JP2008538740A - Method for treating various symptoms by administration of sustained-release L-arginine - Google Patents

Abstract

本願発明は、徐放性製剤などのL-アルギニン製剤を、トリグリセリド値の低下、熱産生の誘導、減量および肥満または糖尿病などの肥満関連症状の治療ならびに予防を含む、さまざまな適応症に使用するための方法を提供する。さらに、本願発明は喘息などその他の適応症を治療または予防する方法を提供する。
The present invention uses L-arginine formulations, such as sustained release formulations, for a variety of indications, including reducing triglyceride levels, inducing heat production, weight loss, and treating and preventing obesity-related symptoms such as obesity or diabetes Providing a method for Furthermore, the present invention provides methods for treating or preventing other indications such as asthma.

Description

関連出願
本出願は、2003年10月24日に提出されたPCT/US2003/033931、標題「Sustained Release L-Arginine Formulations
and Methods of Manufacture and Use」の優先権を主張し、さらに2002年10月24日に提出された米国仮特許出願第60/421,258号、標題「Methods and Compositions for the Treatment of
Cerebrovascular and Cardiovascular Diseases and Disorders」、2003年9月29日に提出された米国仮特許出願第60/507,312号、標題「Methods and Compositions for the Treatment of
Cerebrovascular and Cardiovascular Diseases and Disorders」、および2003年10月17日に提出された米国仮特許出願第60/512,035号、標題「Sustained Release L-Arginine Formulations and Methods
of Manufacture and Use」の優先権を主張する、2004年4月28日に提出されたPCT/US2004/013255、標題「Sustained Release L-Arginine Formulations
and Methods of Manufacture and Use」の一部継続である、2005年1月24日に提出された米国特許出願第11/042017号、標題「Methods of Treating Various Conditions By
Administration of Sustained Release L-Arginine」、および2005年4月14日に提出した米国特許出願第11/107395号、標題「Methods of Treating Various Conditions By
Administration of Sustained Release L-Arginine」の優先権を主張する。上述の各特許出願の内容全体は、全体としての引用をもって明らかに本願明細書に援用するものとする。 Related Application This application is PCT / US2003 / 033931, filed October 24, 2003, entitled “Sustained Release L-Arginine Formulations”.
claiming priority of `` and Methods of Manufacture and Use '' and further filed on October 24, 2002, U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 421,258, entitled `` Methods and Compositions for the Treatment of ''
`` Cerebrovascular and Cardiovascular Diseases and Disorders '', U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 507,312 filed September 29, 2003, titled `` Methods and Compositions for the Treatment of ''
`` Cerebrovascular and Cardiovascular Diseases and Disorders '' and U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 512,035 filed October 17, 2003, entitled `` Sustained Release L-Arginine Formulations and Methods ''
of Manufacture and Use, PCT / US2004 / 013255 filed April 28, 2004, entitled “Sustained Release L-Arginine Formulations”
and Methods of Manufacture and Use, U.S. Patent Application No. 11/042017, filed January 24, 2005, titled "Methods of Treating Various Conditions By"
Administration of Sustained Release L-Arginine, and U.S. Patent Application No. 11/107395, filed April 14, 2005, entitled "Methods of Treating Various Conditions By"
Claim the priority of “Administration of Sustained Release L-Arginine”. The entire contents of each of the aforementioned patent applications are expressly incorporated herein by reference as a whole.

L-アルギニンはヒトの生理および代謝の多数の領域に関与するセミ必須アミノ酸である。アルギニンは、シトルリン、グルタミン、グルタミン酸およびプロリンからデノボ合成することができるが、食物によるアルギニンの摂取は必要な血漿アルギニン値を維持するために重要である。   L-arginine is a semi-essential amino acid involved in many areas of human physiology and metabolism. Arginine can be synthesized de novo from citrulline, glutamine, glutamic acid and proline, but food intake of arginine is important to maintain the necessary plasma arginine levels.

大部分において、L-アルギニンが重要なのは、酸化窒素（NO）の生物学的前駆体としての役割のためである。確かに、酸化窒素シンターゼ（NOS）という酵素ファミリは、L-アルギニンからNOを合成する。NOは、心血管系における各種の内皮細胞依存性の生理学的作用に関与する内因性メッセンジャ分子である。さらに、NOは可溶性グアニル酸シクラーゼの内皮細胞依存性弛緩および活性、中枢および末梢神経系の神経伝達、ならびに活性化マクロファージ細胞毒性に関与している。さらに、血管作用剤や物理的刺激に応答して、内皮細胞が内皮細胞由来弛緩因子（EDRF）とよばれ（内皮由来一酸化窒素（EDNO）ともよばれる）、一酸化窒素（NO）として知られる、短寿命血管拡張因子を放出する。セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、プリン、およびトロンビンなどの炎症および血小板凝集の産生物は、NO放出の刺激によって、完全にまたは部分的に作用する。弛緩の内皮細胞性のメカニズムは、冠動脈循環を含む各種血管床において重要である。血管系において、EDNOには、血小板凝集、炎症生細胞の接着、および平滑筋細胞の増殖など、数種類の働きがある。特に、EDNOは血管緊張の重要な制御因子である。さらに、内皮機能に一般的に使用される指標である血流性拡張も、ほとんどNOが媒介している。   For the most part, L-arginine is important because of its role as a biological precursor of nitric oxide (NO). Indeed, the enzyme family called nitric oxide synthase (NOS) synthesizes NO from L-arginine. NO is an endogenous messenger molecule involved in various endothelial cell-dependent physiological actions in the cardiovascular system. In addition, NO is involved in the endothelial cell-dependent relaxation and activity of soluble guanylate cyclase, central and peripheral nervous system neurotransmission, and activated macrophage cytotoxicity. In addition, in response to vasoactive agents and physical stimuli, endothelial cells are called endothelial cell-derived relaxing factor (EDRF) (also called endothelium-derived nitric oxide (EDNO)), also known as nitric oxide (NO). Releases short-lived vasodilators. Inflammatory and platelet aggregation products such as serotonin, histamine, bradykinin, purines, and thrombin act fully or partially by stimulating NO release. Endothelial mechanisms of relaxation are important in various vascular beds including coronary circulation. In the vasculature, EDNO has several functions, including platelet aggregation, live inflammatory cell adhesion, and smooth muscle cell proliferation. In particular, EDNO is an important regulator of vascular tone. In addition, most of the blood flow dilation, an indicator commonly used for endothelial function, is mediated by NO.

発明の概要
本願発明は、たとえばL-アルギニンの徐放性製剤など、L-アルギニンがトリグリセリド値を低下させるのに有用であるという発見に、部分的に基づいている。 さらに、本願発明は、たとえばL-アルギニンの徐放性製剤など、L-アルギニンが、肥満、肥満関連障害、および喘息を含む各種適応症の予防または治療に有用であるという発見に、部分的に基づいている。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is based in part on the discovery that L-arginine is useful in reducing triglyceride levels, such as, for example, sustained release formulations of L-arginine. Furthermore, the present invention is partially based on the discovery that L-arginine is useful for the prevention or treatment of various indications including obesity, obesity-related disorders, and asthma, such as a sustained release formulation of L-arginine. Is based.

ある局面では、本願発明は、たとえばL-アルギニンの徐放性製剤など、被験体にL-アルギニンを投与することによって、その被験体のトリグリセリド値を低下させる方法を提供する。さまざまな実施態様では、前記方法によって被験体のトリグリセリド値を約100 mg/dL、50 mg/dL、または25 mg/dL未満に低下させることができる。   In one aspect, the present invention provides a method of reducing triglyceride levels in a subject by administering L-arginine to the subject, such as a sustained release formulation of L-arginine. In various embodiments, the method can reduce a subject's triglyceride level to less than about 100 mg / dL, 50 mg / dL, or 25 mg / dL.

ある局面では、本願発明は、たとえばL-アルギニンの徐放性製剤など、被験体にL-アルギニンを投与することによって、その被験体の熱産生を誘発する方法を提供する。   In one aspect, the present invention provides a method of inducing heat production in a subject by administering L-arginine to the subject, such as a sustained release formulation of L-arginine.

別の局面では、本願発明は、たとえばL-アルギニンの徐放性製剤など、被験体にL-アルギニンを投与することによって、その被験体の体重を一定に維持するか、または減量（たとえば20、15、10、または5ポンド未満）を誘導する方法を提供する。   In another aspect, the present invention maintains a constant body weight of a subject by administering L-arginine to a subject, such as a sustained release formulation of L-arginine, or a weight loss (eg, 20, Provide a way to induce less than 15, 10, or 5 pounds).

さらなる局面では、本願発明は、たとえばL-アルギニンの徐放性製剤など、被験体にL-アルギニンを投与することによって、糖尿病など肥満または肥満関連疾患を予防または治療する方法を提供する。   In a further aspect, the present invention provides a method for preventing or treating obesity or obesity related diseases such as diabetes by administering L-arginine to a subject, such as a sustained release formulation of L-arginine.

さらに別の局面では、本願発明は、たとえばL-アルギニンの徐放性製剤など、被験体にL-アルギニンを含む徐放性製剤を投与することによって、その被験体の喘息を予防または治療する方法を提供する。   In yet another aspect, the present invention relates to a method for preventing or treating asthma in a subject by administering to the subject a sustained release formulation containing L-arginine, such as a sustained release formulation of L-arginine, for example. I will provide a.

さらに別の局面では、本願発明は、被験体の、***不全症、女性不妊症、男性不妊症、間質性膀胱炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、後天性免疫不全症候群（AIDS）、子癇前症、火傷または外傷性損傷、癌、たとえば胃食道逆流疾患（GERD）および括約筋運動障害などを含む消化管症状、早期産、ならびに老年性認知症を、その被験体にL-アルギニンの徐放性製剤を投与することによって予防または治療する方法を提供する。さらに別の局面では、L-アルギニンの徐放性製剤は、周術期の栄養として用いることもできる。   In yet another aspect, the invention relates to a subject having erectile dysfunction, female infertility, male infertility, interstitial cystitis, human immunodeficiency virus (HIV), acquired immune deficiency syndrome (AIDS), eclampsia Sustained release of L-arginine in the subject, including gastrointestinal symptoms, including preeclampsia, burns or traumatic injury, cancer such as gastroesophageal reflux disease (GERD) and sphincter movement disorders, preterm birth, and senile dementia Methods of preventing or treating by administering a sex preparation are provided. In yet another aspect, the sustained release formulation of L-arginine can also be used as perioperative nutrition.

本願発明の前述の局面のさまざまな実施態様では、前記徐放性製剤には、L-アルギニンまたはその薬学的に許容な塩を重量で約25%乃至約75%、ポリビニルピロリドンを重量で約0.5%乃至約5%、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを重量で約5%乃至約40%、微結晶性セルロースを重量で約2%乃至約20%、二酸化ケイ素を重量で約3%未満、およびステアリン酸マグネシウムを重量で約3%未満含んでいる。たとえば、前記製剤には、L-アルギニン一塩酸塩であるL-アルギニンを重量で約50%、ポリビニルピロリドンを重量で約3%乃至約4%、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを重量で約35%、微結晶性セルロースを重量で約10%、二酸化ケイ素を重量で約1%未満、およびステアリン酸マグネシウムを重量で約1%未満含んでもよい。   In various embodiments of the foregoing aspect of the invention, the sustained release formulation comprises about 25% to about 75% by weight of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 0.5% by weight of polyvinylpyrrolidone. % To about 5%, hydroxypropyl methylcellulose by weight about 5% to about 40%, microcrystalline cellulose by weight about 2% to about 20%, silicon dioxide by weight less than about 3%, and magnesium stearate Contains less than about 3% by weight. For example, the preparation includes about 50% by weight of L-arginine monohydrochloride L-arginine, about 3% to about 4% by weight of polyvinylpyrrolidone, about 35% by weight of hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline The cellulose may comprise about 10% by weight, silicon dioxide less than about 1% by weight, and magnesium stearate less than about 1% by weight.

本願発明の前述の局面の別の実施態様では、前記徐放性製剤には、L-アルギニンまたはその薬学的に許容な塩を重量で約50%乃至約90%、ポリビニルピロリドンを重量で約0.5%乃至約5%、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを重量で約5%乃至約40%含んでいる。たとえば、前記製剤は、L-アルギニン一塩酸塩であるL-アルギニンを重量で約70%、ポリビニルピロリドンを重量で約2%乃至約3%、おおびヒドロキシプロピルメチルセルロースを重量で約27%乃至約28%含んでもよい。   In another embodiment of the aforementioned aspect of the invention, the sustained release formulation comprises about 50% to about 90% by weight of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 0.5% by weight of polyvinylpyrrolidone. % To about 5%, and about 5% to about 40% by weight of hydroxypropyl methylcellulose. For example, the formulation comprises about 70% by weight L-arginine, which is L-arginine monohydrochloride, about 2% to about 3% by weight polyvinylpyrrolidone, and about 27% to about 3% by weight hydroxypropylmethylcellulose. It may contain 28%.

前述の局面のさらに別の実施態様では、前記徐放性製剤は、L-アルギニンまたはその薬学的に許容な塩を重量で約35%乃至約90%、ポリビニルピロリドンを重量で約0.5%乃至約5%、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを重量で約5%乃至約40%、微結晶性セルロースを重量で約2%乃至約20%、および二酸化ケイ素を重量で約1%未満含んでいる。たとえば、前記製剤には、L-アルギニン一塩酸塩であるL-アルギニンを重量で約51%、ポリビニルピロリドンを重量で約3%乃至約4%、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを重量で約35%、微結晶性セルロースを重量で約10%乃至約11%、二酸化ケイ素がコロイド状二酸化ケイ素である二酸化ケイ素を重量で約1%未満含んでよい。代替的には、前記製剤は、L-アルギニン一塩酸塩であるL-アルギニンを重量で約56%、ポリビニルピロリドンを重量で約3%乃至約4%、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを重量で約31%乃至約32%、微結晶性セルロースを重量で約9%乃至約10%、二酸化ケイ素がコロイド状二酸化ケイ素である二酸化ケイ素を重量で約1%未満含んでよい。   In yet another embodiment of the foregoing aspect, the sustained release formulation comprises about 35% to about 90% by weight of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 0.5% to about 90% by weight of polyvinylpyrrolidone. 5%, about 5% to about 40% by weight of hydroxypropyl methylcellulose, about 2% to about 20% by weight of microcrystalline cellulose, and less than about 1% by weight of silicon dioxide. For example, in the preparation, L-arginine monohydrochloride L-arginine is about 51% by weight, polyvinylpyrrolidone is about 3% to about 4% by weight, hydroxypropylmethylcellulose is about 35% by weight, microcrystalline It may contain about 10% to about 11% by weight of functional cellulose and less than about 1% by weight of silicon dioxide where the silicon dioxide is colloidal silicon dioxide. Alternatively, the formulation comprises about 56% by weight of L-arginine monohydrochloride L-arginine, about 3% to about 4% by weight of polyvinylpyrrolidone, and about 31% to about 3% by weight of hydroxypropylmethylcellulose. It may contain about 32%, about 9% to about 10% by weight of microcrystalline cellulose, and less than about 1% by weight of silicon dioxide, where the silicon dioxide is colloidal silicon dioxide.

前述の局面のさらに別の実施態様では、前記徐放性製剤は、L-アルギニンまたはその薬学的に許容な塩を重量で約50%乃至約90%、ポリビニルピロリドンを重量で約0.5%乃至約10%、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを重量で約5%乃至約40%、および二酸化ケイ素を重量で約1%未満含んでいる。たとえば、前記製剤は、L-アルギニン一塩酸塩であるL-アルギニンを重量で約69%、ポリビニルピロリドンを重量で約6%乃至約7%、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを重量で約24%乃至25%、二酸化ケイ素がコロイド状二酸化ケイ素である二酸化ケイ素を重量で約1%未満含んでよい。   In yet another embodiment of the foregoing aspect, the sustained release formulation comprises about 50% to about 90% by weight of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 0.5% to about 90% by weight of polyvinylpyrrolidone. 10%, about 5% to about 40% by weight of hydroxypropylmethylcellulose, and less than about 1% by weight of silicon dioxide. For example, the formulation comprises about 69% by weight of L-arginine monohydrochloride L-arginine, about 6% to about 7% by weight of polyvinylpyrrolidone, about 24% to 25% by weight of hydroxypropylmethylcellulose, The silicon dioxide may comprise less than about 1% by weight silicon dioxide, which is colloidal silicon dioxide.

前述の局面のさらに別の実施態様では、前記徐放性製剤は、L-アルギニンまたはその薬学的に許容な塩を重量で約35%乃至約70%、ポリビニルピロリドンを重量で約0.5%乃至約10%、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを重量で約40%乃至約60%、および二酸化ケイ素を重量で約1%未満含んでいる。たとえば、前記製剤は、L-アルギニン一塩酸塩であるL-アルギニンを重量で約50%、ポリビニルピロリドンを重量で約4%乃至約5%、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを重量で約45%、二酸化ケイ素がコロイド状二酸化ケイ素である二酸化ケイ素を重量で約1%未満含んでよい。   In yet another embodiment of the foregoing aspect, the sustained release formulation comprises about 35% to about 70% by weight of L-arginine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and about 0.5% to about 70% by weight of polyvinylpyrrolidone. 10%, about 40% to about 60% by weight of hydroxypropyl methylcellulose, and less than about 1% by weight of silicon dioxide. For example, the preparation comprises about 50% by weight of L-arginine monohydrochloride L-arginine, about 4% to about 5% by weight of polyvinylpyrrolidone, about 45% by weight of hydroxypropylmethylcellulose, and silicon dioxide. The colloidal silicon dioxide may contain less than about 1% by weight silicon dioxide.

他の局面では、本願発明は、L-アルギニン（たとえばL-アルギニンの徐放性顆粒）および赤色酵母菌米抽出物を含む徐放性製剤を含む、カプセル、錠剤、または食物バーを提供する。各種実施態様において、前記食物バーは、被験体におけるトリグリセリドの低下、一定体重の維持または減量の誘発、熱産生の誘発、肥満または糖尿病などの肥満関連障害の治療もしくは予防、喘息の治療または予防、または一酸化窒素の増加に用いることができる。ある実施態様では、前記食物バーはさらにコエンザイムQ10を含む。   In another aspect, the present invention provides a capsule, tablet, or food bar comprising a sustained release formulation comprising L-arginine (eg, sustained release granules of L-arginine) and a red yeast rice extract. In various embodiments, the food bar comprises reducing triglycerides in a subject, inducing constant body weight or inducing weight loss, inducing heat production, treating or preventing obesity-related disorders such as obesity or diabetes, treating or preventing asthma, Alternatively, it can be used to increase nitric oxide. In one embodiment, the food bar further comprises coenzyme Q10.

本願発明のその他の特徴および利点は、以下の発明の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。   Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description of the invention and from the claims.

発明の詳細な説明
本願発明は、L-アルギニンを被験体に投与することによる、その被験体における、トリグリセリド値の低下、熱産生の誘発、一定体重の維持または減量の誘発、ならびに喘息、肥満および糖尿病などの肥満関連症状の治療または予防の方法を提供する。ある実施態様では、前記L-アルギニンはL-アルギニンの徐放性製剤である。本願発明は、特にL-アルギニンの徐放性製剤など、L-アルギニンが被験体のトリグリセリド値を低下させることができるという発見に、部分的に基づいている。本願発明は、特にL-アルギニンの徐放性製剤など、L-アルギニンが熱産生効果を有し、したがって減量の誘導、現体重の維持、および／または肥満および肥満関連症状の予防もしくは治療に有用であるという発見に、部分的に基づいている。 Detailed Description of the Invention The present invention relates to the administration of L-arginine to a subject to reduce triglyceride levels, induce heat production, induce constant body weight loss or induce asthma, obesity and Methods of treating or preventing obesity-related symptoms such as diabetes are provided. In one embodiment, the L-arginine is a sustained release formulation of L-arginine. The present invention is based in part on the discovery that L-arginine can reduce a subject's triglyceride levels, such as a sustained release formulation of L-arginine. The present invention is particularly useful for the prevention or treatment of obesity and obesity-related symptoms, such as L-arginine, a sustained release formulation of L-arginine, which has a thermogenic effect and thus induces weight loss, maintains the current weight. Based in part on the discovery that

本願発明はさらに、L-アルギニンの徐放性製剤を被験体に投与することによって、少なくとも以下の疾患および障害を治療および予防する方法を提供する。それは、***不全症、女性不妊症、男性不妊症、間質性膀胱炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、後天性免疫不全症候群（AIDS）、子癇前症、火傷または外傷性損傷、癌、たとえば胃食道逆流疾患（GERD）および括約筋運動障害などを含む消化管症状、早期産、ならびに老年性認知症である。さらに別の局面では、L-アルギニンの徐放性製剤は、周術期の栄養として用いることもできる。   The present invention further provides a method of treating and preventing at least the following diseases and disorders by administering a sustained-release preparation of L-arginine to a subject. It includes erectile dysfunction, female infertility, male infertility, interstitial cystitis, human immunodeficiency virus (HIV), acquired immune deficiency syndrome (AIDS), pre-eclampsia, burns or traumatic injury, cancer, for example Gastrointestinal symptoms including gastroesophageal reflux disease (GERD) and sphincter movement disorder, preterm birth, and senile dementia. In yet another aspect, the sustained release formulation of L-arginine can also be used as perioperative nutrition.

さらに、本願発明はL-アルギニンの徐放性製剤と、最適な放出プロフィールを有する組成物にするための製造方法を提供する。さらに、前記製剤および製造方法によって、使いやすいように圧縮可能だが過剰にもろすぎないような組成物の状態にする。   Furthermore, the present invention provides a sustained release formulation of L-arginine and a manufacturing method for making the composition have an optimal release profile. In addition, the formulation and manufacturing process results in a composition that is compressible for ease of use but not too brittle.

ある実施態様では、本願発明の方法に用いる製剤は、少なくとも1つの徐放剤を含む（本願発明の目的のために、制御放出と徐放は同義に用いてよい）。別の実施態様では、前記L-アルギニンは被験体の全身にゆっくり放出される。L-アルギニンの徐放は、長期間にわたるNOの産生に必要なL-アルギニンを実質的に一定に供給するNOSを提供する、血漿中のL-アルギニンの薬物動態学的プロフィールをつくり出す。したがって、当該製剤はin vivoではゆっくり溶解して長時間に渡って実質的に均一な量のL-アルギニンを放出し、被験体に治療上有効に作用することができる。   In certain embodiments, the formulations used in the methods of the present invention include at least one sustained release agent (for purposes of the present invention, controlled release and sustained release may be used interchangeably). In another embodiment, the L-arginine is slowly released throughout the subject's body. The sustained release of L-arginine creates a pharmacokinetic profile of L-arginine in plasma that provides NOS that provides a substantially constant supply of L-arginine required for long-term production of NO. Thus, the formulation can dissolve slowly in vivo to release a substantially uniform amount of L-arginine over a long period of time and can act therapeutically effective on the subject.

本願発明はさらに、L-アルギニンを添加した食物を提供する。好ましくは、この食物は処方用健康バーなど棒状である。食物を用いることによって、錠剤1錠に組み込むことができる量よりも大量のL-アルギニンを供給することができる。したがって、本願発明は、1gを超えるL-アルギニンおよび必要なその他の作用物質を提供することができるバーを提供する。ある実施態様では、前記L-アルギニンを、たとえばL-アルギニンの即放性顆粒など、即放性製剤として添加する。別の実施態様では、前記バーには、たとえばL-アルギニンの徐放性顆粒などを含む、徐放性製剤が含まれる。別の実施態様では、前記バーはさらに、シムバスタチンまたは赤色酵母米抽出物などのHMG-CoAレダクターゼインヒビタなどの作用物質を含む。   The present invention further provides a food supplemented with L-arginine. Preferably, the food is rod-shaped, such as a prescription health bar. By using food, a larger amount of L-arginine can be supplied than can be incorporated into one tablet. Thus, the present invention provides a bar that can provide more than 1 g of L-arginine and other required agents. In one embodiment, the L-arginine is added as an immediate release formulation, such as an immediate release granule of L-arginine. In another embodiment, the bar includes a sustained release formulation, including, for example, sustained release granules of L-arginine. In another embodiment, the bar further comprises an agent such as HMG-CoA reductase inhibitor such as simvastatin or red yeast rice extract.

定義
本願発明の詳細な説明の前に、本願明細書、実施例、および特許請求の範囲に用いられる特定の用語を、便宜上、ここにまとめる。 Definitions Prior to the detailed description of the invention, certain terms used in the specification, examples, and claims are collected here for convenience.

本願明細書に記載の通り、特に記載のない限り、「被験体」という用語には哺乳類が含まれる。「哺乳類」という用語には、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、およびヒトが、それらに限定されずに含まれる。   As described herein, unless otherwise indicated, the term “subject” includes mammals. The term “mammal” includes but is not limited to dogs, cats, cows, horses, pigs, and humans.

本願明細書に記載の「治療する」、「治療」および類似する用語は、疾患もしくは障害、疾患または障害の症状、または疾患もしくは障害の素因を有する被験体への治療用の物質または製剤の適用もしくは投与、または前記被験体から単離された組織への治療用物質または製剤の適用もしくは投与であって、当該適用もしくは投与の目的が、疾患もしくは障害および／またはイベントの治療、治癒、緩和、軽減、改変、改善、予防、改善、発症の遅延、疾患もしくは障害の進行の遅延、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害および／またはイベントの素因の改善または作用である、適用もしくは投与を意味する。   As used herein, “treat”, “treatment” and similar terms refer to the application of a therapeutic substance or formulation to a subject having a disease or disorder, a symptom of a disease or disorder, or a predisposition to a disease or disorder Or administration, or application or administration of a therapeutic substance or formulation to tissue isolated from the subject, the purpose of the application or administration being to treat, cure, alleviate a disease or disorder and / or event, An application that is reduced, modified, ameliorated, prevented, ameliorated, delayed onset, delayed progression of disease or disorder, illness or disorder, symptom of disease or disorder, or predisposition to disease or disorder and / or event Or it means administration.

本願明細書に記載の「血管疾患」または「血管障害」という用語は、一般に血管の疾患または障害を意味し、心血管、脳血管、および末梢血管疾患または障害がそれらに限定されずに含まれる。心血管疾患は、心臓の血管の疾患を意味する。たとえば、Kaplan, R. M., et
al., "Cardiovascular diseases" in Health and Human Behavior,
pp.206-242 (McGraw-Hill, New York 1993)を参照。心血管疾患は一般に、たとえば高血圧、冠状動脈疾患、発作、およびリウマチ性心疾患などを含む、いくつかの状態の一つである。狭心症およびうっ血性心不全などの心血管疾患に関連する疾患および障害も、この用語に包含されることが意図される。末梢血管疾患または障害は、心臓の外側にあるいずれかの血管の疾患を意味する。たとえば、末梢血管疾患は、血液を足および腕の筋肉に運ぶ血管の狭窄を意味する場合がある。脳血管疾患は、脳に血液を供給する血管の能力に影響する疾患を意味する。 As used herein, the term “vascular disease” or “vascular disorder” generally refers to a vascular disease or disorder, including but not limited to cardiovascular, cerebrovascular, and peripheral vascular diseases or disorders. . Cardiovascular disease means a disease of the blood vessels of the heart. For example, Kaplan, RM, et
al., "Cardiovascular diseases" in Health and Human Behavior,
pp. 206-242 (McGraw-Hill, New York 1993). Cardiovascular disease is generally one of several conditions including, for example, hypertension, coronary artery disease, stroke, and rheumatic heart disease. Diseases and disorders associated with cardiovascular diseases such as angina and congestive heart failure are also intended to be encompassed by this term. Peripheral vascular disease or disorder refers to a disease of any blood vessel outside the heart. For example, peripheral vascular disease may refer to stenosis of blood vessels that carry blood to leg and arm muscles. Cerebrovascular disease refers to a disease that affects the ability of blood vessels to supply blood to the brain.

「アテローム性動脈硬化」という用語は、関連する医学分野において診療を行う医師が認識し理解する、血管疾患および障害および症状が包含される。アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠状動脈性心疾患（冠状動脈疾患または虚血性心疾患としても知られる）、脳血管疾患および末梢血管疾患は、すべて、動脈硬化の臨床症状であり、したがって「アテローム性動脈硬化」および「アテローム性動脈硬化性疾患」という用語に包含される。   The term “atherosclerosis” encompasses vascular diseases and disorders and symptoms that are recognized and understood by physicians practicing in the relevant fields of medicine. Atherosclerotic cardiovascular disease, coronary heart disease (also known as coronary artery disease or ischemic heart disease), cerebrovascular disease and peripheral vascular disease are all clinical symptoms of arteriosclerosis and thus “ Included in the terms “atherosclerosis” and “atherosclerosis”.

本願明細書に記載の「肥満」という用語は、被験体の体重が医学的に推奨される限界よりも超過する症状を意味する（たとえば、ボディ・マス・インデックス（BMI）が、本願明細書に引用により援用されるNIH/WHO BMI ガイドラインが定義する健常人を表現するために用いるものよりも大きい場合）。   As used herein, the term “obesity” refers to a condition in which the subject's weight exceeds the medically recommended limit (eg, body mass index (BMI) Larger than that used to represent healthy individuals as defined by the NIH / WHO BMI guidelines incorporated by reference).

本願明細書に記載の「肥満関連障害」という用語は、肥満に起因するもしくは関連する（たとえば生化学的または分子的関連）、または体重の増加および／または臨床的肥満に先行する関連する生物学的プロセスに起因するまたは関連する、いずれかの疾患または症状である。被験体の肥満に関連する障害を「治療」または「治療する」という文言は、その障害を罹患する、またはその障害を罹患するリスクがある被験体の障害の軽減または改善を意味する。好ましくは、その障害、またはその障害を発症する可能性を、被験体がその障害または不快感および／またはそのような障害に関連する機能の改変および有害な症状を罹患するまたは発症することがないような程度まで、好ましくは軽減する。   As used herein, the term “obesity-related disorder” refers to an associated biology resulting from or associated with obesity (eg, biochemical or molecular association) or preceding weight gain and / or clinical obesity. Any disease or condition that results from or is related to a genetic process. The phrase “treating” or “treating” a disorder associated with obesity in a subject means reducing or ameliorating the disorder in the subject who is suffering from or at risk of suffering from the disorder. Preferably, the disorder, or the likelihood of developing the disorder, is such that the subject does not suffer from or develop the disorder or discomfort and / or altered function and adverse symptoms associated with such disorder It is preferably reduced to such an extent.

本願明細書に記載の「喘息」という用語は当業に認識されており、一般に、被験体の肺の気道の平滑筋の過剰な収縮が生じる状態が含まれる。   As used herein, the term “asthma” is art-recognized and generally includes conditions that result in excessive contraction of the subject's lung airway smooth muscle.

本願明細書に記載の「***不全」という用語は当業に認識されており、一般に、陰茎の海綿組織の障害、および性的不能を生じる関連の筋膜の障害であって、性的な機能性***の不能を意味する。   The term “erectile dysfunction” as described herein is recognized in the art and generally refers to penile sponge tissue damage and related fascial disorders that result in sexual impotence and sexual function. Impaired sexual erection.

本願明細書に記載の「熱産生」という用語は当業に認識されており、一般に、ATPを最低限しか産生しないかまたは全く産生しない脂肪酸の酸化を意味する。熱産生は一般に減量と体重増加の予防に関連する。   As used herein, the term “thermal production” is art-recognized and generally refers to the oxidation of fatty acids that produce minimal or no ATP. Heat production is generally associated with weight loss and prevention of weight gain.

本願明細書に記載の「併用投与」または「併用投与した」という用語は、被験体に2種類以上の化合物を投与することを表現するために用いられる場合、同一または異なる経路で投与されてよい化合物が同時に（たとえば混合物として）または連続に、それぞれの薬理学的効果が時間的に重複するように投与されることを意味する。本願明細書に記載のとおり、特に記載のない限り、少なくとも2種類の化合物を投与する場合に用いられる場合、「連続に」という用語は、それぞれの薬理学的効果が時間的に重複するように、その化合物を投与することを意味する。ある実施態様では、薬剤を実質的に同時に併用投与する。「実質的に同時に」とは、本願発明の製剤が、少なくとも1種類のさらなる薬剤の投与と時間的に十分に接近して被験体に投与され、それにより前記薬剤が、たとえばＮＯＳ活性、ＮＯ産生、もしくは血管拡張の増大など、それらに限定されないさらなる効果または相乗的な効果を発揮する可能性があることを意味する。   As used herein, the terms “co-administration” or “co-administered” may be administered by the same or different routes when used to describe administering two or more compounds to a subject. It means that the compounds are administered simultaneously (eg as a mixture) or sequentially such that their pharmacological effects overlap in time. As used herein and unless otherwise stated, when used when administering at least two compounds, the term “sequentially” means that the respective pharmacological effects overlap in time. Means to administer the compound. In certain embodiments, the agents are administered in combination at substantially the same time. “Substantially simultaneously” means that a formulation of the present invention is administered to a subject in sufficient time proximity with the administration of at least one additional agent, whereby said agent is, for example, NOS activity, NO production Or an additional or synergistic effect, such as, but not limited to, increased vasodilation.

本願明細書に記載の「NOSの前駆体」という用語には、たとえばL-アルギニンなどの未変性NOのいずれかの貴誌図転句帯が含まれる。   As used herein, the term “NOS precursor” includes any of the noble figure phrase bands of native NO, such as L-arginine.

本願明細書に記載の「未変性NO」という用語は、L-アルギニンの生物学的転換、またはL-アルギニン異存経路を経て産生された一酸化窒素を意味する。「内皮由来血管弛緩因子（EDRF）」または「内皮由来一酸化窒素（EDNO）」という用語は、「未変性NO」と同義に用いることもできる。   As used herein, the term “native NO” means nitric oxide produced via the biological conversion of L-arginine or the L-arginine heterologous pathway. The terms “endothelium-derived vasorelaxing factor (EDRF)” or “endothelium-derived nitric oxide (EDNO)” can also be used interchangeably with “native NO”.

本願明細書に記載の「L-アルギニン」という用語は、L-アルギニンと、NOの産生が増大するようにNOSの基質として働く、たとえば塩酸L-アルギニン、前駆体、およびその塩基型などの生化学的等価物すべてを意味する。さらに、ポリ（L-アルギニン）およびプロタミンなど、ペプチドを含有するL-アルギニンも含まれる。   As used herein, the term “L-arginine” refers to L-arginine and its role as a substrate for NOS to increase NO production, eg, L-arginine hydrochloride, precursors, and their base forms. Means all chemical equivalents. Also included are L-arginines containing peptides such as poly (L-arginine) and protamine.

「薬学的に許容な塩」という用語は、無機酸および塩基、ならびに有機酸および塩基を含む薬学的に許容な無毒性酸または塩基から調製される塩を意味する。好適な無毒性酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびp-トルエンスルホン酸などの無機および有機酸が含まれる。特に好ましいのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸であって、最も好ましいのは塩酸塩である。   The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids or bases including inorganic acids and bases and organic acids and bases. Suitable non-toxic acids include acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethenesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid, lactic acid, maleic acid Inorganic and organic acids such as malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucus acid, nitric acid, pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, and p-toluenesulfonic acid. Particularly preferred are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and sulfuric acid, and most preferred is the hydrochloride.

本願発明の方法に用いられるL-アルギニンは遊離塩基および／または塩酸であってよいので、塩は無機および有機酸、または無機および有機塩基を含む、薬学的に許容な無毒性酸または塩基から調製することもできる。そのような塩は、以下のアニオンのいずれかを含んでよい。それは、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、臭化物、フッ化物、ヨウ化物、ホウ酸、ジ亜臭素酸、次亜塩素酸、亜硝酸、ジ亜硝酸、二硫酸、亜硫酸、スルホン酸、二リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、ジホスホン酸、過塩素酸、過亜塩素酸、シュウ酸、マロン酸、炭酸、二カルボン酸、トシル酸、過マンガン酸、マンガン酸、プロパノラート、プロパン酸、エタン二酸、ブタン酸、プロポキシド、クロム酸、ジクロム酸、セレン酸、オルトケイ酸、メタケイ酸、過テクネチウム酸、テクネチウム酸、ジメタノール酸、ジメトキシド、チオシアン酸、シアン酸、イソチアン酸、1,4-シクロヘキサンジチオール酸、オキシドブタン酸、3-スルフィドシクロブタン-1-スルホン酸、2-(2-カルボキシラートエチル)-シクロヘキサンカルボキシル酸、および2-アミノ-4-（メチチオ）-ブタン酸などである。特に好ましいのは、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、および硫酸である。そのような塩は以下のカチオンも含んでよい。それは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインである。好ましくは、カチオン は水素である。   Since L-arginine used in the method of the present invention may be a free base and / or hydrochloric acid, the salts are prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids or bases, including inorganic and organic acids, or inorganic and organic bases. You can also Such salts may include any of the following anions. It is acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, fumaric acid, gluconic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, lactic acid, maleic acid, mandelic acid, mucoic acid, nitric acid, pamoic acid, phosphoric acid, Succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, bromide, fluoride, iodide, boric acid, dibromite, hypochlorous acid, nitrous acid, dinitrous acid, disulfuric acid, sulfurous acid, sulfonic acid, diphosphoric acid, phosphorous acid Phosphonic acid, diphosphonic acid, perchloric acid, perchloric acid, oxalic acid, malonic acid, carbonic acid, dicarboxylic acid, tosylic acid, permanganic acid, manganic acid, propanolate, propanoic acid, ethanedioic acid, butanoic acid, Propoxide, chromic acid, dichromic acid, selenic acid, orthosilicic acid, metasilicic acid, pertechnetic acid, technetic acid, dimethanolic acid, dimethoxide, thiocyanic acid, cyanic acid, isothi Acid, 1,4-cyclohexanedithiolic acid, oxide butanoic acid, 3-sulfidecyclobutane-1-sulfonic acid, 2- (2-carboxylateethyl) -cyclohexanecarboxylic acid, and 2-amino-4- (methithio)- Such as butanoic acid. Particularly preferred are benzenesulfonic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid and sulfuric acid. Such salts may also contain the following cations: It is aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc, benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, and procaine. Preferably the cation is hydrogen.

本願明細書に記載の「アゴニスト」または「eNOSまたはcNOSのアゴニスト」という用語は、たとえばLアルギニンなどのNOに対する基質の生物学的転換を刺激する作動物質を意味する。eNOSまたはcNOSのアゴニストには、たとえばHMG-CoAレダクターゼインヒビタなどが含まれる。「HMG-CoA レダクターゼ（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA）」は、コレステロールの生合成における律速反応を触媒するミクロソーム酵素である。「HMG-CoA レダクターゼインヒビタ」は、HMG-CoA レダクターゼを阻害する。HMG-CoA レダクターゼインヒビタは、「スタチン」ともよばれる。   As used herein, the term “agonist” or “agonist of eNOS or cNOS” means an agonist that stimulates the biological conversion of a substrate for NO, such as L-arginine. eNOS or cNOS agonists include, for example, HMG-CoA reductase inhibitors. “HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A)” is a microsomal enzyme that catalyzes the rate-limiting reaction in the biosynthesis of cholesterol. “HMG-CoA reductase inhibitors” inhibit HMG-CoA reductase. HMG-CoA reductase inhibitors are also called “statins”.

当業には、天然または合成によって得られたHMG-CoAレダクターゼを阻害する「スタチン」とよばれる化合物であって、本願発明を実施するために有用なカテゴリの薬剤を形成する化合物が多数記述されている。市販されている例には、シムバスタチン（米国特許第4,444,784号）、ロバスタチン（米国特許4,231,938号）、プラバスタチンナトリウム（米国特許第4,346,227号）、フラバスタチン（米国特許第4,739,073号）、アトルバスタチン（米国特許第5,273,995号）、セリバスタチン、ロスバスタチン、およびその他コンパクチン、ダルバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ピタバスタチン、HR-780、GR-95030、CI980、BMY
22089、BMY 22566など多数が含まれ、さらにたとえば、その開示がそれぞれ引用によって本願明細書に援用される、米国特許第5,622,985号、米国特許第5,135,935号、米国特許第5,356,896号、米国特許第4,920,109号、米国特許第5,286,895号、米国特許第5,262,435号、米国特許第5,260,332号、米国特許第5,317,031号、米国特許第5,283,256号、米国特許第5,256,689号、米国特許第5,182,298号、米国特許第5,369,125号、米国特許第5,302,604号、米国特許第5,166,171号、米国特許第5,202,327号、米国特許第5,276,021号、米国特許第5,196,440号、米国特許第5,091,386号、米国特許第5,091,378号、米国特許第4,904,646号、米国特許第5,385,932号、米国特許第5,250,435号、米国特許第5,132,312号、米国特許第5,130,306号、米国特許第5,116,870号、米国特許第5,112,857号、米国特許第5,102,911号、米国特許第5,098,93 1号、米国特許第5,081,136号、米国特許第5,025,000号、米国特許第5,021,453号、米国特許第5,017,716号、米国特許第5,001,144号、米国特許第5,001,128号、米国特許第4,997,837号、米国特許第4,996,234号、米国特許第4,994,494号、米国特許第4,992,429号、米国特許第4,970,231号、米国特許第4,968,693号、米国特許第4,963,538号、米国特許第4,957,940号、米国特許第4,950,675号、米国特許第4,946,864号、米国特許第4,946,860号、米国特許第4,940,800号、米国特許第4,940,727号、米国特許第4,939,143号、米国特許第4,929,620号、米国特許第4,923,861号、米国特許第4,906,657号、米国特許第4,906,624 and 米国特許第4,897,402号に記載されるものが、それらに限定されずに含まれる。さらに、赤色酵母米抽出物も利用してよい。いずれの特定の理論にも束縛されることなく、赤色酵母抽出物は、HMG-CoAレダクターゼを、ロバスタチンと化学的に同一であってシムバスタチンに類似するメビノリンの作用によって阻害する場合がある。HMG-CoAレダクターゼを阻害するクラスの化合物のその他のメンバはいずれも、本願発明の方法に用いてよい。2種類以上のHMG-CoA レダクターゼインヒビタの組み合わせも、本願発明の方法に用いてよい。 The art describes a number of compounds called “statins” that inhibit naturally or synthetically obtained HMG-CoA reductase, which form a useful category of drugs for carrying out the invention. ing. Commercially available examples include simvastatin (US Pat. No. 4,444,784), lovastatin (US Pat. No. 4,231,938), pravastatin sodium (US Pat. No. 4,346,227), flavastatin (US Pat. No. 4,739,073), atorvastatin (US Pat. 5,273,995), cerivastatin, rosuvastatin, and other compactins, dalvastatin, mevastatin, fluindostatin, pitavastatin, HR-780, GR-95030, CI980, BMY
22089, BMY 22566, and many others, for example, U.S. Patent No. 5,622,985, U.S. Patent No. 5,135,935, U.S. Patent No. 5,356,896, U.S. Patent No. 4,920,109, the disclosures of each of which are hereby incorporated by reference. , U.S. Patent No. 5,286,895, U.S. Patent No. 5,262,435, U.S. Patent No. 5,260,332, U.S. Patent No. 5,317,031, U.S. Patent No. 5,283,256, U.S. Patent No. 5,256,689, U.S. Patent No. 5,182,298, U.S. Patent No. 5,369,125, U.S. Pat. Patent No. 5,302,604, US Patent No. 5,166,171, US Patent No. 5,202,327, US Patent No. 5,276,021, US Patent No. 5,196,440, US Patent No. 5,091,386, US Patent No. 5,091,378, US Patent No. 4,904,646, US Patent No. 5,385,932, U.S. Patent 5,250,435, U.S. Patent 5,132,312, U.S. Patent 5,130,306, U.S. Patent 5,116,870, U.S. Patent 5,112,857, U.S. Patent 5,102,911, U.S. Patent 5,098,931, U.S. Patent 5,081,136, U.S. Pat.No. 5,025,000, U.S. Pat.No. 5,021,453, U.S. Pat.No. 5,017,716, U.S. Pat. , U.S. Pat.No. 4,992,429, U.S. Pat.No. 4,970,231, U.S. Pat.No. 4,968,693, U.S. Pat.No. 4,963,538, U.S. Pat.No. 4,957,940, U.S. Pat.No. 4,950,675, U.S. Pat.No. 4,946,864, U.S. Pat. Described in U.S. Patent No. 4,940,800, U.S. Patent No. 4,940,727, U.S. Patent No. 4,939,143, U.S. Patent No. 4,929,620, U.S. Patent No. 4,923,861, U.S. Patent No. 4,906,657, U.S. Patent No. 4,906,624 and U.S. Patent No. 4,897,402. Things are included without limitation. In addition, red yeast rice extract may be used. Without being bound by any particular theory, red yeast extract may inhibit HMG-CoA reductase by the action of mevinolin, which is chemically identical to lovastatin and is similar to simvastatin. Any other member of the class of compounds that inhibit HMG-CoA reductase may be used in the methods of the present invention. A combination of two or more HMG-CoA reductase inhibitors may also be used in the method of the present invention.

本願明細書に記載の「eNOS活性」という用語は、基質L-アルギニンからNOをつくり出す細胞の能力を意味する。eNOS高活性は、多数のさまざまな方法で達成することができる。たとえば、eNOSタンパク質の量の増加、または前記タンパク質の活性の増大（前記タンパク質値を一定に保ちながら）によって、高い「活性」が得られる。利用可能なタンパク質の量は、たとえであってそれらに限定されないが、eNOS遺伝子の転写の向上、eNOS mRNAの翻訳の向上、eNOS mRNAの安定性の向上、eNOSの活性化、またはeNOSタンパク質分解の低減の結果、増加させることができる。   As used herein, the term “eNOS activity” refers to the ability of a cell to make NO from the substrate L-arginine. High eNOS activity can be achieved in a number of different ways. For example, an increase in the amount of eNOS protein or an increase in the activity of the protein (while keeping the protein value constant) results in a high “activity”. The amount of protein available may be, but is not limited to, improved eNOS gene transcription, improved eNOS mRNA translation, improved eNOS mRNA stability, eNOS activation, or eNOS proteolysis. As a result of the reduction, it can be increased.

細胞または組織におけるeNOS活性は、さまざまな方法で測定することができる。直接的な測定法は、存在するeNOSの量を測定する。別の直接的な測定法は、組織の生理学的条件など特定の条件下での、eNOSによるL-アルギニンのL-シトルリンへの転換量、またはeNOSによる一酸化炭素産生量の測定である。eNOS活性は、たとえばmRNA半減期の測定（上流の指標）、またはNOの存在に応じた表現型（下流の指標）によって、間接的に測定することもできる。当業に用いられるある表現型測定法は、eNOS活性によって応答が影響される、アセチルコリンへの応答における、内皮依存性弛緩の測定である。サンプルに存在するするNO値は、NOメータを用いて測定することができる。前述の技術のすべては、当業者に公知である。   ENOS activity in a cell or tissue can be measured in various ways. Direct measurement measures the amount of eNOS present. Another direct assay is the measurement of eNOS conversion of L-arginine to L-citrulline or carbon monoxide production by eNOS under certain conditions, such as tissue physiological conditions. eNOS activity can also be measured indirectly, for example, by measuring mRNA half-life (upstream index) or phenotype depending on the presence of NO (downstream index). One phenotypic method used in the art is the measurement of endothelium-dependent relaxation in response to acetylcholine, where the response is affected by eNOS activity. The NO value present in the sample can be measured using a NO meter. All of the above techniques are known to those skilled in the art.

NO産生の増加を引き起こすことによる本願発明の方法は、eNOS活性の正常な基準値を再設定できるだけでなく、そのような活性を正常な基準を超える値まで上昇させることができる。正常な基準値は、正常な対照群における活性の量であって、正常な対照群は年齢を制限し、内皮細胞NOS活性の改変を示唆するような症状（低酸素状態、および高脂血症など）がない群である。したがって、実際の値は選択された年齢群、および活性を評価するために用いられる測定法によって変化するだろう。異常な状況下では、内皮細胞NOS活性（およびNO産生）は、正常値よりも低い。したがって、本願発明の製剤は、そのような異常な状況下においてNO産生の正常な基準値を回復できるだけでなく、内皮細胞NOS活性（およびNO産生）を正常な基準値よりもはるかに上に上昇させることができる。   The method of the present invention by causing an increase in NO production can not only reset the normal baseline value of eNOS activity, but also raise such activity to a value above the normal baseline. The normal baseline is the amount of activity in the normal control group, where the normal control group is age limiting and suggests alterations in endothelial cell NOS activity (hypoxia and hyperlipidemia) Etc.). Thus, actual values will vary depending on the age group selected and the method used to assess activity. Under abnormal circumstances, endothelial cell NOS activity (and NO production) is lower than normal. Therefore, the preparation of the present invention not only can restore the normal reference value of NO production under such abnormal circumstances, but also increases the endothelial cell NOS activity (and NO production) far above the normal reference value. Can be made.

「担体」という用語は、薬学的組成物の混合剤を調製する際に用いるための、希釈剤、および賦形剤などを意味する。   The term “carrier” means diluents, excipients, and the like for use in preparing a mixture of pharmaceutical compositions.

本願明細書に記載の「投与剤形」という用語は、たとえば被験体に1回または複数回投与するなど、被験体に投与するための活性成分の適量を含有する薬学的組成物を意味する。   As used herein, the term “dosage form” means a pharmaceutical composition containing an appropriate amount of an active ingredient for administration to a subject, eg, administered to the subject one or more times.

本願明細書に記載の「mg/Kg」という単位は、被験体の体重1kgあたりの薬剤のmgを意味する。   As used herein, the unit “mg / Kg” means mg of drug per kg body weight of the subject.

本願明細書に記載の「半減期」という用語は、他に指示のない限り、生物の血漿中の薬物濃度が、投与時の薬物濃度の約半分に減少する時間を意味する。   As used herein, the term “half-life” means, unless otherwise indicated, the time during which a drug concentration in an organism's plasma decreases to about half of the drug concentration at the time of administration.

本願明細書に記載の「即放性」という用語は、他に指示のない限り、1種類以上の薬物のin
vitroにおける放出を遅らせる外来性の因子がないことを意味する。 As used herein, the term “immediate release” refers to the term “in immediate release” of one or more drugs unless otherwise indicated.
It means that there are no exogenous factors that delay release in vitro.

本願明細書に記載の「薬学的組成物」、または「薬学的製剤」という用語は、本願明細書では同義で用いられ、薬学的に許容な構成物質を含む組成物を意味する。   As used herein, the terms “pharmaceutical composition” or “pharmaceutical formulation” are used interchangeably herein and refer to a composition comprising a pharmaceutically acceptable constituent.

本願明細書に記載の「薬学的に許容な」という文言は、連邦または州政府の規制当局によって再審査され認可されうる種類の製剤か、または動物、およびより具体的にはヒトに使用するための米国薬局方もしくはその他の一般に認識される薬局方に掲載される種類の製剤を意味する。   As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” refers to a type of formulation that can be reviewed and approved by federal or state regulatory agencies or for use in animals, and more specifically in humans. Means the type of product listed in the US Pharmacopeia or other commonly recognized pharmacopoeia.

本願明細書に記載の「薬学的に許容な担体」という用語は、他に指定のない限り、活性成分の生物学的活性の有効性を阻害せず、投与される被験体にとって有毒ではない担体媒質を意味する。薬学的に活性な製剤へのそのような媒質および物質の使用は、当業に公知である。任意の従来の媒質または薬剤が活性化合物と適合性がない場合以外は、本願発明の方法に用いられる製剤へのそれらの使用が考慮される。 The term “pharmaceutically acceptable carrier”, as used herein, unless otherwise specified, does not inhibit the effectiveness of the biological activity of the active ingredient and is not toxic to the subject being administered. Means a medium. The use of such media and materials for pharmaceutically active formulations is well known in the art. Except where any conventional medium or agent is incompatible with the active compound, their use in the formulations used in the methods of the present invention is contemplated.

本願明細書に記載の「薬学的に許容な塩」という用語は、無機酸および有機酸を含む、薬学的に許容な無毒性酸から調製される塩を意味する。   As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.

本願明細書に記載の「徐放性」という用語は、他に指定のない限り、1種類以上の薬物が長時間にわたる放出パターンであって、その薬物が一定時間をかけて放出されるようなパターンとして定義される。徐放性製剤は、静脈注射後、または即放性経口投投与剤形を投与することによって得られるものよりも長時間かけた、測定可能な薬物の血清値を生じる、放出動力学を有する製剤である。徐放性製剤は、投与後の生物学的半減期が短い薬物に持続的な効果を与え、Cmax依存性の副作用を示しそうな薬物の副作用を軽減し、投与回数を減らすことによってコンプライアンスを向上させる。本願発明の目的のために、徐放性（sustained release）、持続放出性（slow release）、制御放出性、持続放出性（extended release）、持続放出性（prolonged release）、制御放出性、および持続放出性（delayed release ）は、同義に用いられる。   As used herein, the term “sustained release” refers to a release pattern of one or more drugs over a long period of time, unless otherwise specified, such that the drug is released over a period of time. Defined as a pattern. Sustained release formulations have release kinetics that produce measurable drug serum values after intravenous injection or longer than those obtained by administering immediate release oral dosage forms It is. Sustained-release formulations provide sustained effects on drugs with a short biological half-life after administration, reduce the side effects of drugs that are likely to have Cmax-dependent side effects, and improve compliance by reducing the number of doses Let For purposes of the present invention, sustained release, sustained release, controlled release, extended release, extended release, controlled release, and sustained release Delayed release is used synonymously.

本願明細書に用いられる「塩または複合体」という用語は、ファンデルワールス結合、イオン結合、および／または水素結合をそれらに限定されずに含む、相互作用の少なくとも1種類によって結合する、2つ以上の化学部分を含む、化合物または組成物を表現するために用いられる。塩または複合体は、固体状、または液体状で存在してよい。   As used herein, the term “salt or complex” refers to two linked by at least one type of interaction, including but not limited to van der Waals bonds, ionic bonds, and / or hydrogen bonds. Used to describe a compound or composition containing the above chemical moieties. The salt or complex may be present in solid or liquid form.

本願明細書に記載の「重量パーセント」という用語が製剤中の成分の量を表現するために用いられる場合、その製剤中のすべての成分の重量を元にした、特定の成分の重量を意味する。   When the term “weight percent” as used herein is used to express the amount of an ingredient in a formulation, it means the weight of a particular ingredient, based on the weight of all ingredients in that formulation. .

本願発明のさまざまな局面は、以下のサブセクションでさらに詳細に説明する。   Various aspects of the invention are described in further detail in the following subsections.

I 製剤
本願発明には、Lアルギニンを被験体に投与することにより、その被験体における、一定体重の維持または減量の誘導、喘息、肥満および糖尿病などの肥満関連症状の治療または予防の方法が含まれる。本願発明の方法にはさらに、被験体にLアルギニンを投与することにより熱産生を誘導する方法が含まれる。ある実施態様では、前記LアルギニンはLアルギニンの徐放性製剤である。さらに、本願発明の方法には、L-アルギニンの徐放性製剤を被験体に投与することにより、本願明細書に記載のそのほかの適応症を治療および予防する方法が含まれる。 I Formulation The present invention includes a method for the treatment or prevention of obesity-related symptoms such as asthma, obesity and diabetes by administering L-arginine to a subject to maintain a constant body weight or induce weight loss in the subject. It is. The method of the present invention further includes a method of inducing heat production by administering L arginine to a subject. In one embodiment, the L arginine is a sustained release formulation of L arginine. Further, the methods of the present invention include methods for treating and preventing other indications described herein by administering a sustained release formulation of L-arginine to a subject.

ある実施態様では、本願発明の方法に用いられる製剤は、治療上有効な量のL-アルギニン、および少なくとも1種類の徐放性剤を含む。前記製剤はさらに、投与、保存、および審美などのためにその製剤を変更するに必要なさらなる成分を含んでもよい。ある実施態様では、本願発明の製剤には、結合剤、充填剤、および潤滑剤も含まれる。ある好適な実施態様では、前記製剤は、L-アルギニン、結合剤、1種類以上の徐放製剤、流動促進剤、および放出剤または潤滑剤を含む徐放性L-アルギニン製剤を含む。前記製剤は、充填剤および／または圧縮剤をさらに含んでもよい。本願発明の徐放性製剤は、その放出プロフィールによって即放性または市販の徐放性剤に要する用量よりも低用量で体内における薬物のレベルを同一に維持することができるために、特に有利である。   In certain embodiments, the formulation used in the methods of the invention comprises a therapeutically effective amount of L-arginine and at least one sustained release agent. The formulation may further comprise additional ingredients necessary to modify the formulation for administration, storage, aesthetics, and the like. In certain embodiments, the formulations of the present invention also include binders, fillers, and lubricants. In one preferred embodiment, the formulation comprises a sustained release L-arginine formulation comprising L-arginine, a binder, one or more sustained release formulations, a glidant, and a release agent or lubricant. The formulation may further comprise a filler and / or a compression agent. The sustained release formulation of the present invention is particularly advantageous because its release profile allows the level of drug in the body to be kept the same at a lower dose than that required for immediate release or commercially available sustained release agents. is there.

L-アルギニンは当業者に知られる多数の供給元から市販されている。たとえば、USP級L-アルギニンは、シグマ-アルドリッチ社（ウイスコンシン州ミルウォーキー）を含むさまざまな供給元から市販されている。好適なアルギニンおよびアルギニン誘導化合物には、塩酸アルギニン、アスパラギン酸アルギニン、またはニコチン酸アルギニンなどのアルギニン塩が、それらに限定されずに含まれる。その他のアルギニン化合物または誘導体は、アラニル-L-アルギニン（ALA-ARG）、バリニル-L-アルギニン（VAL-ARG）、イソロイシル-L-アルギニン（ISO-ARG）、およびロイシニル-L-アルギニン（LEU-ARG）などのアルギニンが含まれるジペプチド、ならびにアルギニニル-リシニル-グルタミン酸（ARG-LYS-GLU）、およびアルギニル-グリシル-L-アルギニン（ARG-GLY-ARG）などのアルギニンを含むトリペプチドから選択されてよい。前記「L-アルギニンは、好ましくはL-アルギニン一塩酸塩である。   L-arginine is commercially available from a number of sources known to those skilled in the art. For example, USP grade L-arginine is commercially available from a variety of sources including Sigma-Aldrich (Milwaukee, Wis.). Suitable arginine and arginine-derived compounds include, but are not limited to, arginine salts such as arginine hydrochloride, arginine aspartate, or arginine nicotinate. Other arginine compounds or derivatives include alanyl-L-arginine (ALA-ARG), valinyl-L-arginine (VAL-ARG), isoleucyl-L-arginine (ISO-ARG), and leucinyl-L-arginine (LEU- Selected from dipeptides containing arginine such as ARG) and tripeptides containing arginine such as argininyl-ricinyl-glutamic acid (ARG-LYS-GLU) and arginyl-glycyl-L-arginine (ARG-GLY-ARG) Good. The “L-arginine” is preferably L-arginine monohydrochloride.

ある実施態様では、前記L-アルギニンは、前記製剤の重量の約10%乃至約90%である。別の実施態様では、前記L-アルギニンは、前記製剤の重量の約25%乃至約75%である。さまざまな実施態様では、前記L-アルギニンは約50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89または90%である。ある実施態様では、前記L-アルギニンは、前記製剤の重量の約50、51、56、69または70%である。上述のそれぞれの範囲内の範囲はすべて、本願発明の範囲内である。   In certain embodiments, the L-arginine is about 10% to about 90% of the weight of the formulation. In another embodiment, the L-arginine is about 25% to about 75% of the weight of the formulation. In various embodiments, the L-arginine is about 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 or 90%. In certain embodiments, the L-arginine is about 50, 51, 56, 69 or 70% of the weight of the formulation. All ranges within each of the above ranges are within the scope of the present invention.

ある実施態様では、前記製剤は、たとえば約6g未満、約5g未満、約4g未満、約3g未満、約2g未満、または約1g未満のL-アルギニンなど、約7g未満のL-アルギニンを含んでよい。たとえば、前記製剤は、約1g乃至7g、約2g乃至6g、または約3g乃至5gのL-アルギニンを含んでよい。たとえば、上述の値のいずれかの組み合わせが上限および／または下限として用いた値の範囲が含まれることを意図する。好ましくは、前記製剤は約4g未満のL-アルギニンを含む。理論によって束縛されるリスクを冒さずに、L-アルギニンの徐放性製剤は小さい用量が可能である。つまり、L-アルギニンの全量が少なくても治療効果を達成しうる。   In certain embodiments, the formulation comprises less than about 7 g L-arginine, such as less than about 6 g, less than about 5 g, less than about 4 g, less than about 3 g, less than about 2 g, or less than about 1 g L-arginine. Good. For example, the formulation may comprise about 1-7 g, about 2-6 g, or about 3-5 g L-arginine. For example, it is intended to include a range of values where any combination of the above values is used as an upper and / or lower limit. Preferably, the formulation comprises less than about 4 g L-arginine. Without taking the risk of being bound by theory, a sustained release formulation of L-arginine allows for small doses. That is, even if the total amount of L-arginine is small, a therapeutic effect can be achieved.

ある実施態様では、本願発明の製剤は、シトルリンまたは生物学的なその等価物も含んでよい。シトルリンはL-アルギニンの生物学的前駆体であって、つまり、ほとんどの内在性のアルギニンは腎臓内の処理によってシトルリンから誘導される。任意で、シトルリンが徐放性剤形の中に存在してもよい。   In certain embodiments, the formulations of the present invention may also include citrulline or a biological equivalent thereof. Citrulline is a biological precursor of L-arginine, that is, most endogenous arginine is derived from citrulline by processing in the kidney. Optionally, citrulline may be present in the sustained release dosage form.

1種類以上の徐放性剤を用いると、長時間にわたってL-アルギニンをゆっくり放出させることができる。たとえば、徐放性剤は、L-アルギニンの血中濃度の高低に伴う副作用を悪化させるような最高または最低濃度が生じないような速度でL-アルギニンを放出することもできる。本願発明の方法に用いられる製剤に好適な徐放性剤には、水性の環境に接触すると部分的に水和されて、水和剤がコーティングしている薬剤の溶解を妨げるゼラチン状バリアを形成する、たとえばセルロースなどの水和剤が含まれる。つまり、徐放性剤は、その製剤に水がゆっくり吸収されて水和されてから、たとえば徐放性剤を含まない製剤よりも実質的に遅い速度でL-アルギニンなどの活性成分を放出するような、水に対する一時的なバリアを形成する。さらに、前記徐放性剤はカプセルに組み入れるか、または錠剤、ピル、もしくはジェルキャップに圧縮した上で、水がゆっくりその構造に浸透してゆくように、粒子サイズの中に入っている。   When one or more kinds of sustained-release agents are used, L-arginine can be released slowly over a long period of time. For example, a sustained release agent can also release L-arginine at a rate that does not produce the highest or lowest concentrations that exacerbate the side effects associated with high and low blood levels of L-arginine. Sustained release agents suitable for the formulations used in the method of the present invention are partially hydrated upon contact with an aqueous environment to form a gelatinous barrier that prevents dissolution of the drug coated by the wettable agent. For example, wettable powders such as cellulose are included. That is, a sustained-release agent releases active ingredients such as L-arginine at a substantially slower rate than a formulation that does not contain a sustained-release agent after water is slowly absorbed into the formulation and hydrated. Forming a temporary barrier to water. In addition, the sustained release agent is incorporated into a capsule or compressed into a tablet, pill, or gel cap and then contained in a particle size so that water slowly penetrates the structure.

ある実施態様では、徐放性剤にはセルロースエーテル産生物、ポリメチルメタクリル酸塩、またはポリビニルアルコールがそれらに限定されずに含まれる。別の実施態様では、徐放性剤にはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはそれらの組み合わせがそれらに限定されずに含まれる。好ましい実施態様では、徐放性剤には1種類以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。好ましい徐放性剤は、ダウケミカル社からMETHOCEL(R)およびETHOCEL(R)という商標で市販されている。好ましい実施態様では、徐放性剤はMETHOCEL(R)K100 M CRプレミアムおよび／またはMETHOCEL(R)E 4M CR プレミアムである。   In certain embodiments, sustained release agents include, but are not limited to, cellulose ether products, polymethyl methacrylate, or polyvinyl alcohol. In another embodiment, the sustained release agent includes, but is not limited to, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, or combinations thereof. In a preferred embodiment, the sustained release agent includes one or more hydroxypropyl methylcelluloses. Preferred sustained release agents are commercially available from Dow Chemical Company under the trademarks METHOCEL® and ETHOCEL®. In preferred embodiments, the sustained release agent is METHOCEL® K100 M CR premium and / or METHOCEL® E 4M CR premium.

徐放性剤は、典型的に、たとえばL-アルギニンなどの活性成分を望ましい時間にわたって放出するのに十分な量入っている。ある実施態様では、前記徐放性剤の量は、前記製剤の重量の約5%乃至40%である。別の実施態様では、前記徐放性剤の量は、重量の約5%乃至75%である。さらに別の実施態様では、前記徐放性剤の量は、前記製剤の重量の約15%乃至50%である。さまざまな実施態様では、前記徐放性剤は、約5%乃至約40%、たとえば約24%乃至約25%、約27%乃至約28%、約31%乃至約32%、および約35%である。代替的な実施態様では、前記徐放性剤は、重量の約40%乃至60%、たとえば約45%である。上述のそれぞれの範囲内の範囲はすべて、本願発明の範囲内である。   Sustained release agents are typically included in an amount sufficient to release an active ingredient such as L-arginine over a desired time. In certain embodiments, the amount of sustained release agent is about 5% to 40% of the weight of the formulation. In another embodiment, the amount of said sustained release agent is about 5% to 75% by weight. In yet another embodiment, the amount of sustained release agent is about 15% to 50% of the weight of the formulation. In various embodiments, the sustained release agent is about 5% to about 40%, such as about 24% to about 25%, about 27% to about 28%, about 31% to about 32%, and about 35%. It is. In an alternative embodiment, the sustained release agent is about 40% to 60% by weight, such as about 45%. All ranges within each of the above ranges are within the scope of the present invention.

ある実施態様では、徐放性剤は、図1に示すように、10時間かけてLアルギニンを放出する。ある実施態様では、前記製剤は約4時間乃至約24時間かけて実質的に均一にL-アルギニンを放出する。別の実施例では、本願発明の製剤は約8時間乃至約24時間かけて実質的に均一にL―アルギニンを放出する。別の実施例では、本願発明の徐放性L-アルギニン製剤は、約12時間乃至約48時間かけて実質的に均一にL―アルギニンを放出する。   In one embodiment, the sustained release agent releases L arginine over 10 hours, as shown in FIG. In certain embodiments, the formulation releases L-arginine substantially uniformly over a period of about 4 hours to about 24 hours. In another embodiment, the formulations of the present invention release L-arginine substantially uniformly over about 8 hours to about 24 hours. In another embodiment, the sustained release L-arginine formulations of the present invention release L-arginine substantially uniformly over a period of about 12 hours to about 48 hours.

別の実施態様では、本願発明の方法に用いられる製剤は、半減期（T_1/2）およびT_maxがL-アルギニンを実質的に一定値に維持するのに十分である薬物動態学プロフィールを提供するように、L-アルギニンを放出するだろう。つまり、ある実施態様では、本願発明の徐放性剤は、循環L-アルギニンの定常状態が達成され、一定値に維持されるように、L-アルギニンを放出する。ある実施態様では、前記薬物動態学的プロフィールは、T_1/2が約4時間乃至約12時間であって、T_maxが約4時間になるようなものである。さらなる別の実施態様では、T_1/2は約4時間乃至約8時間であって、T_maxは約4時間である。さらなる別の実施態様では、T_1/2は約6時間乃至約9時間であって、T_maxは約2時間である。 In another embodiment, the formulation used in the methods of the present invention has a pharmacokinetic profile where the half-life (T _1/2 ) and T _max are sufficient to maintain L-arginine at a substantially constant value. As provided, it will release L-arginine. That is, in one embodiment, the sustained release agent of the present invention releases L-arginine so that a steady state of circulating L-arginine is achieved and maintained at a constant value. In one embodiment, the pharmacokinetic profile is such that T _1/2 is about 4 hours to about 12 hours and T _max is about 4 hours. In yet another embodiment, T _1/2 is from about 4 hours to about 8 hours and T _max is about 4 hours. In yet another embodiment, T _1/2 is from about 6 hours to about 9 hours and T _max is about 2 hours.

前記製剤に有用な結合剤には、当業者に一般的に知られるものが含まれる。結合剤には、乳糖、ショ糖、グルコース、デキストロース、および糖蜜などの糖、アカシア、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、トチャカ（アイリッシュ・モス）抽出物、パンワーガム（panwar gum）、ガッチガム（ghatti gum）などの天然および合成ゴムが、それらに限定されずに含まれ、その他の結合剤には、酸化ポリエチレンとポリエチレングリコールの混合物、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、エチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボマー、ゼイン、デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、ゼラチン、前ゼラチン化デンプン、ポリビニルピロリドン（PVP）、またはポビドン、ならびにその混合物が含まれる。好ましい実施態様では、前記結合剤はポリビニルピロリドンホモポリマである。   Binders useful in the formulation include those commonly known to those skilled in the art. Binders include sugars such as lactose, sucrose, glucose, dextrose, and molasses, acacia, guar gum, sodium alginate, tochaka (Irish moss) extract, panwar gum, ghatti gum, etc. Natural and synthetic rubbers include, but are not limited to, other binders include a mixture of oxidized polyethylene and polyethylene glycol, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Alginic acid, ethylcellulose, ethylcellulose, microcrystalline cellulose, carbomer, zein, starch, dextrin, maltodextrin, gelatin, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolide (PVP), or povidone, and mixtures thereof. In a preferred embodiment, the binder is a polyvinyl pyrrolidone homopolymer.

ある実施態様では、前記結合剤は、前記製剤の重量の約20%未満である。さまざまな実施態様では、結合剤は、約0.5%乃至約10%、たとえば、約0.5%乃至約5%、約2%乃至約3%、約3%乃至約4%、約4%乃至約5%、約5%乃至約6%、約6%乃至約7%、約7%乃至約8%、約8%乃至約9%、または約9%乃至約10%である。上述のそれぞれの範囲内の範囲はすべて、本願発明の範囲内である。   In certain embodiments, the binder is less than about 20% of the weight of the formulation. In various embodiments, the binder is about 0.5% to about 10%, such as about 0.5% to about 5%, about 2% to about 3%, about 3% to about 4%, about 4% to about 5 %, About 5% to about 6%, about 6% to about 7%, about 7% to about 8%, about 8% to about 9%, or about 9% to about 10%. All ranges within each of the above ranges are within the scope of the present invention.

好ましい実施態様では、徐放性Lアルギニンの製剤には、流動促進剤も含まれる。流動促進剤は、たとえば二酸化ケイ素などを含む、周知のUSP級流動促進剤のいずれかであってよい。好ましい実施態様では、前記流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。   In a preferred embodiment, the sustained release L-arginine formulation also includes a glidant. The glidant may be any of the well known USP grade glidants including, for example, silicon dioxide. In a preferred embodiment, the glidant is colloidal silicon dioxide.

ある実施態様では、流動促進剤は、前記製剤の重量の約3%未満である。別の実施態様では、流動促進剤は、前記製剤の重量の約2%未満である。好ましい実施態様では、流動促進剤は、前記製剤の重量の約1%未満である。   In certain embodiments, the glidant is less than about 3% by weight of the formulation. In another embodiment, the glidant is less than about 2% of the weight of the formulation. In a preferred embodiment, the glidant is less than about 1% of the weight of the formulation.

前記製剤に有用な充填剤には、当業者に一般的に知られるものが含まれる。典型的な充填剤には、乳糖、ショ糖、デキストロース、マンニトール、およびソルビトールなどの糖、乳清、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ならびにそれらの混合物がそれらに限定されずに含まれる。その他の充填剤には、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびそれらの混合物などのセルロース調製物が、それらに限定されずに含まれる。微結晶性セルロースも、圧縮剤および充填剤として働くことができる。好ましい実施態様では、前記充填剤／圧縮剤は微結晶性セルロースである。さらに好ましくは、前記微結晶性セルロースは、ダウケミカル社のAVICEL(R) PH 102 という名称で販売されているものである。   Useful fillers for the formulation include those commonly known to those skilled in the art. Typical fillers include sugars such as lactose, sucrose, dextrose, mannitol, and sorbitol, whey, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, calcium sulfate, and mixtures thereof. included. Other fillers include cellulose preparations such as corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and mixtures thereof. Not included. Microcrystalline cellulose can also serve as a compressing agent and filler. In a preferred embodiment, the filler / compressor is microcrystalline cellulose. More preferably, the microcrystalline cellulose is sold under the name AVICEL® PH 102 from Dow Chemical Company.

ある実施態様では、充填剤は、前記製剤の重量の約50%未満である。別の実施態様では、充填剤は、たとえば前記製剤の重量の約8%乃至9%、約9%乃至10%、約10%乃至11%、約11%乃至12%、および約12%乃至13%を含む、前記製剤の重量の約2%乃至約20%である。好ましい実施態様では、充填剤は、前記製剤の重量の約10%未満である。上述のそれぞれの範囲内の範囲はすべて、本願発明の範囲内である。   In certain embodiments, the filler is less than about 50% of the weight of the formulation. In another embodiment, the filler is, for example, about 8% to 9%, about 9% to 10%, about 10% to 11%, about 11% to 12%, and about 12% to 13% of the weight of the formulation. About 2% to about 20% of the weight of the formulation, including%. In a preferred embodiment, the filler is less than about 10% of the weight of the formulation. All ranges within each of the above ranges are within the scope of the present invention.

賦形剤は、前記製剤の中の固体の量を増加させるために加えることができる。しばしば組み合わせとして、本目的に有用だとわかった賦形剤には、リン酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、およびデキストロース、ショ糖、乳糖、ソルビトール、イノシトール、マンニトールおよびデキストランなどの糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマがある。上述のものに加えて、その他にも当業に公知なものがある。   Excipients can be added to increase the amount of solids in the formulation. Excipients often found to be useful for this purpose in combination include sodium or potassium phosphate, calcium carbonate, calcium phosphate, sodium chloride, citric acid, tartaric acid, gelatin, and dextrose, sucrose, lactose, sorbitol, inositol , Sugars such as mannitol and dextran, starches, cellulose derivatives, gelatin, and polymers such as polyethylene glycol. In addition to the above, there are others known in the art.

前記製剤に有用な放出剤または潤滑剤には、当業者に一般的に知られるものが含まれる。潤滑剤は、最大の吸収と栄養の利用を確保できるように選択されてよい。典型的な潤滑剤には、ステアリン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油（たとえば、水素化綿実油）、フマル酸捨てアリルナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、硫酸ラウリルマグネシウム、鉱物油、タルク、およびそれらの混合物が、それらに限定されずに含まれる。好ましい実施態様では、潤滑油はステアリン酸マグネシウムである。好ましい実施態様では、潤滑油はステアリン酸マグネシウムである。   Release agents or lubricants useful in the formulation include those commonly known to those skilled in the art. The lubricant may be selected to ensure maximum absorption and nutrient utilization. Typical lubricants include stearate, magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oil (eg hydrogenated cottonseed oil), fumaric acid discarded allyl sodium, glyceryl palmitostearate, behen Examples include, but are not limited to, glyceryl acid, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, mineral oil, talc, and mixtures thereof. In a preferred embodiment, the lubricating oil is magnesium stearate. In a preferred embodiment, the lubricating oil is magnesium stearate.

ある実施態様では、前記潤滑剤は、前記製剤の重量の約20%未満である。別の実施態様では、潤滑油は、前記製剤の重量の約2%乃至約20%である。好ましい実施態様では、充填剤は、前記製剤の重量の約10%である。   In certain embodiments, the lubricant is less than about 20% of the weight of the formulation. In another embodiment, the lubricating oil is about 2% to about 20% of the weight of the formulation. In a preferred embodiment, the filler is about 10% of the weight of the formulation.

崩壊剤には、クエン酸単体、または二炭酸塩、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、前ゼラチン化デンプン、微結晶性セルロース、アルギン酸、アンバーライトイオン交換樹脂、ポリビニルピロリドン、多糖類、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アガー、アルギン酸ナトリウムなどのその塩、プリモゲル、およびそれらの混合物が、それらに限定されずに含まれる。   Disintegrants include citric acid alone or dicarbonate, starch sodium glycolate, croscarmellose sodium, crospovidone, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, corn starch, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, alginic acid, amberlite ion exchange Resins, polyvinylpyrrolidone, polysaccharides, sodium carboxymethylcellulose, agar, salts thereof such as sodium alginate, primogels, and mixtures thereof are included without limitation.

圧縮剤は、前記製剤を錠剤、トローチ、ジェルキャップ、またはその他の固体状の投与剤形に成形することができる。ある実施態様では、前記圧縮剤は、前記製剤を錠剤、トローチ、ジェルキャップを成形することができる。圧縮剤には、アビセル（Avicel）、ステアリン酸マグネシウム、ロウ、ゴム、セレウシクス（celleusics）、ステアリン酸塩、またはそれらの混合物がそれらに限定されずに含まれる。好ましい実施態様では、圧縮剤は微結晶性セルロースである。   A compression agent can mold the formulation into tablets, troches, gelcaps, or other solid dosage forms. In one embodiment, the compression agent can form the tablet into a tablet, troche or gel cap. Compressing agents include, but are not limited to, Avicel, magnesium stearate, wax, gum, celleusics, stearates, or mixtures thereof. In a preferred embodiment, the compression agent is microcrystalline cellulose.

ある実施態様では、圧縮剤の量は、製剤の重量の約0.01%乃至5%である。別の実施態様では、圧縮剤の量は、重量の約0.5%乃至約3%である。さらに別の実施態様では、圧縮剤の量は、前記製剤の重量の約1%乃至2%である。   In certain embodiments, the amount of compression agent is about 0.01% to 5% of the weight of the formulation. In another embodiment, the amount of compression agent is from about 0.5% to about 3% by weight. In yet another embodiment, the amount of compression agent is about 1% to 2% of the weight of the formulation.

ある実施態様では、L-アルギニン製剤には、被験体の体重1kgあたり約5mg乃至約40mgを十分に満たすような単回投与量のL-アルギニンが含まれる。別の実施態様では、L-アルギニンの処方には、被験体の体重1kgあたり約20 mg乃至約25 mgに十分になるような単回投与量のL-アルギニンが含まれる。   In certain embodiments, the L-arginine formulation comprises a single dose of L-arginine that sufficiently satisfies about 5 mg to about 40 mg per kg body weight of the subject. In another embodiment, the formulation of L-arginine includes a single dose of L-arginine such that about 20 mg to about 25 mg per kg body weight of the subject is sufficient.

ある実施態様では、HMG-CoA
レダクターゼインヒビタ（ロバスタチンの天然供給源である赤色酵母米抽出物など）は、L-アルギニン製剤とともに投与することもできる。たとえば、被験体に、徐放性製剤に入れたL-アルギニン、徐放性製剤に入れたHMG-CoA レダクターゼインヒビタ（たとえばメルク＆カンパニー社（ニュージャージー州ラーウェイなどから市販されている）、または徐放性製剤に入れたL-アルギニンおよびHMG-CoA レダクターゼインヒビタを含む、製剤を投与することもできる。ある実施態様では、本願発明は、少なくとも1種類のHMG-CoA レダクターゼインヒビタを同時にまたは連続して投与してもよいL-アルギニンを含む製剤であって、その製剤がL-アルギニンを長時間にわたって実質的に一定濃度で放出し、HMG-CoA レダクターゼインヒビタが即放性製剤である、製剤を包含する。別の実施態様では、本願発明は、徐放性製剤の中に高濃度のL-アルギニンが含まれる製剤であって、薬物動力学プロフィールが0次放出動力学（つまり時間に対して線形の放出速度）である、製剤を包含する。両方のクラスの薬物の放出特性は、組み合わせの1日1回の単回投与剤形への適応を可能にする放出パターンを提供するために改変してもよい。 In some embodiments, HMG-CoA
Reductase inhibitors (such as red yeast rice extract, which is a natural source of lovastatin) can also be administered with L-arginine formulations. For example, the subject may have L-arginine in a sustained release formulation, HMG-CoA reductase inhibitor (eg, commercially available from Merck & Company (Rahway, NJ), etc.) A formulation comprising L-arginine and an HMG-CoA reductase inhibitor in a pharmaceutical formulation can also be administered, hi one embodiment, the invention provides for administering at least one HMG-CoA reductase inhibitor simultaneously or sequentially. Including a formulation comprising L-arginine, wherein the formulation releases L-arginine at a substantially constant concentration over time and the HMG-CoA reductase inhibitor is an immediate release formulation In another embodiment, the present invention relates to a formulation comprising a high concentration of L-arginine in a sustained release formulation, wherein the pharmacokinetic profile Including formulations in which the drug has zero order release kinetics (ie, a linear release rate over time) The release characteristics of both classes of drug can be combined into a single daily dosage form of the combination. Modifications may be made to provide a release pattern that allows adaptation.

ある実施態様では、L-アルギニンとHMG-CoA レダクターゼインヒビタの両方が徐放性製剤の中に入っている。HMG-CoA レダクターゼインヒビタの量は、いくつかのインヒビタが他よりも有効であるために、前記製剤に入っている特定のインヒビタによって変化させることができる。たとえば、ロスバスタチンの量は1錠あたり約0.1mg乃至約0.8mgであってよく、シムバスタチンの量は1錠あたり約10mg乃至約80mgであってよく、および／または赤色酵母米抽出物は1錠あたり約1mg乃至約80mgであってよい。当業者は、用いられる特定のインヒビタによって治療用の量を決定することができるだろう。ある実施態様では、HMG-CoA レダクターゼインヒビタはシムバスタチンであって、被験体の体重1kgあたり約0.5 mg乃至約3 mgに十分な単回投与剤形の中に入っている。ある実施態様では、HMG-CoA レダクターゼインヒビタはシムバスタチンであって、被験体の体重1kgあたり約1.2 mg乃至約1.4 mgに十分になるような単回投与剤形の中に入っている。徐放性L-アルギニンとHMG-CoA レダクターゼインヒビタの併用投与は、たとえばシムバスタチンなどのHMG-CoA レダクターゼインヒビタの有効性を向上させることもできるため、本願発明の製剤の使用によって低用量HMG-CoA レダクターゼインヒビタでも有効性を等しくできる可能性もある。   In certain embodiments, both L-arginine and HMG-CoA reductase inhibitors are in a sustained release formulation. The amount of HMG-CoA reductase inhibitors can be varied depending on the specific inhibitors contained in the formulation, as some inhibitors are more effective than others. For example, the amount of rosuvastatin may be from about 0.1 mg to about 0.8 mg per tablet, the amount of simvastatin may be from about 10 mg to about 80 mg per tablet, and / or red yeast rice extract per tablet It may be from about 1 mg to about 80 mg. Those skilled in the art will be able to determine the therapeutic amount depending on the particular inhibitor used. In one embodiment, the HMG-CoA reductase inhibitor is simvastatin in a single dosage form sufficient for about 0.5 mg to about 3 mg per kg body weight of the subject. In one embodiment, the HMG-CoA reductase inhibitor is simvastatin and is contained in a single dosage form sufficient for about 1.2 mg to about 1.4 mg per kg body weight of the subject. The combined administration of sustained-release L-arginine and HMG-CoA reductase inhibitor can also improve the effectiveness of HMG-CoA reductase inhibitors such as simvastatin, so the use of the low dosage HMG-CoA reductase by the use of the formulation of the present invention Inhibitors may be equally effective.

ある実施態様では、本願発明の製剤にはさらに補酵素Q₁₀が含まれてよい。補酵素Q10（さらにCoQ₁₀、Q₁₀、ビタミンQ₁₀、ユビキノン、またはユビデカレノンとしても知られる）は、体内で天然につくられる化合物である。補酵素Q₁₀は細胞成長および維持に必要なエネルギーを産生する細胞によって使われる。さらに、体内で抗酸化剤としても使われる。スタチンは、酵素HMG-CoA レダクターゼを阻害してから、メバロン酸塩経路においてコレステロールを合成する。この経路が、必須生化学補酵素Q₁₀を合成するためにも用いられる。したがって、スタチンに予想される主要な副作用は、心臓および骨格筋に損傷を生じる可能性のある補酵素Q₁₀値の低下である。この影響は、たとえば筋細胞及び神経細胞など、抗代謝率を有する細胞において最も顕著であろう。したがって、補酵素Q₁₀を提供すれば、酵素の欠乏を解消するだろう。 In some embodiments, it may include further coenzyme Q ₁₀ in the preparation of the present invention. Coenzyme Q10 (also known as CoQ ₁₀ , Q ₁₀ , vitamin Q ₁₀ , ubiquinone, or ubidecalenone) is a compound that is naturally produced in the body. Coenzyme Q ₁₀ is used by cells to produce the energy required for cell growth and maintenance. It is also used as an antioxidant in the body. Statins inhibit the enzyme HMG-CoA reductase before synthesizing cholesterol in the mevalonate pathway. This path is also used to synthesize the essential biochemical coenzyme Q _10. Thus, the main expected side effect of statins is a decrease in coenzyme Q ₁₀ levels that can cause damage to the heart and skeletal muscle. This effect will be most noticeable in cells with antimetabolic rate, such as muscle cells and nerve cells. Thus, providing coenzyme Q ₁₀ will eliminate the enzyme deficiency.

本願発明の方法に用いられる製剤は、従来の薬学的調剤技術に従った薬学的担体を含んでもよい。その担体は、経口投与に望まれる製剤の形状によって、さまざまな形状をとってよい。経口投与剤形の製剤を調合する場合、有用な薬学的媒体はいずれも用いてよい。最も好ましい経口用の固体調製物は、錠剤およびジェルキャップである。代替的には、本願発明の製剤は、カプセルに組み入れられてもよい。この実施態様では、徐放性L-アルギニン粒をカプセルに組み入れてもよい。   The formulation used in the method of the present invention may comprise a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical dispensing techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for oral administration. When formulating oral dosage forms, any useful pharmaceutical media may be used. The most preferred oral solid preparations are tablets and gelcaps. Alternatively, the formulations of the present invention may be incorporated into capsules. In this embodiment, sustained release L-arginine granules may be incorporated into the capsule.

投与が容易であるために、錠剤およびカプセルは、固体状の薬学的担体が用いられる場合に、最も有利な経口投与単回剤形となる。錠剤またはカプセルは、同一の錠剤またはカプセル内に異なる配置でLアルギニン製剤を含有してよい。配置には、2成分が半々の錠剤またはカプセル、1つの製剤がもう1つの製剤を囲む配置、1つの製剤をもう1つの製剤に懸濁させる配置、および両方の製剤を混合した顆粒などが含まれる。望ましくは、錠剤またはカプセルは標準の水性または非水性技術によってコーティングされてもよい。   Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit form when solid pharmaceutical carriers are employed. Tablets or capsules may contain L-arginine formulations in different arrangements within the same tablet or capsule. Arrangements include a tablet or capsule with two components in half, an arrangement in which one formulation surrounds another, an arrangement in which one formulation is suspended in another, and a granule that mixes both formulations It is. Desirably, tablets or capsules may be coated by standard aqueous or non-aqueous techniques.

本願発明の方法に用いられる製剤は、当業に一般に知られるものなど、その他の薬学的に許容な成分も含んでよい。Remington:the Science & Practice of
Pharmacy, by Alfonso R. Gennaro, 20th ed., Williams & Wilkins, 2000を参照。本願発明の方法に用いられる製剤に使用されるさらなる成分には、水、グリコール、油、アルコール、デンプン、糖、希釈剤、崩壊剤、保存剤、賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、希釈剤、担体、安定剤、着色剤、着香剤、およびそれらの組み合わせが、それらに限定されずに含まれる。好適な希釈剤の例には、水、エタノール、ポリオール、植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、およびそれらの組み合わせが含まれる。製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含んでよい。微生物の作用は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、スコルビン酸、チメロサールなどがそれらに限定されずに含まれる各種抗細菌剤および抗真菌剤によって確実に防ぐことができる。さらに、糖、塩化ナトリウムなどがそれらに限定されずに含まれる等張剤が、前記組成物に含まれることが望ましい。 The formulations used in the methods of the present invention may also contain other pharmaceutically acceptable ingredients such as those generally known in the art. Remington: the Science & Practice of
See Pharmacy, by Alfonso R. Gennaro, 20th ed., Williams & Wilkins, 2000. Additional components used in the formulation used in the method of the present invention include water, glycol, oil, alcohol, starch, sugar, diluent, disintegrant, preservative, excipient, lubricant, disintegrant, diluent , Carriers, stabilizers, colorants, flavoring agents, and combinations thereof are included without limitation. Examples of suitable diluents include water, ethanol, polyols, vegetable oils, injectable organic esters such as ethyl oleate, and combinations thereof. The formulations may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents. The action of microorganisms can be reliably prevented by various antibacterial and antifungal agents including, but not limited to, parabens, chlorobutanol, phenol, scorbic acid, thimerosal, and the like. Furthermore, it is desirable that the composition contains an isotonic agent including, but not limited to, sugar, sodium chloride and the like.

本願発明の別の実施態様では、前記製剤はさらに、少なくとも1種類の他の薬剤を併用投与してもよい。薬剤の分類の例には、アドレナリン作動薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制剤、アルドステロン拮抗薬、アミノ酸、アンモニア解毒剤、同化剤、鎮痛剤、アンドロゲン、麻酔剤、食欲減退剤、拮抗剤、下垂体前葉抑制剤、駆虫剤、ニキビ抑制剤、高アドレナリン作動剤、抗アレルギー剤、抗アメーバ薬、抗アンドロゲン剤、抗貧血薬、抗狭心症薬、抗不安薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗アテローム性動脈硬化剤、抗細菌剤、抗胆石薬、抗胆石産生薬、抗コリン作用薬、抗凝固剤、抗コクシジウム剤、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗利尿薬、制吐剤、抗てんかん薬、抗エストロゲン剤、抗線維素溶解剤、抗真菌剤、抗緑内障薬、抗血友病薬、抗出血薬、抗ヒスタミン薬、抗脂質異常症、抗抗リポタンパク血症薬、降圧剤、抗感染剤、抗炎症剤、抗角化剤、抗マラリア薬、抗菌剤、抗片頭痛薬、抗***剤、抗真菌剤、制嘔吐剤、抗新生物薬、抗好中球減少症剤、抗強迫症剤、抗寄生虫薬、抗パーキンソン病薬、蠕動抑制薬、抗ニューモシスチス薬、抗増殖剤、抗前立腺肥大症剤、抗原虫薬、鎮痒薬、抗精神病薬、抗リウマチ薬、抗住血吸虫薬、抗脂漏薬、抗分泌薬、鎮痙剤、抗血栓薬、鎮咳剤、抗尿路結石薬、抗ウイルス薬、食欲抑制剤、良性前立腺過形成療法剤、血糖調節剤、骨吸収阻害剤、気管支拡張剤、炭酸脱水酵素阻害剤、心抑制薬、心保護剤、強心剤、心血管作動薬、胆汁分泌促進薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ不活性剤、抗コクシジウム剤、認識力アジュバント、抑制薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、外部寄生虫撲滅薬、催吐剤、酵素阻害剤、エストロゲン、線維素溶解剤、蛍光剤、遊離酸素ラジカルスカベンジャ、胃腸運動エフェクタ、グルココロチコイド、生殖腺刺激原理、毛髪成長刺激剤、止血剤、ヒスタミンH2レセプタ拮抗剤、ホルモン、コレステロール低下剤、血糖降下剤、脂質低下剤、降圧剤、造影剤、免疫剤、免疫調節剤、免疫制御薬、免疫促進剤、免疫抑制剤、インポテンス治療付加物、角質溶解剤、LNRII作動薬、肝障害治療薬、黄体溶解剤、精神能力促進剤、気分調節剤、粘液溶解薬、粘液保護剤、散瞳薬、鼻充血除去剤、神経筋作動薬、神経保護薬、NMDA拮抗薬、ホルモンステロール誘導体、分娩促進薬、プラスミノーゲン活性化因子、血小板活性化因子拮抗剤、血小板凝固阻害剤、増強剤、プロゲスチン、プロスタグランジン、前立腺成長阻害因子、プロサイロトロピン、向精神薬、放射性医薬品、調整剤、弛緩薬、再分配剤、疥癬虫殺虫剤、硬化剤、鎮静剤、選択的アデノシンA1拮抗薬、セロトニン拮抗薬、セロトニン阻害剤、セロトニン受容体拮抗剤、ステロイド促進剤、抑制剤、全身性多発性硬化症、共力剤、甲状腺ホルモン、甲状腺阻害剤、甲状腺ホルモン様剤、トランキライザ、脳虚血症治療薬、ページェット病治療薬、不安定狭心症、尿酸***促進剤、血管収縮剤、血管拡張剤、傷薬、創傷治癒剤、またはキサンチン・オキシダーゼ阻害剤が含まれる。   In another embodiment of the present invention, the formulation may further be administered in combination with at least one other drug. Examples of drug categories include adrenergic drugs, corticosteroids, corticosteroids, aldosterone antagonists, amino acids, ammonia antidote, anabolic agents, analgesics, androgens, anesthetics, anti-appetite drugs, antagonists, Anterior pituitary inhibitor, anthelmintic, acne suppressor, hyperadrenergic agent, antiallergic agent, anti-amoeba agent, antiandrogen agent, antianemic agent, antianginal agent, anxiolytic agent, antiarthritic agent, antiasthma agent Anti-atherosclerotic agent, anti-bacterial agent, anti-gallstone agent, anti-gallstone-producing agent, anticholinergic agent, anticoagulant agent, anticoccidial agent, anticonvulsant agent, antidepressant, antidiabetic agent, antidiarrheal agent, Antidiuretic, Antiemetic, Antiepileptic, Antiestrogenic, Antifibrinolytic, Antifungal, Antiglaucoma, Antihemophilic, Antihemorrhagic, Antihistamine, Antilipidemia, Antianti Lipoproteinemia, antihypertensive Anti-infective, anti-inflammatory, anti-keratin, anti-malarial, antibacterial, anti-migraine, anti-mitotic, anti-fungal, anti-emetic, anti-neoplastic, anti-neutropenic Anti-obsessive, anti-parasitic, anti-parkinsonian, anti-peristalsis, anti-pneumocystis, anti-proliferative, anti-prostatic hypertrophy, anti-protozoal, antitussive, antipsychotic, anti-rheumatic, anti-schistosomiasis Drugs, antiseborrheic drugs, antisecretory drugs, antispasmodic drugs, antithrombotic drugs, antitussives, antiurinary calculus drugs, antiviral drugs, appetite suppressants, benign prostatic hyperplasia drugs, blood glucose regulators, bone resorption inhibitors, bronchi Dilator, Carbonic anhydrase inhibitor, Cardioplegic agent, Cardioprotectant, Cardiotonic agent, Cardiovascular agonist, Bile secretion promoter, Cholinergic agent, Cholinesterase inactive agent, Anticoccidial agent, Cognitive adjuvant, Inhibitor, Diuretic Drugs, dopamine agonists, ectoparasite eradication agents, emetics, enzyme inhibitors Agent, estrogen, fibrinolytic agent, fluorescent agent, free oxygen radical scavenger, gastrointestinal motility effector, glucocorticoid, gonad stimulation principle, hair growth stimulant, hemostatic agent, histamine H2 receptor antagonist, hormone, cholesterol lowering agent , Hypoglycemic agent, lipid lowering agent, antihypertensive agent, contrast agent, immunizing agent, immunomodulator, immunoregulatory agent, immunostimulatory agent, immunosuppressant, impotence treatment additive, keratolytic agent, LNRII agonist, liver disorder Drugs, luteinizing agents, mental performance promoters, mood regulators, mucolytic agents, mucus protective agents, mydriatics, nasal decongestants, neuromuscular agonists, neuroprotective agents, NMDA antagonists, hormone sterol derivatives, parturition Accelerator, Plasminogen activator, Platelet activator antagonist, Platelet coagulation inhibitor, Enhancer, Progestin, Prostaglandin, Prostate growth inhibitor, Prosa Rotropin, psychotropic drugs, radiopharmaceuticals, regulators, relaxants, redistributors, scabies insecticides, sclerosants, sedatives, selective adenosine A1 antagonists, serotonin antagonists, serotonin inhibitors, serotonin receptor antagonists, Steroid accelerator, inhibitor, systemic multiple sclerosis, synergist, thyroid hormone, thyroid inhibitor, thyroid hormone-like agent, tranquilizer, cerebral ischemia treatment, Paget's disease treatment, unstable angina Diseases, uric acid excretion promoters, vasoconstrictors, vasodilators, wounds, wound healing agents, or xanthine oxidase inhibitors.

薬剤の別の例には、アンギオテンシン転換酵素阻害剤（ACE阻害剤）が含まれる。ACEは、アンギオテンシンIのアンギオテンシンIIへの転換を触媒する酵素である。ACE阻害剤には、ACEの活性を阻害することによって樹脂アンギオテンシンシステムを妨げ、抑制物質アンギオテンシンの形成を低減または欠失させる、アミノ酸とその誘導体、ジおよびトリペプチドを含むペプチド、およびACEに対する抗体が含まれる。ACE阻害剤は、高血圧、うっ血性心疾患、心筋梗塞、および腎疾患の治療に用いられている。ACE阻害剤として有用であると知られる化合物のクラスには、カプトプリル（米国特許第4,105,776号）およびゾフェノプリル（米国特許第4,316,906号）などのアシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン、エナラプリル（米国特許第4,374,829号）、リシノプリル（米国特許第4,374,829号）、ペリンドプリル（米国特許第4,508,729号）などのカル誤記しアルキルジペプチド、シラザプリル（米国特許第4,512,924号）およびベナザプリル（米国特許第4,410,520号）、などのカルボキシアルキルジペプチド模倣体、フォシノプリル（米国特許第4,337,201号）などのホスフィニルアルカノイルプロリン、およびトランドロプリルが含まれる。エストロゲンはNOS発現を上方調節するが、ACE阻害剤は発現には作用しないがL-アルギニンへのNOSの作用の有効性に作用する。したがって、活性は多数のさまざまな方法で上昇させることができる。一般に、本願発明のレダクターゼインヒビタによって、細胞に存在する活性酵素の量を本願発明のレダクターゼインヒビタで処理していない細胞に存在する量よりも増加させることによって、活性が増大する。   Another example of a drug includes an angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor). ACE is an enzyme that catalyzes the conversion of angiotensin I to angiotensin II. ACE inhibitors include amino acids and their derivatives, peptides including di- and tripeptides, and antibodies to ACE that interfere with the resin angiotensin system by inhibiting the activity of ACE and reduce or eliminate the formation of the inhibitor angiotensin. included. ACE inhibitors are used to treat hypertension, congestive heart disease, myocardial infarction, and kidney disease. A class of compounds known to be useful as ACE inhibitors include acylmercapto and mercaptoalkanoylprolines, enalapril (US Pat. No. 4,374,829), such as captopril (US Pat. No. 4,105,776) and zofenopril (US Pat. No. 4,316,906). Carboxyalkyl dipeptide mimetics such as caldinotated alkyldipeptides such as lisinopril (US Pat. No. 4,374,829), perindopril (US Pat. No. 4,508,729), cilazapril (US Pat. No. 4,512,924) and benazapril (US Pat. No. 4,410,520) Body, phosphinylalkanoyl prolines such as fosinopril (US Pat. No. 4,337,201), and trandropril. Estrogen upregulates NOS expression, while ACE inhibitors do not affect expression, but do affect the effectiveness of NOS on L-arginine. Thus, activity can be increased in a number of different ways. In general, the reductase inhibitor of the present invention increases the activity by increasing the amount of active enzyme present in the cell relative to the amount present in cells not treated with the reductase inhibitor of the present invention.

II 予防および治療法
ある局面では、本願発明は、好ましくはL-アルギニンの徐放性製剤など、L-アルギニンを被験体に投与することによって、トリグリセリド値を低下させる方法を提供する。ある実施態様では、本願発明の方法は、被験体のトリグリセリド値を約100、90、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10または5 mg/dL 未満に低下させる（上述の値のいずれかの組み合わせを上限または下限として用いた値の範囲は、本願発明の教唆に含まれることを意図する）。 II Prophylaxis and Treatment In one aspect, the present invention provides a method of reducing triglyceride levels by administering L-arginine to a subject, preferably a sustained release formulation of L-arginine. In certain embodiments, the method of the present invention provides a subject with a triglyceride level of about 100, 90, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, Reduce to less than 10 or 5 mg / dL (ranges of values using any combination of the above values as upper or lower limits are intended to be included in the teachings of the present invention).

ある局面では、本願発明は一定の体重を維持するかまたは減量を誘導する方法を提供する。別の実施態様では、本願発明は肥満または糖尿病などの肥満関連症状を治療または予防する方法を提供する。いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、アルギニンを投与すると、被験体の体内で熱産生作用を誘導すると考えられている。科学文献に掲載されるデータの増加は、NOの形成の阻害が直接熱産生に影響していること示唆していること（たとえば、Kamerman et
al., Can J Physiol Pharmacol.2003 Aug; 81(8):834-8）と、NOが熱産生を促進すること（たとえばSaha et al.Jpn
J Physiol.1996 Oct; 46(5):375-382; Saha et al.Jpn J Physiol.2000 Jun;
50(3):337-342）を示唆している。一般に、分離された熱産生には、最低限のATP産生または無産生による遊離脂肪酸の酸化（つまり燃焼）が関与しており、このプロセス中に発生したエネルギーは周囲の組織に熱として消散される。熱産生には最少のエネルギー産生での脂肪酸の分解が関与しているため、熱産生は無駄が多かったり代謝が非効率的なので、その結果、体重が減少したり、体重増加が予防されたりする。確かに、脂肪酸の分解による体脂肪の減量は体重管理の重要な手法であると考えられている。L-アルギニンは熱産生を刺激して脂肪酸を分解することができるので、L-アルギニンの投与は有効な減量の方法となる。 In one aspect, the present invention provides a method of maintaining a constant weight or inducing weight loss. In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing obesity related symptoms such as obesity or diabetes. While not wishing to be bound by any particular theory, it is believed that administration of arginine induces a heat producing effect in the subject's body. Increased data published in the scientific literature suggests that inhibition of NO formation directly affects heat production (eg, Kamerman et al.
al., Can J Physiol Pharmacol. 2003 Aug; 81 (8): 834-8) and NO promotes heat production (eg Saha et al. Jpn
J Physiol. 1996 Oct; 46 (5): 375-382; Saha et al. Jpn J Physiol. 2000 Jun;
50 (3): 337-342). In general, isolated heat production involves the oxidation (ie combustion) of free fatty acids with minimal or no production of ATP, and the energy generated during this process is dissipated as heat to the surrounding tissues. . Heat production involves the breakdown of fatty acids with minimal energy production, so heat production is wasteful and inefficient in metabolism, resulting in weight loss and prevention of weight gain . Certainly, weight loss due to fatty acid degradation is considered an important technique for weight management. Since L-arginine can stimulate heat production and degrade fatty acids, administration of L-arginine provides an effective weight loss method.

さらに、L-アルギニンの投与は、その他のメカニズムによって減量を生じることもある。肥満はインスリンの高値（高血糖食および飲料が原因である場合もある）、および正常以下の成長ホルモン（GH）の放出が特徴である。インスリンは脂肪と糖の貯蔵を促進するが、GHは脂肪分解（脂肪燃焼）を刺激する。インスリン／GH比は、やせたヒトよりも肥満のヒトの方が有意に高い。高インスリンと低GHの組み合わせによって、肥満は悪化する。いずれの理論にも束縛されることを望まないが、L-アルギニンはGH値を上昇させ、脂肪分解を誘発して脂肪の貯蔵を減少させる。   In addition, administration of L-arginine can cause weight loss by other mechanisms. Obesity is characterized by high levels of insulin (which may be caused by a hyperglycemic diet and beverages) and subnormal growth hormone (GH) release. Insulin promotes fat and sugar storage, while GH stimulates lipolysis (fat burning). The insulin / GH ratio is significantly higher in obese humans than in lean humans. Obesity is exacerbated by the combination of high insulin and low GH. While not wishing to be bound by any theory, L-arginine increases GH levels, induces lipolysis and decreases fat storage.

本願発明の実施態様を実行する場合、L-アルギニンの徐放性製剤を被験体に投与する。理論に束縛されることを望まないが、アルギニンの徐放性製剤によって、栄養と酸素を細胞へ運ぶ流れを促進する循環L-アルギニン値が基準値を上回り、代謝と熱産生作用が向上すると考えられている。   In practicing the embodiments of the invention, a sustained release formulation of L-arginine is administered to the subject. Although not wishing to be bound by theory, it is believed that the sustained release formulation of arginine increases the circulating L-arginine level that promotes the flow of nutrients and oxygen to the cells above the reference level, improving metabolism and heat production. It has been.

さまざまな実施態様において、L-アルギニンの投与は被験体の体重を約50、45、40、35、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、または4ポンド未満、減少させる。   In various embodiments, administration of L-arginine causes the subject's body weight to be about 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, Decrease by less than 10, 9, 8, 7, 6, 5, or 4 pounds.

他の局面では、本願発明は、好ましくはL-アルギニンの徐放性製剤など、アルギニンを被験体に投与することによって、喘息を予防または治療する方法を提供する。いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、アルギニンの摂取による一酸化窒素の高値が、喘息を予防または治療するために働くと考えられている。   In another aspect, the present invention provides a method for preventing or treating asthma, preferably by administering arginine to a subject, such as a sustained release formulation of L-arginine. While not wishing to be bound by any particular theory, it is believed that elevated nitric oxide levels from ingestion of arginine work to prevent or treat asthma.

他の局面では、本願発明は、好ましくはL-アルギニンの徐放性製剤など、L-アルギニンを被験体に投与することによって、たとえば鎌状赤血球病などの急性胸部症候群を治療する方法を提供する。鎌状赤血球病患者の肺炎は特に重篤である場合があり、急性胸部症候群とよばれるようになった。急性胸部症候群は、鎌状赤血球病患者の罹患率の一般的な原因で、鎌状赤血球病の最大の死因である。鎌状赤血球病の急性肺損傷の重篤度には、複数の因子が関与している。いずれの理論にも束縛されることを望まないが、高一酸化窒素値は、L-アルギニン-一酸化炭素経路と鎌状赤血球病の血管閉塞との関連性により、鎌状赤血球の急性胸部症候群に好ましい影響を与える可能性があると考えられている。血管閉塞の危機の間に生じる低アルギニン値は、急性基質欠乏の状態を反映し、一酸化窒素産生の低下を招く。したがって、アルギニンの添加はNO値を上昇させるように働くだろう。   In another aspect, the present invention provides a method of treating acute chest syndrome, such as sickle cell disease, by administering L-arginine to a subject, preferably a sustained release formulation of L-arginine . Pneumonia in sickle cell disease patients can be particularly severe and has come to be called acute chest syndrome. Acute chest syndrome is a common cause of morbidity in sickle cell disease patients and the leading cause of death of sickle cell disease. Several factors are involved in the severity of acute lung injury in sickle cell disease. Although not wishing to be bound by any theory, high nitric oxide levels are due to the association of the L-arginine-carbon monoxide pathway with vascular occlusion in sickle cell disease, and acute thoracic syndrome of sickle cell disease It is believed that it may have a positive impact on The low arginine levels that occur during the vascular occlusion crisis reflect a state of acute substrate deficiency, leading to a decrease in nitric oxide production. Therefore, the addition of arginine will serve to increase the NO value.

さらに別の局面では、本願発明は、好ましくは本願明細書に開示されるL-アルギニンの徐放性製剤など、アルギニンを被験体に投与することによって、***不全を予防または治療する方法を提供する。いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、アルギニンの摂取による一酸化窒素の高値が、***不全を予防または治療するために働くと考えられている。   In yet another aspect, the present invention provides a method for preventing or treating erectile dysfunction, preferably by administering arginine to a subject, such as a sustained release formulation of L-arginine disclosed herein. . Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that high nitric oxide levels from arginine intake work to prevent or treat erectile dysfunction.

さらに、アルギニンは、たとえば卵巣の反応、子宮内の感受性、および妊娠率など、女性不妊を治療または予防するために利用してもよい。そのような治療は、in vitroにおいて受精候補に使用されてもよい。同様に、アルギニンは、たとえば***形成の促進、および***数と***の運動性を向上させることによって、男性不妊を治療または予防するために利用してもよい。   In addition, arginine may be utilized to treat or prevent female infertility, such as, for example, ovarian response, uterine sensitivity, and pregnancy rate. Such treatment may be used for fertilization candidates in vitro. Similarly, arginine may be utilized to treat or prevent male infertility, for example, by promoting spermatogenesis and improving sperm count and sperm motility.

さらなる別の局面では、アルギニンは、間質性膀胱炎の症状を、たとえば排尿時の不快感、下腹部痛、頻尿、および膣／尿道痛などを軽減することによって、治療、予防または緩和させるために用いてもよい。   In yet another aspect, arginine treats, prevents or alleviates symptoms of interstitial cystitis, for example, by reducing urination discomfort, lower abdominal pain, frequent urination, and vaginal / urethral pain May be used for

さらに別の局面では、たとえば本願発明の徐放性製剤のアルギニンを用いて、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）および／または後天性免疫不全症候群（AIDS）の症状を治療、予防、または緩和することもできる。治療または予防法のある実施態様では、アルギニンはグルタミン、ヒドロキシメチルブチル酸塩、および／またはオメガ3脂肪酸などの必須脂肪酸とともに投与してもよい。   In yet another aspect, for example, the sustained-release preparation arginine of the present invention may be used to treat, prevent or alleviate symptoms of human immunodeficiency virus (HIV) and / or acquired immune deficiency syndrome (AIDS). it can. In certain embodiments of the treatment or prevention method, arginine may be administered with essential fatty acids such as glutamine, hydroxymethylbutyrate, and / or omega-3 fatty acids.

本願発明によると、本願明細書に記載の徐放性製剤などのアルギニンを用いて、子癇前症を治療または予防することもできる。さらに、本願発明によると、アルギニンを用いて、身体能力を向上させることもできる。いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、アルギニンは、成長ホルモンの分泌を促進して、身体能力を向上させると考えられている。   According to the present invention, pre-eclampsia can also be treated or prevented using arginine such as the sustained-release preparations described herein. Furthermore, according to the present invention, it is possible to improve physical ability using arginine. While not wishing to be bound by any particular theory, arginine is believed to promote growth hormone secretion and improve physical ability.

さらに、アルギニン（たとえば、本願明細書に記載のものなどの徐放性L-アルギニン製剤など）を用いて、火傷または外傷性損傷を治療することもできる。いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、火傷患者は、アルギニン酸化とその結果生じるアルギニン蓄積の減少を被ると考えられている。したがって、そのような損傷を受けた被験体にアルギニンを投与すると、アルギニン蓄積を補充することができる。ある実施態様では、アルギニンは魚油、キャノーラ油および／またはヌクレオチドとともに投与してもよい。 In addition, arginine (eg, sustained release L-arginine formulations such as those described herein) can be used to treat burns or traumatic injury. Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that burn patients suffer from arginine oxidation and the resulting reduction in arginine accumulation. Thus, administration of arginine to such a damaged subject can supplement arginine accumulation. In certain embodiments, arginine may be administered with fish oil, canola oil and / or nucleotides.

さらに別の局面では、アルギニン（たとえば、本願明細書に記載のものなどの徐放性L-アルギニン製剤など）を用いて、癌を治療または予防することもできる。いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、アルギニンは、癌被験体における、腫瘍の誘導の阻害、たとえば全般的なまたは化学療法中における免疫機能の維持または向上、腫瘍浸潤リンパ球の活性の促進、および／またはNK細胞とリンホカイン活性化キラー細胞毒性の化学療法誘導性抑制およびリンパ球***反応性の低減が行われるように作用しうる。   In yet another aspect, arginine (eg, sustained release L-arginine formulations such as those described herein) can be used to treat or prevent cancer. While not wishing to be bound by any particular theory, arginine inhibits tumor induction in cancer subjects, such as maintaining or improving immune function during general or chemotherapy, tumor infiltrating lymphocytes And / or chemotherapy-induced suppression of NK cells and lymphokine-activated killer cytotoxicity and reduction of lymphocyte division reactivity.

本願発明によると、アルギニン（たとえば、本願明細書に記載のものなどの徐放性L-アルギニン製剤など）を用いて、さらに消化管の症状を治療または予防することもできる。たとえば、アルギニンは、胃炎または潰瘍を、たとえば充血性、血管新生、および成長促進活性を示すことによって、治療または予防するために投与してもよい。さらに、アルギニンは、胃食道逆流性疾患（GERD）または括約筋運動性障害を伴う症状を治療、予防、または緩和するために用いることもできる。   According to the present invention, arginine (for example, sustained release L-arginine preparations such as those described in the present specification) can be used to further treat or prevent gastrointestinal symptoms. For example, arginine may be administered to treat or prevent gastritis or ulcers, for example by exhibiting hyperemic, angiogenic, and growth promoting activities. In addition, arginine can also be used to treat, prevent, or alleviate symptoms associated with gastroesophageal reflux disease (GERD) or sphincter motility disorders.

本願発明の別の局面によると、アルギニン（たとえば、本願明細書に記載のものなどの徐放性L-アルギニン製剤など）を、さらに周術期の栄養として用いることもできる。たとえば、アルギニンは、敗血症および術後ストレスなどの異化症状において用いることもできる。いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、アルギニンは、免疫調節剤として働き、免疫機能を上方調節することができ、術後感染症の発症率を低下させると考えられている。   According to another aspect of the present invention, arginine (eg, sustained release L-arginine formulations such as those described herein) can also be used as perioperative nutrition. For example, arginine can also be used in catabolic symptoms such as sepsis and post-operative stress. While not wishing to be bound by any particular theory, arginine is believed to act as an immunomodulator, upregulate immune function, and reduce the incidence of postoperative infections .

さらに、本願明細書に記載の徐放性製剤を含む、アルギニンは、老年性認知症を、たとえば脂質過酸化反応を低下させ、認知機能を向上させることによって、治療または予防することもできる。   In addition, arginine, including the sustained release formulations described herein, can also treat or prevent senile dementia, for example by reducing lipid peroxidation and improving cognitive function.

アルギニンは、女性の早産を、たとえば子宮収縮を阻害して子宮の静穏状態を維持することによって予防するために用いることもできる。   Arginine can also be used to prevent female premature birth, for example, by inhibiting uterine contractions and maintaining uterine calm.

別の局面では、本願発明は、被験体における、たとえば狭心症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、高血圧、および間欠性跛行などを含む、脳血管および／または心血管疾患または障害などの血管疾患または障害を、脳血管および／または心血管疾患または障害のリスクのある被験体にL-アルギニンを含む製剤を投与することによって予防する方法を提供する。脳血管および／または心血管疾患または障害（イベントを含む）のリスクのある被験体は、たとえばアテローム性動脈硬化症の素因、アテローム性動脈硬化症の症状、またはたとえば喫煙、高血圧、糖尿病、家族歴、遺伝因子、高コレステロール値、加齢、およびアルコール摂取などのリスク因子の存在によって同定することができる。   In another aspect, the invention relates to cerebrovascular and / or cardiovascular disease in a subject, including, for example, angina, congestive heart failure, atherosclerosis, coronary heart disease, hypertension, intermittent claudication, and the like. Alternatively, provided is a method of preventing a vascular disease or disorder, such as a disorder, by administering a formulation comprising L-arginine to a subject at risk for cerebrovascular and / or cardiovascular disease or disorder. Subjects at risk for cerebrovascular and / or cardiovascular disease or disorder (including events) may be predisposed to atherosclerosis, symptoms of atherosclerosis, or such as smoking, hypertension, diabetes, family history Can be identified by the presence of risk factors such as genetic factors, high cholesterol levels, aging, and alcohol consumption.

前記疾患または障害を予防するか、その進行または発症を遅延させるように、本願発明の方法に用いられる製剤を予防剤として投与するのは、特定の適応症の発症を特徴とする症状が現れる前であってよい。   Administration of the preparation used in the method of the present invention as a prophylactic agent so as to prevent the disease or disorder or delay its progression or onset is before the symptoms characterized by the onset of a specific indication. It may be.

さらに、本願発明の方法は、非対称ジメチルアルギニン（ADMA）が高値である被験体における一酸化窒素産生を増加させる、および／または血管拡張を増大させるために用いてもよい。非対称ジメチルアルギニン（ADMA）は、eNOSの内因性競合性インヒビタである。ADMAは、タンパク質のL-アルギニン残基の翻訳後メチル化によって形成され、加水分解後、タンパク質から放出される。ADMAの高値は、高コレステロール血症、高血圧、糖尿病、子癇前症、喫煙、および加齢に伴う。ADMAの上昇は、ジメチルアルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ（DDAH）による、この物質の代謝の変化によることもある。DDAHは、ADMA異化反応に関与する主酵素である。DDAHの低値は、糖尿病および高コレステロール血症の動物モデルに認められている。   Furthermore, the methods of the present invention may be used to increase nitric oxide production and / or increase vasodilation in subjects with elevated levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA). Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is an endogenous competitive inhibitor of eNOS. ADMA is formed by post-translational methylation of the protein's L-arginine residue and is released from the protein after hydrolysis. Higher ADMA is associated with hypercholesterolemia, hypertension, diabetes, preeclampsia, smoking, and aging. The increase in ADMA may be due to changes in the metabolism of this substance by dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH). DDAH is the main enzyme involved in ADMA catabolism. Low levels of DDAH have been observed in animal models of diabetes and hypercholesterolemia.

理論に束縛されることを望まないが、ADMAの阻害作用は、L-アルギニンによって克服されると考えられている。L-アルギニン値の上昇によって、ADMAによるNOSの阻害が克服される。さらに、任意でにHMG-CoA レダクターゼインヒビタを併用してL-アルギニンを投与すると、in vitroにおいて内皮NOシンターゼ（eNOS）の発現を刺激し、in vivoにおける内皮依存性NO媒介血管拡張を促進することができる。したがって、そのような治療法は、高ADMA値の被験体における内皮機能を促進することができる。   Without wishing to be bound by theory, it is believed that the inhibitory action of ADMA is overcome by L-arginine. An increase in L-arginine levels overcomes NOS inhibition by ADMA. In addition, L-arginine, optionally in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor, stimulates endothelial NO synthase (eNOS) expression in vitro and promotes endothelium-dependent NO-mediated vasodilation in vivo Can do. Accordingly, such therapies can promote endothelial function in subjects with high ADMA levels.

L-アルギニンをADMA高値の被験体に投与することによって、本願発明の方法は、一酸化窒素産生を増加させ、および／または血管拡張を増大させることができる。そのような投与によって、約5%乃至約15%、代替的には約7%乃至約12%、内皮機能を上昇させることができる。本願発明によるある実施態様では、前記被験体は内皮機能不全を有する。   By administering L-arginine to a subject with elevated ADMA, the methods of the present invention can increase nitric oxide production and / or increase vasodilation. Such administration can increase endothelial function by about 5% to about 15%, alternatively about 7% to about 12%. In certain embodiments according to the present invention, the subject has endothelial dysfunction.

いずれの投与形態でも、送達される化合物の実際の量および本願明細書に記載の有利な薬物動態学的プロフィールを達成するために必要な投与スケジュールは、部分的に、前記化合物のバイオアベイラビリティ、治療される障害、望ましい投与量などの因子、および当業者に明らかであろうその他の因子によって変化するだろう。実際の送達量および投与スケジュールは、投与化合物および／またはその活性代謝物の血漿値を監視し、望ましい薬物動態学的プロフィールを達成するのに必要な投与量および投与スケジュールを調節することによって、必要以上の実験をすることなく、当業者が容易に決定することができる。   In any dosage form, the actual amount of compound delivered and the dosing schedule necessary to achieve the advantageous pharmacokinetic profile described herein are in part determined by the bioavailability, treatment of the compound. Will vary depending on factors such as the disorder to be treated, the desired dosage, and other factors that will be apparent to those skilled in the art. The actual delivery amount and schedule is required by monitoring the plasma levels of the administered compound and / or its active metabolite and adjusting the dosage and schedule required to achieve the desired pharmacokinetic profile Those skilled in the art can easily determine without carrying out the above experiment.

本願明細書に記載の本願発明の方法に用いられる製剤、またはその薬学的に許容な付加塩または水和物は、本願発明にしたがった多様な投与経路または投与形態を用いて、望ましくない副作用を回避または低減するように、被験体に送達することができる。 ある実施態様では、その被験体は動物である。ある実施態様では、その被験体は哺乳類である。ある実施態様では、その被験体はヒトである。どのような場合にも、最も好適な経路は、治療される症状の性質および重篤度によって変化するだろう。本願発明の好ましい投与経路は経口経路である。組成物は、便利のいいように単回投与剤形になっていてよく、薬学の当業に公知の任意の方法で調製してよい。その組成物の投与のための技術および製剤は、Remington: the Science & Practice of
Pharmacy, by Alfonso R. Gennaro, 20th ed., Williams & Wilkins, 2000に見つけることもできる。 The formulations used in the methods of the present invention described herein, or pharmaceutically acceptable addition salts or hydrates thereof, may cause undesirable side effects using various administration routes or dosage forms according to the present invention. It can be delivered to a subject to avoid or reduce. In certain embodiments, the subject is an animal. In certain embodiments, the subject is a mammal. In certain embodiments, the subject is a human. In any case, the most preferred route will vary depending on the nature and severity of the condition being treated. The preferred route of administration of the present invention is the oral route. The composition may be in a single dosage form for convenience and may be prepared by any method known in the art of pharmacy. Techniques and formulations for administration of the composition are described in Remington: the Science & Practice of
Pharmacy, by Alfonso R. Gennaro, 20th ed., Williams & Wilkins, 2000.

本願発明の製剤は、たとえば熱産生の誘導、一定の体重の維持もしくは減量の誘導、肥満もしくは肥満関連障害の治療もしくは予防、または喘息の治療もしくは予防など、意図された目的を達成するのに有効な量が一般に用いられるだろう。治療上有効な量は、疾患、障害、疾患または障害に関連する症状、または疾患または症状の素因の治療に有効な量を意味する。 前述の「治療する」という用語は、疾患もしくは障害、疾患または障害の症状、または疾患もしくは障害の素因を有する被験体への治療用の物質または製剤の適用もしくは投与、または前記被験体から単離された組織への治療用物質または製剤の適用もしくは投与であって、当該適用もしくは投与の目的が、疾患もしくは障害および／またはイベントの治療、治癒、緩和、軽減、改変、改善、改善、発症の遅延、疾患もしくは障害の進行の遅延、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害および／またはイベントの素因の向上または作用である、適用もしくは投与を意味する。特に本願明細書に提示される詳細な開示をふまえた治療上有効な量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。   The formulations of the present invention are effective in achieving the intended purpose, for example, induction of heat production, maintenance of constant body weight or induction of weight loss, treatment or prevention of obesity or obesity-related disorders, or treatment or prevention of asthma A large amount will generally be used. A therapeutically effective amount means an amount effective to treat a disease, disorder, condition associated with the disease or disorder, or a predisposition to the disease or condition. The term “treating” as used above refers to the application or administration of a therapeutic substance or formulation to a subject having a disease or disorder, a symptom of a disease or disorder, or a predisposition to a disease or disorder, or isolated from said subject. Application or administration of a therapeutic substance or formulation to the treated tissue, the purpose of the application or administration being to treat, cure, alleviate, reduce, modify, improve, ameliorate, develop the disease or disorder and / or event By application, administration, which is a delay, a delay in the progression of a disease or disorder, a symptom of a disease or disorder, a disease or disorder, or an increased predisposition or action of a disease or disorder and / or event. In particular, the determination of a therapeutically effective amount in light of the detailed disclosure presented herein is well within the ability of those skilled in the art.

本願発明に用いるのに好適な薬学的製剤には、治療上有効な量、つまり意図される目的を達成するのに有効な量のL-アルギニンを含有する製剤が含まれる。一般に、有効な量とは、単体で、またはさらなる投与とともに望ましい応答を生じる、薬学的調製物の量である。これは、その疾患の発展の一時的な遅延だけが関与する場合もある。別の実施態様では、疾患の進行を永遠に停止させるか、またはその疾患または症状の発症を遅延させるか予防するステップが関与する。任意の疾患に投与量が与える影響は、通常の方法によって監視することができる。そのような量は、もちろん、治療される症状、その症状の重篤度、年齢、身体状態、身長および体重を含む個別の被験体のパラメータ、治療の持続時間、併用療法（ある場合）の性質、ならびに投与経路などの因子によって、健康管理者の知識および専門知識の範囲内で変化するだろう。   Pharmaceutical formulations suitable for use in the present invention include those containing a therapeutically effective amount, ie, an amount of L-arginine effective to achieve the intended purpose. In general, an effective amount is that amount of a pharmaceutical preparation that alone, or with further administration, produces the desired response. This may involve only a temporary delay in the development of the disease. In another embodiment, the step involves stopping the progression of the disease forever or delaying or preventing the onset of the disease or condition. The effect of dosage on any disease can be monitored by conventional methods. Such amount will of course depend on the condition being treated, the severity of the condition, the individual subject parameters including age, physical condition, height and weight, duration of treatment, combination therapy (if any) , As well as factors such as the route of administration, will vary within the health manager's knowledge and expertise.

一般に、活性化合物の投与量は、一日約0.01 mg/kg乃至約1000 mg/kg の範囲内であろう。 ある実施態様では、約50乃至約500 mg/kgの範囲の投与量が好適であろうと期待される。別の実施態様では、投与は経口であって、1日1乃至数回の投与である。   Generally, the dose of active compound will be in the range of about 0.01 mg / kg to about 1000 mg / kg per day. In certain embodiments, it is expected that dosages in the range of about 50 to about 500 mg / kg will be suitable. In another embodiment, the administration is oral and is one to several times daily.

別の実施態様では、前記被験体は、たとえば1日に約9g未満、約8g未満、約7g未満、約6g未満、約5g未満、約4 g未満、約3 g未満、約2 g未満、または約1 g未満の徐放性L-アルギニンなど、1日に約10g未満の徐放性L-アルギニンを投与されるだろう。たとえば、前記被験体は、一日の投与量が約1g乃至約7g、約2g乃至約6g、または約3g乃至約5gの徐放性L-アルギニンを投与されてもよい。上述の値のいずれかの組み合わせが上限および／または下限として用いられた値の範囲が含まれることを意図する。好ましくは、前記被験体は、1日に約4g未満の徐放性L-アルギニンを投与される。理論によって束縛されるリスクを冒さずに、L-アルギニンの徐放性製剤は小さい用量が可能である。つまり、L-アルギニンの全量が少なくても治療効果を達成しうる。   In another embodiment, the subject has, for example, less than about 9 g, less than about 8 g, less than about 7 g, less than about 6 g, less than about 5 g, less than about 4 g, less than about 3 g, less than about 2 g per day, Or, less than about 10 g of sustained release L-arginine may be administered per day, such as less than about 1 g of sustained release L-arginine. For example, the subject may be administered a sustained release L-arginine with a daily dose of about 1 g to about 7 g, about 2 g to about 6 g, or about 3 g to about 5 g. It is intended to include a range of values where any combination of the above values is used as the upper and / or lower limit. Preferably, the subject is administered less than about 4 g of sustained release L-arginine per day. Without taking the risk of being bound by theory, a sustained release formulation of L-arginine allows for small doses. That is, even if the total amount of L-arginine is small, a therapeutic effect can be achieved.

もちろん、L-アルギニンの実際の量は、とりわけ、被験体の状況、ならびに被験体の体重および代謝によって変化するだろう。確かに、製剤は、とりわけ、特定の標的疾患または障害の有害作用を緩和する、つまり治療される被験体の既存の症状の発症を予防する、または緩和する、もしくは寿命を延ばすのに有効な量のL-アルギニンを含有するように、個別の条件に応じてつくられるだろう。特に本願明細書に提示される詳細な開示をふまえた有効な量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。   Of course, the actual amount of L-arginine will vary depending on, among other things, the subject's circumstances and the subject's weight and metabolism. Indeed, the formulation is, inter alia, an amount effective to alleviate the adverse effects of a particular target disease or disorder, i.e., prevent or alleviate the onset of an existing symptom of the subject being treated, or extend lifespan. It may be made according to individual conditions to contain L-arginine. The determination of an effective amount, especially in light of the detailed disclosure presented herein, is well within the ability of those skilled in the art.

ヒトに用いられるのに治療上有効な量は、動物モデルから推測することもできる。たとえば、ヒトへの投与分は、動物において有効であると明らかな血漿濃度に達するように調剤してよい。   A therapeutically effective amount for use in humans can also be estimated from animal models. For example, dosages for humans may be formulated to reach plasma concentrations that are apparently effective in animals.

治療上有効な投与分は、ヒトの薬物動態学的データから推測することもできる。いずれの理論にも束縛されることは意図しないが、有効性は投与された薬物および／またはその活性代謝物の適用投与分への被験体の全暴露量に関連すると考えられており、その量は血中濃度-時間曲線（AUC）下の面積を求めることによって決定される。したがって、治療される適応症に有効だと知られている投与分のAUCの約50%以内の投与化合物（および／またはその活性代謝物）のAUCを有する、本願発明の方法に従って投与した投与分が、有効であると期待される。既知の有効投与分のAUCの約70%、約80%、または約90%以上の範囲内の投与化合物のAUCを有する投与分が好ましい。そのような薬剤の毒性および治療上の有効性は、たとえばLD50（個体群の50%に致死的な投与量）およびED50（個体群の50%に治療上有効な投与量）など、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的方法によって決定することができる。毒性作用および治療上有効な作用の投与量の比は治療指数であって、LD50/ED50の比で表すことができる。大きい治療指数を示す製剤が好ましい。有毒な副作用を示す製剤を用いる場合、感染していない細胞に与える可能性のある損傷を最小にして副作用を減少するよう、そのような製剤を罹患組織の部位に狙わせる送達システムをデザインするように、注意が払われなければならない。   A therapeutically effective dose can also be estimated from human pharmacokinetic data. While not intending to be bound by any theory, it is believed that efficacy is related to the subject's total exposure to the administered dose of the administered drug and / or its active metabolite. Is determined by determining the area under the blood concentration-time curve (AUC). Thus, a dose administered according to the method of the present invention having an AUC of the administered compound (and / or its active metabolite) within about 50% of the AUC of the dose known to be effective for the indication being treated. Is expected to be effective. Doses having an AUC of the administered compound within the range of about 70%, about 80%, or about 90% or more of the known effective dose AUC are preferred. The toxicity and therapeutic efficacy of such agents include cell cultures such as LD50 (a lethal dose to 50% of the population) and ED50 (a therapeutically effective dose to 50% of the population). Alternatively, it can be determined by standard pharmaceutical methods in laboratory animals. The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and it can be expressed as the ratio LD50 / ED50. Formulations that exhibit large therapeutic indices are preferred. When using formulations that exhibit toxic side effects, design a delivery system that targets such formulations to the site of the affected tissue to minimize possible damage to uninfected cells and reduce side effects Attention must be paid to.

細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための用量の範囲を決定する際に用いることができる。ある実施態様では、本願発明のそのような製剤の用量は、毒性が小さいかまたは皆無のED50を含む循環濃度の範囲内にある。前記用量は、用いられた投与剤形および使用された投与経路によって、この範囲内で変化させてもよい。本願発明の治療または予防の方法に用いられるいずれの製剤の場合も、治療上有効な投与量は、最初は細胞培養アッセイで推定することができる。１回投与量は、動物モデルにおいて、細胞培養物で決定したIC50（すなわち症状の最大半減抑制を達成する前記テスト化合物の濃度）を含む循環血漿濃度の範囲になるように調製してもよい。このような知見は、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定するために用いることができる。血漿濃度は、たとえば高性能液体クロマトグラフィによって測定することもできる。   Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used in determining dosage ranges for use in humans. In certain embodiments, the dosage of such formulations of the invention is within a range of circulating concentrations that include an ED50 with low or no toxicity. The dosage may vary within this range depending on the dosage form used and the route of administration used. For any formulation used in the method of treatment or prevention of the present invention, the therapeutically effective dose can be estimated initially from cell culture assays. Single doses may be prepared in animal models to be in a range of circulating plasma concentrations that include the IC50 (ie, the concentration of the test compound that achieves half-maximal suppression of symptoms) as determined in cell culture. Such knowledge can be used to more accurately determine useful doses in humans. Plasma concentration can also be measured, for example, by high performance liquid chromatography.

特に血中濃度および投与される化合物および／またはその活性代謝物の寿命への、上述の方法に基づく、被験体における最大の有効性を達成するような投与量の調節は、十分に当業者の能力の範囲内である。   In particular, adjustment of dosages to achieve maximum efficacy in a subject based on the methods described above, particularly to blood levels and the lifetime of the administered compound and / or its active metabolite, is well known to those skilled in the art. It is within the capacity.

III. 製造方法
基質内のL-アルギニン顆粒の効率的および実質的な組み込みまたは適用範囲が、本願発明の組成物の徐放性の特徴を向上させることが明らかになっている。セルロース基質の場合、水と接触すると、その基質は部分的に水和され、L-アルギニンの放出速度を制御するゲル層を形成する。L-アルギニン顆粒の効率的なコーティングまたは取り込みによって、溶解に対する一時的な障壁ができて、L-アルギニンの送達時間を延長する。基質に実質的なギャップがあるために、L-アルギニンの溶解速度が速すぎる。本願発明の方法によって、直接的な圧縮によってつくられた製品よりも特性を向上させた製品ができる。さらに、本願発明の方法は、流動化分散を含む方法よりも有利である。なぜなら、これらの方法は時間がかかり高価だからである。 III. Method of Manufacture Efficient and substantial incorporation or coverage of L-arginine granules in the matrix has been shown to improve the sustained release characteristics of the compositions of the present invention. In the case of a cellulose substrate, upon contact with water, the substrate is partially hydrated to form a gel layer that controls the release rate of L-arginine. Efficient coating or incorporation of L-arginine granules creates a temporary barrier to dissolution and extends the delivery time of L-arginine. Due to the substantial gap in the substrate, the dissolution rate of L-arginine is too fast. The method of the present invention provides a product with improved properties over a product made by direct compression. Furthermore, the method of the present invention is advantageous over methods involving fluidized dispersion. Because these methods are time consuming and expensive.

効果的および効率的な適用範囲に大切なのは、本願発明の造粒、製粉、および混合の実施ステップである。図5を参照すると、好ましい実施態様では、錠剤は、L-アルギニンの造粒（ステップ110）、L-アルギニンの製粉（ステップ125、140）、残りの成分とL-アルギニンの混合（ステップ145、150、155）、および成分を錠剤に整形する圧縮（ステップ160）のステップを含む方法に従って製造される。好ましくは、前記方法には成分のスクリーニング（ステップ105）および／または製粉ステップ中のL-アルギニンの乾燥（ステップ135）のステップのいずれかまたは両方も含まれる。   What is important for effective and efficient application is the granulation, milling and mixing steps of the present invention. Referring to FIG. 5, in a preferred embodiment, the tablet is granulated with L-arginine (step 110), milled with L-arginine (steps 125, 140), mixed with the remaining ingredients and L-arginine (step 145, 150, 155), and a method comprising compression of the ingredients into tablets (step 160). Preferably, the method also includes either or both of component screening (step 105) and / or drying of L-arginine during the milling step (step 135).

使用前に成分をスクリーニングする場合（ステップ105）、20番および／または30番メッシュのふるいを一部またはすべての成分に用いることができる。好ましい実施態様では、顆粒をスクリーニングしてから造粒（ステップ105）および製粉する。スクリーニングによって、コーティングおよび／または圧縮に有利な範囲の小さい顆粒サイズ分布の顆粒が得られる。   If the ingredients are screened prior to use (step 105), a # 20 and / or # 30 mesh screen can be used for some or all of the ingredients. In a preferred embodiment, the granules are screened prior to granulation (step 105) and milling. Screening yields granules with a small granule size distribution in a range advantageous for coating and / or compression.

造粒ステップは、より均一な粒子を得る上で有利である。活性剤は、当業に知られる好適な方法のいずれかを用いて、ペレット状または顆粒状にすることができる。ペレット化または顆粒化は、一般に、小さい粒子を、元の粒子が同定可能でありながら自由流動状態である大きく永久的な凝固体にする造粒プロセスであると定義される。顆粒化の前に、結合剤を造粒プロセスを向上させる活性剤に加えることができる。その他の添加物を、造粒中に加えることもできる。これらには、たとえば、甘味剤、着香剤、着色剤、抗酸化剤などが含まれる。   The granulation step is advantageous in obtaining more uniform particles. The active agent can be pelleted or granulated using any suitable method known in the art. Pelletization or granulation is generally defined as a granulation process that turns small particles into large permanent coagulums that are free flowing while the original particles are identifiable. Prior to granulation, a binder can be added to the active agent that improves the granulation process. Other additives can also be added during granulation. These include, for example, sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, antioxidants and the like.

任意で、水またはその他の溶媒を、造粒プロセスを促進するために加えることができる。加える水または溶媒の量は、たとえば、造粒プロセスの選択によって変化し、当業者は容易に決定することができる。水またはその他の溶媒は、造粒プロセス中の任意の好適な時点で加えてもよい。たとえば、結合剤を溶媒（たとえば水）と混合して造粒剤をつくり、その造粒剤を活性剤にスプレーすることができる。代替的には、造粒剤の粘性が高すぎて活性剤に均一にスプレーできない場合、結合剤と活性剤を最初に混合し、水またはその他の溶媒をスプレーして、活性剤顆粒またはペレットの均一なパターンをつくるのが望ましい。   Optionally, water or other solvent can be added to facilitate the granulation process. The amount of water or solvent added will vary depending on, for example, the selection of the granulation process and can be readily determined by one skilled in the art. Water or other solvent may be added at any suitable time during the granulation process. For example, a binder can be mixed with a solvent (eg, water) to make a granulation agent, and the granulation agent can be sprayed onto the active agent. Alternatively, if the granulating agent is too viscous to spray evenly onto the active agent, the binder and active agent are first mixed and then sprayed with water or other solvent to form active agent granules or pellets. It is desirable to create a uniform pattern.

いずれの好適な造粒方法も、活性剤を含む粒子を作製するために用いることができる。湿潤造粒法および／または乾燥造粒法を用いることができる。   Any suitable granulation method can be used to produce particles containing the active agent. Wet granulation and / or dry granulation can be used.

乾燥造粒とは、熱および溶媒を使用しない製剤の造粒を意味する。乾燥造粒技術には一般に、スラッギングまたはローラー圧縮が含まれる。スラッギングは、製剤を乾燥混合させるステップと、製剤を圧縮機で大型の錠剤またはスラグに圧縮するステップからなる。得られた錠剤またはスラグを製粉し、顆粒を得る。ローラー圧縮はスラッギングと似ているが、ローラー圧縮では、打錠機ではなくローラー圧縮装置を用いる。たとえば、Handbook of
Pharmaceutical Granulation Technology, D. M. Parikh, eds., Marcel-Dekker, Inc.
pages 102-103 (1997)を参照。乾燥造粒技術は、たとえば活性剤が熱または溶媒に感受性がある場合には有用である。 Dry granulation means granulation of a formulation that does not use heat and solvent. Dry granulation techniques generally include slugging or roller compaction. Slugging consists of dry mixing the formulation and compressing the formulation into large tablets or slugs with a compressor. The obtained tablet or slag is milled to obtain granules. Roller compression is similar to slagging, but roller compression uses a roller compression device rather than a tablet press. For example, Handbook of
Pharmaceutical Granulation Technology, DM Parikh, eds., Marcel-Dekker, Inc.
See pages 102-103 (1997). Dry granulation techniques are useful, for example, when the active agent is sensitive to heat or solvent.

代替的には、湿潤造粒を用いることができる。湿潤造粒の場合、典型的には顆粒の大きな凝集体を提供するために、溶媒および結合剤を製剤に添加する。造粒中の温度は一般的に、製剤のいずれの成分の融点も超えないような、いずれの好適な温度にも設定することができる。典型的には、その混合物の造粒は、約35℃乃至約65℃で約20分乃至約90分間行う。好ましい実施態様では、混合物の造粒は、20分未満、より好ましくは約1乃至約10分間、室温で行う（例11参照）。それから、典型的にその顆粒を好ましい時間（たとえば1時間以上）空気乾燥させる。   Alternatively, wet granulation can be used. In the case of wet granulation, a solvent and binder are typically added to the formulation to provide large aggregates of granules. The temperature during granulation can generally be set to any suitable temperature that does not exceed the melting point of any component of the formulation. Typically, the mixture is granulated at about 35 ° C. to about 65 ° C. for about 20 minutes to about 90 minutes. In a preferred embodiment, granulation of the mixture is performed at room temperature for less than 20 minutes, more preferably from about 1 to about 10 minutes (see Example 11). The granules are then typically allowed to air dry for a preferred time (eg, 1 hour or more).

好ましくは、活性成分の造粒は、高剪断ミキサー造粒（HSG）または流動床造粒（FBG）による。これらの造粒プロセスはどちらとも拡大された顆粒またはペレットを提供するが、使用する装置とプロセス操作のメカニズムが異なる。これらの造粒技術は、市販の装置を用いて行うことができる。   Preferably, the granulation of the active ingredient is by high shear mixer granulation (HSG) or fluid bed granulation (FBG). Both of these granulation processes provide enlarged granules or pellets, but the equipment used and the mechanism of process operation are different. These granulation techniques can be performed using a commercially available apparatus.

HSGの場合、混合と湿潤マシング（massing）は、インペラとチョッパによる高度な機械撹拌によって行われる。湿潤物質の混合、緻密化、および凝集は、インペラによる剪断および圧縮力によって行われる。チョッパの主な機能は、塊を小さい断片に切断し、液体結合剤の分散を促進することである。液体結合剤は、液体の分布がより均一になるように、ボウルの中に注ぎ入れるか、粉末の中にスプレーする。   In the case of HSG, mixing and wet massing are performed by advanced mechanical agitation with an impeller and chopper. Mixing, densification, and agglomeration of the wet material is performed by shear and compressive forces from the impeller. The main function of the chopper is to cut the mass into small pieces and promote the dispersion of the liquid binder. The liquid binder is poured into a bowl or sprayed into the powder so that the liquid distribution is more uniform.

一方で、流動法では、微細な固体に気体を接触させて液様状に転換するように操作する。ある気体速度で、液体が粒子を支え、エントレインメントのない運動の自由を与えるだろう。そのような流動床は、激しい乱れ運動の中にある固体粒子を有する、激しく沸騰する液体に似ており、気体速度とともに増加する。したがって、流動床造粒は、大きな顆粒を形成するために流動粉末上に結合剤溶液をスプレーして、流動床の中に顆粒を作製するプロセスである。結合剤溶液は、たとえば好適な状態（たとえば上部または下部）のいずれかに配置した吹きつけ器からスプレーすることができる。スプレー位置およびスプレー速度は、使用する活性剤および結合剤の性質によって変化させてよく、当業者によって容易に決定される。   On the other hand, in the flow method, a gas is brought into contact with a fine solid so as to be converted into a liquid state. At a certain gas velocity, the liquid will support the particles and give them freedom of movement without entrainment. Such a fluidized bed resembles a vigorously boiling liquid with solid particles in vigorous turbulent motion and increases with gas velocity. Fluid bed granulation is therefore a process in which a binder solution is sprayed onto a fluidized powder to form granules in the fluidized bed to form large granules. The binder solution can be sprayed, for example, from a sprayer placed in any suitable state (eg, top or bottom). The spray position and spray speed may vary depending on the nature of the active agent and binder used and are readily determined by those skilled in the art.

本願発明にしたがった好ましい方法の場合、L-アルギニンの造粒（ステップ10）には、L-アルギニンをポビドンなどの結合剤と予め混合して混合物をつくるステップ（ステップ115）、および造粒器の中でその混合物と造粒剤（造粒賦形剤）を造粒するステップ（ステップ120）が含まれる。造粒剤は、たとえば純粋に溶解したポビドンなどであってよい。好ましくは、Niro PMA 65 高剪断造粒器などの高剪断造粒器を用いる。造粒器を用いて、L-アルギニンと結合剤を混合し、混合物上に造粒賦形剤をスプレーしながらその混合物を造粒することができる。   In the case of a preferred method according to the present invention, the granulation of L-arginine (step 10) includes the step of premixing L-arginine with a binder such as povidone (step 115), and a granulator A step (step 120) of granulating the mixture and a granulating agent (granulating excipient). The granulating agent may be, for example, purely dissolved povidone. Preferably, a high shear granulator such as a Niro PMA 65 high shear granulator is used. Using a granulator, L-arginine and a binder can be mixed and the mixture can be granulated while spraying a granulating excipient on the mixture.

前記製剤の1つ以上の成分を造粒した後、任意で、造粒した製剤を製粉する。製粉は、好ましい市販の装置のいずれかを用いて行うことができる（たとえば0.039インチのふるいを装備したCoMil）。ふるいのメッシュサイズは、望ましい顆粒サイズによって選択することができる。造粒された活性剤を製粉してから、必要な場合にはさらに乾燥させてもよい（たとえば空気中で）。   After granulating one or more components of the formulation, optionally, the granulated formulation is milled. Milling can be performed using any of the preferred commercially available equipment (eg, CoMil equipped with a 0.039 inch screen). The mesh size of the sieve can be selected depending on the desired granule size. The granulated activator may be milled and then further dried if necessary (eg in air).

好ましい実施態様では、当業に高値の技術に従ったL-アルギニンの製粉には、湿潤顆粒または湿潤製粉の製粉（ステップ125）、顆粒の乾燥（ステップ130）、および乾燥顆粒または乾燥製粉の製粉（ステップ140）のステップが含まれる（一般に、引用をもってその内容を援用する米国特許第5,145,684 号、応酬特許出願第498,482号）。CoMilなどの製粉装置は、前記顆粒の湿潤製粉および乾燥製粉のために用いることができる。ある実施態様では、前記製粉器には、湿潤製粉用‘375Q ふるい、および乾燥製粉用'062Rふるいが装備される。乾燥ステップは、たとえばエアロマティック S-2 液床乾燥器などの床乾燥器の中で、たとえば

などの望ましい乾燥減量（LOD）値まで顆粒を乾燥させることによって実施することができる。乾燥ステップは、望ましいLODに達するまで、徐々に実行することができる（ステップ135）。 In a preferred embodiment, L-arginine milling in accordance with high-value techniques in the art includes wet granulation or wet milling (step 125), granulation drying (step 130), and dry granulation or dry milling. (Step 140) is included (generally US Pat. No. 5,145,684, remuneration patent application 498,482, the contents of which are incorporated by reference). A milling device such as CoMil can be used for wet milling and dry milling of the granules. In one embodiment, the mill is equipped with a '375Q screen for wet milling and a' 062R screen for dry milling. The drying step can be performed in a floor dryer such as an aeromatic S-2 liquid bed dryer, for example

Can be performed by drying the granules to the desired loss on drying (LOD) value. The drying step can be performed gradually until the desired LOD is reached (step 135).

L-アルギニンと残りの成分を混合するステップには、前混合ステップ（ステップ145）、混合ステップ（ステップ150）、および最終混合ステップ（ステップ155）が含まれてよい。前混合ステップには、L-アルギニン／ポビドン顆粒と、たとえば微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素などの充填剤および流動促進剤を混合するステップを含んでよい。前混合ステップは、たとえば8クオートVブレンダなどで、約5分間25rpmで混合することによって実行することができる。混合ステップには、たとえば1つ以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの1つ以上の徐放性剤と、微結晶性セルロースなどの充填剤をこの混合物に加えるステップを含んでもよい。混合ステップは、たとえば2立方フィートVブレンダなどで、約20分間25rpmで混合することによって実行することができる。最終混合ステップには、たとえばステアリン酸マグネシウムなどの放出剤／潤滑剤を2立方フィートVブレンダで混合するために加えるステップと、約5分間25rpmで混合するステップを含むことができる。   The step of mixing L-arginine and the remaining ingredients may include a pre-mixing step (step 145), a mixing step (step 150), and a final mixing step (step 155). The premixing step may include mixing the L-arginine / povidone granules with fillers and glidants such as, for example, microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide. The premixing step can be performed by mixing at 25 rpm for about 5 minutes, for example, in an 8 quart V blender. The mixing step may include, for example, adding one or more sustained release agents such as one or more hydroxypropylmethylcellulose and a filler such as microcrystalline cellulose to the mixture. The mixing step can be performed by mixing at 25 rpm for about 20 minutes, such as in a 2 cubic foot V blender. The final mixing step can include adding a release agent / lubricant, such as magnesium stearate, for mixing in a 2 cubic foot V blender and mixing for about 5 minutes at 25 rpm.

上述の製剤を調製してから、前記製剤を錠剤に圧縮する（ステップ160）。この錠剤の成形は、圧縮力を用いたまたは用いない好適な方法のいずれかを用いて行うことができる。たとえば、造粒ステップ後の製剤の圧縮は、任意の錠剤プレス（たとえば0.748” x 0.380”楕円形凸状平面工具を装備したマネスティ・ベータプレス）を用いて実行することができ、好ましくは、製剤組成物を流動促進剤で十分になめらかにした場合である。このステップに作用する代替的な方法は数多く利用でき、本願発明は任意の装置の使用によって制限されることはない。圧縮ステップは、回転型錠剤プレス機を用いて行うことができる。回転型錠剤成形機は、錠剤を形成する複数の貫通孔または金型を有する回転板を有する。製剤を金型に挿入し、その後圧縮成形する。   After preparing the above formulation, the formulation is compressed into tablets (step 160). This tablet can be formed using any suitable method with or without compression. For example, compression of the formulation after the granulation step can be performed using any tablet press (eg, a Manesty beta press equipped with a 0.748 "x 0.380" oval convex planar tool), preferably the formulation This is the case when the composition is sufficiently smoothed with a glidant. Many alternative ways of operating on this step are available and the invention is not limited by the use of any device. The compression step can be performed using a rotary tablet press. The rotary tableting machine has a rotating plate having a plurality of through holes or molds for forming tablets. The formulation is inserted into a mold and then compression molded.

代替的には、錠剤を成形によってつくることもできる。成形錠剤は、不活性液体状希釈剤で湿潤させた粉末状の化合物の混合物を、好適な機械で成形して作製してよい。
Alternatively, tablets can be made by molding. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

錠剤の直径および形状は、造粒組成物の成形および圧縮のために選択した鋳型、金型、および穿孔器によって変化する。錠剤は、円盤、長円形、楕円形、円柱、および三角形などであってよい。錠剤は、割りやすいように折れ線をつけてもよい。表面の上面または下面にシンボルまたは文字を凸状または凹状に型押しすることもできる。   The tablet diameter and shape will vary depending on the mold, mold, and perforator selected for shaping and compression of the granulation composition. Tablets may be disks, ovals, ellipses, cylinders, triangles, and the like. The tablet may be bent so that it is easy to split. It is also possible to emboss a symbol or character in a convex or concave shape on the upper or lower surface.

圧縮力は、錠剤製品に望まれる物理的特性（たとえば、望ましい硬度、もろさなど）、望ましい錠剤の外見および大きさなどによって、プレスのタイプ／モデルに基づいて選択することができる。典型的には、適用される圧縮力は、圧縮される錠剤が少なくとも約2kpの硬度を有するような力である。このような錠剤は一般に、使用者による包装、輸送、または扱いに十分な硬度および強度を提供する。望ましくは、錠剤の硬度を上げるために、高い圧縮力を錠剤にかけることができる。しかし、圧縮力は好ましくは、錠剤の活性剤含有粒子を変形（たとえばひび割れまたは破損）させないように選択する。好ましくは、適用される圧縮力は、圧縮される錠剤が少なくとも約10kpの硬度を有するような力である。ある実施態様では、錠剤を約3kp乃至約7kp、任意に約3kp乃至約5kp、または約3kpの硬度に圧縮することが好ましい場合がある。   The compression force can be selected based on the type / model of the press, depending on the physical properties desired for the tablet product (eg, desired hardness, brittleness, etc.), the desired tablet appearance and size, and the like. Typically, the applied compression force is such that the tablet to be compressed has a hardness of at least about 2 kp. Such tablets generally provide sufficient hardness and strength for packaging, shipping or handling by the user. Desirably, a high compression force can be applied to the tablet to increase the hardness of the tablet. However, the compressive force is preferably selected so as not to deform (eg, crack or break) the active agent-containing particles of the tablet. Preferably, the applied compression force is such that the tablet to be compressed has a hardness of at least about 10 kp. In certain embodiments, it may be preferred to compress the tablet to a hardness of about 3 kp to about 7 kp, optionally about 3 kp to about 5 kp, or about 3 kp.

典型的には、最終的な錠剤の重量は約50mg乃至約2000mg、より典型的には約200mg乃至約1000mg、または約400mg乃至約700mgだろう。   Typically, the final tablet weight will be about 50 mg to about 2000 mg, more typically about 200 mg to about 1000 mg, or about 400 mg to about 700 mg.

本願発明の製剤、およびその製剤の製造方法は、徐放性L-アルギニン組成物に、特有の利点を与える。特に、本願発明の製剤および方法によって、望ましい徐放性溶解プロフィールを実現する組成物ができる。任意に、徐放性L-アルギニン製剤は、in vitroの薬物放出が少なくとも14時間持続し、好ましくは約1時間経過時点で約10%乃至約40%、約4時間経過時点で約30%乃至約70%、約6時間経過時点で約55%乃至約75%、約8時間経過時点で約65%乃至約85%、約12時間経過時点で約75%乃至約95%、および約14時間経過時点で約80%乃至約100%である。図7に示されるとおり、本願発明の製剤はそのような最適な溶解を実現する。さらに、例11および例17に示すように、溶解と安定性の研究は、本願発明の製剤が、製造から1および2ヶ月後でも最適な溶解プロフィールを示すことを実証する。   The preparation of the present invention and the method for producing the preparation provide unique advantages to the sustained release L-arginine composition. In particular, the formulations and methods of the present invention provide compositions that achieve the desired sustained release dissolution profile. Optionally, the sustained release L-arginine formulation has sustained in vitro drug release for at least 14 hours, preferably from about 10% to about 40% at about 1 hour and from about 30% to about 4 hours. About 70%, about 55% to about 75% at about 6 hours, about 65% to about 85% at about 8 hours, about 75% to about 95% at about 12 hours, and about 14 hours It is about 80% to about 100% at the time point. As shown in FIG. 7, the formulation of the present invention achieves such optimal dissolution. Furthermore, as shown in Examples 11 and 17, dissolution and stability studies demonstrate that the formulations of the present invention show an optimal dissolution profile even after 1 and 2 months of manufacture.

さらに、本願発明の製剤および方法によって、過度にもろすぎないL-アルギニンの徐放性組成物ができる。さらに、本願発明の製剤および方法によって、その組成物が便利に製造できるほど十分に圧縮可能なL-アルギニンの徐放性組成物ができる。   Furthermore, the formulation and method of the present invention can provide a sustained release composition of L-arginine that is not too brittle. Furthermore, the formulations and methods of the present invention provide a sustained release composition of L-arginine that is sufficiently compressible to make the composition convenient.

望ましくは、その他の変更を錠剤の実施態様に組み込むことができる。たとえば、本願発明の錠剤の基質を通る活性剤の放出の変更も、たとえばアンバーライトIRP-69などと複合させたイオンイオン交換複合体など、さまざまなコーティングの利用など、既知の技術によって実行することができる。本願発明の錠剤は、胃腸の運動性を低下させる薬剤などを含むか、またはそのような薬剤と併用投与することもできる。前記活性剤を変更して、酵素または加水分解による切断などによってin vivoにおいて活性合成物を遊離するであろう、生物学的に活性な化合物の化学修飾によるプロドラッグを生成することもできる。さらなる層またはコーティングは、拡散障壁として働き、薬物放出の速度とタイミングを制御するさらなる手法を提供することもできる。   If desired, other modifications can be incorporated into the tablet embodiment. For example, modification of active agent release through the tablet substrate of the present invention may also be performed by known techniques, such as the use of various coatings such as ion ion exchange complexes complexed with Amberlite IRP-69, etc. Can do. The tablet of the present invention may contain a drug that decreases gastrointestinal motility, or may be administered in combination with such a drug. The active agent can also be altered to produce prodrugs by chemical modification of biologically active compounds that will release the active compound in vivo, such as by enzymatic or hydrolytic cleavage. Additional layers or coatings can also act as diffusion barriers and provide additional ways to control the rate and timing of drug release.

HMG CoAレダクターゼインヒビタ（たとえばシムバスタチン）および／またはさらなる薬剤が含まれている場合、好ましくはこれらの薬剤は混合ステップにおいて加える（ステップ145、150、155）。錠剤が徐放性L-アルギニン製剤とHMG-CoA レダクターゼインヒビタ製剤を含む場合、その錠剤は、徐放性L-アルギニン製剤の中心核と、少なくとも1つのHMG-CoA レダクターゼインヒビタを含む製剤の第2の外被またはコーティングを有してよい。代替的には、その錠剤には、たとえば徐放性L-アルギニン製剤などのL-アルギニン製剤と、HMG-CoA レダクターゼインヒビタが、1つの面を共有するように含まれてもよい。   If HMG CoA reductase inhibitors (eg simvastatin) and / or additional agents are included, these agents are preferably added in the mixing step (steps 145, 150, 155). If the tablet comprises a sustained release L-arginine formulation and an HMG-CoA reductase inhibitor formulation, the tablet is the second core of the formulation comprising the central core of the sustained release L-arginine formulation and at least one HMG-CoA reductase inhibitor. May have an outer jacket or coating. Alternatively, the tablet may include an L-arginine formulation, such as a sustained release L-arginine formulation, and an HMG-CoA reductase inhibitor so as to share one aspect.

L-アルギニンがHMG-CoA レダクターゼインヒビタと連続してまたは同時に投与される場合、各錠剤、カプセル（cachet）、トローチ、またはカプセル（capsule）は、約0.01mg乃至約200mgのHMG-CoA レダクターゼインヒビタを含有する。HMG-CoA レダクターゼインヒビタの量は、使用されるHMG-CoA レダクターゼインヒビタによって変化するだろう。   When L-arginine is administered sequentially or simultaneously with the HMG-CoA reductase inhibitor, each tablet, capsule, troche, or capsule contains about 0.01 mg to about 200 mg of HMG-CoA reductase inhibitor. contains. The amount of HMG-CoA reductase inhibitor will vary depending on the HMG-CoA reductase inhibitor used.

本願発明の別の局面では、たとえば本願明細書に記載の熱産生の誘導、減量の誘導、一定体重の維持、肥満または糖尿病などの肥満関連障害の治療または予防、喘息の治療または予防などの各種適応症の治療のための組成物を、食物の状態で提供する。好ましくは、この食物は処方用健康バーなど棒状である。食物を用いることによって、錠剤1錠に組み込むことができる量よりも大量のLアルギニンを供給することができる。たとえば1錠にL-アルギニンを1gより多く組み込むことは難しい。したがって、1gを超えるL-アルギニンを送達するためには、複数の錠剤が必要である。本願発明は、1gを超えるL-アルギニンおよび必要なその他の作用物質を提供することができるバーを提供する。ある実施態様では、前記L-アルギニンを、たとえばL-アルギニンの即放性顆粒など、即放性製剤として添加する。好ましくは、前記バーには、たとえばL-アルギニンの徐放性顆粒などを含む、徐放性製剤が含まれる。好ましい実施態様では、前記顆粒には、たとえば味付けコーティングなどの矯味成分が含まれる。別の実施態様では、前記バーはさらに、シムバスタチンなどのHMG-CoAレダクターゼインヒビタなどのさらなる薬剤を含む。さらに、赤色酵母米抽出物が健康バーに組み込まれてもよい。赤色酵母米は、ロバスタチンの天然の供給源である。L-アルギニンとスタチンを食物賦形剤形の中で混合すると、抑制が生じて、その製剤の投与が容易になる。さらに、食物を利用すると、高用量が望ましい場合にも、L-アルギニンの錠剤をたくさん服用する必要性が低くなる。ある実施態様では、前記食物バーにはさらに補酵素Q10が含まれる。   In another aspect of the present invention, for example, induction of heat production, induction of weight loss, maintenance of constant weight, treatment or prevention of obesity-related disorders such as obesity or diabetes, treatment or prevention of asthma, and the like described in the present specification Compositions for the treatment of indications are provided in the dietary state. Preferably, the food is rod-shaped, such as a prescription health bar. By using food, a larger amount of L-arginine can be supplied than can be incorporated into one tablet. For example, it is difficult to incorporate more than 1 g of L-arginine in one tablet. Therefore, multiple tablets are required to deliver more than 1 g of L-arginine. The present invention provides a bar that can provide more than 1 g of L-arginine and other required agents. In one embodiment, the L-arginine is added as an immediate release formulation, such as an immediate release granule of L-arginine. Preferably, the bar includes a sustained release formulation, including, for example, sustained release granules of L-arginine. In a preferred embodiment, the granules contain a taste masking component such as a seasoning coating. In another embodiment, the bar further comprises an additional agent such as an HMG-CoA reductase inhibitor such as simvastatin. In addition, red yeast rice extract may be incorporated into the health bar. Red yeast rice is a natural source of lovastatin. When L-arginine and a statin are mixed in a food vehicle form, inhibition occurs and the administration of the formulation is facilitated. In addition, the use of food reduces the need to take many L-arginine tablets, even when higher doses are desired. In one embodiment, the food bar further comprises coenzyme Q10.

ある実施態様では、そのバーはL-アルギニンを約1乃至約10g有する。好ましい実施態様では、バーは、1本あたり合計約4gのL-アルギニンまたはその塩を、糖、果物成分、タンパク質およびビタミン並びにミネラルと一緒に有するように提供される。バーの重さは約25乃至約100gの範囲内である。あるプロセスでは、バーは、高温で糖および果物ペーストと混合してから、低温でシロップと微少成分を混合して作製する。シロップに微少成分を混合してから、L-アルギニンを特にタンパク質増量剤とともに加え、その後、増量剤と、特に果物片またはその他の望ましい質感および香りを提供する食用成分などの食物剤、ならびに大豆タンパク質を加える。得られた生産物は保存安定性で、望ましい感覚刺激特性を有するので味がよく、L-アルギニンとの成分の組み合わせが健康的である。L-アルギニンおよびL-リシンを有する健康バーの製造のための方法および製剤は、その内容全体が引用により援用される米国特許第6,063,432号に記載される。任意で、約1乃至約80g、好ましくは約10mgのシムバスタチンまたは赤米酵母抽出物を、L-アルギニンの添加時に同時に加えてもよい。任意で、約1乃至約100 mg、好ましくは約10mgのCo Q₁₀ を、L-アルギニンまたは赤米酵母抽出物の添加時に同時に加えてもよい。 In some embodiments, the bar has from about 1 to about 10 g of L-arginine. In a preferred embodiment, the bar is provided to have a total of about 4 g of L-arginine or salt thereof, along with sugar, fruit ingredients, proteins and vitamins and minerals. The weight of the bar is in the range of about 25 to about 100 g. In one process, bars are made by mixing sugar and fruit paste at an elevated temperature and then mixing syrup and minor ingredients at a lower temperature. Add a small amount of ingredients to the syrup and then add L-arginine, especially with a protein extender, then add the extender, and especially foods such as fruit pieces or other edible ingredients that provide the desired texture and aroma, and soy protein Add The resulting product is storage-stable, tastes good because it has desirable sensory properties, and the combination of ingredients with L-arginine is healthy. Methods and formulations for the production of health bars having L-arginine and L-lysine are described in US Pat. No. 6,063,432, the entire contents of which are incorporated by reference. Optionally, about 1 to about 80 g, preferably about 10 mg of simvastatin or red rice yeast extract may be added simultaneously with the addition of L-arginine. Optionally, about 1 to about 100 mg, preferably about 10 mg of Co Q ₁₀ may be added simultaneously with the addition of L-arginine or red rice yeast extract.

本願発明の別の局面は、上述のバーの製造方法である。その方法には、上述のとおり、図5、ステップ110に関連するL-アルギニンの造粒ステップが含まれるだろう。好ましくは、造粒ステップには、前混合ステップ（ステップ115）と造粒ステップ（ステップ120）が含まれるだろう。好ましくは、前記方法には上述の湿潤製粉ステップ（ステップ125）も含まれる。そのようなバーは、上述など、適切な賦形剤とL-アルギニンを湿潤造粒することによって得られるだろう。得られる顆粒は、そのまま用いるか、または矯味セルロース剤でコーティングされるだろう。   Another aspect of the present invention is a method for manufacturing the bar described above. The method will include the L-arginine granulation step associated with FIG. 5, step 110, as described above. Preferably, the granulation step will include a pre-mixing step (step 115) and a granulating step (step 120). Preferably, the method also includes the wet milling step (step 125) described above. Such a bar would be obtained by wet granulation with appropriate excipients and L-arginine, as described above. The resulting granules will be used as is or coated with a taste-masking cellulose agent.

本願発明は、以下の実施例によってさらに具体化されるが、それらは本願発明を制限するものと解釈されてはならない。本願明細書全体に引用されている参考文献、特許、および公開済みの特許出願すべての内容は、引用によりその全体を本願明細書に援用する。   The present invention is further embodied by the following examples, which should not be construed as limiting the invention. The contents of all references, patents, and published patent applications cited throughout this specification are hereby incorporated by reference in their entirety.

例1：錠剤状製剤1
約250gのL-アルギニンをミキサーに入れて、100RPMでゆっくり混合し、100gのEUDRAGIT RS 30D 低浸透率メタクリル酸水性ポリマー分散液（Rohm America社、ニュージャージー州ピスカタウェイ）を加えて湿潤塊をつくった。湿潤塊を18乃至20のふるいに通して、50℃で24時間乾燥させた。得られた乾燥L-アルギニン顆粒（250g）を84gのメトセル K100 M CR メチルセルロース（ダウケミカル社、コネチカット州ダンベリー）および3gのステアリン酸マグネシウムと乾燥状態で混合し、混合物をつくった。得られた混合物を、7/16凹面穿孔機を用いて錠剤状に圧縮した。 Example 1: Tablet formulation 1
Approximately 250 g of L-arginine was placed in a mixer and mixed slowly at 100 RPM, and 100 g of EUDRAGIT RS 30D low permeability methacrylic acid aqueous polymer dispersion (Rohm America, Piscataway, NJ) was added to form a wet mass. The wet mass was passed through an 18-20 sieve and dried at 50 ° C. for 24 hours. The resulting dry L-arginine granules (250 g) were mixed dry with 84 g Methocel K100 M CR methylcellulose (Dow Chemical Company, Danbury, Conn.) And 3 g magnesium stearate to form a mixture. The resulting mixture was compressed into tablets using a 7/16 concave punch.

例2：錠剤状製剤2
250gのL-アルギニンをミキサーに入れ、ゆっくり混合し、84gのメトセル K100 M CR メチルセルロース、および3gのステアリン酸マグネシウムを加えた。得られた混合物を、7/16凹面穿孔機を用いて錠剤状に圧縮した。 Example 2: Tablet formulation 2
250 g of L-arginine was placed in a mixer, mixed slowly, and 84 g Methocel K100 M CR methylcellulose and 3 g magnesium stearate were added. The resulting mixture was compressed into tablets using a 7/16 concave punch.

例3：カプセル状製剤1
250gのL-アルギニンをミキサーに入れて、ゆっくり混合し、100gのEUDRAGIT RS 30D 低浸透率メタクリル酸水性ポリマー分散液を加えて湿潤塊をつくった。湿潤塊を18乃至20のふるいに通して、50℃で24時間乾燥させた。得られた乾燥L-アルギニン顆粒（250g）を84gのメトセル K100 M CR メチルセルロースおよび3gのステアリン酸マグネシウムと乾燥状態で混合し、混合物をつくった。得られた混合物を00ゲルカプセルに入れた。 Example 3: Capsule formulation 1
250 g of L-arginine was placed in a mixer and mixed slowly, and 100 g of EUDRAGIT RS 30D low permeability methacrylic acid aqueous polymer dispersion was added to form a wet mass. The wet mass was passed through an 18-20 sieve and dried at 50 ° C. for 24 hours. The resulting dry L-arginine granules (250 g) were mixed dry with 84 g Methocel K100 M CR methylcellulose and 3 g magnesium stearate to form a mixture. The resulting mixture was placed in 00 gel capsules.

例4：カプセル状製剤2
250gのL-アルギニンをミキサーに入れ、ゆっくり混合し、84gのメトセル K100 M CR メチルセルロース、および3gのステアリン酸マグネシウムを加えた。得られた混合物を00ゲルカプセルに入れた。 Example 4: Capsule formulation 2
250 g of L-arginine was placed in a mixer, mixed slowly, and 84 g Methocel K100 M CR methylcellulose and 3 g magnesium stearate were added. The resulting mixture was placed in 00 gel capsules.

例5：錠剤状製剤3
250gのL-アルギニンと50gのメトセル
K100 M CR メチルセルロースを混合し、Kitchen Aid^(R)ミキサーを低速で10分間使用してホモジナイズして、乾燥混合物をつくった。乾燥混合物に、115gのEUDRAGIT RS 30D 低浸透率メタクリル酸水性ポリマー分散液を5gずつ増加して、塊を均一に湿潤させた。湿潤塊を12メッシュのふるいに通してから20メッシュのふるいにかけ、次いで24時間30℃で乾燥させて、湿潤物の含有率を重量の1%にした。得られた乾燥L-アルギニン顆粒を7gのステアリン酸マグネシウムと乾燥混合し、ベータマネシープレスを用いて圧縮し、7/16凹面穿孔機を使用して錠剤にした。 Example 5: Tablet formulation 3
250g L-Arginine and 50g Methocel
K100 M CR methylcellulose were mixed and homogenized using 10 min Kitchen Aid ^(R) mixer at low speed to make a dry mixture. To the dry mixture, 115 g of EUDRAGIT RS 30D low permeability methacrylic acid aqueous polymer dispersion was increased in 5 g increments to wet the mass uniformly. The wet mass was passed through a 12 mesh screen, then through a 20 mesh screen and then dried for 24 hours at 30 ° C. to bring the wet content to 1% by weight. The resulting dry L-arginine granules were dry mixed with 7 g magnesium stearate, compressed using a beta money press, and tableted using a 7/16 concave punch.

例6：カプセル状製剤3
500gの遊離塩基性アルギニンと30gのコリドン30を4分間混合した。15gのコリドン30を63.3gの精製水に溶解した溶液を調製した。この溶液をミキサーに加えて、6.5分回転させて混合した。それから、この顆粒を乾燥させた。約5gのシリカqsを、混合器の中の顆粒に加えた。375 g のメトセル
K100M PCR と75gのメトセル E4M CR を加えて、前と同様混合した。この物質を上述のとおりカプセルに封入した。 Example 6: Capsule formulation 3
500 g free base arginine and 30 g Kollidon 30 were mixed for 4 minutes. A solution was prepared by dissolving 15 g of Kollidon 30 in 63.3 g of purified water. This solution was added to the mixer and rotated for 6.5 minutes to mix. The granules were then dried. About 5 g of silica qs was added to the granules in the mixer. 375 g methocel
K100M PCR and 75 g Methocel E4M CR were added and mixed as before. This material was encapsulated as described above.

例7：カプセル状製剤4
500gの遊離塩基性アルギニンと30gのコリドン30を4分間混合した。15gのコリドン30を63.3gの精製水に溶解した溶液をミキサーに加えて、6.5分回転させて混合した。この顆粒を乾燥させた。約5gのシリカqsを、混合器の中の顆粒に加えた。137.5 g のメトセル
K100M PCR と37.5 gのE4M CR を混合器に加えて、前と同様に混合した。この物質を上述のとおりカプセルに封入した。 Example 7: Capsule formulation 4
500 g free base arginine and 30 g Kollidon 30 were mixed for 4 minutes. A solution prepared by dissolving 15 g of Kollidon 30 in 63.3 g of purified water was added to a mixer and mixed by rotating for 6.5 minutes. The granules were dried. About 5 g of silica qs was added to the granules in the mixer. 137.5 g Methocel
K100M PCR and 37.5 g E4M CR were added to the mixer and mixed as before. This material was encapsulated as described above.

例8：L-アルギニン製剤
50.75%のL-アルギニン塩基と3.5%コリドン30、27.5%のメトセルK100M PCR、7.5% のメトセルE4M
CR、10.25% のMCC 102および0.5% 二酸化ケイ素を含むL-アルギニン製剤を上述の技術で作製した。 Example 8: L-arginine formulation
50.75% L-arginine base and 3.5% Kollidon 30, 27.5% Methocel K100M PCR, 7.5% Methocel E4M
An L-arginine formulation containing CR, 10.25% MCC 102 and 0.5% silicon dioxide was made with the technique described above.

さらに、55.9%のL-アルギニン塩基と3.1%コリドン30、24.6%のメトセル K100M PCR、6.7% のメトセル
E4M CR、9.2% のMCC 102および0.46% 二酸化ケイ素を含むL-アルギニン製剤を上述の技術で作製した。 In addition, 55.9% L-arginine base and 3.1% Kollidon 30, 24.6% Methocel K100M PCR, 6.7% Methocel
An L-arginine formulation containing E4M CR, 9.2% MCC 102 and 0.46% silicon dioxide was made with the technique described above.

70%のL-アルギニン塩基、2.8%コリドン30、21.7%のメトセルK100M PCR、および5.5% のメトセルE4M
CRを部分的に含む別のL-アルギニン製剤を同様の技術で作製した。 70% L-arginine base, 2.8% Kollidon 30, 21.7% Methocel K100M PCR, and 5.5% Methocel E4M
Another L-arginine formulation partially containing CR was made with similar techniques.

例9：徐放性錠剤の製造
約1000gのL-アルギニンと約200gのメトセル K100 M CR メチルセルロースをGP-1高剪断ミキサー（造粒機）で、約5分間、100RPMで混合した。それから、約138gのEUDRAGIT RS 30D 低浸透率メタクリル酸水性ポリマー分散液を、200RPM、圧力1.5バールで稼働するインペラに加える。その混合物質を200 RPMで1分間、粒状化した。それから、顆粒をMP-1液床造粒機に入れて、内部温度45℃、気流100 CMH 、湿度約2%で乾燥させた。それから、55Rサイズのふるいと90%の速度の円形インペラを有するComil 197S を使って製粉した。8VQt. ブレンダの中で、約27gのステアリン酸マグネシウムを製粉した顆粒に加えて、2分間混合した。その後、その物質を、7/16” 標準凹面装置を有するベータマネスティプレスを使って、硬度が最高になるように、標的重量682.5mgの錠剤に圧縮した。その錠剤を、75 cc HDPE ボトルに1瓶あたり60錠、手作業で詰めた。 Example 9: Production of sustained release tablets About 1000 g of L-arginine and about 200 g of Methocel K100 M CR methylcellulose were mixed with a GP-1 high shear mixer (granulator) for about 5 minutes at 100 RPM. Then about 138 g of EUDRAGIT RS 30D low permeability methacrylic acid aqueous polymer dispersion is added to an impeller operating at 200 RPM and a pressure of 1.5 bar. The mixture was granulated at 200 RPM for 1 minute. The granules were then placed in an MP-1 liquid bed granulator and dried at an internal temperature of 45 ° C., an airflow of 100 CMH, and a humidity of about 2%. It was then milled using a Comil 197S with a 55R size sieve and a 90% speed circular impeller. In an 8VQt. Blender, about 27 g of magnesium stearate was added to the milled granules and mixed for 2 minutes. The material was then compressed into tablets with a target weight of 682.5 mg for maximum hardness using a Beta Manestee press with a 7/16 ”standard concave device. The tablets were put into 75 cc HDPE bottles. 60 tablets per bottle, packed manually.

BioEnergy社（ニュージャージー州ワレン）から購入した市販の徐放性L-アルギニン錠剤に対するこの錠剤の放出プロフィールを、高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）を使って作成した。図7は、双方の製剤の放出プロフィールを示すチャートである。   The release profile of this tablet against a commercial sustained release L-arginine tablet purchased from BioEnergy (Warren, NJ) was generated using high performance liquid chromatography (HPLC). FIG. 7 is a chart showing the release profiles of both formulations.

例10：L-アルギニンの薬物動態の評価
L-アルギニン徐放性錠剤と即放性カプセルの薬物動態を評価するランダム化4方向交差研究を、絶食条件下の健康成人志願者14人について行った。本願明細書に用いる「健康」は、心血管リスク因子のない高コレステロール血症ではない被験体を意味する。この研究は、例9の徐放性L-アルギニン錠剤（L-アルギニン SR）と、モンティフ社（カリフォルニア州ロサンゼルス）から購入した市販の即放性L-アルギニンカプセル（L-アルギニンIR）を比較した。 Example 10: Evaluation of pharmacokinetics of L-arginine
A randomized four-way crossover study evaluating the pharmacokinetics of L-arginine sustained release tablets and immediate release capsules was conducted on 14 healthy adult volunteers under fasting conditions. “Health” as used herein refers to a subject who is not hypercholesterolemia without cardiovascular risk factors. This study compared the sustained release L-arginine tablet of Example 9 (L-arginine SR) with a commercially available immediate release L-arginine capsule (L-arginine IR) purchased from Montif (Los Angeles, CA). .

研究の目的は、徐放性L-アルギニンの薬物動態学的パラメータを決定することだった。以下の表1に示されるとおり、各薬物動態学的パラメータについて行った両側対応t検定のp値に基づき、C_maxと T_maxについて、治療法の間に統計学的に有意な差があった。予想通り、徐放性L-アルギニン錠剤は、即放性カプセルと比較して、C_max は低く（24.1 ug/mLに対して14.9 ug/mL ）、T_max は長かった（1.4時間に対して4.4時間）。 The purpose of the study was to determine the pharmacokinetic parameters of sustained release L-arginine. As shown in Table 1 below, there was a statistically significant difference between treatments for C _max and T _max based on the p-value of a two-tailed t-test performed for each pharmacokinetic parameter . As expected, sustained-release L-arginine tablets had lower C _max (14.9 ug / mL vs. 24.1 ug / mL) and longer T _max (compared to 1.4 hours) compared to immediate release capsules. 4.4 hours).

例11： 改良した徐放性L-アルギニン錠剤の製造
表2は、改良した徐放性錠剤を製造するために集めた成分と、各成分の使用量の一覧である。 Example 11: Production of modified sustained release L-arginine tablets Table 2 lists the ingredients collected to produce an improved sustained release tablet and the amount of each ingredient used.

ステアリン酸マグネシウム以外のすべての成分は、20番メッシュのふるいにかけた。ステアリン酸マグネシウムは、30番メッシュのふるいにかけた。ポビドン（ポリビニルピロリドン）のほぼ半分を精製水に溶解し、造粒剤として取っておいた。L-アルギニンとポビドンの残りをNiro PMA 65高剪断造粒機に入れて4分間乾燥混合し、その後、そこに造粒剤をスプレーして、約6.5分間かけて造粒した。その後、湿潤顆粒を、'375Qふるいを有するCoMil製粉機で製粉した。それから、製粉した顆粒を、エアロマティックS-2液床乾燥機で、LODが3%未満になるまで乾燥させた。その後、乾燥顆粒を、'062Rふるいを有するCoMil製粉機で製粉した。微結晶性セルロースとコロイド状二酸化ケイ素のほぼ半分を、8クオートVブレンダで5分間、25rpmで混合し、2立方フィートのVブレンダに移した。その後、微結晶性セルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの残りも2立方フィートVブレンダに加え、20分間25rpmで混合した。それから、ステアリン酸マグネシウムを2立方フィートVブレンダに加えて、約5分間25rpmで混合した。最後に、その混合物を、0.748x0.380” 長円形、凸状、平面装置を有するマネスティベットプレスを使って、標的重量1000mgの錠剤に圧縮した。図6はこの方法の概略的なフロー図である。   All ingredients except magnesium stearate were screened through a 20 mesh. Magnesium stearate was passed through a 30 mesh screen. Almost half of povidone (polyvinylpyrrolidone) was dissolved in purified water and set aside as a granulating agent. The remainder of L-arginine and povidone was placed in a Niro PMA 65 high shear granulator for 4 minutes to dry mix, then sprayed with a granulating agent and granulated for about 6.5 minutes. The wet granules were then milled with a CoMil mill with a '375Q sieve. The milled granules were then dried with an aeromatic S-2 liquid bed dryer until the LOD was less than 3%. The dried granules were then milled with a CoMil mill with a '062R sieve. Nearly half of the microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide were mixed in an 8 quart V blender for 5 minutes at 25 rpm and transferred to a 2 cubic foot V blender. Thereafter, the rest of the microcrystalline cellulose and hydroxypropyl methylcellulose were also added to the 2 cubic feet V blender and mixed for 20 minutes at 25 rpm. The magnesium stearate was then added to the 2 cubic feet V blender and mixed at 25 rpm for about 5 minutes. Finally, the mixture was compressed into a tablet with a target weight of 1000 mg using a 0.748x0.380 "oval, convex, planar device with a manistee bed press. Figure 6 is a schematic flow diagram of this method. It is.

標準工程管理試験および仕様を、製造工程中に用いることができ、本例に用いられるものを以下の表3に記載する。   Standard process control tests and specifications can be used during the manufacturing process, and those used in this example are listed in Table 3 below.

標準放出法および仕様を用いることができ、本例に用いられるものを以下の表4に提供する。   Standard release methods and specifications can be used, and those used in this example are provided in Table 4 below.

さらに、本研究は、本願発明の徐放性L-アルギニン製剤のもろさと内容物の均一性を含む、望ましい物理的特性を実証した。   In addition, this study demonstrated desirable physical properties including the brittleness and content uniformity of the sustained release L-arginine formulation of the present invention.

例12：シムバスタチンがある場合、ない場合のL-アルギニンSR、およびL-アルギニンSRがある場合、ない場合のシムバスタチンの薬物動態の評価
シムバスタチンがある場合、ない場合のL-アルギニンSR、およびL-アルギニンSRがある場合、ない場合のシムバスタチンの薬物動態を調べた。例9のL-アルギニンSR錠剤を、BioEnergy社（ニュージャージー州ワレン）から購入した市販のシムバスタチン錠剤とともに用いた。 Example 12: Evaluation of pharmacokinetics of simvastatin with and without simvastatin, and L-arginine SR with and without L-arginine SR The pharmacokinetics of simvastatin with and without arginine SR were investigated. The L-arginine SR tablet of Example 9 was used with a commercially available simvastatin tablet purchased from BioEnergy (Warren, NJ).

表6に見られるとおり、各薬物動態学的パラメータについて行った両側対応t検定のp値に基づき、Cmax、AUC_0-10、およびTmaxについて、治療法の間に統計学的に有意な差はなかった。表7に示されるとおり、L-アルギニンSRは、シムバスタチンの単回投与量の薬物動態への統計学的に有意な作用はない。 As seen in Table 6, based on the p-values of two-tailed t-tests performed for each pharmacokinetic parameter, there are no statistically significant differences between treatments for Cmax, AUC _0-10 and Tmax. There wasn't. As shown in Table 7, L-arginine SR has no statistically significant effect on the pharmacokinetics of a single dose of simvastatin.

例13： マウスにおける梗塞サイズへのシムバスタチンとL-アルギニンの併用投与の効果
梗塞サイズへのシムバスタチンとL-アルギニンの併用投与の効果をマウスで調べた。マウスに、図3に示した量、食塩水に溶解したシムバスチン、ならびにシムバスチンとL-アルギニンを含む腹腔内注射を投与した。図2および図3に、これらのマウスと対照群の梗塞サイズを比較した結果を示す。 Example 13: Effect of combined administration of simvastatin and L-arginine on infarct size in mice The effect of combined administration of simvastatin and L-arginine on infarct size was examined in mice. Mice were administered the amount shown in FIG. 3, simbastine dissolved in saline, and intraperitoneal injection containing simbastine and L-arginine. FIG. 2 and FIG. 3 show the results of comparing the infarct sizes of these mice and control group.

例14：シムバスチンとL-アルギニンの併用投与量の最適化
シムバスタチンとL-アルギニンの併用投与量の最適化をマウスで調べた。図4に示すとおり、マウスに各種レベルのシムバスタチンとL-アルギニンを注射した。本研究の結果も図4に示す。統計解析は、組み合わせの最適な範囲は1.2乃至1.4mg/Kgのシムバスチンと約20乃至25mg/KgのL-アルギニンだと予測した。 Example 14: Optimization of Simbastin and L-Arginine Combined Dose Optimization of simvastatin and L-arginine combined dose was investigated in mice. As shown in FIG. 4, mice were injected with various levels of simvastatin and L-arginine. The results of this study are also shown in Figure 4. Statistical analysis predicted that the optimal range of combinations was 1.2 to 1.4 mg / Kg simbastine and about 20 to 25 mg / Kg L-arginine.

例15：高ADMA値の被験体における、シムバスタチンによる内皮依存性血管拡張の向上はL-アルギニンの徐放の併用によって促進される
スタチンは、in vitroにおいて内因性NOシンターゼ（eNOS）の発現を刺激し、in vivoにおける内皮依存性NO媒介血管拡張を促進する。非対称ジメチルアルギニン（ADMA）は、eNOSの内因性競合性インヒビタである。高血漿ADMA値の存在は、内皮の機能障害に関連する。高ADMA被験体において、ADMAの阻害作用を補助的なL-アルギニン徐放が克服する場合のみ、シムバスチンが内皮機能を促進することが明らかになった。 Example 15: Improving endothelium-dependent vasodilation with simvastatin in combination with sustained release of L-arginine in subjects with high ADMA levels Statins stimulate endogenous NO synthase (eNOS) expression in vitro And promote endothelium-dependent NO-mediated vasodilation in vivo. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is an endogenous competitive inhibitor of eNOS. The presence of high plasma ADMA levels is associated with endothelial dysfunction. In high ADMA subjects, it was found that simbastine promotes endothelial function only when the sustained L-arginine release of ADMA overcomes the inhibitory effect of ADMA.

臨床的に無症候性で高ADMA値の高齢被験体15人に、ランダム化された順序で、シムバスチン（40 mg/日）、例11に記載の通り調製したL-アルギニン徐放剤（3 g/日）、またはその両方の組み合わせを、それぞれ3週間投与し、治療と治療の間には少なくとも3週間のウォッシュ・アウト期間を設けた3期間交差デザインにした。内皮依存性血管拡張の評価は、コンピュータ支援画像解析法を用いて、上腕動脈超音波によって行った。ADMAおよびL-アルギニン血漿濃度は、有効HPLC法で決定した。 Fifteen clinically asymptomatic and high ADMA elderly subjects were treated in a randomized order with simbastine (40 mg / day), an L-arginine sustained-release preparation prepared as described in Example 11 (3 g / Day), or a combination of both, was administered for 3 weeks each, with a 3-period crossover design with a washout period of at least 3 weeks between treatments. Evaluation of endothelium-dependent vasodilation was performed by brachial artery ultrasound using computer-aided image analysis. ADMA and L-arginine plasma concentrations were determined by an effective HPLC method.

研究を完了した15被験体の解析から、徐放性L-アルギニン単体、またはシムバスタチンとの併用、どちらの場合も、治療前測定と比べて内皮依存性血管拡張の割合が増加することが明らかになった。この組み合わせの、内皮依存性血管拡張の治療前の割合からの変化は、シムバスタチン単体に認められたものと比較して、3.87%有意に増加した（p<0.025）。この組み合わせと徐放性L-アルギニン単体の内皮依存性血管拡張の割合の変化の差は、小さかった。ニトログリセリンによる内皮依存性血管拡張は、この治療のいずれにも影響されなかった。L-アルギニン徐放は、それ単体でも、またはシムバスタチンとの併用でも、血漿L-アルギニン／ADMA比を有意に向上させた（基準値82.3±4.0に対して、それぞれ. 102.8±9.2および102.6±10.8、それぞれp<0.05）。これらの結果を、図8にまとめる。   Analysis of 15 subjects who completed the study revealed that the rate of endothelium-dependent vasodilatation increased compared to pretreatment measurements in either sustained release L-arginine alone or in combination with simvastatin became. The change of this combination from the pretreatment rate of endothelium-dependent vasodilation was significantly increased by 3.87% compared to that observed for simvastatin alone (p <0.025). The difference in the change in the rate of endothelium-dependent vasodilation between this combination and sustained release L-arginine alone was small. Endothelium-dependent vasodilation with nitroglycerin was not affected by any of this treatment. L-arginine sustained release significantly improved the plasma L-arginine / ADMA ratio, either alone or in combination with simvastatin (102.8 ± 9.2 and 102.6 ± 10.8 versus the baseline value of 82.3 ± 4.0, respectively). P <0.05 each). These results are summarized in FIG.

シムバスチンは、高ADMA値によってeNOSが阻害されている被験体の内皮機能を促進しないが、シムバスチンと経口L-アルギニン徐放剤の組み合わせは、内皮機能に相乗効果を有する。NO媒介作用は、スタチンの治療効果に主要な役割を果たしているかもしれず、L-アルギニン徐放性剤との組み合わせは、高ADMA濃度の被験体に考慮されるべきである。   Simbastine does not promote endothelial function in subjects whose eNOS is inhibited by high ADMA values, but the combination of simbastine and oral L-arginine sustained release has a synergistic effect on endothelial function. NO-mediated effects may play a major role in the therapeutic effect of statins, and combinations with L-arginine sustained-release agents should be considered in subjects with high ADMA concentrations.

例16：L-アルギニン徐放性剤によるコレステロールおよびトリグリセリド値の改善
例15に記載の研究において、総コレステロール（TC）、LDLコレステロール、HDLコレステロール、およびトリグリセリドの変化を、治療前と治療後に解析した。表8乃至10は、表示された方法によるトリグリセリド値の治療の結果を示す。 Example 16: Improvement of cholesterol and triglyceride levels with L-arginine sustained release agent In the study described in Example 15, changes in total cholesterol (TC), LDL cholesterol, HDL cholesterol, and triglycerides were analyzed before and after treatment. . Tables 8-10 show the results of treatment of triglyceride levels by the indicated methods.

表6乃至8は、表示された方法による治療の結果得られた、総コレステロール値、低密度リポタンパク質コレステロール値、および高密度リポタンパク質コレステロール値の変化を示す。   Tables 6-8 show the changes in total cholesterol level, low density lipoprotein cholesterol level, and high density lipoprotein cholesterol level resulting from treatment with the indicated methods.

本解析の結果を、グラフにして図9に示す。結果が実証するように、徐放性L-アルギニンの投与によってトリグリセリド値が低下する。   The result of this analysis is shown as a graph in FIG. As the results demonstrate, administration of sustained release L-arginine reduces triglyceride levels.

例17：徐放性塩酸アルギニン 500mg錠中の塩酸アルギニンの溶解放出のHPLCによる測定
移動相を以下のように調製した。最初に、pH3.3緩衝溶液1Lを、1-ペンタンスルホン酸ナトリウム塩一水和物約0.9g、およびリン酸ナトリウム一塩基酸一水和物3.5gを好適な容器に入れて計量して調製した。脱イオン水約100mLを加えて溶解した。リン酸を加えて、pHを3.3に調整した。次に、pH3.3緩衝液850mLをメタノール150mLと合わせて好適な容器に入れ、混合した。その混合物を0.45ナイロン膜フィルタでろ過した。最後に、使用前にその混合物を脱気した。 Example 17: Sustained Release Arginine Hydrochloric Acid Measurement of Dissolved Release of Arginine Hydrochloride in 500 mg Tablet A mobile phase was prepared as follows. First, prepare 1 L of pH3.3 buffer solution by weighing about 0.9 g of 1-pentanesulfonic acid sodium salt monohydrate and 3.5 g of sodium phosphate monobasic acid monohydrate in a suitable container. did. About 100 mL of deionized water was added and dissolved. Phosphoric acid was added to adjust the pH to 3.3. Next, 850 mL of pH 3.3 buffer was combined with 150 mL of methanol and placed in a suitable container and mixed. The mixture was filtered through a 0.45 nylon membrane filter. Finally, the mixture was degassed before use.

溶媒（50mMリン酸緩衝液、pH6.8）を以下の通り調整した。最初に、20mLの10M NaOHをピペットで1000mL容量フラスコに入れ、脱イオン水で希釈して0.2M NaOHを調製した。次に、リン酸二水素カリウム無水物54.44gを計量して好適な容器に入れ、2000mLの脱イオン水に溶解して希釈した。896mLの0.2M NaOHをその容器に加え、脱イオン水8000mLで希釈した。最後に、使用前にその混合物を脱気した。   The solvent (50 mM phosphate buffer, pH 6.8) was adjusted as follows. First, 20 mL of 10 M NaOH was pipetted into a 1000 mL volumetric flask and diluted with deionized water to prepare 0.2 M NaOH. Next, 54.44 g of potassium dihydrogen phosphate anhydride was weighed into a suitable container and dissolved in 2000 mL of deionized water and diluted. 896 mL of 0.2 M NaOH was added to the vessel and diluted with 8000 mL of deionized water. Finally, the mixture was degassed before use.

溶解試料を以下のように調製した。例11に記載の通り調製した塩酸アルギニン500mg錠6個を計量した。各錠剤をリン酸緩衝液（pH6.8）900mLとともに、ステンレススチールシンカーに入れた。次に、そのシンカーをUSPアパラタス2（パドル）の容器に落とし、約37℃±0.5℃で75rpmで即時回転させた。その容器の溶液10mLを、1、2、4、6、8、10、12および14時間経過時点に取り出して、各時点においてそれぞれ溶解分析した。これらの試料溶液をそれぞれ、0.45μm PVDFシリンジフィルタでろ過した。その濾液を収集し、最初の1乃至2mLを捨ててから分析のためにHPLCバイアルに入れた。すべての試料採取時点後、10μm全開流量フィルタを用いて、予め37℃±0.5℃に温めた溶媒10mLを溶解容器に戻した。医療関係者は、試料溶液は室温では最高で1日間安定であり、4℃では3日間安定であることを知りうるはずである。   A dissolved sample was prepared as follows. Six 500 mg arginine hydrochloride tablets prepared as described in Example 11 were weighed. Each tablet was placed in a stainless steel sinker with 900 mL of phosphate buffer (pH 6.8). The sinker was then dropped into a USP Appalata 2 (paddle) container and immediately rotated at approximately 37 ° C. ± 0.5 ° C. and 75 rpm. 10 mL of the solution in the container was taken out at 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, and 14 hours, and subjected to dissolution analysis at each time point. Each of these sample solutions was filtered with a 0.45 μm PVDF syringe filter. The filtrate was collected and the first 1-2 mL was discarded and placed in an HPLC vial for analysis. After all sampling time points, 10 mL of solvent that had been pre-warmed to 37 ° C. ± 0.5 ° C. was returned to the dissolution vessel using a 10 μm fully open flow filter. Medical personnel should know that the sample solution is stable for up to 1 day at room temperature and stable for 3 days at 4 ° C.

塩酸アルギニン標準溶液を以下のように調製した。28±2mgの塩酸アルギニン標準を正確に計量し、50mLの容量フラスコに入れた。その標準を溶媒に溶解し、一定容積まで希釈した。。   An arginine hydrochloride standard solution was prepared as follows. 28 ± 2 mg arginine hydrochloride standard was accurately weighed and placed in a 50 mL volumetric flask. The standard was dissolved in a solvent and diluted to a constant volume. .

BDS Hypersil C18カラム（5μm、250 mm×4.6mm）を用いてHPLCを行い、210nmの紫外線を用いて検出した。カラムの温度は室温に設定した。一般に、実行時間は9分、注射体積は10μL、フロー速度は0.8mL/分、および移動相はpH3.3だった。緩衝液／メタノール（85/15、v/v）は上述のとおり調製した。   HPLC was performed using a BDS Hypersil C18 column (5 μm, 250 mm × 4.6 mm), and detection was performed using 210 nm ultraviolet light. The column temperature was set to room temperature. In general, the run time was 9 minutes, the injection volume was 10 μL, the flow rate was 0.8 mL / min, and the mobile phase was pH 3.3. Buffer / methanol (85/15, v / v) was prepared as described above.

各試験を以下の通り進めた。溶媒の注射1回の後に塩酸アルギニン標準溶液の注射を連続5回、そして最後に各試料溶液の注射を1回行った。塩酸アルギニン標準溶液を、6種類すべての試料注射の後と一連の操作の最後に再注射した。実行中のシステムドリフト（つまり塩酸アルギニン標準溶液の5回連続注射の平均と比較した、標準溶液の回復の割合）は、約97%乃至約103%であるべきである。   Each test proceeded as follows. One injection of the solvent was followed by 5 consecutive injections of arginine hydrochloride standard solution and finally one injection of each sample solution. Arginine hydrochloride standard solution was re-injected after all six sample injections and at the end of the series. The running system drift (ie the rate of recovery of the standard solution compared to the average of 5 consecutive injections of arginine hydrochloride standard solution) should be about 97% to about 103%.

放出されたアルギニンの割合を決定する場合、当業者は、作動標準溶液の注射の塩酸アルギニンピークのUSPトレーリング因子（T）が、確実に2未満になるように注意しなければならない。Tは以下のように計算する。   When determining the percentage of arginine released, one skilled in the art must take care to ensure that the USP trailing factor (T) of the arginine hydrochloride peak of the working standard solution injection is less than 2. T is calculated as follows.

ここで、W_.05 は塩酸アルギニンピークの基準線からのピーク高さが5%のところのピーク幅で、fはピーク最大値からピークの先端のまでの距離（基準線からのピーク高さの5%のところで測定した距離）である。 Here, _W.05 is the peak width when the peak height of the arginine hydrochloride peak from the reference line is 5%, and f is the distance from the peak maximum value to the tip of the peak (the peak height from the reference line). Distance measured at 5%).

塩酸アルギニンの放出の割合を以下のように計算した。   The rate of release of arginine hydrochloride was calculated as follows.

ここで、nは測定の全回数、V_rは各測定の溶媒の容量（10mL）、Vは溶媒の初期容量（900mL）、C_sは作動標準溶液中の塩酸アルギニンの濃度mg/mLで、C_iは各試料溶液中の塩酸アルギニンの濃度mg/mLで、Ruは試料溶液から得られた塩酸アルギニンピークのピーク面積応答で、Rsは作動標準溶液の連続注射から得られた塩酸アルギニンピークの平均ピーク面積応答で、LCは塩酸アルギニン（500mg）のラベルクレームである。 Where n is the total number of measurements, V _r is the volume of the solvent for each measurement (10 mL), V is the initial volume of the solvent (900 mL), C _s is the concentration of mg / mL of arginine hydrochloride in the working standard solution, C _i is the concentration mg / mL arginine HCl in each sample solution, Ru in the peak area response of arginine HCl peak obtained from sample solution, Rs is arginine HCl peak obtained from the continuous injection of the working standard solution With average peak area response, LC is the label claim of arginine hydrochloride (500 mg).

放出された割合は、1、2、4、6、8、10、12および14時間経過時点に計算した。表5および14に各種溶解研究の結果をまとめる。   The percentage released was calculated at 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, and 14 hours. Tables 5 and 14 summarize the results of various dissolution studies.

例18：L-アルギニン食物バーの製造
L-アルギニンは、混合前ステップ（ステップ115）と造粒ステップ（ステップ120）を含む、図5ステップ110に関連して、上述のとおり造粒する。次に、造粒を、上述の適切な賦形剤とともに湿潤製粉（ステップ125）する。得られる顆粒は、そのまま用いるか、または矯味セルロース剤でコーティングする。 Example 18: Production of L-arginine food bar
L-arginine is granulated as described above in connection with step 110 of FIG. 5, which includes a pre-mixing step (step 115) and a granulating step (step 120). The granulation is then wet milled (step 125) with the appropriate excipients described above. The resulting granule is used as it is or coated with a taste-masking cellulose agent.

糖および果物ペーストを高温で混合してから、低温で微少成分とともにシロップを混合する。L-アルギニン顆粒、増量剤、および果物片または食用成分を含む食物剤を加えて、望ましい質感と香りにする。タンパク質押出機を使って食物バーを形成する。 Mix sugar and fruit paste at high temperature, then mix syrup with minor ingredients at low temperature. Add L-arginine granules, bulking agents, and foods containing fruit pieces or edible ingredients to give the desired texture and aroma. A food bar is formed using a protein extruder.

例19： 徐放性L-アルギニンによる治療の結果生じる減量 Example 19: Weight loss resulting from treatment with sustained-release L-arginine

45歳の女性志願者が、徐放性L-アルギニン製剤3カプセルを一日2回連日服用した。この製剤は、350mgのL-アルギニン、セルロース、コリドン、ロイシン、およびシリカで構成された。この期間中、その志願者は、食事には他に顕著に変更した点はなかったと報告した。このL-アルギニン療法を2ヶ月間行ったところ、その志願者は9ポンド減量した。   A 45-year-old female volunteer took 3 capsules of sustained-release L-arginine twice daily. This formulation consisted of 350 mg L-arginine, cellulose, Kollidon, leucine, and silica. During this period, the volunteer reported that there were no other significant changes in the diet. After 2 months of this L-arginine therapy, the candidate lost 9 pounds.

53歳の女性志願者が、同一の徐放性L-アルギニン製剤3カプセルを一日2回連日服用した。その志願者は、この期間中、食事には他に顕著に変更した点はなかったと報告した。2ヶ月後、その志願者は4ポンド減量した。さらに、その志願者は、体温が0.25℃上昇したと報告した。体温の上昇は熱産生を示している。   A 53-year-old female volunteer took 3 capsules of the same sustained-release L-arginine preparation twice daily. The volunteer reported no other significant changes in the diet during this period. Two months later, the candidate lost 4 pounds. In addition, the volunteer reported that body temperature had increased by 0.25 ° C. An increase in body temperature indicates heat production.

例20：L-アルギニンの熱産生作用
熱を産生するための動物の酸素消費は、当業者に公知の原理である。たとえば、M. Kleiber,
"The Fire of Life", Robert E. Kreiger Pub.Co., New
York, New York,
1975参照。エネルギー消費量が多い間は、糖や脂肪酸などの代謝燃料が酸化されてCO₂とH₂O が発生し、同時に熱が産生される。つまり熱産生が生じる。したがって、ヒトおよびペットを含む動物の酸素消費の測定は、間接的に熱産生効果を測定する。この観点では、間接的な熱量測定は、エネルギー消費量の有効な測定方法であることが実証されており、ヒトを含む動物にも広く使用されている。 Example 20: Thermogenic action of L-arginine The oxygen consumption of an animal to produce heat is a principle known to those skilled in the art. For example, M. Kleiber,
"The Fire of Life", Robert E. Kreiger Pub.Co., New
York, New York,
See 1975. While energy consumption is high, metabolic fuels such as sugar and fatty acids are oxidized to produce CO ₂ and H ₂ O, and heat is produced at the same time. That is, heat production occurs. Thus, the measurement of oxygen consumption in animals, including humans and pets, indirectly measures the heat production effect. In this respect, indirect calorimetry has proven to be an effective method for measuring energy consumption and is widely used in animals including humans.

L-アルギニンの、熱産生応答を生じて肥満治療に用途を有する能力を、以下のプロトコルにおいて実証する。   The ability of L-arginine to produce a thermogenic response and have use in the treatment of obesity is demonstrated in the following protocol.

このプロトコルは、6日間、肥満ズッカーラットに投与することによって、酸素消費量を測定するようにデザインされている。研究を始める前に、体重が約400乃至500gの範囲内のオスの肥満ズッカーラットを、標準の研究条件下において、少なくとも3乃至7日間ケージに入れる。好適な形状および容量のL-アルギニン製剤を、6日間、3p.m.から6p.m.の間に一日1回連日、経口強制投与によって投与する。   This protocol is designed to measure oxygen consumption by administering to obese Zucker rats for 6 days. Prior to beginning the study, male obese Zucker rats weighing approximately 400-500 g are placed in cages under standard study conditions for at least 3-7 days. A suitable form and volume of the L-arginine formulation is administered by oral gavage once daily during a period of 6 to 6 pm for 6 days.

酸素消費量は、投与最終日の翌日に、開路間接熱量計（オキシマックス、コロンバス・インスツルメント社、950 North Hague
Ave., Columbus, Ohio 43204）を用いて測定した。オキシマックス・ガスセンサーの較正は、各実験の前に、N₂ガスと混合ガス（0.5% CO₂、20.5%
O₂、79% N₂）で行う。ラットをケージから出し、体重を記録して、熱量計の密閉チャンバに入れ、そのチャンバを活動モニタの中に入れる。チャンバ内の通気速度を1.6-1.7 I/分に設定する。オキシマックス熱量計ソフトウェアが、チャンバ内の通気速度と吸気口と排気口の酸素含有量の差に基づいて、酸素消費量（ml/kg/時間）を計算する。活動モニタには15本の赤外線ビームが1インチずつの間隔で配置されており、歩行活動は、2本の隣り合うビームがさえぎられるときに記録され、その結果が回数として記録される。酸素消費量と歩行活動を、5乃至6.5時間、10分おきに測定する。静止時の酸素消費量は、それぞれのラットについて、最初の5つの値と歩行活動が100回を超える時間帯に得られた値を除いた値を平均して求めた。 Oxygen consumption was measured on the day following the last day of administration by an open circuit calorimeter (Oxymax, Columbus Instruments, 950 North Hague
Ave., Columbus, Ohio 43204). Oxymax gas sensor calibration was performed before each experiment with N ₂ gas and mixed gas (0.5% CO ₂ , 20.5%
O ₂ , 79% N ₂ ). Rats are removed from their cages, body weights recorded, placed in a calorimeter sealed chamber, and the chamber is placed in an activity monitor. Set the ventilation rate in the chamber to 1.6-1.7 I / min. Oxymax calorimeter software calculates oxygen consumption (ml / kg / hour) based on the rate of ventilation in the chamber and the difference in oxygen content between the inlet and outlet. The activity monitor has 15 infrared beams spaced one inch apart, and walking activity is recorded when two adjacent beams are interrupted, and the result is recorded as a count. Measure oxygen consumption and ambulatory activity every 10 minutes for 5 to 6.5 hours. The oxygen consumption at rest was determined by averaging the values obtained for each rat, excluding the first 5 values and the values obtained during the time when walking activity exceeded 100 times.

例21： L-アルギニンの徐放性製剤のin vitroにおける放出プロフィール
市販のL-アルギニンジェネリック製剤と、本願明細書の開示に従って作製したL-アルギニン350mg、セルロース、コリドン、ロイシンおよびシリカを含むL-アルギニンの徐放性カプセル製剤の放出プロフィールのin vitro分析を行った。図10は、この2つの試験の放出プロフィールをグラフで示す。本願発明の徐放性製剤は、L-アルギニンを10時間超放出した。 Example 21: In vitro release profile of a sustained release formulation of L-arginine A commercially available L-arginine generic formulation and L-arginine 350 mg made according to the disclosure herein, L- containing cellulose, Kollidon, leucine and silica In vitro analysis of the release profile of arginine sustained release capsule formulation was performed. FIG. 10 graphically shows the release profile of the two tests. The sustained-release preparation of the present invention released L-arginine for more than 10 hours.

例22： L-アルギニンの徐放性製剤の薬物動態学的プロフィール
被験体に、L-アルギニンの徐放性製剤を投与した。その被験体のL-アルギニン値を、多数の時点において測定した。図11は、その徐放性製剤の薬物動態学的プロフィールをグラフで示す。徐放性製剤の投与によって、基準値を超える循環L-アルギニン値の有意な増加が、少なくとも8時間、生じた。 Example 22: Pharmacokinetic profile of sustained release formulation of L-arginine A subject was administered a sustained release formulation of L-arginine. The subject's L-arginine levels were measured at a number of time points. FIG. 11 graphically shows the pharmacokinetic profile of the sustained release formulation. Administration of the sustained release formulation resulted in a significant increase in circulating L-arginine levels over baseline for at least 8 hours.

さらに、図12は、本願発明の徐放性製剤を投与した被験体におけるADMAに対するL-アルギニンの割合が向上することを示す。   Further, FIG. 12 shows that the ratio of L-arginine to ADMA is improved in the subject administered the sustained release preparation of the present invention.

等価物
当業者であれば、ごく普通の実験を用いるのみで、ここに説明した本願発明の特定の実施態様の等価物を数多く認識し、または確認できることであろう。このような等価物は、添付の請求の範囲の包含するところである。 Equivalents Those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain using no more than routine experimentation, many equivalents to the specific embodiments of the invention described herein. Such equivalents are intended to be encompassed by the appended claims.

L-アルギニンとシムバスタチンを含む製剤の放出パターンを示すグラフ。The graph which shows the release pattern of the formulation containing L-arginine and simvastatin. L-アルギニンとシムバスタチンを投与したマウス脳と未治療のマウス脳の梗塞サイズのNMR画像写真。NMR images of the infarct size of mouse brains administered with L-arginine and simvastatin and untreated mouse brains. L-アルギニン、シムバスタチン、およびL-アルギニンとシムバスタチン併用で治療したマウスの梗塞の容量を示す棒グラフ。Bar graph showing infarct volume in mice treated with L-arginine, simvastatin, and L-arginine plus simvastatin. L-アルギニンと各種レベルのシムバスタチンで治療したマウスの梗塞の全容量を示す棒グラフ。Bar graph showing total infarct volume in mice treated with L-arginine and various levels of simvastatin. 徐放性L-アルギニン錠の製造方法を示すフロー図。The flowchart which shows the manufacturing method of sustained release L-arginine tablet. 徐放性L-アルギニン錠の製造方法を示すフロー図。The flowchart which shows the manufacturing method of sustained release L-arginine tablet. 徐放性L-アルギニン製剤の性能を比較する棒グラフ。Bar graph comparing the performance of sustained release L-arginine formulations. 本願発明の徐放性L-アルギニン組成物を併用した場合と併用しない場合のシムバスチン投与のヒトにおける内皮依存性血管拡張への作用を比較した図。The figure which compared the effect | action with respect to the endothelium dependent vasodilation in the human of the simbastine administration when not using together with the case where the sustained release L-arginine composition of this invention is used together. シムバスチンと本願発明の徐放性L-アルギニン組成物の併用投与の、ヒトにおける内皮依存性血管拡張への相乗作用をまとめた図。The figure which put together the synergistic effect to the endothelium dependent vasodilation in human of combined administration of simbastine and the sustained release L-arginine composition of this invention. 即放性L-アルギニン製剤と比較した、本願発明にしたがった徐放性L-アルギニン製剤の放出プロフィールを示すグラフ。Fig. 3 is a graph showing the release profile of a sustained release L-arginine formulation according to the present invention compared to an immediate release L-arginine formulation. 本願発明にしたがった徐放性製剤の薬物動態を示すグラフ。The graph which shows the pharmacokinetics of the sustained release formulation according to this invention. 本願発明にしたがった徐放性製剤を投与した被験体におけるADMAに対するL-アルギニンの割合を示すグラフ。The graph which shows the ratio of L-arginine with respect to ADMA in the subject which administered the sustained release formulation according to this invention.

Claims (24)

被験体のトリグリセリド値を低下させる方法であって、徐放性L-アルギニンを前記被験体に投与するステップを含む方法。   A method for reducing a subject's triglyceride level, comprising the step of administering sustained release L-arginine to the subject. 請求項1に記載の方法であって、当該方法がトリグリセリド値を約100mg/dL未満低下させる、方法。   2. The method of claim 1, wherein the method reduces triglyceride levels by less than about 100 mg / dL. 請求項1に記載の方法であって、当該方法がトリグリセリド値を約50 mg/dL未満低下させる、方法。   2. The method of claim 1, wherein the method reduces triglyceride levels by less than about 50 mg / dL. 請求項1に記載の方法であって、当該方法がトリグリセリド値を約25 mg/dL未満低下させる、方法。   2. The method of claim 1, wherein the method reduces triglyceride levels by less than about 25 mg / dL. 請求項１に記載の方法であって、前記被験体に徐放性L-アルギニンを経口投与する方法。   2. The method according to claim 1, wherein sustained release L-arginine is orally administered to the subject. 請求項１に記載の方法であって、前記被験体に1日に10g未満の徐放性L-アルギニンを投与する方法。   The method of claim 1, wherein less than 10 g of sustained release L-arginine is administered to the subject per day. 請求項１に記載の方法であって、前記被験体に1日に約1 g乃至約7gの徐放性L-アルギニンを投与する方法。   2. The method of claim 1, wherein the subject is administered about 1 g to about 7 g of sustained release L-arginine per day. 請求項１に記載の方法であって、前記被験体に1日に約2 g乃至約6 gの徐放性L-アルギニンを投与する方法。   2. The method of claim 1, wherein the subject is administered about 2 g to about 6 g of sustained release L-arginine per day. 請求項１に記載の方法であって、前記被験体に1日に約3 g乃至約5 gの徐放性L-アルギニンを投与する方法。   The method of claim 1, wherein the subject is administered about 3 g to about 5 g of sustained release L-arginine per day. 請求項9に記載の方法であって、前記被験体に1日に約3 gの徐放性L-アルギニンを投与する方法。   10. The method of claim 9, wherein about 3 g of sustained release L-arginine is administered to the subject per day. 請求項9に記載の方法であって、前記被験体に1日に2回、約1 g乃至約2 gの徐放性L-アルギニンを投与する方法。   10. The method of claim 9, wherein the subject is administered about 1 g to about 2 g of sustained release L-arginine twice a day. 請求項1に記載の方法であって、前記徐放性製剤が、
(a) 重量の約25%乃至約75%のL-アルギニン、またはその薬学的に許容な塩、
(b) 重量の約0.5%乃至約5%のポリビニルピロリドン、
(c) 重量の約5%乃至約40%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(d) 重量の約2%乃至約20%の微結晶性セルロース、
(e) 重量の約3%未満の二酸化ケイ素、および
(f) 重量の約3%未満のステアリン酸マグネシウム、
を含む方法。 The method according to claim 1, wherein the sustained-release preparation comprises
(a) about 25% to about 75% by weight of L-arginine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(b) about 0.5% to about 5% by weight of polyvinylpyrrolidone,
(c) about 5% to about 40% by weight of hydroxypropyl methylcellulose;
(d) about 2% to about 20% by weight of microcrystalline cellulose;
(e) less than about 3% by weight of silicon dioxide, and
(f) less than about 3% by weight of magnesium stearate,
Including methods. 請求項1に記載の方法であって、前記徐放性製剤が、
(a) 重量で約50%のL-アルギニンであって、前記L-アルギニンがL-アルギニン一塩酸塩を含むL-アルギニン、
(b) 重量の約3%乃至約4%のポリビニルピロリドン、
(c) 重量の約35%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(d) 重量の約10%の微結晶性セルロース、
(e) 重量の約1%未満の二酸化ケイ素であって、前記二酸化ケイ素がコロイド状二酸化ケイ素を含む、二酸化ケイ素、および
(f) 重量の約1%未満のステアリン酸マグネシウム、
を含む方法。 The method according to claim 1, wherein the sustained-release preparation comprises
(a) about 50% L-arginine by weight, wherein the L-arginine comprises L-arginine monohydrochloride,
(b) about 3% to about 4% by weight of polyvinylpyrrolidone,
(c) about 35% by weight of hydroxypropyl methylcellulose,
(d) about 10% by weight of microcrystalline cellulose,
(e) silicon dioxide of less than about 1% by weight, wherein the silicon dioxide comprises colloidal silicon dioxide, and
(f) less than about 1% by weight of magnesium stearate,
Including methods. 被験体において熱産生を誘導する方法であって、L-アルギニンを前記被験体に投与するステップを含む方法。   A method for inducing heat production in a subject, comprising the step of administering L-arginine to said subject. 被験体における一定体重の維持または減量の誘導の方法であって、L-アルギニンを前記被験体に投与するステップを含む方法。   A method of maintaining a constant body weight or inducing weight loss in a subject, comprising administering L-arginine to said subject. 請求項１５に記載の方法であって、当該方法が前記被験体の体重を約20ポンド未満減少させる方法。   16. The method of claim 15, wherein the method reduces the subject's weight by less than about 20 pounds. 請求項１５に記載の方法であって、当該方法が前記被験体の体重を約10ポンド未満減少させる方法。   16. The method of claim 15, wherein the method reduces the subject's weight by less than about 10 pounds. 請求項１５に記載の方法であって、当該方法が前記被験体の体重を約5ポンド未満減少させる方法。   16. The method of claim 15, wherein the method reduces the subject's weight by less than about 5 pounds. 被験体における肥満または肥満関連障害の予防または治療の方法であって、L-アルギニンを前記被験体に投与するステップを含む方法。   A method for the prevention or treatment of obesity or obesity-related disorders in a subject, comprising the step of administering L-arginine to said subject. 請求項19に記載の方法であって、当該方法において前記肥満関連障害が糖尿病である、方法。   20. The method of claim 19, wherein the obesity related disorder is diabetes. 被験体の喘息を予防または治療する方法であって、L-アルギニンを前記被験体に投与するステップを含む方法。   A method for preventing or treating asthma in a subject, comprising the step of administering L-arginine to said subject. 請求項14、15、19、または21のいずれか一つに記載の方法であって、当該L-アルギニンがL-アルギニンの徐放性製剤を含む、方法。   22. The method according to any one of claims 14, 15, 19, or 21, wherein the L-arginine comprises a sustained release formulation of L-arginine. 請求項22に記載の方法であって、前記徐放性製剤が、
(a) 重量の約25%乃至約75%のL-アルギニン、またはその薬学的に許容な塩、
(b) 重量の約0.5%乃至約5%のポリビニルピロリドン、
(c) 重量の約5%乃至約40%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(d) 重量の約2%乃至約20%の微結晶性セルロース、
(e) 重量の約3%未満の二酸化ケイ素、および
(f) 重量の約3%未満のステアリン酸マグネシウム、
を含む方法。 23. The method of claim 22, wherein the sustained release formulation is
(a) about 25% to about 75% by weight of L-arginine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(b) about 0.5% to about 5% by weight of polyvinylpyrrolidone,
(c) about 5% to about 40% by weight of hydroxypropyl methylcellulose;
(d) about 2% to about 20% by weight of microcrystalline cellulose;
(e) less than about 3% by weight of silicon dioxide, and
(f) less than about 3% by weight of magnesium stearate,
Including methods. 請求項22に記載の方法であって、前記徐放性製剤が、
(a) 重量で約50%のL-アルギニンであって、前記L-アルギニンがL-アルギニン一塩酸塩を含むL-アルギニン、
(b) 重量の約3%乃至約4%のポリビニルピロリドン、
(c) 重量の約35%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(d) 重量の約10%の微結晶性セルロース、
(e) 重量の約1%未満の二酸化ケイ素であって、前記二酸化ケイ素がコロイド状二酸化ケイ素を含む、二酸化ケイ素、および
(f) 重量の約1%未満のステアリン酸マグネシウム、
を含む方法。
23. The method of claim 22, wherein the sustained release formulation is
(a) about 50% L-arginine by weight, wherein the L-arginine comprises L-arginine monohydrochloride,
(b) about 3% to about 4% by weight of polyvinylpyrrolidone,
(c) about 35% by weight of hydroxypropyl methylcellulose,
(d) about 10% by weight of microcrystalline cellulose,
(e) silicon dioxide of less than about 1% by weight, wherein the silicon dioxide comprises colloidal silicon dioxide, and
(f) less than about 1% by weight of magnesium stearate,
Including methods.

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