JP2008520575A - プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤およびその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008520575A JP2008520575A JP2007541423A JP2007541423A JP2008520575A JP 2008520575 A JP2008520575 A JP 2008520575A JP 2007541423 A JP2007541423 A JP 2007541423A JP 2007541423 A JP2007541423 A JP 2007541423A JP 2008520575 A JP2008520575 A JP 2008520575A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- ethyl
- acid
- bromo
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 118
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 241
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 130
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 69
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 101001087394 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 52
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 claims description 49
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 47
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 47
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 45
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 108010015832 Non-Receptor Type 2 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 claims description 20
- 102100033141 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 10
- NCEMUOYFYLEORV-UHFFFAOYSA-N difluoromethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)F NCEMUOYFYLEORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- LWQBVYHBVQZYHA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[difluoro(phosphono)methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 LWQBVYHBVQZYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HXAJZSNUGJUYGQ-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-3-methylphenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(F)(F)P(O)(O)=O)=C1Br HXAJZSNUGJUYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GKXZPWCKMKSOMH-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(4-phenylbutylcarbamoyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C(=O)NCCCCC1=CC=CC=C1 GKXZPWCKMKSOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GNQQLTLSVIWPPQ-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[2-(methanesulfonamido)-3-(methylamino)-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CNC(=O)C(NS(C)(=O)=O)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 GNQQLTLSVIWPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CNFLLXDQWFMNND-UHFFFAOYSA-N [[4-(azidomethyl)-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)(F)C1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1Br CNFLLXDQWFMNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYYCRUKSPPDQGK-UHFFFAOYSA-N [difluoro-[4-(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RYYCRUKSPPDQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ANBXGNBZLCKVKT-UHFFFAOYSA-N [difluoro-[4-[3-[4-(3-hydroxy-2-methoxycarbonylphenoxy)butylamino]-3-oxopropyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCCCCNC(=O)CCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 ANBXGNBZLCKVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GXAVSSUIGGTYJD-LJAQVGFWSA-N benzyl n-[(2s)-3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-1-oxo-1-(4-phenoxybutylamino)propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCOC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GXAVSSUIGGTYJD-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ANVUVIUKLZZZEH-UHFFFAOYSA-N [(1-bromonaphthalen-2-yl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C21 ANVUVIUKLZZZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMAAJBAKFKWPHJ-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(cyanomethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)(F)C1=CC=C(CC#N)C=C1Br UMAAJBAKFKWPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCTVVIQINCKDAN-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[2-(5-phenylpentanoylamino)ethyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CCNC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BCTVVIQINCKDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTJWARUUQUGOED-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[2-[ethyl-(2-phenylacetyl)amino]ethyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)N(CC)CCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 XTJWARUUQUGOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTSZCQOWKXZNFO-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[2-[ethyl-(2-phenylcyclopropanecarbonyl)amino]ethyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)C1C(=O)N(CC)CCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 NTSZCQOWKXZNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBDWCOREFQJOGX-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[2-oxo-2-(2-phenylethylamino)ethyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CC(=O)NCCC1=CC=CC=C1 GBDWCOREFQJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGYDEWVHWYTGPM-UHFFFAOYSA-N [[4-(2-acetamidoethyl)-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(=O)NCCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 DGYDEWVHWYTGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNCLVFKSRHDRJR-UHFFFAOYSA-N [[4-(2-aminoethyl)-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound NCCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 CNCLVFKSRHDRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHOWECQUASIART-UHFFFAOYSA-N [[4-[2-(benzenesulfonamido)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CC(C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MHOWECQUASIART-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- AQCGHKYDSFCCQT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-4-[difluoro(phosphono)methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 AQCGHKYDSFCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YSQYPTLMBAKCEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[difluoro(phosphono)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 YSQYPTLMBAKCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFDFJZFOUHOKIF-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-3,4-dimethylphenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1C PFDFJZFOUHOKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NILQSKVEYCYOCX-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-4-carbamoylphenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 NILQSKVEYCYOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLCQCDVPGQMELI-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-4-methylphenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 FLCQCDVPGQMELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMXVASRPELQZDF-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-4-propan-2-ylphenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 PMXVASRPELQZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPEFPWNOUCLEDY-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-5-ethoxyphenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(O)=O)=C1 QPEFPWNOUCLEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHSBWOHLPJVUGD-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-5-hydroxyphenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(O)=O)=C1 ZHSBWOHLPJVUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONQLTDUMXPKKRF-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-5-iodophenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)(F)C1=CC(I)=CC=C1Br ONQLTDUMXPKKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJIWWUQWGFFJCW-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-5-methoxyphenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(O)=O)=C1 RJIWWUQWGFFJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXWRDOHNZJLNNH-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-5-methylphenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(O)=O)=C1 FXWRDOHNZJLNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJMKRLUXZABPDI-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-5-phenylphenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 BJMKRLUXZABPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXSASDIBFQXVNY-UHFFFAOYSA-N [(3-bromonaphthalen-2-yl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC2=C1 PXSASDIBFQXVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRKNUXJFGHOFFH-UHFFFAOYSA-N [(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC2=C1OCO2 ZRKNUXJFGHOFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVTKIOGITHHMSA-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 LVTKIOGITHHMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEADISZTTGRUHS-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(ethylaminomethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CCNCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 XEADISZTTGRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVAFSHKQCNBPET-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(hydrazinylmethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound NNCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 PVAFSHKQCNBPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCDWNZOCMBQSLK-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(hydroxymethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 KCDWNZOCMBQSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZCTWMVLDOUEBG-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(trifluoromethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)(F)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Br JZCTWMVLDOUEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLFWJVFLUZDSKT-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CCNCCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 BLFWJVFLUZDSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOHAFRQTZMEEHZ-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[2-[(2-phenylacetyl)amino]ethyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 YOHAFRQTZMEEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUCLRFPXPQLEOL-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[2-[(2-phenylcyclopropanecarbonyl)amino]ethyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CCNC(=O)C1C(C=2C=CC=CC=2)C1 PUCLRFPXPQLEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEQQPZKJTQUUHT-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[2-[ethyl(3-phenylpropanoyl)amino]ethyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(=O)N(CC)CCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 XEQQPZKJTQUUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBJVXAGAMGJGMA-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[3-(dimethylamino)-2-(methanesulfonamido)-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C(NS(C)(=O)=O)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 WBJVXAGAMGJGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLNLWLDQZPIKMB-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-5-(bromomethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)(F)C1=CC(CBr)=CC=C1Br HLNLWLDQZPIKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHTHHCSAEPMCKY-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Br FHTHHCSAEPMCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADQRUBWJOBSRJE-UHFFFAOYSA-N [[4-(2-acetamido-3-amino-3-oxopropyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(N)=O)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 ADQRUBWJOBSRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JERBMHCGNORUOT-UHFFFAOYSA-N [[4-(2-acetamidoethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(=O)NCCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 JERBMHCGNORUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATMVMYUKAXYVKT-UHFFFAOYSA-N [[4-(2-benzamidoethyl)-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 ATMVMYUKAXYVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXRNYIJXYUVVIY-UHFFFAOYSA-N [[4-(acetamidomethyl)-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 RXRNYIJXYUVVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZDGZLFQIUIGQY-UHFFFAOYSA-N [[4-(benzamidomethyl)-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=CC=C1 MZDGZLFQIUIGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRCNYGBCKMXBJA-FQEVSTJZSA-N [[4-[(2s)-2-(2-aminoethylsulfonylamino)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@H](NS(=O)(=O)CCN)C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 HRCNYGBCKMXBJA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- HZSYZFMBFJUQOC-MHZLTWQESA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-(3-benzylanilino)-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NC=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HZSYZFMBFJUQOC-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 2
- NIQWQRQLKFLVKP-FQEVSTJZSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCN1C=NC=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NIQWQRQLKFLVKP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- NJXDPJNUTHQVLP-QHCPKHFHSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)propylamino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NJXDPJNUTHQVLP-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- KRFKKHROOFTGLW-QHCPKHFHSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[3-(3-chlorophenoxy)propylamino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C=C(Cl)C=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KRFKKHROOFTGLW-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- SYJAZPCANKBAHT-QHCPKHFHSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[3-(4-bromophenoxy)propylamino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C=CC(Br)=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SYJAZPCANKBAHT-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- GHMUYBHIIYXOBO-QHCPKHFHSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[3-(4-chlorophenoxy)propylamino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C=CC(Cl)=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHMUYBHIIYXOBO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- HXYCBCNFBXJDFW-NRFANRHFSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[3-[(2-nitrophenyl)sulfonylamino]propylamino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCNS(=O)(=O)C=1C(=CC=CC=1)[N+]([O-])=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HXYCBCNFBXJDFW-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- PVWASWMDZKUODL-VWLOTQADSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[3-[3-(dimethylamino)phenoxy]propylamino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OCCCNC(=O)[C@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)P(O)(O)=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PVWASWMDZKUODL-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- LXPPFBVQZVVVIS-DEOSSOPVSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[4-(2-methoxycarbonylphenoxy)butylamino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OCCCCNC(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 LXPPFBVQZVVVIS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- LPBLMEBVSWYONY-SANMLTNESA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[4-(3-chlorophenoxy)anilino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NC=1C=CC(OC=2C=C(Cl)C=CC=2)=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LPBLMEBVSWYONY-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 2
- WSWQHUCVXLPOAD-QFIPXVFZSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[4-(3-hydroxy-2-methoxycarbonylphenoxy)butylamino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCCCCNC(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 WSWQHUCVXLPOAD-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- GZULBMOSTZPQHG-MHZLTWQESA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[4-(4-methoxyanilino)anilino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(C=C1)=CC=C1NC(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 GZULBMOSTZPQHG-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 2
- SVVLLMDYFHJQCL-QFIPXVFZSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[[3-(4-chloroanilino)-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCC(=O)NC=1C=CC(Cl)=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SVVLLMDYFHJQCL-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- CLXGVTYGKSOUPR-SANMLTNESA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxo-3-(3-phenoxyanilino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NC=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CLXGVTYGKSOUPR-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 2
- RNEMGNWWYABGOO-QHCPKHFHSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxo-3-(3-phenoxypropylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RNEMGNWWYABGOO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- PVZFNYKNQMFXRU-VWLOTQADSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxo-3-(3-quinolin-4-yloxypropylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C2=CC=CC=C2N=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVZFNYKNQMFXRU-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- JJTHQQOWKYJTKS-DEOSSOPVSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxo-3-(4-phenoxybutylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCOC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JJTHQQOWKYJTKS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- SOSOQSSQLQOYEA-DEOSSOPVSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SOSOQSSQLQOYEA-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- DHIGWNPHKBRANX-DEOSSOPVSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxo-3-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)N1CCC(CC1)N1CCCCC1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DHIGWNPHKBRANX-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- MYXWSOWMEXCJHR-FQEVSTJZSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxo-3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propylamino]propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCN1C(CCC1)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MYXWSOWMEXCJHR-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- USKVRQMJPHKYJN-QHCPKHFHSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxo-3-[3-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]propylamino]propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C=CC(OC(F)(F)F)=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 USKVRQMJPHKYJN-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- DSDGSBPCGLAPDY-QHCPKHFHSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxo-3-[3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamino]propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DSDGSBPCGLAPDY-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- SKMNGUUHGQCGQQ-IWXKUNQBSA-N [[4-[(2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxo-3-[[(e)-4-phenylbut-3-enyl]amino]propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC\C=C\C=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SKMNGUUHGQCGQQ-IWXKUNQBSA-N 0.000 claims description 2
- VYVCXDHTVYZPPS-FQEVSTJZSA-N [[4-[(2s)-2-(dimethylsulfamoylamino)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@H](NS(=O)(=O)N(C)C)C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 VYVCXDHTVYZPPS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- XZRVDGWTDKXRNI-PMERELPUSA-N [[4-[(2s)-2-(dodecylsulfonylamino)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@H](NS(=O)(=O)CCCCCCCCCCCC)C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 XZRVDGWTDKXRNI-PMERELPUSA-N 0.000 claims description 2
- TWVDBZJVGWGTGR-DEOSSOPVSA-N [[4-[(2s)-2-[(3,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TWVDBZJVGWGTGR-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- ORUFVACLNQLZOT-QFIPXVFZSA-N [[4-[(2s)-2-[(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)sulfonylamino]-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 ORUFVACLNQLZOT-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- MDZWXCUCZNAYND-DEOSSOPVSA-N [[4-[(2s)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MDZWXCUCZNAYND-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- APEYGNGASZEXLR-UMSFTDKQSA-N [[4-[(2s)-2-[(4-dodecylphenyl)sulfonylamino]-3-[4-(3-hydroxy-2-methoxycarbonylphenoxy)butylamino]-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(CCCCCCCCCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)NCCCCOC=1C(=C(O)C=CC=1)C(=O)OC)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 APEYGNGASZEXLR-UMSFTDKQSA-N 0.000 claims description 2
- HJAIMZALPCYXQM-SANMLTNESA-N [[4-[(2s)-3-(3-anilinoanilino)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NC=1C=C(NC=2C=CC=CC=2)C=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HJAIMZALPCYXQM-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 2
- ALFGVWGOCODNPT-SANMLTNESA-N [[4-[(2s)-3-(4-anilinoanilino)-2-(benzenesulfonamido)-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NC=1C=CC(NC=2C=CC=CC=2)=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ALFGVWGOCODNPT-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 2
- VGOLLAIUXACORX-KRWDZBQOSA-N [[4-[(2s)-3-(dimethylamino)-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(C)C)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 VGOLLAIUXACORX-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- WOZLRTTXYASTSX-DEOSSOPVSA-N [[4-[(2s)-3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)propylamino]-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WOZLRTTXYASTSX-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- DIBJIBHLUSPSGP-DEOSSOPVSA-N [[4-[(2s)-3-[3-(4-acetyl-2-nitrophenoxy)propylamino]-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCCCNC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 DIBJIBHLUSPSGP-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- KZTXXRNWHUYRDC-DEOSSOPVSA-N [[4-[(2s)-3-[3-(4-acetyl-3,5-dimethoxyphenoxy)propylamino]-2-(benzenesulfonamido)-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound COC1=C(C(C)=O)C(OC)=CC(OCCCNC(=O)[C@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)P(O)(O)=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 KZTXXRNWHUYRDC-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- IJEJQRZMDJFOKJ-DEOSSOPVSA-N [[4-[(2s)-3-[3-(4-chlorophenoxy)propylamino]-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IJEJQRZMDJFOKJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- VXNJAARUNZEXCA-FQEVSTJZSA-N [[4-[(2s)-3-[3-(dimethylamino)propylamino]-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCCN(C)C)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 VXNJAARUNZEXCA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- NKBIURPGQWFCGU-UHFFFAOYSA-N [[4-[2-(benzenesulfonamido)-3-[4-(3-hydroxy-2-methoxycarbonylphenoxy)butylamino]-3-oxopropyl]-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCCCCNC(=O)C(NS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 NKBIURPGQWFCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBVSNDWAWDBMFO-UHFFFAOYSA-N [[4-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WBVSNDWAWDBMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPPBLKWPBJZRHM-UHFFFAOYSA-N [[4-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylamino]-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)NC(C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 VPPBLKWPBJZRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQDMWJKMSRNXMP-UHFFFAOYSA-N [difluoro-(2-fluoro-4-methylphenyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(F)=C1 AQDMWJKMSRNXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYOACVLNQWWVEG-UHFFFAOYSA-N [difluoro-(2-iodo-4-methylphenyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(I)=C1 TYOACVLNQWWVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNGSMLIHVPUVKD-UHFFFAOYSA-N [difluoro-(4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 WNGSMLIHVPUVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWPSCQJBTHNEIR-IBGZPJMESA-N [difluoro-[4-[(2s)-2-(methanesulfonamido)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@H](NS(=O)(=O)C)C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 UWPSCQJBTHNEIR-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- YQJLUTHROBSAPQ-MHZLTWQESA-N [difluoro-[4-[(2s)-2-(naphthalen-1-ylsulfonylamino)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 YQJLUTHROBSAPQ-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 2
- FKQFMAAUDXMSDF-VWLOTQADSA-N [difluoro-[4-[(2s)-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 FKQFMAAUDXMSDF-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- IZKLYYQUFLVISA-VWLOTQADSA-N [difluoro-[4-[(2s)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 IZKLYYQUFLVISA-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- RBUHYYBPDAJBJZ-SFHVURJKSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-(3-hydroxypropylamino)-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCCCO)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 RBUHYYBPDAJBJZ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- HISWQYJBLMVRMZ-QFIPXVFZSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCN1CCOCC1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HISWQYJBLMVRMZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- AKHSNDRFDTXILC-VWLOTQADSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-[3-(4-methoxyphenoxy)propylamino]-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCCCNC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 AKHSNDRFDTXILC-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- BRZBSRUFUDZXJM-VWLOTQADSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-[3-(4-methylphenoxy)propylamino]-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OCCCNC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 BRZBSRUFUDZXJM-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- QNJIVZJROFLYFP-VWLOTQADSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-[4-(2-methoxycarbonyl-3-methylphenoxy)butylamino]-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1OCCCCNC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 QNJIVZJROFLYFP-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- JMGCLEPURJEKIZ-VWLOTQADSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-[4-(2-methoxycarbonylphenoxy)butylamino]-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OCCCCNC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 JMGCLEPURJEKIZ-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- AXBFFMJSJUQLNQ-KRWDZBQOSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-[4-(3-hydroxy-2-methoxycarbonylphenoxy)butylamino]-2-(methanesulfonamido)-3-oxopropyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCCCCNC(=O)[C@@H](NS(C)(=O)=O)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 AXBFFMJSJUQLNQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- AJAFJSIFWSOGBK-QHCPKHFHSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-[4-(3-hydroxy-2-methoxycarbonylphenoxy)butylamino]-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCCCCNC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 AJAFJSIFWSOGBK-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- UBMGGUAIRWYMSF-VWLOTQADSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-[4-(3-hydroxyphenoxy)butylamino]-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound OC1=CC=CC(OCCCCNC(=O)[C@H](CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)P(O)(O)=O)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 UBMGGUAIRWYMSF-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- UKWBIKNXIIPZBM-DEOSSOPVSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-(3-phenylpropylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UKWBIKNXIIPZBM-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- APUHPNVAGPVMAV-NDEPHWFRSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-oxo-2-[(6-phenoxypyridin-3-yl)sulfonylamino]-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 APUHPNVAGPVMAV-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 2
- ZGEHVAJCZQWROA-VWLOTQADSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZGEHVAJCZQWROA-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- CXHRHKNXSMJBFN-NRFANRHFSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)-2-(propan-2-ylsulfonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@H](NS(=O)(=O)C(C)C)C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 CXHRHKNXSMJBFN-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- RSBCLFQWPQUALZ-QFIPXVFZSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)-2-(pyridin-2-ylsulfonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 RSBCLFQWPQUALZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- PDVLNTIPFCMIOR-QHCPKHFHSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)-2-(pyridin-3-ylsulfonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 PDVLNTIPFCMIOR-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- IZJZGMAZZOCHMX-NRFANRHFSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)-2-(thiophen-2-ylsulfonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 IZJZGMAZZOCHMX-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- AJFGAFFXEPUAFB-SFHVURJKSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)-2-(trifluoromethylsulfonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@H](NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)NCCCCC1=CC=CC=C1 AJFGAFFXEPUAFB-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- UFMRMFNSOSABOQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-bromo-4-(difluorooxyphosphorylmethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(CP(=O)(OF)OF)C(Br)=C1 UFMRMFNSOSABOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZWLPLVUKPDGHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-2-(methanesulfonamido)propanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CC(NS(C)(=O)=O)C(O)=O)C=C1Br XZWLPLVUKPDGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MISFUUFUTXLAFN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CC(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MISFUUFUTXLAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZZYKIFPEUOMJK-UHFFFAOYSA-N [(2-bromo-4-fluorophenyl)-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)(F)C1=CC=C(F)C=C1Br LZZYKIFPEUOMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQJLNQAFCLJWAO-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CN1CC=CC1 YQJLNQAFCLJWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVDDZOINNDZQIX-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(diethylaminomethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 IVDDZOINNDZQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZGMQVBMVKRJHR-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CN1CCOCC1 MZGMQVBMVKRJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWBOQUIEWHDWOT-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CN1CCCCC1 PWBOQUIEWHDWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DZKLHXPSPRMMMN-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CN1CCCC1 DZKLHXPSPRMMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFFFSSINZVGUNU-NRFANRHFSA-N [[2-bromo-4-[(2s)-3-[4-(3-hydroxy-2-methoxycarbonylphenoxy)butylamino]-3-oxo-2-(pyridin-3-ylsulfonylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCCCCNC(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=1C=NC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 SFFFSSINZVGUNU-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- IWSHAJVPHZVXLT-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 IWSHAJVPHZVXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAVUZWKLWOSJNP-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 SAVUZWKLWOSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IDWMPHDOYIXFAC-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[2-(ethylsulfonylamino)-3-(methylamino)-3-oxopropyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)NC(C(=O)NC)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 IDWMPHDOYIXFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLEMMFHTFYLNFB-UHFFFAOYSA-N [[4-(azetidin-1-ylmethyl)-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CN1CCC1 QLEMMFHTFYLNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVGMDNVZZCJFDO-UHFFFAOYSA-N [[4-[2-(benzoyloxyamino)ethyl]-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CCNOC(=O)C1=CC=CC=C1 OVGMDNVZZCJFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNYMMSCYTVWKIJ-UHFFFAOYSA-N [[4-[3-amino-2-(ethylsulfonylamino)-2-methyl-3-oxopropyl]-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)NC(C)(C(N)=O)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 BNYMMSCYTVWKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KQRXJCBOVUKBNT-UHFFFAOYSA-N [[4-[3-amino-2-(methanesulfonamido)-2-methyl-3-oxopropyl]-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical group CS(=O)(=O)NC(C(N)=O)(C)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 KQRXJCBOVUKBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 13
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 102000002072 Non-Receptor Type 1 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 abstract 3
- 108010015847 Non-Receptor Type 1 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 abstract 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 100
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 99
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 74
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 68
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 67
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000463 material Substances 0.000 description 34
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 30
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 20
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 19
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 18
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 15
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 14
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- VVFGLBKYBBUTRO-UHFFFAOYSA-N 1-[difluoromethyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)F)OCC VVFGLBKYBBUTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 7
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 6
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- SEUSTQWNBAYGOB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminobutoxy)-6-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCCCCN SEUSTQWNBAYGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 4
- QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[bromo(difluoro)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)(F)Br)OCC QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZURCNMVMTUMBH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(bromomethyl)-1-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]benzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1Br SZURCNMVMTUMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 4
- PSZHWCBRVWAJBJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]benzoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1Br PSZHWCBRVWAJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 4
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 4
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 4
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N trans-2-Phenylcyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQJQKMOAICSMME-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]-4-methylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(C)C=C1Br XQJQKMOAICSMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUBACRXXWHGOHK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C(Cl)=O)=C1 LUBACRXXWHGOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 3
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028516 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase U Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001469 poly(aryloxy)thionylphosphazene Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- JODHHBYCTMUOGP-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-ethoxyphenyl)-diethoxyphosphorylmethanone Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C(C(=O)P(=O)(OCC)OCC)=C1 JODHHBYCTMUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUMNFZOGFWMOIB-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-iodophenyl)-diethoxyphosphorylmethanone Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)C1=CC(I)=CC=C1Br FUMNFZOGFWMOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALDDDKFXEDPKBM-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-methylphenyl)-diethoxyphosphorylmethanone Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)C1=CC(C)=CC=C1Br ALDDDKFXEDPKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- YUUGGKGLRZXBSB-YTTGMZPUSA-N (2s)-3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylamino]-n-(4-phenylbutyl)propanamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C(N(C)C)C=CC=C12 YUUGGKGLRZXBSB-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- IZPGFJGQTYCUQO-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CN1CCCCC1 IZPGFJGQTYCUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAAQIBGCHKCZGI-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O BAAQIBGCHKCZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBWLPADTPZAXRI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC(OC)=CC=C1Br DBWLPADTPZAXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBSGEAPKXCFNTH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C(I)=C1 NBSGEAPKXCFNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- VWGZFKBEAPNCJK-UHFFFAOYSA-N 2-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]-5-methylaniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(C)C=C1N VWGZFKBEAPNCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFHYCNXVEWPYAB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-iodo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C(Br)=C1 LFHYCNXVEWPYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLAKKSAFIZVHJP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C(Br)=C1 PLAKKSAFIZVHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPAAYRSBEOPROG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-iodo-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(I)C(Br)=C1 YPAAYRSBEOPROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQDRMTDACLJNPW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Br BQDRMTDACLJNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZCQJXVXRYIJQE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(Cl)=O)=C1 RZCQJXVXRYIJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVHYSMVSLDIUCM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C(F)=C1 XVHYSMVSLDIUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical group ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical group OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 2
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- VGEZQDLUUUMMIQ-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methanol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CO)C=C1Br VGEZQDLUUUMMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N indole-3-butyric acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CNC2=C1 JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFJCJOBIONHKJL-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-iodophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(I)C=C1 FFJCJOBIONHKJL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- LITLQGRHLUOAPP-FQEVSTJZSA-N methyl (2s)-3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LITLQGRHLUOAPP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- CVOAWDGALWQREF-MHZLTWQESA-N methyl 2-[4-[[(2s)-3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]butoxy]-6-hydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCOC=1C(=C(O)C=CC=1)C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CVOAWDGALWQREF-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- RJXTZOGAGMFFRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[2-(benzenesulfonamido)-3-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]propanoyl]amino]butoxy]-6-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CC(C(=O)NCCCCOC=1C(=C(O)C=CC=1)C(=O)OC)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RJXTZOGAGMFFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- UAVXQKZPFUNHAI-MHZLTWQESA-N tert-butyl (2s)-2-(benzhydrylideneamino)-3-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UAVXQKZPFUNHAI-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTDOYHDAMQOKM-UHFFFAOYSA-N (1-bromonaphthalen-2-yl)-diethoxyphosphorylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(C(O)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 NDTDOYHDAMQOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGJSLOJPDRINAW-UHFFFAOYSA-N (1-bromonaphthalen-2-yl)-diethoxyphosphorylmethanone Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(C(=O)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 CGJSLOJPDRINAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFIKSXXMQFTKY-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-ethoxyphenyl)-diethoxyphosphorylmethanol Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C(C(O)P(=O)(OCC)OCC)=C1 MYFIKSXXMQFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMPGLOFEDUKBW-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-methoxyphenyl)-diethoxyphosphorylmethanone Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)C1=CC(OC)=CC=C1Br PDMPGLOFEDUKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLCXSSMOIOBAH-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-(benzenesulfonamido)-3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-n-(4-phenylbutyl)propanamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HOLCXSSMOIOBAH-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- OYXXJRHZHGHHJG-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-(4-iodophenyl)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(I)C=C1 OYXXJRHZHGHHJG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MISFUUFUTXLAFN-IBGZPJMESA-N (2s)-3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MISFUUFUTXLAFN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- AEYZGVAWMUOSPB-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)-diethoxyphosphorylmethanol Chemical compound C1=C(Br)C(C(O)P(=O)(OCC)OCC)=CC2=C1OCO2 AEYZGVAWMUOSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCHBCNULLHZRN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CN(C)C)C=C1Br MJCHBCNULLHZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXMWVNOYAQROK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-aminopropoxy)-3-nitrophenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCN)C([N+]([O-])=O)=C1 HGXMWVNOYAQROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWGNCUWZHGWFSA-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methyl]-2,5-dihydropyrrole Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CN1CC=CC1 AWGNCUWZHGWFSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWPPAGDXANMPL-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CN1CCN(C)CC1 YFWPPAGDXANMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRBBMUQSQMUSHI-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methyl]azetidine Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CN1CCC1 GRBBMUQSQMUSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSUDPUZYYREQI-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidine Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CN1CCCC1 SYSUDPUZYYREQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIXAOWJLDSUPPN-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methylamino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]urea Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CNNC(=O)NOC(C)(C)C)C=C1Br DIXAOWJLDSUPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRABBFXFHFYLIA-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]-2-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(C)C=C1I NRABBFXFHFYLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZKDLEZGHWWNQK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 MZKDLEZGHWWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGUXEZVBLMVRV-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=C(C=O)C=CC2=C1 CYGUXEZVBLMVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYCDXAZCHMPSJ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 DKYCDXAZCHMPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VKSZMSGWTSIBAP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-n-(2-phenylethyl)acetamide Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CC(=O)NCCC1=CC=CC=C1 VKSZMSGWTSIBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPOWJJKRBJKFHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCNCCC1=CC=C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)C(Br)=C1 CPOWJJKRBJKFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOJORNQMOFPAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]acetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CC#N)C=C1Br LMOJORNQMOFPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKVCLLYDJKFLII-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CCN)C=C1Br LKVCLLYDJKFLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPSUPSVPOVXLD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-2-methylsulfonylpropanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CC(N)(C(O)=O)S(C)(=O)=O)C=C1Br XLPSUPSVPOVXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIIKPHKFOTMA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-bromo-4-[difluoro(phosphono)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 PAMIIKPHKFOTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMFFYDPMTUWOKW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-iodo-3,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C(Br)=C1C UMFFYDPMTUWOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEGQEFDADWTVBG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-iodo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(I)=C1Br KEGQEFDADWTVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IERANHLXIVLSML-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(Br)=C1C IERANHLXIVLSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLAABKFYZVHOW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-iodonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=C(I)C(Br)=CC2=C1 QDLAABKFYZVHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKRJIXSZTKOFTD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Br QKRJIXSZTKOFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHXFDQEFKFYQJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C(Br)=C1 CXHXFDQEFKFYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEMDUNBELVTSRP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(Br)=C1 WEMDUNBELVTSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZDVFXUBTKPFSG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Br PZDVFXUBTKPFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFMXRXUSOYTGF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 HXFMXRXUSOYTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKKBDSNZFSSOD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Br QPKKBDSNZFSSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMISUUIYPFORW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 ZXMISUUIYPFORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFORTINBLQENE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenoxy)propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JZFORTINBLQENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFHAFRPQYZHMGM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminobutoxy)phenol Chemical compound NCCCCOC1=CC=CC(O)=C1 OFHAFRPQYZHMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCLOWWAMHNUYTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenoxy)propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 MCLOWWAMHNUYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCGAPYLHHZMWPI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenoxy)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(OCCCN)C=C1 NCGAPYLHHZMWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHKXVSGKKYHYJR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenoxy)propan-1-amine Chemical compound CC1=CC=C(OCCCN)C=C1 JHKXVSGKKYHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZLMFUACQAZWJK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-2-(methanesulfonamido)propanamide Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CC(NS(C)(=O)=O)C(N)=O)C=C1Br RZLMFUACQAZWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDWDBQFMOHOCKY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 GDWDBQFMOHOCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKIHVHEUWEYCW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,2-dimethyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Br)=C1C NTKIHVHEUWEYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZINCPSCXBACSJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]benzamide Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1Br JZINCPSCXBACSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical group ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYAHXKQFALBVAD-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)-2-bromo-1-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]benzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1Br UYAHXKQFALBVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFMIUBDBJNJNNP-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methyl]morpholine Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CN1CCOCC1 KFMIUBDBJNJNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDELUQYLTINQOP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC(O)=CC=C1Br IDELUQYLTINQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- PZNQZSRPDOEBMS-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(I)C=C1 PZNQZSRPDOEBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUOBVRURUPUPHB-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybutan-1-amine Chemical compound NCCCCOC1=CC=CC=C1 XUOBVRURUPUPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- NAFWQEXFTGKIBJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC2=C1OCO2 NAFWQEXFTGKIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSQUXTSIDQURDV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(Br)=CC2=C1OCO2 CSQUXTSIDQURDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C*C(c(c(*)c(*)c(CC(*)NS(*)(=O)=O)c1*)c1Br)(F)F Chemical compound C*C(c(c(*)c(*)c(CC(*)NS(*)(=O)=O)c1*)c1Br)(F)F 0.000 description 1
- VJOWWMYYANORKE-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCc(cc1)ccc1/S=[O]/CNC(Cc1ccc(C(C)(F)F)cc1)C(NCCCCOc1c(C(OC)=O)c(O)ccc1)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCc(cc1)ccc1/S=[O]/CNC(Cc1ccc(C(C)(F)F)cc1)C(NCCCCOc1c(C(OC)=O)c(O)ccc1)=O VJOWWMYYANORKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001028756 Homo sapiens Phosphate carrier protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940077672 Ileal bile acid transport inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100444898 Mus musculus Egr1 gene Proteins 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029549 Neuropeptide Y receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710198055 Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGSYXRJZKZIQFO-UHFFFAOYSA-N OP(C(c(ccc(CS)c1)c1Br)(F)F)(O)=O Chemical compound OP(C(c(ccc(CS)c1)c1Br)(F)F)(O)=O DGSYXRJZKZIQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000012515 Protein kinase domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002122 Protein kinase domains Proteins 0.000 description 1
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 101710128896 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N [(2r)-3-[[(2r)-1-[[(2s,5r,8r,11r,12s,15s,18s,21s)-15-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-21-hydroxy-5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,11-dimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,6,9,13,16,22-hexaoxo-8-propan-2-yl-10-oxa-1,4,7,14,17-pentazabicyclo[16.3.1]docosan-12-yl]am Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H]2CC[C@H](O)N(C2=O)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1C)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](O)COS(O)(=O)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N 0.000 description 1
- YIFUCQCFFAMJAI-UHFFFAOYSA-N [2-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]ethylamino] benzoate Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CCNOC(=O)C1=CC=CC=C1 YIFUCQCFFAMJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKJACHVSZYMQP-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CN1CC=CC1 KUKJACHVSZYMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAGYWBRWGNBLP-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(bromomethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1Br JOAGYWBRWGNBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOQESXMHPAECD-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(diethylaminomethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.CCN(CC)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 NZOQESXMHPAECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXGQENPLKLTFQV-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(ethylaminomethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.CCNCC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 LXGQENPLKLTFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWCBGBHZQDGFH-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CN1CCCCC1 FIWCBGBHZQDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRVEHAZGSEHEV-UHFFFAOYSA-N [[2-bromo-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 UPRVEHAZGSEHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNHBJWNIOBVUNN-UHFFFAOYSA-N [[4-(2-amino-2-benzoyloxyethyl)-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(N)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 QNHBJWNIOBVUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFRDVYUBVIWAP-UHFFFAOYSA-N [[4-(azetidin-1-ylmethyl)-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1CN1CCC1 XTFRDVYUBVIWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDSRLQJGWYSGIL-VWLOTQADSA-N [[4-[(2s)-2-(benzylsulfonylamino)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 VDSRLQJGWYSGIL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- VPPBLKWPBJZRHM-NDEPHWFRSA-N [[4-[(2s)-2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylamino]-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)propyl]phenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@H](NS(=O)(=O)C1=C2C=CC=C(C2=CC=C1)N(C)C)C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C=C1 VPPBLKWPBJZRHM-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- DCAKBXKWZUDOMO-UHFFFAOYSA-N [[4-[(benzenesulfonylhydrazinylidene)methyl]-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C=NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DCAKBXKWZUDOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHJMNIRCLSTKX-UHFFFAOYSA-N [[4-[3-amino-2-(methanesulfonamido)-3-oxopropyl]-2-bromophenyl]-difluoromethyl]phosphonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC(C(N)=O)CC1=CC=C(C(F)(F)P(O)(O)=O)C(Br)=C1 RMHJMNIRCLSTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPNJRGRHSRURHP-DEOSSOPVSA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-oxo-3-(3-phenoxypropylamino)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WPNJRGRHSRURHP-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZWFXCCCYOHODJY-SANMLTNESA-N [difluoro-[4-[(2s)-3-oxo-3-(4-phenylbutylamino)-2-(2-phenylethylsulfonylamino)propyl]phenyl]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 ZWFXCCCYOHODJY-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonohydrazide Chemical compound NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGLWGXYWMCGDD-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-iodophenyl)acetate Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MQGLWGXYWMCGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEOQRSBLXNRPC-NDEPHWFRSA-N benzyl n-[(2s)-1-[3-(4-chlorophenoxy)propylamino]-3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCOC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DLEOQRSBLXNRPC-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- IGTWDNOUMFZFAK-LJAQVGFWSA-N benzyl n-[(2s)-3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-1-[4-(3-hydroxyphenoxy)butylamino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCOC=1C=C(O)C=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IGTWDNOUMFZFAK-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- PBXLHNMAEVWEDS-LJAQVGFWSA-N benzyl n-[(2s)-3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-1-oxo-1-(4-phenylbutylamino)propan-2-yl]carbamate Chemical class C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PBXLHNMAEVWEDS-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000047882 human INSR Human genes 0.000 description 1
- 102000049286 human PTPN1 Human genes 0.000 description 1
- HBZAMAKYLQLIOT-UHFFFAOYSA-N hydroperoxy(methyl)phosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)OO HBZAMAKYLQLIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000004155 insulin signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- RYDMEJGOKITWFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminobutoxy)-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1OCCCCN RYDMEJGOKITWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVGFLPLFPTEMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminobutoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OCCCCN RAVGFLPLFPTEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGJSVPOMIABLP-XIFFEERXSA-N methyl 2-[4-[[(2S)-2-amino-2-[[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methyl]-3-oxo-3-phenylmethoxypropanoyl]amino]butoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@](N)(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCCCOC1=CC=CC=C1C(=O)OC FMGJSVPOMIABLP-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- YAMJADNZJHJCRB-LJAQVGFWSA-N methyl 2-[4-[[(2s)-3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]butoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCCCCOC=1C(=CC=CC=1)C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YAMJADNZJHJCRB-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- JUFYUCBEBZVTME-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-6-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butoxy]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCCCCNC(=O)OC(C)(C)C JUFYUCBEBZVTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCXVBUZHUHPAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-iodophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(I)C=C1 LDCXVBUZHUHPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUNAWVTZBGNSU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CCC(=O)OC)C=C1 BDUNAWVTZBGNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- ILURYBPOQVWLHA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]ethyl]-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CCNC(=O)C1C(C=2C=CC=CC=2)C1 ILURYBPOQVWLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRRJJGOFEYDJQN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]ethyl]-n-ethyl-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CCN(CC)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 NRRJJGOFEYDJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIODFVVZJCOCMY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]ethyl]benzamide Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 DIODFVVZJCOCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVAXRIXNBTTFJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SNVAXRIXNBTTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-chloro-4-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoacetyl]anilino]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)C(=O)C(=O)N(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCN(C)CC1 VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOSFLUIEJVMBD-UHFFFAOYSA-N n-[[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methyl]acetamide Chemical group CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CNC(C)=O)C=C1Br WUOSFLUIEJVMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTSFCEQQSAQUJH-UHFFFAOYSA-N n-[[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=CC=C1 MTSFCEQQSAQUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDORDGYDSOYALU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]methylideneamino]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C=NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MDORDGYDSOYALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004738 nicotinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 239000003801 protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- UAVXQKZPFUNHAI-HHHXNRCGSA-N tert-butyl (2r)-2-(benzhydrylideneamino)-3-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UAVXQKZPFUNHAI-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- UAVXQKZPFUNHAI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)-3-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1CC(C(=O)OC(C)(C)C)N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UAVXQKZPFUNHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRSCOSSQNVCTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]-2-(methanesulfonamido)propanoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CC(NS(C)(=O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1Br FLRSCOSSQNVCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCVJFCDXUODSMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound CCCC(O)NC(=O)OC(C)(C)C CCVJFCDXUODSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVUOFXAHANUEO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[3-bromo-4-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(F)(F)C1=CC=C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1Br ORVUOFXAHANUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 108091005990 tyrosine-phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本発明は、プロテインチロシンホスファターゼ−1b(PTP1B)酵素の生体活性を調節するのに有用な式(I)および式(II)の化合物を提供する。本発明の化合物は、PTP1B酵素が要因である疾患および/または状態を治療するのに使用され得る。こうした疾患および/または状態としては、1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄症、炎症性腸疾患、膵臓炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪血症、癌、および神経変性疾患が挙げられるが、それらのみに限定されるものではない。
Description
本発明は、プロテインチロシンホスファターゼ阻害の分野に関する。
本発明は、PTP−1Bの阻害剤であるリン酸誘導体の新規なクラスに関する。
ポリペプチドにおけるいくつかのチロシン残基をリン酸化するプロテインチロシンキナーゼ(PTK)の作用、およびいくつかのホスホチロシン残基を脱リン酸化するプロテインチロシンホスファターゼ(PTP)の作用によって調整される可逆的なプロテインチロシンリン酸化は、多くの細胞活動を調節する際に鍵となる機序である。PTPおよびPTKの多様性および複雑性が同程度であり、PTPが細胞機構の適切な機能に関する陽性シグナルと陰性シグナルのどちらも送達する上で等しく重要であることは明らかとなっている。調節されたチロシンリン酸化は、細胞***、細胞生存、アポトーシス、増殖、および分化に関連するものを含めた生物学的シグナル伝達のための特異的な経路に寄与する。これらの経路の欠陥および/または機能不全は、例えば、悪性腫瘍、自己免疫障害、糖尿病、肥満、および感染症を含めた、処置のための有効な手段が依然として理解しにくいある種の疾患状態の原因となっている恐れがある。
ポリペプチドにおけるいくつかのチロシン残基をリン酸化するプロテインチロシンキナーゼ(PTK)の作用、およびいくつかのホスホチロシン残基を脱リン酸化するプロテインチロシンホスファターゼ(PTP)の作用によって調整される可逆的なプロテインチロシンリン酸化は、多くの細胞活動を調節する際に鍵となる機序である。PTPおよびPTKの多様性および複雑性が同程度であり、PTPが細胞機構の適切な機能に関する陽性シグナルと陰性シグナルのどちらも送達する上で等しく重要であることは明らかとなっている。調節されたチロシンリン酸化は、細胞***、細胞生存、アポトーシス、増殖、および分化に関連するものを含めた生物学的シグナル伝達のための特異的な経路に寄与する。これらの経路の欠陥および/または機能不全は、例えば、悪性腫瘍、自己免疫障害、糖尿病、肥満、および感染症を含めた、処置のための有効な手段が依然として理解しにくいある種の疾患状態の原因となっている恐れがある。
酵素のプロテインチロシンホスファターゼ(PTP)ファミリーは、保存された250個のアミノ酸PTP触媒ドメインを共通に有するが、それらの非触媒セグメントにおいて相当な変化を示すヒトPTPを含めた脊椎動物の100個超の構造的に多様なタンパク質からなる(シャルボノーら(Charbonneau et al.)、1992年、Annu.Rev.Cell Biol.第8巻、463〜493頁;トンクス(Tonks)、1993年、Semin.Cell Biol.第4巻、373〜453頁;アンダーセンら(Andersen et al.)(2001年、Mol.Cell Biol.第21巻、7117〜36頁)。この構造多様性は、いくつかの症例において増殖、発生、および分化に特異的な機能を有することが実証されている個々のPTPファミリーメンバーの生理的役割の多様性を反映していると思われる(デサイら(Desai et al.)、1996年、Cell、第84巻、599〜609頁;キシハラら(Kishihara et al.)、1993年、Cell、第74巻、143〜156頁;パーキンズら(Perkins et al.)、1992年、Cell、第70巻、225〜236頁;ピンゲルら(Pingel et al.)、1989年、Cell、第58巻、1055〜1065頁;シュルツら(Schultz et al.)、1993年、Cell、第73巻、1445〜1454頁)。PTPファミリーには、in vivoでの精巧な基質特異性を示し、多種多様な細胞シグナル伝達経路の調節に関与する受容体状および非膜貫通型の酵素が含まれる(アンダーセンら(Andersen et al.)、2001年、Mol.Cell.Biol.第21巻、7117頁;トンクスら(Tonks et al.)、2001年、Curr.Opin.Cell Biol.第13巻、182頁)。したがって、PTPは、PTP活性の変化(すなわち統計的に有意な増加もしくは減少)または調節(例えばアップレギュレーションもしくはダウンレギュレーション)を通して生理的過程での治療介入の機会を多数提供する様々な生理的機能に関与する。
また、最近の研究によりPTPの構造、発現、およびレギュレーションに関するかなりの情報がもたらされたが、PTPがその効果を及ぼす多くのチロシンリン酸化基質の性質は、依然として決定されていない。限られた数の合成リンペプチド基質の研究では、種々のPTPの基質選択性のいくつかの違いが実証されている(チョーら(Cho et al.)、1993年、Protein Sci.第2巻、977〜984頁;ドシェールら(Dechert et al.)、1995年、Eur.J.Biochem.第231巻、673〜681頁)。PTP基質のPTP介在脱リン酸化の分析から、触媒活性が、リン酸化チロシン残基に関して基質ポリペプチドの特定位置でいくつかのアミノ酸残基の存在によって支持される可能性があることが示唆されている(サルミーンら(Salmeen et al.)、2000年、Molecular Cell、第6巻、1401頁;マイヤーズら(Myers et al.)、2001年、J.Biol.Chem.第276巻、47771頁;マイヤーズら、1997年、Proc.Natl.Acad.Sci.米国、第94巻、9052頁;ルゼェンら(Ruzzene et al.)、1993年、Eur.J Biochem.第211巻、289〜295頁;チャンら(Zhang et al.)、1994年、Biochemistry、第33巻、2285〜2290頁)。したがって、本研究で使用する基質の生理的関連は不明瞭であるが、PTPは、in vitroにおいてあるレベルの基質選択性を示す。
酵素のPTPファミリーは、PTP触媒ドメインとして周知の約250個のアミノ酸の一般的な進化上保存されたセグメントを含んでいる。この保存されたドメインの中に、特有のシグネチャシーケンスモチーフのCX5Rがあり、これは全てのPTPの間で不変である。大多数のPTPでは、このシグネチャシーケンスモチーフを含む11個のアミノ酸保存配列([I/V]HCXAGXXR(S/T)G(配列番号:1))が知られている。このモチーフ中のシステイン残基は、ファミリーメンバーにおいて不変であり、ホスホチロシン脱リン酸化反応の触媒作用に不可欠である。これは、入基質(incoming substrate)のホスホチロシン残基上に存在するリン酸塩部分を攻撃する求核試薬として機能する。システイン残基がセリン(例えば、システイン対セリン、もしくは「CS」突然変異体において)またはアラニン(例えば、システイン対アラニン、もしくは「CA」突然変異体において)に部位特異的変異誘発で変更された場合、得られたPTPは、触媒的に不十分であるが、少なくともin vitroでその基質と複合または結合する能力を保持していることはよく知られている。
ある非膜貫通型PTPのPTP1Bは、いくつかのチロシンリン酸化タンパク質を基質と認めるものであるが、それらの多くはヒトの疾患に関与している。例えば、インスリンシグナル伝達経路のPTP1Bの治療的阻害は、インスリン作用を増大させるのに役立つ可能性があり、それによって2型糖尿病患者に共通のインスリン抵抗性の状態が改善される。PTP1Bは、p210 Bcr−Abl(ラモンターニュら(LaMontagne et al.)、1998年、Mol.Cell.Biol.第18巻、2965〜75頁;ラモンターニュら、1998年、Proc.Natl.Acad.Sci.米国、第95巻、14094〜99頁);EGF受容体、PDGF受容体、インスリン受容体(IR)などの受容体チロシンキナーゼ(トンクスら、2001年、Curr.Opin.Cell Biol.第13巻、182〜95頁);およびJak2やその他などのJAKファミリーメンバー(マイヤーズら、2001年、J.Biol.Chem.第276巻、47771〜74頁);ならびにサイトカインによって誘発されるシグナル伝達事象(トンクスら、2001年)を含めた、いくつかの増殖因子/ホルモン受容体PTKによって開始されるシグナル伝達の負の調節因子として働く。PTP1Bの活性は、Ser残基のリン酸化(ブローティガンら(Brautigan et al.)、1993年;ダドケら(Dadke et al.)、2001年;フリントら(Flint et al.)、1993年)や、プロテインチロシンホスファターゼおよびデュアルホスファターゼファミリーメンバーに進化上保存されるその触媒モチーフ(リーら(Lee et al.)、1998年;メンら(Meng et al.)、2002年)における活性Cys残基の酸化(アンダーセンら(Andersen et al.)、2001年)など、いくつかのアミノ酸残基の改変によって調節される。さらに、PTP1Bの発現レベルの変化は、いくつかのヒト疾患、特に正常なパターンのチロシンリン酸化の崩壊に関連したものに見られる。
真性糖尿病は、先進国のヒト人口の5〜10%に影響を及ぼす一般的な変性疾患であり、多くの国では、それは、5つの主要死因のうちの1つである可能性がある。世界の人口の約2%が糖尿病であり、症例の圧倒的多数(>90%)が2型糖尿病であり、残りが1型である。小児または若年層で頻繁に診断される1型糖尿病では、膵島β細胞によるインスリン産生が損なわれている。2型糖尿病、または「遅発性」もしくは「成人発症性」糖尿病は、細胞および組織が利用可能なインスリンを効果的に使用することができない複雑な代謝障害であり、ある場合には、インスリン産生もまた不十分である。細胞レベルでは、遅発性真性糖尿病に特徴的であり得る変性表現型には、例えば、インスリン分泌の障害およびインスリン感受性の低下、すなわちインスリンに対する障害性反応が含まれる。
研究から、真性糖尿病がある種の関連する障害の前に起こる可能性があること、または関連していることが示された。例えば、米国の約4000万の人が、遅発性耐糖能障害(IGT)に罹患している。IGT患者は、グルコースに対応することができず、インスリン分泌の増加を伴う。毎年、IGT患者の数パーセント(5〜10%)が、インスリン欠乏のインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)に進行している。これらの患者のうちの数人はさらに、インスリン依存性糖尿病(IDDM)に進行する。NIDDMおよびIDDMは、膵臓β細胞によるインスリン放出の減少、ならびに/またはインスリン感受性を通常示す細胞および組織によるインスリンに対する反応低下に関連する。真性糖尿病の前に起こるか、または関連している真性糖尿病の他の症状および状態としては、肥満、血管病態、ならびに失明および聴覚障害を含めた様々な神経障害が挙げられる。
1型糖尿病は、生涯続くインスリン療法で治療され、それは体重増加や低血糖症のリスク増加など望ましくない副作用をしばしば伴う。2型糖尿病(NIDDM)の現在の治療としては、血糖レベルを下げるように設計された注入型インスリンまたは経口薬と共に、食事の改変、運動療法、および薬理学的介入が挙げられる。こうした現在利用可能な経口薬の例としては、各々がインスリンレベルおよび/またはグルコースレベルを改変するスルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、レパグリニド、およびアカルボースが挙げられる。しかしながら、現在の薬理学的治療はいずれも、その全体にわたって疾患を抑制するものではなく、また、現在の治療のどれもが、インスリン分泌障害、インスリン抵抗性、過剰な肝グルコース産生など、2型NIDDMの生理的異常のすべてを適性にするものでもない。さらに、これらの薬剤では治療がうまくいかないことは一般的であり、それにより多種薬剤治療がしばしば必要である。
ある種の代謝性疾患または障害では、同化でも異化でもよい(例えば、それぞれ基質の増大または分解)1種または複数の生化学過程が、適切な対照個体など無病または正常な対象で起こるレベルに対して改変(例えば統計的に有意な方法で増加もしくは減少)または調節(例えば統計的有意な程度のアップもしくはダウンレギュレーション)される。その変化は、基質、酵素、補因子、または特定の過程に関与するいずれかの生化学反応における他の任意の成分の増加または減少に起因する可能性がある。変化(すなわち、正常状態に対して統計的に有意な方法で増加または減少)したPTP活性は、ある種の障害の原因である可能性があり、ある種の代謝疾患におけるPTP役割を示唆している。
例えば、ノックアウトマウスモデルにおけるネズミPTP1B遺伝子相同体を破壊すると、少なくとも1種の機能PTP1B遺伝子を有する対照動物に比べて、インスリン感受性が増大し、インスリンとグルコースの循環レベルが低下し、高脂肪食でさえも体重増加抵抗性を示すPTP1B−/−マウスがもたらされる(エルシェブリら(Elchebly et al.)、Science、第283巻、1544頁(1999年))。インスリン受容体過剰リン酸化もまた、インスリンおよびグルコース代謝の生理的調節へのPTP1B寄与と一致して、PTP1B欠損マウスのいくつかの組織で検出された(同文献)。PTP1B欠損マウスは、体脂肪蓄積の減少(脂肪細胞数ではなく脂肪細胞塊の減少)、基礎代謝率およびエネルギー消費の増大、ならびにインスリン刺激によるグルコース利用の増大を示している(クラマンら(Klaman et al.)、2000年、Mol.Cell.Biol.第20巻、5479頁)。さらに、変化したPTP活性は、インスリン受容体による生物学的シグナル伝達へのPTP関与(例えば、国際公開WO99/46268号およびそこに引用される参考文献を参照)を含めた他の生体系の障害性グルコース代謝と相関があった(例えば、マクガイアら(McGuire et al.)、1991年、Diabetes、第40巻、939頁;マエロビッチら(Myerovitch et al.)、1989年、J.Clin.Invest.第84巻、976頁;シレディら(Sredy et al.)、1995年、Metabolism、第44巻、1074頁)。
結晶学、動態学、およびPTP1Bペプチド結合アッセイをまとめると、PTP1Bとインスリン受容体(IR)との相互作用が示された(サルミーンら(Salmeen et al.)、2000年、Mol.Cell、第6巻、1401〜12頁)。インスリン受容体(IR)は、2個の細胞外αサブユニットおよび2個の膜貫通βサブユニットを含む。この受容体が活性化すると、各々がプロテインキナーゼドメインを含むβサブユニットの両方においてチロシン残基が自己リン酸化する。PTP1Bとインスリン受容体キナーゼ(IRK)との間に生じる広範な相互作用は、IRKの1162および1163のタンデムに並んだpTyr残基を包含しており、それによりpTyr−1162がPTP1Bの活性部位に位置するようになる(同文献)。Asp/Glu−pTyr−pTyr−Arg/Lysモチーフは、IRKに関するPTP1Bによる最適な認識が得られるように関与している。このモチーフはまた、Trk、FGFR、およびAxlを含めた他の受容体PTKにも存在する。さらに、このモチーフは、PTKのJAKファミリーで見られ、そのメンバーは、満腹ホルモンのレプチンによって認識される典型的なサイトカイン受容体を含めたサイトカイン受容体からのシグナルを伝達する(タウら(Touw et al.)、2000年、Mol.Cell.Endocrinol.第160巻、1〜9頁)。
PTP1Bの発現レベルの変化は、いくつかのヒトの疾患、特にチロシンリン酸化の正常なパターンの損壊に関連する疾患において観察されている。例えば、PTP1Bの発現は、特にp210 Bcr−Abl腫瘍性タンパク質、すなわち慢性骨髄性白血病(CML)の初期症状の直接原因であるPTKによって誘発される(ラモンターニュら(LaMontagne et al.)、1998年、Mol.Cell.Biol.第18巻、2965〜75頁;ラモンターニュら、1998年、Proc.Natl.Acad.Sci.米国、第95巻、14094〜99頁)。この腫瘍性タンパク質に応じるPTPB1の発現は、転写因子Sp1、Sp3、およびEgr−1によって部分的に調節される(フカダら(Fukada et al.)、2001年、J.Biol.Chem.第276巻、25512〜19頁)。これらの転写因子は、転写開始部位から−49〜−37の塩基対間に位置して、ヒトPTP1Bプロモーターのp210 Bcr−Abl応答性配列(PRS)に結合することが示されたが、転写因子と転写因子認識要素のどちらも定義されていないある別の無関係のPTP1B転写イベントを媒介しているとは思われない(同文献)。
別のプロテインチロシンホスファターゼ酵素であるT細胞プロテインチロシンホスファターゼ、すなわちTCPTPは、JAK1およびJAK3を脱リン酸化する。TCPTPは、免疫ホメオスタシスの制御においてある役割を担っているように思われる。TCPTPはまた、EGF受容体およびアダプタータンパク質p52shcを脱リン酸化することが知られている。TCPTPはまた、いくつかのT細胞悪性腫瘍においてある役割を担っている可能性がある(例えば、サイモンシックら(Simoncic et al.)、2002年、Curr.Biol.、3月19日、第12(6)巻、446〜45頁;ヘイノネンら(Heinonen et al.)、2004年、Blood、第103巻、3457〜3464頁;ヨウ−テンら(You−Ten et al.)、1997年、J.Exp.Med.、第186巻、683〜693頁を参照)。TCPTPはまた、インスリンシグナリングにおいてある役割を担っている可能性がある(トンクスら(Tonks et al.)、2004年、JBC、第279巻、37716頁;および2003年、Mol.Cell Biol.、第23巻、2096頁を参照)。
したがって、現在、生物学的シグナル伝達の治療的制御に関する望ましい目的としては、とりわけ、PTP1B結合分子と基質と結合相手との間の相互作用の阻害もしくは増強、またはPTP1B活性を調節する他の薬剤の阻害もしくは増強を含めたPTP1B介在細胞イベントの調節が挙げられる。したがって、当技術分野では、PTP1B触媒活性、PTP1B基質分子へのPTP1B結合、および/またはPTP1Bコード化遺伝子発現を改変することでPTP1Bを調節することを含めたホスホチロシンシグナリングの調節に介在する能力を改善する必要がある。PTP1Bをこのようにして調節する能力の向上により、ホスホチロシンシグナリング経路に関与するタンパク質の活性を調節する方法、およびこうした経路に関連する状態を治療する方法の開発が容易になる可能性がある。本発明は、こうした必要性を満たし、他の関連する利点をさらに実現する。
本発明は、式(I)または式(II)の化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグを提供する。
X1は、リンカー基であるか、又は存在せず;
X2は、Hであるか、存在しないか、あるいは1個もしくは複数の二重結合または三重結合を任意選択で含有し、好ましくは1〜8個の炭素を含む任意選択で置換された直鎖または分枝状脂肪族から好ましくは選択されるリンカー基であり、この炭素の1個または複数は、R*で任意選択で置換されており、ここで、R*は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール;−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11NR12−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR11CO2−、−O−、−NR11C(O)NR12−、−OC(O)NR11−、−NR11NR12−、−NR11C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11−、−SO2NR11−、または−NR11SO2−であり、ここで、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、および任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され;あるいはX2は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール;−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11NR12−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR11CO2−、−O−、−NR11C(O)NR12−、−OC(O)NR11−、−NR11NR12−、−NR11C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11−、−SO2NR11−、または−NR11SO2−であり、ただし、X1が−NH−である場合、X2は−CH2C(O)−でも置換された−CH2C(O)−でもなく;
R1は、H、または任意選択で置換されたC1〜8の脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;
R2は、H、または任意選択で置換されたC1〜8の脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;あるいはX2がHである場合、R2は存在せず;
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;
R5およびR6は、それぞれ独立に、Hまたはハロであり;
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、−OR23、または−NHR23;または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;あるいは一緒になって3〜7個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
R9は、HまたはC1〜3アルキルであり;
R10は、HまたはC1〜3アルキルであり;あるいはR8およびR10は一緒になって、3〜7個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
各Rmは、それぞれ独立に、H、ハロ、−OH、−NO2、−CN;任意選択で置換されたC1〜3アルキル;−OR23、−C(O)R23、−C(O)OR23、−C(O)N(R23)(R24)、−OC(O)R23、−OC(O)OR23、−OC(O)N(R23)(R24)、−N(R23)(R24)、−S(O)2R23、−S(O)R23、−SR23、−S(O)2N(R23)(R24);NR23C(O)R24、−NR23C(O)OR24、−NR23SOOR24、−NR23C(O)N(R24)(R25)、または−NR23SO2N(R24)(R25)であり;ここで、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、または任意選択で置換された3〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;あるいは隣接した2個のRm基は一緒になって、5〜7個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し;nは、0、1、2、3、または4であり;あるいはRmおよびR7は一緒になって、任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し;
フェニル環Aの炭素原子2〜6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子2〜6位の隣接した任意の対は、S、N、またはOで任意選択で置換されており;ただし、ホスホン酸基で置換されたフェニル環Aの炭素原子が、置換されるという例はない。
また、式II(IIa〜IIe)の化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグも本発明に含まれる。
RaおよびRbは、それぞれ独立に、Hまたはハロゲンであり;
R26、R27、R29、およびR30は、それぞれ独立に、H、ハロ、−OH、−NO2、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2CH3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2SO2CH3、−OR23、−C(O)R23、−C(O)OR23、−C(O)N(R23)(R24)、−OC(O)R23、−OC(O)OR23、−OC(O)N(R23)(R24)、−N(R23)(R24)、−S(O)2R23、−S(O)R23、−SR23、−S(O)2N(R23)(R24)、−NR23C(O)R24、−NR23C(O)OR24、−NR23SOOR24、−NR23C(O)N(R24)(R25)、−NR23SO2R24、または−NR23SO2N(R24)(R25);または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、もしくはアリールであり;ここで、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、またはC3〜8のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;
R31およびR32は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;
R28は、H、ハロゲン、−CN、−[CH2]n−[C(H)3−p]x(R33)p、−C(O)OH、−C(O)(CH2)nNH2、−C(O)NH(CH2)nR33、−C=N−N−S(O)2R33、−(CH2)n−CH(R34)(R35)、または−CHNR34−であり;あるいはR28は、R27またはR29と一緒になって、3〜8個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
各R33は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−C(O)OR39、−OH、−CN、−N=N−N、−N(R37)(R38)、−C(O)NH(CH2)nR39、−C(R39)(NH2)C(O)OR39、−CH2R35、または−CH(R35)NHS(O)2R39;または任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;
R34は、Hまたは−N(R37)(R38)であり;
R35は、H、−C(O)R34、−C(O)OR39、または−N(NH2)C(O)NH(CH2)nPhであり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、−C(O)OR39、−C(O)シクロアルキル−Ph、−S(O)2R39、−C(O)R39、−OC(O)R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2、−S(O)2NHR39、−S(O)2N(R44)(R39)、−N(R39)(R44)、−C(O)N(R44)(R39)、または−NHC(O)N(R44)(R39);または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C5〜8アリール、3〜8員のヘテロシクロアルキル、もしくは5〜8員のヘテロアリールであり;
R39およびR44は、それぞれ独立に、H、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C5〜8アリール、3〜8員のヘテロシクロアルキル、もしくは5〜8員のヘテロアリールであり;
それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子2〜6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子2〜6位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されており;
nは、0〜4の整数であり;mは、0、1、または2であり;pは、1〜3の整数であり;qは、0〜6の整数であり;xは、0または1であり、ただし、xが0のとき、pは1である。
本発明内の化合物には、式IIbの化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグがある。
本発明内の別の化合物には、以下の式IIcの化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグがある。
R40は、H、アルキル、アルキレン、−C(O)OR39、−C(O)N(R37)(R38)、または−N(NH2)C(O)NH(CH2)nPhであり;
R41は、−N(R37)(R38)であり;R37およびR38は、式IIaに関して前述した通りであり;
それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子3、5、または6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子5および6位を一緒にしたものならびにそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されている。
本発明内のさらなる化合物には、以下の式IIdの化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグがある。
R31およびR32は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;
R40は、式IIcに関して上記で定義した通りであり;
R42は、H、任意選択で置換されたC1〜3アルキル、−C(O)OR39、−OC(O)R39、−C(O)N(R44)(R39)、−C(O)シクロプロピル−Ph、−S(O)2R39、−S(O)2NHR39、または−C(O)(CH2)qR39であり;それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子3、5、または6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子5および6位を一緒にしたものならびにそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されており;
R39は、式IIaに関して上記で定義した通りである。
本発明内の別の化合物には、以下の式IIeの化合物、および薬剤として許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグがある。
R31およびR32は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;R43は、H、−NHR39、またはR39であり;R39は、H、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C3〜8アリール、もしくは3〜8員のヘテロアリールであり;それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子3、5、または6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子5および6位を一緒にしたものならびにそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されている。
さらに、本発明は、製薬上有効な希釈剤または担体と組み合わせた式(I)もしくは(IIa〜e)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物を提供する。簡略化して、式IIa〜IIeの化合物を、本願明細書では式IIと称する。
本発明はまた、有効量またはPTPを調節する量の本願明細書に記載の薬剤組成物を投与することを含む、1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な(障害性)耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄症、炎症性腸疾患、膵臓炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪血症、癌、および神経変性疾患を含むが、それらのみに限定されるものではないPTP介在疾患を治療、予防、または制御する方法を提供する。さらに、本発明は、インスリン感作量の式(I)もしくは式(II)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のインスリン感受性を増大させる方法も含む。
本発明は、PTP1Bを、式(I)もしくは式(II)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、PTP、詳細にはPTP1B酵素の生体活性を調節する方法を提供する。
さらに、本発明は、PTP1B調節量の式(I)もしくは式(II)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のPTP1Bの生体活性を調節する方法を提供する。さらに、TC−PTPの生体活性を調節することによって、例えば、菌状息肉症およびセザリー症候群としても周知の皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)などのTCPTP介在疾患にある哺乳動物を治療する方法も含まれる。こうした治療は、TCPTP調節に有効な量の式(I)もしくは式(II)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
本発明はまた、TCPTPを、式(I)もしくは式(II)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、TCPTP(T細胞プロテインチロシンホスファターゼ)酵素の生体活性を調節する方法を提供する。
本発明はまた、PTP1BまたはTCPTP、および式(I)または式(II)の化合物を含む複合体も提供する。
本願明細書では、以下の定義を、別段の指示がない限り適用するものとする。
「任意選択で置換された」という語句は、「置換または非置換」という語句と互換的に使用される。別段の指示がない限り、任意選択で置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、各置換は他のいずれとも無関係である。また、置換基または可変基の組合せは、この組合せが安定した化合物をもたらす場合のみ許容される。さらに、別段の指示がない限り、官能基ラジカルは、それぞれ独立に選択される。「任意選択で置換された」がコンマによって区別される一連の基を改変するものである場合(例えば「任意選択で置換されたA、B、もしくはC」;または「によって任意選択で置換されたA、B、もしくはC」)、基(例えば、A、B、およびC)の各々が任意選択で置換されていることを意図している。
「任意選択で置換された」という語句は、「置換または非置換」という語句と互換的に使用される。別段の指示がない限り、任意選択で置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、各置換は他のいずれとも無関係である。また、置換基または可変基の組合せは、この組合せが安定した化合物をもたらす場合のみ許容される。さらに、別段の指示がない限り、官能基ラジカルは、それぞれ独立に選択される。「任意選択で置換された」がコンマによって区別される一連の基を改変するものである場合(例えば「任意選択で置換されたA、B、もしくはC」;または「によって任意選択で置換されたA、B、もしくはC」)、基(例えば、A、B、およびC)の各々が任意選択で置換されていることを意図している。
「PTP1B」という用語は、プロテインチロシンホスファターゼ酵素1Bを意味する。本願明細書で使用するPTP1Bは、その野生型または天然形の酵素を指しており、あるいはいずれの単離形態または精製形態も指すことができる。さらに、PTP1Bという用語は、その完全長形態または切断形態の酵素を意味する。本発明の化合物をin vitro研究に使用するとき、PTP1B酵素は切断型でも完全長型でもよいが、ただし、触媒ドメインはそのままであり、その活性およびタンパク質の折りたたみ特性は、その天然状態から変更されることはない。こうした形態は、市販されているか、または当技術分野および文献に記載の標準的な方法を使用して容易に得られる。
本願明細書で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または不飽和の1個もしくは複数のユニットを含む直鎖または分枝状のC1〜12炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または不飽和の1個もしくは複数のユニットを含む単環C3〜8炭化水素または2環式C8〜12炭化水素を意味するが、それは芳香族ではなく(また本願明細書では「炭素環」または「シクロアルキル」と呼ぶ)、分子の残部に単一の結合点を有し、前記2環系のいずれの個々の環も3〜7員である。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝状のアルキル、アルケニル、アルキニル基;および(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニルなど、それらの混成体が挙げられるが、それらのみに限定されるものではない。
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」という用語には、1〜12個の炭素原子を含む直鎖と分枝鎖のどちらも含まれる。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」および「アルキニル」という用語には、2〜12個の炭素原子を含む直鎖と分枝鎖のどちらも含まれるべきである。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて、1個または複数のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄のいずれかの酸化形、ならびにいずれの塩基性窒素の4級化形も含まれる。
単独で、または他の用語と組み合わせて使用する「アリール」という用語は、合計5〜14環員の単環、2環、または3環の炭素環系を指し、この系の少なくとも1個の環は、芳香族であり、この系の各環は、3〜8環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。「アラルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキル基を指す。「アラルコキシ」という用語は、アリールで置換されたアルコキシ基を指す。
単独で、または他の用語と組み合わせて使用する「アリール」という用語は、合計5〜14環員の単環、2環、または3環の炭素環系を指し、この系の少なくとも1個の環は、芳香族であり、この系の各環は、3〜8環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。「アラルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキル基を指す。「アラルコキシ」という用語は、アリールで置換されたアルコキシ基を指す。
本願明細書では、環がx〜y員を含むまたは有すると定義される場合、その環を構成する員(member)の原子(例えば、炭素またはヘテロ原子)の総数が、x、y、またはx乃至yのいずれかの整数であることが理解されよう。例を挙げると、3〜8個の炭素またはヘテロ原子を含む環は、3、4、5、6、7、または8環員を含む環とすることができる。
本願明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環の」は、1個または複数の環員がヘテロ原子である、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14環員を有する単環、2環、または3環の環系を意味し、この系の各環は、3、4、5、6、7、または8環員を含んでおり、非芳香族である。
単独で、または他の用語と組み合わせて使用する「ヘテロアリール」という用語は、合計が5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14環員の単環、2環、および3環の環系を指し、1)この系の少なくとも1個の環は、芳香族であり、2)この系の少なくとも1個の環は、1個または複数のヘテロ原子を含み、3)この系の各環は、3、4、5、6、または7環員を含んでいる。「ヘテロアリール」という用語は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素環式芳香族」と互換的に使用することができる。ヘテロアリール環の例としては、2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサジアゾリル、5−オキサジアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−トリアゾリル、5−トリアゾリル、2−チエニル、3−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、およびベンゾイソオキサゾリルが挙げられるが、それらのみに限定されるものではない。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシ基を指す。
アリール(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む)、またはヘテロアリール(ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシ、および等を含む)基は、1個または複数の置換基を含有することができる。アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、−CF3、−R、−OR、−SR、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、保護されたOH(アシルオキシなど)、フェニル(Ph)、Rで置換されたPh、−O(Ph)、Rで置換された−O−(Ph)、−CH2(Ph)、Rで置換された−CH2(Ph)、−CH2CH2(Ph)、Rで置換された−CH2CH2(Ph)、−NO2、−CN、−N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRCO2R、−NRNRC(O)R、−NR−NRC(O)N(R)2、−NRNRCO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−CO2R、−C(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−S(O)2R、−SO2N(R)2、−S(O)R、−NRSO2N(R)2、−NRSO2R、−C(=S)N(R)2、−C(=NH)−N(R)2、−(CH2)yNHC(O)R、−(CH2)yR、−(CH2)yNHC(O)NHR、−(CH2)yNHC(O)OR、−(CH2)yNHS(O)R、−(CH2)yNHSO2R、または−(CH2)yNHC(O)CH((V)z−R)(R)から選択され、各Rは、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換された脂肪族(好ましくはC1〜6)、非置換のヘテロアリールまたは複素環(好ましくはC5〜6)、フェニル(Ph)、−O(Ph)、または−CH2(Ph)−CH2(Ph)から選択され、yは0〜6、zは0〜1、Vはリンカー基である。Rが脂肪族である場合、それは、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、−S(O)(C1〜4脂肪族)、−SO2(C1〜4脂肪族)、ハロゲン、(C1〜4脂肪族)、−OH、−O−(C1〜4脂肪族)、−NO2、−CN、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、または−ハロ(C1〜4脂肪族)から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、各C1〜4脂肪族は非置換である。
脂肪族基または非芳香族複素環は、1個または複数の置換基を含有することができる。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して上記で列挙したもの、および下記のもの、すなわち、=O、=S、=NNHR、=NN(R)2、=N−、=NNHC(O)R、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、または=NRから選択され、各Rは、それぞれ独立に、水素、または任意選択で置換された脂肪族(好ましくはC1〜6)から選択される。Rが脂肪族である場合、それは、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O−(C1〜4脂肪族)、−NO2、−CN、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、または−ハロ(C1〜4脂肪族)から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、各C1〜4脂肪族は非置換である。
非芳香族複素環の窒素上の置換基は、−R、−N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2、−C(=S)N(R)2、−C(=NH)−N(R)2、または−NRSO2Rから選択され、各Rは、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換された脂肪族(好ましくはC1〜6)、任意選択で置換されたフェニル(Ph)、任意選択で置換された−O(Ph)、任意選択で置換された−CH2(Ph)、任意選択で置換された−CH2CH2(Ph)、または非置換のヘテロアリールもしくは複素環(好ましくは5〜6員)から選択される。RがC1〜6脂肪族基またはフェニル環である場合、それは、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、−(C1〜4脂肪族)、−OH、−O−(C1〜4脂肪族)、−NO2、−CN、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)、または−ハロ(C1〜4脂肪族)から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、各C1〜4脂肪族は非置換である。
「リンカー基」または「リンカー」という用語は、化合物の2部分を結合する有機部分を意味する。リンカーとしては、任意選択で置換されている飽和または不飽和の直鎖または分枝状C1〜8炭素鎖であるアルキリデン鎖が挙げられ、その鎖の1個または複数の飽和炭素は、R*で任意選択で置換されており、ここで、R*は、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRNR−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NRCO2−、−O−、−NRC(O)NR−、−OC(O)NR−、−NRNR−、−NRC(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、もしくは−NRSO2−;または任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;Rは、水素またはC1〜4脂肪族から選択され;C1〜4脂肪族は、非置換である。1実施形態では、その鎖の2個以上の隣接していない飽和炭素は、R*で任意選択にて置換されている。アルキリデン鎖の任意選択の置換基は、脂肪族基に関して前述した通りである。あるいは、リンカー基は、R*である。別のリンカーとしては、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。
式(I)または式(II)の化合物では、場合によっては、フェニル環Aを、以下の改変のいずれかまたは両方の1、2、または3種の応用によってヘテロアリール環に改変することができる、すなわち、1)それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子2〜6位の任意の1個または複数をNで置換する、および/または2)フェニル環Aの炭素原子2〜6位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基を、S、O、またはNで置換する。こうしたヘテロアリール環としては、好ましくは、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびピリダジンが挙げられるが、それらのみに限定されるものではない。好ましくは、環Aは、フェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、またはイソチアゾールである。より好ましくは、環Aは、フェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、またはピロールである。さらにより好ましくは、環Aは、フェニル、ピリジン、またはチオフェンである。最も好ましくは、環Aは、フェニルである。
R28がR27またはR29と一緒になっている式IIの化合物では、それらは、任意選択で置換された3〜8員の、または好ましくは5〜8員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを形成する。
「治療」という用語は、哺乳動物、特にヒトの病態の任意の治療を指し、(i)まだ病態とは診断されていないが病態になる恐れがある対象において病態の発症を阻止すること、したがって、その治療は、疾患状態に対する予防療法となる;(ii)病態を阻害すること、すなわち、その発症を妨げること;(iii)病態を緩和すること、すなわち、病態を退行させること;または(iv)病態が介在した状態を緩和することが挙げられる。
「治療有効量」という用語は、こうした治療を必要とする哺乳動物に投与したとき、上記で定義したように、治療の効果が十分である本発明の化合物の量を指す。治療有効量は、治療する対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与方法等に応じて変わり、容易に当業者によって決定することができる。
「薬剤として許容される塩」という用語には、当業者によく知られた塩、例えば、本発明の化合物のモノ塩(例えば、アルカリ金属塩およびアンモニウム塩)ならびにポリ塩(例えば、ジまたはトリ塩)が含まれるが、それらのみに限定されるものではない。式(I)および(II)の化合物の薬剤として許容される塩は、例えば、−OH、−NH−、および−P(=O)(OH)−の水素など交換可能な基が、薬剤として許容される陽イオン(例えば、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオン)と置換され、好都合には、例えば適切な塩基との反応によって式(I)または式(II)の対応する化合物から調製され得るものである。化合物が安定で無毒な酸塩または塩基塩を形成するのに十分な塩基性または酸性である場合、化合物を塩として投与することは適切であり得る。薬剤として許容される塩の例は、生理学的に許容される陰イオンを生じる酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含めた適切な無機塩も形成され得る。薬剤として許容される塩は、当技術分野でよく知られる標準的な手順を使用して、例えば、アミンなど十分に塩基性な化合物を生理学的に許容される陰イオンを生じる適切な酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)の塩も生成することができる。
「1種のプロドラッグ(prodrug)」または「複数のプロドラッグ(prodrugs)」という用語は、当技術分野におけるその通常の意味で使用され、特定の生理的条件下で開裂し、それによって本発明の脱保護または脱マスクされた化合物を生じるように設計された別の部分によってマスクまたは保護された荷電部分を有する本発明の化合物を意味する。マスキング剤の使用は、当技術分野で一般的かつよく知られており、具体的にはリン酸基またはホスホン酸基がある。こうしたマスキング剤はすべて適切であり、本発明の化合物と共に使用することができる。アシルオキシアルキルエステルなど様々な薬剤は、参照によりその全体を本願明細書に各々援用するスリバスタら(Srivasta et al.)(1984年、Bioorganic Chemistry、第12巻、118〜12頁)およびフリーマンら(Freeman et al.)(1997年、Progress in Medicinal Chemistry、第34巻、112〜147頁)によって記載されており;3−フタリジルホスホン酸エステルは、参照によりその全体を本願明細書に援用するダン キューら(Dang Q.et al.)(1999年、Bioorganic & Med.Chem Letters、第9巻、1505〜1510頁)によって記載されている。例えば、限定するものではないが、スリバスタらはまた、マスキング剤としてアセトキシメチル、イソブトリロキシメチル、およびピバロキシメチルも記載している。ピバロキシアルキル基、例えばピバロキシメチル基、またはピバロイルオキシ基を含むその他の適切なマスキング基は、参照によりその全体を本願明細書に援用するファーカー ディ.ら(Farquhar D.et al.)(1995年、J Med.Chem.、第38巻、488〜495頁)によって記載されている。さらに他のマスキング剤または保護剤は、両方とも参照によりその全体を本願明細書に援用する米国特許第4,816,570号および同第4,968,788号に記載されている。脂質プロドラッグはまた、本発明の化合物との使用に適している。非限定的な例として、ある種の脂質プロドラッグは、両方とも参照によりその全体を本願明細書に援用するホステトラーら(Hostetler et al.)(1997年、Biochem.Pharm.、第53巻、1815〜1822頁)およびホステトラーら(1996年、Antiviral Research、第31巻、59〜67頁)に記載されている。適切なプロドラッグ技術の別の例は、参照によりその全体を本願明細書に各々援用する国際公開WO90/00555号、国際公開WO96/39831号、国際公開WO03/095665A2号、米国特許第5,411,947号、米国特許第5,463,092号、米国特許第6,312,662号、米国特許第6,716,825号、米国特許出願公開第2003/0229225号、および米国特許出願公開第2003/0225277号に記載されている。こうしたプロドラッグはまた、参照によりその全体を本願明細書に各々援用するエリオンら(Erion et al.)(2004年、J.Am.Chem.Soc.、第126巻、5154〜5163頁;エリオンら、Am.Soc.Pharm.& Exper.Ther.DOI:10.1124/jept.104.75903(2004年);国際公開WO01/18013A1号;米国特許第6,752,981号)に記載されるように薬剤化合物を患者の特定の組織、例えば肝臓にターゲティングする能力を有する。非限定的な例として、本発明の化合物との使用に適した他のプロドラッグは、参照によりその全体を本願明細書に各々援用する国際公開WO03/090690号、米国特許第6,903,081号、米国特許出願第2005/0171060A1号、米国特許出願第2002/0004594A1号に、およびハリスら(Harris et al.)(2002年、Antiviral Chem & Chemo.、第12巻、293〜300頁;ナッグスら(Knaggs et al.)、2000年、Bioorganic & Med.Chem Letters、第10巻、2075〜2078頁)によって記載されている。本願明細書に記載の化合物のいくつかは、1個または複数のキラル(非対称としても周知)中心を有し、光学異性体を生じることができる。こうした異性体のすべて、ならびにジアステレオマーおよびエナンチオマーは、本発明に含まれる。この化合物のラセミ混合物もまた、本発明に含まれる。こうしたラセミ混合物の分割は、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して行うことができる。非限定的な例として、当業者は、キラルカラム分離を使用することによって、または適切な官能基化に続き酵素分解することによって、またはラセミ化合物をキラルアミンで処理してジアステレオマー塩を形成し、結晶化によって2個のジアステレオマーを分離することによってラセミアミノ酸の2種のエナンチオマーを得ることができる。次いで、親化合物を、酸処理によってアミン塩から遊離することができる。あるいは、キラルカラム分離を使用することによって、またはキラルアミンで処理してジアステレオマー塩を形成し、結晶化で2個のジアステレオマーを分離することによってラセミ最終化合物の2種のエナンチオマーを得ることができる。次いで、親化合物を、酸処理によってアミン塩から遊離することができる。キラルアミノ酸のエナンチオマーの分割に使用することができる別の方法は、キラル部分(例えばキラルアルコール)で共役形(例えばエステル)を形成して、ジアステレオマー付加物の混合物を生成することである。これらの付加物は、通常の(非キラル)クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離され得、次いで、共役を切断することによってアミノ酸の各エナンチオマーが遊離される。
1実施形態によれば、本発明は、式(I)の化合物を提供する。
同式(I)において、
X1は、リンカー基であるか、存在せず;
X2は、H、あるいは1個もしくは複数の二重結合または三重結合を任意選択で含有し、好ましくは1〜8個の炭素を含む任意選択で置換された直鎖または分枝状の脂肪族であり、この炭素の1個または複数は、R*で任意選択で置換されており、ここで、R*は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール;−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11NR12−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR11CO2−、−O−、−NR11C(O)NR12−、−OC(O)NR11−、−NR11NR12−、−NR11C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11−、−SO2NR11−、または−NR11SO2−であり、ここで、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、および任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され;あるいはX2は、R*であり、すなわち、X2は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール;−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11NR12−、−C(O)O−、−OC(O)−、NR11CO2−、−O−、−NR11C(O)NR12−、−OC(O)NR11−、−NR11NR12−、−NR11C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11−、−SO2NR11−、または−NR11SO2−であり;
R1は、H、または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;
R2は、H、または任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリル、もしくはヘテロアリールであり;あるいはX2がHである場合、R2は存在せず;
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;
R5およびR6のうちの少なくとも一方は、ハロであり;
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;あるいは一緒になって、3〜7個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
R9は、Hまたは−CH3であり;
R10は、Hまたは−CH3であり;
各Rmは、それぞれ独立に、H、ハロ、−OH、−NO2、−CN、−CH3、−CF3、−CHF2、−CH2CH3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2SO2CH3、−OR23、−C(O)R23、C(O)OR23、−C(O)N(R23)(R24)、−OC(O)R23、−OC(O)OR23、−OC(O)N(R23)(R24)、N(R23)(R24)、−S(O)2R23、−SR23、−S(O)2N(R23)(R24)、−NR23C(O)R24、−NR23C(O)OR24、−NR23SOOR24、−NR23C(O)N(R24)(R25)−NR23SO2R24、または−NSO2(R23)(R24)であり;ここで、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、あるいは5もしくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;あるいは隣接する2個のRm基は、一緒になって、5〜7個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し;あるいはRmおよびR7は、一緒になって、任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し;nは、0、1、2、3、または4である。
同式(I)において、
X1は、リンカー基であるか、存在せず;
X2は、H、あるいは1個もしくは複数の二重結合または三重結合を任意選択で含有し、好ましくは1〜8個の炭素を含む任意選択で置換された直鎖または分枝状の脂肪族であり、この炭素の1個または複数は、R*で任意選択で置換されており、ここで、R*は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール;−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11NR12−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR11CO2−、−O−、−NR11C(O)NR12−、−OC(O)NR11−、−NR11NR12−、−NR11C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11−、−SO2NR11−、または−NR11SO2−であり、ここで、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、および任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され;あるいはX2は、R*であり、すなわち、X2は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール;−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11NR12−、−C(O)O−、−OC(O)−、NR11CO2−、−O−、−NR11C(O)NR12−、−OC(O)NR11−、−NR11NR12−、−NR11C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11−、−SO2NR11−、または−NR11SO2−であり;
R1は、H、または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;
R2は、H、または任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリル、もしくはヘテロアリールであり;あるいはX2がHである場合、R2は存在せず;
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;
R5およびR6のうちの少なくとも一方は、ハロであり;
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;あるいは一緒になって、3〜7個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
R9は、Hまたは−CH3であり;
R10は、Hまたは−CH3であり;
各Rmは、それぞれ独立に、H、ハロ、−OH、−NO2、−CN、−CH3、−CF3、−CHF2、−CH2CH3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2SO2CH3、−OR23、−C(O)R23、C(O)OR23、−C(O)N(R23)(R24)、−OC(O)R23、−OC(O)OR23、−OC(O)N(R23)(R24)、N(R23)(R24)、−S(O)2R23、−SR23、−S(O)2N(R23)(R24)、−NR23C(O)R24、−NR23C(O)OR24、−NR23SOOR24、−NR23C(O)N(R24)(R25)−NR23SO2R24、または−NSO2(R23)(R24)であり;ここで、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、あるいは5もしくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;あるいは隣接する2個のRm基は、一緒になって、5〜7個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し;あるいはRmおよびR7は、一緒になって、任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し;nは、0、1、2、3、または4である。
好ましくは、式(I)の化合物は、ジペプチド、トリペプチド、またはオリゴペプチド部分を含まず、例えば、式(I)は、式R1−AAn−R2の化合物を表し、AAは、アミノ酸またはその誘導体であり、nは、1より大きい整数である。したがって、好ましくは、X1が−NH−である場合、X2は存在しないか、または−CHRC(O)−(Rはα−炭素置換基)を含まない。言い換えると、好ましくは、X1が−NH−である場合、X2は存在しないか、または−CH2C(O)−もしくはメチレン基の位置が置換された−CH2C(O)−を含まない。また好ましくは、R1X1は、R1−C(O)CRNH−形(Rはα−炭素置換基)のものではない。さらに好ましくは、Rがα−炭素置換基である場合;具体的には、X2がH、または−CH3などの低級アルキルであり、R2が存在しない場合、R1X1は、R1−NHC(R)C(O)NH−形のものではない。
1実施形態では、X1は、任意選択で置換されたC1〜8アルキルであり、ここで、1個または複数のメチレンは、R*で任意選択で置換されており、ここで、R*は、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR13−、−C(O)NR13NR14−、−CO2−、−OC(O)−、−NR13CO2−、−O−、−NR13C(O)NR14−、−OC(O)NR13−、−NR13NR14−、−NR13C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、NR13−、−SO2NR13−、またはNR13SO2−であり;R13およびR14が、それぞれ独立に、HおよびC1〜4アルキルから選択され;あるいはX1は、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR13−、−C(O)NR13NR14−、−CO2−、−OC(O)−、−NR13CO2−、−O−、−NR13C(O)NR14−、−OC(O)NR13−、−NR13NR14−、−NR13C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR13−、−SO2NR13−、またはNR13SO2−である。
別の実施形態では、X1は、−(CH2)R*−、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR13−、−C(O)NR13NR14−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR13CO2−、−O−、NR13C(O)NR14−、−OC(O)NR13−、−NR13NR14−、−NR13C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR13−、−SO2NR13−、または−NR13SO2−である。
別の実施形態によれば、X1は、−SO2NR13−、−NR13SO2−、−(CH2)OC(O)NH−、−C(O)NH−、または−OC(O)NR13−である。
別の実施形態では、X1は、存在せず、R1は、C1〜8アルキルまたはHである。
式(I)の化合物の1実施形態では、X2は、任意選択で置換されたC2〜8アルキルであり、ここで、1個または複数の炭素は、R*で任意選択で置換されており、ここで、R*は、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11NR12−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR11C(O)O−、−O−、−NR11C(O)NR12−、−OC(O)NR11−、−NR11NR12−、−NR11C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11−、−SO2NR11−、または−NR11SO2−である。
別の実施形態では、X1は、存在せず、R1は、C1〜8アルキルまたはHである。
式(I)の化合物の1実施形態では、X2は、任意選択で置換されたC2〜8アルキルであり、ここで、1個または複数の炭素は、R*で任意選択で置換されており、ここで、R*は、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11NR12−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR11C(O)O−、−O−、−NR11C(O)NR12−、−OC(O)NR11−、−NR11NR12−、−NR11C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11−、−SO2NR11−、または−NR11SO2−である。
別のものでは、X2は、−(CH2)m(mは2〜8である);または−(CH2)m−O−(mは2〜7である);または−(CH2)m(C=C)(CH2)n−、−(CH2)m(C=C)(CH2)nO−、もしくは−(CH2)m(C≡C)(CH2)n−(mおよびnは、それぞれ独立に、0、1、2、または3)であり;あるいはX2は−CH3であり、R2は存在しない。
他の実施形態では、R1は、ハロまたはヒドロキシルで任意選択で置換されたC1〜8のアルキル、アルケニル、またはアルキニル;あるいは任意選択で置換された5もしくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、より具体的には、R1は、ハロゲン、ハロアルキル、−R15、−OR15、−SR15、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−NO2、−CN、−NR15R16、−NR15C(O)R16、−NR15C(O)NR16R17、−NR15C(O)OR16、−NR15NR16C(O)R17、−NR15NR16C(O)NR17R18、−NR15NR16C(O)OR17、−C(O)C(O)R16、−C(O)CH2C(O)R16、−C(O)OR15、−C(O)R15、−C(O)NR15R16、−OC(O)NR15R16、−S(O)2R15、−SO2NR15R16、−S(O)R15、−NR15SO2、−NR16R17、−NR15SO2R16、−C(=S)NR15R16、−C(=NH)N15R16、−(CH2)yNHC(O)R15、−(CH2)yR15、−(CH2)yNHC(O)NHR15、−(CH2)yNHC(O)OR15、−(CH2)yNHS(O)R15、または−(CH2)yNHSO2R15で任意選択で置換された5もしくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、R15、R16、R17、およびR18は、それぞれ独立に、H、および任意選択で置換されたC1〜6アルキルから選択され;yは0〜6である。
別の実施形態では、R1は、メチルまたはフェニルである。
他の実施形態では、R2は、任意選択で置換された5もしくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、より具体的には、R2は、ハロゲン、ハロアルキル、−R19、−OR19、−SR19、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−NO2、−CN、−NR19R20、−NR19C(O)R20、−NR19C(O)NR20R21、−NR19C(O)OR20、−NR19NR20C(O)R21、−NR19NR20C(O)NR21R22、NR19NR20C(O)OR21、−C(O)C(O)R19、−C(O)CH2C(O)R19、−C(O)OR19、−C(O)R19、−C(O)NR19R20、−OC(O)NR19R20、−S(O)2R19、−SO2NR19R20、−S(O)R19、−NR19SO2NR20R21、−NR19SO2R20、−C(=S)NR19R20、−C(=NH)NR19R20、−(CH2)yNHC(O)R19、−(CH2)yR19、−(CH2)yNHC(O)NHR19、−(CH2)yNHC(O)OR19、−(CH2)yNHS(O)R19、または−(CH2)yNHSO2R19で任意選択で置換された5もしくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、R19、R20、R21、およびR22は、それぞれ独立に、H、C1〜6脂肪族、あるいは5もしくは6員のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、yは0〜6である。
他の実施形態では、R2は、任意選択で置換された5もしくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、より具体的には、R2は、ハロゲン、ハロアルキル、−R19、−OR19、−SR19、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−NO2、−CN、−NR19R20、−NR19C(O)R20、−NR19C(O)NR20R21、−NR19C(O)OR20、−NR19NR20C(O)R21、−NR19NR20C(O)NR21R22、NR19NR20C(O)OR21、−C(O)C(O)R19、−C(O)CH2C(O)R19、−C(O)OR19、−C(O)R19、−C(O)NR19R20、−OC(O)NR19R20、−S(O)2R19、−SO2NR19R20、−S(O)R19、−NR19SO2NR20R21、−NR19SO2R20、−C(=S)NR19R20、−C(=NH)NR19R20、−(CH2)yNHC(O)R19、−(CH2)yR19、−(CH2)yNHC(O)NHR19、−(CH2)yNHC(O)OR19、−(CH2)yNHS(O)R19、または−(CH2)yNHSO2R19で任意選択で置換された5もしくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、R19、R20、R21、およびR22は、それぞれ独立に、H、C1〜6脂肪族、あるいは5もしくは6員のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、yは0〜6である。
R2はまた、−OHまたは−C(O)OR19で任意選択で置換されたフェニルとすることができる。特定の1実施形態では、R2は、−OHおよび−C(O)OCH3から選択される1個または複数の基で置換されたフェニルである。X2R2(すなわち、R2が存在しない場合)はまた、例えば、メチル、エチル、プロピルなどの低級アルキルとすることができる。
式(I)の化合物のさらに別の実施形態では、X1は、−SO2NR13−、−(CH2)OC(O)NH−、−C(O)NH−、または−OC(O)NR13−であり;X2は、−(CH2)m−(mは2〜8である)、または−(CH2)m−O−(mは2〜7である)である。別のものでは、X1は、−SO2NH−または−(CH2)OC(O)NH−であり;例えば、R1がメチルまたはフェニルであり、R2が−OHおよび−C(O)OCH3から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されたフェニルである場合、X2は、−(CH2)4O−または−C(O)NH−である。更なる実施形態では、R3およびR4は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのC1〜4アルキル、またはフェニルである。別の実施形態では、R3およびR4は、各々Hである。別のものでは、R5とR6のいずれも、ハロ、好ましくはFであり;Rmは、ハロ(mは、0、1、または2)である。
式Iの特定の実施形態としては、以下の化合物、ならびに実施例1〜24に記載のものが挙げられる。
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(ジメチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−ピリジル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(3−ピリジル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−クロロフェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−(フェニルアミノ)フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3−クロロフェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3−ジメチルアミノフェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ジメチルアミノスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−メチルスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−フェノキシプロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(N−ドデシルスルホニルアミノ)−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(4−メトキシフェニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−アミノエタンスルホニルアミノ)−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−フェノキシ−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−ベンジル−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(N−メチル,N−フェニルアミノ)−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(4−メチルフェニルスルホニルアミノ)−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−イソプロピルスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(6−フェノキシ−ピリド−3−イル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−(3−クロロフェノキシ)−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−フェニルアミノ−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(3,4−ジクロロフェニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(6−モルホリン−4−イル−ピリド−3−イル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−ベンゾチオフェン)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−チエニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(1−ナフチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−フェニル−ブト−3E−エニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(2−(4−クロロフェニルカルバモイル)エチル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−ブロモ−フェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3,5−ジメトキシ−4−アセチル−フェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(2−ニトロフェニルスルホニルアミノ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−フェニルエチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(トリフルオロメチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(2−ブロモ−4−{2−(3−ピリジル)スルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−[(4−{2−フェニルスルホニルアミノ−2−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)]ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−(4−メトキシフェニルアミノ)フェニル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−[4−(2−フェニルスルホニルアミノ−3−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−3−オキソ−プロピル)−フェニル]ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)プロピル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;および
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−キノリンオキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸。
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(ジメチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−ピリジル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(3−ピリジル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−クロロフェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−(フェニルアミノ)フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3−クロロフェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3−ジメチルアミノフェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ジメチルアミノスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−メチルスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−フェノキシプロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(N−ドデシルスルホニルアミノ)−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(4−メトキシフェニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−アミノエタンスルホニルアミノ)−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−フェノキシ−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−ベンジル−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(N−メチル,N−フェニルアミノ)−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(4−メチルフェニルスルホニルアミノ)−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−イソプロピルスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(6−フェノキシ−ピリド−3−イル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−(3−クロロフェノキシ)−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−フェニルアミノ−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(3,4−ジクロロフェニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(6−モルホリン−4−イル−ピリド−3−イル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−ベンゾチオフェン)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−チエニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(1−ナフチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−フェニル−ブト−3E−エニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(2−(4−クロロフェニルカルバモイル)エチル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−ブロモ−フェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3,5−ジメトキシ−4−アセチル−フェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(2−ニトロフェニルスルホニルアミノ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−フェニルエチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(トリフルオロメチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(2−ブロモ−4−{2−(3−ピリジル)スルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−[(4−{2−フェニルスルホニルアミノ−2−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)]ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−(4−メトキシフェニルアミノ)フェニル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−[4−(2−フェニルスルホニルアミノ−3−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−3−オキソ−プロピル)−フェニル]ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)プロピル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;および
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−キノリンオキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸。
1実施形態によれば、本発明は、式(IIa)の化合物を提供する。
同式(IIa)において、RaおよびRbの少なくとも一方、好ましくは両方が、ハロゲンであり;
R31およびR32は、各々水素であり;
環Aは、フェニル、ピリジン、またはチオフェンであり;
好ましくは、R28は、−[CH2]n−[C(H)3−p]x(R33)p、−C(O)NH(CH2)nR33、−(CH2)n−CHR34R35、またはCHNR34であり;あるいはR28は、R27またはR29と一緒になって、3〜7個の炭素またはヘテロ原子、より好ましくは5〜8個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
各R33は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−C(O)OR39、−OH、−CN、−N=N−N、−N(R37)(R38)、−CH(R39)(NH2)C(O)OR39、−CH2R35、または−CHR35−(NHS(O)2−R39);または任意選択で置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであり;
R34は、Hまたは−N(R37)(R38)であり;
R35は、Hまたは−C(O)R34であり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、−S(O)2R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、または−NHC(O)NHR39であり;
R39は、H、任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8アリール、または3〜8員のヘテロアリールである。
同式(IIa)において、RaおよびRbの少なくとも一方、好ましくは両方が、ハロゲンであり;
R31およびR32は、各々水素であり;
環Aは、フェニル、ピリジン、またはチオフェンであり;
好ましくは、R28は、−[CH2]n−[C(H)3−p]x(R33)p、−C(O)NH(CH2)nR33、−(CH2)n−CHR34R35、またはCHNR34であり;あるいはR28は、R27またはR29と一緒になって、3〜7個の炭素またはヘテロ原子、より好ましくは5〜8個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
各R33は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−C(O)OR39、−OH、−CN、−N=N−N、−N(R37)(R38)、−CH(R39)(NH2)C(O)OR39、−CH2R35、または−CHR35−(NHS(O)2−R39);または任意選択で置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであり;
R34は、Hまたは−N(R37)(R38)であり;
R35は、Hまたは−C(O)R34であり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、−S(O)2R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、または−NHC(O)NHR39であり;
R39は、H、任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8アリール、または3〜8員のヘテロアリールである。
R28がR29(あるいはR27)と一緒になって任意選択で置換された5員環を形成する式IIaの化合物は、式IIa1で例示され得る。
Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立に、存在しないか、またはH、ハロゲン、ハロアルキル、−R45、−OR45、−SR45、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−NO2、−CN、−NR45R46、−NR45C(O)R46、−NR45C(O)NR46R47、−NR45C(O)OR46、−NR45NR46C(O)R47、−NR45NR46C(O)NR47R48、−NR45NR46C(O)OR47、−C(O)C(O)R46、−C(O)CH2C(O)R46、−C(O)OR45、−C(O)R45、−C(O)NR45R46、−OC(O)NR45R46、−S(O)2R45、−SO2NR45R46、−S(O)R45、−NR45SO2NR46R47、−NR45SO2R46、−C(=S)NR45R46、−C(=NH)NR45R46、−(CH2)yNHC(O)R45、−(CH2)yR45、−(CH2)yNHC(O)NHR45、−(CH2)yNHC(O)OR45、−(CH2)yNHC(O)(CH2)R45NHC(O)R46、−(CH2)yNHS(O)R45、もしくは−(CH2)yNHSO2R45から選択され、R45およびR46は、それぞれ独立に、Hおよび任意選択で置換されたC1〜6アルキルから選択され、;yは0〜6である。
いくつかの実施形態によれば、XおよびYは、それぞれ独立に、SまたはNであり、Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立に、存在しないか、または−NR45C(O)R46、−(CH2)yNHC(O)R45、および−(CH2)yNHC(O)(CH)(R45)NHC(O)R46から選択される。別の実施形態では、XおよびYは、それぞれ独立に、SまたはNであり;Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立に、存在しないか、または−NHC(O)CH3、−(CH2)NHC(O)CH3、および−(CH2)NHC(O)(CH2)NHC(O)CH3から選択される。他の実施形態としては、XおよびYがOである;XがN、YがSである;XがS、YがNである;XがN、YがCである;XがC、YがNである化合物が挙げられる。好ましい実施形態としては、R26およびR30のうちの一方が、ハロ、好ましくはBrであり;RaおよびRbのうちの一方または両方が、ハロ、好ましくはFであり;R31およびR32のうちの一方または両方がHである化合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態によれば、式(IIb)の化合物が提供される。
式(IIb)において、RaとRbのいずれも、Fであり;R31およびR32は、各々水素であり;環Aは、フェニル、ピリジン、またはチオフェンであり;R30は、Brであり;
R28は、−(CH2)n−CHR34R35もしくは−CHNR34であり;またはR28はR27もしくはR29と一緒になって、3〜8個の炭素もしくはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
R34は、Hまたは−NR37R38であり;
R35は、Hまたは−C(O)R34であり;
好ましくは、R37およびR38は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、−S(O)2R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、または−NHC(O)NHR39であり;
R39は、H、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、3〜8員のアリールもしくはヘテロアリールである。
式(IIb)において、RaとRbのいずれも、Fであり;R31およびR32は、各々水素であり;環Aは、フェニル、ピリジン、またはチオフェンであり;R30は、Brであり;
R28は、−(CH2)n−CHR34R35もしくは−CHNR34であり;またはR28はR27もしくはR29と一緒になって、3〜8個の炭素もしくはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
R34は、Hまたは−NR37R38であり;
R35は、Hまたは−C(O)R34であり;
好ましくは、R37およびR38は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、−S(O)2R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、または−NHC(O)NHR39であり;
R39は、H、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、3〜8員のアリールもしくはヘテロアリールである。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(IIc)の化合物が提供される。
同式(IIc)において、R31およびR32は、各々水素であり;環Aは、フェニル、ピリジン、またはチオフェンであり;R26、R27、およびR29は、各々Hであり;
R40は、H、アルキル、または−C(O)NR37R38であり;
R41は、−NR37R38であり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、−S(O)2R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、または−NHC(O)NHR39であり;
R39は、H、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、3〜8員のアリールもしくはヘテロアリールである。
同式(IIc)において、R31およびR32は、各々水素であり;環Aは、フェニル、ピリジン、またはチオフェンであり;R26、R27、およびR29は、各々Hであり;
R40は、H、アルキル、または−C(O)NR37R38であり;
R41は、−NR37R38であり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、−S(O)2R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、または−NHC(O)NHR39であり;
R39は、H、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、3〜8員のアリールもしくはヘテロアリールである。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(IId)の化合物が提供される。
同式(IId)において、R31およびR32は、各々水素であり;環Aは、フェニルであり;R26、R27、およびR29は、各々Hであり;
R40は、アルキルまたは−C(O)NR37R38であり;
R42は、−S(O)2R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、または−NHC(O)NHR39であり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、C1〜3アルキル、−S(O)2R39、C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、またはNHC(O)NHR39であり;
R39は、H、または任意選択で置換されたC1〜3アルキル、3〜8員のアリールもしくはヘテロアリールである。
同式(IId)において、R31およびR32は、各々水素であり;環Aは、フェニルであり;R26、R27、およびR29は、各々Hであり;
R40は、アルキルまたは−C(O)NR37R38であり;
R42は、−S(O)2R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、または−NHC(O)NHR39であり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、C1〜3アルキル、−S(O)2R39、C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、またはNHC(O)NHR39であり;
R39は、H、または任意選択で置換されたC1〜3アルキル、3〜8員のアリールもしくはヘテロアリールである。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(IIe)の化合物が提供される。
同式(IIe)において、R31およびR32は、各々水素であり;環Aは、フェニルであり;R26、R27、およびR29は、各々Hであり;
R40は、アルキルまたは−C(O)NR37R38であり;
R43は、HまたはR39であり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、C1〜3アルキル、−S(O)2R39、C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、または−NHC(O)NHR39であり;
R39は、H、または任意選択で置換されたC1〜3アルキル、3〜8員のアリール、もしくは3〜8員のヘテロアリールである。
同式(IIe)において、R31およびR32は、各々水素であり;環Aは、フェニルであり;R26、R27、およびR29は、各々Hであり;
R40は、アルキルまたは−C(O)NR37R38であり;
R43は、HまたはR39であり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、C1〜3アルキル、−S(O)2R39、C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、または−NHC(O)NHR39であり;
R39は、H、または任意選択で置換されたC1〜3アルキル、3〜8員のアリール、もしくは3〜8員のヘテロアリールである。
式(II)の特定の実施形態としては、以下の化合物、ならびに実施例25〜105に記載のものが挙げられる。
{[4−(2−アセチルアミノ−2−カルバモイル−エチル)−フェニル]−ジフルオロ−メチル}−ホスホン酸;
[4−(ホスホノ−ジフルオロ−メチル)−フェニル]−酢酸ベンジルエステル;
[4−(ホスホノ−ジフルオロ−メチル)−フェニル]−酢酸;
4−{2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニルジフルオロメチルホスホン酸;
4−メチル−2−ニトロ−フェニルジフルオロメチルホスホン酸;
2−アミノ−3−[3−ブロモ−4−(ジフルオロ−ホスホノ−メチル)−フェニル]−プロピオン酸;
[(2−ブロモ−4−エチルアミノメチル−フェニル)−ジフルオロ−メチル]−ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(4−フェニル−ブチルカルバモイル)−フェニル]−ジフルオロ−メチル}−ホスホン酸;
[(2−ブロモ−3−メチル−フェニル)−ジフルオロ−メチル]−ホスホン酸;
{[4−(2−アセチルアミノ−エチル)−フェニル]−ジフルオロ−メチル}−ホスホン酸;
[(4−アジドメチル−2−ブロモ−フェニル)−ジフルオロ−メチル]−ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(2−ベンゾイルオキシ−アミノ−エチル)−フェニル]−ジフルオロ−メチル}−ホスホン酸;および
[(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−ジフルオロ−メチル]−ホスホン酸。
{[4−(2−アセチルアミノ−2−カルバモイル−エチル)−フェニル]−ジフルオロ−メチル}−ホスホン酸;
[4−(ホスホノ−ジフルオロ−メチル)−フェニル]−酢酸ベンジルエステル;
[4−(ホスホノ−ジフルオロ−メチル)−フェニル]−酢酸;
4−{2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニルジフルオロメチルホスホン酸;
4−メチル−2−ニトロ−フェニルジフルオロメチルホスホン酸;
2−アミノ−3−[3−ブロモ−4−(ジフルオロ−ホスホノ−メチル)−フェニル]−プロピオン酸;
[(2−ブロモ−4−エチルアミノメチル−フェニル)−ジフルオロ−メチル]−ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(4−フェニル−ブチルカルバモイル)−フェニル]−ジフルオロ−メチル}−ホスホン酸;
[(2−ブロモ−3−メチル−フェニル)−ジフルオロ−メチル]−ホスホン酸;
{[4−(2−アセチルアミノ−エチル)−フェニル]−ジフルオロ−メチル}−ホスホン酸;
[(4−アジドメチル−2−ブロモ−フェニル)−ジフルオロ−メチル]−ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(2−ベンゾイルオキシ−アミノ−エチル)−フェニル]−ジフルオロ−メチル}−ホスホン酸;および
[(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−ジフルオロ−メチル]−ホスホン酸。
式IIaの化合物の非限定的な例(式中、R28は、R27またはR29と一緒になったとき、任意選択で置換されたC3〜8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを形成する)を、以下の表1に示す。
本発明の化合物はまた、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症(低HDLレベルを有利に上昇させることを含む)、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄症、膵臓炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、異脂肪血症、炎症性腸疾患、一般的な炎症、およびインスリン抵抗性が構成要素であるその他の障害を含めた、2型糖尿病に関連する多数の状態の治療、予防、または制御に役立つ可能性がある。最後に、この化合物は、前立腺癌などの癌、神経変性疾患等の治療または予防に使用することができる。
1日当たり体重1kgにつき約0.01mg〜約100mg、あるいは1日当たり患者1人につき約0.5mg〜約7g程度の投与量レベルは、上述の状態の治療に役立つ。例えば、本願明細書に記載の疾患および状態は、この化合物を1日当たり体重1kgにつき約0.01mg〜約50mg、あるいは1日当たり患者1人につき約0.5mg〜約3.5g投与することによって効果的に治療され得る。
本発明の化合物は、通常、治療している特定の患者、および特定の投与方法に適した剤形を製造するために担体と組み合わされる。例えば、ヒトに経口投与することを意図した配合物は、全組成物の約5〜約95%の範囲で変更することができる適切かつ都合のよい量の担体材料を配合して、本発明の化合物を約0.5mg〜約5g含有することができる。代表的な製剤は、一般に、本発明の化合物を約1mg〜約500mg、通常、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mg含有する。
任意の特定の患者に関する特異的な用量レベルは、年齢、体重、一般的健康診断、性別、食事、投与の時間、投与経路、***速度、併用薬、および治療を受ける特定の疾患の重篤度を含めた様々な要因に依存するであろうことが理解されよう。
本発明の化合物は、抗糖尿病化合物(非限定的な例として、インスリン、スルホニルウレア、PPAR−α活性とPPAR−γ活性のどちらも有するリガンドを含めたPPAR−αおよび/または−γリガンド)や抗肥満化合物など1種または複数の他の薬剤活性化合物と、患者の脂質プロフィルを改善する化合物とを組み合わせて使用され得る。この化合物は、脂質プロフィルを改善するのに有効な量でロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチンなどのコレステロール生合成阻害剤、特にHMG−CoAレダクターゼ阻害剤と組み合わせることができる。PTP−1B阻害剤と組み合わせると、これは、2型糖尿病にしばしば関連するアテローム性動脈硬化症およびその他の状態を治療または予防する上で有益となり得る。
式(I)または式(II)の化合物と組み合わせ、それと共に同時または連続組合せで投与することができる他の薬剤活性化合物の例としては、非限定的な例として、他の糖尿病治療薬、例えば、DPP IV阻害剤、GLP 1類似体、グリタゾンなどのPPARγアゴニスト(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン等)などのインスリン感受性改善薬、国際公開WO97/27857号、同97/28115号、同97/28137号、および同97/27847号に開示される化合物など;ビグアナイド、例えばメトホルミンやフェンホルミンなど;インスリンまたはインスリン模倣剤;スルホニル尿素、例えばトルブタミドやグリピジドなど、または関連材料;α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースなど);コレステロール低下剤、例えば、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ならびに他のスタチン)、補足剤(sequestrant)(コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、フェノビリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート)などのPPARαアゴニスト、例えばβ−シトステロールおよびアシルCoAなどのコレステロール吸収阻害剤;および例えばメリナミドなどのコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、プロブコールなど;PPARγアゴニスト;例えば食欲抑制剤のような抗肥満化合物、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドY5阻害剤(NP Y5受容体アンタゴニスト)、レプチン、β3アドレナリン受容体アゴニストなど;回腸胆汁酸運搬阻害剤;ならびにインスリン受容体活性化剤、例えば同時係属で本願の譲受人に譲渡された米国出願第09/095,244号および同第09/280,602号で開示されるものなどが挙げられる。
第2の薬剤が本願明細書に記載の本発明の化合物に加えて使用される場合、2種の薬剤を、単一組成物として一緒に、ほぼ同時で別々に、または個別の投与スケジュールで投与することができる。重要な特徴は、この投与スケジュールが、投与スケジュールが時間的に重なり合い、したがって同時に摂取される治療計画を含むということである。
患者に有効量を付与するために、いずれの適切な投与経路も使用することができる(例えば、経口、舌下、直腸、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、皮下、経皮的、筋肉内、腹腔内、皮内、吸入、経皮的な鼻内噴霧または液滴等)。治療における使用では、本発明の化合物を、担体、賦形剤等を含まない純粋な化学薬品として、注入器で微粉体を吸入するように投与することができるが、それが医薬製剤として有効成分を示すことが好ましい。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を、1種または複数の製薬上許容されるそのための担体、ならびに場合によっては他の治療成分および/または予防薬成分と一緒に含む医薬製剤を提供する。担体(1種または複数)は、製剤の他の成分と適合し、ヒトの患者や家畜動物など、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
医薬製剤としては、経口または非経口(筋肉内、皮下および静脈内を含む)投与に適したものが挙げられる。また、非経口投与に適した形態としては、吸入もしくはガス注入による投与、または鼻もしくは局所(頬、直腸、膣、および舌下を含む)投与に適した形態も挙げられる。適切な場合、配合物は、好都合には別々の単位剤形で存在することができ、製剤分野でよく知られた方法のいずれかで調製することができる。こうした方法としては、本発明の化合物を、液体の担体、固体のマトリクス、半固体の担体、微粉固体の担体、またはその組合せと混合する工程、および次いで必要に応じて製品を所望の送達系に成形する工程が挙げられる。
経口投与に適した医薬製剤は、所定量の活性成分を各々が含む硬または軟ゼラチンカプセル、カシェ剤、錠剤など個々の単位剤形として;粉末として、または顆粒として;溶液、懸濁液として、または乳剤として;あるいはチューインガムから薬剤を摂取するための合成樹脂やチクルなど咀嚼可能な基材中に存在することができる。式Iまたは式IIの化合物はまた、巨丸剤、舐剤、またはペースト剤として存在することもできる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤など、従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当技術分野でよく知られる方法に従って(すなわち腸溶コーティングで)コーティングされていてもよい。
経口用液状製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形状としてもよく、あるいは使用前に水またはその他の適切なビヒクルで溶解(constitution)してから使用する乾燥製品として存在することもできる。こうした液状製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含んでもよい)、防腐剤など、従来の添加剤を含むことができる。
本発明による化合物はまた、非経口投与用に配合されてもよく(例えば、注射、例えばボーラス注入、持続注入によって)、追加防腐剤を含むアンプル、プレフィルドシリンジ、少量用注入容器、または多数回投与容器における単位剤形として存在することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルにおいて懸濁液、溶液、または乳剤などの形状とすることができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの製剤化剤を含むことができる。あるいは、式Iまたは式IIに示すような本発明の化合物は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌済みで発熱性物質を含まない水で溶解してから使用する、無菌固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態とすることができる。
表皮への局所投与のために、この化合物を、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチの有効成分として配合することができる。適切な経皮送達系は、例えば、エー.フィッシャーら(A.Fisher et al.)(米国特許第4,788,603号)、またはアール.バワら(R.Bawa et al.)(米国特許第4,931,279号、同第4,668,506号、および同第4,713,224号)に開示されている。例えば、軟膏およびクリームを、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加して水性または油性の基剤と配合することができる。ローションは、水性または油性の基剤と配合され得、また、一般に1種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含むこともできる。
口中の局所投与に適した配合物としては、フレーバー付与した基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントに有効成分を含むロゼンジなどの単位剤形;ゼラチンやグリセリンなどの不活性な基剤、またはショ糖およびアラビアゴムに有効成分を含むトローチ錠;粘着性(mucoadherent)ゲル;ならびに適切な液体の担体中に本発明の化合物を含む口内洗浄液が挙げられる。
所望の場合、上記配合物を、例えば、天然ゲル、合成ポリマーゲル、またはそれらの混合物を含むある種の親水性ポリマーマトリクスと組み合わせることによって、使用する有効成分に徐放性が付与されるようにすることができる。ポリマーマトリクスを、ステント、バルブ、シャント、移植片などの医療用人工器官上にコーティングしても、形成に使用してもよい。
担体が固体である直腸投与に適した医薬製剤は、最も好ましくは、単位用量の坐薬として存在する。適切な担体としては、カカオ脂、および当技術分野で一般に使用する他の材料が挙げられ、こうした坐薬は、好都合には、本発明の化合物を軟化または溶解させた担体(1種または複数)と混合し、続いて型中で冷却し、成形することによって形成され得る。
膣投与に適した配合物は、本発明の化合物に加えて、当技術分野で適切であることが周知の担体などを含む膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして存在することができる。
吸入による投与では、本発明による化合物は、好都合には、注入器、噴霧器、または加圧パック、またはエアロゾルスプレーの送達に便利な他の手段から送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、その他の適切なガスなど、適切な噴霧剤を含むことができる。加圧されたエアロゾルの場合、測定した量を送達するバルブを備えることによって、用量単位を決定することができる。
あるいは、吸入またはガス注入による投与では、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物とラクトースや澱粉などの適切な粉末基材との粉末混合物の形状とすることができる。これらの粉末組成物は、単位剤形として、例えば、カプセル、またはカートリッジ、あるいは例えば粉末を吸入器または注入器を用いて投与することができるゼラチンまたはブリスターパックの形状で存在することができる。
鼻腔内投与では、本発明の化合物を、プラスチックボトル噴霧器などの液体スプレーによって投与することができる。これらの典型的なものは、Mistometer(登録商標)(ウィントロープ社(Wintrop))およびMedihaler(登録商標)(ライカー社(Riker))である。
眼への局所投与では、これらの化合物を、液滴、ゲル(米国特許第4,255,415号)、ゴム(米国特許第4,136,177号を参照)として、または持続放出性眼球挿入体を通して投与することができる。
次に、本発明を、以下の非限定的な実施例を参照してより詳細に説明する。
実施例
以下の実施例に記載したすべての出発物質は市販されているか、または当業者により容易に合成される。
実施例
以下の実施例に記載したすべての出発物質は市販されているか、または当業者により容易に合成される。
化合物1の合成
(2S)−{4−[2−(5−ジメチルアミノ−1−ナフチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−{4−[2−(5−ジメチルアミノ−1−ナフチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸
CH2Cl2(9.5mL)中の得られたジエチルエステル(0.55g、0.00094mol)に、室温でTFA(0.5mL)を加えた。反応物を1時間攪拌し、続いてさらなるTFA(0.5mL)を加え、反応物をさらに2時間攪拌した。溶媒を回転蒸発器により除去し、残渣を高真空下に15時間乾燥させると、生成物(0.54g)が得られた。本物質(0.05g、0.000084mol)を室温でTHF/飽和NaHCO3(各0.5mL)に溶解し、塩化ダンシル(0.024g、0.000088mol)を加え、反応物を2時間激しく攪拌すると、この間に懸濁液が形成した。H2O(4mL)を加え、水層をEtOAc(10mL)で抽出した。EtOAc層をブライン(4mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。10%MeOH/CHCl3を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、塩化ダンシルをいくらか不純物として含む生成物が得られた。本物質を10%MeOH/CHCl3(5mL)に溶解し、アミン樹脂(PS−NH2200、1.86mmol/g、100mg)で10分間処理し、溶媒を回転蒸発器により除去した。この工程を3回繰り返した。樹脂を10%MeOH/CHCl3(5mL)に溶解し、Celite(登録商標)を通して濾過し、続いて溶媒を蒸発させ、高真空下に乾燥させると、(2S)−{4−[2−(5−ジメチルアミノ−1−ナフチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニル−ブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル(26mg)が得られた。
(2S)−{4−[2−(5−ジメチルアミノ−1−ナフチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニル−ブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステルを以下の実施例2Dの手順に供することにより、化合物1の2S異性体を調製した。MS(イオンスプレー):m/z660.3(M+H)。
化合物2の合成
(2RS)−{4−[2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−2−ブロモ−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸
(2RS)−{4−[2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−2−ブロモ−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸
B.tert−ブチルジフェニルイミノグリシン(0.14g、0.00048mol)、上記得られた(2−ブロモ−4−ブロモメチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル(0.21g、0.00048mol)およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.16g、0.00048mol)のジクロロメタン(CH2Cl2、1.8mL)溶液に、室温で10%NaOH溶液(1.2mL)を加え、反応物を7時間激しく攪拌した。反応物をCH2Cl2(6mL)で希釈し、CH2Cl2層を濃縮した。残渣をEt2O(15mL)に溶解し、H2O(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で5分間乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、生成物0.25gが得られた。20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、(2RS)−{4−[2−ベンズヒドリリデンアミノ−2−(tert−ブトキシカルボニル)−エチル]−2−ブロモフェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル(0.17g)が得られた。THF(3mL)中の本物質(0.23g、0.00035mol)に、室温で1NのHCl(10mL)を加え、反応物を室温で2時間攪拌した。水層をEt2O(3×10mL)で洗浄し、真空下に濃縮し、続いて20時間高真空下に乾燥させると、中間体0.122gが得られた。この中間化合物をさらには精製せずに次の工程に使用した。Et2O(0.8mL)中の中間物(0.12g、0.00026mol)に、−5℃で1NのNaOH(0.8mL)、水(0.8mL)およびベンゼンスルホニルクロリド(PhSO2Cl、0.037mL、0.00029mol)を加え、反応物を1時間攪拌した。さらにPhSO2Cl(0.037mL、0.00029mol)を加え、反応物をさらに3時間攪拌し、2時間かけて室温にした。水層をEt2O(3×4mL)で抽出し、1NのHCl(1mL)で酸性化し、Et2O(3×3mL)で抽出した。合わせたEt2O層(両洗浄から)を蒸発させ、残渣をMeOH(5mL)およびポリスチレンアミン樹脂(PS−NH2200、120mg)を用いて回転蒸発器上で5分間振盪して処理した。溶媒を蒸発させ、MeOH(5mL)を加え、綿プラグを通して溶液を濾過した。溶媒を蒸発させ、高真空下に終夜乾燥させると、スルホンアミド酸物質が約0.142g得られた。
C.DMF(2.3mL)中の上記得られたスルホンアミド酸(0.11g、0.00019mol)に、室温でHOBt(0.032g、0.00021mol)、フェンブチルアミン(0.033mL、0.00021mol)、EDC(0.04g、0.00021mol)およびDIEA(0.1mL、0.00057mol)を加え、反応物を終夜攪拌した。EtOAc(15mL)および1NのHCl(6mL)を加え、EtOAc層を飽和NaHCO3(6mL)、H2O(6mL)、およびブライン(6mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させ、続いて60%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な(2RS)−{4−[2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチル−カルバモイル)−エチル]−2−ブロモ−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル(0.028g)が得られた。
D.CH2Cl2(0.5mL)中のフェンブチルアミド化合物(0.028g)に、室温でトリメチルシリルブロミド(0.1mL)を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。CH2Cl2を除去し、残渣をCH2Cl2(1mL)に溶解し、溶媒を再度除去した。残渣を高真空下に40分間乾燥させ、次いでCH2Cl2(0.5mL)に溶解し、H2O(0.5mL)で処理し、得られた反応物を1時間攪拌した。回転蒸発器でCH2Cl2を除去し、H2Oを用いて水溶液をバイアルに移液し、冷凍し、凍結乾燥させると、純粋な化合物2(0.025g)が得られた。MS(イオンスプレー):m/z643.3/645.2(M−H);645.2/647.1(M+H)。1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.12(d,1H,J=9.2Hz)7.89(t,1H,J=5.2Hz),7.53(m,2H),7.48(m,3H),7.37(m,2H),7.26(m,2H),7.17(m,4H),3.91(m,1H),2.81(m,3H),2.65(m,1H),2.49(m,2H),1.43(m,2H),1.22(m,2H)。
化合物3の合成
(2RS)−(4−{2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]エチル}−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル、および(2RS)−(4−{2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]エチル}−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2RS)−(4−{2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]エチル}−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル、および(2RS)−(4−{2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]エチル}−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物4の合成
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(カルボキシ)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステル
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(カルボキシ)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステル
THF(50mL)中の上記得られた(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(メトキシ−カルボニル)−エチル]−フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル3.92g(7.85mmol)に、0℃でH2O(50mL)中の2当量のLiOH(0.66g、15.7mmol)を加えた。15分間攪拌を続け、その時点でTLCは出発物質が存在していないことを示した。混合物をEtOAc(250mL)および1NのHCl(150mL)に注ぎ入れた。次いで水層をさらなるEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1〜5%MeOH/CH2Cl2)により、化合物4(3.5g、92%)が得られた。1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ12.77(s,1H),7.70(d,1H),7.45(d,2H),7.40(d,2H),7.34−7.20(m,5H),4.94(m,2H),4.20(m,1H),4.08(m,4H),3.12(dd,1H),2.89(dd,1H).1.18(t,6H)。
化合物5の合成
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−フェニルプロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−フェニルプロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸
化合物6の合成
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロ−メチルホスホン酸
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロ−メチルホスホン酸
化合物7の合成
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸
化合物8の合成
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物9の合成
(2S)−(4−{2−フェニルスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−フェニルスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物10の合成
(2S)−(4−{2−メチルスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシフェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−メチルスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシフェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物11の合成
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−フェノキシ−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−フェノキシ−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸
B.本物質(282mg、0.52mmol)およびフェノール(51mg、0.54mmol)のTHF(20mL)溶液を0℃に冷却し、DIAD(110μL、0.57mmol)で処理した。20時間攪拌した後、反応混合物を真空下に濃縮し、EtOAc(25mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(2×25mL)およびブライン(1×25mL)で順次洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶液をデカントし、濃縮すると、583mgとなった。ヘキサン中50〜100%EtOAcを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−フェノキシ−プロピルカルバモイル)エチル]フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル50mg(15%)が得られた。
C.本物質(49mg、79μmol)のCH2Cl2溶液を、ブロモトリメチルシラン500μLで処理した。溶液を終夜攪拌し、次いで真空下に蒸発乾固し、CH2Cl2に溶解し、真空下に再度濃縮すると、固体が得られた。固体を真空下に4時間貯蔵し、次いでベンゼン3mL、蒸留水2mLおよびNaHCO3(38mg、0.47mmol)で処理した。得られた白色スラリー液を15分間攪拌し、静置し、分割した。水層をベンゼン3mLで洗浄し、冷凍し、次いで凍結乾燥させ、蒸留水15mLで再度構成し、再度冷凍し、再度凍結乾燥させた。HPLCによりさらに精製すると、化合物11(15.7mg、35%)が得られた。MS(イオンスプレー):m/z563.3(M+H)、561.3(M−H)。1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.06(dd,1H),7.49(d,1H),7.36(d,2H)7.18−7.30(m,9H),6.83−6.86(m,3H),4.88(s,2H),4.11−4.17(m,1H),3.85−3.88(m,2H),3.13−3.20(m,2H),2.91−2.94(m,2H)2.70−2.78(m,1H),1.77−1.78(m,2H)。
化合物12の合成
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−メチル−フェノキシ)ブチル−カルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−メチル−フェノキシ)ブチル−カルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物13の合成
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物14の合成
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−クロロ−フェノキシ)プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−クロロ−フェノキシ)プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物15の合成
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(4−フェノキシ−ブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(4−フェノキシ−ブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル
化合物16の合成
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)−ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)−ジフルオロメチルホスホン酸
化合物17の合成
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニルフェノキシ)ブチル−カルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニルフェノキシ)ブチル−カルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物18の合成
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−アセチル−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−アセチル−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物19の合成
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−メチル−フェノキシ)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−メチル−フェノキシ)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物20の合成
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物21の合成
(4−{2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(4−{2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物22の合成
(2S)−(4−{2−(4−ドデシルフェニルスルホニルアミノ)−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−(4−ドデシルフェニルスルホニルアミノ)−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
B.遊離アミンをTHF10mLに溶解し、4−ドデシル−ベンゼンスルホニルクロリド135mgおよび1MのK2CO30.35mLで処理した。反応物を終夜攪拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。1MのHClを用いてpH=4に調整後、生成物をEtOAcに抽出し、乾燥させ、濃縮すると、生成物294mgが得られた。メタノール性CH2Cl2およびCH2Cl2中EtOAcを用いる多重シリカクロマトグラフィーにより精製すると、ジエチルホスホネート57mgが得られた。
C.実施例11Cの手順に従い、リン酸エステルの脱保護を行うと、生成物19mgが得られた。本物質をHPLC精製すると、化合物22(4mg、1.4%)が得られた。MS(イオンスプレー):m/z825.4(M+H)、823.5(M−H)。
化合物23の合成
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−フェノキシブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−フェノキシブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸
化合物24の合成
(2S)−(4−{2−フェニルスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2S)−(4−{2−フェニルスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物25の合成
(2−ブロモ−4−メチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル
(2−ブロモ−4−メチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル
化合物26の合成
(2−ブロモ−4−ブロモメチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル
(2−ブロモ−4−ブロモメチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル
化合物27の合成
[(2−ブロモ−4−シアノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸ジエチルエステル
[(2−ブロモ−4−シアノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸ジエチルエステル
化合物28の合成
{[2−ブロモ−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
{[2−ブロモ−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
化合物29の合成
{[4−(2−アミノ−エチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル塩酸塩
{[4−(2−アミノ−エチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル塩酸塩
化合物30の合成
{[2−ブロモ−4−(2−ベンゾイルオキシアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
{[2−ブロモ−4−(2−ベンゾイルオキシアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
化合物31の合成
{[2−ブロモ−4−(2−エチルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
{[2−ブロモ−4−(2−エチルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
化合物32の合成
[(4−アジドメチル−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸ジエチルエステル
[(4−アジドメチル−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸ジエチルエステル
化合物33の合成
メチル−[4−(ホスホノジフルオロメチル)フェニル]酢酸ジエチルエステル
メチル−[4−(ホスホノジフルオロメチル)フェニル]酢酸ジエチルエステル
化合物34の合成
3−ブロモ−4−[(ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)酢酸
3−ブロモ−4−[(ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)酢酸
化合物35の合成
3−ブロモ−4−[(ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)安息香酸
3−ブロモ−4−[(ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル)安息香酸
化合物36の合成
{[4−(2−ベンゾイルアミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
{[4−(2−ベンゾイルアミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
その代わりとして、化合物29をDMF(0.2M)に溶解し、HOBt・H2O(1当量)、カルボン酸(1当量)、EDC(1当量)およびDIEA(3当量)で処理し、室温で終夜攪拌した。下記実施例39と同様に処理を行う。
化合物37の合成
{[4−(ベンゾイルアミノメチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
{[4−(ベンゾイルアミノメチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
化合物38の合成
[(2−ブロモ−4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸ジエチルエステル
[(2−ブロモ−4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸ジエチルエステル
化合物39の合成
{[2−ブロモ−4−(フェネチルカルバモイル−メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
{[2−ブロモ−4−(フェネチルカルバモイル−メチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸ジエチルエステル
化合物40の合成
[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物41の合成
[(2−ブロモ−4−((2−tert−ブトキシカルバモイルヒドラジノ)メチル)フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸ジエチルエステル
[(2−ブロモ−4−((2−tert−ブトキシカルバモイルヒドラジノ)メチル)フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸ジエチルエステル
化合物42の合成
[(2−ブロモ−4−ヒドラジノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−4−ヒドラジノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物43の合成
({2−ブロモ−4−[3−(4−フェニルブチル)−1−アミノウレイドメチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
({2−ブロモ−4−[3−(4−フェニルブチル)−1−アミノウレイドメチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
化合物44の合成
[(2−ブロモ−4−(ベンゼンスルホニルヒドラゾノメチル)フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−4−(ベンゼンスルホニルヒドラゾノメチル)フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物45の合成
[(2−ブロモ−4−シアノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−4−シアノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物46の合成
{[4−(2−ベンゼンスルホニルアミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
{[4−(2−ベンゼンスルホニルアミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
化合物47の合成
{[4−(2−アセチルアミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
{[4−(2−アセチルアミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
化合物48の合成
{[4−(2−ベンゾイルアミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
{[4−(2−ベンゾイルアミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
化合物49の合成
{[2−ブロモ−4−(2−フェニルアセチルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
{[2−ブロモ−4−(2−フェニルアセチルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
化合物50の合成
({2−ブロモ−4−[2−(3−フェニルプロピオニルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
({2−ブロモ−4−[2−(3−フェニルプロピオニルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
化合物51の合成
({2−ブロモ−4−[2−(4−フェニルブチリルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
({2−ブロモ−4−[2−(4−フェニルブチリルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
化合物52の合成
({2−ブロモ−4−[2−(5−フェニルペンタノイルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
({2−ブロモ−4−[2−(5−フェニルペンタノイルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
化合物53の合成
({2−ブロモ−4−[2−(4−1H−インドール−3−イル−ブチリルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
({2−ブロモ−4−[2−(4−1H−インドール−3−イル−ブチリルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
化合物54の合成
[(2−ブロモ−4−{2−[(2−フェニルシクロプロパンカルボニル)アミノ]エチル}フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−4−{2−[(2−フェニルシクロプロパンカルボニル)アミノ]エチル}フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物55の合成
({4−[2−(アセチルエチルアミノ)エチル]−2−ブロモフェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
({4−[2−(アセチルエチルアミノ)エチル]−2−ブロモフェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
化合物56の合成
({2−ブロモ−4−[2−(エチル−(2−フェニルアセチル)アミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
({2−ブロモ−4−[2−(エチル−(2−フェニルアセチル)アミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸
化合物57の合成
[(2−ブロモ−4−{2−[エチル−(3−フェニルプロピオニル)アミノ]エチル}フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−4−{2−[エチル−(3−フェニルプロピオニル)アミノ]エチル}フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物58の合成
[(2−ブロモ−4−{2−[エチル−(2−フェニルシクロプロパンカルボニル)アミノ]エチル}フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−4−{2−[エチル−(2−フェニルシクロプロパンカルボニル)アミノ]エチル}フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物59の合成
[(2−ブロモ−4−ヒドロキシメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−4−ヒドロキシメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物60の合成
3−ブロモ−4−(ホスホノジフルオロメチル)安息香酸
3−ブロモ−4−(ホスホノジフルオロメチル)安息香酸
化合物61の合成
[(2−ブロモ−4−カルバモイルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−4−カルバモイルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物62の合成
{[2−ブロモ−4−(4−フェニルブチルカルバモイル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
{[2−ブロモ−4−(4−フェニルブチルカルバモイル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
化合物63の合成
[3−ブロモ−4−(ホスホノジフルオロメチル)フェニル]酢酸メチルエステル
[3−ブロモ−4−(ホスホノジフルオロメチル)フェニル]酢酸メチルエステル
化合物64の合成
[3−ブロモ−4−(ホスホノジフルオロメチル)フェニル]酢酸
[3−ブロモ−4−(ホスホノジフルオロメチル)フェニル]酢酸
化合物65の合成
{[2−ブロモ−4−(フェネチルカルバモイルメチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
{[2−ブロモ−4−(フェネチルカルバモイルメチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
化合物66の合成
{[4−(ベンゾイルアミノメチル)2ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
{[4−(ベンゾイルアミノメチル)2ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
化合物67の合成
{[4−(アセチルアミノ−メチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
{[4−(アセチルアミノ−メチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
化合物68の合成
{[4−(2−アミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
{[4−(2−アミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
化合物69の合成
{[2−ブロモ−4−(2−エチルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
{[2−ブロモ−4−(2−エチルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
化合物70の合成
[(4−アジドメチル−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(4−アジドメチル−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物71の合成
[(2−ブロモ−4−エチルアミノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
[(2−ブロモ−4−エチルアミノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
化合物72の合成
[(2−ブロモ−4−ジメチルアミノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
[(2−ブロモ−4−ジメチルアミノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
化合物73の合成
[(2−ブロモ−4−ジエチルアミノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
[(2−ブロモ−4−ジエチルアミノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
化合物74の合成
[(4−アゼチジン−1−イルメチル−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
[(4−アゼチジン−1−イルメチル−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
化合物75の合成
[(2−ブロモ−4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
[(2−ブロモ−4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
化合物76の合成
{[2−ブロモ−4−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸臭化水素酸塩
{[2−ブロモ−4−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸臭化水素酸塩
化合物77の合成
[(2−ブロモ−4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
[(2−ブロモ−4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
化合物78の合成
[(2−ブロモ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
[(2−ブロモ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸臭化水素酸塩
化合物79の合成
{[2−ブロモ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸二臭化水素酸塩
{[2−ブロモ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸二臭化水素酸塩
化合物80の合成
[(1−ブロモ−ナフタレン−2−イル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(1−ブロモ−ナフタレン−2−イル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
B.本物質をアセトン40mLに加えた。20当量の2酸化マンガン(4.31g、0.05mol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。さらに20当量の2酸化マンガンをこれに加え、さらに1時間攪拌した。固体の2酸化マンガンをCelite(登録商標)パッド上で濾過し、熱アセトンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させると、粗製の(1−ブロモ−ナフタレン−2−カルボニル)ホスホン酸ジエチルエステル0.6gが得られた。0〜5%酢酸エチル/ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、続いて高真空下に生成物を乾燥させると、中間体0.260gが得られた。
C.ジエチル(1−ブロモナフタレン−2−カルボニル)ホスホネートエステルのジクロロメタン(2mL)溶液に、0℃で(ジエチルアミノ)3フッ化硫黄(1.3mL、0.01mol)を加え、室温にし、次いでさらに4時間攪拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3、25mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させると、生成物0.260gが得られた。0〜5%EtOAc/ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行い、続いて高真空下に生成物を乾燥させると、ジエチル[(1−ブロモ−ナフタレン−2−イル)ジフルオロメチルホスホネートエステル0.120gが得られた。実施例40の手順と同様の手順を用いて、この対応するジエチルエステルから化合物80を調製した。1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ8.52(d,1H,J=8.4Hz)8.11(m,2H),7.79(m,3H).MS(イオンスプレー):m/z337.00(M+H)。
化合物81の合成
(6−ブロモ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)ジフルオロメチルホスホン酸
(6−ブロモ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物82の合成
(2−ブロモ−5−メチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2−ブロモ−5−メチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
B.実施例80Cと同様の手順に従い、上記Aからの物質を使用して[2−ブロモ−5−メチルベンゾイル)ジフルオロメチル]ホスホン酸ジエチルエステルを調製した。実施例40と同様の手順に従い、本物質を使用して化合物82を調製した。1H NMR:(DMSO−d6,400MHz)δ7.56(d,1H,J=8.4Hz),7.40(s,1H),7.19(d,1H,J=8.0Hz),2.28(s,3H).MS(イオンスプレー):m/z300.15/301.05(M−H)。
化合物83の合成
(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物84の合成
[(4−ブロモ−ビフェニル−3−イル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(4−ブロモ−ビフェニル−3−イル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物85の合成
[(2−ブロモ−5−ブロモメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−5−ブロモメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物86の合成
[(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物87の合成
[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ジフルオロメチル−ホスホン酸
[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ジフルオロメチル−ホスホン酸
化合物88の合成
(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物89の合成
ナトリウム(2−ブロモ−4−クロロフェニル)ジフルオロメチルホスホネート
ナトリウム(2−ブロモ−4−クロロフェニル)ジフルオロメチルホスホネート
化合物90の合成
(3−ブロモナフタレン−2−イル)ジフルオロメチルホスホン酸
(3−ブロモナフタレン−2−イル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物91の合成
[2−ブロモ−(4−ジブロモメチル)フェニル]ジフルオロメチルホスホン酸
[2−ブロモ−(4−ジブロモメチル)フェニル]ジフルオロメチルホスホン酸
化合物92の合成
(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物93の合成
(2−ブロモ−5−エトキシフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2−ブロモ−5−エトキシフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物94の合成
(2−ブロモ−5−ヨードフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2−ブロモ−5−ヨードフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物95の合成
(2−ヨード−4−メチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
(2−ヨード−4−メチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸
化合物96の合成
[4−(ジフルオロ−ホスホノメチル)フェニル]酢酸ベンジルエステル
[4−(ジフルオロ−ホスホノメチル)フェニル]酢酸ベンジルエステル
化合物97の合成
[4−(ジフルオロ−ホスホノメチル)フェニル]酢酸
[4−(ジフルオロ−ホスホノメチル)フェニル]酢酸
化合物98の合成
3−{3−ブロモ−4−[(ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル]フェニル}−2−メタンスルホニル−アミノプロピオン酸
3−{3−ブロモ−4−[(ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル]フェニル}−2−メタンスルホニル−アミノプロピオン酸
化合物99の合成
{[2−ブロモ−4−(2−カルバモイル−2−メタンスルホニルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}−ホスホン酸
{[2−ブロモ−4−(2−カルバモイル−2−メタンスルホニルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}−ホスホン酸
化合物100の合成
{[2−ブロモ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルカルバモイルエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
{[2−ブロモ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルカルバモイルエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸
化合物101の合成
{[2−ブロモ−4−(2−ジメチルカルバモイル−2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−フェニル]−ジフルオロメチル}−ホスホン酸
{[2−ブロモ−4−(2−ジメチルカルバモイル−2−メタンスルホニルアミノ−エチル)−フェニル]−ジフルオロメチル}−ホスホン酸
化合物102の合成
[(2−ブロモ−3,4−ジメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−3,4−ジメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物103の合成
[(2−ブロモ−3−メチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−3−メチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物104の合成
[(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
[(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸
化合物105の合成
{[2−ブロモ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルカルバモイルエチル)フェニル]ジフルオロ−メチル}ホスホン酸
{[2−ブロモ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルカルバモイルエチル)フェニル]ジフルオロ−メチル}ホスホン酸
PTP酵素活性アッセイ
基質としてチロシンリン酸化32P−標識EGF(上皮成長因子)受容体自己リン酸化部位ペプチドを用いて、原則的には(フリントら(Flint et al.)、EMBO J.、第12巻、1937〜1946頁、1993年;チャンら(Zhang et al.)、Biochem.、第33巻、2285〜2290頁、1994年、比活性11μCi/nM)に記載された通りに、PTP活性のアッセイを行った。
基質としてチロシンリン酸化32P−標識EGF(上皮成長因子)受容体自己リン酸化部位ペプチドを用いて、原則的には(フリントら(Flint et al.)、EMBO J.、第12巻、1937〜1946頁、1993年;チャンら(Zhang et al.)、Biochem.、第33巻、2285〜2290頁、1994年、比活性11μCi/nM)に記載された通りに、PTP活性のアッセイを行った。
100%DMSO原液から、6%DMSOを含む25mMのトリス−pH7.5に希釈した化合物のアリコット(20μL)を、96ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレートのV底ウェルに分配し、対照ウェルには化合物を含まないトリス−DMSOが入っていた。アッセイ緩衝液(25mMのトリス−pH7.5、1mMのEDTA、3mMのジチオスレイトール(DTT)、0.3mg/mLのオボアルブミン)のアリコット(20μL)を酵素ネガティブ対照として設計されたウェルに加えた。32P−標識基質ペプチド(DTTを含まないアッセイ緩衝液中0.6μMに希釈した)を、アリコット(20μL)ですべてのウェルに加えた。プレートをオービタル振盪器上で20秒間攪拌し、室温で13分間インキュベートした。PTP1B(この量の酵素がアッセイ中基質の20%未満利用され得るように、50%グリセロール原液から氷冷アッセイ緩衝液中に希釈した)を、酵素ネガティブ対照ウェル以外のすべてのウェルに加えた(ウェル毎に20μl)。プレートを室温でさらに13分間攪拌しインキュベートした。活性炭懸濁液(0.1MのNaH2PO4中25mg/mL、pH≦5)140μLを各ウェルに加え、内容物をボルテックス化により混合し、プレートを卓上遠心分離器(ベックマンインスツルメントインコーポレィティッド社(Beckman Instruments,Inc.))中室温で3分間2400rpmにて遠心分離した。各ウェル中で得られた上清のアリコット(100μL)を、β−シンチレーション計数プレート(パーキンエルマーインコーポレィティッド社(Perkin Elmer,Inc.))に移液し、32Pβ放射を製造業者の推薦に従い定量化した。バックグラウンド計数を控除し、酵素ネガティブ対照値として補正し、および化合物を受容しなかった対照ウェルに規格化した後、最大酵素活性の50%が抑制された(IC50)際の化合物濃度を算出した。
細胞中の化合物有効性のためのアッセイ:インスリン受容体チロシンリン酸化
ヒトインスリン受容体を過剰発現する293−HEK細胞(293/IR細胞)を用いて、インスリン受容体チロシンリン酸化(IR PY)をELISAにより評価した。96−ウェルプレート中37℃で5%CO2にて成長している293/IR細胞を16時間血清不足にし、種々の濃度の化合物で2時間前処理し、次いでさらに10分間3μMのインスリンに曝した。次いで細胞をインキュベーターから除去し、抽出緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.5(室温);2mMのEDTA、pH7〜8;1mMのホスフェート(ポリホスフェート);1mMのNaVO4(pH10、単量体);0.1%トリトンX−100;タンパク質分解酵素抑制剤カクテルセットIII、(カルバイオケム社(Calbiochem)[米国カリフォルニア州サンディエゴ(San Diego)所在]))中に4℃で20分間攪拌しながら溶解させた。IR PY ELISAを以下の通りに行った:ダイネックスイムロンHB4Xプレートを、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)+5μg/mLのウシ血清アルブミン中抗インスリン受容体抗体Ab−1(ネオマーカーズインコーポレイティッド社(NeoMarkers,Inc.)[米国カリフォルニア州フレモント(Fremont)所在])で被覆した。その後プレートをPBS中の3%ウシ血清アルブミンでブロックした。細胞溶解液をELISAプレートウェルに移液し、攪拌しながら23℃で1時間インキュベートした。ウェルをTBST(20mMのトリス−HCl、pH7.5;150mMのNaCl;0.05% Tween20)で3回洗浄した。TBST中に希釈したホースラディシュペルオキシダーゼ(4G10−HRP、www.upstate.com)にコンジュゲートした抗ホスホチロシン抗体を、攪拌しながら23℃で1時間ウェルを用いてインキュベートした。プレートをTBSTでさらに3回洗浄し、その後3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン液体基質システム(シグマ−アルドリッチインコーポレィティッド社(Sigma−Aldrich,Inc.)[米国ミズーリ州セントルイス(St.Louis)所在])を用いてホースラディシュペルオキシダーゼを比色検出した。
ヒトインスリン受容体を過剰発現する293−HEK細胞(293/IR細胞)を用いて、インスリン受容体チロシンリン酸化(IR PY)をELISAにより評価した。96−ウェルプレート中37℃で5%CO2にて成長している293/IR細胞を16時間血清不足にし、種々の濃度の化合物で2時間前処理し、次いでさらに10分間3μMのインスリンに曝した。次いで細胞をインキュベーターから除去し、抽出緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.5(室温);2mMのEDTA、pH7〜8;1mMのホスフェート(ポリホスフェート);1mMのNaVO4(pH10、単量体);0.1%トリトンX−100;タンパク質分解酵素抑制剤カクテルセットIII、(カルバイオケム社(Calbiochem)[米国カリフォルニア州サンディエゴ(San Diego)所在]))中に4℃で20分間攪拌しながら溶解させた。IR PY ELISAを以下の通りに行った:ダイネックスイムロンHB4Xプレートを、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)+5μg/mLのウシ血清アルブミン中抗インスリン受容体抗体Ab−1(ネオマーカーズインコーポレイティッド社(NeoMarkers,Inc.)[米国カリフォルニア州フレモント(Fremont)所在])で被覆した。その後プレートをPBS中の3%ウシ血清アルブミンでブロックした。細胞溶解液をELISAプレートウェルに移液し、攪拌しながら23℃で1時間インキュベートした。ウェルをTBST(20mMのトリス−HCl、pH7.5;150mMのNaCl;0.05% Tween20)で3回洗浄した。TBST中に希釈したホースラディシュペルオキシダーゼ(4G10−HRP、www.upstate.com)にコンジュゲートした抗ホスホチロシン抗体を、攪拌しながら23℃で1時間ウェルを用いてインキュベートした。プレートをTBSTでさらに3回洗浄し、その後3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン液体基質システム(シグマ−アルドリッチインコーポレィティッド社(Sigma−Aldrich,Inc.)[米国ミズーリ州セントルイス(St.Louis)所在])を用いてホースラディシュペルオキシダーゼを比色検出した。
Claims (63)
- 式(I)の化合物:
X1は、リンカー基であるか、あるいは存在せず;
X2は、H、あるいは1個もしくは複数の二重結合または三重結合を任意選択で含む、任意選択で置換されたC1〜8の直鎖または分枝状脂肪族であり、ここで、1個または複数の炭素は、R*で任意選択で置換されており、ここで、R*は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール;−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11NR12−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR11CO2−、−O−、−NR11C(O)NR12−、−OC(O)NR11−、−NR11NR12−、−NR11C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11−、−SO2NR11−、または−NR11SO2−であり、ここで、R11およびR12は、それぞれ独立に、H、および任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され;あるいはX2は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール;−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11NR12−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR11CO2−、−O−、−NR11C(O)NR12−、−OC(O)NR11−、−NR11NR12−、−NR11C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11−、−SO2NR11−、または−NR11SO2−であり、ただし、X1が−NH−である場合、X2は−CH2C(O)−でも置換された−CH2C(O)−でもなく;
R1は、H、または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;あるいはX2がHである場合、R2は存在せず;
R2は、存在しないか、H、任意選択で置換されたC1〜8の脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;
R5およびR6は、それぞれ独立に、Hまたはハロであり;
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、−OR23、または−NHR23;または任意選択で置換された脂肪族、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;あるいは一緒になって3〜7個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
R9は、HまたはC1〜3アルキルであり;
R10は、Hまたはアルキルであり;あるいはR8およびR10は一緒になって、結合、または3〜7個の炭素もしくはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
各Rmは、それぞれ独立に、H、ハロ、−OH、−NO2、−CN;任意選択で置換されたC1〜3;−OR23、−C(O)R23、−C(O)OR23、−C(O)N(R23)(R24)、−OC(O)R23、−OC(O)OR23、−OC(O)N(R23)(R24)、−N(R23)(R24)、−S(O)2R23、−S(O)R23、−SR23、−S(O)2N(R23)(R24);NR23C(O)R24、−NR23C(O)OR24、−NR23SOOR24、−NR23C(O)N(R24)(R25)、または−NR23SO2N(R24)(R25)であり;ここで、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、または3〜8員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;あるいは2個の隣接したRm基は一緒になって、5〜7個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し;nは、0、1、2、3、または4であり;あるいはRmおよびR7は一緒になって、任意選択で置換された芳香族または非芳香族環を形成し;
フェニル環Aの炭素原子2〜6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子2〜6位の隣接した任意の対は、S、N、またはOで任意選択で置換されている)
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。 - X1が、任意選択で置換されたC1〜8アルキルであり、ここで、1個または複数のメチレンが、R*で任意選択で置換されており、ここで、R*が、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR13−、−C(O)NR13NR14−、−CO2−、−OC(O)−、−NR13CO2−、−O−、−NR13C(O)NR14−、−OC(O)NR13−、−NR13NR14−、−NR13C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、NR13−、−SO2NR13−、またはNR13SO2−であり;ここで、R13およびR14が、それぞれ独立に、HおよびC1〜4アルキルから選択され;あるいはX1が、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR13−、−C(O)NR13NR14−、−CO2−、−OC(O)−、−NR13CO2−、−O−、−NR13C(O)NR14−、−OC(O)NR13−、−NR13NR14−、−NR13C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR13−、−SO2NR13−、またはNR13SO2−である、請求項1に記載の化合物。
- X1が、−(CH2)R*−、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR13−、−C(O)NR13NR14−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR13CO2−、−O−、NR13C(O)NR14−、−OC(O)NR13−、−NR13NR14−、−NR13C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR13−、−SO2NR13−、または−NR13SO2−である、請求項2に記載の化合物。
- X1が、−SO2NR−、−(CH2)OC(O)NH−、または−OC(O)NR−である、請求項3に記載の化合物。
- X1が、存在せず、R1が、C1〜8アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- X1が、存在せず、R1が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- X2が、任意選択で置換されたC2〜8アルキルであり、ここで、1個または複数のメチレンが、R*で任意選択で置換されており、ここで、R*が、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11NR12−、−C(O)O−、−OC(O)−、−NR11C(O)O−、−O−、−NR11C(O)NR12−、−OC(O)NR11−、−NR11NR12−、−NR11C(O)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11−、−SO2NR11−、または−NR11SO2−である、請求項1に記載の化合物。
- X2が、−(CH2)m(mは2〜8である)、または−(CH2)m−O−(mは2〜7である)である、請求項7に記載の化合物。
- R1が、ハロまたはヒドロキシルで任意選択で置換されたC1〜8のアルキル、アルケニル、またはアルキニル;あるいは任意選択で置換された5もしくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、ハロアルキル、−R15、−OR15、−SR15、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−NO2、−CN、−NR15R16、−NR15C(O)R16、−NR15C(O)NR16R17、−NR15C(O)OR16、−NR15NR16C(O)R17、−NR15NR16C(O)NR17R18、−NR15NR16C(O)OR17、−C(O)C(O)R16、−C(O)CH2C(O)R16、−C(O)OR15、−C(O)R15、−C(O)N15R16、−OC(O)N15R16、−S(O)2R15、−SO2NR15R16、−S(O)R15、−NR15SO2、−NR16R17、−NR15SO2R16、−C(=S)NR15R16、−C(=NH)N15R16、−(CH2)yNHC(O)R15、−(CH2)yR15、−(CH2)yNHC(O)NHR15、−(CH2)yNHC(O)OR15、−(CH2)yNHS(O)R15、または−(CH2)yNHSO2R15で任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、R15、R16、R17、およびR18が、それぞれ独立に、H、および任意選択で置換されたC1〜6アルキルから選択され;yが0〜6である、請求項9に記載の化合物。
- R1が、メチルまたはフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- R2が、任意選択で置換された5もしくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、ハロゲン、ハロアルキル、−R19、−OR19、−SR19、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−NO2、−CN、−NR19R20、−NR19C(O)R20、−NR19C(O)NR20R21、−NR19C(O)OR20、−NR19NR20C(O)R21、−NR19NR20C(O)NR21R22、NR19NR20C(O)OR21、−C(O)C(O)R19、−C(O)CH2C(O)R19、−C(O)OR19、−C(O)R19、−C(O)NR19R20、−OC(O)NR19R20、−S(O)2R19、−SO2NR19R20、−S(O)R19、−NR19SO2NR20R21、−NR19SO2R20、−C(=S)NR19R20、−C(=NH)NR19R20、−(CH2)yNHC(O)R19、−(CH2)yR19、−(CH2)yNHC(O)NHR19、−(CH2)yNHC(O)OR19、−(CH2)yNHS(O)R19、または−(CH2)yNHSO2R19で任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、R19、R20、R21、およびR22が、それぞれ独立に、H、C1〜6脂肪族、あるいは5もしくは6員のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、yが、0〜6である、請求項12に記載の化合物。
- R2が、−OHまたは−C(O)OR19で任意選択で置換されたフェニルである、請求項13に記載の化合物。
- R2が、−OHおよび−C(O)OCH3から選択される1個または複数の基で置換されたフェニルである、請求項14に記載の化合物。
- X1が、−SO2NR13−、−(CH2)OC(O)NH−、−C(O)NH−、または−OC(O)NR13−であり;X2が、−(CH2)m−(mは2〜8である)、または−(CH2)m−O−(mは2〜7である)である、請求項1に記載の化合物。
- X1が、−SO2NH−または−(CH2)OC(O)NH−であり;X2が、−(CH2)4O−である、請求項16に記載の化合物。
- R1が、メチルまたはフェニルであり;R2が、−OHおよび−C(O)OCH3から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されたフェニルである、請求項17に記載の化合物。
- R3およびR4が、Hである、請求項18に記載の化合物。
- R5およびR6が、Fであり、Rmが、Brであり、nが、0または1である、請求項19に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物:
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(ジメチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−モルホリン−4−イル−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−ピリジル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(3−ピリジル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−クロロフェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−(フェニルアミノ)フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3−クロロフェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3−ジメチルアミノフェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ジメチルアミノスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−メチルスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−フェノキシプロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(N−ドデシルスルホニルアミノ)−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(4−メトキシフェニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−アミノエタンスルホニルアミノ)−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−フェノキシ−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−ベンジル−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(N−メチル,N−フェニルアミノ)−プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(4−メチルフェニルスルホニルアミノ)−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−イソプロピルスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(6−フェノキシ−ピリド−3−イル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−(3−クロロフェノキシ)−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−フェニルアミノ−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(3,4−ジクロロフェニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(6−モルホリン−4−イル−ピリド−3−イル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−ベンゾチオフェン)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(2−チエニル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(1−ナフチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−フェニル−ブト−3E−エニルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(2−(4−クロロフェニルカルバモイル)エチル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−ブロモ−フェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3,5−ジメトキシ−4−アセチル−フェノキシ)プロピル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(2−ニトロフェニルスルホニルアミノ)プロピル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−(トリフルオロメチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(2−ブロモ−4−{2−(3−ピリジル)スルホニルアミノ2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−[(4−{2−フェニルスルホニルアミノ−2−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)]ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−(4−メトキシフェニルアミノ)フェニル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−[4−(2−フェニルスルホニルアミノ−3−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−3−オキソ−プロピル)−フェニル]ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)プロピル−カルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(3−(4−キノリンオキシ)プロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2RS)−{4−[2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−2−ブロモフェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2RS)−{4−[2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−2−ブロモフェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2RS)−(4−{2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]−エチル}−2−ブロモ−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−フェニルプロピルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(4−{2−フェニルスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(4−{2−メチルスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチル−カルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(3−フェノキシ−プロピルカルバモイル)−エチル]フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−メチル−フェノキシ)ブチル−カルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−クロロ−フェノキシ)プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(4−フェノキシ−ブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル;
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)−ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニルフェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)−ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−アセチル−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(4−メチル−フェノキシ)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(4−{2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−(4−{2−(4−ドデシルフェニルスルホニルアミノ)−2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
{4−[2−(5−ジメチルアミノ−1−ナフチル)スルホニルアミノ−2−(4−フェニルブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸;
{4−[2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(カルボキシ)−エチル]−フェニル}ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル;
(4−{2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2S)−{4−[2−フェニルスルホニルアミノ−2−(4−フェノキシブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル}−ジフルオロメチルホスホン酸;または
(2S)−(4−{2−フェニルスルホニルアミノ−2−[4−(2−メトキシカルボニル−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニル)ジフルオロメチルホスホン酸。 - 製薬上有効な希釈剤または担体と組み合わせた、請求項1に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物。
- 請求項22に記載の薬剤組成物を有効量投与することを含む、1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄症、炎症性腸疾患、膵臓炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪血症、癌、および神経変性疾患からなる群から選択される1種または複数の疾患または状態を治療、予防、または制御する方法。
- PTP1Bを、請求項1の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、PTP1Bの生体活性を調節する方法。
- PTP1B調節量の請求項1もしくは21に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のPTP1Bの生体活性を調節する方法。
- PTP1Bおよび請求項1に記載の化合物を含む複合体。
- 式IIaの化合物、
RaおよびRbは、それぞれ独立に、Hまたはハロゲンであり;
R26、R27、R29、およびR30は、それぞれ独立に、H、ハロ、−OH、−NO2、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2CH3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2SO2CH3、−OR23、−C(O)R23、−C(O)OR23、−C(O)N(R23)(R24)、−OC(O)R23、−OC(O)OR23、−OC(O)N(R23)(R24)、−N(R23)(R24)、−S(O)2R23、−S(O)R23、−SR23、−S(O)2N(R23)(R24)、−NR23C(O)R24、−NR23C(O)OR24、−NR23SOOR24、−NR23C(O)N(R24)(R25)、−NR23SO2R24、−NR23SO2N(R24)(R25);または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、もしくはアリールであり;ここで、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、またはC3〜8のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;
R31およびR32は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;
R28は、H、ハロゲン、−CN、−[CH2]n−[C(H)3−p]x(R33)p、−C(O)OH、−C(O)(CH2)nNH2、−C(O)NH(CH2)nR33、−C=N−N−S(O)2R33、−(CH2)n−CH(R34)(R35)、または−CHNR34であり;あるいはR28はR27またはR29と一緒になって、3〜8個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;ただし、R27およびR28は、両方ともHであることはなく;
各R33は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−C(O)OR39、−OH、−CN、−N=N−N、−N(R37)(R38)、−C(O)NH(CH2)nR39、−C(R39)(NH2)C(O)OR39、−CH2R35、または−CH(R35)NHS(O)2−R39;または任意選択で置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであり;
R34は、Hまたは−N(R37)(R38)であり;
R35は、H、−C(O)R34、−C(O)OR39、または−N(NH2)C(O)NH(CH2)nPhであり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、−C(O)OR39、−C(O)シクロアルキル−Ph、−S(O)2R39、−C(O)R39、−OC(O)R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2、−S(O)2NHR39、−S(O)2N(R44)(R39)、−N(R44)(R39)、−C(O)N(R44)(R39)、または−NHC(O)N(R44)(R39);または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C5〜8アリール、3〜8員のヘテロシクロアルキル、もしくは5〜8員のヘテロアリールであり;
R39およびR44は、それぞれ独立に、H、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8アリール、3〜8員のヘテロシクロアルキル、もしくは5〜8員のヘテロアリールであり;
それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子2〜6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子2〜6位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されており;
nは、0〜4の整数であり;mは、0、1、または2であり;pは、1〜3の整数であり;qは、0〜6の整数であり;xは、0または1であり、ただし、xが0のとき、pは1である)
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。 - 請求項27に記載の化合物(式中、RaおよびRbは、ハロゲンであり;R30は、ハロゲンであり;R28はR27またはR29と一緒になって、任意選択で置換されたC5〜8シクロアルキル、アリール、5〜8員のヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールを形成し;それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子2〜6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子2〜6位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されている)、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
- R28およびR27が一緒になって、任意選択で置換されたC6シクロアルキルを形成する、請求項28に記載の化合物。
- [(1−ブロモ−ナフタレン−2−イル)−ジフルオロ−メチル]−ホスホン酸である、請求項28に記載の化合物。
- 請求項27に記載の化合物
(式中、R30またはR26のうちの一方は、ハロゲンであり;R28は、−[CH2]n−[C(H)3−p]x(R33)p、−C(O)NH(CH2)nR33、−(CH2)n−CHR34R35、または−CHNR34であり;R33は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−C(O)OR39、−OH、−CN、−C(O)NH(CH2)2Ph、−C(R39)(NH2)C(O)O(R39)、−CH2R35、または−CHR35(NHS(O)2−アルキル);または任意選択で置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであり;
R34は、Hまたは−NHR38であり;
R35は、Hまたは−C(O)R34であり;
R38は、H、−C(O)R39、−C(O)OR39、−OC(O)R39、−C(O)シクロアルキル−Ph、−S(O)2R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、−N(R39)(R44)、または−NHC(O)NHR39;または任意選択で置換されたC1〜6アルキルであり;
各R39は、それぞれ独立に、H、ならびに任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8アリール、および3〜8員のヘテロアリールから選択され;
それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子2〜6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子2〜6位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されており;
nは、1〜4の整数であり;mは、0、1、または2であり;pは、1〜3の整数であり;qは、0〜6の整数であり;xは、0または1であり、ただし、xが0のとき、pは1である)
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。 - 式IIbの化合物:
R26、R27、およびR29は、それぞれ独立に、H、ハロ、−OH、−NO2、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2CH3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2SO2CH3、−OR23、−C(O)R23、−C(O)OR23、−C(O)N(R23)(R24)、−OC(O)R23、−OC(O)OR23、−OC(O)N(R23)(R24)、−N(R23)(R24)、−S(O)2R23、−S(O)R23、−SR23、−S(O)2N(R23)(R24);−NR23C(O)R24、−NR23C(O)OR24、−NR23SOOR24、−NR23C(O)N(R24)(R25)、−NR23SO2R24、またはNR23SO2N(R24)(R25);または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、もしくはアリールであり;ここで、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、またはC3〜8のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;
R31およびR32は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;
R28は、ハロゲン、−CN、−[CH2]n−[C(H)3−p]x(R33)p、−C(O)OH、−C(O)(CH2)nNH2、−C(O)NH(CH2)nR33、−C=N−N−S(O)2R33、−(CH2)n−CHR34R35、または−CHNR34であり;あるいはR28はR27またはR29と一緒になって、3〜8個の炭素またはヘテロ原子を含む任意選択で置換された環を形成し;
各R33は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−C(O)OR39、−OH、−CN、−N=N−N、−N(R37)(R38)、−C(O)NH(CH2)2Ph、−C(R39)(NH2)C(O)OR39、−CH2R35、または−CH−(R35)2−(NHS(O)2−R39);または任意選択で置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであり;
R34は、Hまたは−NR37R38であり;
R35は、H、−C(O)R34、−C(O)OR39、または−N(NH2)C(O)NH(CH2)nPhであり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、−C(O)R39、−C(O)OR39、−OC(O)R39、−N(R39)(R44)、−C(O)シクロアルキル−Ph、−S(O)2R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NR44R39、−C(O)N(R44)(R39)、または−NHC(O)N(R44)(R39);または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C5〜8アリール、もしくは5〜8員のヘテロアリールであり;
R39およびR44は、それぞれ独立に、H、任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C5〜8アリール、または5〜8員のヘテロアリールであり;
それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子3〜6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子3〜6位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されており;
nは、0〜4の整数であり;mは、0、1、または2であり;pは、1〜3の整数であり;qは、0〜6の整数であり;xは、0または1であり、ただし、xが0のとき、pは1である)
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。 - 請求項32に記載の化合物(式中、R28は、−[CH2]n[C(H)3−P]x(R33)p、−C(O)NH(CH2)nR33、または−(CH2)n−CHR34R35であり;各R33は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、−C(O)OR39、−OH、−CN、−C(O)NH(CH2)2Ph、−C(R39)(NH2)C(O)OR39、−CH2R35、または−CHR35(NHS(O)2R39);または任意選択で置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリールであり;
R34は、Hまたは−NR37R38であり;
R35は、H、−C(O)R34、または−COOR39であり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、−C(O)R39、−C(O)OR39、−OC(O)R39、−C(O)シクロアルキル−Ph、−S(O)2R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、または−NHC(O)NHR39;または任意選択で置換されたC1〜6アルキルであり;
各R39は、それぞれ独立に、H、ならびに任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8アリール、および3〜8員のヘテロアリールから選択され;
それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子2〜6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子2〜6位の隣接した任意の対およびそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されており;
nは、0〜4の整数であり;mは、0、1、または2であり;pは、1〜3の整数であり;qは、0〜6の整数であり;xは、0または1であり、ただし、xが0のとき、pは1である)
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。 - R28が、−(CH2)n−CHR34R35であり、環Aが、フェニルである、請求項33に記載の化合物。
- R34が、−NR37R38であり、R35が、Hである、請求項34に記載の化合物。
- 請求項32に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと、製薬上許容される希釈剤または担体と、を含む薬剤組成物。
- 式IIcの化合物:
R26、R27、およびR29は、それぞれ独立に、H、ハロ、−OH、NO2、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2CH3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2SO2CH3、−OR23、−C(O)R23、−C(O)OR23、−C(O)N(R23)(R24)、−OC(O)R23、−OC(O)OR23、−OC(O)N(R23)(R24)、−N(R23)(R24)、−S(O)2R23、−S(O)R23、−SR23、−S(O)2N(R23)(R24);NR23C(O)R24、−NR23C(O)OR24、−NR23SOOR24、−NR23C(O)N(R24)(R25)、NRSO2R24、−NR23SO2N(R24)(R25)、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、もしくはアリールであり;ここで、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、またはC3〜8のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;
R31およびR32は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;
R40は、H、アルキル、アルキレン、−C(O)OR39、−C(O)N(R37)(R38)、または−N(NH2)C(O)NH(CH2)nPhであり;
R41は、−N(R37)(R38)であり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、−C(O)OR39、−C(O)シクロアルキル−Ph、−S(O)2R39、−C(O)R39、−OC(O)R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2NHR39、−S(O)2N(R44)(R39)、−C(O)N(R44)(R39)、または−NHC(O)N(R44)(R39);または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C5〜8アリール、もしくは5〜8員のヘテロアリールであり;
R39およびR44は、それぞれ独立に、H、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C5〜8アリール、もしくは5〜8員のヘテロアリールであり;
nは、0〜4の整数であり;qは、0〜6の整数であり;
それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子3、5、または6位の各々は、Nで任意選択で置換され;あるいはフェニル環Aの炭素原子5および6位を一緒にしたものならびにそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されている)
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。 - 請求項37に記載の化合物(式中、R40は、−C(O)NHCH3であり;R37は、Hであり;R38は、−C(O)R39、−C(O)OR39、−OC(O)R39、−C(O)シクロアルキル−Ph、−S(O)2R39、−OC(O)R39、−C(O)(CH2)qR39、または−S(O)2NHR39;または任意選択で置換されたC1〜6アルキルである)、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
- R41が、−NHS(O)2R39である、請求項38に記載の化合物。
- 請求項37に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと、製薬上許容される希釈剤または担体と、を含む薬剤組成物。
- 式IIdの化合物:
R26、R27、およびR29は、それぞれ独立に、H、ハロ、−OH、−NO2、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2CH3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2SO2CH3、−OR23、−C(O)R23、−C(O)OR23、−C(O)N(R23)(R24)、−OC(O)R23、−OC(O)OR23、−OC(O)N(R23)(R24)、−N(R23)(R24)、−S(O)2R23、−S(O)R23、−SR23、−S(O)2N(R23)(R24);−NR23C(O)R24、−NR23C(O)OR24、−NR23SOOR24、−NR23C(O)N(R24)(R25)、−NR23SO2R24、−NR23SO2N(R24)(R25)、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、もしくはアリールであり;ここで、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、またはC3〜8のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;
R31およびR32は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;
R40は、H、C1〜6アルキル、アルキレン、−C(O)OR37、−C(O)N(R37)(R38)、または−N(NH2)C(O)NH(CH2)nPhであり、ここで、R37およびR38は、それぞれ独立に、H、−C(O)OR39、−C(O)シクロアルキル−Ph、−S(O)2R39、−OC(O)R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2N(R44)(R39)、−C(O)N(R44)(R39)、または−NHC(O)N(R44)(R39);または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C5〜8アリール、もしくは5〜8員のヘテロアリールであり;
R42は、H、任意選択で置換されたC1〜3アルキル、−C(O)OH、−C(O)CH3、−C(O)シクロプロピル−Ph、−S(O)2R39、−S(O)2NHR39、または−C(O)(CH2)qR39であり;それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子3、5、または6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子5および6位を一緒にしたものならびにそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されており;
R39は、H、任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル、C5〜8アリール、または5〜8員のヘテロアリールである)
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。 - R42が、−S(O)2R39、−S(O)2NHR39、または−C(O)(CH2)qR39であり;R40が、H、C1〜6アルキル、アルキレン、−C(O)OR39、または−C(O)N(R37)(R38)である、請求項41に記載の化合物。
- R31およびR32が、両方ともHである、請求項42に記載の化合物。
- 請求項41に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと、製薬上許容される希釈剤または担体と、を含む薬剤組成物。
- 式IIeの化合物:
R26、R27、およびR29は、それぞれ独立に、H、ハロ、−OH、−NO2、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2CH3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2NH2、−CH2CH2NH2、−CH2SO2CH3、−OR23、−C(O)R23、−C(O)OR23、−C(O)N(R23)(R24)、−OC(O)R23、−OC(O)OR23、−OC(O)N(R23)(R24)、−N(R23)(R24)、−S(O)2R23、−S(O)R23、−SR23、−S(O)2N(R23)(R24);−NR23C(O)R24、−NR23C(O)OR24、−NR23SOOR24、−NR23C(O)N(R24)(R25)、−NR23SO2R24、−NR23SO2N(R24)(R25)、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、もしくはアリールであり;ここで、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルまたはC3〜8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R31およびR32は、それぞれ独立に、H、アルキル、またはC5〜6アリールであり;
R40は、H、アルキル、アルキレン、−C(O)OR39、−C(O)N(R37)(R38)、または−N(NH2)C(O)NH(CH2)nPhであり;
R37およびR38は、それぞれ独立に、H、−C(O)OR39、−C(O)シクロアルキル−Ph、−S(O)2R39、−C(O)R39、−OC(O)R39、−C(O)(CH2)qR39、−S(O)2、−S(O)2NHR39、−S(O)2N(R44)(R39)、N(R44)(R39)、−C(O)N(R44)(R39)、または−NHC(O)N(R44)(R39);または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C5〜8アリール、3〜8員のヘテロシクロアルキル、もしくは5〜8員のヘテロアリールであり;
R39は、H、または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;
R43は、H、−NHR39、またはR39であり;
nは、0〜4の整数であり;
それぞれが置換基を有するフェニル環Aの炭素原子3、5、または6位の各々は、Nで任意選択で置換されており;あるいはフェニル環Aの炭素原子5および6位ならびにそれら各々の置換基は、S、N、またはOで任意選択で置換されている)
または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。 - 請求項45に記載の化合物(式中、R26、R27、およびR29は、各々Hであり;R40は、−C(O)NR37R38であり;R43は、H、または−NH2;または任意選択で置換されたC1〜6アルキル、C3〜8アリール、もしくは3〜8員のヘテロアリールである)、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
- R37が、Hであり;R38が、任意選択で置換されたC1〜6アルキルであり;R43が、任意選択で置換されたC1〜6アルキルまたはアリールである、請求項46に記載の化合物。
- 請求項27に記載の化合物:
{[4−(2−アセチルアミノ−2−カルバモイル−エチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
[4−(ホスホノ−ジフルオロ−メチル)−フェニル]酢酸ベンジルエステル;
[4−(ホスホノ−ジフルオロ−メチル)−フェニル]酢酸;
4−{2−[4−(2−メトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−フェノキシ)ブチルカルバモイル]−エチル}−フェニルジフルオロメチルホスホン酸;
4−メチル−2−ニトロ−フェニルジフルオロメチルホスホン酸;
2−アミノ−3−[3−ブロモ−4−(ジフルオロホスホノメチル)フェニル]プロピオン酸;
[(2−ブロモ−4−エチルアミノメチル−フェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(4−フェニルブチルカルバモイル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
[(2−ブロモ−3−メチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
{[4−(2−アセチルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
[(4−アジドメチル−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(2−ベンゾイルオキシアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−メチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−ヒドラジノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
({2−ブロモ−4−[3−(4−フェニルブチル)−1−アミノウレイドメチル]フェニル}ジフルオロメチル)−ホスホン酸;
({2−ブロモ−4−[3−(4−フェニルブチル)−1−アミノウレイドメチル]フェニル}ジフルオロ−メチル)−ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−シアノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
{[4−(2−ベンゼンスルホニルアミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
{[4−(2−アセチルアミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
{[4−(2−ベンゾイルアミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(2−フェニルアセチルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
({2−ブロモ−4−[2−(3−フェニルプロピオニルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)−ホスホン酸;
({2−ブロモ−4−[2−(4−フェニルブチリルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)−ホスホン酸;
({2−ブロモ−4−[2−(5−フェニルペンタノイルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)−ホスホン酸;
({2−ブロモ−4−[2−(4−1H−インドール−3−イル−ブチリルアミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)−ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−{2−[(2−フェニルシクロプロパンカルボニル)アミノ]エチル}フェニル)ジフルオロメチル]−ホスホン酸;
({4−[2−(アセチルエチルアミノ)エチル]−2−ブロモフェニル}ジフルオロメチル)ホスホン酸;
({2−ブロモ−4−[2−(エチル−(2−フェニルアセチル)アミノ)エチル]フェニル}ジフルオロメチル)−ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−{2−[エチル−(3−フェニルプロピオニル)アミノ]エチル}フェニル)ジフルオロメチル]−ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−{2−[エチル−(2−フェニルシクロプロパンカルボニル)アミノ]エチル}フェニル)−ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−ヒドロキシメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
3−ブロモ−4−(ホスホノジフルオロメチル)安息香酸;
[(2−ブロモ−4−カルバモイルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(4−フェニルブチルカルバモイル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
[3−ブロモ−4−(ホスホノジフルオロメチル)フェニル]酢酸メチルエステル;
[3−ブロモ−4−(ホスホノジフルオロメチル)フェニル]酢酸;
{[2−ブロモ−4−(フェネチルカルバモイルメチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
{[4−(ベンゾイルアミノメチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
{[4−(アセチルアミノメチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
{[4−(2−アミノエチル)−2−ブロモフェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(2−エチルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
[(4−アジドメチル−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−エチルアミノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−ジメチルアミノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−ジエチルアミノメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(4−アゼチジン−1−イルメチル−2−ブロモフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸;
[(1−ブロモ−ナフタレン−2−イル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
(6−ブロモ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2−ブロモ−5−メチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
[(4−ブロモ−ビフェニル−3−イル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(2−ブロモ−5−ブロモメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(2−ブロモ−4−トリフルオロメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ジフルオロメチルホスホン酸;
(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ジフルオロメチルホスホン酸;
ナトリウム(2−ブロモ−4−クロロフェニル)ジフルオロメチルホスホネート;
(3−ブロモナフタレン−2−イル)ジフルオロメチルホスホン酸;
[2−ブロモ−(4−ジブロモメチル)フェニル]ジフルオロメチル−ホスホン酸;
(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)ジフルオロメチル−ホスホン酸;
(2−ブロモ−5−エトキシフェニル)ジフルオロメチル−ホスホン酸;
(2−ブロモ−5−ヨードフェニル)ジフルオロメチル−ホスホン酸;
(2−ヨード−4−メチルフェニル)ジフルオロメチル−ホスホン酸;
[4−(ジフルオロ−ホスホノメチル)フェニル]酢酸ベンジルエステル;
[4−(ジフルオロ−ホスホノメチル)フェニル]酢酸;
3−{3−ブロモ−4−[(ジエトキシホスホリル)ジフルオロメチル]フェニル}−2−メタンスルホニルアミノプロピオン酸;
{[2−ブロモ−4−(2−カルバモイル−2−メタンスルホニルアミノエチル)フェニル]ジフルオロメチルホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルカルバモイルエチル)フェニル]−ジフルオロメチル}ホスホン酸;
{[2−ブロモ−4−(2−ジメチルカルバモイル−2−メタンスルホニルアミノエチル)フェニル]−ジフルオロメチル}ホスホン酸;
[(2−ブロモ−3,4−ジメチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;
[(2−ブロモ−3−メチルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸;または
[(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)ジフルオロメチル]ホスホン酸。 - {[2−ブロモ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−カルバモイルエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸である化合物。
- 製薬上有効な希釈剤または担体と組み合わせた、請求項27に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物。
- 製薬上有効な希釈剤または担体と組み合わせた、{[2−ブロモ−4−(2−エタンスルホニルアミノ−2−メチル−カルバモイルエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む薬剤組成物。
- 請求項45に記載の薬剤組成物を有効量投与することを含む、1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄症、炎症性腸疾患、膵臓炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪血症、癌、および神経変性疾患からなる群から選択される1種または複数の疾患または状態を治療、予防、または制御する方法。
- PTP1Bを、請求項27に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、PTP1Bの生体活性を調節する方法。
- PTP1B調節量の請求項45に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のPTP1Bの生体活性を調節する方法。
- PTP1B調節量の{[2−ブロモ−4−(2−エタンスルホニルアミノ−2−メチルカルバモイルエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のPTP1Bの生体活性を調節する方法。
- PTP1B調節量の請求項27に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のPTP1Bの生体活性を調節する方法。
- PTP1Bおよび請求項27に記載の化合物を含む複合体。
- TC−PTPを、請求項27に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、TC−PTPの生体活性を調節する方法。
- TC−PTP調節量の請求項27に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のTC−PTPの生体活性を調節する方法。
- TC−PTP調節量の請求項45に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物のTC−PTPの生体活性を調節する方法。
- TC−PTPおよび請求項27に記載の化合物を含む複合体。
- 有効量の請求項27に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、それを必要とする哺乳動物のインスリン感受性を増大させる方法。
- 有効量の{[2−ブロモ−4−(2−メタンスルホニルアミノ−2−メチルカルバモイルエチル)フェニル]ジフルオロメチル}ホスホン酸、または薬剤として許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを投与することを含む、それを必要とする哺乳動物のインスリン感受性を増大させる方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62823304P | 2004-11-15 | 2004-11-15 | |
US70881705P | 2005-08-15 | 2005-08-15 | |
PCT/US2005/041269 WO2006055525A2 (en) | 2004-11-15 | 2005-11-15 | Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008520575A true JP2008520575A (ja) | 2008-06-19 |
Family
ID=36407681
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007541423A Pending JP2008520575A (ja) | 2004-11-15 | 2005-11-15 | プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤およびその使用方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7504389B2 (ja) |
EP (1) | EP1812012A4 (ja) |
JP (1) | JP2008520575A (ja) |
CN (1) | CN101094677A (ja) |
AU (1) | AU2005306612B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0518013A (ja) |
CA (1) | CA2586363A1 (ja) |
NZ (1) | NZ554783A (ja) |
WO (1) | WO2006055525A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017513812A (ja) * | 2014-02-28 | 2017-06-01 | ザ ロイヤル インスティチューション フォー ジ アドヴァンスメント オブ ラーニング/マギル ユニヴァーシティ | 免疫療法用のapc活性剤としてのtc−ptp阻害剤 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060135773A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-06-22 | Semple Joseph E | Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases |
JP2008505916A (ja) * | 2004-07-09 | 2008-02-28 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | チロシンホスファターゼの酸素/窒素複素環阻害剤 |
WO2006028970A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Cengent Therapeutics, Inc. | Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases |
ES2547386T3 (es) | 2007-01-26 | 2015-10-05 | Kaneq Pharma Inc. | Inhibidores de la PTP-1B aromáticos condensados |
DE102007012284A1 (de) * | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007035333A1 (de) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007035334A1 (de) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007042154A1 (de) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US8445706B2 (en) * | 2008-09-05 | 2013-05-21 | Board Of Trustees Of Northern Illinois University | Unnatural amino acids capable of covalently modifying protein phosphatases and their use as general and specific inhibitors and probes |
WO2011057331A1 (en) * | 2009-11-11 | 2011-05-19 | Monash University | A method for treating obesity |
CA2791535C (en) | 2010-03-03 | 2018-05-22 | The Governors Of The University Of Alberta | Methods and systems for preparing irreversible inhibitors of protein tyrosine phosphatases |
CN103788128A (zh) * | 2014-01-22 | 2014-05-14 | 山西大学 | 一种有机膦四核铜配合物及其制备方法和应用 |
RU2017110868A (ru) | 2014-09-25 | 2018-10-25 | Колд Спринг Харбор Лаборатори | Лечение синдрома ретта |
CN105037420B (zh) * | 2015-08-13 | 2017-03-08 | 转化医学研究院(深圳)有限公司 | 一种芳羰基取代磷酸酯类化合物的合成方法 |
EP3456725A1 (en) * | 2017-09-13 | 2019-03-20 | Freie Universität Berlin | Pentafluorophosphate derivative, its uses and an appropriate manufacturing method |
CN110317230B (zh) * | 2018-03-30 | 2023-11-07 | 上海昇悦医药科技有限公司 | 磷酸盐类衍生物及其用途 |
CN114920651A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-08-19 | 吉尔多肽生物制药(大连市)有限公司 | 一种(s)-4,4-二甲基-2-戊胺盐酸盐的合成方法 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994008600A1 (en) * | 1992-10-09 | 1994-04-28 | Joslin Diabetes Center | Inhibition of signal transduction molecules |
WO1997008193A1 (en) * | 1995-08-17 | 1997-03-06 | Novartis Ag | Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity |
WO1997043307A1 (en) * | 1996-05-16 | 1997-11-20 | Warner-Lambert Company | Compounds inhibiting the association of the pdgf receptor and phosphatidylinositol 3-kinase and their use |
WO2000069889A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Merck Frosst Canada & Co. | Phosphonic and carboxylic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b (ptp-1b) |
US6348572B1 (en) * | 1996-11-12 | 2002-02-19 | Merck Frosst Canada & Co. | Ligands for phosphatase binding assay |
US20020055463A1 (en) * | 1998-12-24 | 2002-05-09 | Christiane Garbay | Pseudopeptide compounds having an inhibiting activity with respect to paths activated by proteins with active tyrosine kinase activity and pharmaceutical compositions containing same |
WO2003041729A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-22 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Ptp1b inhibitors and ligands |
WO2004079012A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein tyrosine phosphatase-prl-1 a a marker and therapeutic target for pancreatic cancer |
WO2006009876A2 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Cengent Therapeutics, Inc. | Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases |
WO2006017124A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-02-16 | Cengent Therapeutics, Inc. | Oxygen/nitrogen heterocycle inhibitors of tyrosine phosphatases |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816570A (en) * | 1982-11-30 | 1989-03-28 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups |
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
US4713244A (en) * | 1985-08-16 | 1987-12-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent |
US4668506A (en) * | 1985-08-16 | 1987-05-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing and amino acid polymer |
US4931279A (en) * | 1985-08-16 | 1990-06-05 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained release formulation containing an ion-exchange resin |
US4968788A (en) * | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
US5411947A (en) * | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5463092A (en) * | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
US7517858B1 (en) | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
JP2001508647A (ja) * | 1996-11-04 | 2001-07-03 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | ヒドロラーゼ結合アッセイ |
WO1998020024A1 (en) * | 1996-11-04 | 1998-05-14 | Merck Frosst Canada & Co. | Ligands for phosphatase binding assay |
US6312662B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
AU2825899A (en) | 1998-03-12 | 1999-09-27 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
US6225329B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-05-01 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases) |
EP1064289A1 (en) * | 1998-03-18 | 2001-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them |
US6174874B1 (en) * | 1998-09-21 | 2001-01-16 | Merck Frosst Canada & Co. | Phosphonic acids derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphate 1B (PTP-1B) |
AU7361400A (en) | 1999-09-08 | 2001-04-10 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs for liver specific drug delivery |
DK1914237T3 (da) * | 1999-12-03 | 2014-09-15 | Univ California | Antivirale fosfonatesterforbindelser |
CA2393363A1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Phosphonic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) |
CA2401984A1 (en) * | 2000-03-22 | 2001-09-27 | Merck Frosst Canada Inc. | Sulfur substituted aryldifluoromethylphosphonic acids as ptp-1b inhibitors |
JP2004538240A (ja) * | 2000-03-31 | 2004-12-24 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | ホスホラミデートおよびそのための方法 |
WO2002102813A1 (en) * | 2001-06-20 | 2002-12-27 | Merck Frosst Canada & Co. | Aryldifluoromethylphosphonic acids for treatment of diabetes |
US7462608B2 (en) | 2002-04-26 | 2008-12-09 | Gilead Sciences, Inc. | Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2004037161A2 (en) * | 2002-05-13 | 2004-05-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Cyclic prodrugs of pmea one of its analogues |
JP4332496B2 (ja) * | 2002-05-13 | 2009-09-16 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Pmeaおよびpmpa環生成合成 |
-
2005
- 2005-11-15 EP EP05851631A patent/EP1812012A4/en not_active Withdrawn
- 2005-11-15 BR BRPI0518013-9A patent/BRPI0518013A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-11-15 JP JP2007541423A patent/JP2008520575A/ja active Pending
- 2005-11-15 US US11/280,724 patent/US7504389B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-15 WO PCT/US2005/041269 patent/WO2006055525A2/en active Application Filing
- 2005-11-15 CA CA002586363A patent/CA2586363A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-15 AU AU2005306612A patent/AU2005306612B2/en not_active Ceased
- 2005-11-15 CN CNA2005800453015A patent/CN101094677A/zh active Pending
- 2005-11-15 NZ NZ554783A patent/NZ554783A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-06 US US12/043,872 patent/US7829737B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-01-30 US US12/363,422 patent/US20090131374A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994008600A1 (en) * | 1992-10-09 | 1994-04-28 | Joslin Diabetes Center | Inhibition of signal transduction molecules |
WO1997008193A1 (en) * | 1995-08-17 | 1997-03-06 | Novartis Ag | Acylated oligopeptide derivatives having cell signal inhibiting activity |
WO1997043307A1 (en) * | 1996-05-16 | 1997-11-20 | Warner-Lambert Company | Compounds inhibiting the association of the pdgf receptor and phosphatidylinositol 3-kinase and their use |
US6348572B1 (en) * | 1996-11-12 | 2002-02-19 | Merck Frosst Canada & Co. | Ligands for phosphatase binding assay |
US20020055463A1 (en) * | 1998-12-24 | 2002-05-09 | Christiane Garbay | Pseudopeptide compounds having an inhibiting activity with respect to paths activated by proteins with active tyrosine kinase activity and pharmaceutical compositions containing same |
WO2000069889A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Merck Frosst Canada & Co. | Phosphonic and carboxylic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b (ptp-1b) |
WO2003041729A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-22 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Ptp1b inhibitors and ligands |
WO2004079012A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein tyrosine phosphatase-prl-1 a a marker and therapeutic target for pancreatic cancer |
WO2006009876A2 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Cengent Therapeutics, Inc. | Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases |
WO2006017124A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-02-16 | Cengent Therapeutics, Inc. | Oxygen/nitrogen heterocycle inhibitors of tyrosine phosphatases |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017513812A (ja) * | 2014-02-28 | 2017-06-01 | ザ ロイヤル インスティチューション フォー ジ アドヴァンスメント オブ ラーニング/マギル ユニヴァーシティ | 免疫療法用のapc活性剤としてのtc−ptp阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006055525A3 (en) | 2006-09-21 |
AU2005306612A1 (en) | 2006-05-26 |
EP1812012A2 (en) | 2007-08-01 |
US20060142250A1 (en) | 2006-06-29 |
CA2586363A1 (en) | 2006-05-26 |
US7504389B2 (en) | 2009-03-17 |
US20090131374A1 (en) | 2009-05-21 |
AU2005306612B2 (en) | 2010-12-16 |
NZ554783A (en) | 2010-12-24 |
US7829737B2 (en) | 2010-11-09 |
BRPI0518013A (pt) | 2008-10-21 |
CN101094677A (zh) | 2007-12-26 |
WO2006055525A2 (en) | 2006-05-26 |
EP1812012A4 (en) | 2010-02-17 |
US20080161592A1 (en) | 2008-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008520575A (ja) | プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤およびその使用方法 | |
JP2003518128A (ja) | タンパク質チロシンホスファターゼ1b(ptp−1b)のインヒビターとなる芳香族ホスホネート | |
AU2001245532B2 (en) | Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors | |
US6911468B2 (en) | Tyrosine phosphatase inhibitors | |
RU2462469C2 (ru) | Конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) | |
JP2008503490A (ja) | チロシンホスファターゼの三置換窒素調節物質 | |
US20080070867A1 (en) | 2-Imidazolone and 2-Imidazolidinone Heterocyclic Inhibitors of Tyrosine Phosphatases | |
JP2007512359A (ja) | 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質 | |
KR20140117356A (ko) | N-포밀 펩타이드 수용체 유사-1(fprl-1) 수용체 조절제로서의 아릴 유레아 유도체 | |
EP2740736B1 (fr) | Derives aminophosphiniques utiles dans le traitement de la douleur | |
JP2006523669A (ja) | Nima調節タンパク質(pin1)を阻害するための、リン酸/硫酸エステル化合物および医薬組成物 | |
EP1613326B1 (en) | (3-{3-'(2,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-amino]-propoxy}-phenyl)-acetic acid and related compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders | |
PL187024B1 (pl) | Związki aminofosfoniowe, zastosowanie oraz sposóbich wytwarzania | |
JP2008505916A (ja) | チロシンホスファターゼの酸素/窒素複素環阻害剤 | |
US6924295B2 (en) | Tetrahydroquinoline derivative compound and drug containing the compound as active ingredient | |
WO1999058514A1 (en) | (2-acylaminothiazole-4-yl)acetic acid derivatives | |
WO2002102813A1 (en) | Aryldifluoromethylphosphonic acids for treatment of diabetes | |
JP2004504326A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 | |
IL116873A (en) | History of phosphonoacetate acid, pharmaceutical preparations containing them and their use in the treatment of joint degenerative diseases | |
US6281234B1 (en) | (2-Acylaminothiazole-4-yl)acetic acid derivative | |
CN101018761A (zh) | 调节鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体活性的方法和组合物 | |
MX2011003772A (es) | METODOS PARA LA PREPARACION DE ß-HIDROXI-?-AMINOFOSFONATOS Y USOS DE LOS MISMOS. | |
MXPA00011092A (en) | (2-acylaminothiazole-4-yl)acetic acid derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081114 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20111109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111129 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120703 |