 20 hours. Thereafter, the mixture was poured into a solution of 100 ml of ice water and 100 ml of ethyl ether. The organic phase was separated off and the aqueous phase was reextracted with 100 ml of ethyl ether. The organic phases are combined, washed with 50 ml of water, dried over sodium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative chromatography (eluent: dichloromethane / acetone). 0.65 g of the expected product was obtained in oil form, which was used for the next synthesis without further purification.

1.2 N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1) (화합물 3)1.2 N- (1-methyl-1H-indol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide hydrochloride (1: 1) (Compound 3)

1.26 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 아르곤 하에 10 ml의 무수 톨루엔 중 0.18 g (1.21 mmol)의 5-아미노-1-메틸-1H-인돌 (문헌 [I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104])의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 단계 1.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.3 g (1.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음에 붓고, 30 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하 에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/아세톤)로 정제하였다. 0.35 g의 고체를 수득하였고, 이것을 감압 하에 건조시켰다.1.26 ml of trimethylaluminum (2M in toluene) was added 0.18 g (1.21 mmol) of 5-amino-1-methyl-1H-indole in 10 ml of anhydrous toluene under argon (IT Forbes, J. Med. Chem. 1993 , 36 (8), 1104). After 15 minutes, 0.3 g (1.01 mmol) of ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate obtained in step 1.1 were added. The reaction medium was refluxed for 4 h and then stirred at rt overnight. Poured into ice and extracted twice with 30 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, washed with 50 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative chromatography (eluent: dichloromethane / acetone). 0.35 g of solid were obtained, which were dried under reduced pressure.

융점 (염기): 204 - 205℃Melting Point (Base): 204-205 ℃

생성된 고체를 30 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 디옥산 중 염화수소 4N 용액 0.26 ml를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 이소프로판올 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 그리하여 0.33 g의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.The resulting solid was taken up in 30 ml of dichloromethane and 0.26 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane was added. The solution was concentrated under reduced pressure and the resulting solid was recrystallized from a mixture of isopropanol and methanol. Thus 0.33 g of the expected product were obtained in hydrochloride form.

융점 (1HCl): 258 - 260℃Melting Point (1HCl): 258-260 ° C

Figure 112008004717821-PCT00016
Figure 112008004717821-PCT00016

실시예Example 2 2 (화합물 4) (Compound 4)

N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2)N- (1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrid-3-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide hydrochloride (1 :2)

2.1. 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트2.1. Ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-3-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate

1 g (4.73 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 용액을 0℃에서 아르곤 하에 교반되는 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.38 g (9.45 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.24 g (4.8 mmol)의 3-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키 고, 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.38 g (9.45 mmol)을 추가로 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 1.24 g (4.8 mmol)의 3-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 58시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 100 ml의 빙수 및 100 ml의 에틸 에테르의 용액에 부었다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 100 ml의 에틸 에테르로 재추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/아세톤)로 정제하였다. 0.5 g의 예상 생성물을 고체 형태로 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.0.38 g (9.45 mmol) of 60% sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide stirred at 0 ° C. under agon of 1 g (4.73 mmol) of a solution of ethyl 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate Dropwise to the suspension. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at 20 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled down and 1.24 g (4.8 mmol) of 3-bromomethylpyridine hydrobromide was added in portions. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at 20 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was recooled to 0 ° C. and further 0.38 g (9.45 mmol) of 60% sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide were added. After 30 minutes at 0 ° C., 1.24 g (4.8 mmol) of 3-bromomethylpyridine hydrobromide was added in portions. The reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 58 hours. The mixture was then poured into a solution of 100 ml of ice water and 100 ml of ethyl ether. The organic phase was separated off and the aqueous phase was reextracted with 100 ml of ethyl ether. The organic phases are combined, washed with 50 ml of water, dried over sodium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative chromatography (eluent: dichloromethane / acetone). 0.5 g of the expected product were obtained in solid form, which was used for the next synthesis without further purification.

m.p. = 104 - 105℃m.p. = 104-105 ℃

2.2 N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2) (화합물 4)2.2 N- (1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrid-3-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide hydrochloride ( 1: 2) (Compound 4)

4.1 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 아르곤 하에 10 ml의 무수 톨루엔 중 0.414 g (2.82 mmol)의 5-아미노-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 용액에 첨가하였다. 15분 후, 단계 2.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.7 g (2.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 4시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 100 g의 얼음 및 50 ml의 디클로로메탄에 부었다. 현탁액을 수득하였고, 이것을 여과하고, 물 및 에테르로 세척하였다. 잔류물을 알루미나에서 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 0.36 g의 고체를 수득하였고, 이것을 감압 하에 건조시켰다.4.1 ml of trimethylaluminum (2M in toluene) was added under argon to 0.414 g (2.82 mmol) of 5-amino-1-methyl-1H-benzimidazole solution in 10 ml of anhydrous toluene. After 15 minutes, 0.7 g (2.35 mmol) of ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-3-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate obtained in step 2.1 was added. The reaction medium was refluxed for 4 hours and then stirred overnight at room temperature. Pour into 100 g ice and 50 ml dichloromethane. A suspension was obtained, which was filtered and washed with water and ether. The residue was purified by preparative chromatography on alumina (eluent: dichloromethane / methanol). 0.36 g of solid were obtained, which were dried under reduced pressure.

생성된 고체를 30 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 디옥산 중 염화수소 4N 용액 0.55 ml를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 이소프로판올 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 그리하여 0.36 g의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.The resulting solid was dissolved in 30 ml of dichloromethane and 0.55 ml of a 4N hydrogen chloride solution in dioxane was added. The solution was concentrated under reduced pressure and the resulting solid was recrystallized from a mixture of isopropanol and methanol. Thus 0.36 g of the expected product was obtained in hydrochloride form.

융점 (2HCl): 268 - 270℃Melting Point (2HCl): 268-270 ℃

Figure 112008004717821-PCT00017
Figure 112008004717821-PCT00017

실시예Example 3 3 (화합물 6) (Compound 6)

N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-t-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2)N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-t-butyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide hydro Chloride (1: 2)

3.1. 에틸 5-t-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트3.1. Ethyl 5-t-butyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate

1 g (4.08 mmol)의 에틸 5-t-부틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 용액을 0℃에서 아르곤 하에 교반되는 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.33 g (8.15 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.06 g (4.08 mmol)의 4-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.33 g (8.15 mmol)을 추가로 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 1.06 g (4.08 mmol)의 4-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 100 ml의 빙수 및 70 ml의 에틸 에테르의 용액에 부었다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 50 ml의 에틸 에테르로 재추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/아세톤)로 정제하였다. 0.7 g의 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.0.33 g (8.15 mmol) of 60% sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide, stirred at 0 ° C., with a solution of 1 g (4.08 mmol) of ethyl 5-t-butyl-1H-indole-2-carboxylate at 0 ° C. Was added dropwise to the suspension. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at 20 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled down and 1.06 g (4.08 mmol) of 4-bromomethylpyridine hydrobromide was added in portions. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at 20 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was recooled to 0 ° C. and additionally 0.33 g (8.15 mmol) of 60% sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide. After 30 minutes at 0 ° C., 1.06 g (4.08 mmol) of 4-bromomethylpyridine hydrobromide was added in portions. The reaction mixture was then stirred at 20 ° C. for 20 hours. Thereafter, the mixture was poured into a solution of 100 ml of ice water and 70 ml of ethyl ether. The organic phase was separated off and the aqueous phase was reextracted with 50 ml of ethyl ether. The organic phases are combined, washed with 50 ml of water, dried over sodium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative chromatography (eluent: dichloromethane / acetone). 0.7 g of the expected product were obtained in oil form, which was used for the next synthesis without further purification.

3.2 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-t-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2) (화합물 6)3.2 N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-t-butyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide Hydrochloride (1: 2) (compound 6)

0.9 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 아르곤 하에 20 ml의 무수 톨루엔 중 0.24 g (1.43 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 (WO 2002059110) 용액에 첨가하였다. 15분 후, 단계 3.1에서 수득한 에틸 5-t-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.4 g (1.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 150 g의 얼음 및 70 ml의 디클로로메탄에 부었다. 수성상을 분리해내고, 30 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 0.4 g의 고체를 수득하였고, 이것을 감압 하에 건조시켰다.0.9 ml of trimethylaluminum (2M in toluene) was added under argon to a solution of 0.24 g (1.43 mmol) of 5-amino-1,2-dimethyl-1H-benzimidazole (WO 2002059110) in 20 ml of anhydrous toluene. After 15 minutes, 0.4 g (1.19 mmol) of ethyl 5- t -butyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate obtained in step 3.1 were added. The reaction medium was refluxed for 4 h and then stirred at rt overnight. Pour into 150 g ice and 70 ml dichloromethane. The aqueous phase was separated off and extracted twice with 30 ml of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 50 ml of water, dried over sodium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative chromatography (eluent: dichloromethane / methanol). 0.4 g of solid were obtained, which were dried under reduced pressure.

m.p. (염기): 270 - 272℃m.p. (Base): 270-272 ℃

생성된 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 9/1 혼합물 30 ml에 녹이고, 디옥 산 중 염산 4N 용액 0.5 ml를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 에탄올 및 물의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 그리하여 0.22 g의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.The resulting solid was dissolved in 30 ml of a 9/1 mixture of dichloromethane and methanol and 0.5 ml of a 4N hydrochloric acid solution in dioxane. The solution was concentrated under reduced pressure and the resulting solid was recrystallized from a mixture of ethanol and water. Thus 0.22 g of the expected product were obtained in hydrochloride form.

융점 (2HCl): 295 - 300℃Melting Point (2HCl): 295-300 ℃

Figure 112008004717821-PCT00018
Figure 112008004717821-PCT00018

실시예Example 4 4 (화합물 7) (Compound 7)

N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2) (화합물 7)N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide hydrochloride (1: 2) (Compound 7)

1 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 아르곤 하에 20 ml의 무수 톨루엔 중 0.27 g (1.61 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 (WO 02059110) 용액에 첨가하였다. 15분 후, 실시예 1의 제1 단계에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.4 g (1.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음에 붓고, 30 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/아세톤)로 정제하였다. 0.46 g의 고체를 수득하였고, 이것을 감압 하에 건조시켰다.1 ml of trimethylaluminum (2M in toluene) was added under argon to a solution of 0.27 g (1.61 mmol) of 5-amino-1,2-dimethyl-1H-benzimidazole (WO 02059110) in 20 ml of anhydrous toluene. After 15 minutes, 0.4 g (1.34 mmol) of ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate obtained in the first step of Example 1 were added Added. The reaction medium was refluxed for 3 hours and then stirred at room temperature overnight. Poured into ice and extracted twice with 30 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, washed with 50 ml of water, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative chromatography (eluent: dichloromethane / acetone). 0.46 g of solid were obtained, which were dried under reduced pressure.

융점 (염기): 249 - 250℃Melting Point (Base): 249-250 ° C

생성된 고체를 30 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 디옥산 중 염화수소 4N 용액 0.26 ml를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 이소프로판올 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 그리하여 0.33 g의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.The resulting solid was taken up in 30 ml of dichloromethane and 0.26 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane was added. The solution was concentrated under reduced pressure and the resulting solid was recrystallized from a mixture of isopropanol and methanol. Thus 0.33 g of the expected product were obtained in hydrochloride form.

융점 (2HCl): 285 - 287℃Melting Point (2HCl): 285-287 ° C

Figure 112008004717821-PCT00019
Figure 112008004717821-PCT00019

실시예Example 5 5 (화합물 11) (Compound 11)

N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-3-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드N- (1-methyl-1H-indol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrid-3-yl) ethyl] -1H-indole-2-carboxamide

5.1. 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트5.1. Ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-3-yl) ethyl] -1H-indole-2-carboxylate

10 ml의 테트라히드로푸란 중 0.365 g (1.44 mmol)의 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 용액을 30 ml의 테트라히드로푸란 중 0.2 g (0.97 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트, 0.178 g (1.45 mmol)의 2-(피리드-3-일)에탄올 및 0.36 ml (1.44 mmol)의 트리부틸포스핀 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시키고, 50 ml의 시클로헥산에 녹였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 여과액을 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)하였다. 0.125 g의 예상 생성물을 수득하였다.0.365 g (1.44 mmol) of 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine solution in 10 ml of tetrahydrofuran was added to 0.2 g (0.97 mmol) of ethyl 5-fluoro- in 30 ml of tetrahydrofuran. 1H-indole-2-carboxylate, 0.178 g (1.45 mmol) of 2- (pyrid-3-yl) ethanol and 0.36 ml (1.44 mmol) of tributylphosphine solution were added dropwise. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then concentrated under reduced pressure and dissolved in 50 ml of cyclohexane. The suspension was then filtered and the filtrate was chromatographed on silica column (eluent: dichloromethane / methanol). 0.125 g of the expected product were obtained.

5.2 N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-3-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 11)5.2 N- (1-methyl-1H-indol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrid-3-yl) ethyl] -1H-indole-2-carboxamide (Compound 11)

0.54 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 0℃에서 아르곤 하에 5 ml의 무수 톨루엔 중 0.7 g (0.478 mmol)의 5-아미노-1-메틸-1H-인돌 (문헌 [I.T. Forbes, J. Med . Chem. 1993, 36 (8), 1104])의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 단계 5.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.125 g (0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 5시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 50 g의 얼음, 10 ml의 1N 염산 및 30 ml의 에틸 아세테이트에 부었다. 유기상을 분리해내고, 15 ml의 1N 수산화나트륨을 수성상에 첨가하였고, 이것을 추가로 30 ml의 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기상을 합치고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 15 ml의 이소프로필 에테르에 녹이고, 불용성 물질을 여과해낸 후, 감압 하에 건조시켰다. 그리하여 50 mg의 예상 생성물을 고체 형태로 수득하였다.0.54 ml of trimethylaluminum (2M in toluene) was 0.7 g (0.478 mmol) of 5-amino-1-methyl-1H-indole in 5 ml of anhydrous toluene under argon at 0 ° C. (IT Forbes, J. Med . Chem. 1993, was added to a solution of 36 (8), 1104). After 15 minutes, 0.125 g (0.4 mmol) of ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-3-yl) ethyl] -1H-indole-2-carboxylate obtained in step 5.1 was added. The reaction medium was refluxed for 5 hours and then stirred at room temperature overnight. Pour into 50 g ice, 10 ml 1N hydrochloric acid and 30 ml ethyl acetate. The organic phase was separated off and 15 ml of 1N sodium hydroxide was added to the aqueous phase, which was further extracted with 30 ml of ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was taken up in 15 ml of isopropyl ether and the insoluble material was filtered off and then dried under reduced pressure. Thus 50 mg of the expected product were obtained in solid form.

융점 (염기): 188 - 189℃Melting Point (Base): 188-189 ℃

Figure 112008004717821-PCT00020
Figure 112008004717821-PCT00020

실시예Example 6 6 (화합물 94, 95 및 96) (Compounds 94, 95 and 96)

N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3,6-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 94)N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(3,6-dimethylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-car Voxamide (Compound 94)

N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(5,6-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 95)N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(5,6-dimethylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-car Voxamide (Compound 95)

N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3,5-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 96)N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(3,5-dimethylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-car Voxamide (Compound 96)

6.1. (클로로메틸)디메틸피라진 (세 가지 이성질체의 혼합물)6.1. (Chloromethyl) dimethylpyrazine (mixture of three isomers)

7.6 g (32.74 mmol)의 트리클로로이소시아누르산을 1시간에 걸쳐서 820 ml의 디클로로에탄 중 10 g의 트리메틸피라진 (81.85 mmol) 용액 (환류 하에 유지됨)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후, 20℃로 냉각시키고, 추가로 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 200 ml의 에틸 에테르에 녹이고, 재여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 9.6 g의 메틸디메틸피라진 클로라이드를 혼합물 형태로 회수하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.7.6 g (32.74 mmol) trichloroisocyanuric acid was added over 1 h to a solution of 10 g trimethylpyrazine (81.85 mmol) in 820 ml dichloroethane (maintained under reflux). The reaction mixture was refluxed for 6 hours, then cooled to 20 ° C., stirred for another 12 hours, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, taken up in 200 ml of ethyl ether, refiltered and then concentrated under reduced pressure. 9.6 g of methyldimethylpyrazine chloride was recovered in the form of a mixture, which was used for the next step without further purification.

6.2. 에틸 5-플루오로-1-[(디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV21의 혼합물)6.2. Ethyl 5-fluoro-1-[(dimethylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (mixture of compounds IV 21 )

5 g (24.13 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 용액을 0℃에서 아르곤 하에 교반되는 200 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 1.45 g (36.2 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 이전 단계에서 수득한 메틸디메틸피라진 클로라이드의 혼합물 9.45 g (60.33 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반한 후, 200 ml의 물 및 200 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 100 ml의 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물, 50 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 2회 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다.A solution of 5 g (24.13 mmol) of ethyl 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate was dissolved in 1.45 g (36.2 mmol) of 60% sodium hydride in 200 ml of dimethylformamide, which was stirred under argon at 0 ° C. Dropwise to the suspension. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at 20 ° C. for 1 hour. Subsequently, 9.45 g (60.33 mmol) of the mixture of methyldimethylpyrazine chloride obtained in the previous step were added in portions. The mixture was stirred for 2 h at 20 ° C., then 200 ml of water and 200 ml of ethyl acetate were added. The organic phase was separated off and the aqueous phase was reextracted with 100 ml of ethyl acetate. The organic phases were combined, washed twice with 50 ml of water, 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative chromatography (eluent: dichloromethane / ethyl acetate).

세 가지 예상 이성질체 (IV21)의 혼합물 1.1 g을 수득하였고, 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.1.1 g of a mixture of the three expected isomers (IV 21 ) were obtained, which product was used in the next synthesis without further purification.

6.3. N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3,6-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 94)6.3. N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(3,6-dimethylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-car Voxamide (Compound 94)

N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(5,6-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 95)N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(5,6-dimethylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-car Voxamide (Compound 95)

N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3,5-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 96)N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(3,5-dimethylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-car Voxamide (Compound 96)

2.57 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 아르곤 하에 20 ml의 무수 톨루엔 중 0.568 g (3.53 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 (WO 02059110) 용액에 첨가하였다. 15분 후, 이전 단계에서 수득한 에틸 5-플루오로- 1-[(디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 1.05 g (3.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음에 붓고, 100 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물 및 50 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피 (용리액: 에탄올/헵탄/트리에틸아민)로 정제하였다.2.57 ml of trimethylaluminum (2M in toluene) was added under argon to a solution of 0.568 g (3.53 mmol) of 5-amino-1,2-dimethyl-1H-benzimidazole (WO 02059110) in 20 ml of anhydrous toluene. After 15 minutes, 1.05 g (3.21 mmol) of ethyl 5-fluoro-1-[(dimethylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate obtained in the previous step were added. The reaction medium was refluxed for 4 h and then stirred at rt overnight. Poured into ice and extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The organic phases were combined and washed successively with 50 ml of water and 50 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC chromatography (eluent: ethanol / heptane / triethylamine).

다음을 분리하였다:The following was separated:

- 고체 형태의 이성질체 94 0.59 g0.59 g of isomer in solid form 94

융점: 269 - 275℃Melting Point: 269-275 ℃

Figure 112008004717821-PCT00021
Figure 112008004717821-PCT00021

- 고체 형태의 이성질체 95 0.139 g0.139 g of isomer 95 in solid form

융점: 226 - 228℃Melting Point: 226-228 ℃

Figure 112008004717821-PCT00022
Figure 112008004717821-PCT00022

- 고체 형태의 이성질체 96 0.51 g0.51 g of isomer 96 in solid form

융점: 266 - 269℃Melting Point: 266-269 ℃

Figure 112008004717821-PCT00023
Figure 112008004717821-PCT00023

실시예Example 7 7 (화합물 32) (Compound 32)

N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]- 1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 32)N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide (Compound 32 )

7.1. 에틸 5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV14)7.1. Ethyl 5-fluoro-1-[(pyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 14 )

실시예 6.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 2 g (9.65 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트로부터 출발하여 1.55 g의 에틸 5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV14)를 분리하였다.According to a method analogous to that described in Example 6.2, starting from 2 g (9.65 mmol) of ethyl 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate, 1.55 g of ethyl 5-fluoro-1-[(pyrazine -2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 14 ) was isolated.

[MH]+ = 300[MH] + = 300

7.2. N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 32)7.2. N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide (Compound 32 )

실시예 6.3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 0.5 g의 에틸 5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV14)로부터 출발하여 0.2 g의 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 32)를 분리하였다.According to a method analogous to that described in Example 6.3, starting from 0.5 g of ethyl 5-fluoro-1-[(pyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 14 ) 0.2 g N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide (Compound 32) was isolated.

융점: 239 - 240℃Melting Point: 239-240 ℃

Figure 112008004717821-PCT00024
Figure 112008004717821-PCT00024

실시예Example 8 8 (화합물 37) (Compound 37)

N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 37)N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(4-methylpyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carbox Amide (Compound 37)

8.1. 에틸 5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV17)8.1. Ethyl 5-fluoro-1-[(4-methylpyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 17 )

실시예 6.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 2 g (9.65 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트로부터 출발하여 1.2 g의 에틸 5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV17)를 분리하였다.According to a method analogous to that described in Example 6.2, starting from 2 g (9.65 mmol) of ethyl 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate, 1.2 g of ethyl 5-fluoro-1-[(4 -Methylpyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 17 ) was isolated.

[MH]+ = 313[MH] + = 313

8.2. N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 37)8.2. N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(4-methylpyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carbox Amide (Compound 37)

실시예 6.3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 0.51 g의 에틸 5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV17)로부터 출발하여 0.48 g의 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 37)를 분리하였다.According to a method analogous to that described in Example 6.3, 0.51 g of ethyl 5-fluoro-1-[(4-methylpyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 17 0.48 g of N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(4-methylpyrid-2-yl) methyl] -1H -Indole-2-carboxamide (compound 37) was isolated.

융점: 213 - 215℃Melting Point: 213-215 ℃

Figure 112008004717821-PCT00025
Figure 112008004717821-PCT00025

실시예Example 9 9 (화합물 67) (Compound 67)

N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 67)N- (1-methyl-1H-indol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrimid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide (Compound 67)

9.1. 에틸 5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV35)9.1. Ethyl 5-fluoro-1-[(pyrimid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 35 )

실시예 6.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 3.3 g (15.93 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트로부터 출발하여 2.6 g의 에틸 5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV35)를 분리하였다.According to a method analogous to that described in Example 6.2, starting from 3.3 g (15.93 mmol) of ethyl 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate, 2.6 g of ethyl 5-fluoro-1-[(pyri Mid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 35 ) was isolated.

[MH]+ = 300[MH] + = 300

9.2. N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 67)9.2. N- (1-methyl-1H-indol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrimid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide (Compound 67)

실시예 6.3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 0.5 g의 에틸 5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV35)로부터 출발하여 0.41 g의 N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 67)를 분리하였다.Starting from 0.5 g of ethyl 5-fluoro-1-[(pyrimid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 35 ), according to a method analogous to that described in Example 6.3 0.41 g of N- (1-methyl-1H-indol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrimid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide (compound 67).

융점: 199 - 200℃Melting Point: 199-200 ℃

Figure 112008004717821-PCT00026
Figure 112008004717821-PCT00026

실시예Example 10 10 (화합물 68) (Compound 68)

N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 68)N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(6-methylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide (Compound 68)

10.1. 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV22)10.1. Ethyl 5-fluoro-1-[(6-methylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 22 )

실시예 6.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 3.3 g (15.93 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트로부터 출발하여 0.32 g의 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV22)를 분리하였다.According to a method analogous to that described in Example 6.2, starting from 3.3 g (15.93 mmol) of ethyl 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate 0.32 g of ethyl 5-fluoro-1-[(6 -Methylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 22 ) was isolated.

[MH]+ = 314[MH] + = 314

10.2. N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 68)10.2. N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(6-methylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide (Compound 68)

실시예 6.3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 0.38 g의 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV22)로부터 출발하여 0.28 g의 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 68)를 분리하였다.0.38 g of ethyl 5-fluoro-1-[(6-methylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (compound IV 22 ), according to a method analogous to that described in Example 6.3 0.28 g of N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(6-methylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole starting from -2-carboxamide (compound 68) was isolated.

융점: 244 - 249℃Melting Point: 244-249 ℃

Figure 112008004717821-PCT00027
Figure 112008004717821-PCT00027

실시예Example 11 11 (화합물 24) (Compound 24)

N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 24)N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide (Compound 24)

11.1. 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV27)11.1. Ethyl 5-trifluoromethyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 27 )

50 ml의 톨루엔 중 1.47 g (5.83 mmol)의 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 용액을 50 ml의 톨루엔 중 1 g (3.89 mmol)의 에틸 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트, 0.63 g (5.83 mmol)의 4-피리딜카르비놀 및 1.46 ml (5.83 mmol)의 트리부틸포스핀 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시키고, 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)하였다. 1.05 g의 예상 생성물을 수득하였다.A solution of 1.47 g (5.83 mmol) of 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine in 50 ml of toluene was added to 1 g (3.89 mmol) of ethyl 5-trifluoromethyl-1H- in 50 ml of toluene. Indole-2-carboxylate, 0.63 g (5.83 mmol) of 4-pyridylcarbinol and 1.46 ml (5.83 mmol) of tributylphosphine solution were added dropwise. The reaction mixture was stirred at rt overnight, then concentrated under reduced pressure and chromatographed on silica column (eluent: dichloromethane / methanol). 1.05 g of the expected product were obtained.

Figure 112008004717821-PCT00028
Figure 112008004717821-PCT00028

11.2. N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 24)11.2. N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxamide (Compound 24)

실시예 6.3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 0.5 g의 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV27)로부터 출발하여 0.65 g의 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 24)를 분리하였다.0.5 g of ethyl 5-trifluoromethyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate (Compound IV 27 ), according to a method analogous to that described in Example 6.3 0.65 g of N- (1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-trifluoromethyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole starting from -2-carboxamide (compound 24) was isolated.

융점: 250 - 251℃Melting Point: 250-251 ℃

Figure 112008004717821-PCT00029
Figure 112008004717821-PCT00029

실시예Example 12 12 (화합물 91) (Compound 91)

N-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 91)N- (2-cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carbox Amide (Compound 91)

12.1. 2-시클로프로필-5-니트로-1H-벤즈이미다졸12.1. 2-cyclopropyl-5-nitro-1H-benzimidazole

기재된 방법 (WO 96/04270)과 유사하게, 77 ml (0.979 mol)의 시클로프로판카르복실산 중 5 g (32.65 mmol)의 4-니트로-1,2-페닐렌디아민 용액을 14시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 150 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 탄산수소나트륨에 녹였다. 유기상을 100 ml의 물에 이어서 50 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 6.5 g의 갈색 오일을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.Similar to the method described (WO 96/04270), a solution of 5 g (32.65 mmol) of 4-nitro-1,2-phenylenediamine in 77 ml (0.979 mol) of cyclopropanecarboxylic acid under reflux for 14 hours. Stirred. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and then dissolved in 150 ml of ethyl acetate and 100 ml of sodium bicarbonate. The organic phase was washed with 100 ml of water followed by 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. 6.5 g of brown oil was obtained and used in the next step without further purification.

12.2. 2-시클로프로필-1-메틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸 및 2-시클로프로필-1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸12.2. 2-cyclopropyl-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazole and 2-cyclopropyl-1-methyl-6-nitro-1H-benzimidazole

20 ml의 테트라히드로푸란 중 이전 단계에서 수득한 2-시클로프로필-5-니트로-1H-벤즈이미다졸 6.5 g (32 mmol)의 용액을, 아르곤 하에 실온에서, 150 ml의 테트라히드로푸란 중 2.6 g의 수소화나트륨 (63.98 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반한 후, 2.2 ml (35.2 mmol)의 요오 드화메틸을 첨가하였다. 추가로 48시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 실리카 칼럼에서 직접 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)하였다. 그리하여 4.5 g의 예상하던 이성질체 혼합물을 고체 형태로 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.A solution of 6.5 g (32 mmol) of 2-cyclopropyl-5-nitro-1H-benzimidazole obtained in the previous step in 20 ml of tetrahydrofuran is 2.6 g in 150 ml of tetrahydrofuran at room temperature under argon. Was added dropwise to a stirred suspension of sodium hydride (63.98 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 h at 20 ° C. and then 2.2 ml (35.2 mmol) of methyl iodide were added. Stirring was continued for an additional 48 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and then directly chromatographed on the silica column (eluent: dichloromethane / methanol). Thus 4.5 g of the expected isomeric mixture were obtained in solid form, which was used for the next step without further purification.

12.3. 2-시클로프로필-1-메틸-5-아미노-1H-벤즈이미다졸 (화합물 V2) 및 2-시클로프로필-1-메틸-6-아미노-1H-벤즈이미다졸 (화합물 V5)12.3. 2-cyclopropyl-1-methyl-5-amino-1H-benzimidazole (Compound V 2 ) and 2-cyclopropyl-1-methyl-6-amino-1H-benzimidazole (Compound V 5 )

15 g의 암모늄 포르메이트 (0.236 mol)를 20℃에서 교반되는 50 ml의 에탄올 중 0.3 g의 10％ 탄소-상-팔라듐의 현탁액에 첨가하였다. 제1 반응기를 제2 반응기에 연결시키고, 여기서는 20℃에서 130 ml의 에탄올 중 이전 단계에서 수득한 2-시클로프로필-1-메틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸 및 2-시클로프로필-1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸의 혼합물 4.5 g (20.7 mmol) 및 0.4 g의 10％ 탄소-상-팔라듐의 현탁액을 격렬하게 교반하였다.15 g ammonium formate (0.236 mol) was added to a suspension of 0.3 g 10% carbon-phase-palladium in 50 ml ethanol, stirred at 20 ° C. The first reactor was connected to a second reactor, where 2-cyclopropyl-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazole and 2-cyclopropyl-1 obtained in the previous step in 130 ml of ethanol at 20 ° C. A suspension of 4.5 g (20.7 mmol) and 0.4 g of 10% carbon-phase-palladium mixture of -methyl-6-nitro-1H-benzimidazole was stirred vigorously.

20℃에서 48시간 동안 교반한 후, 15 g (0.236 mol)의 암모늄 포르메이트, 0.3 g의 10％ 탄소-상-팔라듐 및 50 ml의 에탄올을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 추가로 24시간 동안 교반한 후, 셀라이트 플러그를 통해서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4 g의 오일을 얻었고, 이것을 HPLC로 정제하였다.After 48 hours of stirring at 20 ° C., 15 g (0.236 mol) of ammonium formate, 0.3 g of 10% carbon-phase-palladium and 50 ml of ethanol are added to the mixture, which is stirred for an additional 24 hours. After that, it was filtered through a plug of celite and concentrated under reduced pressure to give 4 g of oil, which was purified by HPLC.

다음을 분리하였다:The following was separated:

- 1.1 g의 생성물 V2 1.1 g of product V 2

Figure 112008004717821-PCT00030
Figure 112008004717821-PCT00030

- 0.92 g의 생성물 V5 0.92 g of product V 5

Figure 112008004717821-PCT00031
Figure 112008004717821-PCT00031

12.4. N-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 91)12.4. N- (2-cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl) -5-fluoro-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carbox Amide (Compound 91)

톨루엔 중 트리메틸알루미늄 2N 용액 1.26 ml를 0℃에서 아르곤 하에 교반되는 70 ml의 톨루엔 중 0.376 g (2.01 mmol)의 2-시클로프로필-1-메틸-5-아미노-1H-벤즈이미다졸 (V2) 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 15분 동안 유지한 후, 냉각시킨 다음, 단계 1.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.5 g (1.68 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 환류 하에 교반한 후, 냉각시켰다. 15 ml의 물에 이어서 25 ml의 1N 염산 용액을 첨가하였다. 생성된 용액의 pH를, 진한 수산화나트륨을 첨가하여, pH > 8이 되게 하였다. 고체를 여과해내고, 200 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 물에 녹였다. 유기상을 분리해내고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)하여 0.3 g의 예상 생성물 91을 얻었다.1.26 ml of trimethylaluminum 2N solution in toluene, 0.376 g (2.01 mmol) of 2-cyclopropyl-1-methyl-5-amino-1H-benzimidazole (V 2 ) in 70 ml of toluene, stirred under argon at 0 ° C. It was added dropwise to the solution. The mixture was then held at 50 ° C. for 15 minutes, then cooled and then ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1 H-indole-2-car obtained in step 1.1 0.5 g (1.68 mmol) of the carboxylate was added in portions. The mixture was stirred at reflux for 14 h and then cooled. 15 ml of water was added followed by 25 ml of 1N hydrochloric acid solution. The pH of the resulting solution was brought to pH> 8 by addition of concentrated sodium hydroxide. The solid was filtered off and dissolved in 200 ml of ethyl acetate and 100 ml of water. The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure and chromatographed (eluent: dichloromethane / methanol) to give 0.3 g of expected product 91.

m.p. = 260 - 261℃m.p. 260-261 ° C

Figure 112008004717821-PCT00032
Figure 112008004717821-PCT00032

하기 표 3은 본 발명에 따른 화학식 I의 선택된 화합물의 화학적 구조 및 물성을 예시한다. 이 표에서,Table 3 below illustrates the chemical structures and physical properties of selected compounds of formula I according to the present invention. In this table,

- "m.p." 난은 생성물의 융점을 섭씨 (℃)로 제공하고;-"m.p." The egg provides the melting point of the product in degrees Celsius (° C.);

- "염/염기" 난에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내지만, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, 괄호 안의 비는 (산/염기) 비이고;In the "salt / base" column, "-" denotes a compound in free base form, while "HCl" denotes a compound in hydrochloride form and the ratio in parentheses is a (acid / base) ratio;

- t-Bu는 tert-부틸기를 나타내고, Me는 메틸기를 나타낸다.t-Bu represents a tert -butyl group and Me represents a methyl group.

Figure 112008004717821-PCT00033
Figure 112008004717821-PCT00033

Figure 112008004717821-PCT00034
Figure 112008004717821-PCT00034

Figure 112008004717821-PCT00035
Figure 112008004717821-PCT00035

Figure 112008004717821-PCT00036
Figure 112008004717821-PCT00036

Figure 112008004717821-PCT00037
Figure 112008004717821-PCT00037

본 발명의 화합물을, 치료 활성을 갖는 물질로서의 그들의 가치를 입증하는 시험관 내 및 생체 내 약리학적 시험에 적용시켰다.The compounds of the present invention have been subjected to in vitro and in vivo pharmacological tests demonstrating their value as substances with therapeutic activity.

본 발명의 화합물은 또한, 양호한 생체 내 활성을 제공하는 수 용해도 특징을 나타내었다.The compounds of the present invention also exhibited water solubility characteristics that provide good in vivo activity.

래트Rat DRGDRG 에 대한 For 캡사이신으로With capsaicin 유도된 전류의 억제 시험 Suppression test of induced current

- 래트 배근 신경절 (DRG) 세포의 일차 배양:Primary culture of rat dorsal ganglion (DRG) cells:

DRG의 뉴런은 자연상태에서 TRPV1 수용체를 발현한다.Neurons of DRG express TRPV1 receptors in nature.

신생 래트 DRG의 일차 배양물을 1일령 래트를 사용하여 제조하였다. 간략하게는, 절제 후, 신경절을 트립신처리하고, 세포를 기계적 분쇄에 의해서 파쇄시켰다. 세포를 10％ 소 태아 혈청, 25 mM KCl, 2 mM 글루타민, 100 ㎍/ml 겐타마이신 및 50 ng/ml의 NGF를 함유하는 이글(Eagle) 기본 배양 배지에 재현탁시킨 후, 라미닌으로 코팅한 유리 슬라이드에 놓고 (슬라이드 당 0.25 × 106개의 세포), 이어서, 이것을 코닝(Corning) 12-웰 접시에 두었다. 세포를 5％ CO2 및 95％ 공기를 함유하는 가습 대기 중에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 시토신 β-D-아라비노시드 (1 μM)를 배양 48시간 후에 첨가하여 비-신경성 세포의 성장을 막았다. 슬라이드를 배양 7-10일 후에 패치-클램프 연구용 실험 챔버로 옮겼다.Primary cultures of neonatal rat DRG were prepared using 1 day old rats. Briefly, after excision, ganglia were trypsinized and cells were disrupted by mechanical grinding. Cells were resuspended in Eagle basal culture medium containing 10% fetal bovine serum, 25 mM KCl, 2 mM glutamine, 100 μg / ml gentamicin and 50 ng / ml NGF, followed by laminin coated glass The slides were placed (0.25 × 10 6 cells per slide) and then placed in a Corning 12-well dish. Cells were incubated at 37 ° C. in a humidified atmosphere containing 5% CO 2 and 95% air. Cytosine β-D-arabinoside (1 μM) was added after 48 hours of culture to prevent the growth of non-neuronal cells. Slides were transferred to the experimental chamber for patch-clamp study 7-10 days after incubation.

- 전기생리학:Electrophysiology:

세포 조직표본을 함유하는 측정 챔버 (부피 800 ㎕)를 호프만(Hoffman) 렌즈 (뉴욕 소재의 모듈레이션 콘트라스트(Modulation Contrast))가 장착된 도립 현미경 (올림푸스(Olympus) IMT2)의 플랫폼에 놓고, 400× 배율로 관찰하였다. 챔버는 8개의 주입구가 있으며, 폴리에틸렌 튜브 (개구 500 ㎛)로 이루어진 그의 유일한 배출구가 연구 중인 세포로부터 3 mm 미만에 위치하는 것인 용액 분배기를 사용하여 지속적으로 중력-유입 (2.5 ml/min)시켰다. 패치-클램프 기술의 "전세포" 구조를 사용하였다. 보로실리케이트-유리 피펫 (저항 5-10 MOhm)을 3D 압전 미세조작기 (벌리(Burleigh), PC1000)를 이용하여 세포에 대었다. 전체 전류 (막전위 설정 -60 mV)를 피클램프8(Pclamp8) 소프트웨어 (캘리포니아 포스터시 소재의 액슨 인스트루먼츠(Axon Instruments))를 구동 중인 PC에 연결된 액소패치(Axopatch) 1D 증폭기 (액슨 인스트루먼츠)로 기록하였다. 전류 좌표를 지면에 기록하고, 동시에 디지털화 (샘플링 주파수 15 내지 25 Hz)하여, PC의 하드 드라이브에 입력하였다.A measurement chamber containing a tissue specimen (800 μl volume) was placed on a platform of an inverted microscope (Olympus IMT2) equipped with a Hoffman lens (Modulation Contrast, NY) and mounted at 400 × magnification. Was observed. The chamber had eight inlets and was continuously gravity-infused (2.5 ml / min) using a solution dispenser whose only outlet consisting of a polyethylene tube (opening 500 μm) was located less than 3 mm from the cell under study. . The "whole cell" structure of the patch-clamp technique was used. Borosilicate-glass pipettes (resistance 5-10 MOhm) were applied to cells using a 3D piezoelectric micromanipulator (Burleigh, PC1000). Total current (membrane potential setting -60 mV) was recorded with an Axopatch 1D amplifier (Axon Instruments) connected to a PC running Pclamp8 software (Axon Instruments, Foster City, Calif.). . The current coordinates were recorded on the ground, digitized simultaneously (sampling frequency 15-25 Hz) and entered into the hard drive of the PC.

300 nM 캡사이신 용액의 적용은 DRG 세포 (전압 설정 -70 mV)에 들어오는 양전류를 유도하였다. 수용체의 탈감작을 최소화시키기 위해서, 캡사이신의 두 적용 사이에 1분의 최소 간격을 관찰하였다. 대조 기간 (캡사이신 반응 단독의 안정화) 후, 시험 화합물을 4 내지 5분의 시간 동안 주어진 농도 (10 nM 또는 1 nM의 농도)로 단독 적용하였고, 그동안 (최대 억제를 얻기 위한) 여러 가지 캡사이신 + 화합물 시험을 수행하였다. 결과는 대조 캡사이신 반응의 억제 백분율로서 표현하였다.Application of 300 nM capsaicin solution induced positive currents entering DRG cells (voltage setting −70 mV). In order to minimize desensitization of the receptor, a minimum interval of 1 minute was observed between the two applications of capsaicin. After the control period (stabilization of the capsaicin reaction alone), the test compound was applied alone at a given concentration (concentration of 10 nM or 1 nM) for a time of 4-5 minutes, during which time various capsaicin + compounds (to obtain maximum inhibition) The test was performed. Results are expressed as percentage inhibition of control capsaicin response.

캡사이신 반응 (300 nM)의 억제 백분율은 10 nM 내지 0.1 nM의 농도에서 시험한 본 발명의 대부분의 활성 화합물에서 20％ 내지 100％였다 (표 4의 예 참조).The percentage inhibition of capsaicin reaction (300 nM) was 20% to 100% for most active compounds of the present invention tested at concentrations of 10 nM to 0.1 nM (see examples in Table 4).

따라서, 본 발명의 화합물은 TRPV1 유형의 수용체의 효과적인 시험관 내 길항제이다.Thus, the compounds of the present invention are effective in vitro antagonists of TRPV1 type of receptor.

화합물 번호Compound number DRGDRG 패치로서의 억제％ % Inhibition as a patch 66 80％ (3 nM)80% (3 nM)

마우스 각막 자극 시험Mouse Corneal Stimulation Test

캡사이신의 자극적 성질은 각막에서 쉽게 평가되는데, 이는 상기 장기가 C 섬유로 가장 조밀하게 신경이 발달된 장기 중 하나이기 때문이다. 이러한 정황상, 예비 실험으로부터, 매우 소량의 캡사이신 (160 μM의 농도 2 ㎕)을 동물의 각막 표면에 적용하여 자극과 연관된 일정 개수의 상동적 행동 특성을 이끌어 내었으며, 이것들은 탐지가 용이하였다. 이들 중에서, 눈 깜박거리기, 점적된 눈을 같은 쪽 앞발로 문지르기, 양쪽 앞발로 안면 문지르기, 뒷발로 같은 쪽 안면 긁기가 주목되었다. 상기 행동의 지속시간은 관찰 중 2분을 넘기지 않았고, 그 후 동물은 그의 평상시의 활동을 되찾았다. 이러한 측면은 더욱이 역시 정상이다. 마우스는 털을 곧추세우고 구석에 은둔하지 않았고, 관찰가능한 어떠한 고통의 기미도 나타내지 않았다. 상기 투여량에서 캡사이신의 작용 지속시간은 2분 미만이라고 결론지을 수 있다.The stimulatory properties of capsaicin are readily assessed in the cornea, because the organ is one of the most densely developed organs with C fibers. From this context, preliminary experiments, a very small amount of capsaicin (2 μl concentration of 160 μM) was applied to the corneal surface of the animal to elicit a certain number of homologous behavioral characteristics associated with stimulation, which were easy to detect. Of these, eye blinking, rubbing the spotted eye on the same forefoot, facial rubbing on both forefoots, and scratching on the same side with the hind feet were noted. The duration of the behavior did not exceed two minutes during observation, after which the animal resumed his usual activity. This aspect is moreover also normal. Mice were upright and not hidden in the corners, showing no signs of pain observed. It can be concluded that the duration of action of capsaicin at this dose is less than 2 minutes.

방법의 개요:Summary of methods:

일련의 실험의 원리는 본 발명의 화합물이 소정량의 캡사이신으로 유도된 행동 반응에 영향을 미칠 수 있는지의 여부를 측정하는 것이다. 캡사이신을 처음에 DMSO 중 25 mM로 희석시키고, 최종 사용을 위해서는, 생리식염수 중 10％로 트윈(Tween) 80에 희석시켰다. 대조 연구로부터, 이러한 조건 하에서는 용매의 효과는 없는 것으로 나타났다.The principle of a series of experiments is to determine whether a compound of the present invention can affect the behavioral response induced with an amount of capsaicin. Capsaicin was initially diluted to 25 mM in DMSO and, for final use, diluted to Tween 80 with 10% in saline. From the control studies, no effect of solvent was found under these conditions.

실제로, 시험 생성물은 경구 투여되며, 약물동력학적 데이터에 따라 지체 (사전처리 시간: t)한 후, 동물에게 앞서 나타낸 바와 같이 제조한 160 μM 캡사이신 용액 2 ㎕를 안구 점적으로 투여하였다. 점적 후 2분의 관찰 동안, 점적된 눈을 같은 쪽 앞발로 문지르는 횟수를 기록하였다.Indeed, the test product is administered orally, and after retardation (pretreatment time: t) according to pharmacokinetic data, the animals are administered ocularly with 2 μl of 160 μM capsaicin solution prepared as indicated above. During the two minute observation following the drop, the number of rubbed eyes with the same forefoot was recorded.

주어진 동물에서, 보호 백분율은 다음과 같이 계산하였다:In a given animal, the percentage of protection was calculated as follows:

P = 100 - ((관찰된 긁는 행동의 횟수/용매로 처리한 군에서 긁는 행동의 평균 횟수) × 100)P = 100-((number of observed scratches / average number of scratches in solvent treated group) × 100)

상기 보호 백분율은 각 군의 동물 (n = 본 발명의 화합물로 시험한 동물의 수)에 대하여 평균하였다.The percentage of protection was averaged for each group of animals (n = number of animals tested with compounds of the present invention).

1 mg/kg (po)의 투약량으로 사용한 본 발명의 대부분의 활성 화합물에 대해 상기 모델에서 평가한 보호 백분율은 20％ 내지 100％였다 (표 5에서 선택된 예 참조):For most active compounds of the invention used in dosages of 1 mg / kg (po), the percentage of protection assessed in this model was 20% to 100% (see the example selected in Table 5):

화합물 번호Compound number ％% P - P- (t) 1 (t) 1 mgmg /Of kgkg ( ( popo )) 66 24％ - (1시간) 24%- (1 hour) 33 44％ - (1시간) 44%- (1 hour)

상기 시험의 결과는 본 발명의 대부분의 활성 화합물이 TRPV1 수용체의 자극에 의해서 유도되는 효과를 차단시킨다는 것을 보여준다.The results of this test show that most of the active compounds of the invention block the effects induced by stimulation of the TRPV1 receptor.

따라서, 본 발명의 화합물은 의약의 제조, 특히 TRPV1 수용체가 연관된 병리상태의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.Thus, the compounds of the present invention can be used for the manufacture of a medicament, in particular for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of a pathology involving the TRPV1 receptor.

따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 다르게는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.Thus, according to another aspect, the subject of the present invention is a medicament comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, or alternatively a hydrate or solvate.

상기 의약은 특히 통증 및 염증, 만성 통증, 신경병증 통증 (외상-관련, 당뇨성, 대사성, 감염증-관련 또는 독성 통증, 또는 항암 또는 의원성 치료에 의해서 유발된 통증), (골)관절염성 통증, 류마티스성 통증, 섬유근육통, 요통, 암-관련 통증, 안면 신경통, 두통, 편두통, 치통, 화상, 일광화상, 동물 교창 또는 곤충 교창, 포진후 신경통, 근육통, 포획 신경 (중추 및/또는 말초), 척주 및/또는 뇌 외상, (척주 및/또는 뇌의) 허혈, 신경변성, (척주 및/또는 뇌의) 출혈성 뇌졸중 및 뇌졸중 후 통증의 예방 및/또는 치료에 치료적 용도가 있다.The medicament especially includes pain and inflammation, chronic pain, neuropathic pain (trauma-related, diabetic, metabolic, infectious-related or toxic pain, or pain caused by anticancer or medicinal treatment), (bone) arthritis pain , Rheumatic pain, fibromyalgia, back pain, cancer-related pain, facial neuralgia, headache, migraine, toothache, burns, sunburn, animal ulcer or insect ulcer, postherpetic neuralgia, myalgia, capture nerve (central and / or peripheral) There is therapeutic use in the prevention and / or treatment of spinal and / or brain trauma, ischemia (in the spinal column and / or brain), neurodegeneration, hemorrhagic stroke (in the spinal column and / or brain) and pain after stroke.

본 발명의 화합물은 비뇨기 장애, 예컨대 방광의 과다활동, 방광 과다반사, 방광 불안정, 실금, 급박성 배뇨, 요실금, 방광염, 신염성 선통, 골반 과민 및 골반 통증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.The compounds of the present invention provide for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of urinary disorders such as overactivity of the bladder, bladder hyperreflection, bladder instability, incontinence, urgent urination, urinary incontinence, cystitis, nephritis pain, pelvic hypersensitivity and pelvic pain Can be used for

본 발명의 화합물은 부인과 장애, 예를 들어 여성외음부통 및 자궁관염 또는 월경통과 연관된 통증의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하는데 사용할 수 있다.The compounds of the present invention can be used to prepare medicaments for the prophylaxis and / or treatment of pain associated with gynecological disorders such as female vulvovaginal pain and cervicitis or dysmenorrhea.

상기 생성물은 또한 위장 장애, 예컨대 위식도 역류 장애, 위 궤양, 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 대장염, IBS, 크론(Crohn) 질환, 췌장염, 식도염 및 쓸개급통증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.The product is also used for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflux disorder, gastric ulcer, duodenal ulcer, functional dyspepsia, colitis, IBS, Crohn's disease, pancreatitis, esophagitis and gallbladder pain. Can be used for

유사하게, 본 발명의 생성물은 호흡기 장애, 예컨대 천식, 기침, COPD, 기관지수축 및 염증성 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 상기 생성물은 또한 건선, 가려움증, 피부, 안구 또는 점막 자극, 헤르페스 및 대상포진의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.Similarly, the products of the present invention may be useful for the prevention and / or treatment of respiratory disorders such as asthma, cough, COPD, bronchial contraction and inflammatory disorders. The product may also be used for the prevention and / or treatment of psoriasis, itching, skin, eye or mucosal irritation, herpes and shingles.

본 발명의 화합물은 또한 우울증 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.The compounds of the present invention can also be used in the manufacture of a medicament for the treatment of depression.

본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.The compounds of the present invention can also be used in the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes.

또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효 투약량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.According to another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the compound according to the invention as an active ingredient. The pharmaceutical composition contains an effective dosage of one or more compounds according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

상기 부형제는 제약적 형태 및 원하는 투여 방식에 따라서, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.Such excipients are selected from conventional excipients known to those skilled in the art, depending on the pharmaceutical form and the mode of administration desired.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥, 표면, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은, 앞서 언급한 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위하여, 제약적 표준 부형제와의 혼합물로서, 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 투여될 수 있다.In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, surface, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient of formula (I), or a possible salt, solvate or hydrate thereof Silver may be administered to humans and animals in unit dosage form, as a mixture with pharmaceutical standard excipients, for the prevention or treatment of the aforementioned disorders or diseases.

적당한 단위 투여 형태로는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 구강, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 표면, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트가 포함된다. 표면 도포를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 포마드 또는 로션으로 사용될 수 있다.Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard gel capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular and intranasal dosage forms, dosage forms by inhalation, surface , Transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous dosage forms, rectal dosage forms and implants. For surface application, the compounds according to the invention can be used as creams, gels, pomades or lotions.

예로써, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기의 성분을 포함할 수 있다:By way of example, unit dosage forms of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following ingredients:

본 발명에 따른 화합물 50.0 mg50.0 mg of the compound according to the invention

만니톨 223.75 mgMannitol 223.75 mg

소듐 크로스카라멜로스 6.0 mgSodium croscarmellose 6.0 mg

옥수수 전분 15.0 mgCorn starch 15.0 mg

히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mgHydroxypropylmethylcellulose 2.25 mg

마그네슘 스테아레이트 3.0 mgMagnesium Stearate 3.0 mg

상기 단위 형태를 투약하되, 생약 형태에 따라서, 체중 1 kg 당 0.001 내지 30 mg의 활성 성분이 매일 투여되도록 투약한다.The unit form is administered, depending on the herbal form, from 0.001 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight is administered daily.

더 높거나 더 낮은 투약량이 적당한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 상기의 투약량은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다. 통상의 관례에 따르면, 각 환자에게 적당한 투약량은 투여 방식, 체중 및 상기 환자의 반응에 따라서 의사가 결정한다.There may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, and such dosages do not depart from the scope of the present invention. According to conventional practice, the dosage appropriate for each patient is determined by the physician depending on the mode of administration, weight and the patient's response.

또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효 투약량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 앞서 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.According to another aspect, the invention also relates to a method for treating a pathology indicated above, comprising administering to a patient an effective dosage of a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. will be.

Claims (14)

염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 해당하는 화합물.Compounds corresponding to formula (I) in base or acid-addition salt form or in hydrate or solvate form. [화학식 I][Formula I]
Figure 112008004717821-PCT00038
Figure 112008004717821-PCT00038
 식 중,In the formula, X1, X2, X3 및 X4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴 기를 나타내며, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;X 1 , X 2 , X 3 and X 4 , independently of one another, are hydrogen or halogen atoms or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -fluoroalkoxy, cyano, C (O) NR 1 R 2 , nitro, NR 1 R 2 , C 1 -C 6 -thioalkyl, -S (O) -C 1 -C 6 -alkyl, -S (O) 2 -C 1 -C 6 -alkyl, SO 2 NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 , NR 3 SO 2 R 5 or an aryl group, said aryl being halogen and C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C Optionally substituted with one or more substituents selected from 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -fluoroalkoxy, nitro or cyano groups; W는 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내고;W represents a fused bicyclic group of the formula wherein it is bonded to a nitrogen atom via positions 1, 2, 3 or 4;
Figure 112008004717821-PCT00039
Figure 112008004717821-PCT00039
 A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내며;A represents a 5- to 7-membered heterocycle comprising 1 to 3 heteroatoms selected from O, S and N; A의 탄소 원자(들)는 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;The carbon atom (s) of A are a hydrogen atom and C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C Optionally substituted with one or more groups selected from 6 -fluoroalkyl, aryl, aryl-C 1 -C 6 -alkylene, oxo or thio groups; A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6로, 또는 다른 경우에는 R7으로 임의로 치환되고;The nitrogen atom (s) of A are optionally substituted with R 6 when the nitrogen is adjacent to a carbon atom substituted with an oxo group, or else with R 7 ; n은 1, 2 또는 3이고;n is 1, 2 or 3; Y는 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, SH, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 아릴 및 아릴-C1-C6-알킬렌은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노 기로 부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;Y is a halogen atom and C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, Hydroxyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -fluoroalkoxy, cyano, C (O) NR 1 R 2 , nitro, NR 1 R 2 , C 1 -C 6 -thioalkyl, SH , -S (O) -C 1 -C 6 -alkyl, -S (O) 2 -C 1 -C 6 -alkyl, SO 2 NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 , NR 3 SO 2 R 5 , aryl -C 1 -C 6 - alkylene group or one or more groups selected from aryl group refers to a heteroaryl that is optionally substituted, wherein aryl and -C 1 -C 6 - alkylene group is a halogen, and C 1 -C 6 - alkyl , C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C Optionally substituted with one or more substituents selected from 6 -fluoroalkoxy, nitro or cyano groups; R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐 기를 형성하며, 상기 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기로 임의로 치환되고;R 1 and R 2 , independently of one another, are a hydrogen atom or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, aryl -Represents a C 1 -C 6 -alkylene or aryl group; Or R 1 and R 2 together represent a nitrogen atom having them and an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, azefinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl or homopiperazinyl group Wherein the group is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, aryl-C 1 -C 6 -alkylene Or optionally substituted with an aryl group; R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;R 3 and R 4 , independently of one another, represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl, aryl-C 1 -C 6 -alkylene or aryl group; R5는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;R 5 represents a C 1 -C 6 -alkyl, aryl-C 1 -C 6 -alkylene or aryl group; R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;R 6 is a hydrogen atom or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl , Aryl-C 1 -C 6 -alkylene or aryl group; R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3- C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O2)- 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴 기를 나타내고;R 7 is a hydrogen atom or C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl , Aryl-C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -alkyl-C (O)-, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene- (CO)-, C 1- C 6 -fluoroalkyl-C (O)-, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C (O)-, aryl-C (O)-, aryl-C 1 -C 6 -alkylene-C (O)-, C 1 -C 6 -alkyl-S (O) 2- , C 1 -C 6 -fluoroalkyl-S (O) 2- , C 3 -C 7 -cycloalkyl-S (O) 2- , C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene-S (O) 2- , aryl-S (O 2 )-or aryl-C 1 -C 6 -alkylene-S ( O) represents a 2- or aryl group; 헤테로사이클 A 또는 헤테로사이클 Y의 황 원자(들)는 산화된 형태일 수 있고;The sulfur atom (s) of heterocycle A or heterocycle Y may be in oxidized form; 헤테로사이클 A 또는 헤테로사이클 Y의 질소 원자(들)는 산화된 형태일 수 있다.The nitrogen atom (s) of heterocycle A or heterocycle Y may be in oxidized form. 제1항에 있어서,The method of claim 1, X1, X2, X3, X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬 기 또는 NR1R2 기를 나타내며, R1 및 R2는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , independently of one another, represent a hydrogen or halogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -fluoroalkyl group or an NR 1 R 2 group, R 1 And R 2 is as defined in formula I according to claim 1, in the form of base or acid-addition salt, or in the form of a hydrate or solvate. 제1항 또는 제2항에 있어서,The method according to claim 1 or 2, W가 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;W represents a fused bicyclic group of formula wherein W is bonded to a nitrogen atom via positions 1, 2, 3 or 4;
Figure 112008004717821-PCT00040
Figure 112008004717821-PCT00040
 W는 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사졸리닐, 이소벤조푸릴, 디히드로이소벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈[b]아제피닐, 테트라히드로벤즈[c]아제피닐, 테트라히드로벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[e][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제피닐 또는 테트라히드로벤조[b][1,4]티아제피닐 기로부터 선택되며;W is indolinyl, isoindolinyl, isoindolinyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, benzothiophenyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolyl, dihydrobenzoxazolinyl, isobenzofuryl, dihydroiso Benzofuryl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, isobenzothiazolyl, dihydroisobenzothiazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, dihydroquinolyl, tetra Hydroquinolyl, isoquinolyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, benzoxazinyl, dihydrobenzoxazinyl, benzothiazinyl, dihydrobenzothiazinyl, cinnaolinyl, quinazolinyl, dihydro Quinazolinyl, tetrahydroquinazolinyl, quinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, tetrahydroquinoxalinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl, tetrahydrophthalazinyl, tetrahydrobenz [ b ] azepi Neil, Tett Dihydro-benz [c] Oh Jaffe carbonyl, tetrahydro-benz [d] Oh Jaffe carbonyl, tetrahydrobenzo [b] [1,4] diazepinyl carbonyl, tetrahydrobenzo [e] [1,4] diazepinyl carbonyl, tetra Hydrobenzo [ b ] [1,4] oxazepinyl or tetrahydrobenzo [ b ] [1,4] thiazepinyl group; 상기 W 기의 탄소 및/또는 질소 원자(들)는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.The carbon and / or nitrogen atom (s) of said W group are optionally substituted as defined in formula (I) according to claim 1, in the form of a base or acid-addition salt, or in the form of a hydrate or solvate. Compound of I. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 3, W가 위치 2 또는 3을 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;W represents a fused bicyclic group of formula wherein W is attached to a nitrogen atom via positions 2 or 3;
Figure 112008004717821-PCT00041
Figure 112008004717821-PCT00041
 W는 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 및 벤즈옥사지닐 기로부터 선택되고/되거나;W is selected from benzimidazolyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl and benzoxazinyl groups; A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 옥소 기로 임의로 치환되고/되거나;The carbon atom (s) of A are optionally substituted with one or more C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or oxo groups; A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6 (R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타냄)로; 또는 다른 경우에는 R7 (R7은 C1-C6-알킬기 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌기를 나타냄)으로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.The nitrogen atom (s) of A may be selected from the group consisting of R 6 (R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group) when the nitrogen is adjacent to a carbon atom substituted with an oxo group; Or else optionally substituted with R 7 (R 7 represents a C 1 -C 6 -alkyl group or a C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene group). A compound of formula I in addition salt form or in the form of a hydrate or solvate. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 4, n이 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.A compound of formula (I) in base or acid-addition salt form, or in hydrate or solvate form, wherein n is 1 or 2. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 5, Y가 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸 릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐 기로부터 선택되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 및 NR1R2 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.Heteroaryl wherein Y is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, thiazolyl, furyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl groups a denotes the heteroaryl C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 -, optionally substituted alkylene, and one or more groups selected from the group NR 1 R 2 - fluoro-alkyl, aryl, -C 1 -C 6 Become; R 1 and R 2 together form a morpholinyl group with a nitrogen atom having them, in the base or acid-addition salt form, or in the form of a hydrate or solvate. 제1항에 있어서,The method of claim 1, X1, X2, X3, X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬 또는 NR1R2 기 (R1 및 R2는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를 나타내고;X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , independently of one another, are hydrogen or halogen atoms or C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -fluoroalkyl or NR 1 R 2 groups (R 1 and R 2 is as defined in formula (I) according to claim 1); W가 위치 2 또는 3을 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;W represents a fused bicyclic group of formula wherein W is attached to a nitrogen atom via positions 2 or 3;
Figure 112008004717821-PCT00042
Figure 112008004717821-PCT00042
 W는 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 또는 벤즈옥사지닐 기로부터 선택되고;W is selected from benzimidazolyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl or benzoxazinyl groups; A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, C3-C7-시클 로알킬 또는 옥소 기로 임의로 치환되고/되거나;The carbon atom (s) of A are optionally substituted with one or more C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or oxo groups; A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6 (R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타냄)로; 또는 다른 경우에는 R7 (R7은 C1-C6-알킬기 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌기를 나타냄)으로 임의로 치환되고/되거나;The nitrogen atom (s) of A may be selected from the group consisting of R 6 (R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group) when the nitrogen is adjacent to a carbon atom substituted with an oxo group; Or in other cases is optionally substituted with R 7 (R 7 represents a C 1 -C 6 -alkyl group or a C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene group); n이 1 또는 2이고/이거나;n is 1 or 2; Y가 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐 기로부터 선택되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 및 NR1R2 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.Heteroaryl wherein Y is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, thiazolyl, furyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl groups a denotes the heteroaryl C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 -, optionally substituted alkylene, and one or more groups selected from the group NR 1 R 2 - fluoro-alkyl, aryl, -C 1 -C 6 Become; R 1 and R 2 together form a morpholinyl group with a nitrogen atom having them, in the base or acid-addition salt form, or in the form of a hydrate or solvate. 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물의 아미드와 환류 용매 중에서 반응시키며, 화학식 V의 화합물의 아미드는 화학식 V의 아민에 대한 트리메틸알루미늄의 사전 처리를 통해서 제조되는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.The compound of formula IV is reacted with an amide of the compound of formula V in a reflux solvent, wherein the amide of the compound of formula V is prepared through pretreatment of trimethylaluminum to the amine of formula V Process for the preparation of compounds of formula (I). [화학식 IV][Formula IV]
Figure 112008004717821-PCT00043
Figure 112008004717821-PCT00043
 (식 중, X1, X2, X3, X4, Y 및 n은 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같고, B는 C1-C6-알콕시기를 나타냄)Wherein X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Y and n are as defined in formula (I) according to claim 1 , and B represents a C 1 -C 6 -alkoxy group [화학식 V][Formula V]
Figure 112008004717821-PCT00044
Figure 112008004717821-PCT00044
 (식 중, W는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같음)Wherein W is as defined in formula I according to claim 1 - 에틸 5-플루오로-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(thiazol-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-3-yl) ethyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-3-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(pyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(2-메틸피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(2-methylpyrid-3-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(1-N-벤질이미다졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(1-N-benzylimidazol-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(2-피롤리디노피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(2-pyrrolidinopyrid-3-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(benzothiazol-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(1-methylbenzimidazol-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(4-메틸티아졸-5-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(4-methylthiazol-5-yl) ethyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(퀴놀-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(quinol-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(퀴녹살린-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(quinoxalin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(pyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(3-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(3-methylpyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(이소퀴놀-1-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(isoquinol-1-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(4-methylpyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(2-메틸피리드-4-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(2-methylpyrid-4-yl) ethyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(2-메틸피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(2-methylpyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(5-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(5-methylpyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(dimethylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(6-methylpyrazin-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(6-methylpyridazin-3-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(6-methylpyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(2-페닐피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(2-phenylpyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 메틸 6-tert-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Methyl 6-tert-butyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-trifluoromethyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 6-N-디메틸아미노-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 6-N-dimethylamino-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 메틸 6-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Methyl 6-trifluoromethyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-tert-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-tert-butyl-1-[(pyrid-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-tert-부틸-1-[(피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-tert-butyl-1-[(pyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-tert-부틸-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-tert-butyl-1-[(pyrid-3-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-tert-부틸-1-[(2-메틸피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-tert-butyl-1-[(2-methylpyrid-3-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-tert-부틸-1-[(6-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-tert-butyl-1-[(6-methylpyrid-2-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate - 에틸 5-플루오로-1-[(피리미딘-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트Ethyl 5-fluoro-1-[(pyrimidin-4-yl) methyl] -1H-indole-2-carboxylate 로부터 선택되는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 IV의 화합물.A compound of formula (IV) selected from base or acid-addition salt form, or in hydrate or solvate form. - 5-아미노-1-(시클로프로필)메틸-2-메틸-1H-벤즈이미다졸5-amino-1- (cyclopropyl) methyl-2-methyl-1H-benzimidazole - 5-아미노-2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸5-amino-2-cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimidazole - 5-아미노-2-이소프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸5-amino-2-isopropyl-1-methyl-1H-benzimidazole - 6-아미노-1-(시클로프로필)메틸-2-메틸-1H-벤즈이미다졸6-amino-1- (cyclopropyl) methyl-2-methyl-1H-benzimidazole - 6-아미노-2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸6-amino-2-cyclopropyl-1-methyl-1H-benzimidazole - 6-아미노-2-이소프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸6-amino-2-isopropyl-1-methyl-1H-benzimidazole 로부터 선택되는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 V의 화합물.A compound of formula V, selected from base or acid-addition salt form, or in hydrate or solvate form. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 다르게는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.A medicament comprising a compound of formula (I) according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I), or alternatively a hydrate or solvate. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.A pharmaceutical comprising a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Composition. TRPV1 유형의 수용체가 연관된 병리상태를 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a pathology involving a receptor of the TRPV1 type. 제13항에 있어서, 통증, 염증, 비뇨기 장애, 부인과 장애, 위장 장애, 호흡기 장애, 건선, 가려움증, 피부, 안구 또는 점막 자극, 헤르페스 또는 대상포진을 예방 또는 치료하기 위한, 또는 우울증 또는 당뇨병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.The method of claim 13, for preventing or treating pain, inflammation, urinary disorders, gynecological disorders, gastrointestinal disorders, respiratory disorders, psoriasis, itching, skin, eye or mucosal irritation, herpes or shingles, or treating depression or diabetes. Use of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament for
KR1020087001596A 2005-07-22 2006-07-20 N-(heteroaryl)-1-heteroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamide derivatives, preparation and use thereof KR20080027864A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0507803A FR2888847B1 (en) 2005-07-22 2005-07-22 N- (HETERIARYL) -1-HETEORARYLALKYL-1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATION
FR0507803 2005-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080027864A true KR20080027864A (en) 2008-03-28

Family

ID=36156910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087001596A KR20080027864A (en) 2005-07-22 2006-07-20 N-(heteroaryl)-1-heteroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamide derivatives, preparation and use thereof

Country Status (27)

Country Link
US (3) US7745467B2 (en)
EP (1) EP1910335B1 (en)
JP (1) JP5281890B2 (en)
KR (1) KR20080027864A (en)
CN (1) CN101228152B (en)
AR (1) AR054857A1 (en)
AU (1) AU2006271524B2 (en)
BR (1) BRPI0613758A2 (en)
CA (1) CA2615751C (en)
CR (1) CR9590A (en)
EA (1) EA013748B1 (en)
EC (1) ECSP088084A (en)
FR (1) FR2888847B1 (en)
HK (1) HK1123050A1 (en)
IL (1) IL188643A (en)
MA (1) MA29698B1 (en)
MX (1) MX2008001019A (en)
MY (1) MY146545A (en)
NI (1) NI200800015A (en)
NO (1) NO20080871L (en)
NZ (1) NZ565148A (en)
TN (1) TNSN07469A1 (en)
TW (1) TWI386402B (en)
UA (1) UA93687C2 (en)
UY (1) UY29690A1 (en)
WO (1) WO2007010144A1 (en)
ZA (1) ZA200800438B (en)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
FR2888847B1 (en) 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa N- (HETERIARYL) -1-HETEORARYLALKYL-1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATION
ES2452343T3 (en) * 2006-09-29 2014-04-01 Glaxosmithkline Llc Indole Compounds Substituted
FR2911604B1 (en) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa N- (HETEROARYL-1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
FR2911605B1 (en) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa PYRROLOPYRIDINE-2-CARBOWAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
FR2919610B1 (en) * 2007-08-02 2009-10-16 Sanofi Aventis Sa TRICYCLIC N-HETEROARYL-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
WO2009023623A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 H, Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
FR2926555B1 (en) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis BICYCLIC DERIVATIVES OF AZABICYCLIC CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
FR2926556B1 (en) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis N-AZABICYCLIC CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
FR2926554B1 (en) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis AZABICYCLIC CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF
FR2926553B1 (en) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis SILANYL SUBSTITUTED INDOLE-2-CARBOXAMIDE AND AZAINDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
US8309581B2 (en) * 2009-09-29 2012-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Benzimidazole derivatives
JP6331882B2 (en) * 2014-08-28 2018-05-30 ソニー株式会社 Transmitting apparatus, transmitting method, receiving apparatus, and receiving method
WO2024026290A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Cayman Chemical Company Incorporated NOVEL HETEROCYCLES AS sPLA2-X INHIBITORS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852046A (en) 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
SE9903998D0 (en) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
DE10147672A1 (en) 2001-09-27 2003-04-10 Bayer Ag Substituted 2,5-diamidoindoles and their use
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
TW200403223A (en) * 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2510811A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2,5-diamidoindoles for the treatment of urological diseases
ATE450533T1 (en) * 2003-02-14 2009-12-15 Glaxo Group Ltd CARBOXAMIDE DERIVATIVES
EP1479677A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
FR2874015B1 (en) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo N- (1H-INDOLYL) -1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
FR2880625B1 (en) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa N- (HETEROARYL) -1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
FR2888848B1 (en) 2005-07-22 2007-09-28 Sanofi Aventis Sa N- (ARYLALKYL) -1H-PYRRROLOPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
FR2888847B1 (en) * 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa N- (HETERIARYL) -1-HETEORARYLALKYL-1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATION
FR2911604B1 (en) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa N- (HETEROARYL-1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE

Also Published As

Publication number Publication date
AR054857A1 (en) 2007-07-18
HK1123050A1 (en) 2009-06-05
TW200732322A (en) 2007-09-01
US20130046095A1 (en) 2013-02-21
EP1910335B1 (en) 2013-11-06
US7745467B2 (en) 2010-06-29
ZA200800438B (en) 2009-04-29
US20080146646A1 (en) 2008-06-19
MA29698B1 (en) 2008-08-01
UY29690A1 (en) 2007-02-28
TWI386402B (en) 2013-02-21
CN101228152B (en) 2012-12-12
UA93687C2 (en) 2011-03-10
ECSP088084A (en) 2008-02-20
CA2615751C (en) 2013-12-17
US20100222368A1 (en) 2010-09-02
WO2007010144A1 (en) 2007-01-25
EA013748B1 (en) 2010-06-30
AU2006271524B2 (en) 2012-04-12
EP1910335A1 (en) 2008-04-16
IL188643A0 (en) 2008-04-13
CA2615751A1 (en) 2007-01-25
JP5281890B2 (en) 2013-09-04
BRPI0613758A2 (en) 2011-02-08
FR2888847B1 (en) 2007-08-31
CN101228152A (en) 2008-07-23
AU2006271524A1 (en) 2007-01-25
US8318775B2 (en) 2012-11-27
MY146545A (en) 2012-08-15
NI200800015A (en) 2010-12-17
CR9590A (en) 2008-03-06
TNSN07469A1 (en) 2009-03-17
NZ565148A (en) 2011-03-31
JP2009502767A (en) 2009-01-29
FR2888847A1 (en) 2007-01-26
IL188643A (en) 2013-05-30
NO20080871L (en) 2008-02-19
EA200800403A1 (en) 2008-06-30
MX2008001019A (en) 2008-03-14
US8735432B2 (en) 2014-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8318775B2 (en) N-(heteroaryl)-1-heteroarylalkyl-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
KR101288698B1 (en) N-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamide derivatives and their use as vanilloid trpv1 receptor ligands
CA2637333C (en) Tricyclic n-heteroaryl-carboxamide derivatives containing a benzimidazole unit, method for preparing same and their therapeutic use
US8354425B2 (en) Azabicyclic carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
US8227489B2 (en) N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
US7868024B2 (en) Derivatives of N-(heteroaryl)-1-heteroaryl-1H-indole-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP5100381B2 (en) N- (1H-indolyl) -1H-indole-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic use
KR101257969B1 (en) N-(arylalkyl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamide derivatives, preparation and thetapeutic use thereof
CA2658799A1 (en) N-(aminoheteroaryl)-1h-indole-2-carboxamide derivatives, and preparation and therapeutic application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application