JP2008523117A - １７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼの阻害剤としての新規な置換チオフェンピリミジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規な置換チオフェンピリミジノン誘導体および治療におけるその使用法、特に１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ酵素の阻害を必要とするステロイド・ホルモン依存性疾患または障害など、ステロイド・ホルモン依存性疾患または障害を治療および／または予防するための使用法に関する。

Description

本発明は、１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ酵素、好ましくは１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼのタイプ１（１７β−ＨＳＤｌ）、タイプ２（１７β−ＨＳＤ２）、またはタイプ３（１７β−ＨＳＤ３）の酵素の阻害作用を持つ化合物を表す新規な置換チオフェンピリミジノン誘導体、その塩、これらの化合物を含む薬剤の製造、およびこれらの化合物を製造するプロセスに関する。さらに、本発明は、前記ベンゾチオフェンピリミジノン誘導体の治療上の使用法、具体的には１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ酵素、特に１７β−ＨＳＤタイプ１酵素の阻害を必要とし、ならびに／あるいは内因性１７β−エストラジオールおよび／またはテストステロン濃度の変調を必要とするステロイド・ホルモン依存性疾患または障害など、ステロイド・ホルモン依存性疾患または障害の治療および予防における使用法に関する。

本発明の背景、特に実施に関して追加の詳細を提供する場合を明らかにするために本発明において使用される刊行物および材料は、参照によって組み込まれている。

哺乳動物の１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）は、雄および雌の性ホルモン生合成の最終ステップ（他の反応の他に）に触媒作用を及ぼすＮＡＤ（Ｈ）またはＮＡＤＰ（Ｈ）依存性酵素である。これらの酵素は、不活性の１７−ケト−ステロイドをその活性１７β−ヒドロキシル形態に変換する、または１７β−ヒドロキシル形態を１７−ケト−ステロイドに酸化するのに触媒作用を及ぼす。エストロゲンおよびアンドロゲンは共に１７β−ヒドロキシ形態の受容体について最高の親和性を有するので、１７β−ＨＳＤ酵素は、性ステロイド・ホルモンの活性の組織選択の調整において本質的な役割を果たす。

現在、１７β−ＨＳＤ酵素族の１０のヒト・メンバが記述されている（タイプ１〜５、７、８、１０、１１、および１２）。ヒト１７β−ＨＳＤ族メンバは、１次構造について３０％未満の類似性を共有する。１７β−ＨＳＤは、いくつかの場合においてであるが、別個の重複するパターンで表される。異なるタイプの１７β−ＨＳＤは、基質および補助因子の特異性についても異なる。培養されている無傷細胞において、１７β−ＨＳＤは、１方向の反応に触媒作用を及ぼす：タイプ１、３、５、および７は、ＮＡＤＰ（Ｈ）を補助因子として使用し、還元反応（活性化）に触媒作用を及ぼし、一方、タイプ２、４、８、および１０は、ＮＡＤ（Ｈ）を補助因子として使用し、酸化反応（不活性化）に触媒作用を及ぼす［Ｌａｂｒｉｅら（２０００年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ、１１：４２１〜７を参照されたい］。

性ステロイド・ホルモンの活性の組織選択調整における本質的な役割のために、１７β−ＨＳＤは、エストロゲン感受性病理（たとえば、乳癌、卵巣癌、子宮癌、および子宮内膜癌など）ならびにアンドロゲン感受性病理（たとえば、前立腺癌、良性前立腺肥大症、にきび、男性型多毛症など）の発症および展開に関与することがある。さらに、１７β−ＨＳＤの多くのタイプは、特定のヒト疾患の病因に関与することが示されている。たとえば、１７β−ＨＳＤ３は、偽半陰陽の展開に関与することが示されており、１７β−ＨＳＤ８は、腎嚢胞において役割を果たし、１７ｐ−ＨＳＤ４は、２元機能酵素欠損症の発症に関係する。したがって、１７β−ＨＳＤ酵素の特定の阻害剤を投与することによる性ステロイド感受性疾患の治療が、有効で特異的な抗エストロゲンおよび抗アンドロゲンと任意で組み合わせて、示唆されてきた［Ｌａｂｒｉｅ Ｆら、（１９９７年）Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、６２：１４８〜５８］。

ＨＳＤの各タイプが選択的な基質親和性、無傷細胞における指向（還元または酸化）活性、および特定の組織分布を有するということにより、医薬品作用の選択は、特定の１７β−ＨＳＤイソ酵素を対象にすることによって達成することができる。特定の１７β−ＨＳＤを個々に変化させることによって、異なる対象組織のエストロゲンおよびアンドロゲンの局所的なパラクリン濃度に影響を与える、またはさらに制御することが可能である。

１７β−ＨＳＤ族の最適に特徴付けられたメンバは、タイプ１の１７β−ＨＳＤである［ＥＣ １．１．ｌ．６２］。この酵素は、異なる機能状態において結晶化させることができる（たとえば、配意子および／または補助因子を有しておよび有さずに）。１７β−ＨＳＤ１は、エストロン（Ｅ１）とエストラジオール（Ｅ２）の間の還元ならびに酸化にイン・ビトロで触媒作用を及ぼす。しかし、生理学的なイン・ビボ条件下において、酵素は、エストロン（Ｅ１）からエストラジオール（Ｅ２）の還元反応にのみ触媒作用を及ぼす。１７β−ＨＳＤ１は、胎盤、乳腺組織、または子宮組織および子宮内膜組織など、様々なホルモン依存性組織においてそれぞれ発現することが判明した。エストラジオール自体は、具体的には著しく活性の弱いエストロンと比較して、非常に有効なホルモンであり、核エストロゲン受容体に結合することによって様々な遺伝子の発現を調整し、対象細胞の増殖および分化において本質的な役割を果たす。生理学的ならびに病理学的な細胞増殖は、エストラジオール依存性であることがある。特に、多くの乳癌細胞は、局所的に上昇したエストラジオールの濃度によって刺激を受ける。さらに、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫または筋腫）、腺筋症、月経過多症、不正子宮出血および月経困難症などの良性病理の出現または過程は、著しく高いエストラジオール・レベルの存在に依存する。

子宮内膜症は、生殖可能年齢の女性の１０％から１５％に影響を与える周知の婦人科病である。子宮内膜症は、子宮腔外において生存可能な子宮内膜線およびストロマ細胞の存在として定義された良性疾患である。子宮内膜症は、骨盤領域において最も頻繁に見られる。子宮内膜症を発症している女性では、逆行性月経（最も可能性の高い作用）によって腹膜腔に入る子宮内膜細胞は、腹膜内層に接着して浸襲する能力を有し、したがって植え込んで成長することができる。植込みは、子宮の子宮内膜と同様に月経周期のステロイド・ホルモンに応答する。湿潤病巣、および身体を出ることができないこれらの病巣からの血液により、周囲組織の炎症が生じる。子宮内膜症の最も一般的な症状は、月経困難症、***疼痛症、および（慢性）腹痛である。これらの症状の出現は、病巣の程度には関係しない。深刻な子宮内膜症を有する女性の中には無症状のヒトがおり、一方、軽度の子宮内膜症を有する女性が激痛を有することがある。子宮内膜症は、不妊症の女性の最大５０％に見られる。しかし、軽度の子宮内膜症と不妊症の間の因果関係は、現在証明されていない。中程度から重度の子宮内膜症は、管の損傷および癒着を生じ、不妊症となることがある。子宮内膜症の治療の目的は、痛みの軽減、子宮内膜症組織の分解、および生殖能力の回復である（所望であれば）。２つの一般的な治療は、手術または抗炎症性治療および／もしくはホルモン治療、あるいはその組み合わせである。

子宮平滑筋腫（類腺筋腫または筋腫）、良性クローン腫瘍は、ヒトの子宮の平滑筋細胞から生じる。これらは、女性の最大２５％において臨床的に明らかであり、子宮摘出で唯一かつ最も一般的な指標である。これらにより、長期で重度の月経出血、骨盤圧および痛み、尿の問題、およびまれな場合では生殖機能不全を含めて、罹患率は著しくなる。筋腫の病態生理は、よく理解されていない。筋腫は、粘膜下（子宮内膜の下）、壁内（子宮内膜の内部）、および漿膜（子宮の漿膜区画から外部に突出する）において見られるが、これらの３つの異なるタイプの混合形態が最も一般的である。平滑筋腫細胞におけるエストロゲン受容体の存在は、Ｔａｍａｙａらによって研究された［Ｔａｍａｙａら（１９８５年）Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｓｃａｎｄ、６４：３０７〜９］。Ｔａｍａｙａらは、プロゲステロンおよびアンドロゲンの受容体レベルと比較したエストロゲン受容体の比が、対応する通常の子宮筋腫においてよりも平滑筋腫において高いことを示した。手術が、長く筋腫の主な治療であった。さらに、筋腫を治療するために提案されてきた医薬療法は、アンドロゲン・ステロイド・ダナゾールまたはゲストリノン、ＧｎＲＨアゴニスト、およびプロゲストゲンなど、様々なステロイドの投与を含み、その際、投与は、様々な深刻な副作用にしばしば関連する。

子宮平滑筋腫および子宮内膜症の治療に関して上記で述べられたことはすべて、他の良性婦人科系疾患、特に腺筋症、機能性月経過多症、および不正子宮出血に当てはまる。これらの良性婦人科系疾患は、すべてエストロゲン感受性であり、子宮平滑筋腫および子宮内膜症に関して本明細書において前述された同等の方式で治療される。しかし、利用可能な薬剤治療は、同じ主要な欠点の影響を受ける。すなわち治療される症状より副作用が深刻になり、治療の中断後に症状が再度出現した後、中断されなければならない。

上述された悪性および良性の病理は、すべて１７β−エストラジオール依存性なので、それぞれの組織において内発性１７β−エストラジオール濃度を低減することにより、前記組織における１７β−エストラジオール細胞の増殖は損なわれる、または低減されることになる。したがって、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤は、筋腫、子宮内膜症、腺筋症、および子宮内膜組織において、エストロゲン、特に１７β−エストラジオールの内発性生産を損なうために使用するのによく適している。還元反応に優先的に触媒作用を及ぼす１７β−ＨＳＤ１に対して選択的阻害剤として作用する化合物を投与することにより、細胞内のエストラジオール濃度は低下するが、その理由は、エストロンから活性エストラジオールへの還元変換が低減または阻害されるからである。したがって、１７β−ＨＳＤ１の可逆阻害剤またはさらには不可逆阻害剤が、ステロイド・ホルモン、特に１７β−エストラジオールの依存性疾患または病気の予防および／または治療において著しい役割を果たすことが可能である。さらに、１７β−ＨＳＤ１の可逆阻害剤またはさらには不可逆阻害剤は、エストラジオール受容体、特にエストロゲン受容体α亜型に対する結合作用を有さない、または純粋にアンタゴニスト的な結合作用のみを有するべきであるが、その理由は、エストロゲン受容体のアゴニスト的結合により、対象細胞が活性化し、したがって（様々な遺伝子を調整することによって）対象細胞が増殖および分化することになるからである。対照的に、エストロゲン受容体のアンタゴニスト、いわゆる抗エストロゲンは、特定の受容体たんぱく質に拮抗的に結合し、その際、特定の結合部位への内発性エストロゲンのアクセスを防止する。現在、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、および子宮内膜増殖症などのいくつかの悪性疾患が、選択的１７β−ＨＳＤ１阻害剤を投与することによって治療することが可能であることが文献に記載されている。さらに、選択的１７β−ＨＳＤ１阻害剤は、上述されたホルモン依存性癌、特に乳癌の予防に有用な可能性がある。

ステロイド源およびさらには非ステロイド源の１７β−ＨＳＤ１酵素のいくつかの可逆阻害剤または不可逆阻害剤が、文献からすでに知られている。基質または補助因子様コア構造を主に有するこれらの抑制分子の特徴が、文献において報告されている［Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３年）Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１０：４５３〜７７１においてレビューされている］。以下の最近発表された国際出願Ｗ２００４／０８５４５７は、有効な１７β−ＨＳＤ１阻害剤として、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ１６、および／またはＣ１７の位置に異なる置換基を有する様々なエストロン誘導体を開示している。

１７β−ＨＳＤ族の他の十分に特徴付けられているメンバは、１７β−ＨＳＤ３タイプ３酵素（１７β−ＨＳＤ３）である。１７β−ＨＳＤ３は、他の１７ＨＳＤと比較して別個の特徴を有する：１７β−ＨＳＤ３は、ほとんど排他的に精巣において発現することが判明しているが、他のイソ酵素は、いくつかの組織により広範に発現する。１７β−ＨＳＤ３は、アンドロゲンの生合成において決定的な役割を有する。１７β−ＨＳＤ３は、４−アンドロステン−３，１７−オン（Ａ）をテストステロン（Ｔ）に変換する。１７β−ＨＳＤ３の生物学的重要性は、生理学的に重要であることが否定できない。１７β−ＨＳＤ３の遺伝子の突然変異により、胎児の精巣においてＴ形成が減少し、その結果、雄偽半陰陽と呼ばれるヒト性疾患をもたらす［Ｇｅｉｓｓｌｅｒ ＷＭら（１９９４年）ＮａｔＧｅｎｅｔ．、７：３４〜９］。

前立腺癌の指標に関して、原発性癌細胞は、ある期間の増殖、分化、およびプログラミングされた細胞死について、アンドロゲンに対する応答性をほぼ維持する。現在、アンドロゲンの欠乏は、前立腺癌に利用可能な唯一の有効な体系的ホルモン治療である。１７β−ＨＳＤ３に対する選択的阻害剤の開発は、アンドロゲン依存性疾患の治療の新しい治療手法である［Ｌａｂｒｉｅら（２０００年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．、１ｌ：４２ｌ〜７］。さらに、Ｏｅｆｅｌｅｉｎらが、デポーＧｎＲＨ類似物が、約２０％の場合において、男性のＴの去勢レベルを達成できないことを報告した［Ｏｅｆｅｌｅｉｎ ＭＧ ＆ Ｃｏｒｎｕｍ Ｒ（２０００年）Ｊ Ｕｒｏｌ．；１６４：７２６〜９］。前立腺癌を有する男性について内分泌治療に対する応答率を向上させるために、精巣の１７β−ＨＳＤ３の活性を選択的に阻害することが重要である可能性がある。前立腺癌の他に、多くの他のアンドロゲン感受性疾患、すなわち発症または進行がアンドロゲンの活性によって助長される疾患は、１７β−ＨＳＤ３を選択的に阻害することによって治療することが可能である。これらの疾患には、非限定的に、良性前立腺肥大症、前立腺炎、にきび、脂漏症、男性型多毛症、アンドロゲン脱毛症、思春期早発症、副腎過形成、および多嚢胞卵巣症候群がある。さらに、１７β−ＨＳＤ３は主に精巣において見られることを考慮すると、有効な阻害剤の開発は、***形成を遮断するため、および男性の避妊薬として対象とすることができる。

ステロイド源およびさらには非ステロイド源の１７β−ＨＳＤ３酵素のいくつかの可逆阻害剤または不可逆阻害剤が、文献からすでに知られている。これらの抑制分子の特徴は、文献において報告されている［Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３年）Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１０：４５３〜７７］。たとえば、米国特許第６５４１４６３号が、１７β−ＨＳＤ３のアンドロステロン誘導阻害剤を開示している。これらの誘導体は、並行する固相および液相の化学物質によって合成され、これらの化合物のいくつかは、阻害剤としてそれ自体が使用される酵素Ａジオンの天然基質より２から１８倍高い阻害活性を示した。さらに、国際特許出願ＷＯ ０１／４２１８１が、１７β−ＨＳＤ３阻害剤として、ベンジル−テトラリンを開示しており、この化学構造は、フィトエストロゲン・バイオチャニンの化学構造に関係する。さらに、国際特許出願 ＷＯ９８／３２７２４、ＷＯ９８／３０５５６、およびＷＯ９９／１２５４０が、ホルモン感受性疾患の治療について、１７β−ＨＳＤ阻害活性を有するテトラロン、ベンゾピラン、およびベンゾフラノンの誘導体を開示している。

ヒトの子宮内膜および胎盤のミクロソーム１７β−ヒドロキシステロイド・デヒロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤタイプ２または１７β−ＨＳＤ２と呼ばれる）が、発現クローニングによってクローン化され、酸化の基質としてアンドロゲンおよびエストロゲンを使用して同等に活性であることが判明した［Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｓ．（１９９５年）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ。 Ｂｉｏｌ．、５５：５３３〜５３４］。組換え１７β−ＨＳＤ２により、エストラジオール（Ｅ２）、テストステロン（Ｔ）、およびデヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などの高度に活性の１７β−ヒドロキシステロイドは、その不活性ケト形態に変換される。さらに、１７β−ＨＳＤ２はまた、より低度に、２０β−ヒドロキシルプロゲステロン（２０βＰ）をプロステロン（Ｐ）に変換する。１７β−ＨＳＤ２の主要な酸化活性と共に広範な組織分布は、酵素が、高度に活性の１７β−ヒドロキシステロイドの不活性化において本質的な役割を果たすことが可能であり、その結果、対象組織における性ホルモンの作用が減少することを示唆する。Ｄｏｎｇおよび同僚は、培養したヒト骨芽細胞および骨芽細胞様骨肉腫細胞ＭＧ６３およびＴＥ８５において著しい１７β−ＨＳＤ２活性を示したが、ＳａＯＳ−２においては示さなかった［Ｄｏｎｇ Ｙら（１９９８年）Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．、１３：１５３９〜１５４６］。したがって、骨細胞によるＥ１からＥ２、ＴからＡ、およびＤＨＴからＡの相互変換の可能性は、骨芽細胞および他のステロイド感受性細胞においてエストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体の細胞内配意子供給を局所的に調整する重要な機構となることができる。このステロイド・レベルの変化は、以下の骨粗鬆症の予防および治療、卵巣癌の治療、乳癌の治療、子宮内膜癌の治療、子宮内膜症の治療、前立腺癌の治療、および／またはアンドロゲン依存性毛髪損失の治療を含めて、広範な表示について使用することが可能である。

ステロイド源およびさらには非ステロイド源の１７β−ＨＳＤ２酵素のいくつかの可逆的阻害剤または不可逆阻害剤は、文献からすでに知られている。これらの抑制分子の特徴は、文献において報告されている［Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３年）Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１０：４５３〜７７］。さらに、国際特許出願ＷＯ ０２／２６７０６が、非ステロイド源の１７β−ＨＳＤ２阻害剤を開示している。

治療において有用であると記述されるいくつかのチエノピリミジオン誘導体が、文献においてすでに開示されている：日本特許公開ＪＰ４８０４２２７１Ｂ（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）が、中枢神経抑制薬および抗炎症剤として有用な化合物を開示している。米国特許第５５９７８２３号（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）が、良性前立腺肥大症の治療に有用なアドレナリン拮抗薬を記載している。日本特許出願ＪＰ６２１３２８８４（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．Ｌｔｄ．）が、心血管作動薬として有用なベンジルチエノピリミジノンを開示している。Ｍａｎｈａｓらが、いくつかの置換されたチエノピリミジノンの合成および抗炎症活性を記載している［Ｍａｎｈａｓ ＭＳら（１９７２年）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１５（１）：１０６〜７］。Ｇａｄａｄらが、いくつかの２−アミノメチル−３−アリール−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ（ｂ）／５，６−ジメチルチエノ（２，３−ｄ）−ピリミジン−４−オンの合成および抗高脂血症活性を記載している［Ｇａｄａｄ ＡＫら（１９９０年）Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ．４６（１０）：９８１〜５］。Ｍａｎｊｕｎａｔｈらが、中枢神経系の阻害作用について２−クロロメチル−３−Ｎ−置換アリールチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン−４−オンおよび誘導体の合成および評価を記載している［Ｍａｎｊｕｎａｔｈ ＫＳら（１９９７年）Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ．４７（９）：１００５〜８］。

さらに、いくつかの他のチエノピリミジノン誘導体が記載されているが、これまで医療上の使用には無関係であった。たとえば、化合物（３−ベンジル−７−テルト−ブチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酢酸メチルエステル（ＣＡＳ登録番号第４２３７４９−３１−９）、および２，３−ジベンジル−７−テルト−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号第３７２９７４−５１−１）が市販されている。

さらに、密接に関係するチエノピリミジノン誘導体が、未発表の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ ２００４／００６２３０およびＰＣＴ／ＥＰ ２００４／００６２３１において、ステロイド・ホルモン依存性疾患または障害、特に１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ（１７ＨＳＤ）タイプ１、タイプ２、またはタイプ３の酵素の阻害を必要とするステロイド・ホルモン依存性疾患または障害の治療および／または予防に有用であると開示されている。しかし、これらの化合物の少なくともいくつかは、極度に不溶性であり、膜浸透性について課題を有する。

その結果、１７β−ＨＳＤ１酵素、１７β−ＨＳＤ３酵素、および／または１７β−ＨＳＤ２酵素を選択的に阻害し、一方、１７β−ＨＳＤたんぱく質族の他のメンバ、または性ステロイドの分解または活性化の他の触媒を実質的に阻害することができないことが望ましい改良された化合物を開発することが、依然として必要である。具体的には、本発明の目的は、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤を開発し、その際、さらに、化合物が、エストロゲン受容体（亜型αおよびβの両方）に対する親和性を有さない、または純粋に拮抗的結合親和性のみを有することである。

したがって、本発明の目的は、エストロゲン依存性疾患および障害の治療について価値のある薬理学的特性を有し、かつ適している１７β−ＨＳＤ１酵素および１７β−ＨＳＤ２酵素の新規な阻害剤を開発することである。本発明の他の目的は、アンドロゲン依存性疾患および障害の治療について価値のある薬理学的特性を有し、かつ適している１７β−ＨＳＤ３酵素の新規な阻害剤を開発することである。

本発明の置換ベンゾチオフェンピリミジノン誘導体が、治療において、特に１７β−ヒドロキステロイド・デヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素の阻害を必要とするステロイド・ホルモン依存性疾患または障害など、ステロイド・ホルモン依存性疾患または障害の治療または予防において価値のあることが、現在判明している。具体的には、化学式（Ｉ）の化合物が、１７β−ＨＳＤ１酵素、１７β−ＨＳＤ３酵素、および／または１７β−ＨＳＤ２酵素の有効な阻害剤を表し、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、および子宮内膜増殖症など、悪性ステロイド依存性疾患または障害の治療および／または予防について、また子宮内膜症、子宮類腺筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、不正子宮出血、プロスタジニア、良性前立腺肥大症、前立腺炎、にきび、脂漏症、男性型多毛症、アンドロゲン脱毛症、思春期早発症、副腎過形成、多嚢胞卵巣症候群、または子宮機能不全など、良性ステロイド依存性疾患または障害の治療および／または予防についても、価値のある薬理学的特性を持っていることが、現在判明している。有効な量の本発明の化合物で治療および／または予防することが可能である他のエストロゲン依存性疾患は、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、大腸癌、組織の創傷、皮膚のしわ、および白内障である。さらに、化学式（Ｉ）の化合物は、骨粗鬆症の予防および治療について、および***形成の遮断や、男性避妊薬として有用である可能性がある。

したがって、本発明は、構造式（Ｉ）

［式中、
Ｒ１およびＲ２が、
アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキル−アルキル、置換シクロへテロアルキル−アルキルからなる群から個々に選択され、
またはＲ２自体が、アシル、カルボキシル、もしくはアミドから独立に選択され、
その際、Ｒ１およびＲ２は、同時に非置換アルキルとすることはできず；
Ｒ３およびＲ４が、水素、オキソ、ハロゲンまたはジハロゲン、アシル、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、アミノ、ニトリル、チオ、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、およびアリールチオからなる群から個々に選択され；
Ｒ５およびＲ６が、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、またはカルボキシルからなる群から個々に選択され、
その際、Ｒ５およびＲ６は、同時に水素とすることはできず、
その際、Ｒ６は、Ｒ５が水素を表す場合、ハロゲンとは異なり；
６員環の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−が飽和である、あるいは炭素原子間に１つまたは２つの２重結合を含む］を有する化合物、または医薬的に許容可能なその塩に関する。

第２態様によれば、本発明は、薬剤として使用されるまたは治療に使用されるように本明細書において定義された化学式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の使用法に関する。

第３態様によれば、本発明は、本明細書において定義された化学式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を活性剤として備える薬剤組成に関する。

第４態様によれば、本発明は、ステロイド・ホルモン依存性疾患または障害の治療または予防について本発明において定義された化学式（Ｉ）の化合物の使用法に関する。あるいは、本発明は、ステロイド・ホルモン依存性疾患または障害の治療または予防する医薬品を製造するための本発明において定義された化学式（Ｉ）の化合物の使用法に関する。ステロイド・ホルモン依存性疾患または障害は、１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ酵素、好ましくは１７β−ＨＳＤタイプ１、１７β−ＨＳＤタイプ２、または１７β−ＨＳＤタイプ３の阻害を必要とする疾患または障害であることが好ましい。

定義：
以下の用語は、本発明において有用な化学組成物の様々な成分を記述するために使用される。用語は、以下のように定義される：
本明細書において使用される際、「備える」および「含む」という用語は、本明細書では開放した非限定的な意味で使用される。

「化合物」という用語は、本明細書では、いずれかおよびすべての異性体（たとえば、鏡像異性体、立体異性体、ジアステレオ異性体、回転異性体、および互変異性体）、ラセミ体、または異性体の混合物、プロドラッグ、ならびに前記化合物の任意の医薬的に許容可能な塩を網羅することを理解されたい。

複数の形態が、化合物、塩などについて使用される場合、これは、単一の化合物、塩などを意味することも解釈されたい。

「置換」という用語は、特定の基または成分が１つまたは複数の置換基を担持することを意味する。任意の基が複数の置換基を担持することが可能であり、かつ様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は、独立に選択され、同じである必要はない。「非置換」という用語は、特定の基が置換基を担持しないことを意味する。「任意で置換」という用語は、特定の基が１つまたは複数の置換基によって置換されない、または置換されることを意味する。

任意の非対称炭素原子が、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−構成、好ましくはどちらかが最も活性である（Ｒ）−または（Ｓ）−構成で存在することが可能である。２重結合または環の置換基は、シス−（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）の形態で存在することが可能である。

本発明の化合物は、様々な置換基の性質に応じて、分子について非対称中心を含むことが可能である。ある場合では、非対称はまた、特定の化合物の２つの芳香族環を接合する中心結合の周りの制約された回転のために存在する可能性もある。すべての異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む）が、非対称中心の性質によって、または上述された制約回転によって、分離された、純粋の、または部分的に精製された異性体またはそのラセミ体混合物として、本発明の範囲内に含まれることを意図する。

「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ、フルオロ−）原子、臭素（Ｂｒ、ブロモ−）原子、塩素（Ｃｌ、クロロ）原子、およびヨウ素（Ｊ、イオド−）原子を指す。本発明の文脈では、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＦが好ましい。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」、および「パーハロゲン」という用語は、それぞれ、２、３、および４の置換基を指し、それぞれ、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、および、ヨウ素原子からなる群から個々に選択される。

「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを指す。

「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指す。

「チオ」という用語は、基＝Ｓを指す。

「チオール」という用語は、基−ＳＨを指す。

「スルホキシル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）_１−２−を指す。

「スルファモイル」という用語は、基−ＳＯ_２−ＮＨ_２を指す。

「ニトロ」という用語は、基−ＮＯ_２を指す。

「ニトリル」または「シアノ」という用語は、基−ＣＮを指す。

本発明の目的では、様々な炭化水素包含成分の炭素含有量は、成分の炭素原子の最小数および最大数を表す接頭辞によって示される。すなわち、接頭辞Ｃ_ｉ−Ｃ_ｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」を含んで存在する炭素原子の数を確定する。したがって、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその異性体形態を含めて、１〜４の炭素原子のアルキルを指す。

「アルキル」という用語は、線形、環式、あるいは単一または複数の分枝を有する分枝とすることが可能である炭化水素遊離基を表し、その際、アルキル基は、１から１２の炭素原子を備える。一実施形態では、「アルキル」という用語は、用語（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルによって例示される１から８の炭素原子、より好ましくは用語（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルによって例示される１から４の炭素原子の線形または分枝（単一または複数の分枝を有する）アルキル鎖を表す。用語（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、セク−ブチル、イソブチル、テルト−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、テルト−ペンチル、２−または３−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどの基によってさらに例示される。アルキル基は、部分的に不飽和とすることが可能であり、たとえば、プロペニル（アルキル）、メチル−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、オクタジエニルなどの基を形成する。「アルキル」という用語は、シクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびメチルシクロプロピル；２−または３−メチルシクロブチル；２−または３−メチルシクロペンチルなどのその異性体形態を指すシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキルをさらに備える。シクロアルキル基も、部分的に不飽和であることが可能であり、たとえば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクタジエニルなどの基を形成する。さらに、「アルキル」という用語は、たとえばシクロプロピルメチル、シクロへキシルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキセニルエチルなどの基を形成する、４から１２の炭素原子を備えるシクロアルキル−アルキル基、好ましくは、上述されたシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル基で置換された、上述された１から４の炭素原子のアルキル基を指す「シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」を備える。

「置換アルキル」という用語は、直前で記述され、かつ本明細書において定義されたように、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、アシルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、カルボキシル、スルファモイル、スルホンアミド、およびアルキルスルホニルからなる群から独立に選択された、最高で５つ、より好ましくは最高で３つ、最も好ましくは１つまたは２つの置換基によって置換されたアルキルを指す。これらの基は、アルキル部分の任意の炭素原子に添加することが可能である。置換されたアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、アリールアシル、好ましくはフェニルアシル、フェノキシ、ベンジロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、アルキルアミノ基−ＮＲ’’_２、カルボキシル基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ’’、アルキルアシルオキシ基−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、またはヘテロアリールアシルオキシ基−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒで置換されることが好ましく、Ｒ’’は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す。置換アルキルは、置換Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを指すことが好ましい。

ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルチオは、アルキル部分（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、より好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、および最も好ましくはメチル）が、部分的にまたは完全にハロゲン、一般的には塩素および／またはフッ素で置換される、置換基である。そのような置換基の好ましい例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル、およびジフルオロメチルである。

「アルコキシ」という用語は、基−ＯＲを指し、Ｒは、本明細書において定義されたようにアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルとすることが可能であり、アルキル鎖は、本明細書において定義されたように任意でさらに置換されていてよい。「アルコキシ」という用語は、上記で定義された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を有する−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ）、あるいは、最高で５つの独立に選択された置換基、具体的にはヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、またはハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシでアリール基において任意で置換された、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−フェニル、好ましくはベンゾキシまたはフェネチロキシを指す。前記置換基の数は、ハロゲンについて最高で５つ、および前記他の置換基の任意の組み合わせについて最高で３つである。

「アリールオキシ」という用語は、基−ＯＡｒを指し、Ａｒは、本明細書において定義されたようにアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールとすることが可能である。Ａｒは、本明細書において定義されたアリールを表すことが好ましく、アリールは、最高で５つの独立に選択された置換基、具体的にはヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、またはハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシでアリール基において任意で置換される。前記置換基の数は、ハロゲンについて最高で５つ、および前記他の置換基の任意の組み合わせについて最高で３つである。アリールオキシは、上記で定義されたように任意で置換されたフェノキシを指すことが好ましい。

「アシルオキシ」という用語は、基−Ｏ−ＣＯ−Ｒを指し、Ｒは、本明細書において定義されたようにアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールとすることが可能であり、アルキル鎖は、本明細書において定義されたように任意でさらに置換されていてよい。

「アルキルアシルオキシ」という用語は、「アシルオキシ」という用語の好ましい選択を表し、基−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、好ましくは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、最も好ましくは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを指す。

「アリールアシルオキシ」という用語は、「アシルオキシ」という用語の好ましい選択を表し、基−Ｏ−ＣＯ−Ａｒを指し、Ａｒは、本明細書において定義されたようにアリール、好ましくはフェニルを表し、最高で５つの独立に選択された置換基、具体的にはヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、またはハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシでアリール基において任意で置換される。前記置換基の数は、ハロゲンについて最高で５つ、および前記他の置換基の任意の組み合わせについて最高で３つである。

「ヘテロアリール−アシルオキシ」という用語は、「アシルオキシ」という用語の好ましい選択を表し、基−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒを指し、ＨｅｔＡｒは、本明細書において定義されたようにヘテロアリール、好ましくはチエニル、フリル、またはピリジニルを表す。

「アシル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒを指し、Ｒは、本明細書において定義されたように、水素、アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（両方とも本明細書において定義されたように、独立に選択された置換基でアリール基において任意で置換される）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（両方とも本明細書において定義されたように、最高で３つの独立に選択された置換基でヘテロアリール基において任意で置換される）とすることが可能である。「アシル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’を指し、Ｒ’は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、フェニル、またはフェニル−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、好ましくはベンジルを表す。

「カルボニル」という用語は、「アシル」という用語の好ましい選択を表し、基−ＣＨＯを指す。

「アルキルアシル」という用語は、「アシル」という用語の好ましい選択を表し、基−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、好ましくは−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを指す。

「アリールアシル」という用語は、「アシル」という用語の好ましい選択を表し、基−ＣＯ−Ａｒを指し、Ａｒは、本明細書において定義されたようにアリール、好ましくはフェニルを表し、本明細書において定義されたようにアリール基において任意で置換される。

「ヘテロアリールアシル」という用語は、「アシル」という用語の好ましい選択を表し、基−ＣＯ−ＨｅｔＡｒを指し、ＨｅｔＡｒは、本明細書において定義されたようにヘテロアリール、好ましくはチエニル、フリル、またはピリジニルを表す。

「カルボキシル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲを指し、Ｒは、本明細書において定義されたように、水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（両方とも本明細書において定義されたように、独立に選択された置換基でアリール基において任意で置換される）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（両方とも本明細書において定義されたように独立に選択された置換基でヘテロアリール基において任意で置換される）とすることが可能である。「カルボキシル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ’を指すことが好ましく、Ｒ’は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、フェニル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−フェニル、好ましくはベンジルを表す。その際、フェニル部分は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、およびハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立に選択された置換基で任意で置換されていてよい。前記置換基の数は、ハロゲンについて最高で５つ、前記他の置換基の任意の組み合わせについて最高で３つである。

「アルキルカルボキシル」という用語は、「カルボキシル」という用語の好ましい選択を表し、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲを指し、Ｒは、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

「アルキルチオ」（または「アルキルスルファニル」）および「アルキルスルホニル」（「アルキルスルホキシル」）という用語は、基−ＳＲおよび−Ｓ（Ｏ）_{ｎ＝１−２}−Ｒをそれぞれ指し、Ｒは、本明細書において定義されたように、アルキル、置換アルキル、またはアリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルとすることができる。「アリールチオ」（「アルキルスルファニル」）は、基−ＳＲ’を指し、「アルキルスルホニル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）_{ｎ＝１−２}−Ｒ’を指し、それぞれ、Ｒ’は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−フェニル、好ましくはベンジルを表し、本明細書において定義されたように最高で３つの置換基、好ましくはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、またはハロゲンでアルキル鎖において任意で置換される。

「アリールチオ」（「アリールスルファニル」）および「アリールスルホニル」という用語は、それぞれ、基−Ｓ−Ａｒおよび−Ｓ（Ｏ）_{ｎ＝１−２}−Ａｒを指し、Ａｒは、本明細書において定義されたように、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表す。Ａｒは、アリールを表し、本明細書において定義されたように独立に選択された置換基、具体的にはヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、またはハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシでアリール基において任意で置換されることが好ましく、前記置換基の数は、ハロゲンについて最高で５、前記他の置換基の任意の組み合わせについて最高で３である。アリールチオは、上記で定義されたように任意で置換された、フェニルスルファニルを指すことが好ましい。

「アミノ」という用語は、基−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、本明細書において定義されたように、独立に水素、アリール（本明細書において定義されたように最高で５つの独立に選択された置換基、具体的にはヒドロキシル、ハロゲン、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシでアルキル鎖において任意で置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（両方とも本明細書において定義されたように最高で５つの独立に選択された置換基、具体的にはヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、またはハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシでアリール基において任意で置換され、前記置換基の数は、ハロゲンについて最高で５、前記他の置換基の任意の組み合わせについて最高で３である）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（両方とも本明細書において定義されたように最高で５つの独立に選択された置換基でヘテロアリール基において任意で置換される）と独立にすることが可能である。

「アルキルアミノ」という用語は、「アミノ」という用語の好ましい選択を表し、基−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、独立にハロゲンまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルとすることが可能である。

「アミド」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、本明細書において定義されたように、独立に水素、アルキル（本明細書において定義されたように最高で５つの独立に選択された置換基、具体的にはヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシでアリール鎖において任意で置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（両方とも本明細書において定義されたように独立に選択された置換基、具体的にはヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、またはハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシでアリル基において任意で置換され、前記置換基の数は、ハロゲンについて最高で５、前記他の置換基の任意の組み合わせについて最高で３である）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（両方とも本明細書において定義されたように最高で３つの独立に選択された置換基でヘテロアリール基において任意で置換される）とすることが可能である。

「アルキルアミド」という用語は、「アミド」という用語の好ましい選択を表し、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択することが可能である。

「アシルアミノ」という用語は、基−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’を指し、ＲおよびＲ’は、本明細書において定義されたように、独立に水素、アルキル（本明細書において定義されたように最高で５つの独立に選択された置換基、具体的にはヒドロキシル、ハロゲン、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシでアルキル鎖において任意で置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（両方とも本明細書において定義されたように独立に選択された置換基、具体的にはヒドロキシル、ハロゲン、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、またはハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシでアリル基において任意で置換され、前記置換基の数は、ハロゲンについて最高で５、前記他の置換基の任意の組み合わせについて最高で３である）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（両方とも本明細書において定義されたように最高で３つの独立に選択された置換基でヘテロアリール基において任意で置換される）とすることが可能である。

「カルボニルアミノ」という用語は、「アシルアミノ」という用語の好ましい選択を表し、基−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ_２＝Ｒ’を指し、ＲおよびＲ’は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択することが可能である。

「スルホンアミド」という用語は、基−ＳＯ_２−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択することが可能である。

「アリール」という用語は、６から１４、より好ましくは６から１０の炭素原子を備え、少なくとも１つの芳香族環、または少なくとも１つの環が芳香族である複数の縮合環を有する芳香族炭素環基を指す。アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、またはさらにビフェニルであることが好ましい。

「ヘテロアリール」という用語は、６から１４、より好ましくは６から１０の環原子を備える単一の４員環から８員環または複数の縮合環を有し、かつ少なくとも１つの環内にＮ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１つのへテロ原子を含む芳香族炭素環基を指し、Ｎ原子の数は、０〜３であり、ＯおよびＳ原子の数は、それぞれ０〜１である。基において、少なくとも１つの複素環は芳香族である。そのような基の例には、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チオフェンなどがある。ヘテロアリールは、キノリニル、フリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、チエニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはチアゾリルであることが好ましい。

アリール基およびヘテロアリール基は、本明細書において定義されたように、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、オキソ、チオール、ニトロ、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシまたはアリールアルキルオキシ（両方とも本明細書において定義されたように、独立に選択された置換基でアリール部分において任意で置換される）、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、アリールチオまたはアリールアルキルチオ（両方とも本明細書において定義されたように、独立に選択された置換基でアリール部分において任意で置換される）、アミノ、アミド、アシル、およびアシルアミノからなる群から独立に選択された置換基によって任意で置換することが可能であり、前記置換基の数は、ハロゲンについて最高で５、前記他の置換基の任意の組み合わせについて最高で３である。ヘテロアリール基は、アリールまたはアリールオキシ基でさらに任意で置換することが可能であり、アリール基は、置換基、具体的にはヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、またはハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシでアリール部分において任意で置換することが可能であり、前記置換基の数は、ハロゲンについて最高で５、前記他の置換基の任意の組み合わせについて最高で３である。アリール基は、ヘテロアリール基でさらに任意で置換されていてよい。

置換アリールは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、好ましくはハロゲン化メチル、最も好ましくはトリフルオロメチル、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、およびスルホンアミドからなる群から選択された置換基で置換されることが好ましく、前記置換基の数は、ハロゲンについて最高で５、前記他の置換基の任意の組み合わせについて最高で４、好ましくは最高で３である。置換アリールは、置換フェニルであることが好ましい。

アリールは、隣接炭素原子に結合され、飽和または部分飽和の環式５，６，７，または８員環構造に組み合わされ、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの最高で３つのヘテロ原子を任意で含む２つの基によってさらに置換することが可能であり、Ｎ原子の数は０〜３、ＯおよびＳ原子の数は、それぞれ０〜２である。隣接炭素原子に結合される２つの基は、飽和環式の５または６員環構造に組み合わされ、ＮまたはＯなどの最高で３つのヘテロ原子を任意で含むことが好ましく、Ｎ原子の数は０〜３、Ｏ原子の数は、それぞれ０〜２である。この環式環構造は、オキソ基によってさらに任意で置換されていてよい。そのような置換アリールの好ましい例は、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、および、１、３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オンである。

置換ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、好ましくはメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−カルボキシル、好ましくはカルボキシルメチルエステル、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、好ましくはハロゲン化メチル、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、フェノキシ（最高で３つ、好ましくは１つのハロゲンで任意で置換される）、ベンジロキシ、ベンジル、またはフェニルからなる群から選択された最高で３つ、好ましくは最高で２つの置換基で置換されることが好ましい。

「シクロへテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含む４から８員複素環式環を指し、Ｎ原子の数は０〜３であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ０〜１であり、構造は、飽和、部分飽和、またはヒドロ芳香族とすることが可能であり、環は、いくつかの環が芳香族であることが可能である複数の縮合環構造の一部とすることができる。そのようなシクロへテロアルキルの例には、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、ジオキソリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルなどがある。そのようなシクロへテロアルキル基の好ましい例は、ピロリジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、またはジオキソリルである。

シクロへテロアルキル基は、本明細書において定義されたように、オキソ、アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（両方とも本明細書において定義されたように独立に選択された置換基でアリール基において任意で置換される）、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、カルボキシル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシまたはアリールアルキルオキシ（両方とも本明細書において定義されたように、独立に選択された置換基でアリール部分において任意で置換される）、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、アリールチオまたはアリールアルキルチオ（両方とも本明細書において定義されたように、独立に選択された置換基でアリール部分において任意で置換される）、アミノ、アミド、アシル、およびアシルアミノからなる群から独立に選択された、最高で３つの置換基で任意で置換されていてよい。これらの基は、シクロへテロアルキル部分の任意の炭素原子に添加することが可能である。置換シクロヘテロアルキルは、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、好ましくはメチル、フェニル、および／または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルフェニル、特にベンジルで置換されることが好ましい。

「アリールアルキル」という用語は、最高で３つの独立に選択されたアリール基で置換されたアルキル基を指す。「アリールアルキル」という用語は、「アリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル」またはジアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを指すことが好ましく、その際、アリールは、上記で定義されたアリール基である。アリールアルキルは、ベンジル（−ＣＨ_２−フェニル）またはフェネチル（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−フェニル）であることが好ましい。

「置換アリールアルキル」という用語は、上記で定義されたアリールアルキル基を指し、アリール基は、上記で定義されたように置換される。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、最高で３つの独立に選択されたヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。「ヘテロアリールアルキル」という用語は、「ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル」を指すことが好ましく、その際、ヘテロアリールは、上記で定義されたヘテロアリール基である。

「置換ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記で定義されたヘテロアリールアルキル基を指し、ヘテロアリール基は、上記で定義されたように置換される。

「シクロへテロアルキル−アルキル」という用語は、最高で３つの独立に選択されたシクロへテロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。「シクロヘテロアルキル−アルキル」という用語は、「シクロへテロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル」を指すことが好ましく、その際、シクロへテロアルキルは、上記で定義されたシクロへテロアルキル基である。「シクロへテロアルキル−アルキル」は、モルフォリニルエチル、モルフォリニルプロピル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロフリルメチル、またはピロリジニルプロピルであることが好ましい。

「置換シクロへテロアルキル−アルキル」という用語は、上記で定義されたシクロへテロアルキル−アルキル基を指し、シクロへテロアルキル−アルキル基は、上記で定義されたように置換される。「置換シクロへテロアルキル−アルキル」は、ジメチル−［１，３］−ジオキソリルメチルまたは２−オキソ−ピロリジニル−プロピルであることが好ましい。

本明細書において使用される「プロドラッグ」という用語は、患者へ投与されてはじめて、化学的プロセスまたは生理学的プロセスを介してイン・ビボで薬物を放出する薬物先駆物質である本発明の化合物の誘導体を表す。具体的には、プロドラッグは、官能基が生理学的条件下においてイン・ビボで開裂し、その際、化合物の活性成分を放出することが可能である追加の置換基を担持する本発明の化合物の誘導体である（たとえば、プロドラッグは、生理学的ｐＨに変化してまたは酵素作用を介して、所望の薬物形態に変換される）。

「医薬的に許容可能な塩」という用語は、薬理学的に許容可能であり、かつ投与されている被験者に対してほぼ無毒の本発明の化合物である塩形態を指す。化学式Ｉの化合物中の医薬的に許容可能な塩には、適切な無毒の有機酸または無機酸あるいは無機塩基から形成された従来の化学量論的酸追加塩または塩基追加塩がある。たとえば、塩基性窒素原子を有する化学式Ｉの化合物からの酸追加塩は、有機酸または無機酸で形成されることが好ましい。適切な無機酸は、たとえば、塩化水素酸、硫酸、またはリン酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、たとえば、カルボン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸であり、たとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシブチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、フマル酸、琥珀酸、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、グルタル酸、２−または３−グリセロリン酸、ならびに当業者には周知の他の鉱物およびカルボン酸である。塩は、従来の方式で塩を生成するために、自由塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。酸性置換基を含む化合物も、無機塩基または有機塩基で塩を形成することが可能である。塩を形成するのに適切な塩基の例には、非限定的に、アルカリまたはアルカリ土類金属（たとえば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウム）水酸化物などの無機塩基、およびアンモニウム水酸化物から導出されたもの（たとえば、テトラメチルアンモニウム水酸化物などの第４アンモニウム水酸化物）がある。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ベンジルアミン、ピペリジン、およびピロリジンなど、医薬的に許容可能なアミンで形成された塩も考慮される。カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物など、ある化合物は酸性である。フェノールの塩は、当業者には周知の手続きにより、上述された塩基のいずれかと共に酸性化合物を加熱することによって作成することができる。

本明細書において使用される際、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を備える産物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接に得られる任意の産物を含むことを意図する。

本明細書において使用される「有効な量」という用語は、治療される症状および／または条件を著しくかつ肯定的に変化させる（たとえば、肯定医療応答を提供する）のに十分な化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物に使用される活性成分の有効な量は、治療される特定の条件、条件の深刻さ、治療の所要時間、併用療法の性質、使用されている特定の活性成分、使用されている医薬的に許容可能な特定の賦形剤／担体、ならびに主治医の知識および専門技術の範囲内の同様の因子と共に変化する。

好ましい実施形態
本発明の好ましい実施形態によれば、置換基Ｒ１からＲ６は、以下のように定義される：
Ｒ１およびＲ２は、以下からなる群から個々に選択される。

（ｉ）アルキルが線形、環式、分枝、または部分飽和である−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、
これは、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアシル、−ＣＯ−ＯＲ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、ヘテロアリール−アシルオキシ、および−Ｎ（Ｒ）_２からなる群から個々に選択された１、２、または３つの置換基で任意で置換され、
その際、前記アリール基は、フェニルまたはナフチルであり、１、２、または３つのハロゲンで任意で置換され、
その際、前記ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、またはピリジニルである；
（ｉｉ）アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、
その際、アルキル部分は、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意で置換され、
その際、アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルスルホニルからなる群から個々に選択された１から５の置換基で任意で置換され、
または、アリールは、隣接炭素原子に結合され、ＮまたはＯなどの、１、２、または３つのヘテロ原子を任意で含む、飽和環式５、６、または７員環構造に組み合わされる２つの基によって任意で置換することが可能であり、Ｎ原子の数は０〜３、Ｏ原子の数はそれぞれ０〜２であり、
その際、環式環構造は、オキソ基によって任意でさらに置換されることが可能である；
（ｉｉｉ）へテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、
その際、ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＣＯ−ＯＲ、アリールまたはアリールオキシからなる群から個々に選択された１、２、または３つの置換基で任意で置換され、
その際、アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択され、１、２、または３つのハロゲン原子で任意で置換される；
（ｉｖ）シクロへテロアルキルおよびシクロへテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、
その際、シクロへテロアルキル部分は、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、およびアリールＣ_１−Ｃ_１２−アルキルからなる群から個々に選択された最高で２つの置換基で任意で置換される；
あるいは、Ｒ２自体は、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）_２から独立に選択することが可能である。

Ｒ３およびＲ４は、以下からなる群から個々に選択される。

水素、オキソ、チオ、ハロゲンまたはジハロゲン、−ＣＯ−Ｒ、好ましくはＣＨＯ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、ニトリル、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｓ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）_２；
アルキルが線形、環式、分枝、または部分飽和であるＣ_１−Ｃ_１２−アルキル、これは、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、チオール、および−Ｎ（Ｒ）_２からなる群から個々に選択された１、２、または３つの置換基で任意で置換される。

Ｒ５およびＲ６は、以下からなる群から個々に選択される。

水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、−ＣＯ−Ｒ；
アルキルが線形、環式、分枝、または部分飽和であるＣ_１−Ｃ_１２−アルキル、これは、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルチオ、および−ＣＯ−ＯＲからなる群から個々に選択された１、２、または３の置換基で任意で置換される；
アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、その際、アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルからなる群から個々に選択された１から５の置換基で任意で置換される。

上記に提示された定義において、Ｒは、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルまたはフェニルを表す残基として定義され、フェニル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択された１、２、または３つの置換基で任意で置換される。

特に好ましい化合物は、炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を備える６員環が芳香族環である化合物である。

他の好ましい実施形態は、−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を備える炭化水素鎖６員環が芳香族環以外である化合物に関する。

化学式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ２が、以下からなる群から選択される化合物である：
（ｉ）アルキルが線形、環式、分枝、または部分飽和である−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、
これは、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_８−アリールチオ、アリールオキシ、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’からなる群から個々に選択された１、２、または３つの置換基で任意で置換され、
その際、前記アルキル基は、フェニルまたはナフチルであり、１、２、または３つのハロゲン原子で任意で置換される；
（ｉｉ）アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、
その際、アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’）_２からなる群から個々に選択された１から５の置換基で任意で置換される；
（ｉｉｉ）ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、
その際、ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アリールまたはアリールオキシからなる群から個々に選択された１、２、または３つの置換基で任意で置換され、
その際、アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択され、１、２、または３つのハロゲン原子で任意で置換される；
（ｉｖ）−ＣＯ−Ｒ’；
（ｖ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）_２；
（ｖｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’；
Ｒ’は、水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表す。

化学式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、Ｒ２が以下である化合物である。

（ａ）化学式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、またはハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−スルホンアミドであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、またはハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである］の残基、；
あるいは（ｂ）
（ｉ）アルキルが線形、環式、分枝、または部分飽和である−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル；
（ｉｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’’と、
−Ｏ−Ｒ’’と、
Ａｒがハロゲンで任意で置換されたフェニルである−Ｏ−Ａｒと、
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’’と、
１、２、または３つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ基でフェニル部分において任意で置換されたフェニルまたはビフェニルとからなる群から選択された１つまたは２つの置換基で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルカリ；
（ｉｉｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’’；
（ｉｖ）−ＣＯ−Ｒ’’；
（ｖ）ナフチル；
（ｖｉ）ヘテロアリール
その際、ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、フェニルおよびフェノキシからなる群から個々に選択された１つまたは２つの置換基によって任意で置換され、
その際、フェニル基は１，２、または３つのハロゲンで任意で置換される；
Ｒ’’は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す。

好ましいＲ２置換基は、Ｒ２が以下からなる群から選択される置換基である。

（ｉ）アルキルが線形、環式、または分枝である−Ｃ_３−Ｃ_８−アルキル；
（ｉｉ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から個々に選択された１つまたは２つの置換基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；
（ｉｉｉ）フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；
フェニル基は、１つまたは２つのＣ_１−Ｃ４−アルコキシ基で任意で置換される；
（ｉｖ）ヘテロアリール
ヘテロアリール部分は、フリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、およびピリミジニルからなる群から選択される；
（ｖ）化学式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、またはハロゲンである］の残基。

化学式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ１が以下からなる群から選択される化合物である。

（ｉ）アルキルが線形、環式、分枝、または部分飽和である−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、
これは、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、チオール、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアシル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアシルオキシ、ヘテロアリール−アシルオキシ、およびＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノからなる群から個々に選択された１、２、または３つの置換基で任意で置換され、
その際、前記アリール基は、フェニルまたはナフチルであり、１、２、または３つのハロゲンで任意で置換され、
その際、前記ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、またはピリジニルである；
（ｉｉ）アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、
アルキル部分は、１１つまたは２つのヒドロキシル基で任意で置換され、
アリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）_２、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルからなる群から個々に選択された１から５の置換で任意で置換され、
または、アリールは、隣接炭素に添加され、ＮまたはＯなどの１、２、または３つのヘテロ原子を任意で含む飽和環式５または６員環構造に組み合わされる２つの基によって任意で置換することが可能であり、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子の数はそれぞれ０〜２であり、
その際、環式環構造は、オキソ基によって任意でさらに置換されていてよい；
（ｉｉｉ）ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、
その際、ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、および−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルからなる群から個々に選択された、１、２、または３つの置換基任意で置換される；
（ｉｖ）シクロへテロアルキルおよびシクロへテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、
その際、シクロへテロアルキル部分は、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、およびアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルからなる群から個々に選択された最高で２つの置換基で任意で置換される。

化学式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、Ｒ１が以下からなる群から選択される化合物である。

（ｉ）アルキルが線形、環式、または分枝である−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル；
（ｉｉ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒ、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’’、および−Ｎ（Ｒ’’）_２からなる群から個々に選択された１つまたは２つの置換基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；
（ｉｉｉ）アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
アルキル部分は、ヒドロキシル基で任意で置換され、
アリール部分は、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ’’、−ＳＯ_２−Ｒ’’、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’）_２からなる群から個々に選択された１、２、または３つの置換基で任意で置換され、
あるいは、アリールは、隣接炭素原子に結合され、最高で２つのＯ原子を任意で含む飽和環式５または６員環構造に組み合わされる２つの基によって任意で置換することが可能であり、
その際、環式環構造は、オキソ基によって任意でさらに置換されていてよい；
（ｉｖ）へテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
その際、ヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、および−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’’からなる群から個々に選択された１つまたは２つの置換基で任意で置換される；
（ｖ）シクロへテロアルキルおよびシクロへテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
その際、シクロへテロアルキル部分は、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチル、およびＣ_１−Ｃ_４−アルキル−Ａｒからなる群から個々に選択された最高で２つの置換基で任意で置換される；
Ａｒは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで任意で置換されたフェニルを表し、
ＨｅｔＡｒは、チエニル、フリル、またはピリジニルを表し、
Ｒ’’は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す。

好ましいＲ１置換基は、Ｒ１が以下からなる群から選択される化合物である。

（ｉ）１つまたは２つのヒドロキシル基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；
（ｉｉ）フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
フェニル基は、１つまたは２つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ基で任意で置換され、
あるいは、フェニル基は、隣接炭素原子に結合され、１つまたは２つのＯ原子を任意で含む飽和環式５または６員環構造に組み合わされる２つの基によって置換される；
（ｉｉｉ）へテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
ヘテロアリール部分は、フリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、およびピリミジニルからなる群から選択され、
ヘテロアリール基は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで任意で置換される；
（ｉｖ）シクロへテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
シクロへテロアルキル部分は、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、モルフォリニル、およびピロリジニルからなる群から選択される。

Ｒ１およびＲ２が以下からなる群から個々に選択される化合物が最も好ましい。

（ｉ）アルキルが線形、環式、分枝であるＣ_３−Ｃ_８−アルキル；
（ｉｉ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から個々に選択された１つまたは２つの置換基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；
（ｉｉｉ）フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
フェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から個々に選択された１から５の置換基で任意で置換され、
あるいは、フェニル基は、隣接炭素原子に結合され、ＮまたはＯなどの１つまたは２つへテロ原子を任意で含む飽和環式５または６員環構造に組み合わされる２つの基によって置換される；
（ｉｖ）へテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
ヘテロアリール基は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで任意で置換される；
（ｖ）シクロへテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル。

化学式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ３が、
ハロゲン、オキソ、−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’ハロゲン、チオ、−Ｓ−Ｒ’、および−Ｓ−Ａｒからなる群から選択される化合物であり、
Ｒ’は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し、
Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択された１つまたは複数の置換基で任意で置換されたフェニルを表す。

最も好ましいＲ３置換基は、Ｒ３が、水素、オキソ、およびヒドロキシルからなる群から選択される置換基である。

化学式（Ｉ）のより好ましい化合物は、Ｒ４が、水素、任意でヒドロキシルで置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキル、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’、ハロゲン、およびジハロゲンからなる群から選択される化合物であり、
Ｒ’は、水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す。

好ましいＲ４置換基は、Ｒ４が水素およびハロゲンからなる群から選択される置換基である。

化学式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ５が、水素、−ＣＯＯＲ’、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、および−ＣＯＯＲ’で置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択される化合物であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す。

化学式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ５が、水素、ベンジル、およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択される他の化合物である。

好ましいＲ６置換基は、Ｒ６が、水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ’、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、および−ＣＯＯＲ’で置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択される置換基であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す。

最も好ましいＲ６置換基は、Ｒ６が、水素、ハロゲン、ベンジル、およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択される置換基である。

化学式（Ｉ）のとりわけ好ましい化合物は、化学式（Ｉ）

［式中、
Ｒ１およびＲ２は、以下からなる群から個々に選択される。

（ｉ）アルキルが線形、環式、分枝であるＣ_３−Ｃ_８−アルキル；
（ｉｉ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から個々に選択された１つまたは２つの置換基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；
（ｉｉｉ）フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
フェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から個々に選択された１から５の置換基で任意で置換され、
あるいは、フェニル基は、隣接炭素原子に結合され、ＮまたはＯなどの１つまたは２つのヘテロ原子を任意で含む飽和環式５または６員環ンシステムに組み合わされる２つの基によって置換される；
（ｉｖ）へテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
ヘテロアリール基は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで任意で置換される；
（ｖ）シクロへテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；
Ｒ３は、水素、オキソ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、および−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、および−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択される］の化合物である。

さらにより好ましい化合物は、Ｒ１が以下からなる群から選択され、
（ｉ）１つまたは２つのヒドロキシル基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；
（ｉｉ）フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
フェニル基は、１つまたは２つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ基で任意で置換され、
あるいは、フェニル基は、隣接炭素原子に結合され、１つまたは２つのＯ原子を任意で含む飽和環式５または６員環構造に組み合わされる２つの基によって置換される；
（ｉｉｉ）ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
ヘテロアリール部分は、フリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、およびピリミジニルからなる群から選択され、
ヘテロアリール基は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで任意で置換される；
（ｉｖ）シクロへテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
シクロへテロアルキル部分は、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、モルフォリニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
Ｒ２が、以下からなる群から選択され、
（ｉ）アルキルが線形、環式、または分枝であるＣ_３−Ｃ_８−アルキル；
（ｉｉ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から個々に選択された１つまたは２つ置換基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル；
（ｉｉｉ）フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
フェニル基は、１つまたは２つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ基で任意で置換される；
（ｉｖ）ヘテロアリール、
ヘテロアリール部分は、フリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、およびピリミジニルからなる群から選択される；
（ｖ）化学式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ８が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ９が、水素、ヒドロキシル、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ１０が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである、化合物である］の残基。

以下の化合物およびその使用方法は、それぞれ、本発明の文脈において特に好ましい：
第１：３−ベンジル−５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
第２：３−ベンジル−５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン、
第３：３−ベンジル−７−ブロモ−２（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン、
第４：３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−５−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
第５：３−ベンジル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
第６：３−ベンジル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６、７−ジヒドロ−３Ｈ、５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン、
第７：３−ベンジル−７−ブロモ−６−メチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６、７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン、
第８：３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
第９：３−ブチル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
第１０：３−ブチル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６、７−ジヒドロ−３Ｈ、５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン、
第１１：３−ブチル−７−ブロモ−６−メチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６、７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン、
第１２：３−ブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４４−オン、
第１３：２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−３−ブチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
第１４：２−（２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３−ブチル−８−ヒドロキシ−６メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
第１６：７−ブロモ−３−ブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
第１７：７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４、５−ジメトキシフェニル）−３−ブチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
または生理学的に許容可能なその塩。

本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩、ならびにこれらの化合物の一般的に使用されるプロドラッグおよび活性代謝産物も、本発明の範囲内にある。

本発明はまた、治療における使用が以前に開示されていない本発明の化合物の１つまたは複数、あるいはその塩またはプロドラッグを活性物および少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体として備える医薬組成物にも関する。

さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒトのステロイド・ホルモン依存性疾患または障害を治療または予防するため、本明細書において定義される新規化合物の有効な量での使用法に関する。ステロイド・ホルモン依存性疾患または障害は、エストラジオールまたはテストステロン依存性疾患または障害であることが好ましい。

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物のステロイド・ホルモン依存性疾患または障害を治療または予防するため、本明細書において定義される新規化合物の有効な量での使用法に関し、その際、ステロイド・ホルモン依存性疾患または障害は、１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素、好ましくはヒト１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素タイプ１、タイプ２、またはタイプ３の阻害を必要とする。

本発明の他の好ましい実施形態では、治療および／または予防されるステロイド・ホルモン依存性疾患または障害は、一般化された方式および／または組織特有の方式で、内発性１７β−エストラジオールまたはテストステロン濃度を下げることを必要とする。

本発明はまた、本発明の化合物またはその塩もしくはプロドラッグのある量を哺乳動物に投与し、この量が条件を治療するのに有効であることを備える、１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）タイプ１、タイプ２、またはタイプ３の活性に関する条件を有するヒトなどの哺乳動物を治療する方法にも関する。列挙された条件の治療において使用される他の薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を投与することが考慮される。

本発明の文脈において治療および／または予防される条件には、非限定的に、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮類腺筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、不正子宮出血、プロスタジニア、良性前立腺肥大症、前立腺炎、にきび、脂漏症、男性型多毛症、アンドロゲン脱毛症、思春期早発症、副腎過形成、多嚢胞卵巣症候群、および排尿障害がある。本発明の文脈において治療および／または予防される他の条件には、骨粗鬆症がある。

本発明の化合物の有効な量で治療および／または予防することが可能である他のエストロゲン依存性疾患は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、アルツハイマー病、結腸癌、組織の創傷、皮膚のしわ、および白内障である。

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物の上述された疾患または障害の１つを治療または予防するため、本発明の化合物の有効な量での使用法に関し、その際、哺乳動物は、ヒト、好ましくは女性、最も好ましくは婦人科疾患の場合の閉経前または閉経頃の女性である。

さらに、化学式（Ｉ）の化合物は、男性の***形成を遮断し、かつ男性用避妊薬として有用である可能性がある。

開示される化合物はまた、１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）タイプ１、タイプ２、および／またはタイプ３の活性が存在する、または存在しない場合をスクリーニングする診断薬（たとえば、診断キットにおいて、または臨床実験室における使用について）にも有用である。

本発明の方法は、様々な実施形態の形態において組み込むことができ、そのごくわずかが本明細書において開示されることが理解されるであろう。当業者には、他の実施形態が存在し、かつ本発明の精神から逸脱しないことが明らかになるであろう。したがって、開示される実施形態は、例示であり、限定として解釈されるべきではない。

投与形態
本発明の方法は、ステロイド・ホルモン依存性疾患または障害、具体的にはエストラジオール依存性疾患または障害の哺乳動物、好ましくはヒトおよび他の霊長類における治療を主に意図し、ステロイド・ホルモン依存性疾患または障害は、１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素、好ましくは１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素のタイプ１の阻害を必要とすることが好ましい［ＥＣ１．１．１．６２］。

化合物は、投与量単位調合物で経口、経皮、非経口、注射によって、肺送達または鼻送達によって、あるいは舌下、直腸、または膣から投与することが可能である。「注射による投与」という用語は、静脈内、関節内、筋肉内（たとえば、活性化合物がデポーから血液中にゆっくり放出され、そこから対象臓器に搬送されるデポー注射によって）、腹膜内、皮内、皮下、およびクモ膜下の注射、ならびに点滴技法の使用がある。皮膚投与は、局所的投与および経皮的投与を含むことが可能である。１つまたは複数の化合物が、賦形剤、補助剤（たとえば、緩衝剤）、担体、不活性固体希釈剤、懸濁剤、保存剤、充填剤、安定剤、抗酸化剤、食品添加物、生物学的利用能促進剤、コーティング材料、造粒剤および崩壊剤、結合剤など、および所望であれば他の活性成分など、１つまたは複数の無毒の医薬的に許容可能な助剤と関連して存在することが可能である。

医薬組成物は、たとえば、即時放出、持続放出、拍動放出、２つ以上のステップの放出、デポー、または他の種類の放出調合物として調合することが可能である。

本発明による医薬組成物の製造は、当技術分野において既知の方法により実施することが可能であり、以下でさらに詳細に説明される。一般的に知られて使用されている医薬的に許容可能な助剤ならびに他の適切な希釈剤、矯味剤、甘味剤、着色剤などが、意図した投与モード、ならびに可溶性、生物学的利用性など、使用される活性化合物の特定の特性に応じて、使用されることが可能である。適切な助剤および他の成分は、薬学、化粧品、および関連分野について推奨され、好ましくは欧州薬局法に列挙されている、ＦＤＡが承認している、または「ＧＲＡＳ」リスト（「一般的に安全であると認識されている」（ＧＲＡＳ）食品添加物のＦＤＡリスト）に引用されているようなものとすることが可能である。

一般的な化学式（Ｉ）の化合物、または前記化合物の１つまたは複数を備える医薬組成物を投与する１つのモードは、たとえばタブレット、ピル、ドラジェ、硬いおよび柔らかいゲル・カプセル、微粒子、ペレット、水性、脂溶性、油性、または他の溶液、水中油エマルジョンなどのエマルジョン、リポソーム、水性懸濁液または油性懸濁液、シロップ、エリキシル、固体エマルジョン、固体分散、または分散性粉末による、経口投与である。経口投与する医薬組成物を製造するために、上記で定義されたような本発明の目的に適切な化合物は、たとえば、アラビア・ゴム、滑石、スターチ、糖（たとえばマンニトース、メチルセルロース、ラクトースなど）、ゼラチン、表面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性溶媒または非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、保存剤、矯味剤（たとえば、精油）、可溶性促進剤（たとえば、安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコール）、あるいは生物学的利用性促進剤（たとえば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））などの一般的に知られて使用されている補助剤および賦形剤と混合することができる。医薬組成物において、活性成分は、ナノ粒子などの微細粒子の組成物において分散させることも可能である。

非経口的投与では、活性剤は、たとえば水、緩衝剤、可溶化剤を有するまたは有さない油、表面活性剤、分散剤、または乳化剤などの生理学的許容可能な希釈剤に融解または懸濁させることができる。たとえば油として非限定的に、オリーブ油、ピーナツ油、綿実油、大豆油、ヒマシ油、およびゴマ油が使用されることが可能である。より一般的には、非経口的投与では、活性剤は、水性、脂溶性、油性、または他の種類の溶液もしくは懸濁液の形態にあることができ、あるいはさらにリポソームまたはナノ懸濁液の形態で投与することができる。

経皮投与は、当技術分野において一般的に知られているように、任意で特定の浸透性促進剤を伴って、活性剤の経皮送達のために特別に設計された適切なパッチによって達成することができる。さらに、エマルジョン、軟膏、ペースト、クリーム、またはゲルも、経皮送達に使用することが可能である。

他の適切な投与モードは、延長時間期間にわたって活性剤を制御放出するためのリザーバを含む膣内デバイス（たとえば、膣リング）または子宮内システム（ＩＵＳ）を介する。医薬品の直腸投与または膣投与では、化合物は、座薬の形態で投与することも可能である。これらの組成物は、通常温度では固体であるが、直腸温度または膣温度では液体であり、したがって直腸または膣において溶けて医薬品を放出する適切な非刺激性賦形剤と医薬品を混合することによって製造することができる。

他の投与モードは、生理学的に分解性のポリマーまたはシリコン・ゴムなどの合成シリコンなど、不活性担体材料を備えるデポー移植片を植え込むことによる。そのような移植片は、延長時間期間（たとえば、３年から５年）にわたって制御方式で活性剤を放出するように設計される。

当業者なら、特定の投与用法は、治療法を採用するときにも慣例的に考慮される様々な因子に依拠することを理解するであろう。

任意の所与の患者に対する本発明の薬剤の実際に必要な投与量は、非限定的に、使用される特定の化合物の活性、治療される特定のＨＳＤタイプ１、タイプ２、またはタイプ３に関する条件、調合された特定の組成物、投与モード、投与の時間および所要時間、投与の経路および治療される特定の部位、さらに患者の年齢、患者の体重、患者の全般的な健康、患者の性別、患者の食事、***率、医薬品の組み合わせ、ならびに治療を受ける条件の重大度を含めて、様々な因子に依存する。

当業者なら、最適な治療過程、すなわち確定した日数にわたって与えられる化学式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を投与する治療モードおよび毎日の投与回数は、当業者によって従来の治療試験を使用することによって確認することができることをさらに理解するであろう。所与の一連の条件について最適な投与量は、所与の化合物の実験データを考慮して、当業者が従来の投与量決定試験を使用することによって確認することが可能である。経口投与では、一般的に使用される例示的な毎日の投与量は、全体重の約０．０１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇであり、その際、治療の過程を適切な時間間隔で繰り返すことが可能である。プロドラッグの投与は、活性化合物全体の重量レベルに化学的に等価である重量レベルにおいて投与することが可能である。非経口投与の毎日の投与量は、一般的には、全体重の約０．０１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。１日の直腸投与投薬方式は、一般的には、全体重の約０．０１μｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇである。１日の膣投与投薬方式は、一般的には、全体重の約０．０１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。１日の局所投与投薬方式は、一般的には、１日１回から４回の間で約０．０１μｇから約１００ｍｇである。経皮濃度は、一般的には、全体重の０．０１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの１日の投与量を維持するのに必要な濃度である。

省略および頭字語
本明細書において使用される際、以下の用語は、示された意味を有する。

２０βＰ ２０β−ヒドロキシプロゲステロン
Ａ ４−アンドロステン−３，１７−オン
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＨＳＤ ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ
ＤＨＴ デヒドロテストステロン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅ１ エストロン
Ｅ２ エストラジオール
ＥＲ エストロゲン受容体
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＧｎＲＨ ゴナドトロピン放出ホルモン
ＧＲＡＳ 一般的に安全であると認識されている
ＭＳ 質量分光法
ＮＡＤ（Ｐ）［Ｈ］ ニコチンアミド−アデニン−ジヌクレオチド（フォスフェート）［還元ＮＡＤ（Ｐ）］
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐ プロゲステロン
ＰＣＣ ピリジニウムクロロクロメート
Ｔ テストステロン
ＴＢＡＢ 臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＯＦ 「飛行時間」
一般的な製造方法
本発明の化合物は、既知の化学反応および手続きを使用することによって製造することが可能である。それにもかかわらず、以下の一般的な製造方法は、１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ阻害剤の合成について読者を補助するために提示され、機能例を示すために実験セクションにおいて後述の特定の詳細を用いる。

これらの方法のすべての可変な基が、以下において特別に定義されない場合、一般的な形式で記述される。

請求の範囲に記載されている任意の各官能基を有する本発明の化合物は、以下に列挙される方法のそれぞれによって製造しないことが可能であることを理解されたい。各方法の範囲内において、任意の置換基が、保護基またはそうでない場合は非関与基として作用することが可能である試薬または中間物に現れる可能性がある。当業者には周知の方法を使用して、これらの基は、本発明の化合物を提供する合成方式の過程中に導入および／または除去される。

一般的な流れ図
本発明による化合物は、方式１から４に示されるように製造することができる。

方式１．チエノピリミジノンへの一般的な経路

チエノピリミジノンの合成が、方式１において示される。化学式ｃのチエノピリミジノンは、化学式ｃの化合物を与えるために、オキシ塩化リンが存在する状態で、適切なアミドｂとの反応において誘導されたエチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシレートａから開始して合成することができる（Ｋａｐｕｓｔｉｎａ，Ｍ．Ｖ．、Ｋｈａｒｉｚｏｍｅｎｏｖａ，Ｉ．Ａ．、Ｓｈｖｅｄｏｖ，Ｖ．Ｉ．、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓ．）ｌ９９ｌ年、４２５を参照されたい）。適切なＮ置換アミドｂは、様々な合成方法によって製造することができる。ハロゲン化アシルを１級アミンで処置することは、アミドを製造する一般的な手続きである。酸化剤状のＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロメート）を使用することによって化合物ｃの酸化を実施し、化学式ｄの４，８−ジオンを与えた。ＤＭＦにおいてオキシ塩化リンを使用するビルスマイヤー反応でカルボニル化合物ｄをホルミル化し、化学式ｅのクロロアルデヒドを与えた（Ｋｏｅｌｌｅｒ，Ｓ．、Ｌｅｌｌｏｕｃｈｅ，Ｊ．−Ｐ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．ｌ９９９年、４０、７０４３、およびＫａｐｕｓｔｉｎａ，Ｍ．Ｖ．、Ｎｉｋｏｌａｅｖａ，Ｉ．Ｓ．、Ｋｈａｒｉｚｏｍｅｎｏｖａ，Ｉ．Ａ．、Ｓｈｖｅｄｏｖ，Ｖ．ｌ．、Ｐｕｓｈｋｉｎａ，Ｔ．Ｖ．、Ｆｏｍｉｎａ，Ａ．Ｎ．、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．ｌ９９２年、７８９を参照されたい）。塩基が存在する状態でアルキルおよびアリールアルコールまたはチオールでクロロアルデヒドｅを処置して、化学式ｆの化合物を形成した。

アルデヒドは、いくつかの還元剤（たとえば、ＬｉＡｌＨ_４およびＮａＢＨ_４）によって、１次アルコール、すなわち化学式ｇの化合物に還元することができる。

方式２．芳香族化

方式２の反応経路によれば、化学式ｊおよびｋの芳香族化合物は、化学式ｈおよびｉの臭化物誘導体を脱臭化水素化することによって製造することができる。臭素および過酸化ベンゾイルなどの触媒を使用することによって、化学式ｄのカルボニル化合物を臭素化することにより、隔離されて識別されるいくつかの異なる臭化物を与えた。一般的には、Ｒ２位置の３，４，５−トリメトキシフェニル基をモノ臭素化し、ならびに、α−ブロモ−およびα，α−ジブロモカルボニル誘導体を生成した。

芳香族化は、マイクロ波を使用することによって達成した。マイクロ波誘電体加熱では、温度上昇は、サンプルにわたって一様である（Ｌｉｄｓｔｒｏｅｍ，Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１年、５７、９２２５を参照されたい）。さらに、使用される溶媒の従来の沸点よりかなり高い温度上昇が、迅速に達成される。マイクロ波の化学作用は、一般的には様々な化学反応に適切であり、反応時間の短縮、歩留まりおよび純度の向上など、いくつかの利点を有する。酢酸において酢酸ナトリウムが存在する状態で化学式ｈまたはｉの臭化物を、１８０℃のマイクロ波を使用することによって加熱した。化学式ｊのフェノールならびに化学式ｋのアセチル化化合物の両方を得ることができた。

方式３．脱メチル化およびアセチル化

エーテルの開裂は、いくつかの試薬、たとえば、異なる酸性試薬またはルイス酸によって達成することができる。メトキシメチル誘導体ｌを、方式３により３臭化ホウ素を使用することによって容易に脱メチル化した。アルコールｍを、一般的な手続き（ＡｃＯＨ、ピリジン）を使用することによって化合物ｎにアセチル化した。

方式４．

α−ヒドロキシルカルボニルおよびα−ジケトンを製造するために、いくつかの方法が利用可能である。化合物ｄのカルボニル化合物は、方式４の反応経路によりα−ヒドロキシル化またはαカルボニル化することができる。代替経路は、たとえば、α−ブロモカルボニル化合物のアルカリ加水分解が、化学式ｏのα−ヒドロキシケトンおよび化学式ｐのα−ジケトンを与える。

一般的な化学式ｌの範囲内にある一般的な化学式ｑの他の化合物は、以下の方式５（一般的な流れ方式１の第１ステップによる）に示される反応を使用し、その際、化学式ｌの別に合成された異なる開始材料を使用して、並行化学作用によって製造することができる。

方式５．置換ベンゾチエノピリミジノンへの一般的な経路

置換ベンゾチエノピリミジノンの合成が、方式５に示される。一般的な化学式ｑの置換ベンゾチエノピリミジノンは、化学式ｑの化合物を与えるように、オキシ塩化リンが存在する状態で適切なアミドｂとの反応で、置換２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルａ^＊から開始して合成することができる（Ｋａｐｕｓｔｉｎａ，Ｍ．Ｖ．、Ｋｈａｒｉｚｏｍｅｎｏｖａ、Ｉ．Ａ．、Ｓｈｖｅｄｏｖ，Ｖ．Ｉ．、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓ．）ｌ９９１年、４２５）。適切なＮ置換アミドｂは、様々な合成方法によって製造することができる。１級アミンでアシル・ハロゲン化物を処置することは、アミドを製造する一般的な手続きである。

本発明は、以下の非限定的な実験セクションによって明らかになる。

実験セクション
参照例：Ｎ−ベンジル−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの製造
３，４，５−塩化トリメトキシベンゾイル（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）において融解した。反応混合物を氷浴において冷却し、ベンジルアミン（４．７４ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり追加した。固体材料をろ過により除去した。ろ過液を３０ｍＬの水に注いだ。有機層を水で数回洗浄した。粗生成物をｉ−プロパノールから再結晶した。

本発明の性質および本発明を製造する方式をより完全に示すために、以下の例を提示するが、限定と解釈されるべきではない。

一般的な化学式（ｌ）の範囲内にある以下の化合物第１から第１７を製造した。

化合物第１：３−ベンジル−５−メチル−２−（３，４，５，トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

２−アミノ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２６．６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）およびＮ−ベンジル−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド（３４．６ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ−％）を１，２−ジクロロエタンにおいて融解した。反応混合物を氷塩浴において冷却し、ＰＯＣｌ_３（１．７ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ−％）を追加した。反応混合物を２４時間環流した。還流中、ＰＯＣｌ_３（３４０μｌ）を２回追加した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸ナトリウムで中和した後、産物をジクロロメタンに抽出した。組み合わされた有機層を重炭酸ナトリウム塩（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。

塩基としてモルホリノを使用して２−メチルシクロヘキサノン、シアノ酢酸エチルエステル、および硫黄から開始して、化合物２−アミノ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを製造した（Ｇｕｅｔｓｃｈｏｗ Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、４２、５４３７）。

化合物第１：

化合物第２：３−ベンジル−５メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ、５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４、８−ジオン

乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）において融解した３−ベンジル−５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（化合物第１）（１７．ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）においてＰＣＣ（１９．２ｇ、８９．０ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ−％）の混合物に迅速に追加した。還流中、反応が完了するまで、ＰＣＣを数回追加した。反応混合物を、ジクロロメタンを用いたセライトによってろ過した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィによって精製した。

化合物第３：３−ベンジル−７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４、８−ジオン

３−ベンジル−５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ、５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４、８−ジオン（化合物第２）（０．３ｇ、１００ｍｏｌ−％）をメタノール（２０ｍＬ）において融解した。臭素物（３１μｌ、１００ｍｏｌ−％）を１滴ずつ追加した。反応混合物を５０℃において一晩加熱した。反応を冷却し、固体材料をろ過した。溶出液としてジクロロメタンを使用して、産物をクロマトグラフィによって精製した。

化合物第４：３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシル−５−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

３−ベンジル−７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン４，８−ジオン（化合物第３）（１００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）およびＮａＯＨ（２０ｍｇ、４００ｍｏｌ−％）を１．５ｍＬのエタノールにおいてマイクロ波（１００°Ｃ、１００ｓ）を使用して加熱した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを追加し、反応混合物を５％のＨＣｌ溶液で洗浄した。溶出液としてジクロロメタン−ＥｔＯＡｃ９．５：０．５を使用して、産物をクロマトグラフィによって精製した。

化合物第５：３−ベンジル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

Ｎ−ベンジル−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミドおよび２−アミノ−５−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを開始材料として使用して、化合物第１について記述された方法により、化合物第５を製造した。３−メチルシクロヘキサノンから開始して、開始材料２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを製造した（Ｇｕｅｔｓｃｈｏｗ Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、４２、５４３７）。

化合物第６：３−ベンジル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン

化合物第５を開始材料として使用して、化合物２について記述された方法により、化合物６を製造した。

化合物第７：３ベンジル−７−ブロモ−６−メチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン４，８−ジオン

化合物第６（４．ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）および過酸化ベンジル（９９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０ｍｍｏｌ％）をジクロロメタン（４０ｍＬ）において融解した。反応混合物を還流している間、臭化物（４４０μｌ、８．４ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ−％）をジクロロメタン（１６ｍＬ）において追加した。反応は３．５時間後に終了した。冷却した反応混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させた。溶出液としてジクロロメタンＥｔＯＡｃを使用して、粗生成物をクロマトグラフィによって精製した。

化合物第８：３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

化合物第７（０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）において融解した。ＮａＯＨ（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を追加した。マイクロ波（１２０°Ｃ、２分）を使用して反応混合物を加熱した。溶媒を蒸発させ、沈殿物を酢酸エチルに融解し、１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄し、クロマトグラフィを使用することによって精製した（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２−ジエチルエーテル９：１）。

化合物第９：３−ブチル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

Ｎ−ブチル−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミドおよび２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを開始材料として使用して、化合物第１について記述された方法により、化合物第９を製造した。

化合物第１０：３−ブチル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン

開始材料として化合物第９を使用して、化合物第２について記述された方法により化合物第１０を製造した。

化合物第１１：３−ブチル−７−ブロモ−６−メチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン

開始材料として化合物第１０を使用して、化合物第７について記述された方法により化合物第１１を製造した。化合物第１５を副産物として隔離した。

化合物第１２：３−ブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

開始材料として化合物第１１を使用して、化合物第８について記述された方法により化合物第１２を製造した。

化合物第１３：２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−３−ブチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

３−ブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（化合物第１２）（４０ｍｇ）を酢酸（１ｍＬ）においてＨＢｒと共に５日間撹拌した。飽和硫化ナトリウムを追加し、産物を酢酸エチルに抽出した。水およびブラインで洗浄した後、溶媒を蒸発させ、溶出液としてジクロロメタンメタノール９９：１を使用してクロマトグラフィによって沈殿を精製した。化合物第１４を副産物として隔離した。

化合物第１３

化合物第１４：２−（２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３−ブチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン

３−ブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（化合物第１２）の脱メチル化において、化合物第１４を副産物として隔離した。

化合物第１５：７，７−ジブロモ−３−ブチル−６−メチル−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン

化合物１０の臭素化において、化合物第１５を副産物として隔離した。

化合物第１６：７−ブロモ−３−ブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

開始材料として化合物第１５を使用して、化合物第８について記述された方法により、化合物第１６を製造した。化合物第１６を化合物１７の製造の脱メチル化において直接使用した。

化合物第１７：７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−３−ブチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン

化合物第１３について記述された手続きにより、７−ブロモ−３−ブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（化合物第１６）を脱メチル化することによって、化合物第１７を製造した。

以下の方式６に示される反応を使用する並行化学作用によって、一般的な化学式（ｌ）の他の化合物を製造することができる。

方式６：置換ベンゾチエノピリミジノンへの一般的な経路

反応では、室温のベセルを、０．２５Ｍの１級アミンＲ１−ＮＨ_２、１Ｍのジイソプロピルエチルアミン、および０．２５Ｍの酸塩化物Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌと共に順次配置する。この混合物に、置換されて任意で保護された０．２５Ｍの２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルａ−３−ＯＨを追加し、続いて０．２５ＭのＰＯＣｌ_３を追加する。すべての試薬の中で、１つの等価物をジクロロベンゼンにおいて溶液または懸濁液として使用する。１００℃で８０時間シェイクした後、混合物を室温に冷却し、５％のＮａＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を収集し、所望の化合物をもたらすように濃縮する。その後、化学式ｑ−３−ＯＨの得られた材料をＬＣ−ＭＳによって分析した。

ＬＣ−ＭＳシステムは、２つのパーキン・エルマー・シリーズ２００ミクロポンプからなる。ポンプは、５０μティー・ミキサによって互いに接続される。ミキサは、ギルソン２１６自動サンプラに接続される。ＬＣ方法は、以下のステップからなる：

溶液Ａ＝０．０２５％のＨＣＯＯＨおよび１０ｍｍｏｌのＮＨ_４ＨＣＯＯを有する１００％の水 ｐＨ＝＋／−３
溶液Ｂ＝０．０２５％ＨＣＯＯＨを有する１００％のＭｅＯＨ
自動サンプラは、２μｌの注入ループを有する。自動サンプラを、３μｍの粒子でバリアン・ポラリスＣ１８ Ａ ３０^＊４．６ｍｍカラムに接続する。４０℃のパーキン・エルマー・シリーズ２００カラムにおいて、カラムを熱始動する。カラムを２．７μｌフローセルでＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＢＩ ７８５ ＵＶメータに接続する。波長を２５４ｎｍに設定する。ＵＶメータを、以下のパラメータを有するＳｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ質量分光計に接続する（走査範囲：１５０〜９００Ａｍｕ、極性：正、走査モード：プロファイル、解像度Ｑ１：ＵＮＩＴ、ステップ・サイズ：０．１０ａｍｕ、走査あたりの時間：０．５００秒、ＮＥＢ：１０、ＣＵＲ：１０、ＩＳ：５２００、ＴＥＭ：３２５、ＤＦ：３０、ＦＰ：２２５、ＥＰ：１０）。光散乱検出器をＳｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０に接続する。光散乱検出器は、５０℃および３バールのＮ_２圧力において動作するＳｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ５５である。システム全体は、ＷｉｎｄｏｗｓＮＴの元で動作するＤｅｌｌオプティプレックスＧＸ４００コンピュータによって制御する。

置換２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルａ−３−ＯＨ

合成方式６において使用することができる一般的な化学式ａ−３−ＯＨのいくつかの置換２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを以下の方式７において表示する。

方式７：一般的な化学式ａ−３ＯＨの例示的な化合物、Ｒは、たとえば水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル残基を表す。

２−アミノ−５−ベンジル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルａ−１の合成

方式８：化合物ａ−１の合成

ａ−１の合成（方式１）は、文献［Ｍｉｔｒａ＆Ｊｏｓｈｉ（ｌ９８８年）Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１８：２２５９］により製造した３−ベンジルクロロヘキサノン（０１−１）から開始した。文献の手続き［Ｐｅｒｒｉｓｓｉｎら（１９８０年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１５：４１３〜４１８］を使用して、化合物０１−１を２つのステップにわたってチオフェン０１−３に変換した。比１：１０（ＮＭＲによる）の２つの可能な位置異性体０１−３ａおよび０１−３ｂの混合物が形成されることが判明した。カラム・クロマトグラフィによって異性体を分離することはできないので、粗混合物をＮａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７で処置した。ごくわずかな異性体０１−３ａのみが、０１−１から１２％の歩留まりでケトン０１−４に変換されることになった。ＥｔＯＡｃを還流する際に０１−４をＣｕＢｒ_２でモノ臭素化することにより、結晶化後、４６％の０１−５を与えた［Ｔａｎｉら（１９９６年）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４４：５５〜６１］。化合物を１：２３の比でシス異性体およびトランス異性体の混合物として分離した。１つの主要な副産物（〜１０％）を、Ｏ−エチレン化エマルジョン産物であると識別した。最終的な除去をＬｉＢｒ／Ｌｉ_２ＣＯ_３でＴａｎｉらにより達成し、７７％の歩留まりで０１−６を与えた［Ｔａｎｉら（１９９６年）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４４：５５〜６１］。ＭｅＯＨにおいてＨ_２ＳＯ_４で０１−６を変換することにより、９１％の化合物ａ−１を与えた。

２−アミノ−５−ブチル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルａ−３の合成

方式９：化合物ａ−３の合成

ａ−３の合成では、ａ−１（方式８）と同じ戦略を使用した。３−ブチルシクロヘキサノン０３−１を７８％の歩留まりで製造した［Ｌｉｐｓｈｕｔｚら（１９８４年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：３９３８〜３９４２］。続いてチオフェンを形成してアクリル化することにより、比１：３で異性体０３−３ａおよび０３−３ｂを与えた。Ｎａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７ケトンで酸化した後、０３−１から０３−４を１８％の歩留まりで得た。ＥｔＯＡｃの環流においてＣｕＢｒ_２で臭素化することにより、６１％の歩留まりで臭化物５を与えた。ＬｉＢｒ／Ｌｉ_２ＣＯ_３で除去することにより、６８％の０３−６を与えた。ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮにおいてＨ_２ＳＯ_４で０３−６を変換することにより、８２％の化合物ａ−３を与えた。

詳細な合成：
３−ベンジルーシクロヘキサノン（０１−１）
ＴＨＦ（１．３１Ｍ、３９３ｍｍｏｌ、３００ｍＬ）におけるベンジル塩化マグネシウムの溶液にＣｕＣｌ（１．９ｇ）を追加し、混合物を０℃に冷却した。混合物を６分撹拌し、ＴＨＦ（７５ｍＬ）におけるシクロヘックス−２−エノン（ｌ９３ｍｍｏｌ、ｌ８．９ｇ）を１時間にわたって０℃にて１滴ずつ追加した。反応混合物をＲＴまで一晩温めた。再び０℃に冷却した後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（４５０ｍＬ）を追加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（４５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。蒸発させた後、粗生成物にカラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ＝１／１９→１／９）を施すことにより、産物０１−１の２つの分画を与えた。分画１（２３．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ、６５％、黄色油状物）を次のステップで使用した。

３−ブチル−シクロヘキサノン（０３−１）
ＣｕＣＮ（４９．３ｍｍｏｌ、５５０ｍｍｏｌ、１．１当量）とＥｔ_２Ｏ（１Ｌ）の混合物を−７８℃に冷却した。ヘキサンにおけるｎ−ＢｕＬｉの２．６Ｍの溶液（４４０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を一滴ずつ追加し、−７５℃以下の温度に維持した。完全に追加した後、混合物をゆっくり温めた。０℃に到達した後、再び−８５°Ｃまで冷却した。シクロヘックス−２−エノン（４８．１ｇ、５００ｍｍｏｌ）を１滴ずつ追加し、内部温度を約−８０℃に維持した。完全に追加した後、混合物を−８５℃で２時間撹拌した。次いで、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（７５０ｍＬ）および濃縮ＮＨ_４ＯＨ（７５０ｍＬ）の混合物を追加することによって、反応を停止させた。灰色の沈殿物が形成された。層を分離し、水層をＴＢＭＥ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。溶媒を真空内において蒸発させた後、溶出液としてヘプタンを使用して粗生成物をＳｉＯ_２の上でろ過した。溶媒を蒸発させた後、産物０３−１（６０．２ｇ、３９１ｍｍｏｌ、７８％）を黄色油状物として得た。

２−アミノ−５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０１−２ａ）
化合物０１−ｌ（２６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）、シアン酢酸エチル（ｌ４．７ｍＬ、１５．６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、および硫黄（４．４２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）と混合した。結果として得られる混合物に、モルホリン（１４ｍＬ、１３．９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を４５℃において４加熱した。これを元の容積の半分に濃縮し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥し、溶媒を真空内で除去して、粗生成物を赤茶色油状物として与え、これは、さらに精製せずに次のステップで使用した。

２−アミノ−５−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０３−２ａ）
粗混合物０３−２を、０１−２の手続きを使用して０３−１（２６ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、シアン酢酸エチル（１８ｍＬ、１９．１ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、硫黄（５．４ｇ、ｌ６８ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（１７ｍＬ）から製造し、さらに精製せずに次のステップで使用した。

２−アセチルアミノ−５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０１−３ａ）
異性体０１−２ａおよび０ｌ−２ｂの粗生成物混合物をＡｃＯＨ（４０ｍＬ）において融解した。無水酢酸（４０ｍＬ）を追加し、混合物を３５℃において３時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。溶媒を真空内で除去した後、粗生成物を赤茶色油状物として得て、これは、さらに精製せずに次のステップで使用した。

２−アセチルアミノ−５−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０３−３ａ）
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）におけるＡｃ_２Ｏ（５５ｍＬ）で０１−３ａの手続きにより粗混合物０３−２を変換することにより、粗混合物０３−３を与え、これは、さらに精製せずに次のステップで使用した。

２−アセチルアミノ−５−ベンジル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０１−４）
異性体０１−３ａおよび０ｌ−３ｂの粗生成物混合物をＡｃＯＨ（４５０ｍＬ）において融解した。混合物を５０℃に加熱し、高温Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）におけるＮａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７・２Ｈ_２Ｏ（６１．７ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ追加した。完全に追加した後、混合物を６５℃で１時間撹拌し、次いで、５時間以内でＲＴまで冷却することが可能であった。反応混合物を飽和水性Ｎａ_２ＳＯ_３（２００ｍＬ）で急冷し、Ｈ_２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈した。結果として得られる沈殿物をろ過除去し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。乾燥後、固体物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）において撹拌し、ろ過して産物０１−４を与えた（１から３．２５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、６％）。水性ろ過液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ_２Ｏ（３×３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２Ｓ０_４の上で乾燥した。溶媒を真空内で除去した後、粗生成物にカラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ＝１／４）を施すことにより、産物を黄色の固体物として与えた。固体物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ過除去し、Ｅｔ_２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、０１−４（３．２５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体物として与えた（０１−１からの０１−４の全歩留まり：６．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１２％）。

２−アセチルアミノ−５−ブチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０３−４）
粗混合物０３−３を０１−４の手続きにより、Ｎａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７・２Ｈ_２Ｏ（７５．１ｇ、２５２ｍｍｏｌ）で変換した。粗生成物にカラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ＝１／４）を施すことにより、産物０３−４を黄色の固物として与えた。固体物をＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、少量のＥｔ_２Ｏで洗浄し、化合物０３−４（０３−１から７．７５ｇ、２３ｍｍｏｌ、１４％）を白色の固体物として与えた。親液から、化合物０３−４の第２クロップ（０３−１から２．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ、４％）を白色の固体物として得た。０３−４の全歩留まり：０３−１から９．９５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、１８％。

２−アセチルアミノ−５−べンジル−６−ブロモ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０１−５）
ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）における化合物０１−４の懸濁液（６．０４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＣｕＢｒ_２（７．３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、２当量）で処置した。結果として得られる混合物をＮ_２大気下において１８時間還流した。ＲＴまで冷却した後、混合物をセライトの上でろ過した。溶媒を真空内において除去し、ピンクの固体物を与えた。ＥｔＯＡｃで処置した後、粗固体をろ過し、Ｅｔ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、０１−５をピンクの固体物として与えた（３．３５ｇ、７．４ｍｍｏｌ、４６％）。親液を真空内において蒸発させ、残留物にカラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ＝１／４）を施すことにより、産物（９５０ｍｇ）を純度６６％のオフホワイトの固体物として与えた（ＨＰＬＣ−ＭＳ）。

２−アセチルアミノ−５−ブチル−６−ブロモ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０３−５）
０１−５の手続きを使用して、ＣｕＢｒ_２（４．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）で化合物０３−４（３．２４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を変換した。２つの他のバッチ（全体で０３−４の４．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌから）を製造し、粗生成物を組み合わせて、カラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ＝１／４）で精製して、産物の２つの分画を与えた。第１分画（３．８４ｇ、９．２ｍｍｏｌ、４０％）を橙色油状物として得て、第２分画（２．０２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、２１％）を茶色の油状固体物として得て、ある程度ジ臭素化したケトンを含んでいた。

２−アセチルアミノ−５−ベンジル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０１−６）
フレーム乾燥した３ネック・フラスコをＮ_２でパージし、臭化物０１−５（３．３５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（７０７ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．１当量），Ｌｉ_２ＣＯ_３（６０１ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＭＦ（８５ｍＬ）を装填した。結果として得られる懸濁液をＮ_２大気下において一晩還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を茶色状の固体物として与えた。固体物をＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、０１−６（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ、７７％）をわずかに茶色の固体物として与えた。

２−アセチルアミノ−５−ブチル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０３−６）
０１−６の手続きを使用して、ＬｉＢｒ（１．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｌｉ_２ＣＯ_３（８８６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、１．１当量）で化合物０３−５（４．５４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０３−６に変換した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｅｔ_２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄して、０３−６（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、４９％）を茶色状の固体物として与えた。親液を蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏで処置して、０３−６の第２クロップ（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１８％）を茶色状の固体物として与えた。０３−６の全歩留まり全体：２．４７ｇ、７．４ｍｍｏｌ、６８％。

２−アミノ−５−ベンジル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（ａ−１）
化合物０１−６（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）において融解し、Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）を追加し、混合物を３日間撹拌した。０１−６の他のバッチ（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をさらに１４日撹拌し、一方、ＨＰＬＣによって３日ごとに反応を監視した。完了後、混合物を元の容積の半分に濃縮した。水を追加し、ｐＨを濃ＮＨ_４ＯＨで慎重に８に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。溶媒を真空内で除去した後、産物ａ−１（２．０５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、９１％）を緑色状の茶色のフォームとして与えた。

２−アミノ−５−ブチル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（ａ−３）
化合物０３−６（３．６４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）とＭｅＣＮ（１００ｍＬ）の混合物に懸濁させた。Ｈ_２ＳＯ_４（１．５ｍＬ）を追加し、混合物をＮ_２大気下において撹拌し、一方、ＨＰＬＣによって反応を監視した。７日後、変換は完了し、混合物を元の容積の半分に濃縮した。水を追加し、ｐＨを濃ＮＨ_４ＯＨで慎重に８に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。溶媒を真空内で除去した後、粗生成物を緑色の粘性の油として与え、これをカラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ＝１／４＋１％Ｅｔ_３Ｎ）によって精製した。産物の分画をプールし、溶媒を真空内で除去した。残留物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）に融解し、溶液を濃水性ＮＨ_４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、残留ＮＥｔ_３を除去した。Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した後、溶媒を真空内で除去し、ａ−３（２．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ、８２％）を緑色状の灰色の固体物として与えた。

２−アミノ−４−ベンジル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルａ−２および２−アミノ−５−ブチル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルａ−４の合成

方式１０：化合物ａ−２（Ｒ＝ベンジル）およびａ−４（Ｒ＝ブチル）の合成

化合物ａ−２およびａ−４の合成では、化合物ａ−１およびａ−３と同様の戦術を使用した（方式１０）。シクロヘキサノン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンのアルカリ化により、ケトン０２−１および０４−１を与えた。標準的な手続きを使用して、ケトンを対応する２−アミノチオフェンに変換し、続いて瞬時に保護して、アセトアミド０２−３および０４−３をかなり穏やかな歩留まり（２８、３０％）で与えた。チオフェン０２−３および０４−３をそれぞれ５１％、４１％の歩留まりで、Ｎａ_２Ｃｒ_２０_７でケトン０２−４および０４−４に変換した。ＥｔＯＡｃの還流においてＣｕＢｒ_２を臭素化することにより、臭化物０２−５および０４−５をそれぞれ８２％、３８％の歩留まりで与えた。その後ＬｉＢｒ／Ｌｉ_２ＣＯ_３を除去することにより、フェノール０２−６および０４−６をそれぞれ６７％、６２％の歩留まりで与えた。ＭｅＯＨにおけるＨ_２ＳＯ_４で０２−６および０４−６を要求化合物ａ−２およびａ−４に脱保護することは、５５％と５１％の歩留まりで進行した。

詳細な合成
２−ベンジル−シクロヘキサン（０２−１）
シクロヘキサノン−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン（３０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４００ｍＬ）混合物の混合物を５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ−溶液（９０ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１滴ずつ追加し、内部温度を０℃以下に維持した。完全に追加した後、混合物を５℃で１時間撹拌した。次いで、ベンジル臭化物をゆっくり追加した。完全に追加した後、反応混合物をＲＴに温め、一晩撹拌した。３ＮのＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）を追加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ_２Ｏ（２×４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。溶媒を真空内で除去して、粗製１ａ（４１．５ｇ＞２１４ｍｍｏｌ）を与え、これは、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。

３−ブチル−シクロヘキサノン（０４−１）
シクロヘキサノン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヒドラゾン（３０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２２５ｍｍｏｌ、１．０５当量の９０ｍＬ）、およびｎ−ブチル臭化物（３０．２ｇ、２２０ｍｍｏｌ、１．０３当量）から０２−１と同様に化合物０４−１を製造し、粗製０４−１（３０．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ、９１％）を橙色油状物として与え、これは、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。

２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０２−２）
化合物０２−１（粗製、最大２１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）、シアン酢酸エチル（２３ｍＬ、２４．４ｇ、２１４ｍｍｏｌ）、および硫黄（６．８５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）と混合した。結果として得られる混合物に、モルホリン（２１ｍＬ）を追加し、混合物を２４時間還流するために加熱した。これを元の容積の半分に濃縮し、Ｈ_２Ｏ（６００ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥し、溶媒を真空内で除去して、粗生成物を赤茶色油状物として与えた。これは、さらに精製せずに次のステップで使用した。

２−アミノ−６−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾＮチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０４−２）
０２−２の手続きを使用して、化合物０４−２を０４−１（３０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）、シアン酢酸エチル（２０．７ｍＬ、２１．９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）、硫黄（６．２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（２１ｍＬ）から製造し、さらに精製せずに次のステップで使用した。

２−アセチルアミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０２−３）
粗製０２−２をＡｃＯＨ（６５ｍＬ）に融解した。酢酸無水物（６５ｍＬ）を追加し、混合物を１．５時間４０℃で加熱した。混合物をＲＴに冷却し、Ｈ_２Ｏ（６００ｍＬ）に注ぎ、この間、固体物が沈殿した。固体物をろ過除去し、Ｈ_２ＯおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、空気中で乾燥して、０２−３（４．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、６％）をオフホワイトの固体物として与えた。ろ過液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。真空中で溶媒を除去した後、粗生成物を半固体として得た。１００ｍＬのＥｔ_２Ｏで処置した後、固体物をろ過除去し、少量のＥｔ_２Ｏで洗浄し、空気中で乾燥して、０２−３（１７．２ｇ、４８ｍｍｏｌ、２２％）をわずかに黄色の固体物（全歩留まり：２２．１ｇ、６２ｍｍｏｌ、２８％）として与えた。

２−アセチルアミノ−６−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０４−３）
ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）におけるＡｃ_２Ｏ（６０ｍＬ）で０２−３の手続きにより粗製０４−２を変換することにより、粗生成物０４−３を与えた。カラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ＝１／９）が、０４−３を（１９．２ｇ、５９ｍｍｏｌ、３０％）黄色の固体物として与えた。

２−アセチルアミノ−６−ベンジル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０２−４）
化合物０２−３（２２．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に融解した。混合物を６５℃に加熱し、高温Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）におけるＮａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７−２Ｈ_２Ｏ（２７．２ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液を２分にわたって追加した。完全に追加した後、混合物を６５〜６７℃で３時間撹拌し、７５℃で２時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却することが可能であり、次いで、飽和水性Ｎａ_２ＳＯ_３（１００ｍＬ）で急冷し、Ｈ_２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ_２Ｏ（３×４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。溶媒を真空内で除去した後、粗生成物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で処置し、ろ過除去し、０２−４（９．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、４１％）を開始材料０２−３（ＨＰＬＣ）の約８％を含む黄色の粉末として与えた。

２−アセチルアミノ−６−ブチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０４−４）
０２−４の手続きにより、Ｎａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７−２Ｈ_２Ｏ（２６．４ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）で化合物０４−ｂ（１９．１ｇ、５９ｍｍｏｌ）を変換した。粗生成物にカラム・クロマトグラフィ（Ｓ_ｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ＝１／４）を施すことにより、産物０４−４（１０．１ｇ、３０ｍｍｏｌ、５１％）を黄色油状物として与え、これは、直立させた際に黄色のワックス状固体に凝固した。

２−アセチルアミノ−６−ベンジル−６−ブロモ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０２−５）
ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）における化合物０２−４（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＣｕＢｒ_２（５．４ｇ、２４ｍｍｏｌ、２２当量）で処置した。結果として得られる混合物をＮ_２大気下において６時間還流した。ＲＴに冷却した後、混合物をセライトの上でろ過した。溶媒を真空内で除去して、ピンクの固体物を与え、これをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で処置した。固体物をろ過除去し、Ｅｔ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄して、０２−５をわずかに茶色の固体物（４．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ、８２％）として与えた。

２−アセチルアミノ−６−ブチル−６−ブロモ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０４−５）
０２−５の手続きを使用して、ＣｕＢｒ_２（１３．４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）で化合物０４−４（１０．２ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を変換し、０４−５（４．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３８％）を灰色の粉末として与えた。

２−アセチルアミノ−５−ベンジル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０２−６）
臭化物０２−５（８．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（１．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｌｉ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の懸濁液をＮ_２大気下において４時間１５０℃に加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、飽和水性ＮＨ_４Ｃ１（７５０ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物を与えた。固体物をＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、０２−６（１．５２ｇ、４．１ｍｍｏｌ、２２％）を与えた。ろ過液を蒸発させ、残留物をカラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ＝１／１）によって精製して、０２−６の他の分画（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、３６％）を黄色の固体物（全歩留まり：４．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、６２％）として与えた。

２−アセチルアミノ−６−ブチル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０４−６）
０２−６の手続きを使用して、ＬｉＢｒ（１．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｌｉ_２ＣＯ_３（０．９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）で化合物０４−５（４．７４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０４−６に変換した。水性後処理の後、粗生成物をろ過除去し、Ｈ_２ＯおよびＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄して、０４−６（１．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ、５０％）を灰色の固体物として与えた。親液を蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏで処置して、０４−６の第２産物（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１７％）を茶色状の固体物として与えた（０４−６の全歩留まり：２．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ、６７％）。

２−アミノ−６−ベンジル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（ａ−２）
化合物０２−６（４．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）に融解し、濃Ｈ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）を追加し、混合物を８日間撹拌した。混合物を元の容積の半分に濃縮した。Ｈ_２Ｏを追加し、ｐＨを濃ＮＨ_４ＯＨで８に慎重に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥した。溶媒を真空内において除去して粗生成物を与え、これをカラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ＝１／４＋１％Ｅｔ_３Ｎから１／１）によって精製した。産物をＨＰＬＣによりわずかに８０％の純度で得て、したがって自動カラム・クロマトグラフィを施して、ａ−２（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、５５％）を茶黄色の固体物として与えた。

２−アミノ−６−ブチル−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（ａ−４）
化合物０４−ｂ（２．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）と混合し、ａ−２について記述された手続きを使用して、自動濃Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）で９日処置した。粗生成物をカラム・クロマトグラフィで精製して、ａ−４（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、５０％）を橙色油状物として与えた。

一般的な化学式ｑ−３−ＯＨの化合物第２１から第１２３
以下の表１、２、３、および４は、各表の第３列および第４列に与えられたように１級アミンＲ１−ＮＨ_２および酸塩化物Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌで開始して、方式６により製造した一般的な化学式ｑの化合物第２１から１２３を列挙する。異なる開始化合物ａ−３−ＯＨ（ａ−１、ａ−２、ａ−３、およびａ−４）を使用して化合物を合成し、一般的な化学式ｑ−３−ＯＨの産物、すなわちｑ−１（表１）、ｑ−２（表２）、ｑ−３（表３）、およびｑ−４（表４）をそれぞれ生じた。

合成プロトコル
反応において、室温のベセルを、２００μｌの０．２５Ｍの１級アミンＲ１−ＮＨ_２、２００μｌの１Ｍのジイソプロピルエチルアミン、および５０μｌの０．２５Ｍの酸塩化物Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌと共に順次配置した。この混合物に、２００μｌの０．２５Ｍの置換および任意で保護された２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルａ−３−ＯＨを追加し、続いて２００μｌの０．２５ＭのＰＯＣｌ_３を追加した。すべての反応物質のうち、クロロベンゼンにおける溶液または懸濁液を使用する。１００℃で８０時間シェイクした後、混合物を室温に冷却し、５％のＮａＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、所望の化合物をもたらすように濃縮する。その後、一般的な化学式ｑ−３−ＯＨの得られた材料をＬＣ−ＭＳによって分析した。

さらに、ＬＣ−ＭＳ分析によって決定された合成化合物の分子量および保持時間を各表に示す。

表１：一般的な化学式ｑ−１の化合物第２１から４１

表２：一般的な化学式ｑ−２の化合物第４２から５５

表３：一般的な化学式ｑ−３の化合物第５６から９６

表４：一般的な化学式ｑ−４の化合物第９７から１２３

一般的な化学式（Ｉ）の範囲内にある他の化合物を、以下の表５から選択した１級アミンＲ１−ＮＨ_２および以下の表６から選択した酸塩化物Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌを開始材料として使用して、方式６に示す反応によって製造することができる。この混合物を、一般的な化学式ａ−３−ＯＨの特定の２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（たとえば、方式７に表示される化合物から選択される）と反応させる。

表５：開始材料として使用することができる異なる１級アミンＲ１−ＮＨ_２

表６：開始材料として使用することができる異なる酸塩化物Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌ

生物学的試験材料および方法
５．１ １７β―ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼタイプ１、タイプ２、およびタイプ３の酵素の阻害
確立されたＭＣＦ−７細胞株上において、１７β−ＨＳＤ酵素活性に関してイン・ビトロで化合物をスクリーニングし、それぞれの１７β−ＨＳＤイソ酵素の１つを安定して発現した。これらの細胞株における各イソ酵素による基質の相互変換および化学化合物１７β−ＨＳＤ阻害活性をＨＰＬＣシステムによって検出した。

異なる量の試験化合物をトリチウム・ラベル基板と共に１７β−ＨＳＤ発現細胞の成長培養基において培養した（１７β−ＨＳＤタイプ１について２ｎＭエストロン：１７β−ＨＳＤタイプ２について２ｎＭエストロジオール；および１７β−ＨＳＤタイプ３について２ｎＭアンドロステンジオン）。正確な培養時間後に培養基サンプルを除去し、反応をトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）によって停止した。サンプルをＨＰＬＣ結合流れシンチレーション分析によって分析した。

各酵素のタイプについて、あらゆる試験化合物を有さない対照サンプルの変換（「陰性対照」と呼ばれる）を、試験対象の特定の化合物を含む試験サンプル（「試験サンプル」と呼ばれる）の（還元）変換と比較することによって、個々の試験化合物のＨＳＤ阻害活性を計算した。

％阻害＝１００×陰性対照の変換−試験サンプルの変換／変換陰性対照
得られた結果を以下の表７に示す。各化合物の２つの濃度を使用した。化合物の数は、実験セクションにおいて示される数字を指す。

表７：１７β−ＨＳＤ酵素タイプ１、タイプ２、およびタイプ３の％阻害

２．エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体αおよびエストロゲン受容体βに対する本発明の結合親和性は、Ｋｏｆｆｍａｎｎらによって記載されたイン・ビトロＥＲ結合アッセイにより決定することができる［Ｋｏｆｆｍａｎｎ Ｂら（１９９１年）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１３５］。あるいは、エストロゲン受容体結合検定は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ／１７７９９（ＷＯ ００／０７９９６として出願）により実施することができる。

３．エストロゲン受容体トランス活性化アッセイ
エストロゲン受容体に対して結合親和性を示す本発明の化合物は、個々のエストロゲン可能性または抗エストロゲン可能性（ＥＲαまたはＥＲβに対するアゴニスト結合またはアンタゴニスト結合）に関してさらに試験することが可能である。エストロゲン受容体アゴニスト活性の決定は、たとえば米国特許出願１０／２８９０７９（ＵＳ２００３／０１７０２９２として出願）内に記載されているＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣ受容体システムを使用するイン・ビトロ検定システムにより実施することが可能である。

エストロゲン受容体アゴニスト活性のアッセイを行うために、ヒーラ細胞を２４ウエル・マイクロタイタープレート上で成長させ、次いで、リポフェクタミンを使用して２つのプラスミドで過渡的にトランスフェクトする。第１プラスミドは、ＤＮＡ符号化ヒトエストロゲン受容体（ＥＲ−アルファまたはＥＲ−ベータ）を備え、第２プラスミドは、ルシフェラーゼリポーター遺伝子（ＬＵＣ）を備えるエストロゲン駆動リポーターシステムを備え、この遺伝子の転写は、マウス乳癌ウィルス（ＭＭＴＶ）促進剤にクローン化されたビテロゲニン・エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）の４つの複製を備える上流調節エレメントの制御下にある（この受容体システムの完全な名称は、「ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣ」である）。ＲＰＭＩ６４０培養基において細胞を本発明の化合物に暴露し、１０％のチャコール処置したウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、および１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを５％の二酸化炭素インキュベーターにおいて３７℃で４２〜４８時間補充した。同時に、エストラジオール（１ｎＭ）に暴露した細胞が、陽性対照として作用する。本発明の化合物が融解される溶媒（すなわち、エタノールまたはメタノール）に暴露された複製ウエルを、陰性対照として使用する。４２〜４８時間の培養期間後、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で細胞をすすぎ、溶解緩衝剤（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ）を追加し、照度計でルシフェラーゼの活性を測定するために、細胞溶解物を収集する。本発明の化合物のエストロゲン活性は、陰性対照細胞において観測されたものと比較したルシフェラーゼ活性の倍数として表される。

あるいは、エストロゲン受容体トランス活性化の活性の決定（エストロゲン様活性アッセイまたはアゴニストアッセイ）、およびトランス活性化の活性の阻害可能性の決定（抗エストロゲン様活性アッセイまたはアンタゴニストアッセイ）は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ／１７７９９（ＷＯ ００／０７９９６として発表）により実施することが可能である。
参考文献

Claims (27)

1. 化学式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ１およびＲ２が、
   （ｉ）アルキルが線形、環式、分枝、もしくは部分不飽和である−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルであって、
   ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアシル、−ＣＯ−ＯＲ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、ヘテロアリール−アシルオキシ、および−Ｎ（Ｒ）_２からなる群から個々に選択された１、２、もしくは３の置換基で任意で置換され、
   アリール部分が、フェニルもしくはナフチルであり、１、２、もしくは３のハロゲンで任意で置換され、
   ヘテロアリール部分が、チエニル、フリル、もしくはピリジニルである、−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルと、
   （ｉｉ）アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルであって、
   その際、アルキル部分が、１つもしくは２つのヒドロキシル基で任意で置換され、
   その際、アリール部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルスルホニルからなる群から個々に選択された１から５の置換基で任意で置換され、
   もしくは、アリールが、隣接炭素原子に結合され、ＮもしくはＯなどの１、２、もしくは３のヘテロ原子を任意で含む飽和環式５、６、もしくは７員環構造に組み合わされる２つの基によって任意で置換されていてよく、Ｎ原子の数が０〜３、Ｏ原子の数がそれぞれ０〜２であり、
   その際、環式環構造が、オキソ基によって任意でさらに置換されていてよい、アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルと、
   （ｉｉｉ）ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルであって、
   その際、ヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＣＯ−ＯＲ、アリール、もしくはアリールオキシからなる群から個々に選択された１、２、もしくは３の置換基で任意で置換され、
   その際、アリール基が、フェニルもしくはナフチルから選択され、１、２、もしくは３のハロゲン原子で任意で置換される、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルと、
   （ｉｖ）シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであって、
   その際、シクロヘテロアルキル部分が、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、ジオキソリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、および１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾイルからなる群から選択され、
   その際、シクロヘテロアルキル部分が、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、およびアリール−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルからなる群から個々に選択された最高で２つの置換基で任意で選択される、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルとからなる群から個々に選択され、
   あるいは、Ｒ２自体が、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、もしくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）_２から独立に選択され、
   その際、Ｒ１およびＲ２を同時に非置換アルキルとすることができず、
   Ｒ３およびＲ４が、水素、オキソ、チオ、ハロゲンもしくはジハロゲン、−ＣＯ−Ｒ、好ましくはＣＨＯ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、ニトリル、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、−Ｏ−Ｒ，−Ｓ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルからなる群から個々に選択され、アルキルが、線形、環式、分枝、もしくは部分不飽和であり、アルキルが、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、チオール、および−Ｎ（Ｒ）_２からなる群から個々に選択された１、２、もしくは３の置換基で任意で置換され、
   Ｒ５およびＲ６が、
   水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、−ＣＯ−Ｒと、
   Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルであって、アルキルが、線形、環式、分枝、もしくは部分不飽和であり、アルキルが、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルチオ、および−ＣＯ−ＯＲからなる群から個々に選択された１、２、もしくは３の置換基で任意で置換される、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルと、
   アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルであって、アリール部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルコキシ、ニトロ、ニトリル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルからなる群から個々に選択された１から５の置換基で任意で置換され、
   その際、Ｒ５およびＲ６を同時にハロゲンとすることができず、
   その際、Ｒ５が水素を表す場合、Ｒ６がハロゲンとは異なり、
   Ｒが、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、もしくはフェニルを表し、フェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択された１、２、もしくは３の置換基で任意で置換され、
   ６員環の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−が飽和である、もしくは炭素原子間に１つもしくは２つの２重結合を含む］の新規化合物、あるいは医薬的に許容可能なその塩。
2. 炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を備える６員環が、芳香族環である、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
3. 炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を備える６員環が、芳香族環以外である、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
4. Ｒ２が、
   （ｉ）アルキルが線形、環式、分枝もしくは部分飽和である−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであって、
   ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルチオ、アリールオキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、および−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’からなる群から個々に選択された１、２、もしくは３の置換基で任意で置換され、
   その際、前記アリール基が、フェニルもしくはナフチルであり、１、２、もしくは３のハロゲン原子で任意で置換される、−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルと、
   （ｉｉ）アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであって、
   アリール部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’）_２からなる群から個々に選択された１から５の置換基で任意で置換される、アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルと、
   （ｉｉｉ）ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであって、
   その際、ヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アリール、もしくはアリールオキシからなる群から個々に選択された１、２、もしくは３の置換基で任意で置換され、
   その際、アリール基が、フェニルもしくはナフチルから選択され、１、２、もしくは３のハロゲン原子で任意で置換される、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルと、
   （ｉｖ）−ＣＯ−Ｒ’と、
   （ｖ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）_２と、
   （ｖｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’とからなる群から選択され、
   Ｒ’が、水素もしくはＣ_１−Ｃ_８アルキルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
5. Ｒ２が、
   （ａ）化学式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ７が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ８が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、もしくはハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、
   Ｒ９が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−スルホンアミドであり、
   Ｒ１０が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、もしくはハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり、
   Ｒ１１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである］の残基と、
   もしくは（ｂ）
   （ｉ）アルキルが線形、環式、分枝、もしくは部分飽和である−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルと、
   （ｉｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’’と、
   −Ｏ−Ｒ’’と、
   Ａｒがハロゲンで任意で置換されたフェニルである−Ｏ−Ａｒと、
   −Ｏ−ＣＯ−Ｒ’’と、
   １、２、もしくは３のＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ基でフェニル部分において任意で置換されたフェニルもしくはビフェニルとからなる群から選択された１つもしくは２つの置換基で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
   （ｉｉｉ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’’と、
   （ｉｖ）−ＣＯ−Ｒ’’と、
   （ｖ）ナフチルと、
   （ｖｉ）ヘテロアリールであって、
   その際、ヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、フェニル、およびフェノキシからなる群から個々に選択された１つもしくは２つの置換基で任意で置換され、
   その際、フェニル基が、１、２、もしくは３のハロゲンで任意で置換される、ヘテロアリール基とであり、
   Ｒ’’が、水素もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、請求項４に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
6. Ｒ２が、
   （ｉ）アルキルが線形、環式、もしくは分枝である−Ｃ_３−Ｃ_８−アルキルと、
   （ｉｉ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択された１つもしくは２つの置換基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
   （ｉｉｉ）フェニル基が、１つもしくは２つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ基で任意で置換されたフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
   （ｉｖ）ヘテロアリール部分が、フリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、およびピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリールと、
   （ｖ）化学式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ７が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、もしくはハロゲンであり、
   Ｒ８が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、もしくはヒドロキシルであり、
   Ｒ９が、水素、ヒドロキシル、もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ１０が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、もしくはヒドロキシルであり、
   Ｒ１１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、もしくはハロゲンである］の残基とである、請求項５に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
7. Ｒ１が、
   （ｉ）アルキルが線形、環式、分枝、もしくは部分飽和である−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであって、
   ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、チオール、−ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアシル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアシルオキシ、ヘテロアリール−アシルオキシ、およびＣ_１−Ｃ_８−アルキルアミノからなる群から個々に選択された１、２、もしくは３の置換基で任意で置換され、
   その際、前記アリール基が、フェニルもしくはナフチルであり、１、２、もしくは３のハロゲンで任意で置換され、
   その際、前記へテロアリール基が、チエニル、フリル、もしくはピリジニルである、−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルと、
   （ｉｉ）アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであって、
   アルキル部分が、１つもしくは２つのヒドロキシル基で任意で置換され、
   アリール部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニル、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）_２、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルからなる群から個々に選択された１から５の置換基で任意で置換され、
   もしくは、アリールが、隣接炭素原子に結合され、ＮもしくはＯなどの１、２、もしくは３のヘテロ原子を任意で含む飽和環式５もしくは６員環構造に組み合わされる２つの基によって任意で置換することが可能であり、Ｎ原子の数が０から３、Ｏ原子の数がそれぞれ０から２であり、
   その際、環式環構造が、オキソ基によって任意でさらに置換されていてよい、アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルと、
   （ｉｉｉ）ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであって、
   その際、ヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、および−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルからなる群から個々に選択された１、２、もしくは３の置換基で任意で置換されるヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルと、
   （ｉｖ）シクロへテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであって、
   その際、シクロヘテロアルキル部分が、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、およびアリール−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルからなる群から個々に選択された最高で２つの置換基で任意で置換される、シクロへテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルとからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
8. Ｒ１が、
   （ｉ）アルキルが線形、環式、もしくは分枝である−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルと、
   （ｉｉ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒ、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’’、および−Ｎ（Ｒ’’）_２からなる群から個々に選択された１つもしくは２つの置換基で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
   （ｉｉｉ）アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであって、
   アルキル部分が、ヒドロキシル基で任意で置換され、
   アリール部分が、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ’’、−ＳＯ_２−Ｒ’’、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ’’）_２からなる群から個々に選択された１、２、もしくは３の置換基で任意で置換され、
   もしくは、アリールが、隣接炭素原子に結合され、最高で２つのＯ原子を任意で含む飽和環式５もしくは６員環構造に組み合わされる２つの基によって任意で置換することが可能であり、
   その際、環式環構造が、オキソ基によって任意でさらに置換されていてよい、アリールおよびアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
   （ｉｖ）ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであって、
   その際、ヘテロアリール基が、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、および−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’’からなる群から個々に選択された１つもしくは２つの置換基で任意で置換される、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
   （ｖ）シクロへテロアルキルおよびシクロへテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであって、
   その際、シクロヘテロアルキル部分が、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくはメチル、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ａｒからなる群から個々に選択された最高で２つの置換基で任意で置換される、シクロへテロアルキルおよびシクロへテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルとからなる群から選択され、
   Ａｒが、ハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで任意で置換されたフェニルを表し、
   ＨｅｔＡｒが、チエニル、フリル、もしくはピリジニルを表し、
   Ｒ’’が、水素もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、請求項７に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
9. Ｒ１が、
   （ｉ）１つもしくは２つのヒドロキシル基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
   （ｉｉ）フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであって、
   フェニル基が、１つもしくは２つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ基で任意で置換され、
   もしくは、フェニル基が、隣接炭素原子に結合され、１つもしくは２つのＯ原子を任意で含む飽和環式５もしくは６員環構造に組み合わされる２つの基によって置換される、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
   （ｉｉｉ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであって、
   ヘテロアリール部分が、フリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、およびピリミジニルからなる群から選択され、
   ヘテロアリール基が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換される、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
   （ｉｖ）シクロヘテロアルキル部分が、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、モルフォリニル、およびピロリジニルである、シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルとからなる群から選択される、請求項８に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
10. Ｒ１およびＲ２が、
    （ｉ）アルキルが線形、環式、もしくは分枝であるＣ_３−Ｃ_８−アルキルと、
    （ｉｉ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択された１つもしくは２つの置換基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
    （ｉｉｉ）フェニルもしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであって、
    フェニル基が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から個々に選択された１から５の置換基で任意で置換され、もしくは
    フェニル基が、隣接炭素原子に結合され、ＮもしくはＯなどの１つもしくは２つのヘテロ原子を任意で含む環式５もしくは６員環構造に組み合わされる２つの基で置換される、フェニルもしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
    （ｉｖ）ヘテロアリール基がＣ_１−Ｃ_４−アルキルで任意で置換される、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
    （ｖ）シクロへテロアルキルＣ_１−Ｃ_４アルキルとからなる群から個々に選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
11. Ｒ３が、
    水素、オキソ、−Ｏ−Ｒ’、−Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’、ハロゲン、チオ、−Ｓ−Ｒ’、および−Ｓ−Ａｒからなる群から選択され、
    Ｒ’が、水素もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表し、
    Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択された１つもしくは複数の置換基で任意で置換されたフェニルを表す、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
12. Ｒ３が、水素、オキソ、およびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
13. Ｒ４が、
    水素、ヒドロキシルで任意で置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキル、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’、ハロゲン、およびジハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ’が、水素もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
14. Ｒ４が、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１３に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
15. Ｒ５が、水素、−ＣＯＯＲ’、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、および−ＣＯＯＲ’で置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、Ｒ’が、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
16. Ｒ５が、水素、ベンジル、およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
17. Ｒ６が、水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ’、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、および−ＣＯＯＲ’で置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、Ｒ’がＨもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
18. Ｒ６が、水素、ハロゲン、ベンジル、およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
19. 化学式（Ｉ）
    

    

    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２が、
    （ｉ）アルキルが線形、環式、もしくは分枝である−Ｃ_３−Ｃ_８−アルキルと、
    （ｉｉ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択された１つもしくは２つの置換基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
    （ｉｉｉ）フェニルもしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであって、
    フェニル基が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から個々に選択された１から５の置換基で任意で置換され、もしくは
    フェニル基が、隣接炭素原子に結合され、ＮもしくはＯなどの１つもしくは２つのヘテロ原子を任意で含む飽和環式５もしくは６員環構造に組み合わされる２つの基によって置換される、フェニルもしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
    （ｉｖ）ヘテロアリール基がＣ_１−Ｃ_４−アルキルで任意で置換される、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
    （ｖ）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルとからなる群から独立に選択され、
    Ｒ３が、水素、オキソ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、
    Ｒ４が、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ５が、水素、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、および−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、および−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択される］で示される、請求項１に記載の化合物。
20. Ｒ１が、
    （ｉ）１つもしくは２つのヒドロキシル基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
    （ｉｉ）フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであって、
    フェニル基が、１つもしくは２つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ基で任意で置換され、
    もしくは、フェニル基が、隣接炭素原子に結合され、１つもしくは２つのＯ原子を任意で含む飽和環式５もしくは６員環構造に組み合わされる２つの基によって置換される、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
    （ｉｉｉ）ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであって、
    ヘテロアリール部分が、フリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、およびピリミジニルからなる群から選択され、
    ヘテロアリール基が、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで任意で置換される、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
    （ｉｖ）シクロヘテロアルキル部分が、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、モルフォリニル、およびピロリジニルからなる群から選択される、シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルとからなる群から選択され、
    Ｒ２が、
    （ｉ）アルキルが線形、環式、もしくは分枝であるＣ_３−Ｃ_８−アルキルと、
    （ｉｉ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択された１つもしくは２つの置換基で任意で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
    （ｉｉｉ）フェニル基が１つもしくは２つのＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で任意で置換される、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルと、
    （ｉｖ）ヘテロアリール部分が、フリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、およびピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリールと、
    （ｖ）化学式（ＩＩ）
    

    

    ［式中、
    Ｒ７が、水素、ハロゲン、もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、
    Ｒ８が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、もしくはヒドロキシルであり、
    Ｒ９が、水素、ヒドロキシル、もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、
    Ｒ１０が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、もしくはヒドロキシルであり、
    Ｒ１１が、水素、ハロゲン、もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである］の残基とからなる群から選択される、請求項１９に記載の化学式（Ｉ）の新規化合物。
21. ３−ベンジル−５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンと、
    ３−ベンジル−５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオンと、
    ３−ベンジル−７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオンと、
    ３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−５−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンと、
    ３−ベンジル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンと、
    ３−ベンジル−６−メチル−２−（３，４．５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオンと、
    ３−ベンジル−７−ブロモ−６−メチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオンと、
    ３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンと、
    ３−ブチル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンと、
    ３−ブチル−６−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオンと、
    ３−ブチル−７−ブロモ−６−メチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオンと、
    ３−ブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンと、
    ２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−３−ブチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンと、
    ２−（２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３−ブチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンと、
    ７−ブロモ−３−ブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンと、
    ７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−３−ブチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンと、
    もしくは医薬的に許容可能なその塩とからなる群から選択される、請求項１に記載の化学式（Ｉ）の新規化合物。
22. 薬剤として使用される、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）の化合物。
23. ステロイド・ホルモン依存性疾患もしくは障害を治療もしくは予防するための、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）の化合物の使用法。
24. ステロイド・ホルモン依存性疾患もしくは障害を治療もしくは予防する薬剤を製造するための、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）の化合物の使用法。
25. ステロイド・ホルモン依存性疾患もしくは障害が、１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ酵素、好ましくは１７β−ＨＳＤタイプ１、１７β−ＨＳＤタイプ２、１７β−ＨＳＤタイプ３の阻害を必要とする疾患もしくは障害である、請求項２３もしくは２４に記載の使用法。
26. ステロイド・ホルモン依存性疾患もしくは障害が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌および子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮類腺筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、不正子宮出血、プロスタジニア、良性前立腺肥大症、前立腺炎、にきび、脂漏症、男性型多毛症、アンドロゲン脱毛症、思春期早発症、副腎過形成、多嚢胞卵巣症候群、子宮機能不全、骨粗鬆症、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、結腸癌、組織の創傷、皮膚のしわ、および白内障からなる群から選択される、請求項２３もしくは２４に記載の使用法。
27. 請求項１から２１のいずれか１項に記載の化学式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを活性剤として、かつ少なくとも医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。