JP2008526952A - ビオチンおよび光親和性基を含む、マクロライド標的同定用のマクロライド化合物 - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Abstract
Description
式中、
Mは、炎症細胞において蓄積性を有するマクロライドサブユニットを表し、Pは、ビオチンサブユニットまたはビオチンおよび光親和性基を含むサブユニットを表し、Lは、MとPを共有結合的に連結するリンカーを表す。
(i)アザライドを含むマクロライド抗生物質、例えば、エリスロマイシン、ジリスロマイシン、アジスロマイシン、9−ジヒドロ−9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシン、HMR3004、HMR3647、HMR3787、ジョサマイシン、エリスロマイシルアミン、ABT773フルリスロマイシン、クラリスロマイシン、タイロシン、チルミコシン、オレアンドマイシン、デスミコシン(desmycosin)、CP−163505、ロキシスロマイシン、ミオカマイシンおよびロキタマイシンならびにケトライド(例えば、3−ケトン)、ラクタム(例えば、8a−または9a−ラクタム)および1つまたは複数の糖部分を欠く誘導体などのそれらの誘導体。
(ii)FK506、シクロスポリン、アンホテリシンおよびラパマイシンなどのマクロライド免疫抑制剤。
(iii)バフィロマイシン、コンカナマイシン、ナイスタチン、ナタマイシン、カンジシジン、フィリピン、エトルスコマイシン(etruscomycin)、トリコマイシンなどの宿主細胞阻害特性のあるマクロライド抗真菌剤。
または結合であり、
RtおよびRsは、独立してHまたはアルキル(好ましくはメチルまたはH)であり、
RMは、OH、ORp、アルコキシまたは置換アルコキシ(Syn配置かAnti配置のどちらか、またはそれらの混合物)、
RNは、H、Rp、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、または−C(=X)−NRtRsであり、
Xは、OまたはSであるが、
ただし、ZおよびWは、両方が同時に
または結合であることはなく、
(ii)UおよびYは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、またはヒドロキシアルキル(好ましくはH、メチル、またはヒドロキシメチル)であり、
(iii)R1は、ヒドロキシ、ORp、−O−S2、または=Oであり、
(iv)S1は、Hまたは式:
のC/5位における糖部分(例えば、デソサミン基)であり、
式中、
R8およびR9は、両方とも水素であるか、あるいは一緒に結合を形成するか、あるいはR9は、水素であり、R8は、−N(CH3)Ryであり、
Ryは、Rp、Rzまたは−C(O)Rzであり、Rzは、水素またはシクロアルキル(好ましくはシクロヘキシル)またはアルキル(好ましくはC1〜C7アルキル)またはアルケニル(好ましくはC2〜C7−アルケニル)またはアルキニル(好ましくはC2〜C7−アルキニル)アリールまたはヘテロアリールまたはC2〜C7アルキル、C2〜C7アルケニル、C2〜C7アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキルであり(Ryは、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、−C(O)CH3、−CH2−フェニル、またはシクロヘキシルであることが好ましい)、
R10は、水素またはRpであり、
(v)S2糖部分は、式
qが、1〜6の整数の意味を有する(例えば、クラジノシル基であり)、
(vi)R2は、H、ヒドロキシ、ORp基、アルコキシ(好ましくはC1〜C4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ)または置換アルコキシであり、
(vii)Aは、Hまたはメチルであり、
(viii)Bは、メチルまたはエポキシであり、
(ix)Eは、Hまたはハロゲン(好ましくはフッ素)であり、
(x)R3は、ヒドロキシ、ORp基またはアルコキシ(好ましくはC1〜C4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ)、置換アルコキシであるか、あるいはR3は、R5と結合して「架橋」(例えば、環状カーボネートまたはカルバメート)を形成することができる基であるか、あるいはWまたはZが
(xi)R4は、C1〜C4アルキル(好ましくはメチル)であり、
(xii)R5は、H、ヒドロキシ、ORp基、C1〜C4アルコキシ、置換アルコキシまたはR3と結合して架橋(例えば、環状カーボネートまたはカルバメート)を形成してもよい基であり、
(xiii)R6は、HまたはC1〜C4アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)であり、
サブユニットMは、連結基Lを介してサブユニットSに連結する連結部位を有し、連結部位は、以下の
S1、S2上にある任意の反応性のヒドロキシ、N、もしくはエポキシ基、またはS1またはS2が切断されている場合にはアグリコン酸素、すなわち
a.ZまたはW上にある反応性の>N−RNまたは−NRtRsまたは=O基、
b.R1、R2、R3、およびR5のうちのいずれか1つにある反応性のヒドロキシ基、
c.ヒドロキシまたは−NRtRs基にまず誘導体化し、次いでKと連結することができ(例えば、
Lは、必要な間隔を提供するどんなタイプのスペーサー分子であってもよいスペーサーまたはリンカー分子である。例えば、Lは、式IIIAまたはIIIBによって表される連結基であるように選択することができ、
IIIA X1−(CH2)m−X2 または
IIIB X1−(CH2)m−Q−(CH2)n−X2
式中、
X1は、−CH2、−CH2−NH−、−C(O)−、−OC(O)−、=N−O−、−OC(O)NH−または−C(O)NH−から選択され、
X2は、−NH−、−CH2−、−NHC(O)−、−C(=O)−、−O−または−OC(O)−から選択され、
Qは、−NH−、−CH2−または−S−S−であり、
各−CH2−または−NH−基は、C1〜C7−アルキル、C2〜C7−アルケニル、C2〜C7−アルキニル、C(O)Rx、C(O)ORx、C(O)NHRxによって所望により置換されており、Rxは、C1〜C7−アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、
記号mおよびnは、独立して、0〜8の整数であるが、
ただし、Q=NHの場合、nは、ゼロであることはない。
Pは、電磁放射線によって化学的に架橋することができる基と、ビオチンまたはイミノビオチンとを含む光親和性サブユニットである。光親和性サブユニットに含まれているビオチンまたはイミノビオチンの知られている誘導体も本発明に企図されている。
式中、
Rcは、例えば、X2における共有結合連結鎖Lであり、
Rは、O(ビオチン)またはNH(イミノビオチン)であるか、あるいは
Pは、ビオチンおよび光親和性基を含み、下部構造Vによって表すことができるサブユニットを表し、
化合物1、
a)X2が−NHC(O)−である式Iの化合物は、式VIの化合物(L1は、脱離基(ヒドロキシまたはスルホン化N−ヒドロキシスクシンイミド:スルホ−NHSなど)を表す)と、
本発明からの化合物は、標的蛋白、すなわちこの化合物と相互作用する蛋白、ペプチドまたはポリペプチドの同定のために使用される。標的同定は、以下の手法を用いて行うことができることが知られている。
実験
アルゴン下で乾燥CH2Cl2(5mL)中のビオチン(70mg;0.29mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.380mL、2.73mmol);1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(80mg、0.59mmol);アミンM1(230mg、0.29mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(235mg、1.23mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴンの流れの中で室温にて24時間撹拌し、次いで、少量まで蒸発させ、シリカゲルカラム(溶出液:CHCl3:CH3OH:NH4OH=6:1:0.1)で精製すると、化合物1(166mg)が得られた。
MS(m/z):1018.40[MH]+。
化合物2は、実施例1に記載されている手順に従い、アミンM1および2−イミノビオチンから出発して調製する。
乾燥DMF(500μL)中のスルホ−SBED(スルホスクシンイミジル−2−[6−(ビオチンアミド)−2−(p−アジドベンズアミド)ヘキサノアミド]エチル−1,3’−ジチオプロピオネート(10mg、0.011mmol);PIERCE、Rockford、IL、USAから入手)の溶液に、アミンM1(9mg、0.011mmol)を加え、室温にて2時間、暗所で撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2:MeOH:NH4OH=6/1/0.1)により精製すると、化合物3(12mg)が得られた。MS(m/z):1454.60[MH]+。
化合物4(12.84mg)は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM5(9.7mg、0.011mmol)から出発して調製した。
MS(m/z):1468.34[MH]+。
化合物5は、マクロライドM9から出発して調製する。マクロライドを、メタノール中で5−(ビオチンアミド)ペンチルアミンと混合し、55℃にて一夜反応させる。次いで、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2:MeOH:NH4OH=6/1/0.1)により精製すると、化合物5が得られる。
化合物6は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM10から出発して調製する。
化合物7は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM2から出発して調製する。
化合物8は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM3から出発して調製する。
化合物9(9.55mg)は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM4(9mg、0.011mmol)から出発して調製した。
MS(m/z):1455.32[MH]+。
化合物10(7.19mg)は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM6(9mg、0.011mmol)から出発して調製した。
MS(m/z):1455.37[MH]+。
アミンM11
アルゴン下で乾燥CH2Cl2(5mL)中の12−(FMOC−アミノ)ドデカン酸(254mg、0.058mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.760mL);1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(160mg);M1(460mg、0.058mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(470mg)を加えた。反応混合物を、室温にて24時間撹拌し、次いで、少量まで蒸発させ、シリカゲルカラム(溶出液:CHCl3:CH3OH:NH4OH=6:1:0.1)で精製した。FMOCで保護された化合物(137mg)を酢酸エチル(5mL)に溶かし、ピペリジン(2mL)を加え、得られた反応混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮すると、アミンM11(140mg)が得られた。
化合物11(23mg)は、実施例1に記載されている手順に従い、アミンM11(100mg)から出発して調製した。
MS(m/z):1215.42[MH]+。
アミンM12
アミンM12(299mg)は、実施例11のアミンM11についての手順に従い、アミンM4から出発して調製した。
化合物12(36mg)は、実施例1に記載されている手順に従い、アミンM12(150mg)から出発して調製した。
MS(m/z):1215.87[MH]+。
アミンM8
2’,4’’−O−ジ−アセチルクラリスロマイシン(1.24g、1.49mmol)をアクリロニトリル(29.5ml)に溶かし、室温にて撹拌した。tert−ブタノール(0.14ml)を加え、溶液を0℃まで冷却し、次いでNaH(0.06g、2.50mmol)を加え、反応物を室温にて24時間撹拌した。反応が完結した後、アクリロニトリルを減圧下で蒸発させた。水(20ml)およびジクロロメタン(20ml)を加え、層を分離した。有機層を飽和水溶液NaHCO3、水および食塩水で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、ジ−アセチルで保護されたシアノクラリスロマイシン(1.85g)が得られ、メタノール中でLiOHによる脱保護後に、11−シアノエトキシクラリスロマイシン(1.04g)が得られた。
MS:m/z=801.4[M+H]+。
工程1で得られた化合物(0.26g、0.32mmol)を、室温にて氷酢酸(15ml)に溶かし、酸化白金(IV)(0.1g、0.44mmol)を加えた。反応混合物を、4.5バール(450kPa)の圧力下で5時間水素化し、触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。次いで、ジクロロメタンおよび水を粗生成物に加えた。7.6および9.5におけるグラジエント抽出を行い、pH9.5にて得られた有機層を蒸発させた後に、アミンM8(0.62g)が得られた。
MS:m/z=805.7[M+H]+。
化合物13(8.16mg)は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM8(9mg、0.011mmol)から出発して調製した。
MS(m/z):1467.80[MH]+。
化合物14(5.65mg)は、実施例3に記載されている手順に従い、アミンM7(9mg、0.011mmol)から出発して調製した。
MS(m/z):1467.60[MH]+。
Claims (10)
- 式I:
[式中:
Lは連結分子であり;および
Mは下位構造式II:
(式中:
(i)ZおよびWは、独立して、
または結合であり;
ここで、
RtおよびRsは、独立して、Hまたはアルキルであり;
RMはOH、ORP、アルコキシまたは置換アルコキシであり;
RNはH、RP、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたは−C(=X)−NRtRsであり;および
XはOまたはSである;
ただし、
ZおよびWの両方が、同時に、
または結合であることはなく;
(ii)UおよびYは、独立して、H、ハロゲン、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
(iii)R1はヒドロキシ、ORP、−O−S2または=Oであり;
(iv)S1は、C/5位にある、Hまたは式:
R8およびR9は共に水素であるか、一緒になって結合を形成するか、あるいはR9は水素であり、R8は−N(CH3)RYであり、
RYはRP、RZまたは−C(O)RZであり、ここでRZは水素、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリールであるか、あるいはC2−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されているアルキルであり;
R10は水素またはRPである)
で示される糖部分であり;
(v)S2は式:
R3’はHまたはメチルであり、R11は水素、RP、−C(O)(CH2)qNR4R6であるか、あるいはO−R11はR12およびC/4”炭素原子と一緒になって>C=Oまたはエポキシ基を形成する基であり;R12は水素またはO−R11およびC/4”炭素原子と一緒になって>C=Oまたはエポキシ基を形成する基であり;
qは1ないし6の整数である)
で示される糖部分であり;
(vi)R2はH、ヒドロキシ、ORP基、アルコキシまたは置換アルコキシであり;
(vii)AはHまたはメチルであり;
(viii)Bはメチルまたはエポキシであり;
(ix)EはHまたはハロゲンであり;
(x)R3はヒドロキシ、ORP基またはアルコキシ、置換アルコキシであるか、あるいはR3はR5と一緒になって「架橋」を形成することのできる基であるか、あるいはWまたはZが
(xi)R4はC1−C4アルキルであり;
(xii)R5がH、ヒドロキシ、ORP基、C1−C4アルコキシ、置換アルコキシまたはR3と一緒になって架橋を形成しうる基であり;
(xiii)R6はHまたはC1−C4アルキルである)
で示されるマクロライドサブユニットを表し;
ここで、サブユニットMは連結部位を有し、その部位を通り、連結基Lを介してサブユニットPに連結され、その連結部位は1個または複数の以下の基:
a.S1、S2上に位置する任意の反応性ヒドロキシ、Nまたはエポキシ基、あるいはS1またはS2が開裂するならば、アグリコン酸素;
b.ZまたはW上に位置する反応性>N−RNまたは−NRtRsまたは=O基;
c.R1、R2、R3またはR5のいずれか一つに位置する反応性ヒドロキシ基;および
d.まずヒドロキシまたは−NRtRs基に誘導化され、ついでKに連結され得る任意の他の基であり、ここでKは連結分子Lの一部である;
にあり;
Pは光親和性基を担持するサブユニットである]
で示される化合物。 - Lが式IIIAまたはIIIB:
IIIA X1−(CH2)m−X2
IIIB X1−(CH2)m−Q−(CH2)n−X2
[式中:
X1は−CH2、−CH2−NH−、−C(O)−、−OC(O)−、=N−O−、−OC(O)NH−または−C(O)NH−から選択され;
X2は−NH−、−CH2−、−NHC(O)−、−C(=O)−、−O−または−OC(O)−から選択され;
Qは−NH−、−CH2−または−S−S−であり;
−CH2−または−NH−基の各々は、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C(O)RX、C(O)ORX、C(O)NHRXで置換されていてもよく、ここでRXはC1−C7アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよく;
記号のmおよびnは、独立して、0ないし8の整数である;
ただし、QがNHである場合、nは0以外の整数である]
で示される、請求項1記載の化合物。 - Pがビオチンと光親和性基あるいはイミノビオチンと光親和性基を含有するサブユニットを表す、請求項1記載の化合物。
- 光親和性基がアリールアジドである、請求項1記載の化合物。
- マクロライドサブユニットMがFK506、ラパマイシンまたはゲルダナマイシンあるいはその誘導体以外の物質である、請求項1記載の化合物。
- 以下の特徴(i)ないし(xiii):
(i)ZおよびWは、独立して、
(ここで、RtおよびRsは、独立して、Hまたはメチルである)、
(ii)UおよびYは、独立して、H、メチルまたはヒドロキシメチルであり;
(iii)R9は水素で、R8は−N(CH3)RYであり、ここでRYはRP、RZまたは−C(O)RZであり、RZは水素またはシクロヘキシル、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、アリールまたはヘテロアリール、あるいはC2−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されているアルキルであり;
(iv)R9は水素で、R8は−N(CH3)RYであり、ここでRYは水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、−C(O)CH3、−CH2−フェニルまたはシクロヘキシルであり;
(v)R2はC1−C4アルコキシであり;
(vi)EはHまたはフッ素であり;
(vii)R3はヒドロキシ、ORP基、C1−C4アルコキシであり;
(viii)R4はメチルであり;
(ix)R6はメチルまたはエチルであり;
(x)RPが少なくとも1つ存在し、RPがメチル、アセチル、メトキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、トリメチルシリルまたはトリメチルシリルエトキシメチルから選択される保護基を表し;
(xi)R1はヒドロキシであり、S1は式:
で示される糖部分であり;
(xii)S1はHで、R1はO−S2であり、ここでS2が式:
で示される糖部分であり;
(xiii)S1が水素で、R1がヒドロキシルである
のうち少なくとも1つの特徴を有する、請求項1記載の化合物。 - マクロライド結合蛋白、ペプチドまたはポリペプチドを同定するための、請求項1記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
- マクロライドについて結合親和性を有する蛋白、ペプチドまたはポリペプチドの群より選択される物質を同定する方法であって、
該物質を含有する可能性のある試料を、請求項1に記載の化合物と、該化合物の該物質への結合を可能とする条件下で接触させ;
その光親和性基を活性化させ;および
該化合物が該物質と結合したかどうかを、バックグラウンドと、あるいは予め確立された基準と比較して、該サインの強度を評価することで決定する、方法。
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