JP2008543825A - N−(ピリジン−2−イル)−スルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Leukins (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B. A. (1942) Endocrinology 30: 884-892)。加えて、グルココルチコイドが肝臓に対するグルカゴンの効果を可能にすることも、よく確立されている。局所グルココルチコイド効果の、従って肝臓でのグルコース生成の重要なレギュレーターとしての11βHSD1の役割は、よく実証されている (例えばJamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: p. 685-692参照)。肝臓インスリン感受性は、非特異的 11βHSD1 阻害剤カルベノキソロンで治療された健康ヒトボランティアにおいて改善された (Walker, B.R., et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159)。更に、期待された機構は、マウス及びラットを用いた異なる実験により確立されている。これらの研究は、肝臓でのグルコース生成における二つの重要な酵素の mRNA レベル及び活性が低下したこと、すなわち、グルコース新生における律速酵素、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ (PEPCK)、及びグルコース−6−ホスファターゼ (G6Pase) が、グルコース新生及びグリコーゲン分解の最後の共通段階を触媒することを示した。最後に、血糖値及び肝臓でのグルコース生成は、11βHSD1遺伝子がノックアウトされたマウスにおいて減少した。このモデルからのデータはまた、PEPCK及びG6Paseの基礎レベルがグルココルチコイドから独立して調節されるので、11βHSD1の阻害は予測されたように低脂血症を引き起こさないだろうことを確認する (Kotelevtsev, Y., et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929)。
R1は、H又は(C1−C4)アルキルであり;
R2は、H又は(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、ハロ、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)アルコキシであり;
そして該化合物がキラル化合物である場合には、該化合物はその(+)鏡像体である)、
及びその医薬上許容される塩、水和物又は溶媒和物を提供する。
からなる群から選択される化合物を提供する。
本明細書において用語「含むこと(comprising)」及び「包含すること(including)」は、それらのオープンな非限定的な意味で使用される。
本明細書において用語「アルキル」は、別に指示しない限り、直鎖状又は分枝状部分を有する飽和の1価炭化水素基を指す。
本明細書において用語「アミノ」は、別に指示しない限り、−NH2 基及びN原子の任意の置換体を指す。
本明細書において用語「トリフルオロメチル」は、別に指示しない限り、−CF3 基を指す。
本明細書において用語「シアノ」は、別に指示しない限り、−CN基を指す。
本明細書において用語「Me」は、別に指示しない限り、メチルを指す。
本明細書において用語「MeOH」は、別に指示しない限り、メタノールを指す。
本明細書において用語「Et2O」は、別に指示しない限り、ジエチルエーテルを指す。
本明細書において用語「EtOH」は、別に指示しない限り、エタノールを指す。
本明細書において用語「Et3N」は、別に指示しない限り、トリエチルアミンを指す。
本明細書において用語「EtOAc」は、別に指示しない限り、酢酸エチルを指す。
本明細書において用語「AlMe2Cl」は、別に指示しない限り、ジメチルアルミニウムクロリドを指す。
本明細書において用語「TFA」は、別に指示しない限り、トリフルオロ酢酸を指す。
本明細書において用語「HATU」は、別に指示しない限り、N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。
本明細書において用語「TlOH」は、別に指示しない限り、水酸化タリウム(I)を指す。
本明細書において用語「TlOEt」は、別に指示しない限り、タリウム(I)エトキシドを指す。
本明細書において「Pd2(dba)3」は、別に指示しない限り、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を指す。
本明細書において「Pd(PPh3)2Cl2」は、別に指示しない限り、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を指す。
本明細書において用語「Pd(dppf)Cl2」は、別に指示しない限り、 (1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯化合物(1:1)を指す。
本明細書において用語「NIDDM」は、別に指示しない限り、非インスリン依存性糖尿病を指す。
本明細書において用語「CDCl3又はCHLORFORM-D」は、別に指示しない限り、デューテロクロロホルムを指す。
本明細書において用語「CD3CN」は、別に指示しない限り、デューテロアセトニトリルを指す。
本明細書において用語「TsCH2NC」は、別に指示しない限り、トシルメチルイソシアニドを指す。
本明細書において用語「DMSO-d6 又は DMSO-D6」は、別に指示しない限り、デューテロジメチルスルホキシドを指す。
本明細書において用語「DMF」は、別に指示しない限り、N,N−ジメチルホルムアミドを指す。
本明細書において用語「DIPEA」は、別に指示しない限り、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
本明細書において用語「KOAc」は、別に指示しない限り、酢酸カリウムを指す。
本明細書において用語「ニート」は、別に指示しない限り、溶剤の不存在を指す。
本明細書において用語「mmol」は、別に指示しない限り、ミリモルを指す。
本明細書において用語「equiv」は、別に指示しない限り、当量を指す。
本明細書において用語「mL」は、別に指示しない限り、ミリリットルを指す。
本明細書において用語「U」は、別に指示しない限り、単位を指す。
本明細書において用語「mm」は、別に指示しない限り、ミリメートルを指す。
本明細書において用語「g」は、別に指示しない限り、グラムを指す。
本明細書において用語「kg」は、別に指示しない限り、キログラムを指す。
本明細書において用語「h」は、別に指示しない限り、時間を指す。
本明細書において用語「min」は、別に指示しない限り、分を指す。
本明細書において用語「μL」は、別に指示しない限り、マイクロリットルを指す。
本明細書において用語「μM」は、別に指示しない限り、マイクロモル濃度を指す。
本明細書において用語「μm」は、別に指示しない限り、マイクロメートルを指す。
本明細書において用語「M」は、別に指示しない限り、モル濃度を指す。
本明細書において用語「N」は、別に指示しない限り、規定度を指す。
本明細書において用語「nm」は、別に指示しない限り、ナノメートルを指す。
本明細書において用語「nM」は、別に指示しない限り、ナノモル濃度を指す。
本明細書において用語「amu」は、別に指示しない限り、原子質量単位を指す。
本明細書において用語「℃」は、別に指示しない限り、セ氏目盛りを指す。
本明細書において用語「m/z」は、別に指示しない限り、質量/電荷比を指す。
本明細書において用語「wt/wt」は、別に指示しない限り、質量/質量を指す。
本明細書において用語「v/v」は、別に指示しない限り、容量/容量を指す。
本明細書において用語「mL/min」は、別に指示しない限り、ミリリットル/分を指す。
本明細書において用語「UV」は、別に指示しない限り、紫外線を指す。
本明細書において用語「HPLC」は、別に指示しない限り、高速液体クロマトグラフィーを指す。
本明細書において用語「LC」は、別に指示しない限り、液体クロマトグラフィーを指す。
本明細書において用語「LCMS」は、別に指示しない限り、液体クロマトグラフィー質量分析を指す。
本明細書において用語「sat」は、別に指示しない限り、飽和を指す。
本明細書において用語「aq」は、別に指示しない限り、水性を指す。
本明細書において用語「ELSD」は、別に指示しない限り、蒸発光散乱検出を指す。
本明細書において用語「MS」は、別に指示しない限り、質量分析を指す。
本明細書において用語「HRMS (ESI)」は、別に指示しない限り、高分解能質量分析(エレクトロスプレーイオン化)を指す。
本明細書において用語「Calcd」は、別に指示しない限り、計算値を指す。
本明細書において用語「NT」は、別に指示しない限り、試験せずを指す。
本明細書において用語「NA」は、別に指示しない限り、試験せずを指す。
本明細書において用語「RT」は、別に指示しない限り、室温を指す。
本明細書において用語「Mth.」は、別に指示しない限り、方法を指す。
本明細書において用語「Celite(登録商標)」は、別に指示しない限り、Los Angeles, California USA 所在の World Minerals から市販されている白色固体珪藻土濾過剤を指す。
本明細書において用語「Ki app」は、別に指示しない限り、見掛けKiを指す。
本明細書において用語「IC50」は、別に指示しない限り、少なくとも50%の酵素阻害のために必要な濃度を指す。
34841-4)。グルココルチコイドは、膵臓インスリン放出をインビボで減少させることが既に知られている(Billaudel, B. and B. C. J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:
555-560)。従って、11βHSD1 の阻害は、肝臓及び脂肪に対する効果のほかに、糖尿病治療のための他の有益な効果を生じることが予測される。
11βHSD1 酵素アッセイ
11βHSD1アッセイは、200mMのNaCl、0.02%のn−ドデシルβ−D−マルトシド、5% のグリセロール、5mMのβ−メルカプトエタノールを含有する 100mM トリエタノールアミン緩衝液 pH 8.0の中で行った。Kiapp値を決定するための典型的な反応は、Corning(登録商標)U底96ウェルプレートにおいて室温で行ったが、下記のように説明される:11βHSD1 酵素 (最終濃度5nM) をアッセイ緩衝液中で阻害剤及び NADPH (最終濃度 500μM) の存在下に少なくとも30分間前インキュベートした。前インキュベーションが終了したとき、再生系 (2mMのグルコース−6−リン酸、1U/mLのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ及び6mMのMgCl2、報告した全ての濃度はアッセイ緩衝液中の最終濃度である)、及び3H−コルチゾン (最終濃度 200nM) の添加により反応を開始した。60分後に、60μLのアッセイ混合物を第二の96ウェルプレートに移し、同量のジメチルスルホキシドと混合して反応を停止した。反応混合物からの15μLのアリコートを、Tampa, Floridaから市販されているIN/USからのβ−RAM モデル 3 Radio-HPLC 検出器を備えた、Cohesive Technologies により開発されFranklin, Massachusettsから市販されている自動ハイスループット液体クロマトグラフィー装置に接続された C-18 カラム (Varian からの Polaris C18-A, 50×4.6mm, 5μ, 180 オングストローム) に負荷した。43:57のメタノール:水 (v/v) の定組成混合物を1.0mL/minの流速で使用することにより、基質及び生成物のピークを分離した。
された強束縛阻害剤のための方程式 (Morrison JF. Biochim Biophys Acta. 1969; 185:
269-86) を用いて、Kiapp値を決定した:
また、11βHSD1 酵素活性の阻害を、ヒト 11βHSD1 を過剰発現するヒト腎臓 HEK293 安定トランスフェクト細胞、及びグルココルチコイドで活性化されたグルココルチコイド受容体 (GRE) の特定認識のための DNA 配列を含有するリポータープラスミドを用い、Bujalska et al, Human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase: Studies on the stably transfected isoforms and localization of the type 2 isozyme within renal tissue, Steroids, 62(1), 1991, 77-82 に記載されたのと同様の方法を用いて測定した。これらの配列を、11βHSD1 酵素調節の定量を可能にするルシフェラーゼリポーター遺伝子 (Luc) に融合した。11βHSD1 は、不活性から活性グルココルチコイドに(ヒトではコルチゾンからコルチゾールに)変換に関与する。コルチゾール(コルチゾンではない)は、グルココルチコイド受容体 (GR) を結合して活性化する。これは結果としてルシフェラーゼの活性化及び光の発生(アッセイの読み出し)をもたらすだろう。11βHSD1を阻害する能力を有する化合物は、コルチゾン対照(酵素基質)と比較して、ルシフェラーゼ信号を減少させるだろう。
Fa2N-4 は、ヒト肝臓細胞から誘導された細胞系であり、MultiCell Technologies, Inc. により開発され (米国特許第6,107,043号)、そして XenoTech LLC によって独占的ライセンスにより商品化された。これらの細胞は、形態学的及び機能的の両方で、初代培養物と非常に類似しており、それ故に正常ヒト肝臓細胞の多くの特性を示し、従って薬剤の発見を支持するための実際上無制限のかつ再現可能な細胞源を提供する。11βHSD1 酵素活性の阻害を、この細胞モデルにおいて、コルチゾン(酵素基質)及び可能性のある酵素阻害剤で一緒に処理した培養物中のコルチゾール(酵素産物)蓄積の減少を測定することによって評価した。コルチゾール信号を、処理した細胞の上澄み液中で Correlate-Enzyme Immunoassay (EIA)TMCortisol キット (Assay Designs, Inc.) により定量的に決定した。
特許請求した化合物の医薬上許容される塩は、その酸付加塩及び塩基塩を包含する。
(i) 特許請求した化合物を所望の酸又は塩基と反応させることによる;
(ii) 特許請求した化合物の好適な前駆体から酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去するか、又は好適な環状前駆体、例えばラクトン若しくはラクタムを、所望の酸若しくは塩基を用いて開環することによる;又は
(iii) 特許請求した化合物の一つの塩を、適切な酸若しくは塩基との反応によるか、又は好適なイオン交換カラムにより、別の塩に変換することによる。
ドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についての更なる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) 及び Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association) に見出すことができる。
(i) 特許請求した化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合には、そのエステル、例えば、特許請求した化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1−C8)アルキルで置き換えられた化合物;
(ii) 特許請求した化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合には、そのエーテル、例えば、特許請求した化合物のアルコール官能基の水素が(C1−C6)アルカノイルオキシメチルで置き換えられた化合物;及び
(iii) 特許請求した化合物が第一級又は第二級アミノ官能基(−NH2又は−NHR、ここで、R≠H)を含有する場合には、そのアミド、例えば、場合によっては、特許請求した化合物のアミノ官能基の一方又は両方の水素が(C1−C10)アルカノイルで置き換えられた化合物
を包含する。
(i) 特許請求した化合物がメチル基を含有する場合には、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3 → −CH2OH):
(ii) 特許請求した化合物がアルコキシ基を含有する場合には、そのヒドロキシ誘導体(−OR → −OH);
(iii) 特許請求した化合物が第三級アミノ基を含有する場合には、その第二級アミノ誘導体(−NR1R2 → −NHR1又は−NHR2);
(iv) 特許請求した化合物が第二級アミノ基を含有する場合には、その第一級誘導体(−NHR1 → −NH2);
(v) 特許請求した化合物がフェニル部分を含有する場合には、そのフェノール誘導体(−Ph → −PhOH);及び
(vi) 特許請求した化合物がアミド基を含有する場合には、そのカルボン酸誘導体 (−CONH2 → COOH)
を包含する。
H、及び炭素−14、すなわち14Cは、それらの導入の容易さ及び素早い検出手段から見て、この目的のために特に有用である。
特許請求した化合物は、提案された適応症の治療に対して最も適切な投与形態及び投与経路を選択するために、それらの生物薬剤学的特性、例えば溶解性及び溶液安定性(pH全域で)、浸透性等について評価されるべきである。
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴ってよく、そして/又は化合物が口から直接血流に入る口腔、舌又は舌下による投与を伴ってもよい。
本発明の組成物はまた、直接に血流中、筋肉中、又は内臓に投与することができる。非経口投与のための好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内及び皮下を包含する。非経口投与のための好適な装置は、針(極微針を包含する)注射器、針なし注射器及び注入技術を包含する。
本発明の化合物はまた、局所的、皮膚(皮内)又は経皮的に、皮膚又は粘膜に投与することができる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布用粉末、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、包帯及びマイクロエマルジョンを包含する。リポソームも使用できる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を混入してもよい − 例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999) 参照。
本発明の化合物はまた、鼻内に又は吸入により、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えば乳糖との乾燥ブレンドとして、又は混合成分粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合しての何れか)、好適な噴射剤、例えば 1,1,1,2−テトラフルオロエタン又は 1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンを使用するか若しくは使用しない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは微細ミストを生成するために電気流体力学を用いるアトマイザー)若しくはネブライザーからのエアゾールとして、又は点鼻剤として投与することができる。鼻内使用のための、粉末はバイオ接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。
本発明の化合物は、直腸又は膣に、例えば坐剤、ペッサリー又は浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を必要に応じて使用することができる。
眼に投与するために、本発明の化合物は、該化合物を角膜及び/又は強膜、並びに例えば前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩/毛様体、水晶体、脈絡膜/網膜及び強膜を包含する眼の内部領域に浸透させるのに十分な時間、該化合物が眼表面と接触したままであるように、医薬上許容される眼科用ビヒクルで送出される。医薬上許容される眼科用ビヒクルは、軟膏、植物油又は封入材料であってよい。本発明の化合物はまた、硝子体液又は房水中に直接注射することができる。
本発明化合物は、上記の投与方法の何れかで使用するためのそれらの溶解性、解離速度、味マスキング、生物適合性及び/又は安定性を改善するために、可溶性高分子構成要素、例えばシクロデキストリン及びその好適な誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
例えば、特定の疾患又は症状を治療する目的のために、活性化合物の組み合わせの投与が望ましいことがあるので、二つ又はそれ以上の医薬組成物(その少なくとも一つは本発明に係る化合物を含有する)を、組成物の共投与に適するキットの形態で便利に組み合わせることができる。
ヒト患者に投与するために、本発明の化合物の1日当たりの総量は、当然のことながら投与方式に応じて、典型的には0.5mg/kg体重〜約100mg/kgの範囲内にある。好ましい投与量は、30mg/kg体重〜約100mg/kg体重である。1日当たりの総量は単回又は分割投与で投与することができ、そして医師の裁量で、本明細書に記載した典型的な範囲の外にあってもよい。
〔実施例1〕
N−(6−アミノ−4−メチルピリジン−2−イル)−2−(4−シアノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
−ブチル (0.96g, 2.08mmol, 1equiv)、4−シアノフェニルボロン酸 (0.336g, 2.29mmol, 1.1equiv) 及び炭酸セシウム (2.03g, 6.24mmol, 3equiv) の溶液を、窒素で15分間パージした。次いでジクロロ[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウム (II) クロリド (0.068g, 0.08mmol, 0.04equiv) を加え、生成した混合物を窒素で更に15分間パージした。反応物を 80℃に1時間加熱した。24℃に冷却した後、この溶液を真空 (〜25mm Hg) で濃縮した。生成した水性混合物を酢酸エチル (60mL) で抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中 0→10% 酢酸エチル) による精製は中間体を与えた (0.334g, 33%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.63 (br s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H); LRMS (ESI) m/z: 486.1。
ジクロロメタン (3mL) 中の [6−({[2−(4−シアノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]スルホニル}アミノ)−4−メチルピリジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチル (0.334g, 0.68mmol, 1equiv) の溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.21mL, 4equiv) を加えた。反応混合物を24℃で48時間攪拌した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、生成した溶液をジクロロメタン (3×20mL) で抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン中 0→1% メタノール) による精製は表題の生成物 N−(6−アミノ−4−メチルピリジン−2−イル)−2−(4−シアノフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドを与えた (0.22g, 81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ: 12.08 (br s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.62 (br s, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H); HRMS (ESI): C17H16N5O2S2 について計算した m/z 386.0740; 実測値: 386.0745; Anal. C17H15N5O2S2 の計算値: C, 52.97; H, 3.92; N, 18.17; 実測値: C, 52.75; H, 3.76; N, 18.03。
〔実施例2〕
(+)−4'−シアノ−N−[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]ビフェニル−4−スルホンアミド及び (−)−4'−シアノ−N−[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]ビフェニル−4−スルホンアミド
ジクロロメタン (5mL) 中の 1−(6−アミノピリジン−2−イル)エタノール (0.20g, 1.4mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.22mL, 1.8mmol) の溶液に、クロロ(トリメチル)シラン (0.48mL, 2.9mmol) を加えた。1hの後、反応混合物を濃縮し、生成した残留物をジクロロメタン (2mL) 及びピリジン (2mL) に溶解した。次いで 4'−シアノビフェニル−4−スルホニルクロリド (0.43g, 1.53mmol) を反応混合物に加えた。3hの後、反応混合物を真空濃縮した。生成した残留物を酢酸 (1mL) 及びメタノール (1mL) で希釈し、0.5h攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル (50mL) で希釈し、飽和 NaHCO3 水溶液 (2×30mL) で洗浄した。有機層を濃縮し、生成した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (1:1 ヘキサン/酢酸エチル) により精製した。ラセミ生成物を、ジエチルエーテル (5mL) に溶解し、HCl (Et2O中1N) を加えることにより塩酸塩に変換して表題のラセミ生成物を白色固体として得た (0.21g, 37%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD),δ: 8.01 (d, J = 8.3, 2 H), 7.96 (t, J = 8.1, 1 H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.78-7.73 (m, 4 H), 7.21-7.16 (m, 2 H), 4.86 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). HRMS (ESI): C20H18N3O3S の計算値 m/z: 380.1069; 実測値: 380.1061; Anal. C20H17N3O3S・HClの計算値: C, 57.76; H, 4.36; N, 10.10; 実測値: C, 57.87; H, 4.58; N, 9.88。
鏡像体1 [α]D (MeOH) = −66.67°。
鏡像体2 [α]D (MeOH) = +100°。
(−)−4'−シアノ−N−[6−(1−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−イル]ビフェニル−4−スルホンアミド及び (+)−4'−シアノ−N−[6−(1−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−イル]ビフェニル−4−スルホンアミド
鏡像体1: (−)−4'−シアノ−N−[6−(1−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−イル]ビフェニル−4−スルホンアミド。[α]D (MeOH) = −17.34°; Anal. C21H19N3O5S・0.17 H2Oの計算値: C, 63.61; H, 4.92; N, 10.60. 実測値: C, 63.59; H, 4.93; N, 10.60。
鏡像体2: (+)−4'−シアノ−N−[6−(1−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−イル]ビフェニル−4−スルホンアミド。[α]D (MeOH) = +22.29°; Anal. C21H19N3O5S・0.14 H2Oの計算値: C, 63.70; H, 4.91; N, 10.61. 実測値: C, 63.68; H, 4.92; N, 10.45。
(+)−4'−シアノ−N−[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]−3−メチルビフェニル−4−スルホン−アミド及び (−)−4'−シアノ−N−[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]−3−メチルビフェニル−4−スルホン−アミド
分取鏡像体分離法は上記実施例2のために用いたのと同様であった。鏡像体の分離に用いた分取クロマトグラフィー条件は、キラル固定相としての Chiralcel OJ-H (トリス−(4−メチル安息香酸)セルロース, 250×21mm, 5μのセミ分取カラム (Chiral Technologies, Inc.) からなっていた。カラム温度を35℃に保持した。用いた移動相は、50mL/minの流速及び140barの一定圧力で定組成に保持された、調節剤としての25%のイソプロパノールを含む超臨界CO2であった。
鏡像体2: (+)−4'−シアノ−N−[6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]−3−メチルビフェニル−4−スルホン−アミド。[α]D (MeOH) = +11.43°; Anal. C21H19N3O5S・0.20 H2Oの計算値: C, 63.52; H, 4.92; N, 10.58. 実測値: C, 63.55; H, 4.85; N, 10.51。
N−(6−アミノピリジン−2−イル)−4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド
(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.23 (bs, 2 H). LCMS (ESI): m/z: 125.2。
の製造
エタノール (5mL) の溶液に、N−[6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン−2−イル]−4'−シアノビフェニル−4−スルホンアミド (0.21g, 0.44mmol) 及び塩酸水溶液 (1.0mL, 1N) を加えた。この混合物を2時間攪拌し、次いで酢酸エチル (40mL) で希釈した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム (2×30mL) 及び塩酸水溶液 (2×30mL, 0.1N) で洗浄した。有機層を無水 Na2SO4 上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル (1:1) で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを用い、精製を行い、精製した画分を一緒にし、濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、真空乾燥して上記表題の生成物をオフホワイト色結晶性固体として得た (0.13g, 79%)。HPLC: Rt 2.450min. (99.5% 面積)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD), (: 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.71-7.66 (m, 6 H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.94(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H); HRMS (ESI): m/z: 計算値 (C19H16N3O3S): 366.0912; 実測値: 366.0914。
〔実施例6〕
N−(6−アミノ−4−メチルピリジン−2−イル)−4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン (3mL) 中の粗生成物の溶液に、トリフルオロ酢酸 (1mL) を24℃で加えた。16hの後、反応混合物を真空 (〜25mm Hg) で濃縮した。高速フラッシュクロマトグラフィー (0.5→3% メタノール/ジクロロメタン) による精製により指名された化合物を得た (212mg, 98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ: 12.00 (br s, 1 H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.51 (br s, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H); C13H14N3O2ClFS としての計算値 m/z: 330.0474; 実測値: 330.0470。
N−(6−アミノピリジン−2−イル)−4−ブトキシベンゼンスルホンアミド
〔実施例8〕
4'−シアノ−N−[6−(エチルアミノ)ピリジン−2−イル]ビフェニル−4−スルホンアミド
Claims (14)
- R1がHである、請求項1に記載の化合物、その医薬上許容される塩、水和物又は溶媒和物。
- R3がH又はCH3である、請求項1又は2に記載の化合物、その医薬上許容される塩、水和物又は溶媒和物。
- R2が−CH2CH3である、請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、水和物又は溶媒和物。
- 有効量の請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 哺乳動物に、有効量の請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、水和物又は溶媒和物を投与することを含む、11βHSD1 阻害剤での治療により利益を得るであろう疾患、症状又は障害の治療方法。
- 疾患、症状又は障害が2型糖尿病である、請求項8に記載の方法。
- 疾患、症状又は障害が、メタボリック症候群、インスリン抵抗症候群、肥満、緑内障、脂質異常症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、認知症、うつ病、又は肝臓が標的臓器である疾患から選択される、請求項8に記載の方法。
- 疾患、症状又は障害が緑内障であり、そして上記の方法が、哺乳動物に、有効量の請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、水和物又は溶媒和物を、プロスタノイド受容体作動剤と組み合わせて投与することを含み、該作動剤がラタノプロストである、請求項10に記載の方法。
- 医薬として使用するための、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、水和物又は溶媒和物。
- 11βHSD1 阻害剤での治療により利益を得るであろう疾患、症状又は障害(例えば2型糖尿病)を治療するための医薬の製造における、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、水和物又は溶媒和物の使用。
- 実施例に関連して本明細書に実質的に記載された新規化合物、塩、水和物、溶媒和物、中間体、治療方法、医薬組成物又は使用。
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