JP2008525405A - アミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉ
【化１】
Figure 2008525405

〔式中、ｍは０−２であり、そして各Ｒ１はヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチルヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシのような基であり；Ｒ２はハロゲノ、トリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；Ｒ３は水素、ハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；そしてＲ４は(３−６Ｃ)シクロアルキルである。〕の化合物またはその薬学的に許容される塩；それらの製造法、それらを含む医薬組成物およびサイトカインが仲介する疾患または医学的状態の処置におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明はサイトカイン仲介疾患の阻害剤として有用なアミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた該アミド誘導体の製造法、該アミド誘導体を含む医薬組成物および、それらの、例えばサイトカイン仲介疾患の阻害の効果による、治療法への使用に関する。
本発明に記載のアミド誘導体は、腫瘍壊死因子(以後ＴＮＦ)、例えばＴＮＦα、およびインターロイキン(以後ＩＬ)ファミリーの種々のメンバー、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイトカインの産生の阻害剤である。従って、本発明のアミド誘導体は、サイトカインの過剰な産生が、例えばＴＮＦαまたはＩＬ−１の過剰な産生が起こる疾患または医学的状態の処置に有用である。サイトカインが、単球およびマクロファージのような広範な種々の細胞により産生され、炎症のような疾患または医学的状態および免疫調節に重要であると考えられている種々の生理学的効果を生じることは知られている。例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１は炎症性およびアレルギー性疾患のような疾患状態の病因およびサイトカイン誘発毒性に関与すると考えられている細胞シグナル伝達カスケードに関与している。ある種の細胞の系で、ＴＮＦα産生が、ＩＬ−１のような他のサイトカインの産生に先立ち、そして仲介することも知られている。
サイトカインの異常なレベルはまた、例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリエンのような生理学的に活性なエイコサノイドの産生、コラゲナーゼのようなタンパク質分解酵素の放出の刺激、例えばＴヘルパー細胞の刺激による、免疫系の活性化、カルシウムの再吸収に至る破骨細胞活性の活性化、プロテオグリカンの、例えば、軟骨からの放出の刺激、細胞増殖および血管形成の刺激に関与している。
サイトカインはまた、炎症性およびアレルギー性疾患、例えば関節の炎症(とりわけリウマチ性関節炎、骨関節症および痛風)、胃腸管の炎症(とりわけ炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃炎)、皮膚疾患(とりわけ乾癬、湿疹および皮膚炎)および呼吸器疾患(とりわけ喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患および成人呼吸窮迫症候群)のような疾患状態の形成(production)および進行(development)、および鬱血性心不全、急性心不全、心筋梗塞、動脈硬化巣の形成、高血圧、血小板凝集、狭心症、卒中、再灌流傷害、再狭窄および末梢血管疾患を含む血管傷害のような種々の心血管および脳血管障害、および、例えば、骨粗鬆症(老人性および閉経後骨粗鬆症を含む)、ページェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨硬化症、大理石骨病(osteoperosis)および歯周炎、およびリウマチ性関節炎および骨関節症を伴い得る骨代謝の異常な変化のような種々の骨代謝の障害に関与すると考えられている。過剰なサイトカイン産生は、内毒素ショック、敗血症性ショックおよび毒素ショック症候群のような細菌、真菌および／またはウイルス感染のある種の合併症の仲介、および神経外傷および虚血性卒中のようなＣＮＳ手術または傷害のある種の合併症の仲介にも関与している。過剰なサイトカイン産生は、軟骨または筋肉再吸収が関与する疾患、肺線維症、硬変、腎臓線維症、悪性疾患および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍侵襲および腫瘍転移のようなある種の慢性疾患で見られるカヘキシーおよび多発性硬化症の悪化の仲介または再発にも関与している。過剰なサイトカイン産生はまた疼痛にも関与している。
リウマチ性関節炎を発症させる細胞シグナル伝達カスケードにおいてＴＮＦαにより果たされる中心的役割の証拠が、ＴＮＦαの抗体の臨床試験における効果により提供されている(The Lancet, 1994, 344, 1125およびBritish Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334)。
故に、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインは、相当な範囲の疾患および医学的状態の重要なメディエーターであると考えられる。従って、これらのサイトカインの産生および／または効果の阻害が、このような疾患および医学的状態の予防、コントロールまたは処置に有益であることが期待される。
本発明で開示のアミド誘導体が、一つの生物学的工程に対する作用のみにより薬理学的活性を有することを暗示することは望まないが、本アミド誘導体は、サイトカインの効果を、酵素ｐ３８キナーゼの阻害により阻害すると考える。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制性結合性タンパク質(以後ＣＳＢＰ)および再活性化キナーゼ(以後ＲＫ)としても知られているが、電離放射線、細胞毒性剤、およびトキシン、例えば細菌リポポリサッカライドのようなエンドトキシンにより誘発される生理学的ストレスにより、およびサイトカイン、例えばＴＮＦαおよびＩＬ−１のような種々の薬剤により活性化されることが既知の酵素のマイトージェン−活性タンパク質(以後ＭＡＰ)キナーゼファミリーのメンバーである。ｐ３８キナーゼは、ＴＮＦαおよびＩＬ−１のようなサイトカインの生合成および排出をもたらす酵素段階であるカスケードに含まれるある種の細胞内タンパク質をリン酸化することが知られている。ｐ３８キナーゼの既知阻害剤は、G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733にレビューされている。ｐ３８キナーゼは、ｐ３８αおよびｐ３８βとして同定されるイソ形で存在することが知られている。
本発明で開示の化合物は、ＴＮＦ、特にＴＮＦα、および種々のインターロイキン、特にＩＬ−１のようなサイトカインの産生の阻害剤である。
国際特許出願ＷＯ００／５５１５３から、ある種のキナゾリノン−ベンズアミド誘導体が、ＴＮＦ、および種々のインターロイキンのようなサイトカインの阻害剤であることは既知である。
強力なサイトカイン阻害活性を有し、望ましい薬理学的活性プロファイルを有する、さらなる化合物を発見する必要性がある。
本発明によって、式Ｉ
Figure 2008525405
 〔式中、
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
そして、Ｒ１置換基の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)スルホニル、(１−６Ｃ)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される１個以上の置換基を有してよく、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有してよく；
Ｒ２はハロゲノ、トリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；
Ｒ４は(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロアリールであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ５は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書中、用語(１−６Ｃ)アルキルはプロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。“プロピル”のような個々のアルキル基の言及は、直鎖体のみに特異的であり、“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基の言及は分枝鎖体のみに特異的である。本明細書中、用語(３−６Ｃ)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびシクロヘキシルを含む。“シクロペンチル”のような個々のシクロアルキル基の言及は、その５員環のみに特異的である。
上記で定義のある種の式Ｉの化合物が、１個以上の不斉炭素原子のために光学活性またはラセミ体で存在し得る限り、本発明は、その定義の中に、サイトカイン、特にＴＮＦの阻害特性を有する全てのそのような光学活性またはラセミ体を含むことは、理解すべきである。光学活性形の合成は、当分野で既知の有機化学の標準法により、例えば光学活性出発物質からの合成により、またはラセミ体の分割により行うことができる。同様に、ＴＮＦに対する阻害特性は、下記の標準実験法を使用して評価できる。
上記に記載の一般的ラジカルに関する適当な意義は下記に示すものを含む。
アリールであるときのＲ１の適当な意義は、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはフルオレニル、好ましくはフェニルである。
ヘテロアリールであるときのＲ１の適当な意義は、例えば、各々酸素、窒素および硫黄から選択される５個までの環ヘテロ原子を有する芳香族性５または６員単環式環、９または１０員二環式環または１３または１４員三環式環、例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソジベンゾチオフェニル、キサンテニル、ジベンゾ−１,４−ジオキシニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾチイニル、フェノチアジニル、チアンスレニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、アクリジニルまたはフェナンスリジニル、好ましくはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニルまたはキサンテニル、より好ましくはフリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラザニル、キノリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニルまたはジベンゾチオフェニルである。
ヘテロアリールであるときのＲ４の適当な意義は、例えば、酸素、窒素および硫黄から選択される３個までの環ヘテロ原子を有する芳香族性５または６員単環式環、例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル、１,３,５−トリアゼニル、好ましくはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル、より好ましくはイソオキサゾリルまたはピラゾリルである。
ヘテロシクリルであるときのＲ１の適当な意義は、例えば、各々酸素、窒素および硫黄から選択される５個までのヘテロ原子を有する非芳香族性の飽和または部分的に飽和された３から１０員単環式または二環式環または５から７員単環式環、例えばオキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１,１−ジオキシドイソチアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルもしくはテトラヒドロピリミジニルまたはそれらのベンゾ誘導体、例えば２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニルおよびイソクロマニル、好ましくは３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１、モルホリニル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはホモピペラジン−１−イルである。１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有するこのような基の適当な意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２,５−ジオキソピロリジニル、２,５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２,６−ジオキソピペリジニルである。
(３−６Ｃ)シクロアルキルであるときのＲ４またはＲ１の、または(３−６Ｃ)シクロアルキルであるときのＲ１の置換基の適当な意義は、例えば、飽和単環式３から６員炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロブチル、より好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルである。
(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキルであるときのＲ１の置換基の適当な意義は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、好ましくはシクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチル、より好ましくはシクロプロピルメチルである。
種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５基、またはＲ１またはＲ４基の置換基、またはＲ１基のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基上の置換基の適当な意義は、下記のものを含む：−
Figure 2008525405
Figure 2008525405
Figure 2008525405
Figure 2008525405
式Ｉの化合物の適当な薬学的に許容される塩、例えば、十分に塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、ヘミフマル酸、コハク酸、ヘミコハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ジメタンスルホン酸、エタン−１,２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸または４−トルエンスルホン酸のような無機または有機酸との酸付加塩である。
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のさらなる意義は下記の通りである。このような意義は、適当であれば、任意の定義、特許請求の範囲または前記または下記で定義の態様と共に使用できる。
ｍが０、１または２である。
ｍが０または１である。
ｍが１または２である。
ｍが０である。
ｍが１である。
ｍが２である。
Ｒ１がハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
そして、Ｒ１置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される１個以上の置換基を有してよく、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有してよい。
Ｒ１がハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
そして、Ｒ１置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される１個以上の置換基を有してよい。
Ｒ１がハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
そして、Ｒ１置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される１個以上の置換基を有してよい。
Ｒ１がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルメトキシまたは２−ヘテロシクリルエトキシであり、
そして、Ｒ１置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される１個以上の置換基を有してよい。
Ｒ１がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２−アミノエトキシ、２−アミノ−１−メチルエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−メチルアミノ−１−メチルエトキシ、３−エチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシ、ピロロジニルオキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジニルエトキシ、ピペリジニルエトキシ、アゼチジニルエトキシであり、
そして、Ｒ１置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジニルオキシおよびピロロジニルオキシから選択される１個以上の置換基を有してよい。
Ｒ１がアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
そして、Ｒ１置換基の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してよく、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有してよい。
Ｒ１がアリール、アリール−(１−６Ｃ)アルキル、アリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
そして、Ｒ１置換基の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してよく、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有してよい。
Ｒ１がアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノまたはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノであり、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してよい。
Ｒ１がヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してよい。
Ｒ１がヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してよい。
Ｒ１がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してよい。
Ｒ１が。各々酸素、窒素および硫黄から選択される５個までのヘテロ原子を有する非芳香族性の飽和または部分的に飽和された３から１０員単環式または二環式環または５から７員単環式環であり、
そして、ここで、Ｒ１置換基中の任意の基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してよい。
Ｒ１がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキルおよびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよい。
Ｒ１がモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルであり、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意の基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してよい。
Ｒ１がモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルであり、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキルおよびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよい。
Ｒ１がピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルであり、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意の基は、所望によりメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される１個または２個の置換基を有してよい。
Ｒ１が４−メチルピペラジン−１−イルである。
Ｒ２がハロゲノ、トリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ２がトリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ２がトリフルオロメチルまたはメチルである。
Ｒ２がメチルである。
Ｒ３が水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ３が水素、ハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ３が水素またはハロゲノである。
Ｒ３が水素またはクロロである。
Ｒ３がクロロである。
Ｒ３が水素である。
Ｒ４が(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ４が(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノおよび(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジルである。
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エチルまたはイソオキサゾリルである。
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エチル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリルである。
Ｒ４が(３−６Ｃ)シクロアルキルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ４が(３−５Ｃ)シクロアルキルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ４がシクロプロピルまたはシクロブチルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ４がシクロプロピルであり、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ４がシクロプロピルであり、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニルおよび(１−６Ｃ)アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ４がシクロプロピルおよびであり、所望によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
Ｒ４がシクロプロピルであり、所望によりメチルおよびメトキシで置換されていてよい。
Ｒ４がシクロプロピルであり、所望によりメチルで置換されていてよい。
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
Ｒ４がシクロプロピルまたはシクロブチルである。
Ｒ４がシクロプロピルである。
Ｒ５が水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ５が水素、ハロゲノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ５が水素またはハロゲノである。
Ｒ５が水素またはクロロである。
Ｒ５がクロロである。
Ｒ５が水素である。
Ｒ５が水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルまたは(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキルである。
Ｒ５が水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルまたはエチルである。
特定の本発明の新規の化合物、例えば、式Ｉのアミド誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、下記のものを含む：−
(ａ)ｍが０または１であり；
Ｒ１がヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してよく；
Ｒ２がトリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ３が水素またはクロロであり；
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチル、エチル、プロピル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノおよび(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ５が水素またはクロロである。
(ｂ)ｍが０または１であり；
Ｒ１がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してよく；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチル、エチル、プロピル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノおよび(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ５が水素である。
(ｃ)ｍが１であり；
Ｒ１がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルオキシであり、
そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキルおよびヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、エチル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり；そして
Ｒ５が水素である。
特定の好ましい本発明の化合物は、例えば下記である：−
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−(７−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[７−{２−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[イソプロピル(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチルベンズアミド；
３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[(１−エチルピペリジン−４−イル)オキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{２−[メチル(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{２−[メチル(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{２−[メチル(プロプ−２−イン−１−イル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(４−フルオロピペリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(３−フルオロピペリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(２Ｓ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−[３−(４−プロピオニルピペラジン−１−イル)プロポキシ]イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{３−[イソプロピル(メチル)アミノ]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{３−[メチル(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{３−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{３−[メチル(プロプ−２−イン−１−イル)アミノ]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(３−フルオロピペリジン−１−イル)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[７−{２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{３−[メチル(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(４−フルオロピペリジン−１−イル)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{３−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{３−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[イソブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{２−[(２Ｓ)−２−メチルピペリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[エチル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[７−{２−[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
３−[７−{２−[シクロヘキシル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
３−[７−{２−[シクロヘキシル(エチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
３−[７−{２−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[７−(２−アゼチジン−１−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(イソプロピルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[７−{２−[アリル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[７−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[７−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[７−{２−[エチル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−[２−(メチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[７−{２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[７−[２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[７−(２−{メチル[(２−メチル−１,３−チアゾル−４−イル)メチル]アミノ}エトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[７−[２−(４−フルオロピペリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−{２−[(３ａＲ,６ａＳ)−テトラヒドロ−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４,５−ｃ]ピロル−５−イル]エトキシ}イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[７−(２−アミノエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
３−[７−{２−[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル)ベンズアミド；
３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル)ベンズアミド；
３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(ヒドロキシメチル)−７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−[７−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−３−[７−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；および
Ｎ−シクロブチル−３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、化学的に関連する化合物の製造について適用可能な任意の既知の方法により製造できる。適当な方法は、例えば、ＷＯ００／５５１５３に記載のものにより例示される。このような方法は、新規の式Ｉの化合物の製造に使用するとき、本発明のさらなる特性として提供され、下記代表的方法より例示されその中で、特記しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記で定義の意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の標準法により得ることができる。このような出発物質の製造は下記の代表的方法に関連して記載し、そして、添付の実施例の範囲内である。あるいは、必要な出発物質は説明した方法に準じて得ることができ、これは通常の有機化学者の技術の範囲内である。
(ａ)式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式II
Figure 2008525405
 の化合物の、適当な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機または有機酸での脱水により製造できる。
本反応はまた好ましくは適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中、例えば、０から１５０℃の温度範囲で、簡便には２５℃または約２５℃で行う。
式IIの化合物は、対応する式III
Figure 2008525405
 の化合物の、適当な還元剤、例えば、金属水素化物還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムでの還元により製造できる。あるいは、還元剤はAdvanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992に見ることができる。
本反応はまた好ましくは適当な不活性溶媒または希釈剤、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中、例えば、０から１５０℃の温度範囲で、簡便には２５℃または約２５℃で行う。
式IIIの化合物は、対応する式IV
Figure 2008525405
 の化合物と、式Ｖ
Figure 2008525405
 のアニリンの反応により製造できる(上記式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、そしてここで、任意の官能基は必要であれば保護されている)。
本反応はまた好ましくは適当な不活性溶媒または希釈剤、例えばトルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中、例えば、０から２００℃の温度範囲で、簡便には１５０℃または約１５０℃で行う。
式IVの化合物は、化合物VI
Figure 2008525405
 〔式中、ｍ、Ｒ１およびＲ５は上記で定義の通りであり、そしてここで、任意の官能基は必要であれば保護されている。〕
の反応性誘導体を環化し：そして
(ｉ)任意の保護基を除去し；そして
(ii)所望により薬学的に許容される塩を形成させる
ことにより製造できる。
式VIの化合物の適当な反応性誘導体は、例えば、アシルハライド、例えば本酸と無機酸クロライド、例えば塩化チオニルの反応により形成されたアシルクロライド；混合無水物、例えば本酸とイソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメートの反応により形成された無水物；本酸とアセチルクロライドのようなアシルハライドの反応により形成された無水物；活性エステル、例えば本酸と、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールとの、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートのようなエステルとのまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとの反応により形成されるエステル；アシルアジド、例えば本酸とジフェニルホスホリルアジドのようなアジドの反応により形成されるアジド；アシルシアニド、例えば酸と、ジエチルホスホリルシアニドのようなシアニドの反応により形成されるシアニド；または本酸とジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの反応産物である。
本反応は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、アルコキシド、水酸化物または水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムハイドライド、または有機金属塩基、例えばアルキル−リチウム、例えばｎ−ブチル−リチウム、またはジアルキルアミノ−リチウム、例えばリチウムジ−イソプロピルアミド、または、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２,６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンまたはジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エンのような、適当な塩基の存在下で簡便に行い得る。
本反応は、また、適当な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機または有機酸の存在下で簡便に行い得る。
本反応はまた好ましくは適当な不活性溶媒または希釈剤、例えばトルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中、例えば、０から２００℃の温度範囲で、簡便には２５℃または約２５℃で行う。
式VIの化合物は、式VII
Figure 2008525405
 の２−ブロモ安息香酸と、式VIII
Figure 2008525405
 の化合物を反応させ(上記式中、ｍおよびＲ１は上記で定義の通りであり、そして、Ｘは適当な活性化酢酸等価物であり、そして、カルボキシ基は、必要であれば保護されている)、そして：
(ｉ)任意の保護基を除去し；そして
(ii)所望により薬学的に許容される塩を形成させる
ことにより製造できる。
式VIIIの化合物の適当な活性化酢酸は、例えば、保護されたマロン酸エステル、例えばジメチルマロネート；β−ケトエステル、例えばエチルアセトアセテートである。
本反応は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、アルコキシド、水酸化物または水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムハイドライド、または有機金属塩基、例えばアルキル−リチウム、例えばｎ−ブチル−リチウム、またはジアルキルアミノ−リチウム、例えばリチウムジ−イソプロピルアミド、または、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２,６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンまたはジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、適当な塩基の存在下で簡便に行い得る。
本反応はまた好ましくは適当な不活性溶媒または希釈剤、例えばトルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたは適当な活性化酢酸等価物中、例えば、０から２００℃の温度範囲で、簡便には８０℃または約８０℃で行う。
典型的な条件は、適当な遷移金属触媒前駆体、例えば臭化銅(Ｉ)の使用を含む。本変換は、式VIIIの化合物のアリールアイオダイドまたはアリールトリフラート型を使用しても行い得る。
保護基は、一般に、当該基の保護のために適当である限り、文献に記載の、または通常の化学者に既知の全ての基から選択でき、慣用法で挿入できる。保護基は、当該保護基の除去に適当である限り、文献に記載されているか、または通常の化学者に既知の任意の慣用法により除去でき、このような方法は、分子内のどこかにある基の障害が最小限で保護基の除去が行われるように選択する。
保護基の具体例は、簡便のために下記に示し、その中で、例えば、低級アルキルにおけるような、“低級”なる用語は、それが適用される基が、好ましくは１−４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が完全ではないことは理解すべきである。保護基の除去について下記に具体例が記載されているときは、これらは同様に完全ではない。具体的に記載されていない保護基の使用および脱保護の方法は、当然本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族またはアリール脂肪族アルコールまたはエステル形成シラノール(該アルコールまたはシラノールは、好ましくは１−２０個の炭素原子を有する)の残基であり得る。カルボキシ保護基の例は、直鎖または分枝鎖(１−１２Ｃ)アルキル基(例えばイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル)；低級アルコキシ低級アルキル基(例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル)；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基、(例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基(例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール低級アルキル基(例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基(例えばトリメチルシリルエチル)；および(２−６Ｃ)アルケニル基(例えばアリルおよびビニルエチル)を含む。特にカルボキシル保護基の除去に適する方法は、例えば酸、塩基、金属または酵素が触媒する加水分解を含む。
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基(例えばｔｅｒｔ−ブチル)、低級アルケニル基(例えばアリル)；低級アルカノイル基(例えばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(例えばベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ低級アルキルシリル(例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)およびアリール低級アルキル(例えばベンジル)基を含む。
アミノ保護基の例は、ホルミル、アラルキル基(例えばベンジルおよび置換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２,４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル)；ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル(例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(例えばメチリデン)；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基を含む。
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適当な方法は、例えば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルに関しては、酸、塩基、金属または酵素が触媒する加水分解、ベンジルのような基に関しては水素化およびｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に関しては光分解を含む。
読者は、反応条件および試薬の一般的手引きとして、John Wiley & Sons 1992出版のAdvanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry Marchを参照のこと。読者は、保護基に関する一般的手引きのために、John Wiley & Sons出版のProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by Green et al.を参照のこと。
(ｂ)式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、上記で定義の式Ｘのカルボン酸またはその反応性誘導体
Figure 2008525405
 と、式XI
Figure 2008525405
 のアミンの、上記で定義の標準アミド結合形成条件で反応させる(上記式中、可変基は上記で定義の通りであり、そしてここで、任意の官能基は必要であれば保護されている)、そして：
(ｉ)任意の保護基を除去し；そして
(ii)所望により薬学的に許容される塩を形成させる
ことにより製造できる。
本反応は、好ましくは上記で定義の適当な塩基の存在下で行う。本反応は、好ましくは適当な不活性溶媒または希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中、例えば、−７８から１５０℃の温度範囲で、簡便には環境温度または環境温度付近で行う。
典型的にカルボジイミドカップリング剤は、有機溶媒(好ましくは無水極性非プロトン性有機溶媒)の存在下、極端ではない温度で、例えば−１０から４０℃の範囲で、典型的には約２０℃の環境温度で使用する。他の典型的条件は、式Ｘの化合物のカルボキシ基の、例えば有機溶媒中、環境温度で、アシルハライドを形成するためのハロ試薬(例えば塩化オキサリルまたは塩化チオニル)での活性化、次いで、該活性化化合物と式VIのアミンの反応を含む。
式Ｘのカルボン酸は、対応する保護された式XIIのカルボキシ化合物(式中、前記で定義のＰはカルボキシ保護基である)の、前記で定義の標準条件下の脱保護により製造できる。典型的にこの変換は、水酸化ナトリウムの水性溶液またはメタノールのようなアルコール性媒体中の無水ナトリウムメトキシドを使用して、４０−６５℃の範囲で達成され、カルボン酸塩を得る。所望のカルボン酸Ｘを、水性酸、典型的に希塩酸の添加により回収する。
Figure 2008525405
(ｃ)Ｒ１の置換基またはＲ４が(１−６Ｃ)アルコキシまたは置換(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノまたはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノである式Ｉの化合物は、Ｒ１の置換基またはＲ４がヒドロキシまたは適当であればアミノである式Ｉの化合物の、前記で定義の適当な塩基の存在下の、アルキル化により製造できる。
本反応は、好ましくは適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族性溶媒、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で行う。本反応は、簡便には、例えば、１０から１５０℃の温度範囲、好ましくは２０から８０℃の温度範囲で行う。
適当なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシからアルコキシまたは置換アルコキシへのアルキル化、またはアミノからアルキルアミノまたは置換アルキルアミノへのアルキル化のために当分野で既知の任意の試薬、例えばアルキルまたは置換アルキルハライド、例えば(１−６Ｃ)アルキルクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドまたは置換(１−６Ｃ)アルキルクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドであり、反応は前記で定義の適当な塩基の存在下、前記で定義の適当な不活性溶媒または希釈剤中、例えば、１０から１４０℃の温度範囲、簡便には環境温度または環境温度付近で行う。
(ｄ)Ｒ１の置換基またはＲ４がアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノまたはジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノである式Ｉの化合物は、簡便には、上記で定義の適当な塩基の存在下、Ｒ１の置換基またはＲ４が適当な脱離基である式Ｉの化合物と、適当なアミンの反応により製造できる。
適当な脱離基は、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモのようなハロゲノ基、メタンスルホニルオキシのような(１−６Ｃ)アルカンスルホニルオキシ基、または４−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基である。
本反応は、簡便には、上記で定義の適当な不活性希釈剤または担体中、例えば、２０から２００℃の温度範囲で、簡便には７５から１５０℃の温度範囲で行う。
下記生物学的アッセイおよび実施例は、本発明を説明するために提供する。
生物学的アッセイ
下記アッセイは式Ｉの化合物のｐ３８キナーゼ−阻害、ＴＮＦ−阻害および抗関節炎効果の測定のために使用できる：
インビトロ酵素アッセイ
試験化合物が酵素ｐ３８キナーゼを阻害する能力を評価した。試験化合物の酵素ｐ３８ａおよびｐ３８ｂアイソフォーム各々に対する活性を決定した。
ヒト組み換えＭＫＫ６(GenBank Accesion Number G1209672)を、J. Han et al, Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891の記載と類似の方法を使用して、Imageクローン45578(Genomics, 1996, 33, 151)から単離し、ｐＧＥＸベクター中で、ＧＳＴ融合タンパク質の形でタンパク質を産生するのに使用した。ｐ３８ａ(GenBank Accession Number G529039)を、J.Han et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227およびY. Jiang et al, Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926の記載と類似の方法を使用して、ヒトｐ３８ａ遺伝子の５'および３'末端のために設計されたオリゴヌクレオチドを使用した、ヒトリンパ芽球ｃＤＮＡ(GenBank Accession Number GM1416)のＰＣＲ増幅により単離した。
Ｐ３８αタンパク質を大腸菌中、ＰＥＴベクターで発現させた。ヒト組み換えｐ３８ａを６Ｈｉｓタグ付加タンパク質である５'ｃ−ｍｙｃとして産生した。ＭＫＫ６およびｐ３８αタンパク質の両方とも標準法を使用して精製した：ＧＳＴ ＭＫＫ６を、グルタチオンセファロースカラムを使用して精製し、ｐ３８ａタンパク質をニッケルキレートカラムを使用して精製した。ヒト組み換えｐ３８β(ＳＡＰＫ２ｂ／ｐ３８β２)タンパク質はProfessor Philip Cohen, MRC Protein Phosphorylation Unit, University of Dundee, Scotlandから得た。
ｐ３８酵素は、ＭＫＫ６とのインキュベーション前に活性化した。非活性化大腸菌が発現するＭＫＫ６は、ｐ３８の両方のアイソフォームを完全に活性化するための十分な活性を保持する。簡単に言うと、ＭＫＫ６(５ulの１２mg／ml)をｐ３８α(５０ulの１０mg／ml)と、３時間、３０℃で“キナーゼ緩衝液”[５５０ul；Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(５０mM)、ＥＧＴＡ(０.１mM)、オルトバナジン酸ナトリウム(０.１mM)およびｂ−メルカプトエタノール(０.１％)]、Ｍｇ[７５μlの１００mM Ｍｇ(ＯＣＯＣＨ３)２を含むｐＨ７.４緩衝液]およびＡＴＰ(７５μlの１mM)とインキュベートした。ｐ３８βの活性化のためのインキュベーションは、ｐ３８β酵素(３.０５mg／mlで８２ul)および５１８ul“キナーゼ緩衝液”を含み以外、上記と同様であった。ｐ３８αおよびｐ３８β活性化インキュベーションは、いずれもそのまま使うか、分割し、−８０℃で貯蔵した。
試験化合物をＤＭＳＯ(１０mM)に溶解し、ＤＭＳＯ中の１：３連続希釈をポリプロピレンプレート(Costar 3365)で行った。化合物希釈を次いで“キナーゼ緩衝液”中１：１０に希釈し、１０μlをマイクロタイターアッセイプレート(Costar 3596)に移した。コントロールウェルは、１０μl(キナーゼ緩衝液中１：１０希釈)ＤＭＳＯを含んだ。‘キナーゼアッセイ混合物’[３０μl；ミエリン塩基性タンパク質(Sigma M-1891；“キナーゼ緩衝液”中６.６６mg／ml溶液の０.５ml)、活性化ｐ３８α酵素(３.８μl)および‘キナーゼ緩衝液’(２.５５ml)を含む]を、次いで添加した。各プレートのコントロールウェルは、上記“キナーゼアッセイ混合物”(ｎ＝６回)または活性化ｐ３８酵素をキナーゼ緩衝液に置き換えた“キナーゼアッセイ混合物”(ｎ＝６回)のいずれかを含む。‘標識ＡＴＰ’を次いで全ウェルに添加した[１０μl；５０μM ＡＴＰ、５mCi ３３Ｐ ＡＴＰ(Amersham International cat. no. AH9968)および５０mM Ｍｇ(ＯＣＯＣＨ３)２を含む]。ｐ３８βについて、７.６μl 活性化ｐ３８β酵素を“キナーゼアッセイ混合物”に入れた。試験化合物の最終濃度は２.４μM−０.００１μM(ｎ＝２回)であった。マイクロタイタープレートを環境温度で(穏やかに撹拌しながら)、６０分撹拌し、反応を２０％トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)(５０μl)の添加により停止させた。沈殿タンパク質をフィルタープレート(PerkinElmer 6005174)にPackard Filtermateハーベスター(２％ＴＣＡ洗浄)を使用して捕捉し、それを次いで一晩乾燥させ、２５μl MICROSCINT O(Packard O6013611)を各ウェルに添加した。プレートをTop Countシンチレーションカウンターで計測した。用量応答曲線を、社内用自動データ分析パッケージおよびOrigin curve fitting packageを使用して作成した。
インビトロ細胞利用アッセイ
(ｉ)ＰＢＭＣ
試験化合物がＴＮＦａ産生を阻害する能力を、リポポリサッカライド(ＬＰＳ)で刺激したときにＴＮＦａを合成および分泌するヒト末梢血単核細胞を使用して評価した。
末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)は、密度勾配遠心(LymphoprepTM;Axis Shield 1114545)によりヘパリン処理(１０単位／ml ヘパリン)ヒト血液から単離した。単核細胞を、１％熱不活性化ヒトＡＢ血清(Sigma H-1513)]を補った“培養培地”[５０単位／ml ペニシリン、５０mg／ml ストレプトマイシン(Sigma P4458)および２mM グルタミン(Sigma G7513)を含むＲＰＭＩ １６４０培地(Sigma R0883)]に再懸濁した。化合物をＤＭＳＯ(Sigma D2650)に２０mMの濃度で溶解し、“培養培地”で１：１００に希釈し、１％ＤＭＳＯ含有“培養培地”で連続希釈を行った。ＰＢＭＣ(１６０μl 培養培地中２.２×１０５細胞)を、２０μlの種々の濃度の試験化合物(２個の培養)または１％ＤＭＳＯ(コントロールウェル)含有２０μl 培養培地と、３０分、３７℃で、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター(Corning 3595；９６ウェル平底組織培養プレート)でインキュベートした。“培養培地”に溶解した２０μl リポポリサッカライド[LPS E. COLI 0111：Ｂ４(Sigma L-2630)、最終濃度０.１μg／ml]を適当なウェルに添加した。２０ml 培養培地を“培地単独”コントロールウェルに添加した。６個の“ＬＰＳ単独”および６個の“培地単独”コントロールプレートが、各９６ウェルプレートに含まれた。
試験化合物を、２０μM−０.０００１μMの範囲の最終濃度にわたりＴＮＦα阻害活性を試験した。各試験は、既知ＴＮＦａ阻害剤、すなわちｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤、ＳＢ２０３５８０(Lee, J.C, et al(1994)Nature 372 p739-746)を含んだ。プレートを２４時間、３７℃でインキュベートし(加湿インキュベーター)、その後１００mlの上清を各ウェルから除去し、−８０℃で貯蔵した(９６ウェル丸底プレート；Corning 3799)。ＴＮＦａレベルを、各サンプルで、ヒトＴＮＦａ ＥＬＩＳＡを使用して決定した(R&D Systems対抗体、ＭＡＢ６１０およびＢＡＦ２１０を使用)。
Figure 2008525405
(ii)ヒト全血
試験化合物がＴＮＦａを阻害する能力を、またヒト全血アッセイで評価した。ヒト全血は、ＬＰＳで刺激したとき、ＴＮＦａを分泌する。
ヘパリン処理(１０単位／ml)ヒト血液をボランティアから得た。１６０ml 全血を９６ウェル丸底プレート(Corning 3799)に添加した。化合物をＤＭＳＯに１０mMの濃度で溶解し、“培養培地”[５０単位／ml ペニシリン、５０μg／ml ストレプトマイシンおよび２mM グルタミンを含むＲＰＭＩ １６４０培地(Sigma)]で１：１００に希釈し、続いて１％ＤＭＳＯ含有培養培地で連続希釈を行った。２０μlの各試験濃度を、適当なウェルに添加した(３個の培養)(１０μM−０.０００１μMの最終濃度範囲)。１％ＤＭＳＯを含む２０μlのＲＰＭＩ培養培地をコントロールウェルに添加した。
プレートを、３０分、３７℃でインキュベートし(加湿インキュベーター)、その後２０μl ＬＰＳ(最終濃度１０μg／ml)を添加した。培養培地をコントロールウェルに添加した。６個の“ＬＰＳ単独”および６個の“培地単独”コントロールが各プレートに含まれた。既知ＴＮＦａ合成／分泌阻害剤を各試験に含んだ。プレートを６時間、３７℃でインキュベートした(加湿インキュベーター)。プレートを遠心し(２０００rpmで１０分)、８０ml 血漿を取り出し、−８０℃で貯蔵した(Corning 3799プレート)。ＴＮＦａレベルを、R&D Systems対抗体を使用してヒトＴＮＦａ ＥＬＩＳＡにより決定した(カタログ番号ＭＡＢ６１０およびＢＡＦ２１０)。
インビボ評価
試験化合物がＴＮＦα合成を阻害する能力を、ラットリポポリサッカライド(ＬＰＳ)攻撃モデルでインビボで評価した。簡単に言うと、化合物を雌Wistar Alderley Park(AP)ラット(１００−１５０ｇ)に、ＬＰＳ攻撃前の適当な時点で経口投与した(２０％ＤＭＳＯ中３０−０.１mg／kg(Sigma D-2650)／６０％ＰＥＧ ４００(Fisher Scientific P/3676/08)／２０％滅菌脱イオン水；５匹の動物／群)。コントロール動物(１０匹／群)は媒体のみ投与した。ＬＰＳ(LPS E. COLI 0111：Ｂ４；Sigma L-2630)を静脈内投与した(０.２ml 滅菌生理食塩水中３０μg(Phoenix Pharma Ltd))。血液を麻酔した動物から６０分後に得、血清を２時間、環境温度(Sarstedt serum separator 1ml microtubes, ref 41.1500.005)でインキュベートし、遠心分離して単離した。血清サンプルを−２０℃で貯蔵し、その後ＥＬＩＳＡでＴＮＦα含量を決定した(R&D Systems；ＭＡＢ５１０、抗ラットＴＮＦα一次抗体、およびBAF510、ビオチニル化抗ラットＴＮＦα二次抗体)。ＴＮＦα阻害％を
１００−[化合物処置／ＬＰＳコントロールｘ１００]
として計算した。
抗関節炎剤としての試験
化合物を、ラット連鎖球菌細胞壁誘発関節炎モデル(ＳＣＷ)で、活性について試験した[さらなる情報について、Carlson,R.P. and Jacobsen, P.B. (1999) Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat. In In Vivo Models of Inflammation, eds Morgan, D.W. and Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland参照]。
簡単に言うと、雌Lewisラット(１６０−１８０ｇ)を、２０μl 滅菌生理食塩水中の５μg 連鎖球菌細胞壁(Lee Labs, PG-PS 100P)の左足関節への関節内注射により感作した。３日間後の応答を評価し、動物を無作為化した。関節炎を、感作２１日後(０日目と命名)に１００μg ｓｃｗ(５００ml 滅菌生理食塩水中)の静脈内注射により誘発させた。化合物を経口で(５０−１mg／kg １日１回)(４ml／kg)、疾患発症前(−１日目)または発症後(＋１日目)のいずれかに投与した(１０匹の動物／試験群；媒体０.５％(ｗ／ｖ)ＨＰＭＣおよび０.１％(ｗ／ｖ)ポリソルベート８０)。コントロール動物(ｎ＝１０)は媒体単独を投与した。媒体を投与した“非誘発”コントロール動物もまた含んだ(５匹の動物／群)。動物を−１日目から毎日体重測定し、足関節直径を、Vernier callipersで毎日−１日目から測定した。６日目の最後に、左後ろ肢を切断し、組織学的評価のために１０％ホルマリンで固定した。
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期される通り構造変化に伴い変化するが、一般に本式(Ｉ)の化合物は、１μM未満の濃度で、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βの５０％をこえる阻害をもたらす。生理学的に許容されない毒性は、本発明で試験した化合物の有効濃度では観察されなかった。
本発明のさらなる局面によって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる局面によって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、サイトカインが仲介する疾患の処置に使用するための医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口使用(例えば錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルとして)、局所使用(例えばクリーム、軟膏、ゲル、または水性または油性溶液または懸濁液として)、吸入による投与(例えば微粉末または液体エアロゾルとして)、吹き入れ(insufflation)による投与(例えば微粉末として)または非経腸投与(例えば静脈内、皮下、または筋肉内投与用滅菌水性または油性溶液としてまたは直腸投与用坐薬として)に適当な形であり得る。
本発明の組成物は、当分野で既知の、慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用法で得ることができる。故に、経口投与を意図する組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または防腐剤を含み得る。
単一投与形態を作るために、１種以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、必ず、処置する宿主および特定の投与経路に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般に、全組成物の重量の約５から約９８％で変化し得る適当で便利な量の賦形剤と混合された、例えば、０.５mgから０.５ｇの活性剤を含む。
式Ｉの本発明の化合物の治療または予防目的のための投与のサイズは、医学の既知の原則に従い、本質的に、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別および投与経路に依存する。
治療または予防目的での式Ｉの化合物の使用に際し、例えば、０.５mgから７５mg／体重kgの範囲の１日投与量が与えられるように投与され、必要であれば、分割量で投与する。一般に、非経腸経路を使用するとき、低用量を投与する。故に、例えば、静脈内のために、例えば、０.５mgから３０mg／体重kgの範囲の投与量を使用する。同様に、吸入による投与のために、例えば、０.５mgから２５mg／体重kgの範囲の投与量を使用する。しかし、特に錠剤形での、経口投与が好ましい。典型的に、単位投与形態は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
本発明のさらなる局面によって、ヒトまたは動物の治療による処置において使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる局面によって、薬剤の製造において使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる局面によって、サイトカインが仲介する医学的状態の処置に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、サイトカインが仲介する疾患または医学的状態の処置法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする温血動物にサイトカイン阻害量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、サイトカインが仲介する疾患または医学的状態の処置法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする温血動物にサイトカイン阻害量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、サイトカインの産生または効果が仲介する疾患または医学的状態の処置法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする温血動物における、サイトカインの産生または効果を阻害する方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８が仲介する疾患または医学的状態の処置に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８が仲介する疾患または医学的状態の処置法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、ＴＮＦが仲介する疾患または医学的状態の処置に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＮＦが仲介する疾患または医学的状態の処置法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８の阻害に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８の阻害法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、ＴＮＦの阻害に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＮＦの阻害法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、ｐ３８キナーゼが仲介する疾患または医学的状態の処置に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ｐ３８キナーゼが仲介する疾患または医学的状態の処置法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害効果の産生に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ｐ３８キナーゼ阻害効果の産生法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患または乾癬の処置に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、温血動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患または乾癬の処置法を提供する。
式Ｉの化合物は、サイトカイン、特にＴＮＦおよびＩＬ−１の阻害から利益を受けるであろう疾患状態の処置に使用される他の薬剤および治療と組み合わせて使用できる。例えば、式Ｉの化合物を、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患、乾癬および本明細書中で最初に記載の他の疾患状態の処置に使用される薬剤および治療と組み合わせて使用できる。
例えば、サイトカインを阻害するその能力のために、式Ｉの化合物は、現在、シクロオキシゲナーゼ−阻害性非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばインドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムで処置されている、ある種の炎症性および非炎症性疾患の処置に価値がある。式Ｉの本発明の化合物とＮＳＡＩＤの併用投与は、治療的効果を産生するために必要な後者の薬剤の量の減少をもたらすことができる。それにより、ＮＳＡＩＤが原因の有害副作用、例えば消化器効果の可能性を減少する。故に、本発明のさらなる特性に従って。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド性抗炎症剤、および薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または混合して含む、医薬組成物が提供される。
式Ｉの化合物はまた、酵素５−リポキシゲナーゼの阻害剤のような抗炎症剤とも使用できる。
式Ｉの化合物はまた、リウマチ性関節炎の処置のために、抗関節炎剤、例えば金、メトトレキサート、ステロイドおよびペニシリンアミンと、および骨関節症のような状態において、ステロイドと組み合わせても使用できる。
式Ｉの化合物は、また、分解性疾患、例えば骨関節症に、軟骨保護性、抗分解性および／または修復性薬剤、例えばジアセレイン(Diacerhein)、ヒアルロン酸製剤、例えばHyalan、Rumalon、Arteparonおよびグルコサミン塩、例えばAntrilと投与できる。
式Ｉの化合物は、喘息の処置において、抗喘息剤、例えばステロイド、気管支拡張剤およびロイコトリエンアンタゴニストと組み合わせて投与できる。
特に、炎症性疾患リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、CDP-870およびD.sub2.E.sub7.)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel.reg.)、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ)、低用量メトトレキサート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸または経口金と組み合わせ得る。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；インドールおよびキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ×１００５の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、フェノチアジン−３−オン、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンオキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢＩＩＬ ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ×７１９５から成る群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ.sub4、ＬＴＣ.sub4、ＬＴＤ.sub4、およびＬＴＥ.sub4の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗ヒスタミン性Ｈ.sub1. 受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、胃保護性Ｈ.sub2.受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、およびエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗コリン作動剤、例えばイプラトロピウムブロマイド；チオトロピウムブロマイド；オキシトロピウムブロマイド；ピレンゼピン；およびテレンゼピンの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ナトリウムクロモグリケート；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)摸倣体の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、およびモメタゾンフロエートの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ケモカイン受容体機能、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１の他の調節剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗ウイルス剤、例えばViracept、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、および抗敗血症化合物、例えばValantの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、脂質低下剤、例えばスタチン、フィブラート、ベータブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばTasmar、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、および抗アルツハイマー病剤、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホネート(metryfonate)の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデハイドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1. −およびＢ.sub2. −受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸***促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物剤；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８から成る群から選択されるタキキニンＮＫ.sub1. およびＮＫ.sub3. 受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ？変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)の組み合わせに関する。
式Ｉの化合物はまた、骨粗鬆症剤、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォサマックス(fosomax)および免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートと組み合わせて使用できる。
式Ｉの化合物はまた、骨関節症の処置のための既存の治療剤と組み合わせて使用できる。組み合わせに使用する適当な薬剤は標準非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛剤および関節内治療、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えば、hyalganおよびsynviscおよびＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを含む。
式Ｉの化合物はまた、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせて使用できる。適当な組み合わせに使用する適当な薬剤は下記を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標))；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)；有糸***阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして)および５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲阻害剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容機能阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ[HerceptinTM]および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、例えば血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤のような阻害剤；
(ｖ)抗血管形成剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[AvastinTM]、化合物、例えば国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４)に記載の化合物および他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および化合物ｄｉｓｃｌｏｓｅｄ ｉｎ 国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに対するもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換する方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療)法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法もしくは放射線療法に対する患者耐容性を上げる方法、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む遺伝子治療法；および
(ix)例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクションのような患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ法、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクトした樹状細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクトした腫瘍細胞系を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む、免疫治療法。
固定された用量として製剤するとき、前記の用量範囲内の式Ｉの化合物と、その認可された用量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。組み合わせ製剤が不適当であるとき、連続使用が考慮される。
式Ｉの化合物は、温血動物(ヒトを含む)への使用のための治療剤として第一に価値があるが、サイトカインの効果を阻害することが必要である全ての場合にも有用である。故に、新規生物学的試験の開発および新規薬剤の探索において薬理学的標準としても有用である。
本発明を、ここで、下記非限定的実施例を説明し、特記しない限り：−
(ｉ)特記しない限り操作は環境温度で、すなわち１７から２５℃の範囲で、不活性ガス、例えばアルゴンの雰囲気下で行った；
(ii)蒸発を真空で回転蒸発により行い、後処理工程は、残存固体の濾過による除去後に行った；
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)をE. Merck, Darmstadt, Germanyから得たMerck Kieselgelシリカ(Art. 9385)またはMerck Lichroprep RP-18(Art. 9303)逆相シリカで行い、または、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)をＣ１８逆相シリカ、例えばDynamax C-18 60Å分取逆相カラムで行った；
(iv)収率は説明のためだけに記載し、必ずしも達成される最大ではない；
(ｖ)式Ｉの本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴(ＮＭＲ)およびマススペクトル法で確認した；高速原子衝撃(ＦＡＢ)マススペクトルデータはPlatform分光計を使用して得、適当であれば、陽イオンデータまたは陰イオンデータのいずれかを集めた；ＮＭＲ化学シフト値はデルタスケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、３００MHzの場強度で操作するVarian Gemini 2000分光計で、または２５０MHzの場強度で操作するBruker AM250分光計を使用して決定した]；下記略語を使用する：ｓ、１重；ｄ、２重；ｔ、３重；ｑ、４重；ｍ、多重；ｂｒ、幅広；
(vi)融点は未補正であり、Mettler SP62自動融点装置または油浴装置を使用して決定した；および
(vii)下記略語を使用する：−
Figure 2008525405
実施例１
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(０.１６ｇ)、２−ジメチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド(８７mg)、炭酸カリウム(０.６５ｇ)、およびヨウ化ナトリウム(７mg)をアセトン(８ml)中、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、１０％メタノール／酢酸エチル＋１％水性アンモニア溶液で溶出して、Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(０.１３７ｇ)を白色固体として得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.57(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.23(s, 6H), 2.68(t, 2H), 2.85(m, 1H), 4.19(m, 2H), 6.72(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.43(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０６。
出発物質として使用したＮ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドは、下記の通り製造した：−撹拌している４−メチル−３−ニトロベンゾイルクロライド(２０ｇ)の塩化メチレン(２００ml)溶液に、０℃でシクロプロピルアミン(７.６２ml)およびトリエチルアミン(２８ml)の混合物を添加した。混合物を室温に暖め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。沈殿した固体を濾過により回収し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ニトロベンズアミドを無色固体として得た(２２.９ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.60(m, 2H), 0.72(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.87(m, 1H), 7.60(d, 1H), 8.06(m, 1H), 8.41(d, 1H), 8.67(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２２１。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−ニトロベンズアミド(２２.９ｇ)および１０％パラジウム炭素(２ｇ)のエタノール(５００ml)懸濁液を、水素雰囲気下１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土(Celite(登録商標))を通して濾過し、濾液を蒸発乾固して、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを無色固体として得た(１７.１ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.53(m, 2H), 0.65(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.80(m, 1H), 6.92(m, 2H), 7.06(d, 1H), 8.09(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋１９１。
２−(カルボキシメチル)−５−メトキシ安息香酸(５.２２ｇ)(Tetrahedron 1975, 31, 2607-19の方法を使用して合成)のアセトン(５０ml)懸濁液に、アセチルクロライド(７.０６ml)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共沸した(ｘ３)。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、７−メトキシ−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオンを褐色固体として得た(４.３６ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)3.84(s, 3H), 4.20(s, 2H), 7.36(m, 2H), 7.50(s, 1H)。
７−メトキシ−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオン(１.０９ｇ)および３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１.１９ｇ)のトルエン(９ml)および酢酸(３ml)混合物中の懸濁液を、マイクロ波照射条件下で１５０℃で９０分加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。これをさらに３個のバッチで繰り返し、別々のバッチを合わせ、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、１８時間放置して結晶化させた。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを黄色固体として得た(６.２７ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.57(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.85(m, 1H), 3.84(s, 3H), 4.23(d, 1H), 4.32(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.43(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.81(d, 1H), 8.40(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＋３８７。
Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(１ｇ)のメタノール(２０ml)および塩化メチレン(４５ml)の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＢＨ４(１１４mg)を少しずつ添加し、反応物を室温で１７時間撹拌した。濃塩酸(０.２ml)を添加し、反応物をさらに４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルでトリチュレートし、空気乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た(８４９mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.86(m, 1H), 3.39(s, 3H), 6.72(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.89(d, 1H), 8.44(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３４９。
撹拌しているＮ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(８４５mg)およびヨウ化リチウム(５８５mg)の２,４,６−コリジン(１０ml)懸濁液を、マイクロ波照射条件下で２００℃で９０分加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。混合物を２Ｎ ＮａＯＨを使用して溶解し、２Ｎ ＨＣｌを使用して再び酸性にした。水性相を酢酸エチル(ｘ４)で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を２Ｎ ＨＣｌでトリチュレートし、固体濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを褐色固体として得た(５６２mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.85(m, 1H), 6.66(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.43(d, 1H), 10.00(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＋３５７。
実施例２
実施例１の記載に類似の方法を使用して、Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを適当なアルキル化剤でアルキル化して、表１に記載の化合物を得た。
Figure 2008525405
記
ａ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.39(m, 2H), 1.50(m, 4H), 2.10(s, 3H), 2.45(m, 4H), 2.70(t, 2H), 2.86(m, 1H), 4.19(m, 2H), 6.72(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.89(d, 1H), 8.43(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４６。
ｂ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.50(m, 4H), 2.74(t, 2H), 2.86(m, 1H), 3.59(m, 4H), 4.21(m, 2H), 6.71(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.43(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８。
ｃ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.69(m, 4H), 2.10(s, 3H), 2.55(m, 4H), 2.82-2.89(m, 3H), 4.19(m, 2H), 6.71(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.42(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３２。
ｄ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.89(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.14(s, 6H), 2.38(t, 2H), 2.85(m, 1H), 4.11(t, 2H), 6.71(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.44(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＋４２０。
ｅ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.38(s, 9H), 2.10(s, 3H), 2.86(m, 1H), 3.34(m, 2H), 4.10(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.23(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.74(m, 2H), 7.87(m, 1H), 8.46(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ−Ｂｏｃ＋３７８。
実施例３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド
３−[７−(２−クロロエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(０.１５ｇ)、ヨウ化カリウム(０.１３ｇ)、１,４−オキサゼパンヒドロクロライド(０.３４ｇ)、およびＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン(０.８ml)をＤＭＡ(３ml)中で撹拌し、マイクロ波照射条件下で１５０℃で１時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ５)、塩水(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチルから１５％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.１１４ｇ)を白色固体として得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.76(m, 4H), 2.85(m, 1H), 2.92(t, 2H), 3.61(m, 2H), 3.66(t, 2H), 4.19(m, 2H), 6.72(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.43(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２。
出発物質として使用した３−[７−(２−クロロエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは、下記の通り製造した：−Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(０.５６ｇ)、１−ブロモ−２−クロロエタン(０.７ml)および炭酸カリウム(２.３２ｇ)をＤＭＦ(２０ml)中で５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ５)、塩水(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、３−[７−(２−クロロエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドをクリーム色固体として得た(０.５７ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.86(m, 1H), 4.00(t, 2H), 4.40(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.73(m, 2H), 7.88(d, 1H), 8.44(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＋４１９。
実施例４
実施例３の記載に類似の方法を使用して、３−[７−(２−クロロエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを適当なアミンと反応させて、表２に記載の化合物を得た。
Figure 2008525405
Figure 2008525405
記
ａ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.79-1.95(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.40-2.47(m, 1H), 2.64-2.78(m, 1H), 2.83-2.98(m, 5H), 4.20(m, 2H), 5.11-5.29(m, 1H), 6.72(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.42(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５０。
ｂ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル:(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.60(t, 2H), 2.80(t, 2H), 2.85(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.41(t, 2H), 4.17(t, 2H), 6.71(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.42(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５０。
ｃ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.73-1.89(m, 2H), 1.98(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.44(m, 3H), 2.72(t, 2H), 2.86(m, 1H), 4.15(m, 2H), 6.71(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.42(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６０。
ｄ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.46(m, 1H), 1.81(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.33(m, 1H), 2.66-2.78(m, 2H), 2.85(m, 1H), 3.11(m, 1H), 3.17-3.37(m, 4H), 3.22(s, 3H), 4.15(m, 2H), 6.72(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.42(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６。
ｅ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.69(m, 2H), 0.98(d, 6H), 2.10(s, 3H), 2.23(m, 1H), 2.76(t, 1H), 2.85(m, 1H), 4.12(m, 2H), 6.71(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.43(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３４。
ｆ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル:(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.68(m, 2H), 0.97(d, 6H), 2.10(s, 3H), 2.63(t, 2H), 2.83(s, 3H), 2.95(m, 1H), 3.22(s, 3H), 3.35(t, 2H), 4.07(t, 2H), 6.71(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.66(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.42(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７８。
ｇ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.53(m, 1H), 1.98(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.42(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.77-2.89(m, 4H), 4.18(m, 3H), 4.65(d, 1H), 6.71(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.43(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８。
ｈ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.58(m, 2H), 0.82(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.67(m, 1H);2.85(m, 1H), 2.96(t, 2H), 3.39(m, 2H), 4.03(m, 2H), 4.19(t, 2H), 6.44(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.85(m 1H), 7.30(m, 1H), 7.39(m,1H), 7.48(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.81(m, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６。
ｉ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.58(m, 2H), 0.81(m, 2H), 1.53(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.99(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.60(cm, 2H), 2.85(m, 1H), 2.97(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.2(m, 2H), 6.49(m, 2H), 6.85(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.385(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.78(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６。
ｊ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.57(m, 2H), 0.80(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.26(s, 1H), 2.43(s, 3H), 2.82(m, 1H), 2.94(m, 2H), 3.48(s, 2H), 4.19(m, 2H), 6.49(m, 2H), 6.85(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.78(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３０。
ｋ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.55(m, 2H), 0.82(m, 2H), 2.02(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.72(m, 4H), 2.84(m, 1H), 2.90(m, 2H), 4.23(m, 2H), 6.42(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.87(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.81(m, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８２。
ｌ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.57(m, 2H), 0.81(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.30(m, 2H), 2.83(cm, 3H), 2.95(m, 2H), 3.07(m, 2H), 4.20(m, 2H), 6.49(m, 2H), 6.86(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.75(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６８。
ｍ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.56(m, 2H), 0.80(m, 2H), 1.90(cm, 4H), 2.19(s, 3H), 2.52(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.85(m, 3H), 4.22(m, 2H), 4.69(m, 1H), 6.45(m, 2H), 6.85(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.80(m, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４。
ｎ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.57(m, 2H), 0.80(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.85(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.43(m, 1H), 2.61(m, 2H), 2.83(m, 1H), 2.90(cm, 3H), 4.23(m, 2H), 4.63(m, 1H), 6.47(m, 1H), 6.84(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.75(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４。
ｏ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.56(m, 2H), 0.81(m, 2H), 1.21(m, 7H), 2.18(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.78(m, 3H), 3.99(m, 2H), 4.19(m, 2H), 6.31(m, 1H), 6.51(m, 1H), 6.86(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.80(m, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６。
ｐ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.55(m, 2H), 0.80(m, 2H), 1.14(m, 6H), 1.88(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.82(m, 5H), 3.70(m, 2H), 4.20(m, 2H), 6.40(m, 1H), 6.48(m, 1H), 6.84(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.366(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.80(m, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６。
ｑ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.79-1.95(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.40-2.47(m, 1H), 2.64-2.78(m, 1H), 2.83-2.98(m, 5H), 4.20(m, 2H), 5.11-5.29(m, 1H), 6.72(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.42(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５０。
ｒ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.51(m, 2H), 0.76(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.65(t, 4H), 2.70(s, 3H), 2.79(m, 1H), 2.84(t, 2H), 3.20(t, 4H), 4.16(t, 2H), 6.30(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.81(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.76(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５２５。
ｓ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)d 0.51(m, 2H), 0.76(m, 2H), 1.10(m, 10H), 1.53(m, 2H), 1.71(m, 3H), 2.12(s, 3H), 2.49(m, 1H), 2.83(m, 3H), 3.05(m, 1H), 3.95(t, 2H), 6.41(m, 2H), 6.79(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.72(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０２。
ｔ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.53(m, 2H), 0.75(m, 2H), 1.11(m, 8H), 1.66(m, 5H), 2.14(s, 3H), 2.49(m, 1H), 2.62(m, 2H), 2.83(m, 3H), 4.04(t, 2H), 6.43(m, 2H), 6.79(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.73(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８８。
ｕ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.49(m, 2H), 0.73(m, 2H), 0.84(d, 6H), 1.71(m, 1H), 2.13(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.76(m, 3H), 4.11(t, 2H), 6.40(m, 1H), 6.46(s, 1H), 6.76(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.54(m, 1H), 7.70(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８。
ｖ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.49(m, 2H), 0.74(m, 2H), 1.04(t, 3H), 2.11(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.50(q, 2H), 2.77(m, 3H), 4.13(t, 2H), 6.41(m, 2H), 6.77(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.70(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２０。
ｗ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.49(m, 2H), 0.73(m, 2H), 1.02(t, 6H), 2.11(s, 3H), 2.59(q, 4H), 2.76(m, 1H), 2.87(t, 2H), 4.10(t, 2H), 6.40(m, 1H), 6.47(s, 1H), 6.77(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.70(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３４。
ｘ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.47(m, 2H), 0.70(m, 2H), 1.04(s, 9H), 2.29(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.75(m, 3H), 4.07(t, 2H), 6.38(m, 1H), 6.51(s, 1H), 6.75(m, 1H), 7.20(q, 1H), 7.30(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.71(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８。
ｙ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.48(m, 2H), 0.70(m, 2H), 1.11(m, 5H), 1.56(m, 1H), 1.76(m, 4H), 2.10(s, 3H), 2.35(m, 4H), 2.74(m, 1H), 2.85(t, 2H), 4.08(t, 2H), 6.37(m, 1H), 6.53(m, 1H), 6.75(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.53(m, 1H), 7.70(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４。
ｚ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.49(m, 2H), 0.73(m, 2H), 0.98(d, 12H), 2.11(s, 3H), 2.77(m, 3H), 2.99(m, 2H), 3.95(t, 2H), 6.41(m, 2H), 6.76(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.70(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２。
ａａ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.49(m, 2H), 0.72(m, 2H), 1.00(m, 9H), 2.11(s, 3H), 2.54(q, 2H), 2.79(m, 3H), 2.97(m, 1H), 4.04(t, 2H), 6.39(m, 1H), 6.46(s, 1H), 6.76(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.3(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.69(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８。
ｂｂ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.49(m, 2H), 0.73(m, 2H), 1.08(d, 3H), 1.25(m, 2H), 1.61(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.37(m, 2H), 2.83(m, 3H), 3.09(m, 1H), 4.14(t, 2H), 6.43(m, 2H), 6.77(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.70(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６０。
ｃｃ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.49(m, 2H), 0.72(m, 2H), 1.74(q, 1H), 2.09(q, 4H), 2.26(q, 1H), 2.78(m, 5H), 3.58(m, 4H), 3.84(m, 1H), 4.16(t, 2H), 6.41(m, 1H), 6.57(s, 1H), 6.77(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.70(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７８。
ｄｄ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.48(m, 2H), 0.72(m, 2H), 1.35(m, 10H), 2.10(s, 3H), 2.40(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.88(m, 1H), 3.10(m, 2H), 4.16(m, 2H), 6.38(m, 1H), 6.61(m, 1H), 6.76(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.71(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６。
ｅｅ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.01(d, 6H), 2.11(s, 3H), 2.79(m, 1H), 2.86(m, 1H), 2.92(m, 2H), 4.12(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.87(d, 1H), 8.43(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２０。
ｆｆ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.82-2.89(m, 3H), 4.13(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.66(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.87(d, 1H), 8.46(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９２。
実施例５
３−(７−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−(７−ブロモ−１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(１.１３ｇ)のメタノール(１９ml)および塩化メチレン(４５ml)の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＢＨ４(１１４mg)を少しずつ添加し、反応物を室温で１７時間撹拌した。濃塩酸(０.２ml)を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンに再懸濁し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、３−(７−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを褐色固体として得た(１５７mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.70(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.85(m, 1H), 6.80(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.97(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.44(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２１。
出発物質として使用した３−(７−ブロモ−１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは、下記の通り製造した：−水素化ナトリウム(１.２ｇ)を撹拌している２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸(３.５０ｇ)および臭化銅(Ｉ)(１００mg)のエチルアセトアセテート(１５ml)懸濁液に少しずつ添加した。添加終了後、反応物をアルゴン雰囲気下８０℃で３０分撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(１００ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(ｘ２)で抽出した。水性層にＮａＯＨ(１０ｇ)を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を塩化メチレンで洗浄し、ｐＨを濃塩酸でｐＨ１に調節し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、褐色固体を得た。固体を酢酸エチルでトリチュレートして、２−(カルボキシメチル)−５−ブロモ安息香酸を褐色固体として得た(２.３８ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)3.98(s, 2H), 7.37(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.04(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＋２８１。
２−(カルボキシメチル)−５−ブロモ安息香酸(２.３７ｇ)のアセトン(２０ml)懸濁液に、アセチルクロライド(２.６０ml)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共沸した(ｘ３)。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、７−ブロモ−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオンを褐色固体として得た(２.２０ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)4.24(s, 2H), 7.42(d, 1H), 7.94(d, 1H), 8.13(s, 1H)。
７−ブロモ−１Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオン(１.０９ｇ)および３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(０.９１ｇ)のトルエン(８ml)および酢酸(２.５ml)の混合物中の懸濁液を、マイクロ波照射条件下で１５０℃で６０分加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。この工程を繰り返し、バッチを合わせ、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、３−(７−ブロモ−１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを褐色固体として得た(１.１３ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.60(m, 2H), 0.71(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.89(m, 1H), 4.34(d, 1H), 4.42(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.99(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.45(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＋４３５。
実施例６
３−(１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−(１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(３８５mg)のメタノール(８ml)および塩化メチレン(１９ml)の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＢＨ４(４８mg)を少しずつ添加し、反応物を室温で１７時間撹拌した。濃塩酸(０.１ml)を添加し、反応物をさらに３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁し、１Ｎ ＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、白色固体を得て、それをイソヘキサンから８０％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、３−(１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た(１９０mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.85(m, 1H), 6.75(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.75-7.82(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.43(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３１９。
出発物質として使用した３−(１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは、下記の通り製造した：− １Ｈ−イソクロメン−１,３(４Ｈ)−ジオン(４００mg)および３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(５１４mg)のトルエン(３ml)懸濁液を、マイクロ波照射条件下で１５０℃で６０分加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、泡状物を得て、それをイソヘキサンから７０％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、３−(１,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを固体として得た(４６４mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.85(m, 1H), 4.33(d, 1H), 4.41(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.49-7.55(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.74(t, 1H), 7.80(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.39(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３３５。
実施例７
３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチルベンズアミド
撹拌している３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(２３２mg)の塩化メチレン(５ml)溶液に、塩化チオニル(２３１μl)を添加し、溶液を４０℃で４０分加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸した(ｘ２)。残渣を塩化メチレン(２ml)に溶解し、３−アミノイソキサゾール(９４μl)を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、褐色油状物を得て、それを１０％メタノールの塩化メチレンから１０％メタノール／塩化メチレン＋１％水性アンモニア溶液の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、オレンジ色油状物を得て、それを酢酸エチルから再結晶して、３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチルベンズアミドを固体として得た(６３mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.15(s, 3H), 2.23(s, 6H), 2.69(t, 2H), 4.17(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.24(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.71(d, 1H), 8.01(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.84(s, 1H), 11.46(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３３。
出発物質として使用した３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸は、下記の通り製造した：−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸(０.４７ｇ)、２−ジメチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド(０.６９ｇ)、炭酸カリウム(２.２１ｇ)、およびヨウ化ナトリウム(２４mg)をアセトン(２５ml)中、６０℃で１７時間撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ(５ml)を添加し、反応物を２０分撹拌し、アセトンを蒸発により除去した。残渣を濃塩酸で酸性化し、溶液を、最初メタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用してイオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で精製して、３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を油状物として得た(２３２mg)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３６７。
出発物質として使用した３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸は、下記の通り製造した：−Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(０.５ｇ)を４８％臭化水素酸(７mL)中撹拌し、マイクロ波照射条件下で１５０℃で１時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ３)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、褐色固体を得た。固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸を褐色固体として得た(０.３２ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.11(s, 3H), 6.65(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.95(d, 1H), 10.09(s, 1H), 13.05(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２９６。
実施例８
３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−エチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(８８mg)、２−ジメチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド(５１mg)、炭酸カリウム(０.３８ｇ)、およびヨウ化ナトリウム(３mg)をアセトン(４ml)中、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、１０％メタノール／酢酸エチル＋１％水性アンモニア溶液で溶出して、３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.11(t, 3H), 2.10(s, 3H), 2.24(s, 6H), 2.68(t, 2H), 3.28(m, 2H), 4.18(m, 2H), 6.72(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.89(d, 1H), 8.48(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９４。
出発物質として使用したＮ−エチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドは、下記の通り製造した：−撹拌している３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸(１４０mg)の塩化メチレン(３ml)溶液に、塩化チオニル(４０μl)およびＤＭＦ(４０μl)を添加し、溶液を４０℃で３５分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ エチルアミンのＴＨＦ溶液(２.１mL)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水性層をｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した(ｘ３)。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、Ｎ−エチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを固体として得た(８８mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.11(t, 3H), 2.09(s, 3H), 3.30(m, 2H), 6.66(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.89(d, 1H), 8.47(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３２３。
実施例９
実施例８の記載に類似の方法を使用して、Ｎ−エチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを適当なアルキル化剤でアルキル化して、表３に記載の化合物を得た。
Figure 2008525405
記
ａ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.11(t, 3H), 2.10(s, 3H), 2.52(m, 4H), 2.75(t, 2H), 3.27(m, 2H), 3.58(m, 4H), 4.22(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.90(d, 1H), 8.50(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３６。
実施例１０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−[３−(４−プロピオニルピペラジン−１−イル)プロポキシ]イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド
３−[７−(３−クロロプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドおよび３−[７−(３−ブロモプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(３：１、０.１８ｇ)、ヨウ化カリウム(０.１４ｇ)、１−プロピオニルピペラジン(０.３８ｇ)の混合物をＤＭＡ(４.５ml)およびマイクロ波照射条件下で１５０℃で９０分加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ５)、塩水(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、塩化メチレンから６％メタノール／塩化メチレンの勾配を使用して溶出して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−[３−(４−プロピオニルピペラジン−１−イル)プロポキシ]イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド(０.１７４ｇ)を白色泡状物として得た；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.57(m, 2H), 0.82(m, 2H), 1.14(t, 3H), 2.02(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.33(q, 2H), 2.44(m, 4H), 2.56(t, 2H), 2.85(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.63(m, 2H), 4.16(t, 2H), 6.46(s, 1H), 6.51(d, 1H), 6.86(d, 1H), 7.29(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.81(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１７。
出発物質として使用した３−[７−(３−クロロプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドおよび３−[７−(３−ブロモプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(３：１混合物)混合物は、下記の通り製造した：−１−ブロモ−３−クロロプロパン(１２.３５ml)を、Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(４.１７ｇ)および炭酸カリウム(１７.２５ｇ)のＤＭＦ(１４５ml)溶液に室温で添加した。この溶液を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。有機層を２Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、クリーム色固体を得た。この固体をジエチルエーテル中で９０分撹拌し、濾過により回収し、空気乾燥させて、３−[７−(３−クロロプロポキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.89(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.30(m, 2H), 2.80(m, 1H), 3.80(m, 2H), 4.23(m, 2H), 6.48(m, 1H), 6.56(m, 1H), 6.84(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.78(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９７および３−[７−(３−ブロモプロポキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.89(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.38(m, 2H), 2.80(m, 1H), 3.64(m, 2H), 4.23(m, 2H), 6.48(m, 1H), 6.56(m, 1H), 6.84(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.78(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５５の混合物を３：１比(３.９９ｇ)で得た。
実施例１１
実施例１０の記載に類似の方法を使用して、３−[７−(３−クロロプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドおよび３−[７−(３−ブロモプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(３：１混合物)の混合物を適当なアミンと反応させて、表４に記載の化合物を得た。
Figure 2008525405
記
ａ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)d 0.56(m, 2H), 0.80(m, 2H), 1.01(d, 6H), 1.99(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.59(t, 2H), 2.84(m, 2H), 4.14(t, 2H), 6.46(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.83(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.61(d, 1H), 7.77(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４９。
ｂ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.57(m, 2H), 0.81(m, 2H), 2.00(m, 6H), 2.18(s, 3H), 2.59(m, 6H), 2.84(m, 1H), 4.15(m, 2H), 6.46(s, 1H), 6.50(m, 1H), 6.86(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.47(m, 1H), 7.61(d, 1H), 7.75(m, 1H), 7.80(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９７。
ｃ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.56(m, 2H), 0.80(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.63(m, 4H), 2.06(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.47(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.83(m, 1H), 4.13(t, 2H), 6.49(m, 2H), 6.85(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.77(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６０。
ｄ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.56(m, 2H), 0.80(m, 2H), 1.50(m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.99(m, 3H), 2.34(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.83(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.00(m, 1H), 4.14(t, 2H), 6.48(m, 1H), 6.52(s, 1H), 6.84(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.77(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９０。
ｅ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.57(m, 2H), 0.81(m, 2H), 1.16(d, 6H), 1.74(t, 2H), 2.02(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.52(t, 2H), 2.76(m, 2H), 2.84(m, 1H), 3.68(m, 2H), 4.15(t, 2H), 6.46(s, 1H), 6.50(m, 1H), 6.86(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.75(m, 1H), 7.80(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９０。
ｆ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.56(m, 2H), 0.79(m, 2H), 1.81(m, 4H), 2.08(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.59(m, 4H), 2.69(t, 2H), 2.82(m, 1H), 4.15(t, 2H), 6.50(m, 2H), 6.84(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.77(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４６。
ｇ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.56(m, 2H), 0.81(m, 2H), 2.02(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.47(t, 4H), 2.55(t, 2H), 2.84(m, 1H), 3.72(t, 4H), 4.16(t, 2H), 6.49(m, 2H), 6.85(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.75(m, 1H), 7.80(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２。
ｈ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.56(m, 2H), 0.80(m, 2H), 2.00(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.22(t, 1H), 2.34(s, 3H), 2.64(t, 2H), 2.83(m, 1H), 3.38(d, 2H), 4.14(t, 2H), 6.48(m, 2H), 6.84(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.77(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４４。
ｉ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.56(m, 2H), 0.81(m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.27(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.76(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.93(t, 2H), 4.16(t, 2H), 6.44(s, 1H), 6.50(m, 1H), 6.86(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.76(m, 1H), 7.79(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８２。
ｊ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.57(m, 2H), 0.82(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.29(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.55(m, 3H), 2.82(m, 2H), 4.14(t, 2H), 4.63(m, 1H), 6.42(s, 1H), 6.51(m, 1H), 6.86(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.76(q, 1H), 7.79(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７８。
ｋ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.49(m, 2H), 0.74(m, 2H), 1.55(m, 4H), 1.92(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.51(m, 1H), 2.60(t, 2H), 2.77(m, 1H), 3.28(m, 2H), 3.93(m, 2H), 4.08(t, 2H), 6.41(m, 2H), 6.78(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.73(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９０。
Ｎ−メチル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンヒドロクロライド 出発物質として使用したは、下記の通り製造した：−メチルアミンヒドロクロライド(５.４ｇ)、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(８ｇ)、トリエチルアミン(２.４ｇ)、５％パラジウム炭素(４００mg)およびメタノール(５６ml)の混合物を６０℃で３時間水素雰囲気下撹拌した。パラジウム炭素を珪藻土(Celite(登録商標))を通す濾過により除去し、得られた濾液を真空で蒸発させて、クリーム色固体を得た。この固体に、プロパン−２−オール(３９ml)、メタノール(１０ml)およびジエチルエーテル(２０ml)を添加し、得られた懸濁液を次いで室温で１時間撹拌し、固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル(１０ml)で洗浄し、室温で真空乾燥させて、Ｎ−メチル−Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンヒドロクロライド(９.８３ｇ)を白色固体として得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.62(m, 2H);1.94(m, 2H);2.53(m, 3H);3.14(m, 1H);3.3(m, 2H);3.91(m, 2H);9.24(s, 2H)。
ｌ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.49(m, 2H), 0.73(m, 2H), 1.88(m, 6H), 2.11(s, 3H), 2.35(m, 2H), 2.53(m, 4H), 2.76(m, 1H), 4.07(m, 2H), 4.60(m, 1H), 6.42(m, 2H), 6.78(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.70(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７８。
ｍ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.48(m, 2H), 0.73(m, 2H), 2.03(m, 7H), 2.40(m, 1H), 2.72(m, 6H), 4.09(t, 2H), 5.10(m, 1H), 6.42(m, 2H), 6.77(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.70(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４。
ｎ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)0.49(m, 2H), 0.73(m, 2H), 2.03(m, 7H), 2.40(m, 1H), 2.72(m, 6H), 4.09(t, 2H), 5.10(m, 1H), 6.41(m, 2H), 6.77(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.70(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４。
実施例１２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド
２−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート(５８mg)、酢酸パラジウム(３mg)、ＢＩＮＡＰ(１６mg)および炭酸セシウム(１０１mg)をアルゴン雰囲気下試験管に入れた。トルエン(０.５ml)、続いてＮ−メチルピペラジン(０.０４１ml)を添加し、反応混合物を密封試験管中、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(２ｘ)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ(５−９５％ＭｅＣＮ：１％ＮＨ４ＯＨのＨ２Ｏ溶液、２１ml／分、Waters Xterra Prep RP18 ５ミクロン、１９ｘ１００mmカラム)での精製により、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド(１７mg)を淡黄色固体として得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.56(m, 4H), 2.85(m, 1H), 3.29(m, 4H), 6.65(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.61(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.87(d, 1H), 8.43(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４１７。
出発物質として使用した２−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートは、下記の通り製造した：−Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(２５０mg)、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(２６７mg)および炭酸カリウム(３１１mg)をＴＨＦ(６ml)中撹拌し、マイクロ波照射下１２０℃で１０分加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(２ｘ)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。イソヘキサンから７０％酢酸エチル／イソヘキサンへの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、２−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートをクリーム色固体として得た(２６４mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.53(m, 2H), 0.67(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.83(m, 1H), 6.87(d, 1H), 7.49(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.93(d, 1H), 8.00(d, 1H), 8.19(s, 1H), 8.42(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＋４８９。
実施例１３
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[(１−エチルピペリジン−４−イル)オキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド(５０mg)、ヨードエタン(０.１０５ml)および炭酸カリウム(６６mg)をＤＭＦ(０.５ml)中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(５ｘ)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[(１−エチルピペリジン−４−イル)オキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドを、クリーム色泡状固体として得た(４４mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.00(t, 3H), 1.69(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.25(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.85(m, 1H), 4.53(m, 1H), 6.70(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.88(d, 1H), 8.42(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４６。
出発物質として使用したＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミドは、下記の通り製造した：−Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(２００mg)をフッ化セシウム(３６４mg)および４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５１mg)と、ＤＭＡ(１.５ml)中、８５℃で２４時間撹拌した(この間に４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのさらなる添加(４×１２５mg)を行った)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ(２ｘ)、水(３ｘ)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、褐色油状物を得た。５０％酢酸エチル／イソヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより、クリーム色固体を得た。固体を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１ml)およびメタノール(０.５ml)に溶解し、１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をイオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初にメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製し、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(ピペリジン−４−イルオキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミドを、クリーム色泡状固体として得た(１４６mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.55(m, 2H), 0.69(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.60(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.96(m, 2H), 4.54(m, 1H), 6.71(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.87(d, 1H), 8.42(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４１８。
出発物質として使用した４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、下記の通り製造した：−撹拌しているＴＨＦ中リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの１Ｍ溶液(１４０ml)に、−７８℃で、１０分にわたり、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(２７.９ｇ)のＴＨＦ(１００ml)溶液を滴下した。溶液を−７８℃でさらに３０分撹拌し、そのときにＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(５０ｇ)を３０分にわたり添加した。得られた溶液を室温に暖め、１８時間撹拌した。溶液を２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濃縮して、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得た(４１ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.45(s, 9H), 2.43(m, 2H), 3.63(t, 2H), 4.05(d, 2H), 5.77(m, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３３２。
実施例１４
Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド
撹拌している４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸(１００mg)およびＤＭＦ(０.０５ml)の塩化メチレン(２.５ml)懸濁液に、塩化チオニル(０.１ml)を添加し、懸濁液を４０℃で３.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン(２.５ml)中、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン(０.１４１ml)および３−アミノイソキサゾール(０.０７８ml)と室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し(２ｘ)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、オレンジ色油状物を得た。１０％メタノールの塩化メチレン溶液から１０％メタノール／塩化メチレン＋１％水性アンモニア溶液への勾配を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミドを黄色固体として得た(５５mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.13(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.50(m, 4H), 3.27(m, 4H), 6.68(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.64(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.04(d, 1H), 8.85(s, 1H), 11.47(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４４。
出発物質として使用した４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸は、下記の通り製造した：−撹拌している３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸(４４０mg)および塩化チオニル(０.１３１ml)の塩化メチレン(８ml)溶液に、ＤＭＦ(０.１４ml)を添加し、溶液を４０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後メタノール(５ml)を添加し、撹拌を２.５時間続けた。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(２ｘ)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、粗メチル３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンゾエートを褐色固体として得た(４１９mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.14(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.65(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.57-7.62(m, 3H), 7.80(s, 1H), 7.97(d, 1H), 10.00(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＋３３２。
メチル３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンゾエート(５２９mg)、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド(６１２mg)および炭酸カリウム(７０９mg)をＴＨＦ(１５ml)中で撹拌し、マイクロ波照射下１２０℃で１０分加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水(ｘ２)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。イソヘキサンから３０％酢酸エチル／イソヘキサンへの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、メチル４−メチル−３−[１−オキソ−７−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンゾエートを白色固体として得た(６１３mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.15(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.89(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.93(d, 1H), 8.00(m, 2H), 8.20(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＋４６４。
メチル４−メチル−３−[１−オキソ−７−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンゾエート(２４３mg)、酢酸パラジウム(１２mg)、ＢＩＮＡＰ(６９mg)、および炭酸セシウム(４４９mg)をアルゴン雰囲気下反応試験管に入れた。トルエン(２.５ml)、続いてＮ−メチルピペラジン(０.１８３ml)を添加し、反応混合物を密封試験管中、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(２ｘ)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初にメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製して、メチル４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンゾエートを褐色固体として得た(１８９mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.12(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.50(m, 4H), 3.25(m, 4H), 3.88(s, 3H), 6.65(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.52-7.60(m, 3H), 7.63(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.99(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９２。
撹拌しているメチル４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンゾエート(２７２mg)のメタノール溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液(０.８５ml)を添加し、反応混合物を６５℃で３０分撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌで中和した。室温に冷却後、得られた沈殿を濾過により回収し、水、酢酸エチル、メタノールで洗浄し、次いで空気乾燥させて、４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸(１６６mg)を淡黄色固体として得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.12(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.50(m, 4H), 3.27(m, 4H), 6.64(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.56(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.94(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３７８。
実施例１５
３−[７−(２−アミノエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル{２−[(２−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−７−イル)オキシ]エチル}カルバメート(１４５mg)をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液(１.２ml)およびメタノール(０.９ml)に溶解し、室温で１８時間撹拌した。オレンジ色溶液を濃縮し、イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製して、３−[７−(２−アミノエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た(１０２mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.22(s, 2H), 2.86(m, 1H), 2.94(t, 2H), 4.05(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.87(m, 1H), 8.46(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３７８。
実施例１６
Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド
４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸(７０８mg)を塩化メチレン(５ml)およびＤＭＦ(３滴)に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。塩化オキサリル(０.３３ml)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ピリジン(１.４５ml)および３−アミノイソキサゾール(０.６４ml)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製して、油性固体を得た。固体を酢酸エチルでトリチュレートして、Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミドを白色固体として得た(７０mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.15(s, 3H), 2.50(m, 4H), 2.75(m, 2H), 3.55(m, 4H), 4.20(m, 2H), 6.75(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.70(m, 2H), 8.00(m, 2H), 8.85(s, 1H), 11.45(s,1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７５。
出発物質として使用した４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸は、下記の通り製造した：−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸(８８５mg)をアセトン(５０ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(４５mg)および炭酸カリウム(４.１４ｇ)、続いて４−(２−クロロエチル)モルホリンヒドロクロライド(１.６８ｇ)を添加した。得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ(９.４ml)を添加し、２０分撹拌し、冷却し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を濃縮し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製して、４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸を油状物として得た(７２０mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.00(s, 1H), 2.60(m, 4H), 2.80(m, 2H), 3.18(m, 4H), 3.75(m, 2H), 6.40(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.20(m, 1H), 7.40(d, 1H), 7.75(m, 3H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０９。
実施例１７
Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド
４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸(４３９mg)を塩化メチレン(５ml)およびＤＭＦ(３滴)に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。塩化オキサリル(０.１９ml)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ピリジン(０.９０ml)および３−アミノイソキサゾール(０.４０ml)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製して、固体を得た。固体を酢酸エチルでトリチュレートして、Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミドを固体として得た(９５mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.40(m, 2H), 1.45(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.49(m, 4H), 2.70(m, 2H), 4.15(m, 2H), 6.75(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.73(d, 1H), 8.00(s, 1H), 8.05(d, 1H), 8.85(s, 1H), 11.50(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７３。
出発物質として使用した４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸は、下記の通り製造した：−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸(８８５mg)をアセトン(５０ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(４５mg)および炭酸カリウム(４.１４ｇ)、次いで４−(２−クロロエチル)ピペリジンヒドロクロライド(１.６７ｇ)を添加した。得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ(９.４ml)を添加し、２０分撹拌し、冷却し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を濃縮し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製し、４−メチル−３−[７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸を油状物として得た(２０５mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.13(s, 1H), 3.00(m, 4H), 3.35(m, 2H), 3.95(m, 4H), 4.58(m, 2H), 6.46(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.25(m,1H), 7.35(m, 1H), 7.50(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.98(m, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０７。
実施例１８
３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル)ベンズアミド
３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(７５mg)を塩化メチレン(５ml)およびＤＭＦ(３滴)に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。塩化オキサリル(０.０４ml)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ピリジン(０.１６ml)および３−アミノ−１−メチルピラゾール(９２mg)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製して、油状物を得た。この油状物を１０％メタノール／酢酸エチルのイソヘキサンから１０％メタノールの酢酸エチル溶液と水性アンモニア溶液の９９：１混合物の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル)ベンズアミドを油状物として得た(３mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.00(m, 6H), 2.15(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.15(m, 2H), 6.60(m, 1H), 6.70(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.70(m, 2H), 8.00(m, 1H), 8.05(m,1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４。
出発物質として使用した３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸は、下記の通り製造した：−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸(５.９ｇ)をＤＭＦ(１２０ml)に溶解した。炭酸カリウム(２７.６ｇ)および１−ブロモ−２−クロロエタン(９.９９ml)を添加し、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を４０℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ(２０ml)を添加し、混合物を４０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を濃塩酸を使用してｐＨ１に調節し、褐色油状物を得た。この油状物を塩化メチレンで抽出し(ｘ２)、有機溶液をシリコン処置濾紙(Whatman 1PS)を通して濾過し、濃縮して、３−[７−(２−クロロエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を褐色油状物として得た(６.５９ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.22(s, 1H), 3.85(m, 2H), 4.40(m, 2H), 6.60(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.90(m, 1H), 7.95(m, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３５８。
３−[７−(２−クロロエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(５０４mg)、ＤＩＰＥＡ(０.７ml)、ヨウ化カリウム(３３２mg)およびＮ−メチルイソプロピルアミン(０.４２ml)のＤＭＡ(４ml)溶液を、マイクロ波照射条件下で１２０℃で３０分加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。混合物を塩化メチレン(２５ml)で希釈し、イソシアネート樹脂(CombiZorb)(７.６７ｇ)を添加し、室温で１８時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を水で洗浄した。水性相をイオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製し、３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を淡褐色固体として得た(１１０mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.00(m, 6H), 2.15(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.45(s, 1H), 2.85(m, 2H), 4.15(m, 2H), 6.70(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.80(m, 1H), 7.95(m,1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９５。
実施例１９
実施例１８の記載に類似の方法を使用して、３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を適当なアミンと反応させて、表５に記載の化合物を得た。
Figure 2008525405
記
ａ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.95(m, 6H), 2.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.75(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.70(s, 3H), 4.10(m, 2H), 6.24(d, 1H), 6.75(d, 1H), 7.28(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.70(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.00(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４。
ｂ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.95(m, 6H), 2.10(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.70(m, 1H), 2.75(m, 2H), 4.10(m, 2H), 6.70(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.50(m, 3H), 7.68(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.80(m, 1H), 7.90(m, 1H), 8.00(m, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２４。
ｃ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.00(m, 6H), 1.65(m, 2H), 2.10(m, 5H), 2.25(m, 5H), 2.75(m, 2H), 2.80(m, 1H), 3.00(s, 1H), 4.01(m, 2H), 6.75(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.70(m, 2H), 7.80(m, 1H), 7.95(m, 1H), 8.70(m, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８。
実施例２０
Ｎ−シクロブチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸(２９５mg)、ＨＡＴＵ(４０６mg)およびシクロブチルアミン(０.４３ml)をＤＭＦ(２５ml)に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣を酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−シクロブチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た(１５０mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.35(m, 2H), 2.03(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.20(m, 2H), 4.40(m, 1H), 6.65(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.22(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.85(d, 1H)8.60(d, 1H), 10.00(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３４９。
実施例２１
実施例２０の記載に類似の方法を使用して、３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸を適当なアミンと反応させて、表６に記載の化合物を得た。
Figure 2008525405
 １ １当量のトリエチルアミン添加
記
ａ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.57(m, 2H), 0.71(m, 2H), 1.35(s, 3H), 2.09(s, 3H), 6.64(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.59(m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.63(s, 1H), 9.98(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３４９。
出発物質として使用した(１−メチルシクロプロピル)アミンヒドロクロライドは、下記の通り製造した：−ジフェニルホスホリルアジド(１０.５ml)を、撹拌している１−メチルシクロプロパンカルボン酸(４.８８ｇ)およびトリエチルアミン(６.８ml)の無水ｔｅｒｔ−ブタノール(１００ml)中の混合物に、アルゴン雰囲気下添加した。混合物を５０℃に加熱し、１５分撹拌した。反応混合物を次いで１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、ｔｅｒｔ−ブチル(１−メチルシクロプロピル)カルバメートを固体として得た(３.６１ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(ＤＭＳＯｄ６)0.45(m, 2H), 0.58(m, 2H), 1.22(s, 3H), 1.37(s, 9H), 7.01(s, 1H)。
ｔｅｒｔ−ブチル(１−メチルシクロプロピル)カルバメート(３.６０ｇ)を１０％ＨＣｌのメタノール溶液(２０ml)に溶解し、５０℃で６時間加熱し。反応混合物を真空で蒸発させ、ジエチルエーテル添加した。混合物を蒸発させて、(１−メチルシクロプロピル)アミンヒドロクロライドを固体として得た(２.２４ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.60(m, 2H), 0.92(m, 2H), 1.35(s, 3H), 8.45(s, 3H)。
実施例２２
３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチルベンズアミド
３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(１５１mg)の塩化メチレン(３ml)懸濁液を０℃に冷却し、塩化オキサリル(７２μl)を添加した。ＤＭＦ(２５μl)の添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、３−アミノイソキサゾール(１５３μl)を添加し、撹拌を室温で２.５時間続けた。反応混合物をメタノールおよび水に溶解し、イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製し、オレンジ色油状物を得た。油状物を水でトリチュレートして固体を得て、それを濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチルベンズアミドを黄褐色固体として得た(１２４mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.57(m, 2H), 0.71(m, 2H), 1.35(s, 3H), 2.09(s, 3H), 6.64(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.45(d, 1H), 7.59(m, 3H), 7.72(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.63(s, 1H), 9.98(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３４９。
出発物質として使用した３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸は、下記の通り製造した：−メチル４−メチル−３−[１−オキソ−７−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンゾエート(２８４mg)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１３mg)、ＣｕＩ(６mg)およびトリエチルアミン(４４９μl)の混合物を、アセトニトリル(４.２ml)中、２０分撹拌した。１−ジメチルアミノ−２−プロピン(６９μl)のアセトニトリル(２.８mL)を滴下し、反応物を８０℃で２２時間撹拌した。ＬｉＣｌ(８１mg)を添加し、撹拌を８０℃で１.５時間続けた。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１３mg)、ＣｕＩ(６mg)および１−ジメチルアミノ−２−プロピン(６９μl)を添加し、撹拌をさらに２２時間続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水(ｘ５)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、および濃縮して、油状物を得た。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチルから１０％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用して溶出して、メチル３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエートを明褐色固体として得た(１２６mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.15(s, 3H), 2.27(s, 6H), 3.52(s, 2H), 3.86(s, 3H), 6.79(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.79(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.99(d, 1H), 8.23(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３７５。
メチル３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート(１９２mg)および１０％Ｐｄ／Ｃ(２０mg)をエタノール(２ml)／メタノール(４ml)／酢酸エチル(１ml)混合物中、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。触媒をマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得た。油状物をイオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製して、メチル３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエートを黄色油状物として得て、それは静置により淡黄色固体に変わった(１５５mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.76(m, 2H), 2.14(s, 6H), 2.15(s, 3H), 2.23(t, 2H), 2.76(t, 2H), 3.87(s, 3H), 6.72(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.67(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.98(d, 1H), 8.07(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３７９。
メチル３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート(１７６mg)をメタノール(２ml)および１Ｎ ＮａＯＨ溶液(０.５７ml)の溶液中で６５℃で１時間撹拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌ(０.２８ml)で中和した。反応混合物を濃縮し、残渣をイオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製し、３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸をクリーム色固体として得た(１５５mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.81(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.24(s, 6H), 2.38(t, 2H), 2.76(t, 2H), 6.71(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.94(d, 1H), 8.08(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３６５。
実施例２３
Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド
４−メチル−３−[７−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸(１４０mg)の塩化メチレン(３ml)懸濁液を０℃に冷却し、塩化オキサリル(５９μl)を添加した。ＤＭＦ(２５μl)添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、３−アミノイソキサゾール(１２６μl)を添加し、撹拌を室温で３.５時間続けた。反応混合物をメタノールおよび水に溶解し、イオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製し、褐色油状物を得た。油状物を酢酸エチルに溶解し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、褐色油状物を得た。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチルから１０％メタノール／酢酸エチルの勾配を使用して溶出し、Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミドを黄色油状物として得た(５５mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.80(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.28-2.36(m, 6H), 2.78(t, 2H), 3.58(t, 4H), 6.75(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.68(m, 2H), 8.01(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.85(s, 1H), 11.47(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７３。
出発物質として使用した４−メチル−３−[７−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]安息香酸は、下記の通り製造した：−炭酸セシウム(１.６ｇ)およびモルホリン(０.４３７ml)のアセトン(１０ml)中の混合物に、プロパルギルブロマイド(トルエン中８０％ｗｔの５５７μl)を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、３−(４−モルホリニル)−１−プロピンを褐色油状物として得た(４９４mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.19(t, 1H), 2.50(m, 4H), 3.22(d, 2H), 3.67 m, 4H)。
メチル４−メチル−３−[１−オキソ−７−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンゾエート(４００mg)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１６mg)、ＣｕＩ(９mg)およびトリエチルアミン(６３２μl)の混合物をアセトニトリル(１０ml)中で１０分撹拌した。３−(４−モルホリニル)−１−プロピン(１１４mg)のアセトニトリル(４ml)溶液を次いで滴下し、反応物を８０℃で１８時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水(ｘ３)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をイオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製し、メチル３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエートを褐色油状物として得た(２９８mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.15(s, 3H), 2.55(m, 4H), 3.57(s, 2H), 3.63(m, 4H), 3.87(s, 3H), 6.78(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.79(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.99(d, 1H), 8.24(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４１７。
メチル４−メチル−３−[７−(３−モルホリン−４−イルプロプ−１−イン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンゾエート(２９２mg)および１０％Ｐｄ／Ｃ(３０mg)をエタノール(２ml)／メタノール(４ml)／酢酸エチル(２ml)混合物中、水素雰囲気下室温で１７時間撹拌した。触媒をマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得た。油状物をイオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製し、メチル３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエートを褐色油状物として得た(２４２mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.79(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.28-2.36(m, 6H), 2.77(t, 2H), 3.57(m, 4H), 3.86(s, 3H), 6.72(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.67(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.98(d, 1H), 8.08(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２１。
メチル４−メチル−３−[７−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンゾエート(２３８mg)をメタノール(２ml)および１Ｎ ＮａＯＨ溶液(０.６９ml)中、６５℃で１時間撹拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌ(０.３５ml)で中和した。反応混合物を濃縮し、残渣をイオン交換カラムのカラムクロマトグラフィー(International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UKからのisolute SCXカラム)で、最初はメタノール、次いでメタノールと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して精製し、褐色油性固体を得た。固体を酢酸エチルでトリチュレートして、メチル４−メチル−３−[７−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンゾエートを明褐色固体として得た(１９６mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)11.79(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.32(m, 6H), 2.77(t, 2H), 3.57(m, 4H), 6.71(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.67(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.94(d, 1H), 8.08(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０７。
実施例２４
Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドおよび３−[７−(２−ブロモエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(４：１、２２５mg)、ヨウ化カリウム(１８２mg)、およびＮ−メチルイソプロピルアミン(０.３４ml)の混合物を、ＤＭＡ(３ml)およびマイクロ波照射条件下で１５０℃で１時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ５)、塩水(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、最初は１０％メタノール／酢酸エチル、次いで１０％メタノール／酢酸エチルと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して溶出し、Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(１０５mg)を淡黄色泡状物として得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 0.97(d, 6H), 2.10(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.76(t, 2H), 2.80-2.89(m, 2H), 4.14(m, 2H), 7.09(s, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.70-7.75(m, 3H), 7.86(d, 1H), 8.45(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８。
出発物質として使用した３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドおよび３−[７−(２−ブロモエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(４：１混合物)の混合物は、下記の通り製造した：３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(２ｇ)のアセトニトリル(１０ml)溶液に、炭酸カリウム(２.６ｇ)を添加した。混合物を８０℃に加熱し、アリルブロマイド(１.１ml)のアセトニトリル(６ml)溶液を滴下し、加熱を１７時間続けた。不溶性物質を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。母液を濃縮し、シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで、イソヘキサンから５０％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配を使用して溶出して、３−(アリルアミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを無色油状物として得て、それは白色固体に固化した(６８８mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.53 m, 2H), 0.78(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.81(m, 1H), 3.67(s, 1H), 3.81(d, 2H), 5.13(d, 1H), 5.23(d, 1H), 5.93(m, 1H), 6.11(s, 1H), 6.83(d, 1H), 6.98(m, 2H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２３１。
３−(アリルアミノ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(６８８mg)を２−ブロモ−５−メトキシベンゼン−１−カルボニルクロライド(７４５mg)およびトリエチルアミン(０.８３ml)とＴＨＦ(１０ml)中、室温で２.５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ(ｘ２)、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、Ｎ−アリル−２−ブロモ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−メトキシベンズアミドを淡オレンジ色固体として得た(１.２４ｇ)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４３。
Ｎ−アリル−２−ブロモ−Ｎ−{５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル}−５−メトキシベンズアミド(１.０３ｇ)、トリ−ｏ−トリルホスフィン(２８３mg)、テトラエチルアンモニウムブロマイド(９７７mg)および炭酸カリウム(１.３ｇ)をＤＭＦ(３６ml)にアルゴン下懸濁させた。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１０４mg)を添加し、混合物を１２０℃で１７時間加熱し、次いで冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ５)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、５０％酢酸エチル／イソヘキサンから１００％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で使用して溶出して、Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを淡黄色泡状物として得た(２６５mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.86(m, 1H), 3.89(s, 3H), 7.10(s, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.71-7.76(m, 3H), 7.87(d, 1H), 8.46(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３６３。
Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(２６２mg、０.７２mmol)およびヨウ化リチウム(１７４mg)を２,４,６−コリジン(３ml)中で撹拌し、マイクロ波照射条件下で２００℃で１.５時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)、次いで冷却した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨに溶解し、次いで２Ｎ ＨＣｌ溶液で再酸性化した。水性相を酢酸エチル(ｘ４)で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドをオフホワイト色固体として得た(２０７mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.86(m, 1H), 7.00(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.62-7.65(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.85(d, 1H), 8.45(d, 1H), 10.04(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３４９。
Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(２０４mg)、１−ブロモ−２−クロロエタン(０.２４ml)および炭酸カリウム(８０９mg)を５０℃にＤＭＦ(９ml)中、２０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ５)、１Ｎ ＮａＯＨ(ｘ２)、塩水(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、クリーム色泡状固体(２３０mg)を得て、３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.86(m, 1H), 4.01(t, 2H), 4.41(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.49-7.53(m, 2H), 7.73-7.75(m, 3H), 7.87(d, 1H), 8.46(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４１１および３−[７−(２−ブロモエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.86(m, 1H), 3.87(t, 2H), 4.47(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.49-7.53(m, 2H), 7.73-7.75(m, 3H), 7.87(d, 1H), 8.46(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５５の混合物(４：１)と同定された。
実施例２５
Ｎ−エチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド(９０mg)、ヨウ化カリウム(７５mg)、およびＮ−メチルイソプロピルアミン(０.１４ml)の混合物を、ＤＭＡ(２ml)およびマイクロ波照射条件下で１５０℃で１時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ５)、塩水(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、最初は１０％メタノール／酢酸エチル、次いで１０％メタノール／酢酸エチルと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して溶出して、Ｎ−エチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(６８mg)をクリーム色固体として得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.98(d, 6H), 1.12(t, 3H), 2.11(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.78(t, 2H), 2.85(m, 1H), 3.29(m, 2H), 4.15(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.70-7.77(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.47(t, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３６。
出発物質として使用した３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミドは、下記の通り製造した：−メチル３−アミノ−４−メチルベンゾエート(３.１８ｇ)、２−ブロモ−５−メトキシベンゼン−１−カルボニルクロライド(４.８ｇ)およびトリエチルアミン(５.４ml)のＴＨＦ(４５ml)溶液を室温で２.５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣を熱酢酸エチルから再結晶し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させて、メチル３−[(２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンゾエートを白色固体として得た(５.３６ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.39(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.87(s, 3H), 7.02(m, 1H), 7.23(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.75(m, 1H), 8.12(s, 1H), 10.06(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３７７。
ＮａＨ(６８０mg[油中６０％分散])のＴＨＦ(２５０ml)中のスラリーに、０℃でメチル３−[(２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンゾエート(５.３６ｇ)を少しずつ添加した。反応物を３０分、室温で撹拌し、そのときアリルブロマイド(１.６ml)を滴下し、溶液をさらに２０時間、室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水(ｘ２)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣をシリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製し、イソヘキサンから５０％酢酸エチル／イソヘキサンを使用して溶出し、メチル３−[アリル(２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンゾエートを無色油状物として得た(４.８８ｇ)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４１７。
メチル３−[アリル(２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル)アミノ]−４−メチルベンゾエート(４.８８ｇ)、トリ−ｏ−トリルホスフィン(１.４２５ｇ、４.６７mmol)、テトラエチルアンモニウムブロマイド(４.９１ｇ)および炭酸カリウム(６.４６ｇ)をＤＭＦ(１８０ml)にアルゴン下懸濁させた。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５２４mg)を添加し、混合物を１２０℃で１７時間加熱し、次いで冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ５)、塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、および濃縮した。残渣をシリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製し、イソヘキサンから３０％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で溶出して、黄色固体(２.６４ｇ)を得た。この固体を４８％臭化水素酸(１２ml)および酢酸(１２ml)中で撹拌し、マイクロ波照射条件下で１５０℃で１時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ３)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、３−(７−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸を褐色固体として得た(１.８８ｇ)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)2.13(s, 3H), 2.24(s, 3H), 7.02(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.61-7.65(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.94(d, 1H), 10.05(s, 1H), 12.89(s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３１０。
３−(７−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル安息香酸(５７０mg)、炭酸カリウム(２.５ｇ)および１−ブロモ−２−クロロエタン(０.９ml)のＤＭＦ(１３ml)溶液を５０℃で４１時間加熱した。反応混合物を４０℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液(８ml)を添加し、反応混合物を１.５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ１に調節し、得られた固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸を褐色固体として得た(４２６mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.14(s, 3H), 2.27(s, 3H), 4.01(t, 2H), 4.41(m, 2H), 7.14(s, 1H), 7.50-7.57(m, 2H), 7.73-7.78(m, 3H), 7.96(d, 1H), 13.05(br s, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３７２。
３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(４２５mg)の塩化メチレン(８ml)懸濁液を０℃に冷却し、塩化オキサリル(０.２ml)、続いてＤＭＦ(１０μl)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、そのときＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン(０.８ml)およびエチルアミン(ＴＨＦ中２.０Ｍを２.２８ml)を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ３)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、褐色泡状物を得て、それをシリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製し、イソヘキサンから酢酸エチルの勾配を使用して溶出して、３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミドを淡黄色固体として得た(３２３mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.11(t, 3H), 2.11(s, 3H), 2.27(s, 3H), 3.28(m, 2H), 4.01(t, 2H), 4.41(m, 2H), 7.13(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.73-7.78(m, 3H), 7.89(d, 1H), 8.50(t, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９９。
実施例２６
実施例２５の記載に類似の方法を使用して、３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミドを適当なアミンまたは適当なアミン塩と反応させて、表７に記載の化合物を得た。
Figure 2008525405
記
ａ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.00(t, 3H), 1.11(t, 3H), 2.11(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.47(q, 2H), 2.76(t, 2H), 3.28(m, 2H), 4.18(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.70-7.77(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.50(t, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２２。
ｂ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.11(t, 3H), 2.11(s, 3H), 2.24(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.68(t, 2H), 3.29(m, 2H), 4.19(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.71-7.77(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.50(t, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０８。
実施例２７
Ｎ−シクロブチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンズアミド(１３１mg)、ヨウ化カリウム(１０２mg)、およびＮ−メチルイソプロピルアミン(０.１９ml)の混合物をＤＭＡ(２ml)中撹拌し、マイクロ波照射条件下で１５０℃で１時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ５)、塩水(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、最初は１０％メタノール／酢酸エチル、次いで１０％メタノール／酢酸エチルと水性アンモニア溶液の９９：１混合物で溶出して、Ｎ−シクロブチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(７４mg)をクリーム色固体として得た；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.98(d, 6H), 1.68(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.21(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.77(t, 2H), 2.84(m, 1H), 4.15(m, 2H), 4.43(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.71-7.74(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.89(d, 1H), 8.60(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２。
出発物質として使用した３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンズアミドは、下記の通り製造した：−３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(５５０mg)の塩化メチレン(１０ml)懸濁液を０℃に冷却し、塩化オキサリル(０.２６ml)、続いてＤＭＦ(１０μl)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、そのときＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン(１.０３ml)およびシクロブチルアミン(０.５１ml)を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ３)、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、褐色泡状物を得て、それをシリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、イソヘキサンから酢酸エチルの勾配を使用して溶出し、３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンズアミドを淡黄色固体として得た(３９７mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.66(m, 2H),2.06(m, 2H),2.12(s, 3H),2.21(m, 2H),2.28(s, 3H),4.01(t, 2H),4.38-4.46(m, 3H),7.12(s, 1H),7.49-7.54(m, 2H),7.74-7.76(m, 2H),7.81(s, 1H),7.89(d, 1H),8.60(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２５。
実施例２８
実施例２５の記載に類似の方法を使用して、３−[７−(２−クロロエトキシ)−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンズアミドを適当なアミンまたは適当なアミン塩と反応させて、表８に記載の化合物を得た。
Figure 2008525405
記
ａ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.01(t, 3H), 1.68(m, 2H), 2.05(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.21(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.47(q, 2H), 2.76(t, 2H), 4.19(m, 2H), 4.43(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.71-7.74(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.89(d, 1H), 8.60(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８。
ｂ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.72(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.26(m, 2H), 2.30(s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.74(t, 2H), 4.24(m, 2H), 4.48(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.51-7.56(m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.94(d, 1H), 8.65(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３４。
実施例２９
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(ヒドロキシメチル)−７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
イソキノリノン(１００mg)を水性ホルムアルデヒド(２２６μl)およびギ酸(２ml)中、９０℃で３.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび２Ｎ ＮａＯＨに分配した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ(ｘ２)、塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をメタノールおよび２Ｎ ＮａＯＨに溶解し、６０時間撹拌し、メタノールを蒸留により除去し、水性溶液を２Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した(ｘ３)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、５０％酢酸エチル／イソヘキサンから酢酸エチルの勾配を使用して溶出して、Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(ヒドロキシメチル)−７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た(１５mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)0.56(m, 2H), 0.69(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.86(m, 1H), 3.89(s, 3H), 4.61(d, 2H), 5.15(t, 1H), 7.17(s, 1H), 7.45-7.52(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.86-7.89(m, 2H), 8.48(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３７９。
実施例３０
３−[７−[２−(イソプロピルメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド
３−[７−(２−クロロエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド(１５０mg)、ヨウ化カリウム(１２９mg)およびメチルイソプロピルアミン(２４４μL、２.３４mmol)をＤＭＡ(３ml)中で撹拌し、マイクロ波照射条件下で１５０℃で１時間加熱した(Personal Chemistry Emrys Optimizer、３００Ｗマグネトロン)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ５)、塩水(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮した。シリカカラムのカラムクロマトグラフィーで精製して、最初は１０％メタノール／酢酸エチル、次いで１０％メタノール／酢酸エチルと水性アンモニア溶液の９９：１混合物を使用して溶出して、３−[７−[２−(イソプロピルメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミドを泡状物として得た(１０４mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6)0.97(d, 6H), 1.12(t, 3H), 2.11(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.75(t, 2H), 2.83(m, 1H), 3.29(m, 2H), 4.13(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.41(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.89(m, 1H), 8.51(t, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２２。
出発物質として使用した３−[７−(２−クロロエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミドは、下記の通り製造した：−Ｎ−エチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(０.６５ｇ)、１−ブロモ−２−クロロエタン(０.８ml)および炭酸カリウム(２.６ｇ)をＤＭＦ(２６ml)中、５０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(ｘ５)、塩水(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して、３−[７−(２−クロロエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを泡状物として得た(５７７mg)；ＮＭＲスペクトル：(DMSO d6)1.17(t, 3H), 2.16(s, 3H), 3.34(m, 2H), 4.05(t, 2H), 4.45(m, 2H), 6.80(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.82(m, 2H), 7.94(d, 1H), 8.51(t, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３８５。
実施例３１
実施例３０の記載に類似の方法を使用して、Ｎ−エチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミドを適当なアルキル化剤でアルキル化して、表９に記載の化合物を得た。
Figure 2008525405
 １ 炭酸カリウムを塩基として使用した
記
ａ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.13(t, 3H), 1.39(m, 1H), 2.12(s, 3H), 2.14(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.89(m, 4H), 3.28(m, 2H, 水により遮蔽), 4.20(m, 2H), 5.22(m, 1H), 6.74(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.90(d, 1H), 8.48(t, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３８。
ｂ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.12(t, 3H), 1.38(m, 2H), 1.50(m, 4H), 2.11(s, 3H), 2.46(m, 4H), 2.71(t, 2H), 3.29(m, 3H), 4.19(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.89(d, 1H), 8.47(t, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３４。
ｃ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.14(t, 3H), 2.05(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.80(t, 2H), 3.26(t, 4H), 3.38(m, 2H), 4.02(t, 2H), 6.16(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.80(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.74(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０６。
ｄ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.14(t, 3H), 2.29(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.80(t, 2H), 3.07(d, 2H), 3.38(m, 2H), 4.14(t, 2H), 5.13(m, 2H), 5.83(m, 1H), 6.17(m, 1H), 6.46(m, 1H), 6.81(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.77(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２０。
ｅ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.04(t, 3H), 1.14(t, 3H), 2.30(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.50(q, 2H), 2.80(t, 2H), 3.37(m, 2H), 4.15(t, 2H), 6.20(q, 1H), 6.45(m, 1H), 6.81(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.77(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０８。
ｆ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.02(t, 6H), 1.13(m, 3H), 2.12(s, 3H), 2.60(q, 4H), 2.88(t, 2H), 3.36(m, 2H), 4.12(t, 2H), 6.23(m, 1H), 6.44(m, 1H), 6.80(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.69(q, 1H), 7.77(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２２。
ｇ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.01(m, 9H), 1.14(t, 3H), 2.12(s, 3H), 2.56(m, 2H), 2.81(t, 2H), 2.98(m, 1H), 3.38(m, 2H), 4.06(t, 2H), 6.19(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.80(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.77(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３６。
ｈ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.12(t, 3H), 1.71(m, 1H), 2.14(m, 4H), 2.43(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.91(m, 4H), 3.37(m, 2H), 4.17(t, 2H), 4.29(m, 1H), 6.16(m, 1H), 6.46(m, 1H), 6.82(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.79(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３６。
ｉ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.12(t, 3H), 1.76(m, 4H), 2.12(s, 3H), 2.61(m, 4H), 2.91(t, 2H), 3.37(m, 2H), 4.19(t, 2H), 6.22(m, 1H), 6.44(m, 1H), 6.80(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.77(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２０。
ｊ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.17(t, 3H), 1.59(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.33(m, 2H), 2.85(m, 4H), 3.40(m, 2H), 3.68(m, 1H), 4.20(t, 2H), 6.26(m, 1H), 6.49(m, 1H), 6.84(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.35(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.79(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５０。
ｋ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.15(t, 3H), 2.12(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.87(t, 2H), 3.36(m, 2H), 3.71(s, 2H), 4.18(t, 2H), 6.23(m, 1H), 6.44(m, 1H), 6.80(m, 1H), 6.94(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.74(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９１。
ｌ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.14(t, 3H), 1.88(m, 4H), 2.13(s, 3H), 2.47(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.80(t, 2H), 3.38(m, 2H), 4.17(t, 2H), 4.60(m, 1H), 6.17(m, 1H), 6.46(m, 1H), 6.82(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.57(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.77(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５２。
ｍ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3)1.14(t, 3H), 2.13(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.81(t, 2H), 3.17(m, 2H), 3.38(m, 2H), 4.17(t, 2H), 4.52(m, 2H), 4.81(s, 1H), 5.06(s, 1H), 6.16(m, 1H), 6.46(m, 1H), 6.82(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.75(d, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４。
ｎ)本生成物から下記データが得られた；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6)1.03(s, 9H), 1.12(t, 3H), 2.11(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.75(t, 2H), 3.29(m, 2H), 4.09(m, 2H), 6.73(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.40(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.89(m, 1H), 8.51(t, 1H)；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３６。

Claims (18)

  1. 式Ｉ
    Figure 2008525405
     〔式中、
    ｍは０、１または２であり；
    Ｒ１はハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルフィニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、シアノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルコキシ、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキル、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、シアノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ハロゲノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルコキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
    そして、Ｒ１置換基の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
    そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、アセトアミド、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(１−６Ｃ)スルホニル、(１−６Ｃ)スルファモイル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される１個以上の置換基を有してよく、
    そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望により１個または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有してよく；
    Ｒ２はハロゲノ、トリフルオロメチルまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；
    Ｒ３は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(１−６Ｃ)アルキルであり；
    Ｒ４は(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルキルまたはヘテロアリールであり、そしてＲ４は、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
    Ｒ５は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたは(１−６Ｃ)アルキルである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がハロゲノ、ヒドロキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(２−６Ｃ)アルカノイル、(１−６Ｃ)アルキルチオ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(２−６Ｃ)アルコキシ、ジ[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルバモイル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシであり、
    そして、Ｒ１置換基中の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
    そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素もしくは窒素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシから選択される１個以上の置換基を有してよい；
    請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. ｍが１または２である；
    請求項１または２記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が(１−６Ｃ)アルキルである；
    請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３およびＲ５が水素である；
    請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジルである
    請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. ｍが０または１であり；
    Ｒ１がヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−(１−６Ｃ)アルコキシまたはヘテロシクリルアミノであり、
    そして、ここで、Ｒ１置換基の任意のヘテロシクリル基は所望によりヒドロキシ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル−(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル−(１−６Ｃ)アルキル、Ｎ−(１−６Ｃ)アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]カルバモイル、(２−６Ｃ)アルカノイル、アミノ、(１−６Ｃ)アルキルアミノ、ジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(１−６Ｃ)アルキル、ヒドロキシ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ−(１−６Ｃ)アルキル、シアノ−(１−６Ｃ)アルキル、カルボキシ−(１−６Ｃ)アルキル、アミノ−(１−６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルキルアミノ−(１−６Ｃ)アルキルおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノ−(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有してよく、
    そして、２個の炭素原子に結合するＣＨ２基を含む、または炭素原子に結合するＣＨ３基を含む上記で定義のＲ１置換基は、各該ＣＨ２またはＣＨ３基上に、所望によりヒドロキシ、アミノ、(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、(２−６Ｃ)アルキニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルアミノおよびジ−[(１−６Ｃ)アルキル]アミノから選択される１個以上の置換基を有してよく；
    Ｒ２がトリフルオロメチルまたはメチルであり；
    Ｒ３が水素またはクロロであり；
    Ｒ４がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチル、エチル、プロピル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、そしてＲ４が、所望によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノおよび(１−６Ｃ)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
    Ｒ５が水素またはクロロである；
    請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−(７−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−[２−(１,４−オキサゼパン−４−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(２−メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−{２−[(シクロブチルメチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[イソプロピル(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[(１−エチルピペリジン−４−イル)オキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{２−[メチル(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{２−[メチル(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{２−[メチル(プロプ−２−イン−１−イル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(４−フルオロピペリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(３−フルオロピペリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(２Ｓ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−[３−(４−プロピオニルピペラジン−１−イル)プロポキシ]イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{３−[イソプロピル(メチル)アミノ]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{３−[メチル(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{３−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{３−[メチル(プロプ−２−イン−１−イル)アミノ]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(３−フルオロピペリジン−１−イル)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[７−{２−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{３−[メチル(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[７−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[３−(４−フルオロピペリジン−１−イル)プロポキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{３−[(３Ｒ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{３−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]プロポキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[イソブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−{２−[(２Ｓ)−２−メチルピペリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[エチル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−{２−[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−{２−[シクロヘキシル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−{２−[シクロヘキシル(エチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−{２−[シクロヘキシル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−(２−アゼチジン−１−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−[２−(イソプロピルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−{２−[アリル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[７−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[７−{２−[エチル(イソプロピル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロブチル−３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[７−[２−(メチルアミノ)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[７−{２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[７−[２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[７−(２−{メチル[(２−メチル−１,３−チアゾル−４−イル)メチル]アミノ}エトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[７−[２−(４−フルオロピペリジン−１−イル)エトキシ]−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−{２−[(３ａＲ,６ａＳ)−テトラヒドロ−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４,５−ｃ]ピロル−５−イル]エトキシ}イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−(７−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド；
    Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[７−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[７−(２−アミノエトキシ)−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−イソキサゾル−３−イル−４−メチル−３−[１−オキソ−７−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)イソキノリン−２(１Ｈ)−イル]ベンズアミド；
    ３−[７−{２−[ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル)ベンズアミド；
    ３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル)ベンズアミド；
    ３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロブチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−(７−メトキシ−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(ヒドロキシメチル)−７−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−３−[７−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    ３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−Ｎ−エチル−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロブチル−３−[７−{２−[イソプロピル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−シクロブチル−３−[７−{２−[エチル(メチル)アミノ]エトキシ}−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；および
    Ｎ−シクロブチル−３−[７−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−４−メチル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド；
    から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造法であって：
    式II
    Figure 2008525405
     〔式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義の通りであり、ここで、任意の官能基は必要であれば保護されている。〕
    の化合物を脱水し：そして
    (ｉ)任意の保護基を除去し；そして
    (ii)所望により薬学的に許容される塩を形成させる
    工程を含む、方法。
  10. 請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、サイトカインが仲介する疾患の処置に使用するための医薬組成物。
  11. ヒトまたは動物の治療による処置において使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 温血動物に有効量の請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、サイトカインが仲介する疾患または医学的状態の処置法。
  13. 処置を必要とする温血動物にサイトカイン阻害量の請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、サイトカインが仲介する疾患または医学的状態の処置法。
  14. 処置を必要とする温血動物にサイトカイン阻害量の請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、サイトカインの産生または効果が仲介する疾患または医学的状態の処置法。
  15. 温血動物に有効量の請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患または乾癬の処置法。
  16. 薬剤の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. サイトカインが仲介する医学的状態の処置に使用するための薬剤の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、鬱血性心不全、虚血性心臓疾患または乾癬の処置に使用するための薬剤の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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