JP2008524316A - Glyt1阻害薬としてのピペリジンおよびアゼチジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
統合失調症は、陰性症状(感情鈍麻、禁断症状、無快感症)および陽性症状(偏執症、幻覚、妄想)ならびに顕著な認知障害の組合せを特徴とする消耗性の精神障害である。統合失調症の病因は現在不明であるが、この疾患は生物学的因子、環境因子および遺伝学的因子の複雑な相互作用により引き起こされると思われる。40年以上前にフェンシクリジン(PCP)がヒトにおいて統合失調症患者で見られる状態と非常に類似した精神病的状態を誘発することが見出された。PCPの主要な作用様式がイオンチャネル型グルタミン酸受容体のN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)サブタイプの非競合的拮抗薬のものであるという知見は、統合失調症のNMDA受容体機能低下モデルの開発を導き、一連の研究を促した(Jentsch JD and Roth RH,1999 Neuropsychopharmacology,20:201)。
pはともに、1または2であり;
R1は、−(CH2)n−R1a{式中、nは、独立して、0から6であり、R1aは、
(1)(a)非置換の、または1から6個のハロゲン原子もしくはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル、
(b)R2a、R2bおよびR2cで置換されているフェニル、または
(c)R2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環、
(2)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、
(3)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルもしくは−NR10R11で置換されているピペリジニル、
(4)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルもしくは−NR10R11で置換されているピラニル、
(5)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)−CO2R9
(式中、R9は、独立して、
(a)水素、
(b)非置換の、または1から6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(c)ベンジル、および
(d)フェニル
から選択される。)、
(7)−NR10R11
(式中、R10およびR11は、独立して、
(a)水素、
(b)非置換の、またはヒドロキシ、1から6個のフルオロもしくは−NR12R13で置換されている−C1−6アルキル(R12およびR13は、独立して、水素および−C1−6アルキルから選択される。)、
(c)非置換の、またはヒドロキシ、1から6個のフルオロもしくは−NR12R13で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(d)ベンジル、
(e)フェニル
から選択される。)、および
(8)−CONR10R11
から選択される。}であり;
R2は、
(1)R2a、R2bおよびR2cで置換されているフェニル、
(2)R2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環、
(3)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−NR10R11、フェニルもしくは複素環で置換されているC1−8アルキル(前記フェニルもしくは複素環は、R2a、R2bおよびR2cで置換されている。)、
(4)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、および
(5)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)
から選択され;
R2a、R2bおよびR2cは、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換の、または
(a)1から6個のハロゲン、
(b)フェニル、
(c)C3−6シクロアルキル、もしくは
(d)−NR10R11
で置換されている−C1−6アルキル、
(4)非置換の、または1から6個のハロゲンで置換されている−O−C1−6アルキル、
(5)ヒドロキシ、
(6)−SCF3、
(7)−SCHF2、
(8)−SCH3、
(9)−CO2R9、
(10)−CN、
(11)−SO2R9、
(12)−SO2−NR10R11、
(13)−NR10R11、
(14)−CONR10R11、および
(15)−NO2
から選択され;
R3は、R2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環であり;
R4およびR5は、独立して、
(1)水素、および
(2)非置換の、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているC1−6アルキル
から選択され、
またはR4およびR5は、ともにC3−6シクロアルキル環を形成し;
Aは、
(1)−O−、および
(2)−NR10−
から選択され、
mは、0または1であり、mが0である場合には、R2は、カルボニルと直接結合している。]、
ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを対象とする。
R1は、−(CH2)n−R1a{式中、nは独立して0から6であり、R1aは、
(1)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、R2a、R2bおよびR2cで置換されているフェニル、もしくはR2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環で置換されているC1−6アルキル、
(2)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、
(3)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルもしくは−NR10R11で置換されているピペリジニル、
(4)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルもしくは−NR10R11で置換されているピラニル、
(5)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)−CO2R9
(式中、R9は、独立して、
(a)水素、
(b)非置換の、または1から6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(c)ベンジル、および
(d)フェニル
から選択される。)、
(7)−NR10R11
(式中、R10およびR11は、独立して、
(a)水素、
(b)非置換の、またはヒドロキシ、1から6個のフルオロもしくは−NR12R13で置換されている−C1−6アルキル(R12およびR13は、独立して、水素および−C1−6アルキルから選択される。)、
(c)非置換の、またはヒドロキシ、1から6個のフルオロもしくは−NR12R13で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(d)ベンジル、
(e)フェニル
から選択される。)、および
(8)−CONR10R11
からなる群から選択される。}であり;
R2は、
(1)R2a、R2bおよびR2cで置換されているフェニル、
(2)R2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環、
(3)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−NR10R11、フェニルもしくは複素環で置換されているC1−8アルキル(前記フェニルもしくは複素環は、R2a、R2bおよびR2cで置換されている。)、
(4)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、および
(5)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)
からなる群から選択され;
R2a、R2bおよびR2cは、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換の、または
(a)1から6個のハロゲン、
(b)フェニル、
(c)C3−6シクロアルキル、もしくは
(d)−NR10R11
で置換されている−C1−6アルキル、
(4)非置換の、または1から6個のハロゲンで置換されている−O−C1−6アルキル、
(5)ヒドロキシ、
(6)−SCF3、
(7)−SCHF2、
(8)−SCH3、
(9)−CO2R9、
(10)−CN、
(11)−SO2R9、
(12)−SO2−NR10R11、
(13)−NR10R11、
(14)−CONR10R11、および
(15)−NO2
からなる群から選択され;
R3は、R2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環であり;
R4およびR5は、独立して、
(1)水素、および
(2)非置換の、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているC1−6アルキル
からなる群から選択され、
またはR4およびR5は、ともにC3−6シクロアルキル環を形成し;
Aは、
(1)−O−、および
(2)−NR10−
からなる群から選択され;
mは、0または1であり、mが0である場合には、R2は、カルボニルと直接結合している。]、
ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを対象とする。
R2dは、
(1)水素、
(2)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキル、
(3)ヒドロキシ、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)ハロゲン、特に、フッ素、
(6)−NR10R11
からなる群から選択され;
およびR2、R3、R4、R5、R10、R11、Aおよびmは、本明細書に定義されている。)、
またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
R1bは、
(1)水素、
(2)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキル、
(3)ヒドロキシ、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)ハロゲン、特に、フッ素、および
(6)−NR10R11
からなる群から選択され;
およびR2、R3、R4、R5、R10、R11、Aおよびmは、本明細書に定義されている。)、
またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
(1)R2a、R2bおよびR2cで置換されているフェニル、
(2)R2a、R2bおよびR2cで置換されているチエニル、
(3)非置換の、または1から6個のハロゲン、フェニルもしくは−NR10R11で置換されているC1−8アルキル(前記フェニルは、R2a、R2bおよびR2cで置換されている。)、
(4)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル
からなる群から選択され、および
R2a、R2bおよびR2cが、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−CF3、
(6)−OCF3、
(7)−OCHF2、
(8)−SCF3、
(9)−SCHF2、および
(10)−NH2
からなる群から選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−CF3、
(6)−OCF3、
(7)−OCHF2、
(8)−SCF3、
(9)−SCHF2、および
(10)−NH2
からなる群から選択される化合物も含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)−OCH3、
(6)−CF3、および
(7)−NH2
からなる群から選択される化合物も含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、および
(4)ブロモ
からなる群から選択される化合物も対象とする。
R1は、−(CH2)n−R1a{式中、nは、独立して、0から6であり、R1aは、
(1)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、R2a、R2bおよびR2cで置換されているフェニル、もしくはR2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環で置換されているC1−6アルキル、
(2)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、
(3)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルもしくは−NR10R11で置換されているピペリジニル、
(4)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルもしくは−NR10R11で置換されているピラニル、
(5)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)−CO2R9
(式中、R9は、独立して、
(a)水素、
(b)非置換の、または1から6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(c)ベンジル、および
(d)フェニル
から選択される。)、
(7)−NR10R11
(式中、R10およびR11は、独立して、
(a)水素、
(b)非置換の、またはヒドロキシ、1から6個のフルオロもしくは−NR12R13で置換されている−C1−6アルキル(R12およびR13は、独立して、水素および−C1−6アルキルから選択される。)、
(c)非置換の、またはヒドロキシ、1から6個のフルオロもしくは−NR12R13で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(d)ベンジル、
(e)フェニル
から選択される。)、および
(8)−CONR10R11
からなる群から選択される。}
であり;
R2は、
(1)R2a、R2bおよびR2cで置換されているフェニル、
(2)R2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環、
(3)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−NR10R11、フェニルもしくは複素環で置換されているC1−8アルキル(前記フェニルもしくは複素環は、R2a、R2bおよびR2cで置換されている。)、
(4)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、および
(5)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)
からなる群から選択され;
R2a、R2bおよびR2cは、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換の−C1−6アルキルまたは
(a)1から6個のハロゲン、
(b)フェニル、
(c)C3−6シクロアルキル、もしくは
(d)−NR10R11
で置換されている−C1−6アルキル、
(4)非置換の、または1から6個のハロゲンで置換されている−O−C1−6アルキル、
(5)ヒドロキシ、
(6)−SCF3、
(7)−SCHF2、
(8)−SCH3、
(9)−CO2R9、
(10)−CN、
(11)−SO2R9、
(12)−SO2−NR10R11、
(13)−NR10R11、
(14)−CONR10R11、および
(15)−NO2
からなる群から選択され;
R3は、
(1)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシル、−NR10R11、もしくはR2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環で置換されているC1−6アルキル、
(2)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシルもしくは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、
(3)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくはNR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)、および
(4)−NR10R11、および
(5)R2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環
からなる群から選択され;
R4およびR5は、独立して、
(1)水素、および
(2)非置換の、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているC1−6アルキル
からなる群から選択されるか、
またはR4およびR5は、ともにC3−6シクロアルキル環を形成し;
Aは、
(1)−O−、および
(2)−NR10−
からなる群から選択され;
mは、0または1であり、mが0である場合には、R2は、カルボニルと直接結合している。]、
ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
Rは、
(1)水素、および
(2)C1−6アルキル;好ましくは、メチル
からなる群から選択され;
R1bは、
(1)水素、
(2)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているC1−6アルキル、
(3)ヒドロキシ、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)ハロゲン、および
(6)−NR10R11
からなる群から選択され;
およびR2、R3、R4 、R5 、Aおよびmは、本明細書に定義されている。);またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
R1bは、好ましくは、水素である。
R1bは、ハロゲン、適切には、フッ素であり;
およびR2、R3、R4 、R5 、Aおよびmは、本明細書に定義されている。);またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む。
R1bは、好ましくは、水素またはフッ素である。
およびR2、R2a、R2b、R2c、R3、R4 、R5 、Aおよびmは、本明細書に定義されている。);またはこの医薬的に許容される塩またはこの個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体を含む。適切には、nは1であり、およびR1cは、非置換のC3−6シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピルである。
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
PS−DIEA ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
PS−DMAP ポリスチレン4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DCC ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド
Ra−Ni ラネーニッケル
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
MeOH メタノール
4−シアノ−4−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル:
−70℃にて、THF(60ml)中、リチウムジイソプロピルアミド(THF中2M溶液;60ml;0.12mol)の攪拌溶液に、THF(150ml)中、4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(21g;0.1mol)を1時間かけて添加した。混合物を−70℃にて1時間撹拌し、次にTHF(20ml)中、(ブロモメチル)シクロプロパン(17.53g;0.13mol)を添加した。溶液を−70℃にて1時間撹拌し、次に2時間かけて周囲温度まで温めた。反応物をブライン(150ml)に注入し、EtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて茶色の油状物質を得た。粗生成物を、イソヘキサン中5%EtOAcで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付し、標題生成物を無色油状物質(24.8g)として得た。
前段階の生成物(19g;71.86mmol)エタノール(300ml)および水酸化アンモニウム(25%;25ml)の溶液に、ラネーニッケル(50%水性スラリー約10ml)を添加し、混合物を水素雰囲気下(40psi)、パール装置上で18時間振とうした。LC/MSにより出発物質の不在が示され、目的とする質量イオン(m/e=268)の生成物が得られた。触媒フィルターで混合物を濾過し、エタノール(5×50ml)を用いて十分に触媒を洗浄した。溶媒を蒸発させると標題化合物が無色の油状物質として得られ、これを次の段階に直接使用した(19g)。
前段階の生成物(5g、18.6mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶かした。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.9mL、22.3mmol)を添加し、混合物を氷浴中で冷却し、この間に2,4−塩化ジクロロベンゾイル(2.9mL、20.5mmol)を滴下した。混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、溶出剤として20%酢酸エチル:80%ジクロロメタン混合物を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製して所望の生成物を得た。(8.1g)。
前段階の生成物(8.1g)をジクロロメタン(50mL)に溶かして氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸(10mL)を滴下し、混合物を室温にまで温め、2時間攪拌した。溶媒および過剰なトリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機物を水(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(無水)で乾燥させ、濾過し、蒸発させて所望の生成物を得た。(5.2g)。m/z(ES+)341(M+H)。
前段階の生成物(200mg、0.59mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶かした。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.88mmol)を添加し、続いて1−メチル−1H−ピラゾール−4−塩化スルホニル(116mg、0.64mmol)を添加した。混合物を室温にて2時間攪拌して、次に溶出剤として20%酢酸エチル:80%ジクロロメタン混合物を用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製して標題化合物(160mg)を得た。
2,4−ジクロロ−N−[4−(シクロプロピルメチル)−1−(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−スルホニル)ピペリジン−4−イルメチル]ベンズアミド(472mg、1.0mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶かした。炭酸カリウム(276mg、2mmol)およびヨウ化メチル(81μL,1.3mmol)を添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。
4−シアノ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル:
氷浴中で冷却した、トルエン(3.6ml)中、4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg;2.38mmol)および2−(クロロメチル)ピリジン(334mg;2.62mmol)の撹拌懸濁液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(トルエン中0.5M;5.7ml;2.86mmol)を10分かけて添加した。反応混合物を1.5時間撹拌しながら周囲温度まで温めた。反応物をブライン(25ml)に注入し、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させ、橙色の油状物質を得た。粗生成物を、イソヘキサン中50%EtOAcで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を無色の油状物質として得た(375mg)。
メタノール(5ml)中、前段階の化合物(363mg;1.20mmol)の2.0Mアンモニア溶液に、ラネーニッケル(50%水性スラリー約0.5ml)を添加し、混合物を水素雰囲気下(45psi)、パール装置上で15.5時間振とうした。触媒フィルターで混合物を濾過し、メタノール(5×25ml)を用いて十分に触媒を洗浄した。溶媒を蒸発させて所望の化合物を緑色の油状物質として得、これを次の段階に直接使用した(351mg)。m/e=306。
0℃にて、DCM(3.5ml)中、前段階の化合物(349mg;1.14mmol)およびn−エチルジイソプロピルアミン(0.22g;0.30ml;1.71mmol)の攪拌溶液に、2,4−塩化ジクロロベンゾイル(0.314g;0.21ml;1.49mmol)を滴下し、溶液を周囲温度まで温めながら3時間攪拌した。水(5ml)およびDCM(5ml)を添加し、反応物を5分間攪拌し、次に5μPTFEフリットを通過させた。有機相を回収して蒸発させた。粗生成物を、イソヘキサン中35%EtOAcで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付し、所望の化合物を白色泡沫状固体として得た(360mg)。
DCM(4ml)中、前段階の化合物(356mg;0.744mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.57ml;7.44mmol)を添加し、溶液を周囲温度にて1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(20ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)との間で分液した。2M水酸化ナトリウム溶液を用いて水相のpHを10に調節し、次に水相をDCM(20ml)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させて泡沫状の白色固体(150mg)を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。m/e=378/380(3:2)。
0℃にて、DCM(2ml)中、前段階の化合物(148mg;0.391mmol)の攪拌溶液に、n−エチルジイソプロピルアミン(0.0742g;0.10ml;0.587mmol)を添加し、続いて1−メチル−1H−ピラゾール−4−塩化スルホニル(92mg;0.508mmol)を添加して溶液を周囲温度にて3.5時間撹拌した。DCM(5ml)および水(5ml)を添加し、混合物を5分間激しく攪拌し、次に5μPTFE分離フリットに流し込んで通過させた。DCM層を蒸発させて油状物質を得、これをDCM中0.5%から5%メタノールで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付し、生成物を油状物質として得た。油状物質をイソヘキサンでトリチュレートし、薄い橙色の固体を得た(39mg)。
4−シアノ−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル:
窒素雰囲気下、アセトン/氷浴中で冷却した、トルエン(40ml)中、4−シアノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7g;33.29mmol)および2−クロロ−3−フルオロピリジン(4.82g;36.62mmol)の撹拌懸濁液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M;79.9ml;39.95mmol)溶液を、内部温度を−10℃以下に保ちながら30分かけて添加した。次に、反応混合物を2時間撹拌しながら周囲温度まで温めた。反応物をブライン(150ml)に注入し、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて茶色の油状物質を得た。粗生成物を、DCM中10%EtOAcで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を無色の油状物質として得た(4.8g)。
メタノール(15ml)中、前段階の生成物(4g;13.0997mmol)の2.0Mアンモニア溶液に、ラネーニッケル(50%水性スラリー約1ml)を添加し、混合物を水素雰囲気下(50psi)、パール装置上で18時間振とうした。LC/MSにより出発物質の消費が示され、目的とする質量イオン(m/e=309)の生成物が得られた。触媒を濾過により除去し、メタノール(5×10ml)で十分に洗浄して、濾液を蒸発させると所望の化合物がゴム状物質として得られ、これを次の段階に直接使用した(3.9g)。
0℃にて、DCM(10ml)中、前段階の化合物(1g;3.23mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(0.46g;0.615ml;3.56mmol)の攪拌溶液に、2,4−塩化ジクロロベンゾイル(0.677g;0.45ml;3.23mmol)を滴下し、溶液を周囲温度まで温めながら48時間攪拌した。水(4ml)を添加し、反応物を10分間攪拌し、次に5μPTFEフリットを通過させた。有機相を回収して蒸発させた。粗生成物を、DCM中10%EtOAcで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、生成物を無色の油状物質として得た(1.23g)。
0℃にて、DCM(10ml)中、前段階の化合物(1.2g;2.5mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml;26mmol)を添加し、溶液を周囲温度にて3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)との間で分液した。水相をEtOAc(50ml)で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると泡沫状の白色固体(0.94g)が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。m/e=382/384(3:2)。
0℃にて、DCM(10ml)中、前段階の化合物(0.3g;0.78mmol)の攪拌溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(0.406g;0.543ml;3.13mmol)を添加し、続いて1,2,3−トリアゾール−4−塩化スルホニル(0.32g;0.252ml;1.56mmol)を添加し、溶液を周囲温度にて2.5時間撹拌した。DCM(5ml)および水(5ml)を添加し、混合物を5分間激しく攪拌し、次に5μPTFE分離フリットに流し込んで通過させた。DCM層を蒸発させると油状物質が得られ、これをDCM中5%メタノールで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフフィーを行い、標題生成物を白色の泡沫状固体として得た(105mg)。
トルエン(5ml)中、2,4−ジクロロ−N−{[4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)スルホニル]ピペリジン−4−イル]メチル}ベンズアミド(0.15g;0.29mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.35g;0.4ml;2.92mmol)を添加し、混合物を1時間加熱還流させた。真空下で溶媒を除去し、トルエンを用いて残渣を2回共沸させた。粗生成物を、DCM中3%メタノールで溶出するシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を最も極性の強い異性体として得た(30mg)。
3−シアノ−3−(3−フルオロピリジン−2−イル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル:
窒素雰囲気下、アセトン/氷浴中で冷却した、トルエン(100ml)中の3−シアノアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5g;27.43mmol)および2−クロロ−3−フルオロピリジン(5.05g;38.41mmol)の攪拌懸濁液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(トルエン中0.5M溶液;71.34ml;35.67mmol)を、内部温度を−10℃以下に保ちながら30分かけて添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、次にさらに2時間攪拌した。反応物をブライン(150ml)に注入し、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて茶色の油状物質を得た。粗生成物を、DCM中5%EtOAcで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を無色の油状物質(2.67g)として得た。
1H NMR(ppm)(CDCl3):8.45(1H,dd,J=1.1,4.6Hz)、7.55−7.49(1H,m)、7.43−7.39(1H,m)、4.66(2H,d,J=8.9Hz)、4.57(2H,d,J=8.8Hz)、1.45(9H,s)。
メタノール(30ml)中、前段階の生成物(2.5g;9.0157mmol)の2.0Mアンモニア溶液に、ラネーニッケル(50%水性スラリー約1ml)を添加し、混合物を水素雰囲気下(50psi)、パール装置上で12時間振とうした。LC/MSにより出発物質の消費が示され、目的とする質量イオン(m/e=282)の生成物が得られた。濾過により触媒を除去し、メタノール(5×10ml)で十分に洗浄した。濾液を蒸発させると所望の化合物がゴム状物質として得られ、これを次の段階に直接使用した(2.5g)。
0℃にて、DCM(30ml)中、前段階の生成物(2.2g;7.8201mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.21g;1.62ml;9.38mmol)の攪拌溶液に、2,4−塩化ジクロロベンゾイル(1.802g;1.20ml;8.60mmol)を滴下し、溶液を周囲温度まで温めながら4時間攪拌した。水(1ml)を添加して反応を停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、EtOAc(100ml)と水(50ml)との間で分液した。水相をEtOAc(50ml)で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて橙色の油状物質を得た。粗生成物を、DCM中20%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生成物を無色の油状物質として得た(3.2g)。
0℃にて、DCM(30ml)中、前段階の生成物(2.8g;6.163mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2.37ml;30.8mmol)を添加し、溶液を次に周囲温度にて3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)との間で分液した。水相をEtOAc(50ml)で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると泡沫状の白色固体(2.05g)が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。m/e=354/356。
0℃にて、DCM(5ml)中、前段階の生成物(0.1g;0.28mmol)およびn−エチルジイソプロピルアミン(.091g;0.12ml;0.70mmol)の攪拌溶液に、チオフェン−2−塩化スルホニル(0.056g;0.31mmol)を添加し、溶液を周囲温度にて18時間撹拌した。LC/MSは、単一の生成物を示した(m/e=500:502(3:2))。反応物をDCM(5ml)および水(2ml)で希釈し、10分間激しく撹拌した。混合物を5μPTFE分離フリットに流し込んで通過させ、DCM層を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて油状物質を得た。粗生成物を、DCM中20%EtOAcで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、標題化合物を泡沫状の白色固体として得た(69mg)。
3−シアノ−3−(シクロプロピルメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル:
0℃にて、THF(60ml)中、ジイソプロピルアミン(3.33g;4.64ml;32.92mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M;13.17ml;32.92mmol)を添加した。溶液を30分間攪拌し、次に−78℃まで冷却した。3−シアノアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5g;27.43mmol)のTHF(40ml)溶液を添加し、溶液を1時間攪拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(4.81g;3.42ml;35.67mmol)を次に撹拌しながら滴下し、溶液を−78℃にて30分間撹拌し、次に周囲温度まで温め、3時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(300ml)および水(100ml)との間で分液した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させて、橙色の油状物質を得た。粗生成物を、DCM中15%EtOAcで溶出するシリカゲルプラグに通し、生成物を淡黄色の油状物質として得た(5.25g)。
前段階の生成物(2.2g;9.31mmol)のメタノール(2.0M;20ml)中アンモニア溶液に、ラネーニッケル(50%水性スラリー約1ml)を添加し、混合物を水素雰囲気下(50psi)、パール装置上で12時間振とうした。LC/MSにより出発物質の消費が示され、目的とする質量イオン(m/e=240)の新規生成物のピークが得られた。触媒を窒素下での濾過により除去し、メタノール(6×20ml)で洗浄した。濾液を蒸発させると無色の油状物質が得られ、これをさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
0℃にて、DCM(30ml)中、前段階の生成物(2.12g;8.82mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.71g;2.3ml;13.23mmol)の溶液に2,4−塩化ジクロロベンゾイル(2.21g;1.48ml;10.58mmol)を滴下し、溶液を周囲温度まで温めながら4時間攪拌した。水(5ml)の添加により反応を停止させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をEtOAc(100ml)および水(50ml)との間で分液した。水相をEtOAc(50ml)で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて橙色の油状物質を得た。粗生成物を、DCM中20%EtOAcで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、生成物を無色の油状物質として得た(2.58g)。
0℃にて、DCM(30ml)中、前段階の生成物(2.58g;6.24mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(3.51g;2.37ml;30.81mmol)を添加し、溶液を周囲温度にて3時間撹拌した。LC/MSにより出発物質の消費が示され、目的とする質量イオン(m/e=313:315[3:2])の生成物が得られた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)との間で分液した。水相をEtOAc(2×50ml)で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると泡沫状の白色固体が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した(1.95g)。
0℃にて、DCM(8ml)中、前段階の生成物(0.5g;1.59mmol)の攪拌溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(0.52g;0.69ml;3.99mmol)を添加し、続いて1,2,3−トリアゾール−4−塩化スルホニル(0.45g;2.23mmol)を添加し、溶液を周囲温度にて18時間撹拌した。LC/MSにより単一の生成物が示された(m/e=444:446(3:2))。反応物をDCM(10ml)および水(2ml)で希釈し、10分間激しく攪拌した。混合物を5μPTFE分離フリットに流し込んで通過させ、DCM層を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて油状物質を得た。粗生成物を、DCM中5%メタノールで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、得られた泡沫状の白色固体の標題化合物をメタノールから再結晶させて白色固体を得た(350mg)。
0℃にて、DMF(5ml)中、2,4−ジクロロ−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルスルホニル)アゼチジン−3−イル]メチル}ベンズアミド(0.1g;0.23mmol)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(0.062g;0.45mmol)を添加し、続いてヨウ化メチル(0.048g;0.021ml;0.34mmol)を添加して、溶液を周囲温度にて18時間攪拌した。LC/MSにより、同一の質量イオンの3つの新規の生成物が示された(m/e=458:460(3:2))。水(1ml)を添加し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をトルエンと共に2回共沸させた。粗生成物を、DCM中4%メタノールで溶出するシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を最も極性の強い異性体として得た(24mg)。
Claims (8)
- 式Iの化合物
pはともに、1または2であり;
R1は、−(CH2)n−R1a{式中、nは、独立して、0から6であり、R1aは、
(1)(a)非置換の、または1から6個のハロゲン原子もしくはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル、
(b)R2a、R2bおよびR2cで置換されているフェニル、または
(c)R2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環、
(2)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、
(3)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルもしくは−NR10R11で置換されているピペリジニル、
(4)非置換の、またはC1−6アルキル、1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C1−6アルキルもしくは−NR10R11で置換されているピラニル、
(5)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)−CO2R9
(式中、R9は、独立して、
(a)水素、
(b)非置換の、または1から6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(c)ベンジル、および
(d)フェニル
から選択される。)、
(7)−NR10R11
(式中、R10およびR11は、独立して、
(a)水素、
(b)非置換の、またはヒドロキシ、1から6個のフルオロもしくは−NR12R13で置換されている−C1−6アルキル(R12およびR13は、独立して、水素および−C1−6アルキルから選択される。)、
(c)非置換の、またはヒドロキシ、1から6個のフルオロもしくは−NR12R13で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(d)ベンジル、
(e)フェニル
から選択される。)、および
(8)−CONR10R11
から選択される。}であり;
R2は、
(1)R2a、R2bおよびR2cで置換されているフェニル、
(2)R2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環、
(3)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシ、−NR10R11、フェニルもしくは複素環で置換されているC1−8アルキル(前記フェニルもしくは複素環は、R2a、R2bおよびR2cで置換されている。)、
(4)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されているC3−6シクロアルキル、および
(5)非置換の、または1から6個のハロゲン、ヒドロキシもしくは−NR10R11で置換されている−C1−6アルキル−(C3−6シクロアルキル)
から選択され;
R2a、R2bおよびR2cは、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)非置換の、または
(a)1から6個のハロゲン、
(b)フェニル、
(c)C3−6シクロアルキル、もしくは
(d)−NR10R11
で置換されている−C1−6アルキル、
(4)非置換の、または1から6個のハロゲンで置換されている−O−C1−6アルキル、
(5)ヒドロキシ、
(6)−SCF3、
(7)−SCHF2、
(8)−SCH3、
(9)−CO2R9、
(10)−CN、
(11)−SO2R9、
(12)−SO2−NR10R11、
(13)−NR10R11、
(14)−CONR10R11、および
(15)−NO2
から選択され;
R3は、R2a、R2bおよびR2cで置換されている複素環であり;
R4およびR5は、独立して、
(1)水素、および
(2)非置換の、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているC1−6アルキル
から選択され、
またはR4およびR5は、ともにC3−6シクロアルキル環を形成し;
Aは、
(1)−O−、および
(2)−NR10−
から選択され;
mは、0または1であり、mが0である場合には、R2は、カルボニルと直接結合している。]
ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。 - R1が、C3−6シクロアルキルまたは複素環であり(前記複素環は、O、NもしくはSから選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含有し、多くとも1個のヘテロ原子がOもしくはSである5員の不飽和環、または1個、2個もしくは3個の窒素原子を含有する6員の不飽和環である。)、R1が、ハロゲンもしくはヒドロキシで場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R2が、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシもしくはアミノで場合により置換されているフェニルまたはC3−6シクロアルキルである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R3が、O、NもしくはSから選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含有し、多くとも1個のヘテロ原子がOもしくはSである5員の不飽和環、または1個、2個もしくは3個の窒素原子を含有する6員の不飽和環であり、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ニトロもしくはアミノで場合により置換されている、請求項1、2または3に記載の化合物。
- 請求項1から4のいずれかに記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療法によりヒトの身体の治療の方法に用いるための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
- 統合失調症を治療するための薬剤の製造のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
- 統合失調症に罹患している対象を治療する方法であって、治療上有効量の、請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩を、この被験体に投与する段階を含む、方法。
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