JP2008543953A - エスゾピクロン結晶形態a、実質的に純粋なエスゾピクロン及び光学的に豊富なエスゾピクロンを調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、エスゾピクロン結晶形態A、実質的に化学的に純粋なエスゾピクロン、又は低濃度の残留溶媒を伴うエスゾピクロンを調製するための方法に関する。本発明はまた、エスゾピクロン遊離塩基の光学的な富化のための方法を供する。例えば、本発明の態様の1つは、エスゾピクロン形態Aの調製方法であって、ここで該方法が、イソプロパノール(IPA)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、アセトン、n−ブタノール、イソブタノール、2−ブタノール、テトラヒドロフラン(THF)、炭酸ジメチル、メタノール、エタノール、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド(DMF)、四塩化炭素、トルエン、酢酸イソブチル、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。
Description
本発明は、エスゾピクロン結晶形態A、実質的に純粋なエスゾピクロン、光学的に豊富なエスゾピクロン、及び低濃度の残留溶媒を伴うエスゾピクロンを調製するための方法に関する。
本願は、2006年4月20日に出願された米国仮出願第60/793,303号、及び2007年1月9日に出願された第60/884,109号の利益を主張する。
ゾピクロン、沈静、睡眠又は静穏効果を誘発するために使用することができ、不眠の治療のために有用である非ベンゾヂアゼピンは、4−メチル−1−ピペラジンカルボン酸6−(5−クロロ−2−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−7−オキソ−5H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−5−イルエステル、(±)−6−(5−クロロ−2−ピリジニル)−6,7−ジヒドロ−7−オキソ−5H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−5−イル−4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート、又は6−(5−クロロピリド−2−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニルオキシ−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピラジンの化学名を有するラセミ体であり、以下の式Iで示される。
エスゾピクロンは、ゾピクロンのS−鏡像異性体であり、米国特許第6,444,673 Bl号に従うラセミ体ゾピクロンよりも活性で毒性が少ない。該薬物は、CAS(登録商標)番号138729-47-2を有し、以前はEstorra(登録商標)として知られるLunesta(登録商標)の名称でSepracorTMにより米国で市販されている。エスゾピクロンは、(+)−6−(5−クロロ−2−ピリジニル)−7(S)−(4−メチルピペラジン−1−イル−カルボニルオキシ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−5−オンの化学名を有し、以下の式IIで示される。
遊離塩基形態及び塩形態におけるエスゾピクロンは、米国特許第6,444,673号及び第6,864,257号に開示される。
エスゾピクロンは、ラセミ体ゾピクロンの光学分割により調製することができる。Blaschke, G. et al., Chirality (1993) 5:419-421は、0.5当量のD−(+)−リンゴ酸を使用するエスゾピクロン遊離のその鏡像異性体の調製を開示する。該手順により、ジアステレオマー塩は、メタノール−アセトンの混合物から結晶化され、該塩はその後、中和され、そして遊離塩基は、CH2Cl2/酢酸エチルにより抽出され、そして該溶液の濃縮により沈殿する。リンゴ酸を使用するラセミ体ゾピクロンの光学分割によるエスゾピクロンの調製は、1当量のD−(+)−リンゴ酸を使用する米国特許第6,339,086号において改善された。ラセミ体ゾピクロンの光学分割のための他の方法において、セミプレパレイテイブHPLC法がC.F.F. Gimenez et. al., Chirality (1995) 7:267-271に記載されている。ゾピクロン鏡像異性体分離のためのキャピラリー電気泳動法は、High, J. Resolution Chromatography (2000) 23(6):413-429に記載されている。あるいは、米国特許第2005/0043311A1号は、D−(+)−O,O’−ジベンゾイル−酒石酸を使用してラセミ体ゾピクロンから分離したエスゾピクロンを開示する。該方法に従い、エスゾピクロンはアセトニトリルから結晶化される。
記載されたこれらの方法は、所望されない鏡像異性体を含有する、遊離塩基形態又は塩形態におけるエスゾピクロンを産出する。従って、ジアステレオマー塩又は遊離塩基形態におけるエスゾピクロンの光学純度を改善するための当業界において改善された手順の必要性が存在する。
ゾピクロンは、数種の結晶形態において存在する;これらの形態は、Chem. Commun. (2001) 2204-2205及びJ. Phys. /^France 11 (2001) prlO-93-prlO-97において特徴づけられ、そしてDrug Development and Industrial Pharmacy (2000) 26(5):531-537において言及されている。該結晶形態は、単斜二水和物形態I、単斜無水物形態II及び斜方晶形態IIIである。
Chem. Commun刊行物に開示されるゾピクロンの形態IIIと同様のX線回折(XRD)パターンを有するエスゾピクロン形態Aは、以下の主要なXRDピークにより特徴づけられる:5.1,10.1,11.3,12.6,16.1,18.1,19.1,20.2,21.4,25.7,27.7±0.2°2θ。形態IIIは、同じX線回折(XRD)パターンが、単一の鏡像異性体によっても示されることを示唆するラセミ集合体である。米国特許第6,444,673号及び 米国特許第6,339,086号の開示に従うアセトにトリル又は酢酸エチル中のエスゾピクロン遊離塩基の結晶化は、多形性の形態Aを産生することが発見された。
しかしながら、アセトニトリルは高価であり、そして酢酸エチル中のエスゾピクロンの溶解性は低く、そして完全な溶解を誘導するためには多量の溶媒が必要である。更に、該溶液からエスゾピクロンを回収するために、エスゾピクロン沈殿を誘導するための酢酸エチル濃縮が必要である。より実質的な溶媒を使用するエスゾピクロン形態Aの工業的調製を許容する方法が当業界に必要である。
発明の概要
本発明は、エスゾピクロン形態Aを調製するための方法であって、イソプロパノール(IPA)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、アセトン、n−ブタノール、イソブタノール、2−ブタノール、テトラヒドロフラン(THF)、炭酸ジメチル、メタノール、エタノール、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド(DMF)、四塩化炭素、トルエン、酢酸イソブチル、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。
本発明は、エスゾピクロン形態Aを調製するための方法であって、イソプロパノール(IPA)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、アセトン、n−ブタノール、イソブタノール、2−ブタノール、テトラヒドロフラン(THF)、炭酸ジメチル、メタノール、エタノール、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド(DMF)、四塩化炭素、トルエン、酢酸イソブチル、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。
本発明は、実質的に化学的に純粋なエスゾピクロンを調製するための方法であって、メチルイソブチルケトン、酢酸イソブチル、アセトン、イソブタノール、イソプロパノール(IPA)、THF、トルエン、エタノール:水(好ましくは約1:1の体積比における)、n−ブタノール、2−ブタノール、イソプロパノール:水(好ましくは約3:1〜約10:1、例えば、約3:1、約5:1、約7:1又は約10:1の体積比における)から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。
本発明は、更に、エスゾピクロン遊離塩基の光学的な富化の方法であって、n−ブタノール、2−ブタノール、酢酸イソブチル、イソブタノール、イソプロパノール(IPA)、トルエン、アセトン、イソプロパノール:水(好ましくは約3:1〜約10:1の体積比における)、エタノール:水(好ましくは約1:1〜約1:27の体積比における)、及びアセトン:水(好ましくは約1:1の体積比における)から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法に関する。
本発明の他の態様は、低レベルの残留溶媒を伴うエスゾピクロン遊離塩基を供する。
本発明の他の態様は、低レベルの残留溶媒を伴うエスゾピクロン遊離塩基を調製するための方法であって、トルエン、酢酸イソブチル、約3:1〜約10:1の体積比におけるイソプロパノール:水、及び約1:1〜約95:5の体積比におけるエタノール:水から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。
発明の詳細な説明
本明細書で使用される場合、「エスゾピクロン」は、エスゾピクロン遊離塩基を意味する。
本明細書で使用される場合、「エスゾピクロン」は、エスゾピクロン遊離塩基を意味する。
本明細書で使用される場合、「エスゾピクロン形態A」は、以下の主要なXRDピーク:5.1,10.1,11.3,12.6,16.1,18.1,19.1,20.2,21.4,25.7,27.7±0.2°2θにより特徴づけられる結晶エスゾピクロンである。
本明細書で使用される場合、「周囲温度」は、室温を意味し、そして約18〜約25
℃、例えば、約20〜約22℃の温度を意図する。
℃、例えば、約20〜約22℃の温度を意図する。
本明細書で使用される場合、「実質的に化学的に純粋」は、HPLCにより測定される化学純度として、約97%以上、例えば、少なくとも99%を意味する。
本明細書で使用される場合、エスゾピクロンに関して「実施的に光学的に純粋」は、HPLCにより測定される場合、少なくとも約97%のゾピクロンの(S)−鏡像異性体を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「低レベルの残留溶媒」を伴うエスゾピクロン遊離塩基は、該エスゾピクロンが、エスゾピクロン生成物の重量の約5000ppm以下の酢酸イソブチル、イソプロパノール又はエタノール、及び/又は約1400ppm以下のトルエンの含有量における残留溶媒を含有することを意味する。ここで該残留溶媒は、結晶化後のエスゾピクロン生成物に対して残存する、エスゾピクロンを結晶化するために使用される溶媒である。
本明細書で使用される場合、エスゾピクロン遊離塩基の溶液は、例えば、約50℃〜約還流温度に加熱することにより調製することができる。更に、追加的溶媒の混合は、溶解を助けることができる。使用される溶媒の体積は、各特定の溶媒中のエスゾピクロンの溶解度に基づき決定することができる。
本発明は、エスゾピクロン形態Aを調製するための方法であって、イソプロパノール(IPA)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、アセトン、n−ブタノール、イソブタノール、2−ブタノール、テトラヒドロフラン(THF)、炭酸ジメチル、メタノール、エタノール、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド(DMF)、四塩化炭素、トルエン、酢酸イソブチル、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。あるいは、エスゾピクロン遊離塩基は、前述の群から選択される溶媒中で撹拌することができる。
エスゾピクロン形態Aの結晶化の間撹拌することが好ましい。
沈殿工程は、該溶液又はスラリーを冷却するか、あるいは貧溶媒を該溶液又はスラリーに添加することのいずれかにより行うことができる。
好ましくはエスゾピクロン形態Aの沈殿の前に、加熱することが好ましい。好ましくは該加熱は、周囲温度〜約還流温度の範囲の温度まで行われる。
典型的には、該冷却は、約−10℃〜約周囲温度の範囲の温度まで行われる。
貧溶媒は、好ましくは、非極性溶媒、例えば、エーテル、芳香族炭化水素及び脂肪族炭化水素である。より好ましくは、該貧溶媒は、n−ヘキサン、n−ヘプタン、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)及び水から成る群から選択される。エスゾピクロンの溶液に添加される該貧溶媒の体積は、エスゾピクロンの溶液の約1倍量〜約50倍量において変化することができる。
エスゾピクロン形態Aの得られた結晶形態は、更に変換することができる。
エスゾピクロン形態Aの回収は、当業者に既知のいずれかの方法、例えば、濾過、洗浄及び例えば、真空オーブン中の乾燥により行うことができる。
好ましくは、得られたエスゾピクロン形態Aは、実質的に化学的に純粋である。
好ましくは、得られたエスゾピクロン形態Aは、実質的に光学的に純粋である。
本発明は、実質的に化学的に純粋なエスゾピクロンを調製するための方法であって、メチルイソブチルケトン、酢酸イソブチル、アセトン、イソブタノール、イソプロパノール(IPA)、THF、トルエン、エタノール:水(好ましくは約1:1の体積比における)、n−ブタノール、2−BuOH、イソプロパノール:水(好ましくは約3:1〜約10:1、例えば、約3:1、約5:1、約7:1又は約10:1の体積比における)から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。あるいは、エスゾピクロン遊離塩基は、上述の群から選択される溶媒中で撹拌することができる。
該プロセスパラメータは、上述のとおりである。好ましくは溶媒は、MIBK、イソプロピルアルコール、THF、トルエン、約1:1の体積比におけるエタノール/水、アセトン、2−ブタノール、約3:1、約5:1、約7:1又は約10:1の体積比におけるイソプロピルアルコール/水、及び酢酸イソブチルから成る群から選択される。
得られたエスゾピクロンは、好ましくはエスゾピクロン形態Aである。
好ましくは、該方法により得られた実質的に化学的に純粋なエスゾピクロンは、HPLCにより、約98%以上、より好ましくは約99%以上、さらにより好ましくは約99.5%以上、そして最も好ましくは99.9%若しくはそれ以上の化学純度を有する。
本発明はさらに、エスゾピクロン遊離塩基の光学的な富化のための方法であって、n−ブタノール、2−ブタノール、酢酸イソブチル、イソブタノール、イソプロパノール(IPA)、トルエン、アセトン、IPA/H2O(好ましくは約3:1〜約10:1の体積比における)、エタノール:水(好ましくは約1:1〜約1:27の体積比における)、及びアセトン:水(好ましくは約1:1の体積比における)から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法に関する。あるいは、エスゾピクロン遊離塩基は、上述の群から選択される溶媒中で撹拌することができる。
該プロセスパラメータは、上述のとおりである。
好ましくは、該溶媒は、トルエン、イソプロピルアルコール、n−ブタノール、約3:1、約5:1、約7:1又は約10:1の体積比におけるイソプロピルアルコール/水、及び酢酸イソブチルから成る群から選択される。
より好ましくは、該イソプロピルアルコール対水の体積比は、約7:1〜10:1である。
典型的には、得られた実質的に光学的に純粋な固体のエスゾピクロンは、エスゾピクロン形態Aである。
好ましくは、エスゾピクロンは、出発エスゾピクロン遊離塩基と比較した場合、約0.5%光学的に富んでおり、より好ましくは約4%光学的に富んでおり、そして最も好ましくは約7%光学的に富んでいる。例えば、4%光学的に富んでいるエスゾピクロンは、キラルHPLCにより測定した場合、出発エスゾピクロンの光学純度よりも、エスゾピクロン生成物の光学純度が4%高いことを意味する。
得られたエスゾピクロンは、実質的に光学的に純粋である。該方法により得られた実質的に純粋なエスゾピクロンは、キラルHPLCにより、約98%以上、より好ましくは約99%以上、さらにより好ましくは約99.5%以上、そして最も好ましくは少なくとも99.9%の光学純度を有する。
使用されるイソプロパノールと水の混合物が、約5:1又は10:1の体積比を有する場合、最終エスゾピクロン生成物における残留溶媒は、約5000ppm以下、好ましくは800ppm以下、そしてより好ましくは700ppm以下である。
該方法は、エスゾピクロン生成物の残留溶媒含有量がより低いという点において、米国特許第6,339,086号に対して利点を有する。
好ましくは、該方法は、エスゾピクロンをイソプロパノールと水の混合物中に溶解する工程;加熱する工程;及び冷却し、沈殿を得る工程を含んで成る。好ましくは該加熱は、約周囲温度から還流温度、より好ましくは還流温度の温度まで行われる。好ましくは冷却は、約0℃〜約室温の範囲の温度、より好ましくは約10℃の温度まで行われる。好ましくは冷却後、スラリーが得られる。好ましくは、該スラリーは撹拌される。好ましくは該スラリーは約30分〜約20時間撹拌される。
好ましくは、得られたエスゾピクロンはエスゾピクロン形態Aである。
該方法のいくつかの態様において、得られたエスゾピクロンは、キラルHPLCにおり測定した場合、出発エスゾピクロン遊離塩基と比較して少なくとも約0.1%光学的に富んでおり、好ましくは少なくとも約4%光学的に富んでおり、そしてより好ましくは少なくとも約4.5%光学的に富んでいる。例えば、得られたエスゾピクロンは、約0.1%又は約4%光学的に富んでいてよい。
好ましくはエスゾピクロン生成物の沈殿物が更に回収される。
いずれかの上述の方法におけるエスゾピクロン、好ましくは形態Aの回収は、当業界に既知のいずれかの手段により、例えば、濾過、洗浄及び真空下における乾燥により行うことができる。好ましくは該洗浄は、該方法において使用された同じ溶媒で行われる。好ましくは該方法に使用される溶媒がIPA/水である場合、該洗浄はIPAで行われる。好ましくは該乾燥は、約30℃〜約70℃、より好ましくは約50℃〜約60℃、そして最も好ましくは約50℃において行われる。
本発明の他の態様は、低レベルの残留溶媒を伴うエスゾピクロン遊離塩基を供する。
本発明の他の態様は、低レベルの残留溶媒を伴うエスゾピクロン遊離塩基を調製するための方法であって、トルエン、酢酸イソブチル、約3:1〜約10:1の体積比におけるイソプロパノール:水、及び約1:1〜約95:5の体積比におけるエタノール:水から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法を供する。あるいは、これらの溶媒の混合物を該方法において使用することができる。
低レベルの残留溶媒を伴うエスゾピクロン遊離塩基は、好ましくは約1350ppm以下のトルエン(より好ましくは約890ppm以下のトルエン)、約600ppm以下の酢酸イソブチル又は約800ppm以下(より好ましくは約700ppm以下)のイソプロピルアルコールを含有する。
好ましくは、該方法は、トルエン、酢酸イソブチル、約3:1〜約10:1の体積比におけるイソプロパノール:水、及び約1:1〜約95:5の体積比におけるエタノール:水から成る群から選択される溶媒中のエスゾピクロン遊離塩基の溶液を供する工程、及び該エスゾピクロンを沈殿する工程を含んで成る。エスゾピクロンは、冷却すること、あるいは蒸発を介する溶媒除去、例えば、真空下における蒸発により該溶媒から沈殿させることができる。
好ましくは、該方法は、エスゾピクロン遊離塩基とトルエン、酢酸イソブチル、約3:1〜約10:1の体積比におけるイソプロパノール:水、及び約1:1〜約95:5の体積比におけるエタノール:水から成る群から選択される溶媒を組み合わせる工程;加熱する工程;及び冷却する工程を含んで成る。
好ましくは、該加熱は、約30℃〜約90℃、より好ましくは約60℃〜約80℃まで行われる。好ましくは、該冷却は、およそ周囲温度以下の温度まで行われる。
該イソプロパノール:水体積比は、約7:1〜10:1である。
該エタノール:水体積比は、約3:1〜10:1、より好ましくは約95:5である。
好ましくは、得られたエスゾピクロンは、実質的に化学的に純粋である。
好ましくは、得られたエスゾピクロンは、実質的に光学的に純粋である。
好ましくは、得られたエスゾピクロンは、エスゾピクロン形態Aである。
制限された体積の水を伴うエスゾピクロンの溶液中のイソプロパノール:水及びエタノール:水の使用は、少量の有機溶媒を使用することができるため、有利である。
本発明の方法により得られたエスゾピクロン形態Aの同定は、多様な角度計、Cuターゲットアノードを備えるX線チューブ(Cu放射λ=1.5418オングストローム)、固体検出器、及びラウンドスタンダードアルミニウムサンプルホルダーを有するScintagX線粉末回折計を使用して当業界で既知な方法により得られた粉末X線回折(XRD)パターンの分析により確認した。
一定の好ましい態様に対する参考を伴い本発明を記載したが、明細書を考慮することにより他の態様も当業者に明らかであると思われる。本発明は更に、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に説明する以下の実施例に対する参考により明らかとされる。物質及び方法の両方における多くの改変は、本発明の範囲を離れることなく実施できることは当業者に明らかであるものと考える。
HPLC法(光学純度に関して)
カラム及びパッキング:Chiralcel OD−H 4.6×250mm,5μm
溶出剤: エタノール中0.1%DEA
停止時間: 25分
流速: 0.7ml/分
検出器; 306nm
注射用量: 20μl
希釈剤: エタノール
カラム温度: 25℃
オートサンプラー温度:10℃
実行時間:R−ZP: 12.9分;S−ZP:18.4分
カラム及びパッキング:Chiralcel OD−H 4.6×250mm,5μm
溶出剤: エタノール中0.1%DEA
停止時間: 25分
流速: 0.7ml/分
検出器; 306nm
注射用量: 20μl
希釈剤: エタノール
カラム温度: 25℃
オートサンプラー温度:10℃
実行時間:R−ZP: 12.9分;S−ZP:18.4分
HPLC法(化学純度に関して)
カラム及びパッキング:Inertsil ODS 3 V250*4.6mm 5μ C.N5020−01802
バッファー調製:1NのNaOHでpH=7.0に調整した0.01Mのリン酸二水素ナトリウム
溶出剤A:66%バッファー:34%アセトニトリル
溶出剤B:アセトニトリル
溶出剤の勾配: 時間(分) 溶出剤A(%) 溶出剤B(%)
0分 100 0
13分 100 0
23分 40 60
23分 40 60
停止時間: 33分
平衡時間: 7分
流速: 1.0ml/分
検出器; 306nm
注射用量: 20μl
希釈剤: 50%アセトニトリル:50%バッファー
カラム温度: 25℃
オートサンプラー温度:5℃
カラム及びパッキング:Inertsil ODS 3 V250*4.6mm 5μ C.N5020−01802
バッファー調製:1NのNaOHでpH=7.0に調整した0.01Mのリン酸二水素ナトリウム
溶出剤A:66%バッファー:34%アセトニトリル
溶出剤B:アセトニトリル
溶出剤の勾配: 時間(分) 溶出剤A(%) 溶出剤B(%)
0分 100 0
13分 100 0
23分 40 60
23分 40 60
停止時間: 33分
平衡時間: 7分
流速: 1.0ml/分
検出器; 306nm
注射用量: 20μl
希釈剤: 50%アセトニトリル:50%バッファー
カラム温度: 25℃
オートサンプラー温度:5℃
例1−酢酸エチルからのエスゾピクロン形態Aの調製[比較例]
エスゾピクロン遊離塩基(1g)に酢酸エチル(ARグレード)(20ml)を添加し、そして該スラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更に10mlの酢酸エチルを該固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を氷アセトン浴中で約−10℃の温度に15分間冷却した。沈殿は60℃で開始した。該混合物を約−10℃で1時間撹拌した。固形物を濾過し、2mlのEtOAcで洗浄し、そして真空オーブン中60℃で乾燥させ、エスゾピクロン形態Aを産出した。収率80%。
エスゾピクロン遊離塩基(1g)に酢酸エチル(ARグレード)(20ml)を添加し、そして該スラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更に10mlの酢酸エチルを該固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を氷アセトン浴中で約−10℃の温度に15分間冷却した。沈殿は60℃で開始した。該混合物を約−10℃で1時間撹拌した。固形物を濾過し、2mlのEtOAcで洗浄し、そして真空オーブン中60℃で乾燥させ、エスゾピクロン形態Aを産出した。収率80%。
例2−MIBKからのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)にMIBK(CPグレード)(6ml)を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。加熱中、更に6mlのMIBKを添加した。還流温度において、更なる溶媒(9ml)を添加し、該固形物の完全溶解を誘導した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は80℃で開始した。その後、害混合物を45分間26℃に冷却し、そして室温で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、2mlのMIBKで洗浄し、そして真空オーブン中65℃で乾燥させた。湿った物質はエスゾピクロン形態Aであった。収率80%(HPLCによる化学純度99.96%)。
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)にMIBK(CPグレード)(6ml)を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。加熱中、更に6mlのMIBKを添加した。還流温度において、更なる溶媒(9ml)を添加し、該固形物の完全溶解を誘導した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は80℃で開始した。その後、害混合物を45分間26℃に冷却し、そして室温で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、2mlのMIBKで洗浄し、そして真空オーブン中65℃で乾燥させた。湿った物質はエスゾピクロン形態Aであった。収率80%(HPLCによる化学純度99.96%)。
例3−n−ブタノールからのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)にn−BuOH(CPグレード)(6ml)を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。該固形物が完全に溶解するまで、還流温度(114℃)において、更に4mlのn−BuOHをスラリーに添加した。その後加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。固形物の沈殿は100℃で開始した。該混合物を約40分間29℃に冷却し、その後室温(26℃〜29℃)で1時間撹拌した。該固形物を濾過し、3mlのn−BuOHで洗浄し、そして真空オーブン中65℃、7mmHgで乾燥させた。収率90%(HPLCによる化学純度100%)。
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)にn−BuOH(CPグレード)(6ml)を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。該固形物が完全に溶解するまで、還流温度(114℃)において、更に4mlのn−BuOHをスラリーに添加した。その後加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。固形物の沈殿は100℃で開始した。該混合物を約40分間29℃に冷却し、その後室温(26℃〜29℃)で1時間撹拌した。該固形物を濾過し、3mlのn−BuOHで洗浄し、そして真空オーブン中65℃、7mmHgで乾燥させた。収率90%(HPLCによる化学純度100%)。
例4−イソブタノールからのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン遊離塩基(1g)にi−BuOH(CPグレード)(6ml)を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。該固形物が完全に溶解するまで、還流温度(106℃)において、更に4mlのi−BuOHをスラリーに添加した。その後加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。固形物の沈殿は97℃で開始した。該混合物を〜35分間24℃に冷却し、その後室温(〜24℃)で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、2mlのi−BuOHで洗浄し、そして真空オーブン中60℃、7mmHgで乾燥させた。収率71%(HPLCによる化学純度97.37%)。
エスゾピクロン遊離塩基(1g)にi−BuOH(CPグレード)(6ml)を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。該固形物が完全に溶解するまで、還流温度(106℃)において、更に4mlのi−BuOHをスラリーに添加した。その後加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。固形物の沈殿は97℃で開始した。該混合物を〜35分間24℃に冷却し、その後室温(〜24℃)で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、2mlのi−BuOHで洗浄し、そして真空オーブン中60℃、7mmHgで乾燥させた。収率71%(HPLCによる化学純度97.37%)。
例5−イソプロパノールからのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)にIPA(HPLCグレード)(3ml)を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。加熱中、更に6mlのIPAを添加した。該固形物が完全に溶解するまで、還流温度(82℃)において、更に62mlのIPAをスラリーに添加した。その後加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。固形物の沈殿は60℃で開始した。該混合物を〜40分間25℃に冷却し、その後室温(約26℃〜29℃)で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、3mlのIPAで洗浄し、そして棚で週末にわたり乾燥させた。その後固形物を60℃で乾燥させた。収率80%(HPLCによる化学純度99.94%)。
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)にIPA(HPLCグレード)(3ml)を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。加熱中、更に6mlのIPAを添加した。該固形物が完全に溶解するまで、還流温度(82℃)において、更に62mlのIPAをスラリーに添加した。その後加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。固形物の沈殿は60℃で開始した。該混合物を〜40分間25℃に冷却し、その後室温(約26℃〜29℃)で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、3mlのIPAで洗浄し、そして棚で週末にわたり乾燥させた。その後固形物を60℃で乾燥させた。収率80%(HPLCによる化学純度99.94%)。
例6−THFからのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)にTHF(エクストラドライ)(7.5ml)を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更に16mlのTHFを固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は45℃で開始した。該混合物を〜1時間27℃に冷却し、その後室温で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、3mlのTHFで洗浄し、そして真空オーブン中60℃で乾燥させた。収率60%(HPLCによる化学純度99.93%)。
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)にTHF(エクストラドライ)(7.5ml)を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更に16mlのTHFを固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は45℃で開始した。該混合物を〜1時間27℃に冷却し、その後室温で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、3mlのTHFで洗浄し、そして真空オーブン中60℃で乾燥させた。収率60%(HPLCによる化学純度99.93%)。
例7−トルエンからのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン遊離塩基(0.9g)にトルエン(エクストラドライ)(4.5ml)を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更なるトルエン(4ml)を固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は70℃で開始した。該混合物を〜50分間26℃に冷却し、その後室温で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、1.5mlのトルエンで洗浄し、そして真空オーブン中65℃で乾燥させた。収率70%(HPLCによる化学純度99.72%)。
エスゾピクロン遊離塩基(0.9g)にトルエン(エクストラドライ)(4.5ml)を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更なるトルエン(4ml)を固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は70℃で開始した。該混合物を〜50分間26℃に冷却し、その後室温で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、1.5mlのトルエンで洗浄し、そして真空オーブン中65℃で乾燥させた。収率70%(HPLCによる化学純度99.72%)。
例8−EtOH/H2O(1:1)からのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)に体積に基づき1:1のEtOH/H2O混合物(15ml)を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。75℃において、固形物の完全溶解が観察された。加熱を80℃で停止し、そしてスラリーを室温に冷却した。沈殿は68℃で開始した。該混合物を〜50分間28℃に冷却し、その後室温で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、3mlの溶媒混合物で洗浄し、そして真空オーブン中60℃で乾燥させた。収率67%(HPLCによる化学純度99.65%)。
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)に体積に基づき1:1のEtOH/H2O混合物(15ml)を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。75℃において、固形物の完全溶解が観察された。加熱を80℃で停止し、そしてスラリーを室温に冷却した。沈殿は68℃で開始した。該混合物を〜50分間28℃に冷却し、その後室温で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、3mlの溶媒混合物で洗浄し、そして真空オーブン中60℃で乾燥させた。収率67%(HPLCによる化学純度99.65%)。
例9−i−BuOAcからのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)にi−BuOAc(ARグレード)(7.5ml)を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更に18mlのi−BuOAcを固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は85℃で開始した。該混合物を〜50分間28℃に冷却し、その後室温で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、3mlのi−BuOAcで洗浄し、そして真空オーブン中50℃で乾燥させた。収率93%(HPLCによる化学純度99.95%)。
エスゾピクロン遊離塩基(1.5g)にi−BuOAc(ARグレード)(7.5ml)を添加し、そしてスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、更に18mlのi−BuOAcを固形物の完全溶解に添加した。加熱を停止し、そして該溶液を室温に冷却した。沈殿は85℃で開始した。該混合物を〜50分間28℃に冷却し、その後室温で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、3mlのi−BuOAcで洗浄し、そして真空オーブン中50℃で乾燥させた。収率93%(HPLCによる化学純度99.95%)。
例10〜20−例2〜9に記載される方法による他の溶媒からのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン形態Aはまた、以下の表中に示される他の溶媒を使用して、例2〜9に記載される対応する方法により調製された。
エスゾピクロン形態Aはまた、以下の表中に示される他の溶媒を使用して、例2〜9に記載される対応する方法により調製された。
例21−溶媒としてTHF及び貧溶媒としてMTBEからのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン遊離塩基(0.8g)にTHFエクストラドライ(12.5ml)を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、該固形物を溶解し、透明な溶液を与えた。固形物が沈殿を開始するまで、該溶液にMTBE(CPグレード)を添加した。MTBE添加と共に、該溶液の温度を下げた。8mlのMTBEを添加した後、沈殿は約60℃の温度で開始し、加熱を停止し、そして該スラリーを室温に冷却した。該混合物を25分間28℃に冷却し、その後28℃で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、1.5mlのMTBEで洗浄し、そして真空オーブン中60℃で乾燥させた。収率75%。
エスゾピクロン遊離塩基(0.8g)にTHFエクストラドライ(12.5ml)を添加し、そして得られたスラリーを還流温度に加熱した。還流温度において、該固形物を溶解し、透明な溶液を与えた。固形物が沈殿を開始するまで、該溶液にMTBE(CPグレード)を添加した。MTBE添加と共に、該溶液の温度を下げた。8mlのMTBEを添加した後、沈殿は約60℃の温度で開始し、加熱を停止し、そして該スラリーを室温に冷却した。該混合物を25分間28℃に冷却し、その後28℃で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、1.5mlのMTBEで洗浄し、そして真空オーブン中60℃で乾燥させた。収率75%。
例22〜26−例21に記載される方法による他の溶媒/貧溶媒からのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン形態Aはまた、例21に記載される対応する方法により、以下の表に示される他の溶媒/貧溶媒を使用して調製された。
エスゾピクロン形態Aはまた、例21に記載される対応する方法により、以下の表に示される他の溶媒/貧溶媒を使用して調製された。
例27〜31−例2〜9に記載される方法による光学的に富化されたエスゾピクロン形態Aの調製
例32〜35−IPA/水からのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン(2.0g,光学純度95.5〜98.5%)を水性イソプロパノール(「IPA」)中に、還流温度で加熱することにより溶解させた。該溶液を撹拌しながら室温に1時間冷却し、そして更に室温で1時間撹拌した。該固形物を濾過し、水性イソプロパノールで洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させ、収率85〜95%を伴うエスゾピクロン結晶形態Aを生じた。
エスゾピクロン(2.0g,光学純度95.5〜98.5%)を水性イソプロパノール(「IPA」)中に、還流温度で加熱することにより溶解させた。該溶液を撹拌しながら室温に1時間冷却し、そして更に室温で1時間撹拌した。該固形物を濾過し、水性イソプロパノールで洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させ、収率85〜95%を伴うエスゾピクロン結晶形態Aを生じた。
例36−10℃に冷却することによるIPA/水からのエスゾピクロン形態Aの調製
エスゾピクロン(7g,光学純度98.45%)を水性イソプロパノール10:1(136.5ml)中に、還流温度で加熱することにより溶解させた。該溶液を撹拌しながら約10℃に1時間冷却し、そして更に該温度で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、水性イソプロパノールで洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させ、収率89.5%を伴う結晶形態Aを有するエスゾピクロンを得た(光学純度:HPLCにより99.91%,化学純度:HPLCにより99.4%)。
エスゾピクロン(7g,光学純度98.45%)を水性イソプロパノール10:1(136.5ml)中に、還流温度で加熱することにより溶解させた。該溶液を撹拌しながら約10℃に1時間冷却し、そして更に該温度で2時間撹拌した。該固形物を濾過し、水性イソプロパノールで洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させ、収率89.5%を伴う結晶形態Aを有するエスゾピクロンを得た(光学純度:HPLCにより99.91%,化学純度:HPLCにより99.4%)。
例37−米国特許第6,339,086号の例2の再現
水(4ml)中のエスゾピクロンリンゴ酸塩(2.0g,3.74mmol,純度特性HPLCにより99.96%及び光学純度HPLCにより96%)及び酢酸エチル(20ml)の混合物に、40%の水性炭酸カリウム(1.6g,4.64mmol)を撹拌しながら30℃でゆっくりと添加した。その後該混合物を60℃で加熱し、そして有機相を単離し、そして20mlの水で洗浄した。該混合物を該有機溶媒の2/3体積に濃縮した。生じたスラリーを5℃に冷却し、そして同温度で更に2時間撹拌した。該固形物を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させ(最初の乾燥工程)、7534ppm(GC)のレベルにおける残留酢酸エチルを含有する、HPLCによる96.35%の光学純度を伴うエスゾピクロンを生じた。該エスゾピクロンを、真空下75℃で18時間更に乾燥させ(2番目の乾燥工程)、7360ppm(GC)のレベルにおける残留酢酸エチルを含有するエスゾピクロンを産生した。
水(4ml)中のエスゾピクロンリンゴ酸塩(2.0g,3.74mmol,純度特性HPLCにより99.96%及び光学純度HPLCにより96%)及び酢酸エチル(20ml)の混合物に、40%の水性炭酸カリウム(1.6g,4.64mmol)を撹拌しながら30℃でゆっくりと添加した。その後該混合物を60℃で加熱し、そして有機相を単離し、そして20mlの水で洗浄した。該混合物を該有機溶媒の2/3体積に濃縮した。生じたスラリーを5℃に冷却し、そして同温度で更に2時間撹拌した。該固形物を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させ(最初の乾燥工程)、7534ppm(GC)のレベルにおける残留酢酸エチルを含有する、HPLCによる96.35%の光学純度を伴うエスゾピクロンを生じた。該エスゾピクロンを、真空下75℃で18時間更に乾燥させ(2番目の乾燥工程)、7360ppm(GC)のレベルにおける残留酢酸エチルを含有するエスゾピクロンを産生した。
例38−米国特許第6,339,086号の例2の方法に類似する方法を行うための他の有機溶媒の使用
水(4ml)中のエスゾピクロンリンゴ酸塩(2.0g,3.74mmol,純度特性HPLCにより99.96%及び光学純度HPLCにより96%)及び以下の表に示される有機溶媒の1つの混合物に、40%の水性炭酸カリウム(1.6g,4.64mmol)を撹拌しながら30℃でゆっくりと添加した。その後該混合物を加熱し、そして有機相を単離し、そして20mlの水で洗浄した。該混合物を濃縮した。生じたスラリーを5℃に冷却し、そして同温度で更に2時間撹拌した。該固形物を濾過し、冷有機溶媒(前に使用したもの)で洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させ(最初の乾燥工程)、残留溶媒を含有するエスゾピクロンを得た。該エスゾピクロンを、真空下75℃で18時間更に乾燥させ(2番目の乾燥工程)、残留溶媒を含有するエスゾピクロンを生じた。
水(4ml)中のエスゾピクロンリンゴ酸塩(2.0g,3.74mmol,純度特性HPLCにより99.96%及び光学純度HPLCにより96%)及び以下の表に示される有機溶媒の1つの混合物に、40%の水性炭酸カリウム(1.6g,4.64mmol)を撹拌しながら30℃でゆっくりと添加した。その後該混合物を加熱し、そして有機相を単離し、そして20mlの水で洗浄した。該混合物を濃縮した。生じたスラリーを5℃に冷却し、そして同温度で更に2時間撹拌した。該固形物を濾過し、冷有機溶媒(前に使用したもの)で洗浄し、真空下50℃で一晩乾燥させ(最初の乾燥工程)、残留溶媒を含有するエスゾピクロンを得た。該エスゾピクロンを、真空下75℃で18時間更に乾燥させ(2番目の乾燥工程)、残留溶媒を含有するエスゾピクロンを生じた。
例37及び38の結果(中和、有機溶媒での抽出、及び沈殿によるエスゾピクロンリンゴ酸塩からのエスゾピクロンの調製に関する)は、以下の表に示される。
**エスゾピクロンの物質バランス:これらの実験における固体及び母液中の物質の収率は83%未満であったが、母液中に溶解した純度特性は約95%であり、エスゾピクロンの分解を示した。水相において、エスゾピクロンは存在しなかった。
例39−水中の中和、濾過及び有機溶媒からの結晶化によるエスゾピクロンリンゴ酸塩からのエスゾピクロンの調製
例39は、異なる溶媒を使用して、例38に記載の手順を用いて行った。該実験の結果は、以下の表に示される。
例39は、異なる溶媒を使用して、例38に記載の手順を用いて行った。該実験の結果は、以下の表に示される。
Claims (61)
- エスゾピクロン形態Aを調製するための方法であって、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、アセトン、n−ブタノール、イソブタノール、2−ブタノール、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、メタノール、エタノール、乳酸エチル、ジメチルホルムアミド、四塩化炭素、トルエン、酢酸イソブチル、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法。
- 前記エスゾピクロン遊離塩基を、更に溶媒中で加熱する工程を含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 前記エスゾピクロン形態Aが、冷却することにより調製される、請求項1に記載の方法。
- 前記冷却が、約−10℃〜周囲温度の温度まで行われる、請求項3に記載の方法。
- 前記溶媒中のエスゾピクロン遊離塩基の溶液が撹拌される、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒中のエスゾピクロン遊離塩基を、更に撹拌する工程を含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 前記エスゾピクロン形態Aが、少なくとも1の貧溶媒の添加により沈殿される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1の貧溶媒が、非極性有機溶媒及び水から成る群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも1の貧溶媒が、エーテル、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素及び水から成る群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも1の貧溶媒が、メチルtert−ブチルエーテル、n−ヘキサン、n−ヘプタン及び水から成る群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 少なくとも1の貧溶媒の体積が、エスゾピクロン遊離塩基の溶液の体積に基づき、約1倍量〜約50倍量の範囲である、請求項7に記載の方法。
- 前記溶媒中のエスゾピクロン遊離塩基及び少なくとも1の貧溶媒を、更に撹拌する工程を含んで成る、請求項7に記載の方法。
- 前記溶媒が、メチルイソブチルケトン、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、トルエン、約1:1の体積比におけるエタノール/水、アセトン、2−ブタノール、約3:1、約5:1、約7:1又は約10:1の体積比におけるイソプロパノール/水、及び酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記エスゾピクロン形態A生成物がHPLCにより測定される場合、約97%以上の化学純度を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記エスゾピクロン形態A生成物がHPLCにより測定される場合、少なくとも約97%の化学純度を有する、請求項1に記載の方法。
- HPLCにより測定される場合、約97%以上の化学純度を有するエスゾピクロンの調製方法であって、メチルイソブチルケトン、酢酸イソブチル、アセトン、イソブタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール:水、n−ブタノール、2−ブタノール、イソプロパノール:水及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法。
- 前記エタノール:水が約1:1の体積比を有し、そして前記イソプロパノール:水が約3:1〜約10:1の体積比を有する、請求項16に記載の方法。
- 前記溶媒が、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、約1:1の体積比におけるエタノール:水、アセトン、n−ブタノール、2−ブタノール、約3:1、約5:1、約7:1又は約10:1の体積比におけるイソプロパノール:水、及び酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記溶媒が、約1:1の体積比におけるエタノール:水、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、約3:1、約5:1、約7:1又は約10:1の体積比におけるイソプロパノール:水、トルエン及び酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記溶媒が、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン、約3:1、約5:1、約7:1又は約10:1の体積比におけるイソプロパノール:水、トルエン及び酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記溶媒中のエスゾピクロン遊離塩基の溶液が撹拌される、請求項16に記載の方法。
- 前記エスゾピクロン遊離塩基及び溶媒を、更に撹拌する工程を含んで成る、請求項16に記載の方法。
- 前記エスゾピクロン生成物が、約99%以上の化学純度を有する、請求項16に記載の方法。
- 前記エスゾピクロン生成物が、約99.5%以上の化学純度を有する、請求項23に記載の方法。
- 前記エスゾピクロン生成物が、少なくとも約99.9%の化学純度を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記エスゾピクロン生成物がエスゾピクロン形態Aである、請求項16に記載の方法。
- HPLCにより測定される場合、少なくとも約97%のゾピクロンの(S)−鏡像異性体を有するエスゾピクロン遊離塩基を調製するための方法であって、n−ブタノール、2−ブタノール、酢酸イソブチル、イソブタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトン、イソプロパノール:水、エタノール:水、アセトン:水及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロン遊離塩基を結晶化する工程を含んで成る方法。
- 前記イソプロパノール:水混合物が約3:1〜約10:1の体積比を有し、前記エタノール:水混合物が約1:1〜約1:27の体積比を有し、そしてアセトン:水混合物が約1:1の体積比を有する、請求項27に記載の方法。
- 前記溶媒が、トルエン、約3:1、約5:1、約7:1又は約10:1の体積比におけるイソプロパノール:水、及び酢酸イソブチルから成る群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記溶媒が、約5:1〜約10:1の体積比を有するイソプロパノール:水混合物である、請求項28に記載の方法。
- 前記溶媒が、約7:1〜約10:1の体積比を有するイソプロパノール:水混合物である、請求項30に記載の方法。
- 前記溶媒中の出発エスゾピクロン遊離塩基の溶液が撹拌される、請求項27に記載の方法。
- 前記出発エスゾピクロン遊離塩基及び溶媒を、更にスラリー化する工程を含んで成る、請求項27に記載の方法。
- 得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物がエスゾピクロン形態Aである、請求項27に記載の方法。
- 得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、出発エスゾピクロン遊離塩基と比較した場合、少なくとも約0.1%光学的に富んでいる、請求項27に記載の方法。
- 得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、出発エスゾピクロン遊離塩基と比較した場合、少なくとも約4%光学的に富んでいる、請求項35に記載の方法。
- 得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、出発エスゾピクロン遊離塩基と比較した場合、約7%光学的に富んでいる、請求項36に記載の方法。
- 得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、約99%以上の光学純度を有する、請求項27に記載の方法。
- 得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、約99.5%以上の光学純度を有する、請求項38に記載の方法。
- 得られたエスゾピクロン遊離塩基生成物が、少なくとも約99.9%の光学純度を有する、請求項39に記載の方法。
- 前記エスゾピクロン遊離塩基が、イソプロパノール及び水の混合物中に溶解され、続いて加熱し、その後冷却し、少なくとも約97%のエスゾピクロンを有するエスゾピクロン遊離塩基生成物として沈殿を得る、請求項27に記載の方法。
- 前記加熱が約還流温度まで行われ、そして冷却が約0℃〜室温まで行われる、請求項41に記載の方法。
- 前記冷却が約10℃まで行われる、請求項41に記載の方法。
- 冷却を介してスラリーが得られ、そして該スラリーが撹拌される、請求項41に記載の方法。
- 前記スラリーが約30分〜約20時間撹拌される、請求項44に記載の方法。
- エスゾピクロンの重量の約5000ppm以下の酢酸イソブチル、イソプロパノール又はエタノール、及び/又は約1400ppm以下のトルエンを有するエスゾピクロン。
- 約600ppm以下の酢酸イソブチル、約800ppm以下のイソプロパノール、及び/又は約1350ppm以下のトルエンを有するエスゾピクロン。
- 約890ppm以下のトルエンを有する、請求項47に記載のエスゾピクロン。
- 残留溶媒として、エスゾピクロンの重量の約5000ppm以下の酢酸イソブチル、イソプロパノール又はエタノール、及び/又は約1400ppm以下のトルエンを有するエスゾピクロンを有するエスゾピクロン遊離塩基を調製するための方法であって、トルエン、酢酸イソブチル、約3:1〜約10:1の体積比におけるイソプロパノール:水、約1:1〜約95:5の体積比におけるエタノール:水、及びこれらの混合物から成る群から選択される溶媒からエスゾピクロンを結晶化する工程を含んで成る方法。
- 前記出発エスゾピクロン及び溶媒を、更に加熱する工程を含んで成る、請求項49に記載の方法。
- 前記加熱が還流温度まで行われる、請求項50に記載の方法。
- 前記加熱が約30℃〜約90℃まで行われる、請求項50に記載の方法。
- 前記加熱が約60℃〜約80℃まで行われる、請求項52に記載の方法。
- 前記エスゾピクロン生成物が、出発エスゾピクロン及び溶媒の混合物を冷却することにより沈殿される、請求項49に記載の方法。
- 前記冷却が室温以下まで行われる、請求項54に記載の方法。
- 前記溶媒が、約7:1〜約10:1の体積比におけるイソプロパノール:水である、請求項49に記載の方法。
- 前記溶媒が、約3:1〜約10:1の体積比におけるエタノール:水である、請求項49に記載の方法。
- 前記溶媒が、約95:5の体積比におけるエタノール:水である、請求項49に記載の方法。
- 得られたエスゾピクロンが、約97%以上の化学純度を有する、請求項49に記載の方法。
- 得られたエスゾピクロンが、少なくとも97%の化学純度を有する、請求項49に記載の方法。
- 得られたエスゾピクロンが、エスゾピクロン形態Aである、請求項49に記載の方法。
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