JP2008521790A - 抗菌剤としてのチアゼピンオキサゾリジノン - Google Patents
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- JOOOWMKNPUTDKK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(CC1)OC1=O Chemical compound CC(C)(C)C(CC1)OC1=O JOOOWMKNPUTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
WO第9323384号、WO第20028084号、WO第2003072553号、WO第2003072576号、WO第2003072575、WO第200142229号、WO第200264575号、WO第9615130号、WO第200216960号、WO第200027830号、WO第200146185号、WO第200281469号、WO第200281470号、WO 2001080841号、WO第2003084534号、WO第2003093247号、WO第200202095号、WO第200230395号、WO第200272066号、WO第2003063862号、WO第2003072141号、WO第2003072081号、WO第2003119817号、WO第2003008389号、WO第2003007870号、WO第200206278号、WO第200032599号、WO第9924428号、WO 第2004014392号、WO第2004002967号、WO第2004009587号、WO第2004018439号、米国特許出願第2004/0044052号、米国特許第5547950号、米国特許第5700799号、及び独国特許第10034627号は、菌感染症を治療するために有用な抗菌性を有するオキサゾリジノン化合物を開示している。
Aは、以下の式i、ii、iii又はiv:
Wは、(a)CONHR1、
(b)CH2NHR2、
(c)CH2OH、
(d)CH(OH)−CH=CHR1、
(e)CH(OH)C≡CR1、
(f)CH2NH−het、
(g)CH2O−het、
(h)CH2S−het、又は
(i)CH2−het
であり;
Xは、S、SO、SO2又はS=N−C(=O)C1-6アルキルであり;
Y1は、CH、CF又はNであり;
Y2及びY3は、独立に、CH又はCFであり;
R1は、H、C1-6アルキル又はOC1-6アルキルであり;
R2は、C(=O)C1-6アルキル又はCO2(NH)C1-6アルキルであり;
「.....」は、各々独立に、結合であるか又は存在せず;
各々の場合において、C1-6アルキルは、CF3、ハロ、OH、OC1-4アルキル、CN、N3、O(C=O)C1-4 アルキル、C3-6シクロアルキル、NH2、NHC(=O)C1-4アルキル又はC(=O)C1-4アルキルの1つ又はそれ以上で場合により置換され;
hetは、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を環内に有する5員環又は6員環のヘテロ環であり、ここで、het内での各々の炭素原子は、CF3、ハロ、OH、OC1-4アルキル、CN、N3、O(C=O)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、NH2、NHC(=O)C1-4アルキル又はC(=O)C1-4 アルキルの1つ又はそれ以上で場合により置換され;但し、
Aが式iiであり、各々の「.....」が存在しない場合は、R2は、C(=O)C1-6アルキル以外である)
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
薬学的に許容される担体及び式Iの化合物を含む医薬組成物;
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、必要とする対象に投与することによる、哺乳動物における菌感染症を治療する方法;及び
菌感染症を治療するための医薬品を製造するための、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用;
を提供する。
本発明は、又、式Iの化合物を製造するために有用な、新規な中間体及び新規な方法を提供することができる。
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲における以下の用語は、下記の意味を有する。
種々の炭化水素を含む部分構造の炭素原子の数は、その部分構造における炭素原子の最小数と最大数を明示した接頭辞で示され、即ち、接頭辞Ci-jは、整数「i」から、整数
「j」の炭素原子数を含む部分構造を意味する。それ故、例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子を含むアルキルを意味する。
具体的には、アリキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、及びそれらの異性体の形態である。
具体的には、アリケニルは、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、及びそれらの異性体の形態である。
(1)3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミド;
(2)3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
(3)3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミド;
(4)3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
(5)3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メトキシ−アミド;
(6)3−{3,5−ジフルオロ−4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルイミノ)−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル]−フェニル}−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミド;
(7)3−{3,5−ジフルオロ−4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルイミノ)−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル]−フェニル}−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
(8)(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミド;
(9)5(R)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
(10)5(R)−3−[4−(1−オキソ−λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルエステル;
(11)5(R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
(12)5(R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミド;又は
(13)5(R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
が挙げられる。
前記のスキームで記載された一般的方法は、出発物質としてフッ素化ニトロベンゼンの代わりにフッ素化ベンゾニトリル(9)又は安息香酸エステルを用いること以外は適用可能である。必要な出発物質(例えば、3,4,5−トリフルオロベンゾニトリル)は、市販されている。これらの出発物質の中間体10への転換は、アニリン中間体の製造のためのスキームIに記載された方法と同様の方法を用いて、数工程を経て行われる。次いで、中間体10は、当業者に周知の方法を用いて、例えば、SnCl2/HClによりイミンに還元し、次いで、加水分解する方法(Stephenアルデヒド合成)を用いて、ベンズアルデヒド中間体11に転換される。
Org. Chem., 1998, 63, 3333-3336において記載された通り)、エステルアルデヒド中間体12を得る反応を包含している。この物質のヒドロキシルアミンとの反応、それに続く加熱によるメタノール水溶液中での還流により、イソオキサゾリノン環及び中間体13が生成する。この中間体は、N−(ヒドロキシメチル)アセトアミドアセテート(Barnes ら、米国特許第5284863号に記載された通りに製造された)と、DMFの様な非プロトン性溶媒中で反応させ、対応するメチルアセトアミド14に転換させる。
本発明の化合物は、種々の細菌性生物によって引き起こされる伝染性疾病の治療のために使用することができる。
例としては、多耐性ブドウ状球菌(staphylococci)、例えば、S. aureus 及び S. epidermidis;多耐性連鎖球菌(streptococci)、例えば、S. pneumoniae 及び S. pyogenes;そして多耐性腸球菌(Enterococci)、例えば、E. faecalis等;ヘモフィルス(Haemophilus)菌、例えば、H. influenzae;及びモラクセラ(Moraxella)菌、例えば、M. catarrhalis等のグラム陰性好気性菌;並びに、バクテロイデス(bacteroides)及びクロストリディア(clostridia)属等の嫌気性生物;及びマイコバクテリア(Mycobacteria)菌、例えば、M. tuberculosis;及び/又は、Mycobacterium avium等の抗酸性生物が挙げられる。他の例としては、エシェリキア(Escherichia)菌、例えば、大腸菌(E. coli);細胞間微生物、例えば、クラミジア菌(Chlamydia)及び リケッチア菌(Rickettsiae)が挙げられる。
本発明のインビトロでの抗菌性は、(1) National Committee for Clinical Laboratory Standards (Jan. 2003), Methods for dilution antimicrobial tests for bacteria that grow aerobically, Approved Standard (6th ed), M7-A6, NCCLS, Wayne, PA; (2) National Committee for Clinical Laboratory Standards (Mar. 2001), Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria, Approved Standard (5th ed), M11-A4, NCCLS, Wayne, PA; (3) National Committee for Clinical Laboratory Standards (Jan.2003), MIC testing supplemental tables, M100-S13 (for use with M7-A6), NCCLS, Wayne, PA; and (4) Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, etal. Manual of Clinical Microbiology (8th ed) Washington, DC: American Society for Microbiology Press, 2003 において推薦された、以下の手法で評価できる。抗菌性は、MIC値の形で提示することができる。MIC値は、テスト条件下で肉眼で認識可能な増殖を防いだ薬剤の最低濃度である。
式Iの化合物は、そのままの形態で、又は塩として使用して良い。安定な非毒性の酸又は塩基の塩を形成することが望ましい場合、その化合物を薬学的に許容される塩として投与することが適切である。本発明の薬学的に許容される塩の実例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩等の無機塩、並びにトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケトグルタル酸塩及びグリセロリン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
哺乳動物(即ち、ヒト及び動物)における、菌感染症の治療又は闘病のための治療上の使用において、本発明の化合物又はその医薬組成物は、経口的に、非経口的に、局所的に、経直腸的に、経粘膜的に、又は腸内に投与することができる。
直腸への投与としては、座薬の形態が挙げられる。
経粘膜的投与としては、経鼻エアロゾル又は吸入投与が挙げられる。
好ましい投与経路としては、経口及び非経口である。
本発明の医薬組成物は、当業者に周知の方法により、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠化、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセス又はスプレー乾燥により製造することができる。
本発明における用途に好適な医薬組成物としては、意図した目的を達成するため、即ち、感染症の治療又は予防のために、活性成分が十分な量で含有される組成物が挙げられる。より具体的には、治療的有効量とは、疾病の症状を予防、緩和、若しくは改善するための、又は治療中の患者の生存を延長させるのに効果的な化合物の量を意味する。
経口効果
bm = 広幅多重線;
BOC = tert−ブトキシカルボニル;
bd = 広幅二重線;
bs = 広幅一重線;
bt = 広幅三重線;
CDI = 1,10−カルボジイミダゾール;
d = 二重線;
dd = 二重線の二重線;
dq = 四重線の二重線;
dt = 三重線の二重線;
dm = 多重線の二重線;
DMF = ジメチルホルムアミド;
DMAP = ジメチルアミノピリジン;
DIEA = ジイソプロピルエチルアミン;
DMSO = ジメチルスルホキシド;
eq. = 当量;
g = グラム;
h = 時間;
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー;
HATU = N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イル−メチレン]−N−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスファートN−オキシド;
LG = 脱離基;
m = 多重線;
M = モル;
M% = モルパーセント;
max = 最大;
meq = ミリ当量;
mg = ミリグラム;
mL = ミリリットル;
mm = ミリメートル;
mmol = ミリモル;
q = 四重線;
s = 一重線;
t又はtr= 三重線;
TBS = トリブチルシリル;
TFA = トリフルオロ酢酸;
THF = テトラヒドロフラン;
TLC = 薄層クロマトグラフィー;
p−TLC= 分取型薄層クロマトグラフィー;
μL = マイクロリットル;
N = 規定;
MeOH = メタノール;
DCM = ジクロロメタン;
HCl = 塩酸;
ACN = アセトニトリル;
MS = 質量スペクトル法;
rt = 室温;
EtOAc= 酢酸エチル;
EtO = エトキシ;
Ac = アセテート;
NMP = 1−メチル−2−ピロリジノン;
μL = マイクロリットル;
J = カップリング定数;
NMR = 核磁気共鳴;
MHz = メガヘルツ;
Hz = ヘルツ;
m/z = 質量対電荷比;
min = 分;
Boc = tert−ブトキシカルボニル;
CBZ = ベンジルオキシカルボニル;
DCC = 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド;
PyBop= ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミドの製造
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(m,2H),6.57(s,1H),5.70(s,1H),4.99(dd,1H),4.21(m,2H),3.49(m,4H),2.92(dd,2H),2.82(dd,2H),1.90(m,2H);MS−APCI(m/z+)358(M+H)。
I.1,4−チアゼパン−5−オンの製造
(J. Org. Chem. 1960, 25, 1953-1956を参照)
テトラヒドロチオピラン−4−オン1(10g、86mmol)の濃HCl(43mL)溶液を0℃に冷却して、撹拌しながら、ナトリウムアジド(8.4g、129mmol)を、少しずつ30〜60分間に亘って加えた(註:ガス発生)。添加が完了した後、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、そして固体のNa2CO3を小分けして加え(註:ガス発生)、更に、溶液のpHが〜9のアルカリ性になるまで、水を加えて塩を溶解した。アルカリ溶液をDCM(200mL)で希釈し、相を分離し、そして、水層をDCM(3×100mL)で抽出した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、少量の体積(〜20mL)になるまで濃縮し、石油エーテルを加え、そして固形物を濾過して集め、乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:7.52(s,1H),3.39(m,2H)
,2.63(m,2H),2.58(m,4H);MS−APCI(m/z+)131.9(M+H)。
(J. Org. Chem. 1960, 25, 1953-1956を参照)
1,4−チアゼパン−5−オン(9.16g、70mmol)のTHF(271mL)溶液に、0℃で撹拌しながら、LAH(1M/THF、70mL、70mol)を20分間に亘って滴下しながら加えた。反応混合物を、0℃で10分間撹拌し、次いで、室温まで温め、撹拌を2時間続けた。反応混合物に、H2O(2.5mL)、5NのNaOH水溶液(2.5mL)、そしてH2O(9mL)を注意深く連続して加えて反応をクエンチした。濃厚なゲル状沈殿物が生成した。反応混合物をCeliteの小さいパッドを通して濾過し、濾過ケーキをエーテル(300mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、標題の化合物を油状物質として得、それを直ちに次の反応に用いた。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:2.89(t,2H),2.84(t,2H),2.69(t,2H),2.59(t,2H),1.78(m,2H)。
1,2,3−トリフルオロ−5−ニトロ−ベンゼン(11.2g、63mmol)の無水アセトニトリル(90mL)溶液をトリエチルアミン(9.7mL、70mmol)で処理し、その後、アセトニトリル(11mL)中に懸濁させた1,4−チアゼパン(8.2g、70mmol)を徐々に30分間で加えた。混合物を23℃で15時間撹拌し、次いで、H2O(100mL)を加えて反応をクエンチし、黄色の沈殿物を生成した。溶液を濾過し、黄色の固形物を集め、減圧下で乾燥して、標題の化合物を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:7.90(m,2H),3.63(m,4H),2.81(t,2H),2.61(t,2H),1.82(m,2H);MS−APCI(m/z+)274.9(M+H)。
4−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−1,4−チアゼパン (8.4g、31mmol)の無水エタノール(50mL)溶液を、SnCl2・2H2O(28g、122mmol)で処理し、そして1.5時間還流した。混合物を室温まで冷却し、氷水を加え、その後、50%NaOH水溶液を加え、pH11に調整した。溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。未精製の標題の化合物を、更に精製せずに用いた。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:6.17(m,2H),5.37(s,2H),3.18(m,4H),2.79(t,2H),2.60(t,2H),1.80(m,2H);MS−APCI(m/z+)245(M+H)。
3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパニル)−フェニルアミン(7.9g、32mmol)の無水アセトニトリル(15mL)溶液を、LiOTf(5g、32mmol)及び(R)−グリシド酸メチル(3.3g、32mmol)で処理し、そして15時間還流した。15時間後、反応は未だ完了していなかったので、(R)−グリシド酸メチル(3.3g、32mmol)を追加し、そして溶液を更に15時間還流した。混合物を室温まで冷却し、そしてH2O(20mL)を加えて反応をクエンチし、次いで、EtOAc(3×50mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM−EtOAc:0〜10%)で精製し、そして再精製(SiO2、ヘキサン−EtOAc:0〜30%)し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:6.20(m,2H),5.99(dd,1H),5.63(d,1H),4.18(m,1H),3.60(s,3H),3.17−3.22(m,6H),2.77(dd,2H),2.62(dd,2H),1.79(m,2H);MS−APCI(m/z+)347.1(M+H)。
−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルエステルの製造
3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパニル)−フェニルアミノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル6(3.9g、11mmol)の無水アセトニトリル(17mL)溶液を、CDI(2.7g、17mmol)を用いて23℃で処理し、15分間撹拌し、次いで、溶液を50℃で15時間加熱した。反応混合物を、H2O(20mL)を加えてクエンチし、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM−EtOAc:0〜5%)で精製し、標題の化合物を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28(m,2H),5.36(dd,1H),4.32(dd,1H),4.14(dd,1H),3.77(s,3H),3.38(m,4H),2.80(m,2H),2.77(m,2H),1.84(m,2H);MS−APCI(m/z+)373(M+H)。
3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミドの製造
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(m,2H),6.61(s,1H),4.98(dd,1H),4.20(m,2H),3.48(m,4H),2.92(d,3H),2.90(m,2H),2.82(dd,2H),1.90(m,2H);MS−APCI(m/z+)372(M+H)。
3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミドの製造
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:7.86(s,1H),7.62(s,1H),7.36(m,2H),5.21(dd,1H),4.23(dd,1H),3.91(dd,1H),3.43(m,2H),3.27(m,6H),2.07(m,2H);MS−APCI(m/z+)390(M+H)。
I.3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルエステルの製造
3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,4)−チアゼパニル−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.5g、1.3 mmol)のDCM(13mL)溶液を、m−CPBA(0.93g、5.4mmol)を用いて、室温、N2気流下で2時間撹拌して処理した。反応を飽和のNaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、層を分離し、そして水層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM−EtOAc:0〜10%)で精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た。
1HNMR(400MHz,DSMO)δ:7.27(m,2H),5.32(dd,1H),4.25(dd,1H),4.15(dd,1H),3.72(s,3H),3.40(m,2H),3.21(m,6H),2.05(m,2H);MS−APCI(m/z+)405.1(M+H)。
3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミドの製造
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:8.37(m,1H),7.34(m,2H),5.06(dd,1H),4.24(dd,1H),3.99(m,1H),3.42(m,2H),3.27(m,6H),2.65(d,3H),2.07(m,2H);MS−APCI(m/z+)404.1(M+H)。
3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メトキシ−アミドの製造
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:11.80(s,1H),7.35(m,2H),5.01(dd,1H),4.22(dd,1H),4.05(m,1H),3.63(s,3H),3.43(m,2H),3.27(m,6H),2.07(m,2H);MS−APCI(m/z+)420.1(M+H)。
3−{3,5−ジフルオロ−4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルイミノ)−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル]−フェニル}−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミドの製造
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.32(m,2H),5.07(dd,1H),4.31(dd,1H),4.08(dd,1H),3.73(m,4H),3.57(m,1H),3.41(m,2H),3.24(m,1H),2.31(m,1H),2.19(m,1H);MS−APCI(m/z+)469.1(M+H)。
I.3−{3,5−ジフルオロ−4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルイミノ)−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル]−フェニル}−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルエステル
(Okamura H.; Bolm, C. Org. Lett. 2004, 6, 1305-1307を参照)
3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,4)−チアゼパニル−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.2g、0.54 mmol)のDCM(6mL)懸濁液を、トリフルオロアセトアミド(0.12g、1.1mmol)、MgO(0.087g、2.1mmol)、Rh2(Oac)4(0.005g、0.013mmol)及びPhI(Oac)2(0.26g、0.81mmol)を用いて、室温で4時間撹拌しながら処理した。反応混合物を、短いシリカゲルプラグに通し、DCM−MeOH:5%(50mL)で洗浄し、そして減圧下で溶媒を除去した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン−EtOAc:10〜50%)で精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。
1HNMR(400MHz,DSMO)δ:7.17(m,2H),5.02(dd,1H),4.20(dd,1H),4.02(dd,1H),3.82(s,3H),3.71(m,1H),3.60(m,1H),3.57(m,1H),3.38(m,4H),2.37(m,1H),2.17(m,1H);MS−APCI(m/z+)484.1(M+H)。
3−{3,5−ジフルオロ−4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルイミノ)−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル]−フェニル}−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミドの製造
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.32(m,2H),5.07(dd,1H),4.30(dd,1H),4.06(dd,1H),3.74(m,4H),3.41(m,2H),3.23(m,2H),2.81(s,3H),2.29(m,1H),2.19(m,1H);MS−APCI(m/z+)483.1(M+H)。
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミドの製造
1HNMR(400MHz,DMSO)7.77(s,1H),7.53(s,1H),7.37(dd,1H),7.11(m,1H),6.94(dd,1H),4.95(dd,1H),4.16(t,1H),3.91(dd,1H),3.52(m,4H),2.80(m,2H),2.55(t,2H),1.90(m,2H);MS−APCI:10V(m/z+)340.1(M+H)。
I.4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−1,4−チアゼパンの製造
3,4−ジフルオロ−ニトロ−ベンゼン(8.6g、54mmol)の無水アセトニトリル(56mL)溶液を、トリエチルアミン(8.3mL、59.5mmol)で処理し、次いで、アセトニトリル(10mL)に懸濁させた1,4−チアゼパン(7.0g、59.5mmol)を、20分間に亘ってゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、H2O(100mL)を加えて反応をクエンチし、黄色の沈澱物を生成した。懸濁液を氷浴で冷却し、次いで、黄色の固体を集め、減圧下で乾燥し、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−1,4−チアゼパン(11.1g、80%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:7.87(m,2H),6.98(m,1H),3.78(m,4H),2.83(t,2H),2.54(t,2H),1.93(m,2H)MS−APCI:10V(m/z+)257.0(M+H)。
4−(2−ジフルオロ−4−ニトロ−フェニル)−1,4−チアゼパン(10.5g、41mmol)の無水エタノール(67mL)溶液を、SnCl2・2H2O(37g、164mmol)で処理し、そして1.5時間還流した。混合物を室温まで冷却し、そして氷水(100ml)を加え、その後、50%NaOH水溶液を加え、pH11に調整した。溶液を1時間室温で撹拌し、次いで、CH2Cl2(3×150mL)を用いて抽出した。集めた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。未精製の物質を更に精製せずに用いて、標題の化合物をオレンジ色の固体として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:6.71(m,1H),6.24(m,2H),4.78(s,2H),3.29(m,2H),3.25(m,2H),2.73(m,2H),2.62(t,2H),1.84(m,2H);MS−APCI:10V(m/z+)227.1(M+H)。
3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパニル)−フェニルアミン(8.5g、 37.5mmol)の無水アセトニトリル(21mL)溶液を、LiOTf(5.9g、37.6mmol)及び(R)−グリシド酸メチル(3.8g、37.6mmol)を用いて処理し、15時間還流した。15時間後、反応は未だ完了していなかったので、(R)−グリシド酸メチル(0.40g、3.9mmol)を加え、そして溶液を更に24時間還流した。反応が尚、未だ完了していなかったので、(R)−グリシド酸メチル(0.40g、3.9mmol)を追加し、溶液を更に8時間還流した。混合物を室温まで冷却し、H2O(21mL)を加えて反応をクエンチし、次いで、EtOAc(3×50mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。未精製の物質(14.35g)をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM−EtOAc:0〜5%)で精製し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:6.67(m,1H),6.36(dd,1H),5.28(dd,1H),5.61(d,1H),5.32(t,1H),4.15(m,1H),3.57(s,3H),3.19−3.33(m,4H),3.11(m,1H),2.74(m,2H),2.61(t,2H),1.85(m,2H);MS−APCI:10V(m/z+)329.1(M+H)。
2(R)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパニル)−フェニルアミノ]−2−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(1.8g、5.6mmol)の無水アセトニトリル(13mL)溶液を、CDI(1.6g、8.4mmol)を用いて、23℃で処理し、15分間撹拌し、次いで、溶液を50℃に加熱し、終夜その温度に保持した。反応混合物を室温まで冷却した後、H2O(12mL)を加えてクエンチし、そしてEtOAc(3×13mL)で抽出した。集めた有機層をブライン(13mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。未精製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM−EtOAc:0〜3%)で精製し、標題の化合物をベージュ色の固体として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ:7.29(dd,1H),7.08(m,1H),6.89(dd,1H),5.22(dd,1H),4.25(t,1H),4.03(dd,1H),3.70(s,3H),3.52(m,4H),2.80(m,2H),2.54(t,2H),1.89(m,2H);MS−APCI:10V(m/z+)355.1(M+H)。
5(R)− 3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド
1HNMR(400MHz,DMSO)8.30(s,1H),7.36(dd,1H),7.10(dd,1H),6.91(t,1H),4.99(dd,1H),4.17(t,1H),3.90(dd,1H),3.53(m,4H),2.80(m,2H),2.61(d,3H),2.55(m,2H),1.90(m,2H);MS−APCI:10V(m/z+)354.1(M+H)。
5(R)−3−[4−(1−オキソ−λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 メチルエステル
1HNMR(400MHz,DSMO)7.41(dd,1H),7.14(dd,1H),6.98(dd,1H),5.27(dd,1H),4.29(td,1H),4.08(m,1H),3.70(s,3H),3.53−3.60(m,1H),3.30−3.39(m,2H),3.14(m,1H),2.96(m,3H)2.81−2.87(m,1H),2.33(m,1H),1.89(m,1H),MS−APCI:10V(m/z+)371.1(M+H)。
5(R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド
1HNMR(400MHz,DSMO)8.31(s,1H),7.43(dd,1H),7.14(dd,1H),6.98(t,1H),5.00(dd,1H),4.18(t,1H),3.91(m,1H),3.59(m,1H),3.38(m,2H),3.16(m,1H),2.82−3.04(m,4H),2.61(d,3H),2.33(m,1H),1.90(m,1H);MS−APCI:10V(m/z+)370.1(M+H)。
5(R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 アミド
1HNMR(400MHz,DMSO)7.39(dt1H),7.11(dt,1H),6.95(dd,1H),4.93(dd,1H),4.16(td,1H),3.88(m,1H),3.56(m,1H),3.52(s,2H),3.36(m,1H),3.26(m,1H),3.13(m,1H),3.00(m,3H),2.89(m,1H),2.31(m,1H),1.90(m,1H);MS−APCI:10V(m/z+)356.1(M+H)。
5(R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミドの製造
1HNMR(400MHz,DSMO)8.31(d,1H),7.44(dd,1H),7.16(m,1H),7.01(dd,1H),5.00(dd,1H),4.18(t,1H),3.93(dd,1H),3.49(m,2H),3.37(m,4H),3.20(m,2H),2.61(d,3H),2.06(m,2H);MS−APCI:10V(m/z+)386.0(M+H)。
3−[4−(1−オキソ−λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.50g、1.41mmol)のジクロロメタン(14ml)溶液を、3−クロロ過安息香酸(1.27g、5.6mmol)を用いて、室温で終夜撹拌しながら処理した。反応溶液を飽和のNaHCO3水溶液(10ml)でクエンチし、相を分離し、水相をジクロロメタン(3×5ml)で抽出した。集めた有機物をブライン(5ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。未精製の物質を分取型薄層クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の10%MeOH)で精製し、3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.08g、14.5%)を白色固体として得た。
1HNMR(400MHz,DSMO)7.41(dd,1H),7.16(dd,1H),7.02(dd,1H),5.27(dd,1H),4.26(t,1H),4.08(dd,1H),3.70(s,3H),3.49(m,2H),3.38(m,4H),3.20(m,2H),2.06(m,2H);MS−APCI:10V(m/z+)387.0(M+H)。
Claims (13)
- 式I:
式中、
Aは、以下の式i、ii、iii又はiv;
Wは、(a)CONHR1、
(b)CH2NHR2、
(c)CH2OH、
(d)CH(OH)−CH=CHR1、
(e)CH(OH)C≡CR1、
(f)CH2NH−het、
(g)CH2O−het、
(h)CH2S−het、又は
(i)CH2−het
であり;
Xは、S、SO、SO2又はS=N−C(=O)C1-6アルキルであり;
Y1は、CH、CF又はNであり;
Y2及びY3は、独立に、CH又はCFであり;
R1は、H、C1-6アルキル又はOC1-6アルキルであり;
R2は、CO2(NH)C1-6アルキルであり;
「.....」は、各々独立に、結合であるか又は存在せず;
各々の場合において、C1-6アルキルは、CF3、ハロ、OH、OC1-4アルキル、CN、N3、O(C=O)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、NH2、NHC(=O)C1-4アルキル又はC(=O)C1-4アルキルの1つ又はそれ以上で場合により置換され;そして
hetは、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を環内に有する5員環又は6員環のヘテロ環であり、ここで、het内での各々の炭素原子は、CF3、ハロ、OH、OC1-4アルキル、CN、N3、O(C=O)C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、NH2、NHC(=O)C1-4アルキル又はC(=O)C1-4 アルキルの1つ又はそれ以上で場合により置換される。 - XがSO2である、請求項2に記載の化合物。
- 化合物が、
(a)3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミド;
(b)3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
(c)3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミド;
(d)3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
(e)3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メトキシ−アミド;
(f)3−{3,5−ジフルオロ−4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルイミノ)−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル]−フェニル}−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミド;
(g)3−{3,5−ジフルオロ−4−[1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルイミノ)−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル]−フェニル}−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
(h)(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミド;
(i)5(R)− 3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
(j)5(R)−3−[−フルオロ−4−(1−オキソ−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
(k)5(R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−1λ4−[1,4]チアゼパン−4−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸アミド;又は
(l)5(R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イル)−3−フルオロ−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸メチルアミド;
である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 菌感染症を治療するための医薬品を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 請求項1の化合物が、経口的に、非経口的に、局所的に、経直腸的に、又は鼻腔内に投与される、請求項6に記載の使用。
- 化合物が約0.1〜約100mg/kg体重/日の量で投与される、請求項6に記載の使用。
- 菌感染症は、耳感染症、眼感染症、気道感染症、皮膚及び皮膚構造感染症、細菌性心内膜炎、骨髄炎、心内膜炎、又は糖尿病足である、請求項6に記載の使用。
- 菌感染症は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性生物体、及び抗酸性生物体によって引き起こされる、請求項6に記載の使用。
- 菌感染症は、ブドウ状球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococci)、腸球菌(Enterococci)、ヘモフィルス菌(Haemophilus)、モラクセラ菌(Moraxella)、バクテロイデス菌(bacteroides)、クロストリディア菌(clostridia)、マイコバクテリア菌(Mycobacteria)、又はクラミジア菌(Chlamydia)により引き起こされる、請求項6に記載の使用。
- ブドウ状球菌(staphylococci)が、S. aureus 及び S. epidermidisであり;連鎖球菌(streptococci)が、S. pneumoniae of S. pyogenesであり;腸球菌(Enterococci)が、E. faecalisであり;ヘモフィルス菌(Haemophilus)が、H. influenzaeであり;モラクセラ菌(Moraxella)が、M. catarrhalisであり;そして、マイコバクテリア菌(Mycobacteria)が、M. tuberculosis;又はMycobacterium aviumである、請求項11に記載の使用。
- 菌感染症は、市中感染性肺炎、又は多剤耐性 S. aureus により起こされる感染症である、請求項6に記載の使用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Families Citing this family (5)
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Cited By (3)
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