JP2008545000A - ガンを治療するための抗ccr7受容体抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
a)CCR7受容体を発現する細胞を、抗CCR7抗体またはそのフラグメントに連結した候補化合物と接触させ、
b)前記候補化合物がCCR7受容体を発現する前記細胞を死滅させるかどうかを判定することを含んでなり、
CCR7受容体を発現する前記細胞を死滅させる化合物が、CCR7受容体を発現する腫瘍細胞を死滅させるか、またはそのアポトーシスを誘発するのに潜在的に有用な化合物とされる方法に関する。
れる。
ンビトロ結合アッセイ(RIAまたはELISAなど)のような従来技術により、CCR7受容体に対するモノクローナル抗体の存在についてアッセイすることができる。クローンはまた、動物の腹水腫瘍としてインビボで培養することもできる。
多くのアプローチは、臨床用途または他の用途のために免疫グロブリンの特性を改良することを目的として、免疫グロブリンの遺伝的特徴および構造についての十分な知識などの分子生物学および遺伝子工学を利用して免疫グロブリン分子の様々な変異体を構築する。それらのアプローチの中には、使用すべき種において分子の免疫原性を低減する傾向を有するものもあり、結果として生じた分子は、この種とより相同な配列を有する。健常なヒトにおける倫理的に許容できない手順を避けて、ヒト由来のmAbを得るために、様々な方法が使用されている。他のアプローチでは、例えば、固形腫瘍内への分子の分散を改良するために、分子量およびサイズが低減される。他の可能性としては、2種以上の標的分子(二重特異性抗体または三重特異性抗体など)に対する結合ドメインの分子内での結合、または所望の機能を有する他の分子(例えば、毒剤、ホルモン、増殖因子、免疫調節剤(免疫抑制剤または免疫刺激剤)、細胞増殖阻害剤など)と、抗体またはフラグメントとの結合である。一般に、結果として生じた全ての分子は、抗体の少なくとも一つの可変ドメインを保持しており、このドメインにより、抗原−抗体結合の特異性および親和特性が高くなる。これらの構築物の例としては、以下のものが挙げられる。
これは、ある種(通常は、mAbが生成された哺乳類)の抗体に由来する可変領域と、他の種(キメラ抗体が使用されるべきもの)の定常領域とで構築された抗体をいう。このような構築の目的は、元来のmAbではあるが、治療すべき被験体において免疫原性がより低くて耐性がより高く、血清中半減期が向上しており、且つ、エフェクタ免疫機構、即ち補体、細胞障害性細胞のFc受容体または種特異性を示す免疫グロブリンに特異的な他の受容体について認識され得る抗体を得ることである。
「ヒト化抗体」とは、非ヒト抗体、典型的にはネズミ抗体に由来する抗体を意味し、この抗体は、親抗体の抗原結合特性を保持するが、ヒトにおける免疫原性はより低い。これは、(a)ヒト定常領域上に非ヒト可変ドメイン全体をグラフトし、キメラ抗体を生成すること、(b)重要なフレームワーク残基を保持して、または保持しないで、非ヒト相補性決定領域(CDR)のみをヒトフレームワーク領域および定常領域内へグラフトすること、および(c)非ヒト可変ドメイン全体を移植するが、表面残基の置換によってそれらをヒト様部分で「覆う(cloaking)」こと、を含む様々な方法によって達成され得る。
抗体をよりヒトに類似させるというこのアプローチでの更なる工程は、いわゆる霊長類化抗体、即ち、サル(または他の霊長類)抗体、特に、カニクイザル抗体の重鎖および軽鎖可変ドメインを含有するように改変され、ヒト定常ドメイン配列、好ましくはヒト免疫グロブリンガンマ1またはガンマ4定常ドメイン(またはPE変異体)を含有する組み換え抗体を調製することである。このような抗体の調製は、Newman et al., Biotechnology, 10:1458-1460 (1992);米国特許第5,658,570号明細書および米国特許第6,113,898号明細書に記載されている。これらの抗体は、ヒト抗体と高い相同性、即ち85〜98%の相同性を呈するものとして報告されており、ヒトエフェクタ機能を示し、免疫原性が低下しており、且つヒト抗原に対して高い親和性を呈することもある。組換え抗体を製造するための別の非常に効果的な手段は、Newman, Biotechnology, 10:1455-1460 (1992)に開示されている。
抗体フラグメントは、例えば、Fab、F(ab’)2、Fab’およびscFvなどの抗体のフラグメントである。抗体フラグメントを製造するための様々な技術が開発されている。伝統的には、これらのフラグメントは、無傷の抗体をタンパク分解することにより得られていたが、より近年では、これらのフラグメントは、組み換え宿主細胞によって直接生成させることができる。他の実施態様では、最適な抗体は、更に単一特異性または二重特異性であり得る一本鎖Fv(scFv)フラグメントである。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。代表的な二重特異性抗体は、B細胞表面マーカーの2つの異なるエピトープに結合し得る。他のこのような抗体は、第一のB細胞マーカーに結合し、更に第二のB細胞表面マーカーに結合し得る。あるいは、抗B細胞マーカーの結合アームは、B細胞に対する細胞防御機構に集中させるために、白血球上のトリガー分子(例えば、T細胞受容体分子(CD2またはCD3))またはIgGに対するFc受容体(FcyR)(例えば、FcyRI(CD64)、FcyRII(CD32)およびFcyRIII(CD16))に結合するアームと結合され得る。二重特異性抗体はまた、B細胞に対して細胞毒性剤を局在化させるためにも使用され得る。これらの抗体は、B細胞マーカーの結合アームと、細胞障害剤(例えば、サポリン、抗インターフェロンα、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセートまたは放射性同位元素ハプテン)に結合するアームとを有している。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab)2二重特異性抗体)として調製することができる。
ガンの細胞毒性化学療法または放射線療法は、悪性細胞に対して選択性ではないので、感受性のある正常な細胞に対する、重大な、時に生命を脅かす毒性による副作用によって制限されている。これらの問題を回避する一つの方策は、腫瘍関連抗原を認識する抗体または他のリガンドに治療剤を連結することである。これは、リガンド標的化治療剤に対する悪性細胞の曝露を増大させ、正常細胞の曝露を低減する。Allen, Nature, 2:750-763 (2002)を参照のこと。
本明細書に記載されるタンパク質またはペプチド拮抗薬の1種以上のアミノ酸配列修飾が想定される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合もある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードする核酸に、適切なヌクレオチドの変化を導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。このような修飾としては、例えば、拮抗薬のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および/またはそれらへの挿入、および/またはそれらの置換が挙げられる。欠失、挿入および置換のいずれかの組み合わせを行って最終構築物を達成するが、但し、最終構築物が望ましい特性を有することが条件である。アミノ酸変化はまた、グリコシル化部位の数または位置を変更するなど、拮抗薬の翻訳後プロセスを改変する場合もある。
a)CCR7受容体を発現する細胞を、抗CCR7抗体またはそのフラグメントに連結した候補化合物と接触させ、
b)前記候補化合物がCCR7受容体を発現する前記細胞を死滅させるかどうかを判定することを含んでなり、
CCR7受容体を発現する前記細胞を死滅させる化合物は、腫瘍細胞を死滅させるか、またはそのアポトーシスを誘発するのに潜在的に有用な化合物とされる。
I.材料および方法
サンプル、試薬およびフローサイトメトリ(FCM)
CCL(慢性リンパ性白血病)およびMCL(マントル細胞リンパ腫)患者および健常なドナーからの抹消血サンプルを、本人の同意を得た後に入手した。ヒト表面抗原であるCD45、CD19、カッパ軽鎖、ラムダ軽鎖、CD20、CD23、CD5およびCD3(全てBD Biosciences, San Jose, CAから購入)に対するモノクローナル抗体(mAb)を用いた標準的な4色FCMによって、全血液細胞の当初免疫表現型の特徴付けを行った。単核サブポピュレーションについて、CLLまたはMCL細胞が60%未満であるサンプルは破棄した。次いで、電子的にゲートされた腫瘍B細胞または正常なTおよびBリンパ球について、CCR7発現の分析を行った。フィコエリトリン(PE)結合マウス抗ヒトCCR7をR&D Systems(McKinley Place, MN)から購入した。全ての場合において、適切なアイソタイプの対照を含んでいた。CellQuestソフトウェア(BD Biosciences)を用いて、FACScaliburフローサイトメーター上で免疫蛍光染色を分析した。
抗CCR7 mAbの結合がケモカイン受容体(CCR7)の内在化を引き起こすかどうかを試験するため、5x105個のCLL細胞を、5%CO2雰囲気中、異なる時間(30秒〜1時間)、37℃にて、2μg/mLの抗CCR7 mAbとともにインキュベートした。CCR7の生理的リガンドの1つであるCCL19はそのエンドサイトーシスを引き起こすものであり、陽性対照として使用された。結合したmAbまたはCCL19のいずれかを酸性洗浄液(0.1M グリシン、0.15M NaCl、pH=2.5)で除去した後、CLL細胞上でのCCR7発現を上述のようなFCM分析によって測定した。
105個の細胞を含有するPBMC懸濁液50μLを、所望濃度(0.5〜16mg/mL)の精製した抗CCR7 mAbまたはアイソタイプ対照(IC)と共に96丸底ウェルプレートに載せた。37℃で30分インキュベートした後、細胞を遠心分離し、洗浄した。次いで、RPMI1640培地において25%に希釈した乳児ウサギ補体(Serotec, Oxford, UK)を添加した。37℃で1〜2時間後、フルオレセイン−イソチオシアネート(FITC)結合抗CD19、アロフィコシアニン(APC)結合抗CD5 mAbおよび7−AADで細胞を染色した。いずれの表面マーカーも、CLL細胞、MCL細胞およびT細胞集団のFCMによる識別を可能とし、7−AADは生存度排除色素(viability exclusion dye)として使用した。非生存細胞のパーセンテージは各集団において別個に測定し、熱により不活性化された補体による溶解のパーセンテージは式[1]による特異的溶解を計算するのに使用した。
軟膜から得られたPBMCからナチュラルキラー(NK)細胞を単離した。PE結合抗CD56 mAbで染色し、次いで抗PE結合マイクロビーズ(Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch-Gladbach, Germany)を用いた磁気細胞選別を行うことによって、NK細胞の正の選択を行った。FCMによって測定されたNK細胞の純度は95%〜98%であった。(細胞溶解のエフェクタとして)NK細胞を用いてCLL細胞(標的細胞)のインキュベーションを4時間行った後、5〜40の異なるエフェクタ−標的(E/T)比で、抗CCR7 mAbまたはそのアイソタイプ対照の存在下または不存在下で、FCMにより抗CCR7依存性細胞媒介性細胞障害作用を測定した。次いで、FITC結合抗CD19 mAb、PE結合抗CD56 mAbおよび7−AADで細胞を染色することにより、CLL細胞とエフェクタNK細胞とを識別し、CLL細胞の生存率を分析した。NK細胞を用いないでインキュベートしたCLL細胞を自然死の対照として使用し、特異的溶解をCDCアッセイにおけるのと同様に計算した。
予め2μg/mLの抗CCR7 mAbとともに30分間インキュベートしたCLLおよびMCL細胞の、CCL19、CCL21およびCXCL12(CXCR4のリガンド)に応答する走化性を、Transwell細胞培養チャンバ(直径6.5mm、厚さ10μm、孔径5μm(Coster, Cambridge, MA)内でアッセイした。走化性アッセイのために、0.5%BSAを含む100μlのRPMI1640に懸濁された5x105個の腫瘍細胞を、チャンバの上部区画に添加し、最適濃度(CXCL12の場合は100ng/mLおよびCCl19およびCCL12の場合は1μg/mL)の同培地600μl中のケモカインを下部ウェルに添加した。5%CO2雰囲気下、37℃で4時間、遊走を進行させた。下部チャンバから遊走細胞を回収し、FITC結合抗CD19 mAbで染色し、Trucountチューブ(BD Biosciences)で流速を較正した後、60秒間FCMによってカウントした。ゲートされたB細胞集団内で事象を分析し、当初の細胞懸濁液中でカウントされた細胞数と比較し、挿入パーセントを計算した(100x遊走細胞数/最初の懸濁液中でカウントされた細胞数)。各サンプルを2回測定した。
幾つかの実験では、抗CCR7 mAbを、105個のCLL細胞を含む50μLの培養懸濁液で2μg/mLに希釈した。他の実験では、抗CCR7 mAbを、RPMI1640内で一晩インキュベートすることにより、96平底ウェルプレートに付着させた。次いで、プレートを洗浄し、105個のCLL細胞を添加した。いずれの場合も、細胞を37℃で最大48時間インキュベートした。細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、FITC結合抗CD19 mAbで染色し、0.5mLのPBSに再懸濁し、5mLの氷冷70%エタノールで希釈し、−20℃で一晩固定した。翌日、固定した細胞を遠心分離し、洗浄し、20μg/mLの7−AADで染色し、DNA含有量を分析した。最低でも合計10,000事象を得て、Cell−Quest Proソフトウェア(BD Biosciences)を用いて分析した。簡潔には、CD19陽性事象をゲートし、7−AAD蛍光のパルス面積およびパルス幅を用いてダブレットを破棄した。アポトーシスを起こした細胞としてのサブG1ピークのパーセンテージを7−AAD蛍光ヒストグラムにおいて分析した。
PBMCを健常なドナーから単離し、抗CCR7 mAbおよびそれらの各アイソタイプ対照の両方で予めコーティングした96ウェルプレート内で72時間培養した。抗CD3およびIL2などの陽性対照も含まれていた。全ての測定を3回行った。培養の最後の16時間、ウェル毎に1μCiの[3H]−チミジン(Amersham Biosciences GmbH, Freiburg, Germany)で細胞を標識した。次いで、細胞を採取し、シンチレーションカウンティングに付した。
全ての統計試験を、SPSS 8.0版で行った。ウィルコクソンの検定およびケンドールのWノンパラメトリック検定を行い、大半のアッセイにおける様々な処理の結果と比較した。[3H]−チミジン増殖アッセイのために、ANOVAを行ってグループ間の比較を行った。ピアソン相関係数を計算して、CCR7の平均蛍光強度(MFI)と、CDCにおける溶解パーセンテージとの関連性を調べた。
抗CCR7 mAbはそれらの標的の内在化を誘発しない
治療mAbを非結合形態で使用するには、標的抗原が高密度であることだけでなく、補体を活性化するため、または細胞障害性細胞のFc受容体に結合するために細胞表面上に抗原−抗体複合体が存在することが必要となる。即ち、抗原に対するmAbの結合がその内在化を誘発しないことが重要である。その理由は、内在化がmAbの治療効果を低下させる可能性があるからである。これに関し、幾つかのケモカイン受容体に結合する抗体が、受容体のエンドサイトーシスを引き起こし、次いで、抗体劣化後にそのタンパク分解または再発現を生じることが示唆されてきた。発明者らは、mAbがCCR7に結合することにより、CLL細胞におけるその内在化が生じるかどうかを分析した。CLL細胞表面上でのCCR7の発現は、正常なBまたはT細胞におけるよりも、CLL細胞において2〜4倍高く(図1A)、最大60分までの異なる時間、抗CCR7 mAbとともにそれらをインキュベートした後には低下しなかった(図1B)。逆に、陽性対照としての役割を果たす1μg/mLのCCL19とのインキュベーションの最初の5分では約60%低下した。
補体タンパク質(CDC)またはNK細胞などのエフェクタ細胞(ADCC)のいずれかを採用することによって調節される細胞障害作用は、未結合の治療mAbによる腫瘍細胞のインビボでの排除を目的として提案された主たる作用機序である。故にCDCを媒介する抗CCR7 mAbの能力を、様々な患者からのCLLおよびMCLサンプルを用いて試験した。抗CCR7 IgM mAbとともにプレインキュベートしたCLL細胞は、ウサギ補体での処理を1時間行った後に、非常に高い割合で死滅した(図2A)。同様に、IgGアイソタイプの抗CCR7 mAbは有意なCDCを媒介した(図2B)。
治療mAbの有利な効果を媒介する他の主要な機構は、細胞により媒介される細胞障害作用(ADCC)である。故に、発明者らは抗CCR7 IgG mAbで予め処理したCLL細胞の溶解を生じるNK細胞の能力を試験した。E/T比を5〜40として6つの実験を行ったが、同アイソタイプの無関係な免疫グロブリン(平均溶解=12%±5、n=6)と比較して、この抗CCR7 mAb(平均溶解=13%±1、n=6)の存在下では有意なADCCは見られなかった(図6)。これはおそらく、ネズミmAbに対するヒトFc受容体の親和性が低いことに関連している。逆に、周知のキメラ型抗CD20 mAb(IgG1アイソタイプ)であるリツキシマブは、平均溶解=34%±2(n=6)でCLL細胞に対するADCCを媒介した(図6)。抗CCR7 IgM mAbの存在下でのADCCは試験しなかった。その理由は、このアイソタイプはこの種の細胞障害作用を媒介するには有効でないからである。
増えつつある証拠によれば、治療mAbに対する有利な応答の実質部分は標的細胞の細胞周期または生存率に対する直接的な効果に起因することが示唆される。CLL細胞のアポトーシスに対する抗CCR7 mAbの効果は、細胞DNAの7−AAD染色およびサブG1ピーク分析によって試験した。可溶性の抗CCR7 IgM mAbで24時間処理したCLL細胞のアポトーシス率は、ICで処理したCLL細胞のアポトーシス(データ示さず)と実質的には変わらなかった。同様に、最大で48時間の抗CCR7 mAbのプレート結合によりCCR7を架橋してもアポトーシスは誘発されない(データ示さず)。
CCR7は、ナイーブリンパ球および成熟樹状細胞の生理的ホーミングだけでなく、それを発現する腫瘍(ガン)細胞、特に、CLLおよびMCL細胞の転移性遊走においても主要な役割を果たす。このケモカイン受容体の機能を中和することは、これら疾患のリンパ組織への拡散を阻止するための、CLLおよびMCL患者における関心事項であり得る。これに関して、本発明者らは、CCL19またはCCL21に応答したCLLおよびMCL細胞のインビトロ遊走を中和する抗CCR7 mAbの能力をアッセイした。IgGアイソタイプの抗CCR7 mAbは、CCL19またはCC21へのこれらの細胞の遊走を阻止する上で非常に効果的であったが、一方、IgMアイソタイプの抗CCR7 mAbはそれを僅かに低下させるのみであった(図8A〜図8B)。
本発明者らからの以前のデータによれば、B細胞リンパ球増殖性障害に関するケモカイン受容体CCR7、CXCR4およびCXCR5の発現レベルは、組織学的サブタイプに応じてきわめて非相同的であり、リンパ節(LN)転移に大いに関与していることが示された。その理由は、これらの分子が、二次リンパ組織へのリンパ球の進入および位置決定を媒介するからである。CCR7の発現はCLLおよびマントル細胞リンパ腫において特に高く、これらの疾患がLNに侵入する傾向が高いことを説明している。同様に、最近の研究は、ホジキン病、成人T細胞白血病/リンパ腫および菌状息肉腫などの他の血液悪性腫瘍、または乳ガン、非小細胞肺ガン、黒色腫、胃ガン、頭部および頸部の扁平上皮細胞ガン、または大腸ガンのような非血液固形組織のいずれかからの悪性細胞上でCCR7が発現することを報告している。興味深いことに、この発現は、全ての場合において、リンパ組織への遊走および転移の特徴的なパターンと相関している。
Claims (11)
- CCR7受容体を発現する腫瘍細胞を死滅させるか、またはそのアポトーシスを誘発するための医薬組成物の製造における、CCR7受容体に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの使用。
- 前記腫瘍細胞が慢性リンパ性白血病(CLL)細胞またはマントル細胞リンパ腫(MCL)細胞である、請求項1または2に記載の使用。
- CCR7受容体に結合する前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、治療的に活性な更なる化合物と組み合わせて使用されるものである、請求項1または2に記載の使用。
- CCR7受容体を発現する腫瘍細胞を死滅させるか、またはそのアポトーシスを誘発するための方法であって、前記CCR7受容体に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントと前記細胞を接触させることを含んでなる、方法。
- 治療を必要とする被験体において、CCR7受容体を発現する腫瘍細胞を死滅させるか、またはそのアポトーシスを誘発するための方法であって、CCR7受容体に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを治療的に有効な量で前記被験体に投与することを含んでなる、方法。
- 前記腫瘍細胞が慢性リンパ性白血病(CLL)細胞またはマントル細胞リンパ腫(MCL)細胞である、請求項4または5に記載の方法。
- CCR7受容体を発現する腫瘍細胞の二次リンパ組織への遊走を低減するため、および/または二次リンパ組織内への腫瘍細胞の拡散を阻止するための方法であって、CCR7受容体に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントと前記腫瘍細胞を接触させることを含んでなる、方法。
- 治療を必要とする被験体において、CCR7受容体を発現する腫瘍細胞の二次リンパ組織への遊走を低減するため、および/または二次リンパ組織内への腫瘍細胞の拡散を阻止するための方法であって、CCR7受容体に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを治療的に有効な量で前記被験体に投与することを含んでなる、方法。
- 前記腫瘍細胞が慢性リンパ性白血病(CLL)細胞またはマントル細胞リンパ腫(MCL)細胞である、請求項7または8に記載の方法。
- CCR7受容体を発現する腫瘍細胞を死滅させるか、またはそのアポトーシスを誘発するための化合物を同定する方法であって、
a)CCR7受容体を発現する細胞を、抗CCR7抗体またはそのフラグメントに連結した候補化合物と接触させ、
b)前記候補化合物がCCR7受容体を発現する前記細胞を死滅させるかどうかを判定することを含んでなり、
CCR7受容体を発現する前記細胞を死滅させる化合物が、腫瘍細胞を死滅させるか、またはそのアポトーシスを誘発するのに潜在的に有用な化合物とされる、方法。 - 前記細胞が慢性リンパ性白血病(CLL)細胞またはマントル細胞リンパ腫(MCL)細胞である、請求項10に記載の方法。
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