JP2008521847A - H3拮抗剤としての3−置換ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物(式中、R1、R2およびAは、説明および請求項において定義したとおりである)および薬学的に許容されるそれらの塩類ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物およびそれらの製造方法に関する。化合物は、H3レセプターの調節に関連する疾患の治療および/または予防に有用である。
Description
本発明は、新規な3−置換6−ピペラジニル−ピリジン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物および医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症および他の障害の処置に有用である。
特に、本発明は、一般式
〔式中、
R1は、水素、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、C3−C7−シクロアルキル、および低級C3−C7−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され;
Xは、C(O)またはSO2であり;
mは、0または1であり;
R2は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のC3−C7−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−NR3R4からなる群より選択されるか、
あるいは、XがC(O)である場合、R2は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもでき、
あるいは、mが1である場合、R2は、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルであることもでき、
R3は、水素または低級アルキルであり、
R4は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級アルコキシアルキル、
C3−C7−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R3とR4は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、4−、5−、6−もしくは7−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されているか、あるいはC5−C6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合され、前記シクロアルキル環またはフェニル環は非置換、あるいは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される、1、2もしくは3個の基により置換されている〕
の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩(2,2−ジメチル−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミドを除く)に関する。
R1は、水素、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、C3−C7−シクロアルキル、および低級C3−C7−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され;
Xは、C(O)またはSO2であり;
mは、0または1であり;
R2は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のC3−C7−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−NR3R4からなる群より選択されるか、
あるいは、XがC(O)である場合、R2は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもでき、
あるいは、mが1である場合、R2は、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルであることもでき、
R3は、水素または低級アルキルであり、
R4は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級アルコキシアルキル、
C3−C7−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R3とR4は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、4−、5−、6−もしくは7−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されているか、あるいはC5−C6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合され、前記シクロアルキル環またはフェニル環は非置換、あるいは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される、1、2もしくは3個の基により置換されている〕
の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩(2,2−ジメチル−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミドを除く)に関する。
(2,2−ジメチル−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミドは、NK−1レセプターアンタゴニストとして有用である4−フェニルピリジン誘導体の合成のための中間体として、EP 1 035 115 A1(F. Hoffmann-La Roche AG)に記載されている。
式Iの化合物が、ヒスタミン3レセプター(H3レセプター)のアンタゴニストおよび/またはインバースアゴニストであることがわかっている。
ヒスタミン(2−(4−イミダゾリル)エチルアミン)は、アミン作動性の神経伝達物質のひとつであり、それは体の至る所に広範に分布し、例えば消化管に分布している(Burks 1994 in Johnson L.R. 編、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211 - 242)。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動のような種々の消化性の病態生理学的な現象(Leursら、Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179 - 185)、血管運動反応、腸炎反応およびアレルギー反応(Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127 - 133)を調節する。哺乳類の脳内で、ヒスタミンは、視床下部後側基底部の結節乳頭核中に集中的にみられるヒスタミン作動性細胞体内で合成される。そこから、その細胞体は、種々の脳領域に放出される(Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300)。
現在の知識によれば、ヒスタミンは、4種の異なるヒスタミンレセプター、ヒスタミンH1、H2、H3およびH4レセプターを通じて、CNSおよび末梢の両方で、すべてその反応を介する。
H3レセプターは主に、CNS内に位置している。オートレセプターとして、H3レセプターは、恒常的にヒスタミン作動性ニューロンからヒスタミンの合成および分泌を抑制する(Arrangら、Nature 1983, 302, 832−837; Arrangら、Neuroscience 1987, 23, 149−157)。ヘテロレセプターとして、H3レセプターはまた、とりわけ中枢神経系および肺、心臓血管系や胃腸管のような末梢臓器の両方で、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンのようなその他の神経伝達物質の放出も調節する(Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923;Blandinaら、in The Histamine H3 Receptor(Leurs RLおよびTimmermann H編、1998, pp 27−40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands)。H3レセプターは、恒常的に活性であり、これは、外因性ヒスタミンがないにもかかわらず、そのレセプターが持続的に活性化されることを意味する。H3レセプターのような阻害性レセプターの場合にも、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続性の阻害を引き起こす。したがって、H3Rアンタゴニストが、外因性ヒスタミン効果を遮断すること、およびその恒常的活性の(阻害性の)形態から中立状態へ、レセプターをシフトすることの両方に対するインバースアゴニスト活性も有していることが、重要であろう。
哺乳類CNSにおけるH3レセプターの広範な分布は、このレセプターの生理学的役割を示す。したがって、種々の適応症での新規な薬の開発ターゲットとしての治療上の可能性が、提唱されていた。
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストとしてのH3Rリガンドの投与は、脳や末梢中のヒスタミンレベルまたは神経伝達物質の分泌に影響し、そしていくつかの障害の処置に有用でありうる。そのような障害は、肥満(Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741−2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183−197)、急性心筋梗塞のような循環器系障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)やアルツハイマー病のような認知症および認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病のような神経性障害、ならびに発作または痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、メニエル病のような前庭機能不全、薬物乱用ならびに乗り物酔い(Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11)を含む。
したがって、選択的、直接的に作用するH3レセプターアンタゴニストとそれぞれインバースアゴニストを供給することが本発明の目的である。そのようなアンタゴニスト/インバースアゴニストは、特にH3レセプターの調節に関連する疾患の治療および/または予防に、治療上活性な物質として有用である。
本明細書中の用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜16個の炭素原子、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子の、分岐鎖状もしくは直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
用語「低級アルキル」または「C1−C8−アルキル」は、単独でまたは組み合わされて、1〜8個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、および特に好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状および分岐鎖状のC1−C8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、異性体ヘプチル類および異性体オクチル類、好ましくはメチル、エチルおよびイソプロピル、最も好ましいのはメチルおよびエチルである。
用語「低級アルケニル」または「C3−C8−アルケニル」は、単独でまたは組み合わされて、直鎖状もしくは分岐鎖状の、オレフィン結合および8個まで、好ましくは6個まで、特に好ましいのは4個までの炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルケニル基の例は、1−プロペニル、2−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい例は、2−プロペニルである。
用語「低級アルキニル」または「C3−C8−アルキニル」は、単独でまたは組み合わされて、直鎖状もしくは分岐鎖状の、三重結合および8個まで、好ましくは6個まで、特に好ましいのは4個までの炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルキニル基の例は、2−プロピニル(プロパルギル)、1−メチル−2−プロピニル、2−ブチニル、3−ブチニル、2−ペンチニルおよび1−ペンチン−3−イルを含む。
用語「アルコキシ」は、R’−O−基(ここで、R’がアルキルである)を意味する。用語「低級アルコキシ」は、R’−O−基〔ここで、R’が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が前述の意義を有する(C1−C8−アルコキシ)〕を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシおよび第三級ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましいのはメトキシである。
用語「低級アルコキシアルキル」または「C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基(ここで、低級アルキル基の少なくとも1個の水素原子が、上記に定義されているようなアルコキシ基で置換されている)を意味する。好ましい低級アルコキシアルキル基の中には、メトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシメチルがあり、メトキシメチルが特に好ましい。
用語「低級アルコキシアルコキシ」または「C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルコキシ」は、上記に定義されているような低級アルコキシ基(ここで、低級アルコキシ基の少なくとも1個の水素原子が、上記に定義されているようなアルコキシ基で置換されている)を意味する。好ましい低級アルコキシアルコキシ基の中には、メトキシエトキシ、メトキシプロピルオキシおよびエトキシエトキシがあり、メトキシエトキシが特に好ましい。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−C1−C8−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基(ここで、低級アルキル基の少なくとも1個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置換されている)を意味する。好ましいハロゲン化された低級アルキル基の中には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
用語「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−C1−C8−アルキル」は上記に定義されているような低級アルキル基(ここで、低級アルキル基の少なくとも1個の水素原子は、ヒドロキシ基で置換されている)を意味する。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
用語「シクロアルキル」または「C3−C7−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような、3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル環を意味する。シクロアルキル環は、本明細書で定義されたように置換されてもよい。特に好ましいのは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
用語「低級シクロアルキルアルキル」または「C3−C7−シクロアルキル−C1−C8−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基(ここで、低級アルキル基の少なくとも1個の水素原子は、上記に定義されているようなシクロアルキル基で置換されている)を意味する。好ましい低級シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルメチルである。
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−C1−C8−アルキル」は、上記に定義されているような低級アルキル基(ここで、低級アルキル基の少なくとも1個の水素原子は、フェニル基で置換されている)を意味する。フェニル環は、本明細書で定義されたように置換されてもよい。好ましい低級フェニルアルキル基の例は、ベンジル、4−メチルベンジル、4−フルオロベンジル、3−メトキシベンジルおよび3,4−ジメトキシベンジルである。
用語「場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む4−、5−、6−もしくは7−員の飽和複素環」は、飽和のN−複素環を意味し、それは場合によってはさらなる窒素、酸素または硫黄原子を含んでもよく、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニルである。複素環は、非置換であっても、または低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルより独立して選択される1、2もしくは3個の基によって置換されてもよい。複素環は、C5−C6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合されてもよく、前記シクロアルキル環またはフェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルより独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されている。このような縮合複素環の例は、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン、1,3−ジヒドロ−イソインドールおよびオクタヒドロキノリンである。
用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持するそれらの塩を意味し、それらは生物学的に、またはその他の点でも有害ではない。その塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸で、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、N−アセチルシステインなどのような有機酸で形成される。それに加えて、これらの塩は、遊離酸に対して無機塩基または有機塩基の形態の付加を調製してもよい。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級、および第三級アミン類の塩、天然由来の置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、N−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などを含むが、これらに限定されない。式Iの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
式Iの化合物を、溶媒和、例えば水和することもできる。溶媒和は、製造方法の過程中でもたらされるか、または、例えば当初無水の式Iの化合物の吸湿性の結果(水和反応)として生じうる。薬学的に許容される塩という用語は、生理学的に許容される溶媒和物も含んでいる。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間においてそれらの原子の配列の異なる化合物である。空間においてそれらの原子の配列の異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれている。お互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれ、しばしば光学異性体と呼ばれる。4個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
詳細には、本発明は、一般式:
〔式中、
R1は、水素、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、C3−C7−シクロアルキル、および低級C3−C7−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され;
Xは、C(O)またはSO2であり;
mは、0または1であり;
R2は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のC3−C7−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−NR3R4からなる群より選択されるか、
あるいは、XがC(O)である場合、R2は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもでき、
あるいは、mが1である場合、R2は、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルであることもでき、
R3は、水素または低級アルキルであり、
R4は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級アルコキシアルキル、
C3−C7−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R3とR4は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、4−、5−、6−もしくは7−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換あるいは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されているか、あるいはC5−C6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合され、前記シクロアルキル環またはフェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される、1、2もしくは3個の基により置換されている〕
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩(2,2−ジメチル−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミドを除く)に関する。
R1は、水素、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、C3−C7−シクロアルキル、および低級C3−C7−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され;
Xは、C(O)またはSO2であり;
mは、0または1であり;
R2は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のC3−C7−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−NR3R4からなる群より選択されるか、
あるいは、XがC(O)である場合、R2は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもでき、
あるいは、mが1である場合、R2は、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルであることもでき、
R3は、水素または低級アルキルであり、
R4は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級アルコキシアルキル、
C3−C7−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R3とR4は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、4−、5−、6−もしくは7−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換あるいは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されているか、あるいはC5−C6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合され、前記シクロアルキル環またはフェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される、1、2もしくは3個の基により置換されている〕
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩(2,2−ジメチル−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミドを除く)に関する。
したがって、置換基R1は、水素、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、C3−C7−シクロアルキル、および低級C3−C7−シクロアルキルアルキルからなる群より選択される。好ましい本発明記載の式Iの化合物は、R1が、低級アルキルまたはC3−C7−シクロアルキルであるものであり、R1がC3−C7−シクロアルキルである化合物がより好ましく、R1がシクロペンチルである化合物が最も好ましい。R1が、エチルまたはイソプロピルである、式Iの化合物もまた、非常に好ましい。
mは、整数の0または1である。特に好ましいのは、mが1である、式Iのこれらの化合物である。しかしながら、mが0である、式Iの化合物もまた、本発明の好ましい実施様態である。
さらに好ましいのは、R2が、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のC3−C7−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−NR3R4からなる群より選択されるか、
あるいは、XがC(O)である場合、R2は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもできる、本発明記載の式Iの化合物である。
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のC3−C7−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−NR3R4からなる群より選択されるか、
あるいは、XがC(O)である場合、R2は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもできる、本発明記載の式Iの化合物である。
この群のうち、R2が、低級アルキル、C3−C7−シクロアルキルおよびフェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキルである、式Iの化合物が好ましい。
さらに、R2が、低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)である式Iの化合物が好ましい。
また好ましいのは、R2が、−NR3R4基である、本発明の式Iの化合物である。
より好ましいのは、R2が−NR3R4基であり、そしてR3が水素または低級アルキルであり;
R4は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、
C3−C7−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R3およびR4は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、4−、5−、6−もしくは7−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合され、前記フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されている、
式Iの化合物である。
R4は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、
C3−C7−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R3およびR4は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、4−、5−、6−もしくは7−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されているか、あるいはフェニル環と縮合され、前記フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されている、
式Iの化合物である。
特に好ましいのは、R3およびR4が、低級アルキルである、式Iのこれらの化合物である。
式Iの好ましい化合物のもう1つの群は、R2が−NR3R4基であり、そしてR3が水素であり、R4が、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、
C3−C7−シクロアルキル、フェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)、
からなる群より選択されるものである。
C3−C7−シクロアルキル、フェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)、
からなる群より選択されるものである。
R3が水素であり、R4が低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)であるそれらの化合物は、特に好ましい。
さらに、mが1であり、R2が非置換であるフェニルか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルである、本発明の式Iの化合物好ましい。
好ましい式Iの化合物の群は、XがSO2であるものである。これらは、式:
(式中、R1、R2およびmは、先に本明細書で定義したようなものである)
を有する化合物である。
を有する化合物である。
さらに、XがC(O)である、式Iの化合物が好ましい。これらは、式:
(式中、R1、R2およびmは、先に本明細書で定義したようなものである)
を有する化合物である
を有する化合物である
この群において、XがC(O)であり、R2が−NR3R4基である、これらの化合物が特に好ましく、したがって、式:
(式中、R1、R3、R4およびmは、先に本明細書で定義したようなものである)
の化合物を意味する。
の化合物を意味する。
式Iの好ましい化合物の例は、以下である:
1−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−プロピル−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−フェニル−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−o−トリル−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア、
1−(2−クロロ−フェニル)−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−プロピル−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア、
1−(2−クロロ−フェニル)−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
シクロヘキサンカルボン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド、
2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド、
[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル、
[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロプロパンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド、
シクロブタンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
シクロペンタンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−エチル−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−クロロ−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ニコチンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド、
[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸エチルエステル、
[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル、
[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド、
[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸エチルエステル、
[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ブチルアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
エタンスルホン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
プロパン−1−スルホン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド、
C−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−ウレア、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
エタンスルホン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
プロパン−1−スルホン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド、
C−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルカルバモイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、
オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−イソプロピル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−イソプロピル−1−(2−メトキシ−エチル)−ウレア、
アゼパン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−エチル−1−フェニル−ウレア、
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ウレア、
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
および薬学的に許容されるそれらの塩。
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−フェニル−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−o−トリル−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア、
1−(2−クロロ−フェニル)−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−プロピル−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア、
1−(2−クロロ−フェニル)−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
シクロヘキサンカルボン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド、
2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド、
[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル、
[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロプロパンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド、
シクロブタンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
シクロペンタンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−エチル−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−クロロ−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ニコチンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド、
[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸エチルエステル、
[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル、
[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド、
[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸エチルエステル、
[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ブチルアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
エタンスルホン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
プロパン−1−スルホン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド、
C−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−ウレア、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
エタンスルホン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
プロパン−1−スルホン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド、
C−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルカルバモイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、
オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
オクタヒドロ−イソキノリン−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−イソプロピル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−イソプロピル−1−(2−メトキシ−エチル)−ウレア、
アゼパン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−エチル−1−フェニル−ウレア、
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ウレア、
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
および薬学的に許容されるそれらの塩。
本発明の式Iの特に好ましい化合物は、以下である:
1−ベンジル−3−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド、
C−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
および薬学的に許容されるそれらの塩。
1−ベンジル−3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド、
C−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
および薬学的に許容されるそれらの塩。
さらに、式Iの化合物の薬学的に許容される塩および式Iの化合物の薬学的に許容されるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
式Iの化合物は、通常の薬学的に許容される酸のような酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を形成してもよい。好ましくは、塩酸塩である。式Iの化合物の溶媒和物および水和物およびそれらの塩類も、本発明の一部を形成する。
さらに、ピリジン環のN−原子は、N−オキシド基として存在することができる。そのような式Iの化合物のN−オキシドもまた、本発明の一部を形成する。
式Iの化合物は、1個またはそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在する。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成によりまたは不斉クロマトグラフィー(キラル吸着剤または溶離剤を使用するクロマトグラフィー)により得られる。本発明は、これら形態のすべてを含む。
本発明中の一般式Iの化合物は、官能基において誘導体化され、生体内で元の親化合物に変換しうる誘導体を与えてもよいことが認識されるであろう。生体内で一般式Iの親化合物を生産する能力がある、生理学的に許容され、かつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
さらなる本発明の態様は、上記に定義されているような式Iの化合物の製造方法であり、この方法は、
a) 式II:
(式中、R1およびmは、上記で定義されているとおりである)
の化合物を、式III:
の化合物を、式III:
(式中、R2は、上記で定義されているとおりである)
の塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルと反応させ、式I−B:
の塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルと反応させ、式I−B:
(式中、R1、R2およびmは、上記で定義されているとおりである)
の化合物を得る、あるいは
の化合物を得る、あるいは
b) 式II:
(式中、R1およびmは、上記で定義されているとおりである)
の化合物を、式IV:
の化合物を、式IV:
(式中、R2は、上記で定義されているとおりである)
の塩化物と反応させ、式I−A:
の塩化物と反応させ、式I−A:
(式中、R1、R2およびmは、前に本明細書で定義されている)
の化合物を得る、あるいは
の化合物を得る、あるいは
c) 式II:
(式中、R1およびmは、上記で定義されているとおりである)
の化合物を、式V:
の化合物を、式V:
(式中、R4は、上記で定義されているとおりである)
のイソシアナートと反応させ、式I−C:
のイソシアナートと反応させ、式I−C:
(式中、R3が水素であり、R1、R4およびmは、上記で定義されているとおりである)
の化合物を得ること、および
所望ならば、式I−A、I−BあるいはI−Cの化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
を特徴とする。
の化合物を得ること、および
所望ならば、式I−A、I−BあるいはI−Cの化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
を特徴とする。
さらに詳細には、式Iの化合物は、以下に示される方法により、実施例において示される方法により、または類似方法により製造することができる。個々の反応段階の適切な反応条件は、当業者に知られている。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示される方法と類似の方法、本文もしくは実施例で引用されている参考文献に記載されている方法、または従来技術で知られている方法のいずれかにより調製することができる。
本発明の式Iの化合物の製法は、逐次的なまたは集中的な合成経路で行ってもよい。本発明の合成を以下のスキームで示す。反応および得られた生成物の精製を実施するために要求される技能は、当業者に公知である。以下に記載のプロセスにおいて使用される置換基および指数は、それと反対のものを示さない限り、上記の意義を有する。
一般式Iの化合物は、スキーム1に従って以下のように調製できる:
a) クロロ置換ピリジン誘導体とピペラジンとのカップリングは、広く文献に記載されており、その製法は当業者に公知である(そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件については、例えば:Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照)。2−クロロ−5−シアノピリジン(VI)または2−クロロ−5−ニトロピリジン(IX)は、好都合に、ピペラジン誘導体VII(適切に、市販されているか、あるいは文献に記載されている方法または従来技術において公知な方法によって入手できる)との反応を通じてそれぞれのピリジン誘導体VIIIまたはXに変換することができる。反応は、溶媒の存在下または非存在下、かつ塩基の存在下または非存在下において実施することができる。水および/またはジメチルホルムアミド(DMF)のような溶媒中で、ジイソプロピル−エチルアミン(DIPEA)のような塩基の存在下において反応を実施することが好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、DMF、ジクロロメタン(DCM)、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)などを包含する。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの塩基も、同様にここで使用されてもよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。0.5時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体VIIIまたはXをもたらすのに十分であろう。
しかしながら、所望のピペラジン誘導体が容易に得られない場合、別の手段でピリジン誘導体VIIIまたはXを導くことを追求することができる。ピペラジン(VII;R1=H)を、2−クロロ−5−シアノピリジン(VI)または2−クロロ−5−ニトロピリジン(IX)と反応させ、それぞれのピリジン誘導体VIIIまたはX(R1=H)を得る。反応を、溶媒の存在下または非存在下において、かつ塩基の存在下または非存在下において実施することができる。水および/またはジメチルホルムアミド(DMF)のような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下に反応を実施することが好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、DMF、ジクロロメタン(DCM)、ジオキサン、THFなどを包含する。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの塩基も、同様にここで使用されてもよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどを包含する。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、0.5時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体VIIIまたはXをもたらすのに十分であろう。続いて、ピリジン誘導体VIIIまたはX(R1≠H)を得るため、中間体を適切なアルデヒドとの還元的アミノ化反応条件、または適切なアルキル化試薬とのアルキル化反応条件に付す。いずれかの反応のための反応条件も、広く文献に記載されており、その製法は当業者に公知である(そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、例えば:Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照)。
b) VIIIまたはXのそれぞれにおいてシアノまたはニトロの官能基の還元は、アミノメチルピリジン誘導体II−A(ここで、mが1である式IIの化合物)またはアミノピリジン誘導体II−B(ここで、mが0である式IIの化合物)を得るためのさまざまな還元反応条件下において達成することができる。いずれかの反応のための反応条件は、広く文献に記載されており、その製法は当業者に公知である(そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、例えば:Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照)。溶媒中で、かつ酸の存在下または非存在下において、VIIIまたはXは、ラネーニッケルまたはパラジウム炭素(Pd/C)により水素化することは好都合であることが見出された。メタノールまたは酢酸エチルのような溶媒において反応を実施することは好都合であることが見出された。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどを包含する。この段階において使用される酸の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの酸も、同様にここで使用されてもよい。そのような酸の例は、酢酸または塩酸などを包含する。還元は水素を通じて達成することができるが、そのような反応において使用されるどの還元剤も同様にここで使用されてもよい。正確な水素ガス圧力も正確な反応温度も本発明にとって厳密なものではない。反応は、広範囲な温度および広範な水素ガス圧力にわたって行うことができる。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、0.5時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体II―A(mが1である)をもたらすのに十分であろう。
c) スルホンアミド、アミド、カルバマートおよび尿素は、従来技術において公知である方法によれば、適切な出発物質から製造することができる。スルホンアミド、アミド、カルバマートおよび尿素を得るための、II−AまたはII−Bにおけるアミノ部分の変換は、文献に記載されている方法により影響されうる。例えば、一般式Iの化合物を得るためのアミン誘導体IIの変換は、ジクロロメタンのような溶媒中で、塩基の存在下または非存在下において、IIを適切な塩化スルホニルもしくは塩化スルファモイル(式IIIの化合物)または酸塩化物、クロロギ酸エステル、もしくは炭酸エステル(前に本明細書で定義されているような式IVの化合物)またはイソシアナート(式Vの化合物)のそれぞれとの反応により影響を受ける。式III、IV、Vの化合物は、公知であるか、または公知の方法により製造することができる。溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、クロロホルム、またはジオキサン、THFなどを包含する。この段階において使用される塩基の性質には特に制限はなく、一般にこの種の反応において使用されるいずれの塩基も、同様にここで使用されてもよい。そのような塩基の例は、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチル−アミンなどを包含する。反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、そしてその正確な反応温度は本発明にとって厳密なものではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を行うことは好都合であることが見出された。反応のために必要な時間も、多くの要素、特に反応温度および試薬の性質によって、広範に変動してもよい。しかしながら、0.5時間から数日までの期間は、通常、ピリジン誘導体Iをもたらすのに十分であろう。そのような反応に影響する文献に記載されている反応条件は、例えば:Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照。
上記のように、本発明の式Iの化合物は、H3レセプターの調節に関連する疾患の治療および/または予防のための医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム(シンドロームX);アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患;ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害;ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および/または予防のための医薬としての使用が、好ましい。
したがって、本発明は、上に記載されているような化合物ならびに薬学的に許容される担体および/または補助剤を含む医薬組成物にも関連する。
さらに、本発明は、治療上活性な物質として、特にH3レセプターの調節に関連する疾患の治療および/または予防のための治療上活性な物質としての使用のための上記に定義されているような化合物に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム(シンドロームX);アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患;ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害;ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。
もう一つの実施態様において、本発明は、H3レセプターの調節に関連する疾患の治療および/または予防のための方法に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム(シンドロームX);アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患;ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害;ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および/または予防のための方法が、好ましい。
本発明は、さらにH3レセプターの調節に関連する疾患の治療および/または予防のための上記に定義されているような式Iの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム(シンドロームX);アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患;ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害;ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および/または予防のための上記に定義されているような式Iの化合物の使用が、好ましい。
また、本発明は、H3レセプターの調節に関連する疾患の治療および/または予防のための医薬の製造のための、上記に定義されているような式Iの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満、メタボリックシンドローム(シンドロームX);アルツハイマー病、認知症、年齢関連性の記憶機能障害、軽度の認知機能障害、認識欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔いを含む神経性疾患;ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害;ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患である。肥満の治療および/または予防のための医薬の製造のための、上記に定義されているような式Iの化合物の使用が、好ましい。
式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性を備えている。具体的には、本発明の化合物が優れたヒスタミン3レセプター(H3R)アンタゴニストおよび/またはインバースアゴニストであることが見出された。
以下の試験を、式(I)の化合物の活性を測定するために実施した。
3H−(R)α−メチルヒスタミンを用いる結合アッセイ
飽和結合実験を、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のように調製されたHR3−CHO膜を使用して実施した。
適切な量の膜(60〜80μg タンパク質/ウェル)を、3H(R)α−メチルヒスタミン二塩酸塩の漸増濃度(0.10〜10nM)で培養した。非特異的な結合を、200倍過剰の冷(R)α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩(最終濃度500nM)を使用して測定した。培養は、(ディープウェルプレート中で3時間振とうしながら)室温で実施した。各ウェルの最終的な容量は、250μlであった。培養後、(200rpmで振とうしているトリス50mM中の0.5%PEI 100μlを用いて、2時間予備浸漬した)GF/Bフィルター上で急速濾過を行った。濾過を、細胞ハーベスターを使用して行い、その後フィルタープレートを、0.5M塩化ナトリウムを含む氷冷の洗浄緩衝液で5回洗浄した。収集後、プレートを60分間55℃で乾燥し、次にシンチレーション液を添加し(Microscint 40、各ウェルに40μl)、室温で200rpmで2時間プレートを振とうした後、フィルター上の放射能の量をPackard top−counterで測定した。
結合緩衝液:50mM トリス−HCl pH7.4および5mM MgCl2・6H2O pH7.4。洗浄緩衝液:50mM トリス−HCl pH7.4および5mM MgCl2・6H2Oおよび0.5M NaCl pH7.4。
H3Rインバースアゴニストの親和性の間接的測定:選択された化合物の12の増大する濃度(10μM〜0.3nMまでに及ぶ)を、ヒトHR3−CHO細胞株の膜を使用する競合結合実験において試験した。適切なプロテインの量(例えばKdにおいてRAMHの約500cpmの結合)を、3H(R)α−メチルヒスタミンの存在下で96−ウェルプレート中、250μlの最終的な量で室温で1時間培養した(1nM最終濃度=Kd)。非特異的結合を、200倍過剰の冷(R)α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を使用して測定した。
すべての化合物を、単一の濃度で二重に試験した。[3H]−RAMHの阻害を50%より多く示した化合物を、再度試験して段階希釈試験でIC50を測定した。Kiを、Cheng−Prusoff式に基づいてIC50から算出した(Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108)。
本発明の化合物は、約1nM〜約1000nM、好ましくは約1nM〜約100nM、さらに好ましくは約1nM〜約30nMの範囲内のKi値を示す。下表は、本発明のいくつかの選択された化合物の計測値を示す。
下表は、本発明のいくつかの選択された化合物の計測値を示す。
式(I)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルは、例えば、経腸、非経口または局所投与のための医薬製剤という形態で、医薬として使用することができる。それらは、例えば、経口的には、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で、経直腸的には、例えば、坐剤の形態で、非経口的には、例えば、注射液または輸液の形態で、あるいは局所的には、例えば軟膏、クリームまたは油剤の形態で投与することができる。
医薬製剤の製造は、適切な、無毒な、不活性な、治療的に適合性の固体または液体担体物質および、所望ならば、通常の製薬の補助剤と一緒に、記載された式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容されるものをガレニカル投与形態にすることにより、当業者が精通している方法で行うことができる。
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのための担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセルのために適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、油脂ならびに半固体および液体ポリオールである(しかしながら、軟ゼラチンカプセルの場合には、活性成分の性質によって、担体は必要とされない)。溶液およびシロップの製造のために適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、油脂および半液体または液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成および合成のグリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、粘稠改良剤、矯味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色料およびマスキング剤ならびに抗酸化剤を、製薬の補助剤として考慮に入れる。
式(I)の化合物の投与量は、制御すべき疾患、患者の年齢および個々の状態ならびに投与方法により、広い範囲内で変動可能であり、おのおのの特定な場合における個々の要求に、もちろん、適合されるであろう。成人患者のための、約1mg〜約1000mg、特に約1mg〜約100mgの1日投与量を、考慮に入れる。投与量により、1日投与量をいくつかの投与量の単位で投与することが、好都合である。
医薬製剤は、式(I)の化合物を約0.1〜500mg、好ましくは0.5〜100mgを含むことが都合がよい。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細を説明するのに役立つ。それらは、しかしながら、いかなる方法においてもその範囲を制限することを意図するものではない。
実施例
中間体1
1−エチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン
水21mlおよびDMF 4ml中の、2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン2g(13mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.76g(6mmol)の混合物を、80℃に加熱した。2分の間に、N−エチルピペラジン1.73g(15mmol)を加え、混合物を80℃でさらに1時間保持した。黄色沈殿物を濾過して取り除き、水4mlで3回洗浄し、16時間減圧下で乾燥して、標記化合物2.48g(83%)を、黄色結晶として得た。(m/e):237.1(MH+;100%)。
中間体1
1−エチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン
水21mlおよびDMF 4ml中の、2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン2g(13mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.76g(6mmol)の混合物を、80℃に加熱した。2分の間に、N−エチルピペラジン1.73g(15mmol)を加え、混合物を80℃でさらに1時間保持した。黄色沈殿物を濾過して取り除き、水4mlで3回洗浄し、16時間減圧下で乾燥して、標記化合物2.48g(83%)を、黄色結晶として得た。(m/e):237.1(MH+;100%)。
中間体2
6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン
メタノール25ml中の、1−エチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン 2.47g(10mmol)およびPd/C(10%)0.247gを、室温で2時間、1バールの水素で処理した。濾過後、混合物を蒸発乾固し、標記化合物2.12g(98%)を、無色固体として得た。(m/e):207.3(MH+;100%)。
6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン
メタノール25ml中の、1−エチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン 2.47g(10mmol)およびPd/C(10%)0.247gを、室温で2時間、1バールの水素で処理した。濾過後、混合物を蒸発乾固し、標記化合物2.12g(98%)を、無色固体として得た。(m/e):207.3(MH+;100%)。
中間体3
1−イソプロピル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン
中間体1の合成に記載された手順に従って、1−イソプロピル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを、2−クロロ−5−ニトロ−ピリジンおよびN−イソプロピルピペラジンから合成して、標記化合物97%を黄色結晶として得た。(m/e):251.1(MH+;100%)。
1−イソプロピル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン
中間体1の合成に記載された手順に従って、1−イソプロピル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを、2−クロロ−5−ニトロ−ピリジンおよびN−イソプロピルピペラジンから合成して、標記化合物97%を黄色結晶として得た。(m/e):251.1(MH+;100%)。
中間体4
6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン
中間体2の合成に記載された手順に従って、6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミンを、水素化を経て1−イソプロピル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジンから合成して、さらに精製しないで以下の工程で使用する標記化合物を得た。(m/e):221.1(MH+;100%)。
6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン
中間体2の合成に記載された手順に従って、6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミンを、水素化を経て1−イソプロピル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジンから合成して、さらに精製しないで以下の工程で使用する標記化合物を得た。(m/e):221.1(MH+;100%)。
中間体5
1−シクロペンチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン
中間体1の合成に記載された手順に従って、1−シクロペンチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを、2−クロロ−5−ニトロ−ピリジンおよびN−シクロペンチルピペラジンから合成して、標記化合物87%を黄色結晶として得た。(m/e):277.1(MH+;100%)。
1−シクロペンチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン
中間体1の合成に記載された手順に従って、1−シクロペンチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを、2−クロロ−5−ニトロ−ピリジンおよびN−シクロペンチルピペラジンから合成して、標記化合物87%を黄色結晶として得た。(m/e):277.1(MH+;100%)。
中間体6
6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン
中間体2の合成に記載された手順に従って、6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミンを、水素化を経て1−シクロペンチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジンから合成して、標記化合物98%を、無色結晶として得た。(m/e):247.1(MH+;100%)。
6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン
中間体2の合成に記載された手順に従って、6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミンを、水素化を経て1−シクロペンチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジンから合成して、標記化合物98%を、無色結晶として得た。(m/e):247.1(MH+;100%)。
中間体7
1−イソブチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン
THF 140mlおよび酢酸3ml中で、1−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(市販)7g(34mmol)、イソブチルアルデヒド3.15g(44mmol)、トリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム10.7g(50mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。水50mlを添加後、THFを減圧下で除去した。残渣を水300mlおよび酢酸エチル400ml中に取り、2M Na2CO3水溶液の添加によりアルカリ性にした。その後、混合物をそれぞれ酢酸エチル300mlで2回抽出した。合わせた有機相をそれぞれ水200mlで2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を中間体9の合成においてさらに精製しないで使用した。(m/e):265.0(MH+;100%)。
1−イソブチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン
THF 140mlおよび酢酸3ml中で、1−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(市販)7g(34mmol)、イソブチルアルデヒド3.15g(44mmol)、トリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム10.7g(50mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。水50mlを添加後、THFを減圧下で除去した。残渣を水300mlおよび酢酸エチル400ml中に取り、2M Na2CO3水溶液の添加によりアルカリ性にした。その後、混合物をそれぞれ酢酸エチル300mlで2回抽出した。合わせた有機相をそれぞれ水200mlで2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を中間体9の合成においてさらに精製しないで使用した。(m/e):265.0(MH+;100%)。
中間体8
6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン
メタノール30ml中の、1−イソブチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(中間体7)2.48gおよびPd/C(10%)0.8gの混合物を室温で2時間、1バールの水素で処理した。濾過後、混合物を蒸発乾固し、標記化合物2.09g(95%)を、無色固体として得た。(m/e):235.0(MH+;100%)。
6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン
メタノール30ml中の、1−イソブチル−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(中間体7)2.48gおよびPd/C(10%)0.8gの混合物を室温で2時間、1バールの水素で処理した。濾過後、混合物を蒸発乾固し、標記化合物2.09g(95%)を、無色固体として得た。(m/e):235.0(MH+;100%)。
実施例1
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−プロピル−ウレア
DCM 1ml中で、6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン20mg(0.1mmol)、トリエチルアミン15mg(0.15mmol)および1−イソシアナト−プロパン9.4mg(0.11mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール/アセトニトリル 1/1 1ml中に取り、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)の勾配で溶離する逆相での分取HPCL精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物15.5mg(53%)を得た。(m/e):292.3(MH+;100%)。
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−プロピル−ウレア
DCM 1ml中で、6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルアミン20mg(0.1mmol)、トリエチルアミン15mg(0.15mmol)および1−イソシアナト−プロパン9.4mg(0.11mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール/アセトニトリル 1/1 1ml中に取り、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)の勾配で溶離する逆相での分取HPCL精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物15.5mg(53%)を得た。(m/e):292.3(MH+;100%)。
実施例1の合成に記載された手順に従って、さらなるピリジン誘導体を、それぞれ中間体2,4,6および8と、表1に示した市販の試薬から合成した。実施例を表1にまとめ、実施例2〜60を含む。
中間体9
6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル
水20mlおよびDMF 4ml中の、6−クロロニコチノニトリル(市販)2g(14mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.88g(7mmol)の混合物を80℃に加熱した。2分間で、N−エチルピペラジン1.98g(17mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。1M Na2CO3水溶液100mlを加え、混合物をそれぞれ酢酸エチル100mlで3回抽出した。合わせた有機相をそれぞれブライン100mlで2回洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発後、残渣を酢酸エチル/ヘプタンの勾配で溶離するAloxでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物1.4g(45%)を、僅かに黄色の結晶として得た。(m/e):21702(MH+;100%)。
6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル
水20mlおよびDMF 4ml中の、6−クロロニコチノニトリル(市販)2g(14mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.88g(7mmol)の混合物を80℃に加熱した。2分間で、N−エチルピペラジン1.98g(17mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。1M Na2CO3水溶液100mlを加え、混合物をそれぞれ酢酸エチル100mlで3回抽出した。合わせた有機相をそれぞれブライン100mlで2回洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発後、残渣を酢酸エチル/ヘプタンの勾配で溶離するAloxでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物1.4g(45%)を、僅かに黄色の結晶として得た。(m/e):21702(MH+;100%)。
中間体10
C−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メチルアミン
メタノール25ml、酢酸エチル15mlおよびアンモニア水(ca.25%)5ml中の、6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル2g(8mmol)、ラネーニッケル(B113Z、Degussa)1.3gの混合物を、30−35℃で4時間、1バールの水素で処理した。混合物を濾過し、残渣をそれぞれ酢酸エチル20mlで3回洗浄し、合わせた有機相を蒸発乾固し、標記化合物1.83g(97%)を、白色結晶として得た。(m/e):261.1(MH+;100%)。
C−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メチルアミン
メタノール25ml、酢酸エチル15mlおよびアンモニア水(ca.25%)5ml中の、6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル2g(8mmol)、ラネーニッケル(B113Z、Degussa)1.3gの混合物を、30−35℃で4時間、1バールの水素で処理した。混合物を濾過し、残渣をそれぞれ酢酸エチル20mlで3回洗浄し、合わせた有機相を蒸発乾固し、標記化合物1.83g(97%)を、白色結晶として得た。(m/e):261.1(MH+;100%)。
中間体11
6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル
水5mlおよびDMF 15ml中の、6−クロロニコチノニトリル(市販)2g(14mmol)、N−シクロペンチルピペラジン(市販)2.45g(16mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.86g(14mmol)の混合物を、24時間90℃に加熱した。1M NaHCO3水溶液の添加後、混合物をそれぞれ酢酸エチル250mlで3回抽出した。合わせた有機相をそれぞれブライン150mlで2回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。酢酸エチルからの再結晶は、白色結晶2.83gの第一バッチをもたらした。追加のバッチを濾液から得、標記化合物の総量3.14g(85%)を、白色の結晶として得た。(m/e):257.1(MH+;100%)。
6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル
水5mlおよびDMF 15ml中の、6−クロロニコチノニトリル(市販)2g(14mmol)、N−シクロペンチルピペラジン(市販)2.45g(16mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.86g(14mmol)の混合物を、24時間90℃に加熱した。1M NaHCO3水溶液の添加後、混合物をそれぞれ酢酸エチル250mlで3回抽出した。合わせた有機相をそれぞれブライン150mlで2回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。酢酸エチルからの再結晶は、白色結晶2.83gの第一バッチをもたらした。追加のバッチを濾液から得、標記化合物の総量3.14g(85%)を、白色の結晶として得た。(m/e):257.1(MH+;100%)。
中間体12
C−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メチルアミン
中間体10の合成に記載された手順に従って、C−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メチルアミンを、ラネーニッケルによる水素化を経て6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリルから合成した。標記化合物1.99g(98%)を、白色結晶として得た。(m/e):261.1(MH+;100%)。
C−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メチルアミン
中間体10の合成に記載された手順に従って、C−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メチルアミンを、ラネーニッケルによる水素化を経て6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリルから合成した。標記化合物1.99g(98%)を、白色結晶として得た。(m/e):261.1(MH+;100%)。
実施例61
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ブチルアミド
DCM中の、C−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メチルアミン26mg(0.1mmol)、トリエチルアミン20mg(0.2mmol)および塩化ブチリル12mg(0.11mmol)の混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発後、アセトニトリル/DMFを加え、混合物をアセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)の勾配で溶離する逆相での分取HPCL精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物20.3mg(61%)を得た。(m/e):331.3。
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ブチルアミド
DCM中の、C−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メチルアミン26mg(0.1mmol)、トリエチルアミン20mg(0.2mmol)および塩化ブチリル12mg(0.11mmol)の混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発後、アセトニトリル/DMFを加え、混合物をアセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)の勾配で溶離する逆相での分取HPCL精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物20.3mg(61%)を得た。(m/e):331.3。
実施例73の合成に記載された手順に従って、さらなるピリジン誘導体を、C−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メチルアミンおよびC−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メチルアミンと、表2に示したそれぞれ市販の試薬から合成した。実施例を表2に示し、それは実施例62〜90を含む。
実施例91
4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
DCM 1mlおよびDMF 0.1ml中の、[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸フェニルエステル(中間体的に、中間体6とフェニルクロロホルマートから形成される)29mg(0.08mmol)および4−メチル−ピペリジン(市販)12mg(0.12mmol)の混合物を室温で16時間、撹拌した。溶媒を蒸発後、残渣をメタノール/DMF中に取り、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)の勾配で溶離する逆相での分取HPCL精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物13.6mg(46%)を得た。(m/e):372.3(MH+;100%)。
4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
DCM 1mlおよびDMF 0.1ml中の、[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸フェニルエステル(中間体的に、中間体6とフェニルクロロホルマートから形成される)29mg(0.08mmol)および4−メチル−ピペリジン(市販)12mg(0.12mmol)の混合物を室温で16時間、撹拌した。溶媒を蒸発後、残渣をメタノール/DMF中に取り、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)の勾配で溶離する逆相での分取HPCL精製に付した。合わせた生成物の画分を蒸発乾固し、標記化合物13.6mg(46%)を得た。(m/e):372.3(MH+;100%)。
実施例92
2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6および2,6−ジメチル−ピペリジン(市販)から合成した。(m/e):372.3(MH+;100%)。
2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6および2,6−ジメチル−ピペリジン(市販)から合成した。(m/e):372.3(MH+;100%)。
実施例93
4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6と4−トリフルオロメチル−ピペリジン(市販)から合成した。(m/e):426.3(MH+;100%)。
4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6と4−トリフルオロメチル−ピペリジン(市販)から合成した。(m/e):426.3(MH+;100%)。
実施例94
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルカルバモイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
実施例91の合成に記載された手順に従って、1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルカルバモイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを、中間体6とピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(市販)から合成した。(m/e):430.4(MH+;100%)。
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルカルバモイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
実施例91の合成に記載された手順に従って、1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルカルバモイル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを、中間体6とピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(市販)から合成した。(m/e):430.4(MH+;100%)。
実施例95
オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6と2,6−ジメチル−ピペリジン(市販)から合成した。(m/e):412.5(MH+;100%)。
オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、オクタヒドロ−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6と2,6−ジメチル−ピペリジン(市販)から合成した。(m/e):412.5(MH+;100%)。
実施例96
オクタヒドロ−イソキノリン−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、オクタヒドロ−イソキノリン−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6とオクタヒドロ−イソキノリン(市販)から合成した。(m/e):412.5(MH+;100%)。
オクタヒドロ−イソキノリン−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、オクタヒドロ−イソキノリン−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6とオクタヒドロ−イソキノリン(市販)から合成した。(m/e):412.5(MH+;100%)。
実施例97
2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6と2−トリフルオロメチル−ピロリジン(市販)から合成した。(m/e):412.4(MH+;100%)。
2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6と2−トリフルオロメチル−ピロリジン(市販)から合成した。(m/e):412.4(MH+;100%)。
実施例98
2−イソプロピル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、2−イソプロピル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6と2−イソプロピル−ピロリジン(市販)から合成した。(m/e):386.3(MH+;100%)。
2−イソプロピル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、2−イソプロピル−ピロリジン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6と2−イソプロピル−ピロリジン(市販)から合成した。(m/e):386.3(MH+;100%)。
実施例99
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6と1,3−ジヒドロ−イソインドール(市販)から合成した。(m/e):392.2(MH+;100%)。
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6と1,3−ジヒドロ−イソインドール(市販)から合成した。(m/e):392.2(MH+;100%)。
実施例100
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−イソプロピル−1−(2−メトキシ−エチル)−ウレア
実施例91の合成に記載された手順に従って、3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−イソプロピル−1−(2−メトキシ−エチル)−ウレアを、中間体6とイソプロピル−2−メトキシエチル−アミン(市販)から合成した。(m/e):390.4(MH+;100%)。
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−イソプロピル−1−(2−メトキシ−エチル)−ウレア
実施例91の合成に記載された手順に従って、3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−イソプロピル−1−(2−メトキシ−エチル)−ウレアを、中間体6とイソプロピル−2−メトキシエチル−アミン(市販)から合成した。(m/e):390.4(MH+;100%)。
実施例101
アゼパン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、アゼパン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6とアゼピン(市販)から合成した。(m/e):372.3(MH+;100%)。
アゼパン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、アゼパン−1−カルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体6とアゼピン(市販)から合成した。(m/e):372.3(MH+;100%)。
実施例102
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−エチル−1−フェニル−ウレア
実施例91の合成に記載された手順に従って、3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−エチル−1−フェニル−ウレアを、中間体6とエチルフェニルアミン(市販)から合成した。(m/e):394.4(MH+;100%)。
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−エチル−1−フェニル−ウレア
実施例91の合成に記載された手順に従って、3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−エチル−1−フェニル−ウレアを、中間体6とエチルフェニルアミン(市販)から合成した。(m/e):394.4(MH+;100%)。
実施例103
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ウレア
実施例91の合成に記載された手順に従って、3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ウレアを、中間体6と(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン(市販)から合成した。(m/e):410.4(MH+;100%)。
3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ウレア
実施例91の合成に記載された手順に従って、3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−1−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ウレアを、中間体6と(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン(市販)から合成した。(m/e):410.4(MH+;100%)。
実施例104
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体2と3,4−ジヒドロ−2H−キノリン(市販)から合成した。(m/e):366.3(MH+;100%)。
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体2と3,4−ジヒドロ−2H−キノリン(市販)から合成した。(m/e):366.3(MH+;100%)。
実施例105
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体4と3,4−ジヒドロ−2H−キノリン(市販)から合成した。(m/e):380.3(MH+;100%)。
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例91の合成に記載された手順に従って、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドを、中間体4と3,4−ジヒドロ−2H−キノリン(市販)から合成した。(m/e):380.3(MH+;100%)。
実施例A
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は、常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドン(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は、常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドン(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120または350mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液/懸濁液を核に塗布する。
実施例B
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ2のカプセルに充填する。
実施例C
注射液は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ゼラチン 150.0mg
フェノール 4.7mg
炭酸ナトリウム 最終pH 7を得るように
注射液用水 全量を1.0mlにする量
注射液は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ゼラチン 150.0mg
フェノール 4.7mg
炭酸ナトリウム 最終pH 7を得るように
注射液用水 全量を1.0mlにする量
実施例D
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は、常法により製造できる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセリン85% 32.0mg
カリオン83(Karion 83) 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
黄色酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は、常法により製造できる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセリン85% 32.0mg
カリオン83(Karion 83) 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
黄色酸化鉄 1.1mg
活性成分を、温かい他の成分の溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例E
下記の成分を含有するサッシェは、常法により製造できる。
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
矯味剤 1.0mg
下記の成分を含有するサッシェは、常法により製造できる。
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
矯味剤 1.0mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び矯味剤と混合し、サッシェに充填する。
Claims (30)
- 一般式:
〔式中、
R1は、水素、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、C3−C7−シクロアルキル、および低級C3−C7−シクロアルキルアルキルからなる群より選択され;
Xは、C(O)またはSO2であり;
mは、0または1であり;
R2は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のC3−C7−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−NR3R4からなる群より選択されるか、
あるいは、XがC(O)である場合、R2は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもでき、
あるいは、mが1である場合、R2は、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルであることもでき、
R3は、水素または低級アルキルであり、
R4は、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、低級アルコキシアルキル、
C3−C7−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R3とR4は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、4−、5−、6−もしくは7−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されているか、あるいはC5−C6−シクロアルキル環またはフェニル環と縮合され、前記シクロアルキル環またはフェニル環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される、1、2もしくは3個の基により置換されている〕
の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩
(2,2−ジメチル−N−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミドを除く)。 - R1が、低級アルキルまたはC3−C7−シクロアルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- R1が、C3−C7−シクロアルキルである、請求項1または2記載の式Iの化合物。
- R1が、エチルまたはイソプロピルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- mが、1である、請求項1〜4のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- mが、0である、請求項1〜4のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R2が、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、
低級ハロゲンアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換のC3−C7−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)、
非置換のピリジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたピリジル、および
−NR3R4からなる群より選択されるか、
あるいは、XがC(O)である場合、R2は、低級アルコキシまたは低級アルコキシアルコキシであることもできる、請求項1〜6のいずれか1項記載の式Iの化合物。 - R2が、低級アルキル、C3−C7−シクロアルキルおよびフェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキルからなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R2が、低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)である、請求項1〜7のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R2が−NR3R4であり、かつR3およびR4が請求項1で定義されたとおりである、請求項1〜7のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R3が、水素または低級アルキルであり;
R4が、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、
C3−C7−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)
からなる群より選択されるか、あるいは
R3およびR4は、それらが結合された窒素原子と一緒になって、場合によっては窒素、酸素または硫黄より選択されるさらなるヘテロ原子を含む、4−、5−、6−もしくは7−員の複素環を形成し、前記複素環は、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されているか、あるいは、フェニル環と縮合され、前記フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲンアルキルから独立して選択される1、2もしくは3個の基により置換されている、
請求項1〜7または10のいずれか1項記載の式Iの化合物。 - R3およびR4が、低級アルキルである、請求項10または11記載の式Iの化合物。
- R3が水素であり;
R4が、低級アルキル、C3−C7−アルケニル、C3−C7−アルキニル、
C3−C7−シクロアルキル、
フェニルにより置換されたC3−C7−シクロアルキル、
低級C3−C7−シクロアルキルアルキル、
非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニル、および
低級フェニルアルキル(ここで、フェニルは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)
からなる群より選択される、請求項10または11記載の式Iの化合物。 - R3が水素であり;
R4が、低級フェニルアルキル(ここで、フェニルが非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されている)である、
請求項10または11記載の式Iの化合物。 - mが1であり;
R2が、非置換のフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくは低級ハロゲンアルキルにより一もしくは二置換されたフェニルである、
請求項1〜5のいずれか1項記載の式Iの化合物。 - Xが、SO2である、請求項1〜15のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- Xが、C(O)である、請求項1〜15のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- Xが、C(O)であり;R2が、−NR3R4である、請求項1〜15のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- 1−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−プロピル−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−フェニル−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−o−トリル−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア、
1−(2−クロロ−フェニル)−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−プロピル−ウレア、
1−シクロヘキシル−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−m−トリル−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−p−トリル−ウレア、
1−(2−クロロ−フェニル)−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−((1R,2S)−2−フェニル−シクロプロピル)−ウレア、
1−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
シクロヘキサンカルボン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド、
2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド、
[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル、
[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロプロパンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ブチルアミド、
シクロブタンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
シクロペンタンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−エチル−ブチルアミド、
シクロヘキサンカルボン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−クロロ−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ニコチンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド、
[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸エチルエステル、
[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル、
[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル、
シクロヘキサンカルボン酸[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミド、
2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−N−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド、
[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸エチルエステル、
[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸イソブチルエステル、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ブチルアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
エタンスルホン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
プロパン−1−スルホン酸[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド、
C−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
1−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−ウレア、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
エタンスルホン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
プロパン−1−スルホン酸[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド、
C−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、
からなる群より選択される請求項1記載の式Iの化合物、および薬学的に許容されるその塩。 - 1−ベンジル−3−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
1−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−3−(4−メチル−ベンジル)−ウレア、
1−ベンジル−3−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ウレア、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−2−フェニル−アセトアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチルアミノスルホンアミド、
N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド、
C−(4−クロロ−フェニル)−N−[6−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド、
からなる群より選択される請求項1記載の式Iの化合物、および薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって、
a) 式II:
(式中、R1およびmが、請求項1で定義されたとおりである)
の化合物を、式III:
(式中、R2が、請求項1で定義されたとおりである)
の塩化スルホニルまたは塩化スルファモイルと反応させ、式I−A:
(式中、R1、R2およびmが、請求項1で定義されたとおりである)
の化合物を得ること;
あるいは
b) 式II:
(式中、R1およびmが、請求項1で定義されたとおりである)
の化合物を、式IV:
(式中、R2が、請求項1で定義されたとおりである)
の塩化物と反応させ、式I−B:
(式中、R1、R2およびmが、請求項1で定義されたとおりである)
の化合物を得ること;
あるいは、
c) 式II:
(式中、R1およびmが、請求項1で定義されたとおりである)
の化合物を、式V:
(式中、R4が、請求項1で定義されたとおりである)
のイソシアナートと反応させ、式I−C:
(R3が、水素であり、R1、R4およびmが、請求項1で定義されたとおりである)
の化合物を得ること;および
所望ならば、式I−A、I−BまたはI−Cの化合物を薬学的に許容される塩に変換すること、
を特徴とする方法。 - 請求項21記載の方法によって製造された、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物および薬学的に許容される担体および/または補助剤を含む医薬組成物。
- H3レセプターの調節に関連する疾患の治療および/または予防のための、請求項23記載の医薬組成物。
- 治療上活性物質としての使用のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
- H3レセプターの調節に関連する疾患の治療および/または予防のための、治療上活性物質としての使用のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
- H3レセプターの調節に関連する疾患の治療および/または予防のための方法であって、ヒトまたは動物に対して請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
- H3レセプターの調節に関連する疾患の治療および/または予防用の医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 肥満の治療および/または予防のための、請求項28記載の使用。
- 本明細書において実質的に記述されたような新規化合物、プロセスおよび方法ならびにそのような化合物の使用。
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