JP2008543874A5 - - Google Patents

Description

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
を、式（２０）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる際に、式（２０）の化合物の１位の炭素上のヒドロキシル基のｃｉｓ相対配置が式（２１）の化合物の１位の炭素で保持される適切な条件下で合成する工程；および
（ｂ）式（２１）の化合物を適切な条件下で還元して式（ＩＩ）の化合物を合成する工程。

Claims (33)

1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
   

   

   （式中：
   Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
   この方法は以下の工程を含む：
   （ａ）式（４）の化合物：
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、式（４）の化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）と式（５）の化合物：
   

   

   （式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりであり、Ｑは脱離基である）
   とを反応させ式（６）の化合物：
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
   を、式（４）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる際に、式（４）の化合物の１位の炭素上のヒドロキシル基のｔｒａｎｓ相対配置が式（６）の化合物の１位の炭素で保持される適切な条件下で合成する工程；および
   （ｂ）式（６）の化合物を適切な条件下で還元して式（Ｉ）の化合物を合成する工程。
2. 式（４）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる前に脱保護工程をさらに含み、この脱保護工程が、式（３）の化合物：
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒ^１は酸素保護基であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
   を適切な脱保護条件下で処理し、上述の式（４）の化合物を合成する工程を含む、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項２に記載の方法。
4. 式（３）の化合物を合成するための環化工程をさらに含み、この環化工程が、式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物：
   

   

   

   （式中、各Ｒ^１は独立して酸素保護基であり、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
   を適切な条件下で反応させ、上述の式（３）の化合物を合成する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
5. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項４に記載の方法。
6. 式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物を合成するための縮合工程をさらに含み、この縮合工程が、式（１）の化合物：
   

   

   （式中、Ｒ^１は酸素保護基である）
   と式（２ａ）の化合物：
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、式（２ａ）の化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
   とを上述の式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物を合成するための適切な条件下で反応させる工程を含む、請求項４に記載の方法。
7. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項６に記載の方法。
8. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
   

   

   （式中：
   Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
   この方法は以下の工程を含む：
   （ａ）式（１ａ）の化合物：
   

   

   と式（２ａ）の化合物：
   

   

   とを適切な縮合条件下で反応させて生成物を合成する工程；
   （ｂ）（ａ）の生成物と式（５）の化合物：
   

   

   （式中、Ｑは脱離基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
   とを適切なエーテルカップリング条件下で反応させて生成物を合成する工程；
   （ｃ）（ｂ）の生成物を適切な環化条件下で反応させ、式（６）の化合物：
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
   を合成する工程；および
   （ｄ）式（６）の化合物を適切な条件下で還元し、上述の式（Ｉ）の化合物を合成する工程。
9. （ａ）の生成物が、式（９）の化合物、式（１０）の化合物：
   

   

   または
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
   または式（９）の化合物と式（１０）の化合物との混合物を含む、請求項８に記載の方法。
10. （ｂ）の生成物が、式（１１）の化合物、式（１２）の化合物：
    

    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
    または式（１１）の化合物と式（１２）の化合物との混合物を含む、請求項８または９に記載の方法。
11. 式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を合成する工程をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 式（Ｉ）の化合物が、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるが、但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない式（Ｉ）の化合物である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物：
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグである、請求項１２に記載の方法。
14. 式（Ｉ）の化合物が以下の化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    および
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
15. １個の立体異性体として、またはその混合物として、以下の化合物：
    

    

    （式中：
    Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
    Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
    各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり；
    各Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり；
    各Ｒ’は、場合により置換されたアルキルスルホニルまたは場合により置換されたアリールスルホニル基であり；
    各Ｒ^１は酸素保護基である；
    但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない）
    またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグからなる群から選択される化合物。
16. 式（Ｉ）の化合物が、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、請求項１５に記載の化合物。
17. 以下からなる群から選択される化合物：
    （３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール；および
    （３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール。
18. 式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
    

    

    （式中：
    Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
    Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
    この方法は以下の工程を含む：
    （ａ）式（２０）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、式（２０）の化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
    と式（５）の化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりであり、Ｑは脱離基である）
    とを反応させ式（２１）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
    を、式（２０）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる際に、式（２０）の化合物の１位の炭素上のヒドロキシル基のｃｉｓ相対配置が式（２１）の化合物の１位の炭素で保持される適切な条件下で合成する工程；および
    （ｂ）式（２１）の化合物を適切な条件下で還元して式（ＩＩ）の化合物を合成する工程。
19. 式（２０）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる前に脱保護工程をさらに含み、この脱保護工程が、式（１９）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒ^１は酸素保護基であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
    を適切な脱保護条件下で処理し、上述の式（２０）の化合物を合成する工程を含む、請求項１８に記載の方法。
20. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項１９に記載の方法。
21. 式（１９）の化合物を合成するための環化工程をさらに含み、この環化工程が、式（２３）の化合物または式（２４）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^１は独立して酸素保護基であり、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
    または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を適切な条件下で反応させ、上述の式（１９）の化合物を合成する工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
22. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項２１に記載の方法。
23. 式（２３）の化合物または式（２４）の化合物または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を合成するための縮合工程をさらに含み、この縮合工程が、式（１８）の化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^１は酸素保護基である）
    と式（２ａ）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
    とを上述の式（２３）の化合物または式（２４）の化合物または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を合成するための適切な条件下で反応させる工程を含む、請求項２１に記載の方法。
24. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項２３に記載の方法。
25. 式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
    

    

    （式中：
    Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
    Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
    この方法は以下の工程を含む：
    （ａ）式（２２）の化合物：
    

    

    と式（２ａ）の化合物：
    

    

    とを適切な縮合条件下で反応させて生成物を合成する工程；
    （ｂ）（ａ）の生成物と式（５）の化合物：
    

    

    （式中、Ｑは脱離基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
    とを適切なエーテルカップリング条件下で反応させて生成物を合成する工程；
    （ｃ）（ｂ）の生成物を適切な環化条件下で反応させ、式（２１）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
    を合成する工程；
    （ｄ）式（２１）の化合物を適切な条件下で還元し、上述の式（ＩＩ）の化合物を合成する工程。
26. （ａ）の生成物が、式（２５）の化合物、式（２６）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
    または式（２５）の化合物と式（２６）の化合物との混合物を含む、請求項２５に記載の方法。
27. （ｂ）の生成物が、式（２７）の化合物、式（２８）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
    または式（２７）の化合物と式（２８）の化合物との混合物を含む、請求項２５または２６に記載の方法。
28. 式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩を合成する工程をさらに含む、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 式（ＩＩ）の化合物が、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるが、但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない式（Ｉ）の化合物である、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の方法。
30. 式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）の化合物：
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグである、請求項２９に記載の方法。
31. 式（ＩＩ）の化合物が以下の化合物：
    

    

    および
    またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
32. １個の立体異性体として、またはその混合物として、以下の化合物：
    

    

    （式中：
    各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり；
    Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
    Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
    各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり；
    各Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり；
    各Ｒ’は、場合により置換されたアルキルスルホニルまたは場合により置換されたアリールスルホニル基であり；
    各Ｒ^１は酸素保護基である；
    但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない）
    またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグからなる群から選択される化合物。
33. 式（ＩＩ）の化合物が、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、請求項３２に記載の化合物。