JP2008527108A - ジイソシアネート末端マクロマー、およびその、内部接着剤またはシーラントとして使用するための調剤 - Google Patents
ジイソシアネート末端マクロマー、およびその、内部接着剤またはシーラントとして使用するための調剤 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】新規なマクロマーを提供する。
【解決手段】かかるマクロマーは、ベンゾイルイソシアネート末端部分と、80〜10,000の範囲の分子量を有する水溶性ポリマーの少なくとも2種の残基であって、そのベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基に隣接し、これにより、マクロマーに少なくとも2つのエステル結合を形成する、残基と、を含む。
【選択図】なし
【解決手段】かかるマクロマーは、ベンゾイルイソシアネート末端部分と、80〜10,000の範囲の分子量を有する水溶性ポリマーの少なくとも2種の残基であって、そのベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基に隣接し、これにより、マクロマーに少なくとも2つのエステル結合を形成する、残基と、を含む。
【選択図】なし
Description
〔発明の分野〕
本発明は、新規なポリイソシアネートマクロマー、ならびに心血管、末梢血管、心胸郭、婦人医科、神経系および腹部全体の外科手術で使用するための内部接着剤またはシーラントを形成するための、そのポリイソシアネートマクロマーの使用法に関する。更に詳細には、マクロマーまたはその調剤は、人体において重合して、生体適合性であり、そして非毒性且つ生体適合性の生成物に分解する弾性ゲルを形成する。更に、分解生成物は水溶性であるので、分解生成物を、廃棄物として人体から取り除くことが可能である。
本発明は、新規なポリイソシアネートマクロマー、ならびに心血管、末梢血管、心胸郭、婦人医科、神経系および腹部全体の外科手術で使用するための内部接着剤またはシーラントを形成するための、そのポリイソシアネートマクロマーの使用法に関する。更に詳細には、マクロマーまたはその調剤は、人体において重合して、生体適合性であり、そして非毒性且つ生体適合性の生成物に分解する弾性ゲルを形成する。更に、分解生成物は水溶性であるので、分解生成物を、廃棄物として人体から取り除くことが可能である。
〔発明の背景〕
一般に、組織接着剤の重要な要件(「高分子バイオマテリアル("Polymeric Biomaterials")」、 第2版、マルセル・デッカー社(Marcel Dekker Inc.)、 (2002) 716頁)は、
(1)使用時に、接着剤は、損傷を受けていない組織の機械的性能を擬態する必要があり;
(2)接着剤によって、強固に固化する前の、処置および再装着する機会を、「最初の」固定に十分な粘着性に提供すべきであり;
(3)接着剤の硬化に関与する発熱処理により、周囲の組織に損傷を与えないようにすべきであり;
(4)接着剤により、周囲の健康な組織が毒性反応を誘発してはならず、そして可能であれば新たな組織の再生を促進すべきであり;
(5)接着剤は、有害な分解生成物を解放すべきでなく;
(6)接着剤は、分解すべきであり、そしてそうすることから、接着剤は、最小の瘢痕で、新たな組織によって置き換えられるべきであり;
(7)生物分解生成物は、人体に蓄積すべきでなく、***か、または自然の生化学的サイクルに取り入れることによって自然に取り除かれるべきである。
一般に、組織接着剤の重要な要件(「高分子バイオマテリアル("Polymeric Biomaterials")」、 第2版、マルセル・デッカー社(Marcel Dekker Inc.)、 (2002) 716頁)は、
(1)使用時に、接着剤は、損傷を受けていない組織の機械的性能を擬態する必要があり;
(2)接着剤によって、強固に固化する前の、処置および再装着する機会を、「最初の」固定に十分な粘着性に提供すべきであり;
(3)接着剤の硬化に関与する発熱処理により、周囲の組織に損傷を与えないようにすべきであり;
(4)接着剤により、周囲の健康な組織が毒性反応を誘発してはならず、そして可能であれば新たな組織の再生を促進すべきであり;
(5)接着剤は、有害な分解生成物を解放すべきでなく;
(6)接着剤は、分解すべきであり、そしてそうすることから、接着剤は、最小の瘢痕で、新たな組織によって置き換えられるべきであり;
(7)生物分解生成物は、人体に蓄積すべきでなく、***か、または自然の生化学的サイクルに取り入れることによって自然に取り除かれるべきである。
当該分野では、ジイソシアネートモノマーは、ポリマーの接着剤を形成するために使用され得ることが周知である。しかしながら、市販の多くのジイソシアネートモノマーは、小さな分子のジイソシアネートモノマーであり、毒性および感作の危険を示し、そして重合して、毒性の分解生成物、例えば芳香族アミンを形成する。それ自体、市販の小さな分子のジイソシアネートモノマーは、内部接着剤またはシーラントとして人体での使用に不適当である。
代謝上受容可能なポリイソシアネートモノマーが、米国特許第4,829,099号に記載されている。更に詳細には、かかる文献には、グリコール酸残基およびポリエチレングリコール残基を有し、式“I(好ましい)”(formula "I, Preferred")で表される芳香族ベンゾイルイソシアネート末端モノマーを記載している。かかる文献においては、これにより得られるポリマーは、p−アミノ安息香酸、ポリエチレングリコールおよびグリコール酸を含む代謝上受容可能な生成物に最後に分解するであろうという旨を示している。これにより得られるポリマーは、原則として、上述の化合物に分解可能であるものの、グリコール酸残基のみが生体内で加水分解して、水溶性と不水溶性の断片の混合物が得られると考えられている。水溶性の断片は、***によって人体から取り除かれるであろう。しかしながら、不水溶性の断片は、自然に取り除かれず、これにより、人体において、不水溶性の断片の望ましくない蓄積を生じる。
市販の小さな分子のジイソシアネート、すなわちトリレンジイソシアネート(TDI)、ジフェニルメタン−4,4’−ジイソシアネート(MDI)、およびヘキサメチレンジイソシアネート(HMDI)から調製されるポリエステル−ウレタン−尿素ブロック共重合体が、米国特許第6,210,441号に記載されている。しかしながら、かかる共重合体は、外科手術の接着剤またはシーラントとしての使用に不適当であろう。なぜなら、共重合体は、既に重合されている、すなわち既に硬化され、そして処置および再装着するのに十分な機会を提供しないからである。更に、かかる共重合体は、損傷を受けていない組織の機械的性能を擬態すると考えられていない。
従って、処置および再装着の機会を提供するために、生体内で重合して、内部接着剤またはシーラントを形成可能である、モノマーを基礎とする内部接着剤またはシーラントの調剤を有するのが望ましい。特に、接着剤またはシーラントの調剤は、内部のキャビティーまたは空隙を充填し、これにより組織の間隙および細孔に浸透および適合した後に、硬化または固化するのが望ましい。
更に、生体内で重合する、モノマーを基礎とする内部接着剤またはシーラントの調剤を有し、且つモノマー、その調剤、およびこれにより得られるポリマーが生体適合性であるのが好ましい。また、これにより得られるポリマーは、生物分解性であるべきである。
最終的に、これにより得られるポリマーの分解生成物は、生体適合性および水溶性の両方であるので、分解生成物は、廃棄物として人体から完全に取り除かれるのが望ましい。
〔発明の概要〕
新規なマクロマーが本願明細書に記載されているが、新規なマクロマーは、ベンゾイルイソシアネート末端部分と、80〜10,000の範囲の分子量を有する水溶性ポリマーの少なくとも2種の残基であって、該ベンゾイルイソシアネート末端部分のカルボニル基に隣接し、これにより、マクロマーに少なくとも2つのエステル結合を形成する、残基とを含む。
新規なマクロマーが本願明細書に記載されているが、新規なマクロマーは、ベンゾイルイソシアネート末端部分と、80〜10,000の範囲の分子量を有する水溶性ポリマーの少なくとも2種の残基であって、該ベンゾイルイソシアネート末端部分のカルボニル基に隣接し、これにより、マクロマーに少なくとも2つのエステル結合を形成する、残基とを含む。
〔定義〕
特段述べない限り、本願明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者に一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本願明細書に記載されている全ての特許および刊行物は、参照することによって本願に組み込まれる。
特段述べない限り、本願明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者に一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本願明細書に記載されている全ての特許および刊行物は、参照することによって本願に組み込まれる。
本願明細書で用いられる“生体適合性”は、埋め込まれると、傷の治癒および/または組織の再生を大幅に妨げず、そして重大な代謝障害を生じさせない材料を称する。
本願明細書で用いられる“生物分解性”および“生体吸収性”は、自発的に、および/または哺乳類の体で成分に分解され、その成分が、傷の治癒および/または組織の再生を大幅に妨げず、そして重大な代謝障害を生じさせないように消費されまたは取り除かれる材料を称する。
本願明細書で用いられる“水溶性ポリマー”は、環境条件下(例えば、体温)で透明な溶液を形成するように水に溶解するポリマーを称する。
本願明細書で用いられる“ポリイソシアネート”は、2個以上のイソシアネート基を有する化合物を称する。
本願明細書で用いられる“ウレタン結合”は、ウレタン部分から誘導され、そしてカルボニル含有官能基を有し、この官能基におけるカルボニルの炭素が、
のように、エーテルの酸素およびアミンの窒素の両方に結合されている残基を称する(「有機化学("Organic Chemistry")」、ジェイ・マクマリー(J. McMurry)、第2版、ブルックス/コール出版社(Brooks/Cole Publishing Company)、(1988)、1129頁)。
本願明細書で用いられる“尿素結合”は、カルボニル含有官能基を有する部分から誘導され、この官能基におけるカルボニルの炭素が、
のように、アミンの窒素の同一の単位に結合される残基を称する(「有機化合物の命名法("Nomenclature of Organic Chemistry")、ペルガモン出版社(Pergamon Press)、オックスフォード(Oxford)、(1979))。
〔発明の詳細な説明〕
上述したように、生体内で重合して、内部接着剤またはシーラントを形成可能である、モノマーを基礎とする内部接着剤またはシーラントの調剤は、その調剤が施される組織を湿潤し、これにより組織の間隙および細孔に浸透および適合した後に、硬化または固化すべきである。更に、モノマー、その調剤、およびこれにより得られるポリマーは、生体適合性であるべきである。
上述したように、生体内で重合して、内部接着剤またはシーラントを形成可能である、モノマーを基礎とする内部接着剤またはシーラントの調剤は、その調剤が施される組織を湿潤し、これにより組織の間隙および細孔に浸透および適合した後に、硬化または固化すべきである。更に、モノマー、その調剤、およびこれにより得られるポリマーは、生体適合性であるべきである。
本願明細書に記載のモノマーおよびその調剤は、内部での利用に好適である。なぜなら、モノマー、その調剤だけでなく、これにより得られるポリマーは、人体で代謝して、毒性の生成物を形成しないからである。
更に、モノマーおよびその調剤は重合して、水または体液との接触時に生体適合性ポリマーを形成する。その後、生体適合性ポリマーは生体内で分解して、生体適合性および水溶性の両方である分解生成物を形成し、その後、廃棄物として人体から取り除かれる。
モノマーおよびその調剤は、例えば、内部の外科手術用の接着剤またはシーラント、フィラー(例:死腔の除去、再建および美容外科)として、組織工学のマトリックス(足場)として、細胞の運搬マトリックス、他の生物製剤、対生物作用剤、および医薬品または栄養補助剤または接着防止膜(adhesion prevention barriers)として、多様な医学的用途を有している。モノマーおよびその調剤は、非限定例として心血管、末梢血管、心胸郭、婦人医科、神経系および腹部全体の外科手術を含む、多くの種類の外科手術で使用され得る。
〔マクロマー〕
本願明細書に記載されるモノマーは、生体適合性のポリイソシアネートマクロマーであり、ベンゾイルイソシアネート基で終端し、そして構造式I:
[但し、“a”が1以上、好ましくは1〜5までを表す場合、R1が、R2に結合されるウレタン結合含有有機残基である。]
を有する。式I中の“a”は、0であっても良い。
本願明細書に記載されるモノマーは、生体適合性のポリイソシアネートマクロマーであり、ベンゾイルイソシアネート基で終端し、そして構造式I:
を有する。式I中の“a”は、0であっても良い。
“a”が1以上である場合のR1の例示は、下式:
[但し、R1のエチレンオキシド部分が直鎖でもまたは分岐であっても良く、そしてcが1〜100の範囲、好ましくは1〜10までの範囲であっても良い。]
で示される。
で示される。
R3は、水溶性ポリマーの残基であっても良く、非限定例として、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)(poly(vinyl alcohol))、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリアクリル酸ポリマーおよび共重合体、ポリオキサゾリン、ポリホスファジン(polyphosphazine)、ポリアクリルアミド、ポリペプチド、またはこれらの水溶性誘導体の残基を含み、この残基は、R4とエステル結合を形成可能であり、そして(i)“a”が0の場合、ベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基と共にエステル結合を形成可能であり、または(ii)“a”が1以上の場合、R1と共にウレタン結合を形成可能である。更に、R3は直鎖であってもまたは分岐であっても良い。R3がポリエチレングリコール残基の−(OCH2CH2)n−であり、そして“a”が1以上の場合、nは、分解生成物IV(以下に図示)を水溶性にするのに十分な大きさであるべきである。例えば、nは、2〜250の範囲、好ましくは5〜100の範囲、更に好ましくは5〜25の範囲であっても良い。R3の分子量は、80〜10,000の範囲であり、好ましくは200〜4000の範囲であり、更に好ましくは200〜1000の範囲であっても良い。かかる水溶性ポリマーの残基は、R3の位置でマクロマーに結合される必要があり、そして更に以下に詳細に説明するように、分解生成物の溶解性に対して重要である。
R4は、カルボキシレート末端基を有することが可能な有機残基(organic residue)であっても良い。例えば、R4は、例えばジグリコール酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、酒石酸およびカルボン酸末端ポリアルキレングリコールの残基であっても良い。R4が脂肪族ジカルボキシレート:OC=O(CH2)mC=OOである場合、mは、1〜10の範囲であっても良い。mは、以下の2種類の要因:すなわち、分解生成物の生体適合性および可溶性に基づいて選択される。mが0である場合、マクロマーの二酸の加水分解性生成物は強い酸性であるので、組成物の生体適合性に有害となる。mが余りにも大きい場合、二酸の分解生成物は、もはや水溶性ではないだろう。
R2の非限定例は、ポリエチレングリコールと多数のカルボン酸基を有する化合物との重縮合反応から作製されるPEGエステルの残基であり、カルボン酸基含有化合物の非限定例は、ジグリコール酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、酒石酸、およびカルボン酸末端ポリアルキレングリコールである。
R2残基のPEGエステル型の例は、非限定例として、以下のものを含む。
a)−(OCH2CH2)n−(OC=OCH2OCH2C=OO)−(CH2CH2O)n−
[但し、nが、Mw900のPEGの場合には20であり、二酸がジグリコール酸を表す。]
b)−(OCH2CH2)n−(OC=OCH2CH2C=OO)−(CH2CH2O)n−
[但し、nが、Mw900のPEGの場合には20であり、二酸がコハク酸を表す。]
c)−(OCH2CH2)n−(OC=OCH2CH2CH2C=OO)−(CH2CH2O)n−
[但し、nが、Mw900のPEGの場合には20であり、二酸がグルタル酸を表す。]
d)−(OCH2CH2)n−(OC=OCH2CH2CH2CH2C=OO)−(CH2CH2O)n−
[但し、nが、Mw900のPEGの場合には20であり、二酸がアジピン酸を表す。]
a)−(OCH2CH2)n−(OC=OCH2OCH2C=OO)−(CH2CH2O)n−
[但し、nが、Mw900のPEGの場合には20であり、二酸がジグリコール酸を表す。]
b)−(OCH2CH2)n−(OC=OCH2CH2C=OO)−(CH2CH2O)n−
[但し、nが、Mw900のPEGの場合には20であり、二酸がコハク酸を表す。]
c)−(OCH2CH2)n−(OC=OCH2CH2CH2C=OO)−(CH2CH2O)n−
[但し、nが、Mw900のPEGの場合には20であり、二酸がグルタル酸を表す。]
d)−(OCH2CH2)n−(OC=OCH2CH2CH2CH2C=OO)−(CH2CH2O)n−
[但し、nが、Mw900のPEGの場合には20であり、二酸がアジピン酸を表す。]
マクロマーのR2残基部分の分子量は、約80〜20,000g/モルの範囲内であっても良い。
また、マクロマーは、下式II:
[但し、fが、マクロマーにおける末端基の数を表す。]
で表されるポリイソシアネートマクロマーであっても良い。
また、マクロマーは、下式II:
で表されるポリイソシアネートマクロマーであっても良い。
f=2である場合、式IIは直鎖のマクロマーを表し、fが3以上の場合、式IIは、分岐のマクロマーを表す。
分岐のマクロマーの他の種類は、以下にIIIとして示される。かかるマクロマーは、過剰の、式Iで表される直鎖のイソシアネート末端マクロマーを、多官能性の活性水素末端化合物、例えば、R6で示されるようなヒドロキシ末端化合物とカップリングさせることによって調製される。
[但し、式中において、ポリオールは、g+1ヒドロキシル末端基を有する。]。
マクロマーの分子量および分岐度は、生体力学的特性、例えば弾性、接着強度および結合力、粘性、吸着性ならびに水取り込み性(water-uptake)(膨張)を決定する場合の重要な要因である。
2接着強度は、生物組織に接着させるための接着剤/シーラント材料の能力を定量化する。流体破裂圧力試験のASTM2392−04によって測定される。破裂圧力試験は、基体(心膜、硬膜またはコラーゲン)に0.5cmの直線の切れ目を裁断し、そして基体を試験用固定具に載置することによって行われる。シーラントは切れ目に施され、そして硬化される。流体が充填された注射器ポンプを用いて、増加圧力が基体の横側に施された。シーラントが破裂した際の最大圧が記録される。
1,3結合力は、引張力に抗するための接着剤/シーラント材料の固有の能力を称する。結合力および弾性は、伸張率(Elongation and Modulus)で測定され、すなわち硬化されたシーラントの引張性試験片が、フィルムとして型取ることによって製造される。サンプルは、破損するまで2.54cm/分(1インチ/分)の条件下で引張下にて試験される。破損時の最大の負荷および伸びが記録される。
1,3結合力は、引張力に抗するための接着剤/シーラント材料の固有の能力を称する。結合力および弾性は、伸張率(Elongation and Modulus)で測定され、すなわち硬化されたシーラントの引張性試験片が、フィルムとして型取ることによって製造される。サンプルは、破損するまで2.54cm/分(1インチ/分)の条件下で引張下にて試験される。破損時の最大の負荷および伸びが記録される。
式IIIで表されるマクロマーの分子量の範囲は、約500〜20,000g/モルの範囲であっても良く、約500〜約4000g/モルの範囲であるのが好ましい。
〔マクロマー含有調剤〕
医学的に受容可能な調剤は、ポリイソシアネートマクロマー、溶剤、触媒、界面活性剤、安定剤または酸化防止剤、および着色添加剤を含んでいても良い。
医学的に受容可能な調剤は、ポリイソシアネートマクロマー、溶剤、触媒、界面活性剤、安定剤または酸化防止剤、および着色添加剤を含んでいても良い。
一般に、溶剤は、親水性溶剤であり、非限定例としてジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトン、ジメトキシPEGs、グリセリン、Tween80、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、および1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)を含む。低い親水性の溶剤も考えられ、例えば乳酸エチル、トリアセチン、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、種々のエステル溶剤(例えばクエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、トリ−n−ブチルシトレート(tri-n-butyl citrate)、アセチルトリ−n−ブチルシトレート(acetyltri-n-butyl citrate)、酢酸エチル等)であっても良い。例えば、溶剤は、溶剤およびマクロマーの合計重量に対して、約50重量%以下の量で使用され得る。
溶剤は、マクロマーの調製で幾つかの役割を果たす:(1)粘度の制御、(2)気泡/フォームの形成および気泡の漏れの制御、(3)組織の浸透性を高める、および(4)組織の湿潤の改善。調剤の粘度は、0.01〜100Pa・s(10〜100,000cp)の範囲であり、0.5〜50Pa・s(500〜50,000cp)の範囲であるのが好ましい。
また、界面活性剤は、フォーム形成の制御のために調剤に添加されても良く:特に、当該分野で知られているような、非イオン性界面活性剤、例えばTween、ブリジ(Brij)、およびシロキサン、ならびにイオン性界面活性剤、例えばレシチン(ホスファチジルコリン)、ナトリウムドデシルスルフェートである。
また、触媒は、反応速度を上昇させるために調剤に添加されても良く、例えばトリエチレンジアミン(DABCD)、ピリジン、エチル−2−ピリジルアセテート、およびオクタン酸スズ(stannous octoate)である。
マクロマーの調剤で利用され得る着色添加剤は、非限定例として、メチレンブルー、FD&Cブルーの#1または#2、および吸水性医療用具、例えば縫合糸に用いられる一般的な着色添加剤である。
酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)は、生成物の貯蔵安定性を改善するためにマクロマーの調剤に含まれていても良い。
〔接着剤系〕
接着剤系の非限定の一例として、マクロマーおよび溶剤が使用状態になるまで別個に保存される系を挙げられる。例えば、マクロマーは、二連式注射器(a double barrel syringe)の一方のバレルに保存されていても良く、一方、溶剤は、もう一方のバレルに保存される。或いは、マクロマーおよび溶剤は、使用前に一般的な手段によって混合されても良い。
接着剤系の非限定の一例として、マクロマーおよび溶剤が使用状態になるまで別個に保存される系を挙げられる。例えば、マクロマーは、二連式注射器(a double barrel syringe)の一方のバレルに保存されていても良く、一方、溶剤は、もう一方のバレルに保存される。或いは、マクロマーおよび溶剤は、使用前に一般的な手段によって混合されても良い。
〔生体適合性の弾性ゲル〕
マクロマーの生体内重合の後に得られるポリマーは、生物分解性の弾性ゲルであり、そして、その分解生成物は、生体適合性および水溶性の両方であるべきなので、分解生成物は、廃棄物として人体から完全に取り除かれる。
マクロマーの生体内重合の後に得られるポリマーは、生物分解性の弾性ゲルであり、そして、その分解生成物は、生体適合性および水溶性の両方であるべきなので、分解生成物は、廃棄物として人体から完全に取り除かれる。
特に、マクロマーまたはその調剤は重合して、以下の反応スキーム:
O=C=N−X−N=C=O(マクロマー)+H2OによりHOOCHN−X−NHCOOH(カルバミン酸)の形成(これは、身体の状態下で、H2N−X−NH2+CO2に自発的に分解する。)
[但し、Xが2個の末端官能基の間の構造成分を表す。]
を介して、水または体液との接触時に生体適合性の弾性ゲルを形成する。Xは、上述の式I、IIまたはIII等のマクロマーの種類に応じて異なる。
O=C=N−X−N=C=O(マクロマー)+H2OによりHOOCHN−X−NHCOOH(カルバミン酸)の形成(これは、身体の状態下で、H2N−X−NH2+CO2に自発的に分解する。)
[但し、Xが2個の末端官能基の間の構造成分を表す。]
を介して、水または体液との接触時に生体適合性の弾性ゲルを形成する。Xは、上述の式I、IIまたはIII等のマクロマーの種類に応じて異なる。
その後、H2N−X−NH2は、他のO=C=N−X−N=C=O(マクロマー)のイソシアネート基と反応して、X−[NHCONH−X−]n−(弾性ゲル)を形成する。
ゲルにおける繰り返し単位は、以下の部門に示され、そしてXに応じて分岐していても良い。
〔分解生成物〕
本願明細書に記載のマクロマーから形成される弾性ゲルは、生物分解性であり、そして生体内での加水分解によって分解して、芳香族の分解生成物を含む分解生成物を形成するが、分解生成物は、生体適合性で且つ水溶性の両方である。芳香族の分解生成物における水溶性を確実にするために、弾性ゲルは、芳香族の分解生成物における末端基が水溶性ポリマーの残基となる手法で開裂するように設計される。例えば、マクロマー接着剤またはシーラントの調剤が人体内で重合した後、これにより得られる弾性ゲルは、以下の繰り返し単位:
を有し、この繰り返し単位は、
に相当する。
本願明細書に記載のマクロマーから形成される弾性ゲルは、生物分解性であり、そして生体内での加水分解によって分解して、芳香族の分解生成物を含む分解生成物を形成するが、分解生成物は、生体適合性で且つ水溶性の両方である。芳香族の分解生成物における水溶性を確実にするために、弾性ゲルは、芳香族の分解生成物における末端基が水溶性ポリマーの残基となる手法で開裂するように設計される。例えば、マクロマー接着剤またはシーラントの調剤が人体内で重合した後、これにより得られる弾性ゲルは、以下の繰り返し単位:
例えば、PEG400−アジピン酸PEGエステルから作製されるシーラントが、生体内での生物分解により、PEG4−ジベンゾイルイソシアネート、すなわち構造Iaを有するウレタンに転化されることが考えられる。体内への埋め込み後、弾性ゲルは、最初に加水分解によって、
に分解するが、芳香族の分解生成物を含む全ての分解生成物は、本質的に水溶性である。特に、芳香族の分解生成物は、R3、すなわち末端基としての水溶性ポリマーの残基によって安定化される。
形成される生体適合性の弾性ゲルは、種々の加水分解性結合を含み、この加水分解性結合は、非限定例として脂肪族および芳香族エステル結合、ウレタン結合および尿素結合を含んでいる。弾性ゲルにおける脂肪族エステル結合は、他の種類の結合と比較して、生体内で分解する傾向が高いので、R5の芳香族断片を含む当初の芳香族の分解生成物IVを残す。加水分解の影響を受けやすい芳香族の分解生成物IV断片に他の結合が存在し(例えば、ウレタン、および芳香族エステル)、一方、全ての実用的な目的の場合、芳香族の分解生成物が体内から***される前、かかる結合は生体内で殆ど分解しない。例えば、弾性ゲルにおけるR3とR4との間の急速に加水分解可能な脂肪族エステル結合は、0〜6ヶ月以内に分解する;芳香族の分解生成物における更にゆっくり加水分解可能な芳香族エステル結合は、4〜24ヶ月以内で分解し;芳香族の分解生成物におけるウレタン結合は、4〜24ヶ月以内で分解し;そして芳香族の分解生成物における極めてゆっくり加水分解可能な尿素結合は、24ヶ月から無限までで分解する。マクロマー接着剤またはシーラントの調剤の埋め込みから芳香族の分解生成物IVの体内からの***までの時間枠の間、芳香族の分解生成物IVにおける芳香族エステル、ウレタンおよび尿素の各結合は、殆ど分解しない。
かかる組成物は、多様な医学的用途を有している。例えば、内部外科手術用接着剤として、接着剤は、組織を組織に、組織を医療用具に、そして医療用具を医療用具に結合可能である。シーラントとして、組成物は、組織に、医療用具に、または漏れを防ぐための、医療用具と組織との界面に被覆され得る。組成物は、外科用接着剤の防止等の用途を有していても良い、インシトゥでのフィルム形成に使用され得る。組成物は、フィラー(例:死腔の除去、再建および美容外科)、充填剤(bulking agents)、組織工学(例:足場)の材料、ならびにフォームおよびスポンジが有用である他の材料としての用途を有していても良い、インシトゥでのフォーム形成に使用され得る。組成物は、その組成物が注入可能であり、局在化され、かつ組織に接着し、これにより注入された部位で留まるゲルをインシトゥで形成するために使用されるように処方され得る。かかる組成物は、細胞の運搬マトリックスならびに他の生物製剤、対生物作用剤および医薬品または栄養補助剤として、そして塞栓剤として、そして対照剤を局在化させるための手段としての用途を有していても良い。また、組成物は、医療用具(例:メッシュ、クリップおよびフィルム)を組織に取り付けるために使用され得る。組成物は、非限定例として心血管、末梢血管、心胸郭、婦人医科、神経系および腹部全体の手術を含む、多くの種類の外科手術において内部で使用され得る。
この組成物は、外科手術用シーラント/接着剤として、気体、液体または固体の潜在的漏れを密閉するために、主な創縫合用具、例えばステープル、縫合糸に対する補助剤として使用可能である。更に詳細には、外科手術用接着剤/シーラントは、手術の処置の一部として、種々の形:例えば、液体、粉末、フィルム、スポンジもしくはフォーム、含浸織布、含浸スポンジもしくはフォーム、またはスプレーで組織に施されても良い。
フィラーとして、マクロマーまたはその調剤は、顔、欠損または空隙のフィラーとして使用されても良い。例えば、調剤は、内部空隙の間隙に施されても良く、そして、そこで重合し、これによりポリマーが内部腔および空隙に充填して、組織の間隙および細孔に浸透および適合する。調剤は、死腔の形成に対する潜在的なリスクを有する非常に多くの処置であって、非限定例として根治的***切除術(すなわち、癌の処置の場合に除去する***および局所リンパ節)、***再建および増強処置、再建または美容上の腹壁形成術および脂肪吸引、顔のしわ取り、肥満患者の帝王切開および子宮摘出、大腿領域の整形外科的処置、切開創ヘルニアの修復、脂肪腫切除術、ならびに外傷性損傷、すなわち閉鎖外傷(closed trauma)を含む、処置の後に使用されても良い。
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明のある実施の形態を説明するが、かかる実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、むしろ本発明の完全な説明の一因と解釈される。
以下の実施例は、本発明のある実施の形態を説明するが、かかる実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、むしろ本発明の完全な説明の一因と解釈される。
〔実施例1〕
ポリマーの調製
比較用プレポリマーA1
Mw900g/モル(50g、0.056モル)のポリエチレングリコールが、真空条件下、120℃で4時間乾燥された。その後、ポリマーが窒素下に室温まで冷却され、そしてグリコリド(12.90g、0.11モル)が添加された。オクタン酸スズが、1モルの触媒:30,000モルのグリコリドにて触媒として添加された。混合物が窒素下に連続して撹拌され、そして150℃に3時間で加熱された。次に、ポリマーが70℃に冷却され、そしてパラフェニレンジイソシアネート(19.57g、0.122モル)が添加された。かかる反応は、4時間混合しつつ窒素下で継続された。これにより得られるプレポリマーの理論構造は、
である。かかるポリマーは、室温で白色の蝋質の樹脂である。
ポリマーの調製
比較用プレポリマーA1
Mw900g/モル(50g、0.056モル)のポリエチレングリコールが、真空条件下、120℃で4時間乾燥された。その後、ポリマーが窒素下に室温まで冷却され、そしてグリコリド(12.90g、0.11モル)が添加された。オクタン酸スズが、1モルの触媒:30,000モルのグリコリドにて触媒として添加された。混合物が窒素下に連続して撹拌され、そして150℃に3時間で加熱された。次に、ポリマーが70℃に冷却され、そしてパラフェニレンジイソシアネート(19.57g、0.122モル)が添加された。かかる反応は、4時間混合しつつ窒素下で継続された。これにより得られるプレポリマーの理論構造は、
プレポリマーB1
酢酸エチルの10%溶液が、1モルのテトラエチレングリコール、2.75モルの4−ニトロベンゾイルクロリド、および6当量の炭酸ナトリウムを用いて調製された。かかる反応は、室温および大気圧において、窒素下でマグネチックスターラーを用いて行われた。次に、ジ−ニトロ中間体、すなわち:
が水素化された。かかるジニトロ中間体を含む酢酸エチル溶液に対して、パラジウム触媒(炭素上の10%のPd)が、激しく撹拌し且つ水素を散布しつつ5%w/wで添加された。これにより、ジ−アミン中間体:
が得られた。
酢酸エチルの10%溶液が、1モルのテトラエチレングリコール、2.75モルの4−ニトロベンゾイルクロリド、および6当量の炭酸ナトリウムを用いて調製された。かかる反応は、室温および大気圧において、窒素下でマグネチックスターラーを用いて行われた。次に、ジ−ニトロ中間体、すなわち:
ジアミンは、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥することによって精製された。その後、かかるジアミン粉末は、真空下、50℃で12時間乾燥された。ジアミンは、1当量のトリホスゲン(triphosgene)に添加され、そして3時間で110℃に加熱された。次に、温度は130℃まで上昇され、12時間真空とした。
構造は、NMRおよび%NCO滴定によって確認された。純度は、ジブチルアミン−ブロック生成物でHPLCを行うことによって確認された。生成物は、室温で琥珀色の粘稠液である。
プレポリマーB2
Mw900g/モル(0.2モル)のポリエチレングリコールが、0.01モル%のポリマー結合パラトルエンスルホン酸と一緒にアジピン酸(0.1モル)に添加された。混合物は160℃に加熱され、そして水が凝縮され、窒素パージによって蒸留した。次に、3時間真空とした。これにより得られたポリオール:
は、透明で、無色の低粘稠性液である。
Mw900g/モル(0.2モル)のポリエチレングリコールが、0.01モル%のポリマー結合パラトルエンスルホン酸と一緒にアジピン酸(0.1モル)に添加された。混合物は160℃に加熱され、そして水が凝縮され、窒素パージによって蒸留した。次に、3時間真空とした。これにより得られたポリオール:
プレポリマーB3
2モルのプレポリマーB1が、1モルのプレポリマーB2に添加され、そして混合され、窒素下に70℃で8時間加熱された。これにより得られたポリマー:
は、室温において粘稠性で、琥珀色の液体であった。
2モルのプレポリマーB1が、1モルのプレポリマーB2に添加され、そして混合され、窒素下に70℃で8時間加熱された。これにより得られたポリマー:
〔実施例2〕
分解の調査
被験ポリマーがガラス上に入れられ、環境湿度下、ゴム状のフィルムが形成されるまで数時間に亘って湿気硬化(moisture cure)された。その後、フィルムは、以下の促進化加水分解条件に付された。かかる方法は、標準塩基で滴定することによって一定のpHを維持し、そして使用された塩基の量を時間に関して測定しつつ試験片を加水分解する工程からなる。かかる測定および滴定は、pHスタット機器(pH stat instrument)(718 STAT Titrator Complete、MetroOhm社製、TiNet2.4ソフトウエアを使用)で自動化された。サンプルは、75℃±0.2℃およびpH7.27で保持される脱イオン水の、70mLの撹拌器付き密閉式浴に導入された。各サンプル浴は、7.27の設定点からpHの変化(pHの低下)に関して連続的にモニターされた。任意の低下が測定された場合、水酸化ナトリウム溶液が添加されて、7.27(NaOH 0.05N)に戻した。加水分解は、滴下塩基が7.27でのpHの維持に必要となくなるまで継続した。未溶解残留物が集められ、乾燥され、そして秤量された。残留質量が報告された。
分解の調査
被験ポリマーがガラス上に入れられ、環境湿度下、ゴム状のフィルムが形成されるまで数時間に亘って湿気硬化(moisture cure)された。その後、フィルムは、以下の促進化加水分解条件に付された。かかる方法は、標準塩基で滴定することによって一定のpHを維持し、そして使用された塩基の量を時間に関して測定しつつ試験片を加水分解する工程からなる。かかる測定および滴定は、pHスタット機器(pH stat instrument)(718 STAT Titrator Complete、MetroOhm社製、TiNet2.4ソフトウエアを使用)で自動化された。サンプルは、75℃±0.2℃およびpH7.27で保持される脱イオン水の、70mLの撹拌器付き密閉式浴に導入された。各サンプル浴は、7.27の設定点からpHの変化(pHの低下)に関して連続的にモニターされた。任意の低下が測定された場合、水酸化ナトリウム溶液が添加されて、7.27(NaOH 0.05N)に戻した。加水分解は、滴下塩基が7.27でのpHの維持に必要となくなるまで継続した。未溶解残留物が集められ、乾燥され、そして秤量された。残留質量が報告された。
表1は、本発明の組成物B3から得られる分解生成物の水溶性が、比較用組成物のA1の場合より大幅に大きいことを示している。
〔実施の態様〕
(1)
下記の式のポリイソシアネートマクロマーであって、
但し、
fが2以上であり、
“a”が0〜5までであり、
“a”が1〜5までの場合、R1が、
であり、
但し、
R1のエチレンオキシド部分が直鎖かまたは分岐であっても良く、
cが1〜100までの範囲であっても良く、
R2が、
であり、
但し、
R3が、水溶性ポリマーの直鎖または分岐の残基であり、
前記残基は、
R4に対するエステル結合を形成可能であり、かつ、
(i)“a”が0の場合、ベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基と共にエステル結合を形成可能であり、または、
(ii)“a”が1以上の場合、R1に対してウレタン結合を形成可能であり、
R4が、カルボキシレート末端基を有することが可能な有機残基である、
ポリイソシアネートマクロマー。
(2) 実施態様1に記載のマクロマーにおいて、
fは、2であり、
前記マクロマーは、下記の式で表される、
マクロマー。
(3) 実施態様1に記載のマクロマーにおいて、
R2は、
からなる群から選択され、
但し、
nが2〜250までであり、
mが1〜10までである、
マクロマー。
(4) 実施態様1に記載のマクロマーにおいて、
R3は、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリアクリル酸ポリマーおよび共重合体、ポリオキサゾリン、ポリホスファジン、ポリアクリルアミド、ポリペプチド、ならびにこれらの水溶性誘導体からなる群から選択される化合物の残基であり、
R4は、ジグリコール酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、酒石酸、およびカルボン酸末端ポリアルキレングリコールからなる群から選択される化合物の残基である、マクロマー。
(5) 生体適合性ポリマーにおいて、
下記の繰り返し単位を含み、
但し、
R3が、R4とエステル結合を形成可能で、且つR5とウレタン結合を形成可能な水溶性ポリマーの直鎖または分岐の残基であり、
R4が、カルボキシレート末端基を有することが可能な有機残基である、
生体適合性ポリマー。
(6) 医薬的に受容可能な調剤において、
実施態様1に記載のマクロマーと、
少なくとも1種の溶剤と、
を含む、医薬的に受容可能な調剤。
(7) 接着剤系において、
溶剤を含む第1のハウジングと、
実施態様1に記載のマクロマーを含む第2のハウジングと、
を含む、接着剤系。
(8) 実施態様1に記載のマクロマーの製造方法において、
(a)直鎖のポリアルキレングリコールをポリカルボン酸と縮合する工程であって、前記ポリカルボン酸が、前記ポリアルキレングリコールのヒドロキシル基で終結されており、これによりポリエチレングリコールエステルポリオールを形成する工程と、
(b)芳香族ジニトロ中間体を合成する工程と、
(c)前記芳香族ジニトロ中間体を水素化して、ジアミン中間体を形成する工程と、
(d)前記ジアミン中間体を精製する工程と、
(e)前記ジアミン中間体をホスゲン化して(phosgenating)、ジイソシアネートを形成する工程と、
(f)前記ジイソシアネート中間体を前記ポリエチレングリコールエステルポリオールと反応させて、イソシアネート末端ポリエチレングリコールエステルウレタンを形成する工程と、
を含む、方法。
(9) 内部傷を密封する方法において、
実施態様1に記載のマクロマーまたはそのマクロマーの組成物(composition)を溶剤と混合して、接着剤組成物を得る工程と、
前記接着剤組成物を傷に施す工程と、
前記接着剤組成物により、弾性ゲルを形成する工程と、
を含む、方法。
(10) 実施態様9に記載の方法において、
前記接着剤組成物は、注射器を介して注射可能である、方法。
(11) 実施態様10に記載の方法において、
前記接着剤組成物の粘度は、約0.5〜50Pa・s(約500〜50,000cP)である、方法。
(12) マクロマーにおいて、
ベンゾイルイソシアネート末端部分と、
80〜10,000の範囲の分子量を有する水溶性ポリマーの少なくとも2種の残基であって、前記ベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基に隣接し、それによって、前記マクロマーに少なくとも2つのエステル結合を形成する、残基と、
を含む、マクロマー。
(13) 実施態様12に記載のマクロマーにおいて、
前記水溶性ポリマーは、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリアクリル酸ポリマーおよび共重合体、ポリオキサゾリン、ポリホスファジン、ポリアクリルアミド、ポリペプチド、ならびにこれらの水溶性誘導体からなる群から選択される化合物である、マクロマー。
(14) 実施態様13に記載のマクロマーにおいて、
前記水溶性誘導体は、アミド、尿素およびウレタンからなる群から選択される部分を含む、マクロマー。
(1)
下記の式のポリイソシアネートマクロマーであって、
fが2以上であり、
“a”が0〜5までであり、
“a”が1〜5までの場合、R1が、
但し、
R1のエチレンオキシド部分が直鎖かまたは分岐であっても良く、
cが1〜100までの範囲であっても良く、
R2が、
但し、
R3が、水溶性ポリマーの直鎖または分岐の残基であり、
前記残基は、
R4に対するエステル結合を形成可能であり、かつ、
(i)“a”が0の場合、ベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基と共にエステル結合を形成可能であり、または、
(ii)“a”が1以上の場合、R1に対してウレタン結合を形成可能であり、
R4が、カルボキシレート末端基を有することが可能な有機残基である、
ポリイソシアネートマクロマー。
(2) 実施態様1に記載のマクロマーにおいて、
fは、2であり、
前記マクロマーは、下記の式で表される、
(3) 実施態様1に記載のマクロマーにおいて、
R2は、
但し、
nが2〜250までであり、
mが1〜10までである、
マクロマー。
(4) 実施態様1に記載のマクロマーにおいて、
R3は、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリアクリル酸ポリマーおよび共重合体、ポリオキサゾリン、ポリホスファジン、ポリアクリルアミド、ポリペプチド、ならびにこれらの水溶性誘導体からなる群から選択される化合物の残基であり、
R4は、ジグリコール酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、酒石酸、およびカルボン酸末端ポリアルキレングリコールからなる群から選択される化合物の残基である、マクロマー。
(5) 生体適合性ポリマーにおいて、
下記の繰り返し単位を含み、
R3が、R4とエステル結合を形成可能で、且つR5とウレタン結合を形成可能な水溶性ポリマーの直鎖または分岐の残基であり、
R4が、カルボキシレート末端基を有することが可能な有機残基である、
生体適合性ポリマー。
(6) 医薬的に受容可能な調剤において、
実施態様1に記載のマクロマーと、
少なくとも1種の溶剤と、
を含む、医薬的に受容可能な調剤。
(7) 接着剤系において、
溶剤を含む第1のハウジングと、
実施態様1に記載のマクロマーを含む第2のハウジングと、
を含む、接着剤系。
(8) 実施態様1に記載のマクロマーの製造方法において、
(a)直鎖のポリアルキレングリコールをポリカルボン酸と縮合する工程であって、前記ポリカルボン酸が、前記ポリアルキレングリコールのヒドロキシル基で終結されており、これによりポリエチレングリコールエステルポリオールを形成する工程と、
(b)芳香族ジニトロ中間体を合成する工程と、
(c)前記芳香族ジニトロ中間体を水素化して、ジアミン中間体を形成する工程と、
(d)前記ジアミン中間体を精製する工程と、
(e)前記ジアミン中間体をホスゲン化して(phosgenating)、ジイソシアネートを形成する工程と、
(f)前記ジイソシアネート中間体を前記ポリエチレングリコールエステルポリオールと反応させて、イソシアネート末端ポリエチレングリコールエステルウレタンを形成する工程と、
を含む、方法。
(9) 内部傷を密封する方法において、
実施態様1に記載のマクロマーまたはそのマクロマーの組成物(composition)を溶剤と混合して、接着剤組成物を得る工程と、
前記接着剤組成物を傷に施す工程と、
前記接着剤組成物により、弾性ゲルを形成する工程と、
を含む、方法。
(10) 実施態様9に記載の方法において、
前記接着剤組成物は、注射器を介して注射可能である、方法。
(11) 実施態様10に記載の方法において、
前記接着剤組成物の粘度は、約0.5〜50Pa・s(約500〜50,000cP)である、方法。
(12) マクロマーにおいて、
ベンゾイルイソシアネート末端部分と、
80〜10,000の範囲の分子量を有する水溶性ポリマーの少なくとも2種の残基であって、前記ベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基に隣接し、それによって、前記マクロマーに少なくとも2つのエステル結合を形成する、残基と、
を含む、マクロマー。
(13) 実施態様12に記載のマクロマーにおいて、
前記水溶性ポリマーは、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリアクリル酸ポリマーおよび共重合体、ポリオキサゾリン、ポリホスファジン、ポリアクリルアミド、ポリペプチド、ならびにこれらの水溶性誘導体からなる群から選択される化合物である、マクロマー。
(14) 実施態様13に記載のマクロマーにおいて、
前記水溶性誘導体は、アミド、尿素およびウレタンからなる群から選択される部分を含む、マクロマー。
Claims (5)
- 下記の式のポリイソシアネートマクロマーであって、
fが2以上であり、
“a”が0〜5までであり、
“a”が1〜5までの場合、R1が、
但し、
R1のエチレンオキシド部分が直鎖かまたは分岐であっても良く、
cが1〜100までの範囲であっても良く、
R2が、
但し、
R3が、水溶性ポリマーの直鎖または分岐の残基であり、
前記残基は、
R4に対するエステル結合を形成可能であり、かつ、
(i)“a”が0の場合、ベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基と共にエステル結合を形成可能であり、または、
(ii)“a”が1以上の場合、R1に対するウレタン結合を形成可能であり、
R4が、カルボキシレート末端基を有することが可能な有機残基である、
ポリイソシアネートマクロマー。 - 請求項1に記載のマクロマーにおいて、
R3は、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリアクリル酸ポリマーおよび共重合体、ポリオキサゾリン、ポリホスファジン、ポリアクリルアミド、ポリペプチド、ならびにこれらの水溶性誘導体からなる群から選択される化合物の残基であり、
R4は、ジグリコール酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、酒石酸、およびカルボン酸末端ポリアルキレングリコールからなる群から選択される化合物の残基である、マクロマー。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
JP2010188132A (ja) * | 2009-02-19 | 2010-09-02 | Tyco Healthcare Group Lp | 接着処方物 |
JP2012512948A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | エシコン・インコーポレイテッド | イソシアネート末端マクロマー並びに内部接着剤又は封止剤としての使用のためのその製剤 |
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CA2499447C (en) * | 2002-10-28 | 2011-03-29 | Tyco Healthcare Group Lp | Fast curing compositions |
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BR112014013307A2 (pt) * | 2011-12-01 | 2017-06-13 | Ethicon Inc | metodologia in vitro para prever o tempo de absorção in vivo dos dispositivos e implantes poliméricos bioabsorvíveis |
US11045576B2 (en) * | 2014-10-09 | 2021-06-29 | Coloplast A/S | Composition comprising a polymer and a switch initiator |
CN109260505B (zh) * | 2018-11-12 | 2021-02-09 | 上海交通大学 | 一种多组分骨粘合材料及使用方法 |
CN113980239B (zh) * | 2021-11-09 | 2023-01-10 | 美瑞新材料股份有限公司 | 利用硝基苯胺异构体混合物制备热塑性聚氨酯弹性体的方法及其产品 |
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Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE505703C2 (sv) * | 1995-12-15 | 1997-09-29 | Polyrand Ab | Linjär blockpolymer innefattande urea- och uretangrupper, förfarande för framställning av linjära blockpolymerer samt användning av blockpolymererna som implantat |
DE3245321A1 (de) * | 1982-12-08 | 1984-06-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diisocyanate oder diisocyanat-gemische, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung zur herstellung von polyurethankunststoffen |
US4740534A (en) * | 1985-08-30 | 1988-04-26 | Sanyo Chemical Industries, Ltd. | Surgical adhesive |
US5175229A (en) * | 1986-11-18 | 1992-12-29 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Biocompatible polyurea-urethane hydrated polymers |
US4829099A (en) * | 1987-07-17 | 1989-05-09 | Bioresearch, Inc. | Metabolically acceptable polyisocyanate adhesives |
US4804691A (en) * | 1987-08-28 | 1989-02-14 | Richards Medical Company | Method for making a biodegradable adhesive for soft living tissue |
JP2691722B2 (ja) * | 1988-03-07 | 1997-12-17 | 旭硝子株式会社 | 外科用接着剤 |
US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
JPH06104116B2 (ja) * | 1988-11-29 | 1994-12-21 | 三菱化成株式会社 | 創傷被覆材 |
EP0390481B1 (en) * | 1989-03-23 | 1996-02-28 | Sanyo Chemical Industries Ltd. | Surgical adhesive sheet |
US5118779A (en) * | 1989-10-10 | 1992-06-02 | Polymedica Industries, Inc. | Hydrophilic polyurethane elastomers |
US5192536A (en) * | 1990-10-26 | 1993-03-09 | Huprich Carl A | Method and composition for coating a wound with polyether polyurethane |
JP2928892B2 (ja) * | 1990-11-27 | 1999-08-03 | 三洋化成工業株式会社 | 外科用接着剤 |
GB9102660D0 (en) * | 1991-02-07 | 1991-03-27 | Ultra Lab Ltd | Wound dressing materials |
US5584801A (en) * | 1991-05-07 | 1996-12-17 | Kotec Limited | Wound covering |
US5804213A (en) * | 1991-10-09 | 1998-09-08 | Lectec Corporation | Biologically active aqueous gel wound dressing |
JP3541948B2 (ja) * | 1992-10-02 | 2004-07-14 | バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシヤフト | 特に深傷を治療するための親水性ポリウレタンゲルフォーム、親水性ポリウレタンゲルフォームを基とする創傷用包帯および製造方法 |
EP0754064B1 (en) * | 1994-04-08 | 2003-05-28 | Atrix Laboratories, Inc. | An adjunctive polymer system for use with medical device |
US6375966B1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-04-23 | Scented Technologies, Llc | Polyurethane/polyurea matrices for the delivery of active agents |
US6524327B1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-02-25 | Praxis, Llc | In-situ bonds |
US6296607B1 (en) * | 2000-10-20 | 2001-10-02 | Praxis, Llc. | In situ bulking device |
US7264823B2 (en) * | 2002-02-08 | 2007-09-04 | University Of Pittsburgh | Medical adhesive and methods of tissue adhesion |
CA2499447C (en) * | 2002-10-28 | 2011-03-29 | Tyco Healthcare Group Lp | Fast curing compositions |
-
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012512948A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | エシコン・インコーポレイテッド | イソシアネート末端マクロマー並びに内部接着剤又は封止剤としての使用のためのその製剤 |
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