JP2022536955A - Diclofenamide composition and method of use - Google Patents

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Abstract

（ａ）ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩と、１つ以上の顆粒内賦形剤とを含む顆粒剤；及び少なくとも１つの放出修飾剤を含む顆粒外部分を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物を調製するためのプロセス及びそれを使用するための方法も提供される。【選択図】なしProvided is a pharmaceutical composition comprising: (a) granules comprising diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more intragranular excipients; and an extragranular portion comprising at least one release modifying agent. . Also provided are processes for preparing the pharmaceutical compositions and methods for using the same. [Selection figure] None

Description

本願は、２０１９年６月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／８６３，１２５号に対する優先権を主張し、あらゆる目的でその全体が参照により援用される。 This application claims priority to US Provisional Patent Application No. 62/863,125, filed Jun. 18, 2019, which is incorporated by reference in its entirety for all purposes.

ジクロフェナミドは、４，５－ジクロロ－１，３－ベンゼンジスルホンアミドとして化学的に公知である二塩化ベンゼンジスルホンアミドである。その実験式は、Ｃ６Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２であり、その構造式は、

Figure 2022536955000001

である。 Diclofenamide is benzenedisulfonamide dichloride, known chemically as 4,5-dichloro-1,3-benzenedisulfonamide. Its empirical formula is C6H6Cl2N2O4S2 and its structural formula is
Figure 2022536955000001
is.

ジクロフェナミドの製剤は、応答が変化することがある異質な病態グループの原発性高カリウム血性周期性四肢麻痺、原発性低カリウム血性周期性四肢麻痺及び関連異型の治療に指示される、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）で認可されたKEVEYIS（登録商標）という医薬品ラベルにおいて以前に報告されている。初期用量は、５０ｍｇ／日で１日１回又は２回（ＢＩＤ）であり、週間隔で最大２００ｍｇ／日に調節され得る。製剤は、不活性成分としてラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム及びアルファ化トウモロコシデンプンを含む。 Formulations of diclofenamide are indicated for the treatment of primary hyperkalemic periodic tetraplegia, primary hypokalemic cyclic tetraplegia, and related variants, a heterogeneous group of conditions in which response may vary. It has been previously reported in the (FDA) approved KEVEYIS® pharmaceutical label. The initial dose is 50 mg/day once or twice daily (BID), which may be adjusted at weekly intervals up to 200 mg/day. The formulation contains lactose monohydrate, magnesium stearate and pregelatinized corn starch as inactive ingredients.

当技術分野では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を含む経口的に生体利用可能な剤形を開発することが依然として求められている。 There remains a need in the art to develop orally bioavailable dosage forms containing diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

概要
（ａ）ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩と、１つ以上の顆粒内賦形剤とを含む顆粒剤；及び
（ｂ）少なくとも１つの放出修飾剤であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその混合物である、少なくとも１つの放出修飾剤を含む顆粒外部分
を含む医薬組成物であって、３７±０．５℃において、０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドを有する９００ｍＬのｐＨ８．０のリン酸緩衝液中、７５回転／分の撹拌速度でのパドル法（ＵＳＰ装置２）を使用して測定されて、約６時間～約１０時間で少なくとも約８０％の平均薬物放出の溶解プロファイルを有する医薬組成物が提供される。 Summary (a) granules comprising diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more intragranular excipients; and (b) at least one release modifier, hydroxypropylmethylcellulose or a mixture thereof 900 mL pH 8.0 phosphoric acid with 0.5% hexadecyltrimethylammonium bromide at 37±0.5° C. A medicament having a dissolution profile of at least about 80% mean drug release from about 6 hours to about 10 hours as measured using the paddle method (USP Apparatus 2) at a stirring speed of 75 revolutions/minute in buffer A composition is provided.

本明細書に記載の医薬組成物を作製するためのプロセスであって、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を含む顆粒剤、少なくとも１つの放出修飾剤及び任意選択的に１つ以上の顆粒外賦形剤を混合して、錠剤ブレンドを形成することと；錠剤ブレンドを圧縮して、錠剤を形成することとを含むプロセスも提供される。 A process for making the pharmaceutical compositions described herein, comprising granules comprising diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one release modifier and optionally one or more extragranular Also provided is a process comprising mixing excipients to form a tablet blend; and compressing the tablet blend to form tablets.

原発性高カリウム血性周期性四肢麻痺、原発性低カリウム血性周期性四肢麻痺又は関連異型の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、本明細書で開示される医薬組成物を患者に投与することを含む方法も提供される。 1. A method of treating primary hyperkalemic periodic paralysis, primary hypokalemic periodic paralysis or related variants in a patient in need thereof, comprising: Also provided is a method comprising administering to a patient.

本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明らかであろう。この目的のために、特定の背景情報、手順、化合物及び／又は組成物をより詳細に記載し、各々の全体が参照により本明細書に援用される様々な参考文献が本明細書に示される。 These and other aspects of the invention will be apparent upon reference to the following detailed description. To this end, various references are set forth herein that describe in more detail certain background information, procedures, compounds and/or compositions, each of which is hereby incorporated by reference in its entirety. .

詳細な説明
以下の説明では、様々な実施形態の十分な理解を提供するために特定の具体的な詳細が示される。しかし、当業者は、本発明がこれらの詳細なしに実施され得ることを理解するであろう。他の場合、周知の構造は、実施形態の不必要に不明瞭な説明を回避するため、詳細に提示又は説明されていない。文脈上、別途必要とされる場合を除き、以降の本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、用語「含む（comprise）」及びその変形、例えば「含む（comprises）」及び「含んでいる」は、オープンな包括的意味、即ち「含むが、限定されない」のように解釈されるべきである。さらに、本明細書に提供される見出しは、あくまで便宜性を意図され、特許請求される本発明の範囲又は意味を解釈するものでない。 DETAILED DESCRIPTION In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of the various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring the description of the embodiments. Throughout the following specification and claims, unless the context requires otherwise, the term "comprises" and variations thereof, such as "comprises" and "includes," should be construed in an open, inclusive sense, ie, "including but not limited to." Additionally, the headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

本明細書の全体を通した「一実施形態」、又は「ある実施形態」、又は「いくつかの実施形態」、又は「特定の実施形態」への言及は、実施形態において記載される特定の特徴、構造又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体を通した様々な箇所における「一実施形態では」、又は「ある実施形態では」、又は「いくつかの実施形態では」、又は「特定の実施形態では」という語句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すものではない。さらに、特定の特徴、構造又は特性は、１つ以上の実施形態においてあらゆる好適な様式で組み合わされ得る。 References to "one embodiment," or "an embodiment," or "some embodiments," or "a particular embodiment" throughout this specification refer to the particular embodiment described in the embodiment. Means that a feature, structure or characteristic is included in at least one embodiment. Thus, in various places throughout this specification, the phrases "in one embodiment," or "in some embodiments," or "in some embodiments," or "in certain embodiments," The appearances are not necessarily all referring to the same embodiment. Moreover, the particular features, structures or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments.

また、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その」は、文脈上特に明示されない限り、複数の参照対象を含む。 Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms "a," "an," and "the" refer to the plural unless the context clearly indicates otherwise. Includes referents.

「及び／又は」という用語は、２つ以上の項目のリスト中にあるとき、列挙項目のいずれかをそれ自体又は列挙項目の１つ以上との組み合わせで用い得ることを意味する。例えば、「Ａ及び／又はＢ」という表現は、Ａ及びＢの一方又は両方、即ちＡ単独、Ｂ単独又はＡ及びＢの組み合わせを意味する。「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」という表現は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、Ａ及びＢの組み合わせ、Ａ及びＣの組み合わせ、Ｂ及びＣの組み合わせ又はＡ、Ｂ及びＣの組み合わせを意味することが意図される。 The term "and/or" means, when in a list of more than one item, any of the listed items may be used by itself or in combination with one or more of the listed items. For example, the phrase "A and/or B" means either or both of A and B, ie A alone, B alone or A and B in combination. The expression "A, B and/or C" means A alone, B alone, C alone, A and B in combination, A and C in combination, B and C in combination or A, B and C in combination. is intended.

値の範囲が開示されるとき、「ｎ１～ｎ２」又は「ｎ１とｎ２との間」の表記も使用され、ｎ１及びｎ２が数である場合、特に指定されない限り、この表記は、それらの数自体及びそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、終了値を含むその間の整数又は連続数であり得る。例として、「１～３μＭ（マイクロモル）」の範囲は、１μＭ、３μＭ及び有効数字の任意の数に対するすべての数（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される。 When disclosing a range of values, the notation “n 1 to n 2 ” or “between n 1 and n 2 ” is also used, and when n 1 and n 2 are numbers, this The notation is intended to include those numbers themselves and ranges therebetween. The range can be any integer or sequential number therebetween inclusive of the end value. By way of example, the range "1-3 μM (micromolar)" can include 1 μM, 3 μM and all numbers to any number of significant figures (e.g., 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM, etc.). intended.

本明細書で用いられるとき、「約」という用語は、それが修飾する数値を、誤差の範囲内で可変であるような値を意味するように定める。誤差の範囲、例えばデータのチャート又は表に与えられる平均値に対する標準偏差が列挙されないとき、用語「約」は、有効数字を考慮して、列挙値を包含することになる範囲及びその数値を丸めるか又は切り捨てることにより含まれることになる範囲を意味する。 As used herein, the term "about" defines the numerical value it modifies to mean such a value as is variable within a margin of error. When no margin of error is recited, e.g., the standard deviation for the mean given in a chart or table of data, the term "about" rounds the range and the number thereof to encompass the recited value, taking into account significant digits. or a range that would be included by truncating.

本明細書で用いられるとき、「疾患」という用語は、「障害」、「症候群」及び「病態」（医学的状態など）と、正常な機能に障害をもたらす、ヒト若しくは動物身体又はその部分の１つの異常な状態をすべてが反映する点で一般に同義であることが意図され、且つ互換可能に用いられ、典型的には徴候及び症状を識別することにより明らかにされ、ヒト又は動物が生存又は生活の質の低下を有する原因となる。 As used herein, the term "disease" includes "disorders", "syndrome" and "conditions" (such as medical conditions) and conditions of the human or animal body or parts thereof that impair normal functioning. are generally intended to be synonymous and are used interchangeably in that they all reflect an abnormal condition, typically manifested by identifying signs and symptoms, in which a human or animal survives or It causes you to have a poor quality of life.

本明細書で用いられるとき、作用物質、化合物、薬剤、組成物又は組み合わせの「有効量」及び「治療有効量」は、対象又は患者（例えば、ヒト対象又は患者）への投与時、非毒性であり、いくつかの所望の治療効果をもたらすのに有効な量である。対象における正確な治療有効量は、例えば、対象のサイズ及び健康、病態の性質及び程度、投与のために選択された治療薬又は治療薬の組み合わせ及び当業者に公知の他の変数に依存し得る。所与の状況における有効量は、通常の実験により決定され、臨床医の判断の範囲内である。 As used herein, an “effective amount” and “therapeutically effective amount” of an agent, compound, agent, composition or combination refers to a non-toxic amount when administered to a subject or patient (e.g., human subject or patient). is an effective amount to provide some desired therapeutic effect. The precise therapeutically effective amount in a subject can depend, for example, on the subject's size and health, the nature and extent of the condition, the therapeutics or combination of therapeutics selected for administration, and other variables known to those of skill in the art. . The effective amount in a given situation is determined by routine experimentation and is within the judgment of the clinician.

本明細書で用いられるとき、「患者」、又は「個体」、又は「対象」は、治療が所望される場合の哺乳ヒトを含む動物を意味し、一般に治療のレシピエントを指す。 As used herein, "patient" or "individual" or "subject" means an animal, including a mammal, for whom treatment is desired and generally refers to the recipient of treatment.

本明細書で用いられるとき、「薬学的に許容できる」は、生物学的なものでないか又は特に望ましくない材料を指し、即ち、材料は、患者に投与される医薬組成物であって、含有される組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で望ましくない生物学的効果又は相互作用を全く引き起こすことのない医薬組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容できる」という用語が薬学的担体又は賦形剤を指すために使用されるとき、担体又は賦形剤が毒性学的及び製造検査の要求基準を満たしているか、又はそれが米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれることを意味する。「薬理活性」（又は単に「活性」）、例えば「薬理活性」（又は「活性」）誘導体又は類似体は、親化合物と同じタイプであり、程度においてほぼ均等な薬理学的活性を有する誘導体又は類似体を指す。用語「薬学的に許容できる塩」は、無機酸又は有機酸とともに形成される酸付加塩を含む。遊離カルボキシル基とともに形成される塩は、無機塩基及び有機塩基からも誘導され得る。好適な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. sup. th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66 (1), 1-19及びStahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley,2002)に見出される。 As used herein, "pharmaceutically acceptable" refers to materials that are not biological or are particularly undesirable, i.e., materials that are pharmaceutical compositions administered to a patient and that contain It can be incorporated into a pharmaceutical composition that does not cause any undesired biological effects or interactions in a detrimental manner with any of the other ingredients of the composition. When the term "pharmaceutically acceptable" is used to refer to a pharmaceutical carrier or excipient, the carrier or excipient must meet toxicological and manufacturing inspection requirements Meant to be included in the Inactive Ingredients Guide produced by the Food and Drug Administration. A "pharmacologically active" (or simply "active"), e.g., "pharmacologically active" (or "active") derivative or analogue is of the same type as the parent compound and has pharmacological activity approximately equivalent in degree or Refers to analogues. The term "pharmaceutically acceptable salt" includes acid addition salts formed with inorganic or organic acids. Salts formed with free carboxyl groups can also be derived from inorganic and organic bases. A list of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. sup. th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. ), 1-19 and Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).

薬学的に許容できる塩は、例えば、以下の酸：１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸；２，２－ジクロロ酢酸；２－ヒドロキシエタンスルホン酸；２－オキソグルタル酸；４－アセトアミド安息香酸；４－アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスコルビン酸（Ｄ）；アスパラギン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｄ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；樟脳酸（－）；カンファー－１０－スルホン酸（＋）；カンファー－１０－スルホン酸（－）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；ケイ皮酸；クエン酸；シクラメン酸；ドデシル硫酸；エタン－１，２－ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコヘプトン酸（Ｌ）；グルコン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｌ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｌ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；臭化水素酸；塩酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（－Ｌ）；リンゴ酸（Ｄ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン－１，５－ジスルホン酸；ナフタレン－２－スルホン酸；ニコチン酸；硝酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロプリオン酸；ピログルタミン酸（－Ｌ）；ピログルタミン酸（Ｄ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；酒石酸（Ｄ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；及び／又はウンデシレン酸から形成され得る。 Pharmaceutically acceptable salts include, for example, the following acids: 1-hydroxy-2-naphthoic acid; 2,2-dichloroacetic acid; 2-hydroxyethanesulfonic acid; 2-oxoglutarate; 4-acetamidobenzoic acid; Aminosalicylic acid; Acetic acid; Adipic acid; Ascorbic acid (L); Ascorbic acid (D); Aspartic acid (L); Aspartic acid (D); camphor-10-sulfonic acid (+); camphor-10-sulfonic acid (-); capric acid (decanoic acid); caproic acid (hexanoic acid); caprylic acid (octanoic acid); cyclamenic acid; dodecylsulfuric acid; ethane-1,2-disulfonic acid; ethanesulfonic acid; formic acid; fumaric acid; galactaric acid; gentisic acid; Acid (L); Glucuronic acid (D); Glucuronic acid (L); Glutamic acid; Glutaric acid; malic acid (-L); malic acid (D); malonic acid; mandelic acid (DL); methanesulfonic acid; naphthalene-1,5-disulfonic acid; Pyroglutamic acid (-L); Pyroglutamic acid (D); Salicylic acid; Sebacic acid; Stearic acid; Succinic acid; tartaric acid (D); thiocyanic acid; toluenesulfonic acid (p); and/or undecylenic acid.

薬学的に許容できる塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンで形成され得る。無機塩基由来の塩として、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基由来の塩として、限定されないが、一次、二次及び三次アミンの塩、置換アミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。Berge et al,、上記を参照されたい。 Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with metals or amines, such as alkali and alkaline earth metals or organic amines. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines such as naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine. , tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, N,N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, hydrabamine, choline, Betaine, ethylenediamine, ethylenedianiline, N-methylglucamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purine, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resin and the like. See Berge et al, supra.

「治療的に有効な」という語句は、疾患若しくは障害の治療において又は臨床エンドポイントの効果に対して使用される有効成分の量を定めることが意図される。 The phrase "therapeutically effective" is intended to define the amount of active ingredient used in the treatment of a disease or disorder or to effect a clinical endpoint.

「治療的に許容できる」という用語は、過度の毒性、刺激作用及びアレルギー反応を伴うことなく、患者の組織と接触させる場合の使用に適し、合理的なリスク／ベネフィット比に見合い、且つそれらの意図された使用にとって有効である化合物（又は塩、互変異性体、双性イオン形態など）を指す。 The term “therapeutically acceptable” means suitable for use in contact with patient tissue, commensurate with a reasonable risk/benefit ratio, and Refers to a compound (or salt, tautomer, zwitterionic form, etc.) that is effective for its intended use.

本明細書で用いられるとき、患者の「治療」への言及は、予防を含むことが意図される。治療は、本質的に予防的でもあり得、即ち疾患の予防を含み得る。疾患の予防は、例えば、病原体による感染の予防の場合など、疾患からの完全な保護を含み得るか、又は疾患進行の予防を含み得る。例えば、疾患の予防は、疾患に関する任意の作用の任意のレベルでの完全な排除を意味しなくてもよいが、代わりに、臨床的に有意又は検出可能なレベルまでの疾患の症状の予防を意味し得る。疾患の予防は、疾患のより後期のステージへの疾患の進行の予防も意味し得る。 As used herein, reference to "treatment" of a patient is intended to include prophylaxis. Treatment may also be prophylactic in nature, ie, include prevention of disease. Prevention of disease may include complete protection from the disease, eg, in the case of prevention of infection by a pathogen, or may include prevention of disease progression. For example, prevention of a disease may not mean complete elimination at any level of any effect of the disease, but instead prevention of disease symptoms to a clinically significant or detectable level. can mean Prevention of disease can also mean prevention of disease progression to later stages of the disease.

本明細書で用いられるとき、化合物の「増加滴定」は、患者における用量制限的な非耐容性がみられる前に生じる治療効果を達成するために、化合物の量を増加させることを指す。増加滴定は、１用量以上の増加で達成され得、それは、同じであるか又は異なり得る。 As used herein, "increase titration" of a compound refers to increasing the amount of a compound in order to achieve a therapeutic effect that occurs before dose-limiting intolerance occurs in the patient. Incremental titration can be accomplished with one or more dose increments, which can be the same or different.

本明細書で用いられるとき、医薬組成物に関連する「安定な」という用語では、医薬組成物は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器内で７又は３５日間貯蔵されるとき、周囲温度（１５～２５℃）及び７５％相対湿度で１．０％以下の全不純物を示す。 As used herein, the term "stable" in relation to a pharmaceutical composition means that the pharmaceutical composition is stored in a high density polyethylene (HDPE) container for 7 or 35 days at ambient temperature (15-15°C). 25° C.) and 75% relative humidity show less than 1.0% total impurities.

本明細書で用いられるとき、「固形剤形」、又は「剤形」、又は「組成物」という用語は、本明細書で用いられるとき、投与に適した固形剤形、例えば錠剤、カプセル剤、スフェロイド、ミニタブレット、ペレット、顆粒剤、丸剤などを意味する。 As used herein, the term "solid dosage form" or "dosage form" or "composition" as used herein refers to solid dosage forms suitable for administration, such as tablets, capsules. , spheroids, minitablets, pellets, granules, pills, etc.

本明細書で用いられるとき、「フィラー」という用語は、医薬組成物の調製における、所望のバルク、流れ特性及び圧縮特性を創出するために使用される不活性物質を意味する。 As used herein, the term "filler" means an inert substance used to create desired bulk, flow and compression properties in the preparation of pharmaceutical compositions.

本明細書で用いられるとき、「結合剤」という用語は、顆粒剤及び／又は錠剤が、要求される機械的強度で形成され得ることを保証し、錠剤を圧縮後に一緒に保持し、パッケージング、輸送及び通常の取扱い中のその成分粉末への分解を阻止するために使用される不活性物質を意味する。 As used herein, the term "binder" ensures that the granules and/or tablets can be formed with the required mechanical strength, holds the tablets together after compression and packaging. , means an inert material used to prevent its constituent powders from breaking down during transportation and normal handling.

本明細書で用いられるとき、「滑剤」という用語は、造粒の流動性を促進するために使用される不活性物質を意味する。 As used herein, the term "lubricant" means an inert substance used to facilitate granulation fluidity.

本明細書で用いられるとき、用語「低～中」粘度は、約１５ｍＰａｓ～約１０００ｍＰａｓの範囲内の粘度を意味する。当技術分野では、セルロース誘導体の粘度の測定は、当技術分野、例えばＨＰＭＣにおける標準的技術及び類別に基づき、粘度は、ウベローデ粘土計を用いて２％溶液により２０℃で測定され得ることが理解されている。 As used herein, the term "low to medium" viscosity means viscosities within the range of about 15 mPas to about 1000 mPas. It is understood in the art that the measurement of the viscosity of cellulose derivatives is based on standard techniques and categorization in the art, e.g. HPMC, and that the viscosity can be measured at 20°C with a 2% solution using an Ubbelohde clay meter. It is

（ａ）ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩と、１つ以上の顆粒内賦形剤とを含む顆粒剤；及び
（ｂ）少なくとも１つの放出修飾剤であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその混合物である、少なくとも１つの放出修飾剤を含む顆粒外部分
を含む医薬組成物であって、３７±０．５℃において、０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドを有する９００ｍＬのｐＨ８．０のリン酸緩衝液中、７５回転／分の撹拌速度でのパドル法（ＵＳＰ装置２）を使用して測定されて、約６時間～約１０時間で少なくとも約８０％の平均薬物放出の溶解プロファイルを有する医薬組成物が提供される。 (a) granules comprising diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more intragranular excipients; and (b) at least one release modifier, which is hydroxypropylmethylcellulose or mixtures thereof. 1. A pharmaceutical composition comprising an extragranular portion comprising at least one release-modifying agent in 900 mL of pH 8.0 phosphate buffer with 0.5% hexadecyltrimethylammonium bromide at 37±0.5° C. A pharmaceutical composition having a dissolution profile of at least about 80% average drug release from about 6 hours to about 10 hours as measured using the paddle method (USP Apparatus 2) at a stirring speed of 75 revolutions/minute in liquid. goods are provided.

医薬組成物は、経口投与のための固形剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。 A pharmaceutical composition is a solid dosage form for oral administration. In some embodiments the pharmaceutical composition is a tablet.

いくつかの実施形態では、顆粒剤は、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、顆粒剤は、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を約１００ｍｇ～約２００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、顆粒剤は、２５ｍｇのジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を含む。いくつかの実施形態では、顆粒剤は、５０ｍｇのジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を含む。いくつかの実施形態では、顆粒剤は、１００ｍｇのジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を含む。いくつかの実施形態では、顆粒剤は、２００ｍｇのジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を含む。 In some embodiments, the granules comprise diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 25 mg to about 200 mg. In some embodiments, the granules comprise diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 100 mg to about 200 mg. In some embodiments, the granules contain 25 mg of diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the granules contain 50 mg of diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the granules contain 100 mg of diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the granules contain 200 mg of diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、顆粒剤中に約５０％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、顆粒剤中に約６０％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、顆粒剤中に約６２％ｗ／ｗの量で存在する。 In some embodiments, the diclofenamide or pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the granules in an amount of about 50% w/w to about 70% w/w. In some embodiments, the diclofenamide or pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the granules in an amount of about 60% w/w to about 65% w/w. In some embodiments, the diclofenamide or pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the granules in an amount of about 62% w/w.

いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に約１５％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に約１５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に約２０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に約３５％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に約４０％ｗ／ｗの量で存在する。 In some embodiments, diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the pharmaceutical composition in an amount from about 15% w/w to about 45% w/w. In some embodiments, diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the pharmaceutical composition in an amount from about 15% w/w to about 25% w/w. In some embodiments, diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the pharmaceutical composition in an amount of about 20% w/w. In some embodiments, diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the pharmaceutical composition in an amount from about 35% w/w to about 45% w/w. In some embodiments, diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the pharmaceutical composition in an amount of about 40% w/w.

いくつかの実施形態では、１つ以上の顆粒内賦形剤は、フィラー、結合剤及び滑剤から選択される。 In some embodiments, the one or more intragranular excipients are selected from fillers, binders and lubricants.

いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラーは、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、カルメロース、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール及びキシリトールなど）、カオリン、ラクトース、スクロース、マンニトール、セルロース、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、デンプン、イソマルツロース誘導体の混合物（galenIQなど）及びそれらの混合物から選択される。 In some embodiments, the one or more fillers are dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, carmellose, sugar alcohols (such as mannitol, sorbitol and xylitol), kaolin, lactose, sucrose, mannitol, cellulose, calcium carbonate, It is selected from magnesium carbonate, starch, mixtures of isomaltulose derivatives (such as galenIQ) and mixtures thereof.

いくつかの実施形態では、フィラーは、ラクトースである。特定の実施形態では、ラクトースは、ラクトース一水和物（ラクトースFast Floなど）、ラクトースＤＴ（直接錠剤化）、ラクトース無水物、スプレー乾燥された一水和物ラクトース、ラクトース316 Fast Flo、他の賦形剤と同時加工された微結晶セルロース（ラクトース一水和物と同時加工された微結晶セルロース（MicroceLac 100）及びコロイド状二酸化ケイ素と同時加工された微結晶セルロース（SMCCSO、Prosolv 50及びProsolv HD90）など、及びそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、ラクトースは、ラクトース一水和物である。ラクトース一水和物は、非晶質、結晶又はそれらの混合物である。 In some embodiments the filler is lactose. In certain embodiments, the lactose is lactose monohydrate (such as Lactose Fast Flo), lactose DT (direct tableting), lactose anhydrous, spray dried monohydrate lactose, lactose 316 Fast Flo, other Microcrystalline cellulose co-processed with excipients (microcrystalline cellulose co-processed with lactose monohydrate (MicroceLac 100) and microcrystalline cellulose co-processed with colloidal silicon dioxide (SMCCSO, Prosolv 50 and Prosolv HD90) ), etc., and mixtures thereof, hi some embodiments, the lactose is lactose monohydrate, which is amorphous, crystalline, or mixtures thereof.

いくつかの実施形態では、フィラーは、デンプンである。特定の実施形態では、デンプンは、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物から選択される。 In some embodiments, the filler is starch. In certain embodiments, the starch is selected from corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, pregelatinized starch and mixtures thereof.

いくつかの実施形態では、フィラーは、セルロースである。特定の実施形態では、セルロースは、結晶セルロース、粉末セルロース及びそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、結晶セルロースは、微結晶セルロース（Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH200、Avicel PH105、Avicel DG、Ceolus KG802、Ceolus KG1000、SMCCSO及びVivapur 200など）である。 In some embodiments, the filler is cellulose. In certain embodiments, the cellulose is selected from microcrystalline cellulose, powdered cellulose and mixtures thereof. In some embodiments, microcrystalline cellulose is microcrystalline cellulose (such as Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH200, Avicel PH105, Avicel DG, Ceolus KG802, Ceolus KG1000, SMCCSO and Vivapur 200).

いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラーは、微結晶セルロース及びラクトース一水和物の混合物である。 In some embodiments, one or more filler is a mixture of microcrystalline cellulose and lactose monohydrate.

いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラーは、顆粒剤中に約２０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラーは、顆粒剤中に約２５％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラーは、顆粒剤中に約３０％ｗ／ｗの量で存在する。 In some embodiments, one or more fillers are present in the granules in an amount of about 20% w/w to about 40% w/w. In some embodiments, one or more fillers are present in the granules in an amount of about 25% w/w to about 35% w/w. In some embodiments, one or more fillers are present in the granules in an amount of about 30% w/w.

いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラーは、医薬組成物中に約１５％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラーは、医薬組成物中に約１５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラーは、医薬組成物中に約１９％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラーは、医薬組成物中に約３５％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上のフィラーは、医薬組成物中に約４２％ｗ／ｗの量で存在する。 In some embodiments, one or more fillers are present in the pharmaceutical composition in an amount from about 15% w/w to about 50% w/w. In some embodiments, one or more fillers are present in the pharmaceutical composition in an amount from about 15% w/w to about 25% w/w. In some embodiments, one or more fillers are present in the pharmaceutical composition in an amount of about 19% w/w. In some embodiments, one or more fillers are present in the pharmaceutical composition in an amount from about 35% w/w to about 45% w/w. In some embodiments, one or more fillers are present in the pharmaceutical composition in an amount of about 42% w/w.

いくつかの実施形態では、１つ以上の結合剤は、様々なグレードのヒドロキシプロピルセルロース、様々なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース、様々なグレードのポリビニルピロリドン、コポビドン、粉末アカシア、ゼラチン、グアーゴム、カルボマー、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、デンプン及びそれらの混合物から選択される。 In some embodiments, the one or more binders are various grades of hydroxypropylcellulose, various grades of hydroxypropylmethylcellulose, various grades of polyvinylpyrrolidone, copovidone, powdered acacia, gelatin, guar gum, carbomer, methylcellulose. , polymethacrylic acid, starch and mixtures thereof.

いくつかの実施形態では、結合剤は、デンプンである。特定の実施形態では、デンプンは、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、デンプンは、アルファ化デンプンである。 In some embodiments, the binder is starch. In certain embodiments, the starch is selected from corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, pregelatinized starch and mixtures thereof. In some embodiments, the starch is pregelatinized starch.

いくつかの実施形態では、１つ以上の結合剤は、顆粒剤中に約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の結合剤は、顆粒剤中に約７％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの量で存在する。 In some embodiments, one or more binders are present in the granules in an amount of about 5% w/w to about 15% w/w. In some embodiments, one or more binders are present in the granules in an amount of about 7% w/w to about 10% w/w.

いくつかの実施形態では、１つ以上の結合剤は、医薬組成物中に約２％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の結合剤は、医薬組成物中に約２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在する。 In some embodiments, one or more binding agents are present in the pharmaceutical composition in an amount from about 2% w/w to about 10% w/w. In some embodiments, one or more binding agents are present in the pharmaceutical composition in an amount of about 2% w/w to about 5% w/w.

いくつかの実施形態では、１つ以上の滑剤は、タルク、コロイド状シリカ（コロイド状二酸化ケイ素）、コーンスターチ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコン、シリコンハイドロゲル及びそれらの混合物から選択される。 In some embodiments, the one or more lubricants are selected from talc, colloidal silica (colloidal silicon dioxide), corn starch, calcium silicate, magnesium silicate, colloidal silicon, silicon hydrogels and mixtures thereof. be.

いくつかの実施形態では、１つ以上の滑剤は、コロイド状シリカ、例えば無水コロイド状シリカである。 In some embodiments, the one or more lubricants is colloidal silica, such as anhydrous colloidal silica.

いくつかの実施形態では、１つ以上の滑剤は、顆粒剤中に約０％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の滑剤は、顆粒剤中に約０．３％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。 In some embodiments, one or more lubricants are present in the granules in an amount of about 0% w/w to about 2% w/w. In some embodiments, one or more lubricants are present in the granules in an amount of about 0.3% w/w to about 0.5% w/w.

いくつかの実施形態では、１つ以上の滑剤は、医薬組成物中に約０～約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の滑剤は、医薬組成物中に約０．３～約０．５％ｗ／ｗの量で存在する。 In some embodiments, one or more lubricants are present in the pharmaceutical composition in an amount of about 0 to about 2% w/w. In some embodiments, one or more lubricants are present in the pharmaceutical composition in an amount of about 0.3 to about 0.5% w/w.

いくつかの実施形態では、放出修飾剤は、低～中粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの混合物から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその混合物である。いくつかの実施形態では、放出修飾剤は、Methocel E、Methocel E3、Methocel E5、Methocel E6、Methocel E15、Methocel E50、Methocel K、Methocel K3、Methocel K4M、Methocel K15M、Methocel K100LV、Methocel K100M、Methocel、ヒプロメロースタイプ１８２８、ヒプロメロースタイプ２２０８、ヒプロメロースタイプ２９０６、ヒプロメロースタイプ２９１０、メトローズ60SH（タイプ２９１０）、メトローズ65SH（タイプ２９０６）、メトローズ90SH（タイプ２２０８）、Methocel A、Methocel A15、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M、メトローズSM及びそれらの混合物から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその混合物である。いくつかの実施形態では、放出修飾剤は、ヒプロメロースK100LV及びヒプロメロースE50並びにそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、放出修飾剤は、ヒプロメロースK100LV及びヒプロメロースE50の混合物である。 In some embodiments, the release modifier is hydroxypropylmethylcellulose or mixtures thereof selected from low to medium viscosity hydroxypropylmethylcellulose and mixtures thereof. In some embodiments, the release modifier is Methocel E, Methocel E3, Methocel E5, Methocel E6, Methocel E15, Methocel E50, Methocel K, Methocel K3, Methocel K4M, Methocel K15M, Methocel K100LV, Methocel K100M, Methocel, Hypromellose Type 1828, Hypromellose Type 2208, Hypromellose Type 2906, Hypromellose Type 2910, Metolose 60SH (Type 2910), Metolose 65SH (Type 2906), Metolose 90SH (Type 2208), Methocel A, Methocel A15 , Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M, Methocel SM and mixtures thereof or mixtures thereof. In some embodiments, the release modifier is selected from hypromellose K100LV and hypromellose E50 and mixtures thereof. In some embodiments, the release modifier is a mixture of hypromellose K100LV and hypromellose E50.

いくつかの実施形態では、放出修飾剤は、医薬組成物中に約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、放出修飾剤は、医薬組成物中に約３５％ｗ／ｗの量で存在する。 In some embodiments, the release modifier is present in the pharmaceutical composition in an amount of about 30% w/w to about 40% w/w. In some embodiments, the release modifier is present in the pharmaceutical composition in an amount of about 35% w/w.

いくつかの実施形態では、顆粒外部分は、１つ以上の顆粒外賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の顆粒外賦形剤は、１つ以上の潤滑剤を含む。潤滑剤は、約０重量％ｗ／ｗ～約１０重量％の量で存在し得る。潤滑剤の非限定例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、水素化油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム及びベヘン酸グリセリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。 In some embodiments, the extragranular portion further comprises one or more extragranular excipients. In some embodiments, one or more extragranular excipients comprise one or more lubricants. Lubricants can be present in amounts from about 0% w/w to about 10% by weight. Non-limiting examples of lubricants include magnesium stearate, stearic acid (stearin), hydrogenated oils, polyethylene glycol, sodium stearyl fumarate and glyceryl behenate. In some embodiments, the lubricant is magnesium stearate.

いくつかの実施形態では、１つ以上の顆粒外賦形剤は、１つ以上のフィラーを含む。 In some embodiments, one or more extragranular excipients comprise one or more fillers.

いくつかの実施形態では、顆粒剤は、
ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩；
微結晶セルロース；
ラクトース一水和物；
アルファ化デンプン；及び
コロイド状シリカ
を含む。 In some embodiments, the granules are
diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
microcrystalline cellulose;
lactose monohydrate;
Pregelatinized starch; and colloidal silica.

いくつかの実施形態では、顆粒外部分は、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその混合物；
微結晶セルロース；
コロイド状シリカ；及び
ステアリン酸マグネシウム
を含む。 In some embodiments, the extragranular portion comprises
hydroxypropyl methylcellulose or mixtures thereof;
microcrystalline cellulose;
Colloidal Silica; and Magnesium Stearate.

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下を含む。 In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises:

Figure 2022536955000002
Figure 2022536955000002

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下を含む。 In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises:

Figure 2022536955000003
Figure 2022536955000003

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下を含む。 In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises:

Figure 2022536955000004
Figure 2022536955000004

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下を含む。 In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises:

Figure 2022536955000005
Figure 2022536955000005

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下を含む。 In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises:

Figure 2022536955000006
Figure 2022536955000006

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下を含む。 In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises:

Figure 2022536955000007
Figure 2022536955000007

いくつかの実施形態では、患者は、５０ｍｇで１日２回～１００ｍｇで１日２回の用量を受け得る。いくつかの実施形態では、用量は、５０ｍｇで１日１回である。いくつかの実施形態では、用量は、５０ｍｇで隔日１回である。いくつかの実施形態では、用量は、２５ｍｇで１日１回である。いくつかの実施形態では、用量は、２５ｍｇで隔日１回である。 In some embodiments, patients may receive doses of 50 mg twice daily to 100 mg twice daily. In some embodiments, the dose is 50 mg once daily. In some embodiments, the dose is 50 mg once every other day. In some embodiments, the dose is 25 mg once daily. In some embodiments, the dose is 25 mg once every other day.

いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩の治療有効量は、２５ｍｇ～２００ｍｇ／日である。 In some embodiments, the therapeutically effective amount of diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 25 mg to 200 mg/day.

いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩の治療有効量は、５０ｍｇで１日２回である。 In some embodiments, the therapeutically effective amount of diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 50 mg twice daily.

いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩の、変更用量の投与に至る週間隔での増加滴定を含む滴定スキームにより投与される。いくつかの実施形態では、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩の変更用量は、２００ｍｇである。 In some embodiments, diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered by a titration scheme comprising incremental titrations at weekly intervals leading to administration of varying doses of diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the modified dose of diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 200 mg.

原発性高カリウム血性周期性四肢麻痺、原発性低カリウム血性周期性四肢麻痺又は関連異型の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む方法も提供される。 A method of treating primary hyperkalemic periodic paralysis, primary hypokalemic periodic paralysis or related variants in a patient in need thereof, comprising administering a pharmaceutical composition as described herein to the patient. Also provided is a method comprising administering to

いくつかの実施形態では、疾患は、原発性高カリウム血性周期性四肢麻痺、原発性低カリウム血性周期性四肢麻痺及び関連異型；オーランド島の眼疾患（Aland Island eye disease）、心房細動、ブルガダ症候群、心筋症、小脳症候群、錐体杆体ジストロフィー、網膜色素変性症の嚢胞様黄斑浮腫、ドラベ症候群、てんかん、てんかん性脳症、発作性運動失調、ミオキミア症候群、発作性疼痛症候群、片麻痺性片頭痛、熱性発作、心ブロック、頭蓋内圧亢進、ＱＴ延長症候群、神経障害、夜盲症、発作性運動誘発性ジスキネジア、レット症候群、洞不全症候群、脊髄小脳失調、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、チモシー症候群及び心室細動から選択される。 In some embodiments, the disease is primary hyperkalemic periodic paralysis, primary hypokalemic periodic paralysis and related variants; Aland Island eye disease, atrial fibrillation, Brugada syndrome, cardiomyopathy, cerebellar syndrome, cone-rod dystrophy, cystoid macular edema with retinitis pigmentosa, Dravet syndrome, epilepsy, epileptic encephalopathy, paroxysmal ataxia, myokymia syndrome, paroxysmal pain syndrome, hemiplegic migraine , febrile stroke, heart block, intracranial hypertension, long QT syndrome, neuropathy, night blindness, paroxysmal movement-induced dyskinesia, Rett syndrome, sick sinus syndrome, spinocerebellar ataxia, sudden infant death syndrome (SIDS), Timothy syndrome and ventricle Selected from fibrillation.

いくつかの実施形態では、疾患は、原発性高カリウム血性周期性四肢麻痺、原発性低カリウム血性周期性四肢麻痺及び関連異型から選択される。いくつかの実施形態では、疾患は、原発性高カリウム血性周期性四肢麻痺である。いくつかの実施形態では、疾患は、原発性低カリウム血性周期性四肢麻痺である。いくつかの実施形態では、疾患は、原発性高カリウム血性周期性四肢麻痺に関連する異型である。いくつかの実施形態では、疾患は、原発性低カリウム血性周期性四肢麻痺に関連する異型である。 In some embodiments, the disease is selected from primary hyperkalemic periodic paralysis, primary hypokalemic periodic paralysis and related variants. In some embodiments, the disease is primary hyperkalemic periodic paralysis. In some embodiments, the disease is primary hypokalemic periodic paralysis. In some embodiments, the disease is a variant associated with primary hyperkalemic periodic paralysis. In some embodiments, the disease is a variant associated with primary hypokalemic periodic paralysis.

いくつかの実施形態では、疾患は、オーランド島の眼疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、心房細動、例えば家族性心房細動である。いくつかの実施形態では、疾患は、ブルガダ症候群、例えばタイプ１又はタイプ３である。いくつかの実施形態では、疾患は、心筋症、例えば拡張型心筋症である。いくつかの実施形態では、疾患は、ホスホマンノムターゼ２（ＰＭＭ２）欠損における小脳症候群、先天性グリコシル化異常症である。いくつかの実施形態では、疾患は、錐体杆体ジストロフィー、例えばＸ連鎖型錐体杆体ジストロフィーである。いくつかの実施形態では、疾患は、網膜色素変性症の嚢胞様黄斑浮腫である。いくつかの実施形態では、疾患は、ドラベ症候群である。いくつかの実施形態では、疾患は、てんかん、例えば全身性てんかん、てんかん２型又は熱性発作を伴うてんかんである。いくつかの実施形態では、疾患は、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症であり、それは、疾患の常染色体優性型である。いくつかの実施形態では、疾患は、発作性運動失調、例えば１型、２型若しくは５型又はミオキミア症候群である。いくつかの実施形態では、疾患は、発作性疼痛症候群、例えば家族性発作性疼痛症候群である。いくつかの実施形態では、疾患は、片麻痺性片頭痛タイプ、家族性片麻痺性片頭痛１型及び３型である。いくつかの実施形態では、疾患は、熱性発作、例えば家族性熱性発作である。いくつかの実施形態では、疾患は、心ブロック、例えば非進行性の心ブロック及び進行性心ブロックＩＡ型である。いくつかの実施形態では、疾患は、頭蓋内圧亢進、例えば特発性頭蓋内圧亢進である。いくつかの実施形態では、疾患は、ＱＴ延長症候群３型である。いくつかの実施形態では、疾患は、ニューロパチー、遺伝性ニューロパチー、感覚性ニューロパチー及び自律神経ニューロパチーＶＩＩ型である。いくつかの実施形態では、疾患は、夜盲症、例えば先天性停止性夜盲症及びＸ連鎖型夜盲症である。いくつかの実施形態では、疾患は、発作性運動誘発性ジスキネジアである。いくつかの実施形態では、疾患は、レット症候群である。いくつかの実施形態では、疾患は、洞不全症候群である。いくつかの実施形態では、疾患は、脊髄小脳失調、例えば脊髄小脳失調６型である。いくつかの実施形態では、疾患は、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）である。いくつかの実施形態では、疾患は、チモシー症候群である。いくつかの実施形態では、疾患は、心室細動、例えば家族性心室細動である。 In some embodiments, the disease is Ålando Eye Disease. In some embodiments, the disease is atrial fibrillation, eg, familial atrial fibrillation. In some embodiments, the disease is Brugada Syndrome, eg Type 1 or Type 3. In some embodiments, the disease is cardiomyopathy, such as dilated cardiomyopathy. In some embodiments, the disease is Cerebellar Syndrome in Phosphomannomutase 2 (PMM2) Deficiency, Congenital Dysglycosylation. In some embodiments, the disease is cone-rod dystrophy, eg, X-linked cone-rod dystrophy. In some embodiments, the disease is retinitis pigmentosa cystoid macular edema. In some embodiments, the disease is Dravet Syndrome. In some embodiments, the disease is epilepsy, eg, generalized epilepsy, epilepsy type 2, or epilepsy with febrile seizures. In some embodiments, the disease is epileptic encephalopathy, early infantile epileptic encephalopathy, which is an autosomal dominant form of the disease. In some embodiments, the disease is paroxysmal ataxia, eg type 1, 2 or 5 or myokymia syndrome. In some embodiments, the disease is paroxysmal pain syndrome, eg, familial paroxysmal pain syndrome. In some embodiments, the disease is hemiplegic migraine type, familial hemiplegic migraine types 1 and 3. In some embodiments, the disease is febrile seizures, eg, familial febrile seizures. In some embodiments, the disease is heart block, such as non-progressive heart block and progressive heart block type IA. In some embodiments, the disease is intracranial hypertension, eg idiopathic intracranial hypertension. In some embodiments, the disease is Long QT Syndrome Type 3. In some embodiments, the disease is neuropathy, hereditary neuropathy, sensory neuropathy and autonomic neuropathy type VII. In some embodiments, the disease is night blindness, such as congenital arresting night blindness and X-linked night blindness. In some embodiments, the disease is paroxysmal movement-induced dyskinesia. In some embodiments, the disease is Rett Syndrome. In some embodiments, the disease is sick sinus syndrome. In some embodiments, the disease is spinocerebellar ataxia, eg, spinocerebellar ataxia type 6. In some embodiments, the disease is sudden infant death syndrome (SIDS). In some embodiments, the disease is Timothy Syndrome. In some embodiments, the disease is ventricular fibrillation, eg, familial ventricular fibrillation.

先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を含む顆粒剤、少なくとも１つの放出修飾剤及び任意選択的に１つ以上の顆粒外賦形剤を混合して、錠剤ブレンドを形成することと；
錠剤ブレンドを圧縮して、錠剤を形成することと
を含むプロセスも提供される。 A process for making a pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, comprising:
mixing granules comprising diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one release modifier and optionally one or more extragranular excipients to form a tablet blend;
Compressing the tablet blend to form tablets is also provided.

いくつかの実施形態では、顆粒剤は、ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩と、１つ以上の顆粒内賦形剤との混合物を湿式造粒することと；湿潤顆粒剤を乾燥させることとを含むプロセスによって調製される。 In some embodiments, the granules are prepared by wet granulating a mixture of diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more intragranular excipients; and drying the wet granules. prepared by a process comprising

上記の様々な実施形態は、組み合わせることでさらなる実施形態を提供することができる。本明細書で参照され、及び／又は出願データシートにおいて列挙される、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許公開を含むすべての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。実施形態の態様は、様々な特許、出願及び公開の概念を用いて、さらなる実施形態を提供することが必要である場合に修飾され得る。それらの参考文献の考察は、あくまでそれらの著者によってなされた主張を概説することを意図される。いずれかの参考文献（又はいずれかの参考文献の一部）が関連の先行技術である（又は先行技術であることに間違いない）ことを承認するものではない。本出願人は、引用された参考文献の正確性及び妥当性を検証するための権利を留保する。 The various embodiments described above can be combined to provide further embodiments. All references, including U.S. patents, U.S. patent application publications, U.S. patent applications, foreign patents, foreign patent applications and non-patent publications, referenced herein and/or recited in an application data sheet are The entirety is incorporated herein by reference. Aspects of the embodiments can be modified, if necessary, to provide additional embodiments using concepts of the various patents, applications and publications. The discussion of those references is intended only to outline the assertions made by their authors. No admission is made that any reference (or any portion of any reference) is (or is admittedly) pertinent prior art. Applicants reserve the right to verify the accuracy and pertinence of the cited references.

上記の詳細な説明を考慮して、実施形態に対するこれら及び他の変更形態がなされ得る。一般に、以下の特許請求の範囲において使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書及び特許請求の範囲で開示される具体的な実施形態に限定するように解釈されるべきではなく、すべての可能な実施形態を、かかる特許請求の範囲が権限付与される均等物の全範囲とともに含むように解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。 These and other changes to the embodiments may be made in light of the above detailed description. In general, the terms used in the following claims should not be construed to limit the claims to the specific embodiments disclosed in the specification and claims, Such claims should be construed to include all possible embodiments, along with the full scope of equivalents to which such claims are entitled. Accordingly, the claims are not limited by the disclosure.

本明細書に記載の医薬組成物、方法及び使用は、本発明の例示であり、本発明の範囲に対する限定でないものとして含まれる以下の例示的な実施形態及び実施例を参照することにより、より詳細に理解されるであろう。 The pharmaceutical compositions, methods and uses described herein are further illustrated by reference to the following illustrative embodiments and examples, which are included as illustrative of the invention and not as limitations on the scope of the invention. will be understood in detail.

実施例
実施例１
医薬品開発における「設計領域」の概念は、ICH Q8ガイダンス（EMEA/CHMP/167068/2004-ICH Q8）文書の公表を通して一層承認を得ている。製剤化は、設計領域の概念に基づき、投与量及び賦形剤の「設計領域」の範囲内で選択する。投与量及び賦形剤の「設計領域」は、以下に示す通り、原体レベル及び２つのヒプロメロースグレードの比について、種々の定量的組成物を有する４つの製剤により一括される。さらに、顆粒外微結晶セルロース（ＭＣＣ）レベルを調節することで薬剤投与量における変動を補償し、製剤のすべての他の顆粒外成分を一定に維持する。 Example Example 1
The concept of “design space” in drug development has gained further acceptance through the publication of ICH Q8 Guidance (EMEA/CHMP/167068/2004-ICH Q8) documents. Formulations are selected within the “design space” of doses and excipients based on the design space concept. The dosage and excipient "design space" is bracketed by four formulations with varying quantitative compositions for drug substance levels and ratios of the two hypromellose grades, as shown below. Additionally, adjusting extragranular microcrystalline cellulose (MCC) levels compensates for variations in drug dosage and keeps all other extragranular components of the formulation constant.

Figure 2022536955000008
Figure 2022536955000008

ジクロフェナミド顆粒内容物
活性成分のジクロフェナミド及び顆粒内賦形剤を秤量し、（微結晶セルロース、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン及びシリカ、コロイド状無水物）を適切なサイズの造粒容器に移し、混合した。次に、得られたブレンドをスクリーニングし、造粒容器に戻し、混合した。次に、洗浄用滅菌水を使用し、ブレンドを造粒した。造粒の完了後、得られた顆粒を混合し、均一性を確認した。次に、湿潤顆粒をスクリーニングし、乾燥させた。乾燥減量（ＬＯＤ）試験をプロセス内対照として実施し、水が顆粒から除去されていることを確認した。次に、乾燥させた顆粒剤をスクリーニングし、ジクロフェナミド顆粒内容物を生成した。顆粒内容物は、さらなる加工前に貯蔵され得る。 Diclofenamide Granule Content Weigh the active ingredient diclofenamide and intragranular excipients (microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, pregelatinized starch and silica, colloidal anhydrate) into an appropriately sized granulation container. , mixed. The resulting blend was then screened, returned to the granulation vessel and mixed. The blend was then granulated using sterile water for washing. After granulation was completed, the resulting granules were mixed and checked for homogeneity. The wet granules were then screened and dried. Loss on drying (LOD) testing was performed as an in-process control to ensure that water was removed from the granules. The dried granules were then screened to produce diclofenamide granule content. The granule contents can be stored before further processing.

ジクロフェナミド放出調節プロトタイプ錠剤
顆粒外賦形剤（微結晶セルロース（必要な場合）、ヒプロメロースK100LV、ヒプロメロースE50、シリカ、コロイド状無水物及びステアリン酸マグネシウム）を使用前にプレスクリーニングした。ジクロフェナミド顆粒内容物及びスクリーニングした顆粒外賦形剤（ステアリン酸マグネシウムを除外）を、好適にサイズ分類した混合容器内に移し、混和した。次に、ブレンドをスクリーニングし、混合容器に戻し、混和した。プレスクリーニングしたステアリン酸マグネシウムを混合容器に添加し、混和し、ジクロフェナミド錠剤ブレンドを生成した。錠剤ブレンドを錠剤に圧縮した。 Diclofenamide Modified Release Prototype Tablets Extragranular excipients (microcrystalline cellulose (if required), hypromellose K100LV, hypromellose E50, silica, colloidal anhydrate and magnesium stearate) were prescreened prior to use. The diclofenamide granule contents and screened extragranular excipients (excluding magnesium stearate) were transferred into a suitably sized mixing vessel and blended. The blend was then screened, returned to the mixing vessel and blended. Pre-screened magnesium stearate was added to the mixing vessel and blended to form the diclofenamide tablet blend. The tablet blend was compressed into tablets.

アッセイ、同定及び関連物質
逆相勾配ＨＰＬＣ法をアッセイ、同定及び関連物質試験に使用した。方法の詳細を以下に提示する。 Assay, Identification and Related Substances A reverse phase gradient HPLC method was used for assay, identification and related substance testing. Details of the method are presented below.

Figure 2022536955000009
Figure 2022536955000009

溶解のための方法
薬局方の溶解方法（調和モノグラフPh.Eur.2.9.3/USP<711>）を使用した。詳細を以下に示す。 Method for dissolution Pharmacopoeial dissolution method (harmonized monograph Ph. Eur. 2.9.3/USP <711>) was used. Details are given below.

Figure 2022536955000010
Figure 2022536955000010

以下に提示する通り、サンプルを、ＨＰＬＣ法を用いてジクロフェナミド含量について分析した。 Samples were analyzed for diclofenamide content using an HPLC method, as presented below.

Figure 2022536955000011
Figure 2022536955000011

４つの代表的なバッチ（提示の各ＦＰＡ～ＦＰＤの１つのバッチ）についてのバッチ分析データを以下に提示する。以前に検討した通り、ジクロフェナミド放出調節プロトタイプ錠剤、１００～２００ｍｇのＦＰＡ、ＦＰＢ、ＦＰＣ及びＦＰＤの組成物は、この臨床試験において作製及び投与される、定義された設計領域内の１００～２００ｍｇの任意のジクロフェナミド放出調節プロトタイプ錠剤の可能な組成物を一括するものである。 Batch analysis data for four representative batches (one batch of each FPA-FPD presented) are presented below. As previously discussed, the diclofenamide modified-release prototype tablet, 100-200 mg FPA, FPB, FPC and FPD compositions were produced and dosed in this clinical trial at any dose of 100-200 mg within the defined design space. , summarizes possible compositions of diclofenamide modified-release prototype tablets.

Figure 2022536955000012
Figure 2022536955000012

安定性データ
代表的なバッチにおける安定性データを以下に示す。 Stability Data Stability data for representative batches are shown below.

Figure 2022536955000013
Figure 2022536955000013

Figure 2022536955000014
Figure 2022536955000014

Figure 2022536955000015
Figure 2022536955000015

Figure 2022536955000016
Figure 2022536955000016

上記安定性データに基づき、少なくとも３５日の有効期間を、１５℃～２５℃で貯蔵したときのジクロフェナミド放出調節プロトタイプ錠剤、１００～２００ｍｇのＦＰＡ、ＦＰＢ、ＦＰＣ及びＦＰＤに割り当てた。 Based on the above stability data, a shelf life of at least 35 days was assigned to Diclofenamide Modified Release Prototype Tablets, 100-200 mg FPA, FPB, FPC and FPD when stored at 15°C-25°C.

前述の詳細な説明及び添付の実施例があくまで例示的なものであり、専ら添付の特許請求の範囲及びその均等物により定義される、本発明の範囲に対する限定として解釈されるべきでないことが理解される。開示された実施形態に対する様々な変更形態及び修飾形態は、当業者に明らかであろう。本発明の使用におけるかかる変更形態及び修飾形態、例えば、限定されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤若しくは方法に関連するもの又はかかる変更形態及び修飾形態の任意の組み合わせは、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。 It is understood that the foregoing detailed description and accompanying examples are illustrative only and should not be construed as limitations on the scope of the invention, which is defined solely by the appended claims and equivalents thereof. be done. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art. Such variations and modifications in the use of the present invention, including but not limited to those relating to chemical structures, substituents, derivatives, intermediates, syntheses, formulations or methods, or any combination of such variations and modifications, may be , may be made without departing from its spirit and scope.

Claims (54)

（ａ）ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩と、１つ以上の顆粒内賦形剤とを含む顆粒剤；及び
（ｂ）少なくとも１つの放出修飾剤であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその混合物である、少なくとも１つの放出修飾剤を含む顆粒外部分
を含む医薬組成物であって、３７±０．５℃において、０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドを有する９００ｍＬのｐＨ８．０のリン酸緩衝液中、７５回転／分の撹拌速度でのパドル法（ＵＳＰ装置２）を使用して測定されて、約６時間～約１０時間で少なくとも約８０％の平均薬物放出の溶解プロファイルを有する医薬組成物。 (a) granules comprising diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more intragranular excipients; and (b) at least one release modifier, which is hydroxypropylmethylcellulose or mixtures thereof. 1. A pharmaceutical composition comprising an extragranular portion comprising at least one release-modifying agent in 900 mL of pH 8.0 phosphate buffer with 0.5% hexadecyltrimethylammonium bromide at 37±0.5° C. A pharmaceutical composition having a dissolution profile of at least about 80% average drug release from about 6 hours to about 10 hours as measured using the paddle method (USP Apparatus 2) at a stirring speed of 75 revolutions/minute in liquid. thing. 前記顆粒剤は、１００ｍｇのジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said granules contain 100 mg of diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記顆粒剤は、２００ｍｇのジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said granules contain 200 mg of diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、前記顆粒剤中に約５０％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The medicament according to any one of claims 1 to 3, wherein said diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in said granules in an amount of about 50% w/w to about 70% w/w. Composition. 前記ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、前記顆粒剤中に約６０％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。 5. The pharmaceutical composition of claim 4, wherein said diclofenamide or pharmaceutically acceptable salt thereof is present in said granules in an amount of about 60% w/w to about 65% w/w. 前記ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、前記顆粒剤中に約６２％ｗ／ｗの量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。 6. The pharmaceutical composition of claim 5, wherein said diclofenamide or pharmaceutically acceptable salt thereof is present in said granules in an amount of about 62% w/w. 前記ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、前記医薬組成物中に約１５％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 7. Any one of claims 1-6, wherein the diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the pharmaceutical composition in an amount of about 15% w/w to about 45% w/w. pharmaceutical composition. 前記ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、前記医薬組成物中に約１５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。 8. The pharmaceutical composition of claim 7, wherein said diclofenamide or pharmaceutically acceptable salt thereof is present in said pharmaceutical composition in an amount of about 15% w/w to about 25% w/w. 前記ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、前記医薬組成物中に約２０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項８に記載の医薬組成物。 9. The pharmaceutical composition of Claim 8, wherein said diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in said pharmaceutical composition in an amount of about 20% w/w. 前記ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、前記医薬組成物中に約３５％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。 8. The pharmaceutical composition of claim 7, wherein said diclofenamide or pharmaceutically acceptable salt thereof is present in said pharmaceutical composition in an amount of about 35% w/w to about 45% w/w. 前記ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩は、前記医薬組成物中に約４０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。 11. The pharmaceutical composition of claim 10, wherein said diclofenamide or pharmaceutically acceptable salt thereof is present in said pharmaceutical composition in an amount of about 40% w/w. 前記１つ以上の顆粒内賦形剤は、フィラー、結合剤及び滑剤から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。 A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11, wherein said one or more intragranular excipients are selected from fillers, binders and lubricants. 前記１つ以上のフィラーは、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、カルメロース、糖アルコール、カオリン、ラクトース、スクロース、マンニトール、セルロース、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、デンプン、イソマルツロース誘導体の混合物及びそれらの混合物から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。 The one or more fillers include dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, carmellose, sugar alcohols, kaolin, lactose, sucrose, mannitol, cellulose, calcium carbonate, magnesium carbonate, starch, mixtures of isomaltulose derivatives, and mixtures thereof. 13. A pharmaceutical composition according to claim 12, selected from mixtures. 前記フィラーは、ラクトースであり、及び前記ラクトースは、ラクトース一水和物、ラクトースＤＴ（直接錠剤化）、ラクトース無水物、スプレー乾燥された一水和物ラクトース、ラクトース316 Fast Flo、他の賦形剤と同時加工された微結晶セルロース及びそれらの混合物から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。 The filler is lactose and the lactose is lactose monohydrate, lactose DT (direct tableting), lactose anhydrous, spray dried monohydrate lactose, lactose 316 Fast Flo, other excipients 14. The pharmaceutical composition according to claim 13, selected from microcrystalline cellulose co-processed with agents and mixtures thereof. 前記ラクトースは、ラクトース一水和物である、請求項１４に記載の医薬組成物。 15. The pharmaceutical composition according to claim 14, wherein said lactose is lactose monohydrate. フィラーは、デンプンであり、及び前記デンプンは、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。 14. The pharmaceutical composition according to claim 13, wherein the filler is starch and said starch is selected from corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, pregelatinized starch and mixtures thereof. 前記フィラーは、セルロースであり、及び前記セルロースは、結晶セルロース、粉末セルロース及びそれらの混合物から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。 14. The pharmaceutical composition according to claim 13, wherein said filler is cellulose and said cellulose is selected from microcrystalline cellulose, powdered cellulose and mixtures thereof. 前記結晶セルロースは、微結晶セルロースである、請求項１７に記載の医薬組成物。 18. The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein said crystalline cellulose is microcrystalline cellulose. 前記１つ以上のフィラーは、微結晶セルロースとラクトース一水和物との混合物である、請求項１３に記載の医薬組成物。 14. The pharmaceutical composition of Claim 13, wherein said one or more fillers is a mixture of microcrystalline cellulose and lactose monohydrate. 前記１つ以上のフィラーは、前記顆粒剤中に約２０～約４０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 12-19, wherein said one or more fillers are present in said granules in an amount of about 20 to about 40% w/w. 前記１つ以上のフィラーは、前記顆粒剤中に約２５％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２０に記載の医薬組成物。 21. The pharmaceutical composition of claim 20, wherein said one or more fillers are present in said granules in an amount of about 25% w/w to about 35% w/w. 前記１つ以上のフィラーは、前記顆粒剤中に約３０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２１に記載の医薬組成物。 22. The pharmaceutical composition of claim 21, wherein said one or more fillers are present in said granules in an amount of about 30% w/w. 前記１つ以上のフィラーは、前記医薬組成物中に約１５％ｗ／ｗ～約５０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 12-19, wherein said one or more fillers are present in said pharmaceutical composition in an amount of about 15% w/w to about 50% w/w. 前記１つ以上のフィラーは、前記医薬組成物中に約１５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２３に記載の医薬組成物。 24. The pharmaceutical composition of claim 23, wherein said one or more fillers are present in said pharmaceutical composition in an amount of about 15% w/w to about 25% w/w. 前記１つ以上のフィラーは、前記医薬組成物中に約１９％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２４に記載の医薬組成物。 25. The pharmaceutical composition of claim 24, wherein said one or more fillers are present in said pharmaceutical composition in an amount of about 19% w/w. 前記１つ以上のフィラーは、前記医薬組成物中に約３５％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２３に記載の医薬組成物。 24. The pharmaceutical composition of claim 23, wherein said one or more fillers are present in said pharmaceutical composition in an amount of about 35% w/w to about 45% w/w. 前記１つ以上のフィラーは、前記医薬組成物中に約４２％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２６に記載の医薬組成物。 27. The pharmaceutical composition of claim 26, wherein said one or more fillers are present in said pharmaceutical composition in an amount of about 42% w/w. 前記１つ以上の結合剤は、様々なグレードのヒドロキシプロピルセルロース、様々なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース、様々なグレードのポリビニルピロリドン、コポビドン、粉末アカシア、ゼラチン、グアーゴム、カルボマー、メチルセルロース、ポリメタクリル酸、デンプン及びそれらの混合物から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。 The one or more binders include various grades of hydroxypropylcellulose, various grades of hydroxypropylmethylcellulose, various grades of polyvinylpyrrolidone, copovidone, powdered acacia, gelatin, guar gum, carbomer, methylcellulose, polymethacrylic acid, starch. and mixtures thereof. 前記結合剤は、デンプンであり、及び前記デンプンは、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。 29. The pharmaceutical composition according to claim 28, wherein said binder is starch and said starch is selected from corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, pregelatinized starch and mixtures thereof. 前記デンプンは、アルファ化デンプンである、請求項２９に記載の医薬組成物。 30. The pharmaceutical composition according to claim 29, wherein said starch is pregelatinized starch. 前記１つ以上の結合剤は、前記顆粒剤中に約５～約１５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition of any one of claims 28-30, wherein said one or more binders are present in said granules in an amount of about 5 to about 15% w/w. 前記１つ以上の結合剤は、前記顆粒剤中に約７～約１０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３１に記載の医薬組成物。 32. The pharmaceutical composition of claim 31, wherein said one or more binders are present in said granules in an amount of about 7 to about 10% w/w. 前記１つ以上の結合剤は、前記医薬組成物中に約２％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition of any one of claims 28-32, wherein said one or more binding agents are present in said pharmaceutical composition in an amount of about 2% w/w to about 10% w/w. . 前記１つ以上の結合剤は、前記顆粒剤中に約２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３３に記載の医薬組成物。 34. The pharmaceutical composition of claim 33, wherein said one or more binders are present in said granules in an amount of about 2% w/w to about 5% w/w. 前記１つ以上の滑剤は、タルク、コロイド状シリカ（コロイド状二酸化ケイ素）、コーンスターチ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコン、シリコンハイドロゲル及びそれらの混合物から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。 13. The method of claim 12, wherein the one or more lubricants are selected from talc, colloidal silica (colloidal silicon dioxide), corn starch, calcium silicate, magnesium silicate, colloidal silicon, silicon hydrogel and mixtures thereof. Pharmaceutical composition as described. 前記１つ以上の滑剤は、コロイド状シリカである、請求項３５に記載の医薬組成物。 36. The pharmaceutical composition of Claim 35, wherein said one or more lubricants is colloidal silica. 前記１つ以上の滑剤は、前記顆粒剤中に約０％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３５又は３６に記載の医薬組成物。 37. The pharmaceutical composition of claim 35 or 36, wherein said one or more lubricants are present in said granules in an amount of about 0% w/w to about 2% w/w. 前記１つ以上の滑剤は、前記顆粒剤中に約０．３％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３７に記載の医薬組成物。 38. The pharmaceutical composition of claim 37, wherein said one or more lubricants are present in said granules in an amount of about 0.3% w/w to about 0.5% w/w. 前記１つ以上の滑剤は、前記医薬組成物中に約０～約２％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition of any one of claims 35-38, wherein said one or more lubricants are present in said pharmaceutical composition in an amount of about 0 to about 2% w/w. 前記１つ以上の滑剤は、前記医薬組成物中に約０．３～約０．５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３９に記載の医薬組成物。 40. The pharmaceutical composition of claim 39, wherein said one or more lubricants are present in said pharmaceutical composition in an amount of about 0.3 to about 0.5% w/w. 前記放出修飾剤は、低～中粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその混合物から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその混合物である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 40, wherein the release modifier is hydroxypropylmethylcellulose selected from low to medium viscosity hydroxypropylmethylcellulose and mixtures thereof, or mixtures thereof. 前記放出修飾剤は、Methocel E、Methocel E3、Methocel E5、Methocel E6、Methocel E15、Methocel E50、Methocel K、Methocel K3、Methocel K4M、Methocel K15M、Methocel K100LV、Methocel K100M、Methocel、ヒプロメロースタイプ１８２８、ヒプロメロースタイプ２２０８、ヒプロメロースタイプ２９０６、ヒプロメロースタイプ２９１０、メトローズ60SH（タイプ２９１０）、メトローズ65SH（タイプ２９０６）、メトローズ90SH（タイプ２２０８）、Methocel A、Methocel A15、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4m、メトローズSM及びそれらの混合物から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその混合物である、請求項４１に記載の医薬組成物。 The release modifiers include Methocel E, Methocel E3, Methocel E5, Methocel E6, Methocel E15, Methocel E50, Methocel K, Methocel K3, Methocel K4M, Methocel K15M, Methocel K100LV, Methocel K100M, Methocel, Hypromellose type 1828, Hypromellose Type 2208, Hypromellose Type 2906, Hypromellose Type 2910, Methocel 60SH (Type 2910), Methocel 65SH (Type 2906), Methocel 90SH (Type 2208), Methocel A, Methocel A15, Methocel A4C, Methocel A15C 42. The pharmaceutical composition according to claim 41, which is hydroxypropyl methylcellulose selected from , Methocel A4m, Metolose SM and mixtures thereof or mixtures thereof. 前記放出修飾剤は、ヒプロメロースK100LV及びヒプロメロースE50並びにそれらの混合物から選択される．請求項１～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Said release modifier is selected from hypromellose K100LV and hypromellose E50 and mixtures thereof. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1-41. 前記放出修飾剤は、ヒプロメロースK100LV及びヒプロメロースE50の混合物である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 41, wherein said release modifier is a mixture of hypromellose K100LV and hypromellose E50. 前記放出修飾剤は、前記医薬組成物中に約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 45. The pharmaceutical composition of any one of claims 1-44, wherein the release modifier is present in the pharmaceutical composition in an amount of about 30% w/w to about 40% w/w. 前記放出修飾剤は、前記医薬組成物中に約３５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項４５に記載の医薬組成物。 46. The pharmaceutical composition of claim 45, wherein said release modifier is present in said pharmaceutical composition in an amount of about 35% w/w. 前記顆粒外部分は、１つ以上の顆粒外賦形剤をさらに含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 47. The pharmaceutical composition of any one of claims 1-46, wherein the extragranular portion further comprises one or more extragranular excipients. 前記１つ以上の顆粒外賦形剤は、１つ以上の潤滑剤を含む、請求項４７に記載の医薬組成物。 48. The pharmaceutical composition of claim 47, wherein said one or more extragranular excipients comprise one or more lubricants. 前記１つ以上の顆粒外賦形剤は、１つ以上のフィラーを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。 48. The pharmaceutical composition of claim 47, wherein said one or more extragranular excipients comprise one or more fillers. 前記顆粒剤は、
ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩；
微結晶セルロース；
ラクトース一水和物；
アルファ化デンプン；及び
コロイド状シリカ．
を含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The granules are
diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
microcrystalline cellulose;
lactose monohydrate;
pregelatinized starch; and colloidal silica.
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-49, comprising 前記顆粒外部分は、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその混合物；
微結晶セルロース；
コロイド状シリカ；及び
ステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The extragranular portion comprises
hydroxypropyl methylcellulose or mixtures thereof;
microcrystalline cellulose;
51. A pharmaceutical composition according to any preceding claim, comprising colloidal silica; and magnesium stearate. 請求項１～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
前記ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩を含む前記顆粒剤、前記少なくとも１つの放出修飾剤及び任意選択的に前記１つ以上の顆粒外賦形剤を混合して、錠剤ブレンドを形成することと；
前記錠剤ブレンドを圧縮して、錠剤を形成することと
を含むプロセス。 A process for making a pharmaceutical composition according to any one of claims 1-51,
mixing said granules comprising said diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said at least one release modifier and optionally said one or more extragranular excipients to form a tablet blend; ;
Compressing said tablet blend to form tablets. 前記顆粒剤は、
前記ジクロフェナミド又はその薬学的に許容できる塩と、前記１つ以上の顆粒内賦形剤との混合物を湿式造粒することと；
前記湿潤顆粒剤を乾燥させることと
を含むプロセスによって調製される、請求項５２に記載のプロセス。 The granules are
wet granulating a mixture of said diclofenamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and said one or more intragranular excipients;
53. The process of claim 52, prepared by a process comprising drying the wet granules. 原発性高カリウム血性周期性四肢麻痺、原発性低カリウム血性周期性四肢麻痺又は関連異型の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、請求項１～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。 A method of treating primary hyperkalemic periodic paralysis, primary hypokalemic periodic paralysis or related variants in a patient in need thereof, according to any one of claims 1-51 A method comprising administering the described pharmaceutical composition to said patient.
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