CN101137688A - 二异氰酸酯封端的大分子单体及其用作体内粘合剂或密封剂的制剂 - Google Patents

二异氰酸酯封端的大分子单体及其用作体内粘合剂或密封剂的制剂 Download PDF

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Abstract

本发明描述了一种新型大分子单体，该大分子单体包括异氰酸基苯甲酰基末端部分和至少两个与异氰酸基苯甲酰基部分的羰基相邻的水溶性聚合物的残基，所述聚合物具有80至10,000的分子量，从而在大分子单体中形成至少两个酯键。

Description

二异氰酸酯封端的大分子单体及其用作体内粘合剂或密封剂的制剂
发明领域
本发明描述一种新型多异氰酸酯大分子单体及其形成一种用于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹外科的体内粘合剂或密封剂的用途。更具体地讲，所述大分子单体或其制剂在人体中聚合成一种弹性凝胶，该弹性凝胶为生物相容性，并且降解成非毒性、生物相容的产物。此外，降解产物为水溶性，因此允许降解产物从人体作为废产物排除。
发明背景
通常，组织粘合剂的关键需求是：
(1)在使用时，粘合剂必须非常类似于未损伤组织的力学性质；
(2)粘合剂应提供用于“基本”固定的足够粘性，并且有机会在强力凝固之前操作和重新定位；
(3)在粘合剂固化中涉及的任何放热过程均应不伤害周围组织；
(4)粘合剂不应对周围健康组织引起任何毒性反应，并且应尽可能地促进新组织再生；
(5)粘合剂不应释放有害的降解产物；
(6)粘合剂应降解，并且在其降解时应由新组织代替，同时最低程度地结疤；和
(7)任何降解产物不应在身体内积累，而应通过***或加入自然生物化学循环而自然消除。
[“Polymeric Biomaterials”(聚合生物材料)，2nd Ed.，Marcel DekkerInc.，(2002)pp.716]
在本领域人们已熟悉可用二异氰酸酯单体形成聚合物粘合剂。然而，很多市售的二异氰酸酯单体为显示毒性和过敏危险并且聚合成具有毒性降解产物(例如芳胺)的产物的小分子二异氰酸酯单体。因此，市售小分子二异氰酸酯单体不适合为人们用作体内粘合剂或密封剂。
新陈代谢可接受的多异氰酸酯单体描述于美国专利第4,829,099号。更具体地讲，该参考文献在化学式“I，优选”中描述了一种芳族苯甲酰基异氰酸酯封端的单体，所述单体具有羟基乙酸残基和聚乙二醇残基。该参考文献指出，所得聚合物将最终降解成新陈代谢可接受的产物，包括对-氨基苯甲酸、聚乙二醇和羟基乙酸。虽然所得聚合物原则上能够降解成前述化合物，但我们相信只有羟基乙酸残基在体内水解，产生水溶性和水不溶性片段的混合物。水溶性片段将通过从身体***自然排除。然而，水不溶性片段不会自然排除，导致水不溶性片段在身体内不合乎需要地积累。
美国专利第6,210,441号描述了用市售小分子二异氰酸酯制备的聚酯-氨基甲酸酯-脲嵌段共聚物，所述小分子二异氰酸酯如甲苯二异氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷-4，4′-二异氰酸酯(MDI)和1，6-己二异氰酸酯(HMDI)。然而，这些共聚物不适合用作外科粘合剂或密封剂，因为共聚物已经聚合，即已经固化，并且不会提供足够的操作和重新定位机会。另外，不能相信此类共聚物非常类似于未损伤组织的力学性质。
因此，为了提供操作和重新定位的机会，需要具有一种能够在体内聚合成体内粘合剂或密封剂的基于单体的体内粘合剂或密封剂制剂。具体地讲，需要粘合剂或密封剂制剂在固化或凝固之前填充体内空腔和空隙，穿透并适形于组织的间隙和孔隙。
此外，需要具有一种在体内聚合的基于单体的体内粘合剂或密封剂制剂，其中单体、其制剂及所产生的聚合物均为生物相容性。产生的聚合物也应可生物降解。
最后，所产生聚合物的降解产物应合乎需要地具有生物相容性和水溶性两种性质，以便降解产物从人体作为废产物完全排除。
发明概述
本发明描述了一种新型大分子单体，该大分子单体包括异氰酸基苯甲酰基(benzoyl isocyanate)末端部分和至少两个与异氰酸基苯甲酰基部分的羰基相邻的水溶性聚合物的残基，所述聚合物具有80至10,000的分子量，从而在大分子单体中形成至少两个酯键。
定义
除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域的技术人员普遍了解的相同含义。本文提到的所有专利和公布均通过引用结合到本文中。
本文所用“生物相容”是指一种材料一旦植入，就不会显著干扰伤口愈合和/或组织再生，并且不会导致任何明显新陈代谢紊乱。
本文所用“可生物降解”和“可生物吸收”是指一种材料以不显著干扰伤口愈合和/或组织再生，并且不会导致任何明显新陈代谢紊乱的方式自发和/或通过哺乳动物体分解成可消耗或消除的成分。
本文所用“水溶性聚合物”是指一种聚合物在环境条件(如体温)下在水中溶解形成透明溶液。
本文所用“多异氰酸酯”是指具有两个或多个异氰酸酯基的化合物。
本文所用“氨基甲酸酯键”是指由氨基甲酸酯部分衍生并且具有含羰基的官能团的残基，其中羰基碳同时连接到醚氧和胺氮上：
[“Organic Chemistry”，J.McMurry，2nd ed.，Brooks/Cole PublishingCompany，(1988)，pp1129]
本文所用“脲键”是指由具有含羰基的官能团的部分衍生的残基，其中羰基碳连接到相同的胺氮单元上：
Figure A20068000735900081
[″Nomenclature of Organic Chemistry″，Pergamon Press，Oxford，(1979)]
发明详述
如上所述，能够在体内聚合成体内粘合剂或密封剂的基于单体的体内粘合剂或密封剂制剂应使其施加到的组织湿润，在固化或凝固之前穿透并适形于组织的间隙和孔隙。此外，单体、其制剂及产生的聚合物应为生物相容性。
本文所述的单体及其制剂适于体内应用，因为所述单体、其制剂及产生的聚合物均不在人体内代谢成毒性产物。
此外，单体及其制剂在与水或体液接触时聚合成生物相容的聚合物。然后，生物相容的聚合物在体内降解成为生物相容和水溶性的降解产物，降解产物随后从人体作为废产物排除。
所述单体及其制剂具有多种医疗用途，例如，作为体内外科粘合剂或密封剂，填充剂(如去除死空间，整形外科和整容外科)，作为组织工程(台架)的基质，作为细胞递送基质，其它生物制剂(biologics)、生物活性剂和医药或类药营养(neutraceutical)剂或粘合阻止阻挡层。所述单体及其制剂可用于很多类型的外科，包括但不限于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹外科。
大分子单体
本文所述的单体为一种以异氰酸基苯甲酰基基团封端并且具有结构式I的生物相容性多异氰酸酯大分子单体：
Figure A20068000735900082
其中R1为包含氨基甲酸酯键的有机残基，在“a”的值为1或更大，优选1至5时，该氨基甲酸酯键连接到R2。式I中“a”的值也可为0。
在“a”为1或更大时R1的实例如下所示：
Figure A20068000735900091
其中R1的亚乙氧基(ethylene oxide)部分可为线形或支化，并且c可为1至100，优选1至10。
式I中R2的一般结构如下所示：
其中式I中的R2具有可在体内生物降解的可水解酯键。
R3可为一种水溶性聚合物的残基，该残基包括但不限于聚亚烷基二醇(如聚乙二醇)、聚氧化烯烃、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚甲基丙烯酸羟甲酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚噁唑啉、聚膦嗪、聚丙烯酰胺、多肽或任何上述聚合物的水溶性衍生物的残基，该残基能够与R4一起形成酯键，并且(i)在“a”为0时，与异氰酸基苯甲酰基部分的羰基一起形成酯键，或者(ii)在“a”为1或更大时，与R1一起形成氨基甲酸酯键。此外，R3可为线形或支化。当R3为聚乙二醇残基-(OCH2CH2)n-，并且“a”为1或更大时，n应大得足以使降解产物IV(如下所示)为水溶性。例如，n可为2至250，优选5至100，更优选5至25。R3的分子量可为80至10,000，优选200至4000，更优选200至1000。水溶性聚合物的这些残基必须在R3位置偶合至大分子单体，并且对降解产物的溶解性至关重要，这将在以下更详细讨论。
R4可为能够具有羧酸酯末端基团的有机残基。例如，R4可为例如二甘醇酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸和以羧酸封端的聚亚烷基二醇的残基。如果R4为脂族二羧酸酯：OC＝O(CH2)mC＝OO，则m可为1至10。m的选择根据两个因素：降解产物的生物相容性和溶解性。如果m为0，则大分子单体的二酸水解性降解产物酸性太大，因而对组合物的生物相容性有害。如果m太大，则二酸降解产物将不再为水溶性。
R2的实例包括但不限于由聚乙二醇和带有多个羧基的化合物进行缩聚反应制成的PEG-酯的残基，其中含羧基的化合物包括但不限于二甘醇酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸和以羧酸封端的聚亚烷基二醇。
R2残基的PEG-酯种类的实例包括但不限于：
a.)-(OCH2CH2)n-(OC＝OCH2OCH2C＝OO)-(CH2CH2O)n—，其中n对于Mw900的PEG为20，并且所述二酸为二甘醇酸
b.)-(OCH2CH2)n-(OC＝OCH2CH2C＝OO)-(CH2CH2O)n—，其中n对于Mw900的PEG为20，并且所述二酸为琥珀酸
c.)-(OCH2CH2)n-(OC＝OCH2CH2CH2C＝OO)-(CH2CH2O)n—，其中n对于Mw900的PEG为20，并且所述二酸为戊二酸
d.)-(OCH2CH2)n-(OC＝OCH2CH2CH2CH2C＝OO)-(CH2CH2O)n-，其中n对于Mw900的PEG为20，并且所述二酸为己二酸
其它实例包括支化的R2残基
Figure A20068000735900102
大分子单体的R2残基部分的分子量可为约80至20,000g/mol。大分子单体也可为由式II表示的多异氰酸酯大分子单体：
Figure A20068000735900111
其中f表示大分子单体中末端基团的数目。
当f为2时，式II代表线形大分子单体，当f为3或更大时，式II代表支化的大分子单体。
线形大分子单体的实例包括式Ia和Ib所示的那些大分子单体。
Figure A20068000735900112
支化大分子单体的实例为IIa：
Figure A20068000735900114
支化大分子单体的一种可选类型以下显示为III。这些通过过量式I的线形异氰酸酯封端的大分子单体与多官能活性氢封端的化合物(例如羟基封端的化合物，如R6中所示)偶合来制备：
Figure A20068000735900121
其中该多元醇具有g+1个羟基端基。
大分子单体的分子量和支化度为确定生物力学性质的重要因素，如弹性、粘合及内聚强度、粘度、吸收和水摄入(溶胀)。
性质 范围 用于密封剂的优选范围 用于粘合剂的优选范围
弹性1 10-2000％ 50-500％ 10-50％
粘合强度2 破裂压力：>200mmHg >200mmHg 搭接剪切拉伸强度>IMPa
内聚强度3 0.1-30MPa 0.1-5MPa 5-25MPa
2粘合强度是对粘合剂/密封剂材料粘合到生物组织的能力的定量。粘合强度通过流体破裂压力试验-ASTM2392-04测定，破裂压力试验通过以下方法进行，在基质(心包膜、硬脑膜或胶原)中切出一个0.5cm的线形切口，并将基质放在测试夹具中。将密封剂涂覆到切口，并使其固化。用填充流体的注射泵对基质的横侧施加增加的压力。在密封剂裂开时记录最大压力。
1，3内聚强度指粘合剂/密封剂材料经受拉伸力的内在能力。内聚强度和弹性通过伸长和模量测定-通过流延成薄膜制备固化密封剂的拉伸样品。以1英寸/分钟拉伸样品，直到破坏。记录最大负荷和破坏伸长。
式III大分子单体的分子量范围可为约500至20,000g/mol，优选约500至约4000g/mol。
含大分子单体的制剂
医学上可接受的制剂可包含多异氰酸酯大分子单体、溶剂、催化剂、表面活性剂、稳定剂或抗氧化剂及着色剂。
通常，溶剂为亲水溶剂，包括但不限于二甲亚砜(DMSO)、丙酮、二甲氧基PEG、甘油、吐温80、二甲基异山梨醇、碳酸丙烯酯和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。也可考虑使用较弱亲水性溶剂，如：乳酸乙酯、甘油三乙酸酯、苄醇、苯甲酸苄酯(benzylbenzoate)，各种酯溶剂，如：柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三正丁酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、乙酸乙酯等。例如，所述溶剂可按溶剂和大分子单体的总重量计以高达约50％重量的量使用。
溶剂在大分子单体制剂中起多种作用：(1)控制粘度，(2)控制泡/泡沫的形成和泡逸出，(3)增强组织穿透力，和(4)提供组织湿润改善。制剂的粘度为10至100,000cp，优选500至50,000cp。
也可将表面活性剂加入制剂以控制发泡，包括非离子表面活性剂，如Tween、Brij和硅氧烷；离子表面活性剂，如卵磷脂(磷脂酰胆碱)和十二烷基硫酸钠以及在本领域已知的其它表面活性剂。
也可将催化剂加入制剂中以增加反应速度，如三亚乙基二胺(DABCO)、吡啶、2-吡啶基乙酸乙酯(ethyl-2-pyridyl acetate)和辛酸亚锡。
可用于大分子单体制剂的着色剂包括但不限于亚甲蓝、FD&CBlue#1或#2和在可吸收医疗装置(如缝线)中使用的常规着色剂。
在大分子单体制剂中可以存在抗氧化剂如丁基化的羟基甲苯(BHT)，以改善产物的储存稳定性。
粘合剂***
粘合剂***的一个实例包括但不限于其中大分子单体和溶剂单独储存直到准备使用的***。例如，可将大分子单体储存于双筒注射器的一个筒中，而将溶剂储存于另一个筒中。或者，可在使用前通过任何常规方法混合大分子单体和溶剂。
生物相容性弹性凝胶
在大分子单体于体内聚合后产生的聚合物为一种可生物降解的弹性凝胶，并且其降解产物应具有生物相容性和水溶性两种性质，以便降解产物从人体作为废产物完全排除。
具体地讲，大分子单体或其制剂在与水或体液接触时通过以下反应方案聚合成生物相容的弹性凝胶：
O＝C＝N-X-N＝C＝O(大分子单体)+H2O生成HOOCHN-X-NHCOOH(氨基甲酸)，该化合物在身体环境下自发降解成H2N-X-NH2+CO2
其中X表示两个末端官能团之间的结构部分。X取决于如前定义的式I、II或III的大分子单体的类型。
然后H2N-X-NH2与另一个O＝C＝N-X-N＝C＝O(大分子单体)上的异氰酸酯基团反应生成X-[NHCONH-X-]n-(弹性凝胶)。
凝胶的重复单元在以下部分给出，并且也可以根据X为支化的。
降解产物
由本文所述大分子单体生成的弹性凝胶可生物降解，并且通过体内水解降解成降解产物，包括生物相容并且水溶性的芳族降解产物。为了保证任何芳族降解产物的水溶解性，将弹性凝胶设计成以在芳族降解产物上的末端基团为水溶性聚合物的残基的方式***。例如，在大分子单体粘合剂或密封剂制剂在身体内聚合后，产生的弹性凝胶具有以下重复单元：
其相当于：
Figure A20068000735900151
例如，我们认为，由PEG400-己二酸PEG-酯制成的密封剂在体内生物降解，转化成具有PEG4-二苯甲酰基异氰酸酯的氨基甲酸酯，即结构Ia。在体内植入后，弹性凝胶将首先水解降解成
Figure A20068000735900152
+HOC＝O-(CH2)4-C＝OOH
其中所有降解产物，包括芳族降解产物，均基本上为水溶性。尤其是芳族降解产物通过存在R3(一种水溶性聚合物的残基)作为末端基团来增溶。
所生成的生物相容性弹性凝胶包括各种可水解键，包括但不限于脂族和芳族酯键、氨基甲酸酯键和脲键。弹性凝胶中的脂族酯键比其它类型的键更倾向于在体内降解，从而留下含R5芳族片段的最初芳族降解产物IV。虽然在芳族降解产物IV片段中有易于水解降解的其它键(例如氨基甲酸酯和芳族酯)，但实际上这些键在芳族降解产物从体内***之前不会在体内在显著程度上降解。例如，弹性凝胶中R3和R4之间的可快速水解的脂族酯键在0-6个月内降解，芳族降解产物中更慢水解的芳族酯键在4-24个月内降解，芳族降解产物中的氨基甲酸酯键在4-24个月内降解，而芳族降解产物中极慢水解的脲键在24个月到无限期降解。在大分子单体粘合剂或密封剂制剂植入到芳族降解产物IV从身体***的时间柜架内，芳族降解产物IV中的芳族酯、氨基甲酸酯和脲键不会在任何显著程度上发生降解。
该组合物具有多种医学应用。例如，作为手术的体内粘合剂，该粘合剂可以使组织与组织、组织与医疗装置和医疗装置与医疗装置结合。可将组合物作为密封剂涂覆于组织上，或者涂覆于医疗装置上，或涂覆于医疗装置与组织的界面上以防止渗漏。可用组合物原位形成可具有多种用途的薄膜，如用于防止手术粘合。可用组合物原位形成可具有多种用途的泡沫，如填料(例如，去除死空间、整形外科和整容外科)、增量剂、组织工程(例如台架)材料和在泡沫和海绵有用时的其它材料。可将组合物进行调配，以便其可注入并用于原位形成凝胶，该凝胶经定位并粘合到组织上，停留在它们注入所在的位置上。这些可具有多种应用，如细胞递送基质和其它生物制剂，生物活性剂和医药或类药营养剂，作为栓塞剂，以及作为造影剂(contrasting agent)定位的手段。也可用组合物使医疗装置(例如，网、夹和薄膜)结合到组织上。该组合物可体内用于很多类型的外科，包括但不限于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹外科。
作为外科密封剂/粘合剂，可用其作为基本伤口封闭装置的附件，如钉、缝线，以封闭气体、液体或固体的可能漏隙。更具体地讲，外科粘合剂/密封剂可作为外科步骤的一部分以多种形式施用到组织上，例如以液体、粉末、薄膜、海绵或泡沫、浸渍的织物、浸渍的海绵或泡沫或喷雾的形式使用。
可将大分子单体或其制剂作为填料用作面部、缺陷或空隙填料。例如，可将制剂应用于体内空隙的间隙中并使其在其中聚合，以便使聚合物填充体内空腔和空隙，从而穿透并适形于组织的间隙和孔隙。可在许多有潜在形成死空间的风险的步骤后使用所述制剂，这些步骤包括但不限于根治性***切除术(即，为治疗癌症进行的***和区域***切除)、***再造和增大步骤、整形性或整容性腹部整形术及吸脂术、整容术、对肥胖病人进行的剖腹产术和子宫切除术、对大腿部位进行的矫形外科步骤、切口疝修复、脂肪瘤切除和外伤性损害(即闭合创伤)。
实施例
虽然以下实施例说明本发明的某些实施方案，但不应将它们解释为对本发明的限制，而应解释为对本发明的完全说明。
实施例1.聚合物的制备
比较预聚物A1
将聚乙二醇Mw900g/mol(50g，0.056mol)在120℃真空下干燥4小时。然后使该聚合物在氮气下冷却至室温，并加入乙交酯(12.90g，0.11mol)。以1mol催化剂：30,000mol乙交酯的量加入催化剂辛酸亚锡。在氮气下将混合物连续搅拌，并加热到150℃历经3小时。下一步，使聚合物冷却到70℃，并加入对苯二异氰酸酯(19.57g，0.122mol)。利用搅拌在氮气下继续反应4小时。所产生预聚物的理论结构为：
Figure A20068000735900171
该聚合物在室温为白色蜡状树脂。
预聚物B1
用1mol四甘醇、2.75mol4-硝基苯甲酰氯和6当量碳酸钠制备10％乙酸乙酯溶液。利用磁力搅拌，在氮气下于室温和大气压进行此反应。然后氢化二硝基中间体：
Figure A20068000735900172
利用剧烈搅拌和喷射氢气，将钯催化剂(10％Pd/C)以5％w/w的量加入含二硝基中间体的乙酸乙酯溶液。这得到二胺中间体：
Figure A20068000735900181
通过用含水碳酸氢钠和盐水清洗使二胺纯化，随后经无水硫酸镁干燥。然后将二胺粉末在50℃真空下干燥12小时。将二胺加入到1当量三光气，并加热到110℃历经3小时。然后使加热温度升高到130℃，并施加真空12小时。
得到的产物为：
Figure A20068000735900182
其结构通过NMR和％NCO滴定确定。纯度通过二丁胺-封端的产物进行HPLC来确定。产物在室温为一种琥珀色粘性液体。
预聚物B2
将聚乙二醇Mw900g/mol(0.2mol)与结合聚合物的对甲苯磺酸(0.01mol％)加入己二酸(0.1mol)中。将混合物加热到160℃，并将水冷凝和蒸馏，同时借助于氮气吹扫。下一步施加真空3小时。得到的多元醇
Figure A20068000735900183
为一种澄清、无色低粘性液体。
预聚物B3
将2摩尔预聚物B1加入到1摩尔预聚物B2，在氮气下将其混合，并加热到70℃历经8小时。得到的聚合物
Figure A20068000735900184
在室温为一种粘性琥珀色液体。
实施例2：降解研究
将试验聚合物流延在玻璃上，并在环境湿度下使其湿气固化数小时，直到形成橡胶状薄膜。然后使薄膜经过以下加速水解条件。此方法由以下组成，使试样水解降解，同时通过用标准碱滴定保持恒定pH，并测量随时间使用的碱量。测量和滴定由pH恒定仪(statinstrument)(718STAT Titrator Complete，MetroOhm，利用SoftwareTiNet2.4)自动进行。将样品放入pH为7.27在75℃+/-0.2℃保持的搅拌、密封70ml去离子水浴中。从7.27设定点连续监测各样品浴的pH变化(pH下降)。如果测得任何pH降低，则加入氢氧化钠溶液以使pH返回到7.27(NaOH0.05N)。继续水解，直到不再需要用滴定碱将pH保持在7.27。将未溶解的残余物收集，干燥并且称重。报告剩余质量。
表1：降解研究
降解聚合物的剩余质量，在75℃，pH恒定7.27经10天降解
组合物 结束时剩余的％重量
比较A1 30
本发明B3 0.5
表1表明，本发明组合物B3的降解产物的水溶解性远大于比较组合物A1的降解产物的水溶解性。

Claims (14)

1.一种下式的多异氰酸酯大分子单体：
Figure A2006800073590002C1
其中f为2或更大；“a”为0至5；并且当“a”为1至5时，R1为
Figure A2006800073590002C2
其中R1的亚乙氧基部分可为线形或支化，并且c可为1至100；R2为
其中R3为水溶性聚合物的线形或支化残基，所述残基能够形成连接到R4的酯键，并且(i)在“a”为0时，与异氰酸基苯甲酰基部分的羰基一起形成酯键，或者(ii)在“a”为1或更大时，形成连接到R1的氨基甲酸酯键；并且R4为能够具有羧酸酯端基的有机残基。
2.权利要求1的大分子单体，其中f为2，并且所述大分子单体由下式代表：
Figure A2006800073590002C4
3.权利要求1的大分子单体，其中R2选自：-(OCH2CH2)n-(OC＝OCH2OCH2C＝OO)-(CH2CH2O)n-，
Figure A2006800073590003C1
和
Figure A2006800073590003C2
其中n为2至250，m为1至10。
4.权利要求1的大分子单体，其中R3为选自聚亚烷基二醇、聚氧化烯烃、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚甲基丙烯酸羟甲酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚唑啉、聚膦嗪、聚丙烯酰胺、多肽及其水溶性衍生物的化合物的残基，并且R4为选自二甘醇酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸和以羧酸封端的聚亚烷基二醇的化合物的残基。
5.一种生物相容性聚合物，所述聚合物包含重复单元：
其中R3为水溶性聚合物的线形或支化残基，所述残基能够与R4形成酯键，并且能够与R5形成氨基甲酸酯键；R4为能够具有羧酸酯端基的有机残基。
6.一种医学上可接受的制剂，所述制剂包含权利要求1的大分子单体和至少一种溶剂。
7.一种粘合剂***，所述***包括：
包含溶剂的第一容器；和
包含权利要求1的大分子单体的第二容器。
8.一种制备权利要求1的大分子单体的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使线形聚亚烷基二醇与多元羧酸缩合，以便多元羧酸用自聚亚烷基二醇的羟基封端，从而形成聚乙二醇酯多元醇；
(b)合成芳族二硝基中间体；
(c)将所述芳族二硝基中间体氢化形成二胺中间体；
(d)将所述二胺中间体纯化
(e)使所述二胺中间体光气化形成二异氰酸酯；和
(f)使所述二异氰酸酯中间体与聚乙二醇酯多元醇反应形成异氰酸酯封端的聚乙二醇酯氨基甲酸酯。
9.一种封闭体内伤口的方法，所述方法包括以下步骤：
将权利要求1的大分子单体或其组合物与溶剂混合以获得粘合剂组合物；
将所述粘合剂组合物施用到伤口上；并且
使所述粘合剂组合物形成弹性凝胶。
10.权利要求9的封闭体内伤口的方法，其中所述粘合剂组合物可通过注射器注射。
11.权利要求10的封闭体内伤口的方法，其中所述粘合剂组合物的粘度为约500至50,000cP。
12.一种大分子单体，所述大分子单体包括异氰酸基苯甲酰基末端部分和至少两个与异氰酸基苯甲酰基部分的羰基相邻的水溶性聚合物的残基，所述聚合物具有80至10,000的分子量，从而在大分子单体中形成至少两个酯键。
13.权利要求12的大分子单体，其中所述水溶性聚合物为选自聚亚烷基二醇、聚氧化烯烃、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚甲基丙烯酸羟甲酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚唑啉、聚膦嗪、聚丙烯酰胺、多肽及其水溶性衍生物的化合物。
14.权利要求13的大分子单体，其中所述水溶性衍生物包含选自酰胺、脲和氨基甲酸酯的部分。
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