JP2008519780A - 腫瘍の治療のためのチロシンキナーゼおよびRafキナーゼ阻害剤としての4−アミノ−5−オキソ−8−フェニル−5H−ピリド−[2,3−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
腫瘍の治療のためのチロシンキナーゼおよびRafキナーゼ阻害剤としての4−アミノ−5−オキソ−8−フェニル−5H−ピリド−[2,3−d]ピリミジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
R6、R7、R8、R9、Het1、XおよびX’が請求項1で示した意味を有する式(I)の化合物は、チロシンキナーゼ、特にTIE−2、およびRafキナーゼの阻害剤であり、とりわけ、腫瘍を治療するために使用することができる。
Description
(発明の背景)
本発明には、価値ある特性、特に薬剤の調製に使用することができる特性を有する新規な化合物を見出す目的があった。
本発明には、価値ある特性、特に薬剤の調製に使用することができる特性を有する新規な化合物を見出す目的があった。
本発明は、キナーゼシグナル伝達、特にチロシンキナーゼおよび/またはセリン/トレオニンキナーゼシグナル伝達の阻害、制御および/または調節に役割を果たす化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む薬剤組成物、ならびにキナーゼに誘発される疾患の治療のための該化合物の使用に関する。
具体的には、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を、阻害、制御および/または調節する式Iの化合物、これらの化合物を含む組成物、および哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍の形成、増殖および伝播、動脈硬化、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症などの眼疾患、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝、および免疫系の疾患、同じく自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病、ならびに不安定性および浸透性を含む血管の疾患などのチロシンキナーゼに誘発される疾患および状態を治療するためのそれらの使用方法に関する。
チロシンキナーゼは、タンパク質基質においてチロシン残基へのアデノシン三リン酸(γリン酸)の末端リン酸の転移を触媒する、少なくとも400種のメンバーを有する酵素の一種である。チロシンキナーゼは、基質リン酸化を介して、種々の細胞機能のシグナル伝達において重要な役割を果たすと考えられている。シグナル伝達の正確な機序は依然として不明であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌、および細胞分化の重要な要因であることが示されている。
チロシンキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼ、および非受容体型チロシンキナーゼに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分、および細胞内部分を有し、非受容体型チロシンキナーゼは、細胞内のみである(SchlessingerおよびUllrich、Neuron 9、383〜391(1992)および1〜20(1992)の概説を参照されたい)。
受容体型チロシンキナーゼは、異なる生物活性を有する多数の膜貫通受容体からなる。たとえば、受容体型チロシンキナーゼの約20種の異なるサブファミリーが同定されている。HERサブファミリーと称される、1つのチロシンキナーゼサブファミリーは、EGFR、HER2、HER3、およびHER4からなる。この受容体サブファミリーのリガンドには、上皮増殖因子、TGF−α、アンフィレグリン、HB−EGF、ベータセルリン、およびヘレグリンが含まれる。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、INS−R、IGF−IR、およびIR−Rが含まれる。PDGFサブファミリーには、PDGF−αおよび−β受容体、CSFIR、c−kit、ならびにFLK−IIが含まれる。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体(KDR)、胎児肝臓キナーゼ−1(FLK−1)、胎児肝臓キナーゼ−4(FLK−4)、およびfmsチロシンキナーゼ−1(flt−1)からなるFLKファミリーがある。PDGFおよびFLKファミリーは、これら2つの群が類似しているため、通常、一緒に議論される。受容体型チロシンキナーゼに関する詳細な議論は、参照により本明細書の一部とする、Plowman等による論文、DN&P7(6):334〜339、1994を参照されたい。
RTK(受容体型チロシンキナーゼ)は、また、TIE2ならびにそのリガンドのアンギオポイエチン1および2を含む。これらリガンドの相同体が次々見出されており、その作用は詳細には未だ示されてはいない。TIE1は、TIE2の相同体として知られている。TIEのRTKは、内皮細胞に選択的に発現し、血管新生および血管成熟の過程に関与する。それらは、したがって、とりわけ血管系の疾患および血管が利用され、または再編成さえもされる病変における有用な標的である。血管新生および成熟の防止に加えて、血管新生の刺激もまた活性成分にとっての有用な標的であり得る。血管新生、腫瘍の発生およびキナーゼシグナル伝達についての論文を再検討するため以下の文献を引用する。
G.Breier Placenta(2000)21、Suppl A、Trophoblasr Res 14、S11〜S15
F.Bussolino等、TIBS 22、251〜256(1997)
G.Bergers & L.E.Benjamin、Nature Rev Cancer 3、401〜410(2003)
P.Blume−Jensen & .Hunter Nature 411、355〜365(2001)
M.Ramsauer & P.D'Amore J.Clin.INvest.110、1615〜1617(2002)
S.Tsigkos等、Expert Opin.Investig.Drugs 12、933〜941(2003)。
F.Bussolino等、TIBS 22、251〜256(1997)
G.Bergers & L.E.Benjamin、Nature Rev Cancer 3、401〜410(2003)
P.Blume−Jensen & .Hunter Nature 411、355〜365(2001)
M.Ramsauer & P.D'Amore J.Clin.INvest.110、1615〜1617(2002)
S.Tsigkos等、Expert Opin.Investig.Drugs 12、933〜941(2003)。
癌治療で既に試験されているキナーゼ阻害剤の例は、L.K.Shawyer等、Cancer Cell 1、117〜123(2002)およびD.Fabbro & C.Garcia−Echeverria Current Opin.Drug Discovery & Development 5、701〜712(2002)に示されている。
非受容体型チロシンキナーゼも同様に、多数のサブファミリーからなり、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack、およびLIMKが含まれる。これらのサブファミリーはそれぞれ、種々の受容体にさらに下位分類される。たとえば、Srcサブファミリーは、もっとも大きなサブファミリーの1つである。これには、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、およびYrkが含まれる。酵素のSrcサブファミリーは、腫瘍形成と関連づけられている。非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な議論は、参照により本明細書の一部とする、Bolenによる論文、Oncogene、8:2025〜2031(1993)を参照されたい。
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼは両方共、癌、乾癬および過免疫応答を含む様々な発病状態に導く細胞シグナル伝達経路に関与する。
様々な受容体型チロシンキナーゼおよびそれらに結合する増殖因子が、あるものは血管新生を促進するのが間接的かもしれないが、血管新生における役割を果たすことが提唱されている(Mustonen and Alitalo、J.Cell Biol.129:895〜898、1995)。これらの受容体型チロシンキナーゼの1つは、FLK−1とも称される、胎児肝臓キナーゼ1である。FLK−1のヒト類似体は、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体KDRであり、これは高親和力でVEGFに結合することから、血管内皮細胞増殖因子受容体2、すなわちVEGFR−2としても知られている。最後に、マウス型のこの受容体もNYKと称されている(Oelrichs等、Oncogene 8(1):11〜15、1993)。VEGFおよびKDRは、血管内皮細胞の増殖、ならびにそれぞれ血管形成および血管新生と称される、血管の形成および発芽において重要な役割を果たすリガンド−受容体対である。
血管新生は、血管内皮増殖因子(VEGF)の過剰な活性を特徴とする。VEGFは、実際は、リガンドのファミリーからなる(KlagsburnおよびD'Amore、Cytokine&Growth Factor Reviews 7:259〜270、1996)。VEGFは、高親和性膜貫通チロシンキナーゼ受容体KDR、およびFlt−1、または血管内皮細胞増殖因子受容体1(VEGFR−1)とも称される関連fmsチロシンキナーゼ−1に結合する。細胞培養、および遺伝子ノックアウト実験は、それぞれの受容体が血管新生の種々の局面に寄与することを示唆している。KDRは、VEGFのマイトジェン機能を媒介し、Flt−1は、細胞接着に関連する機能など、非マイトジェン機能を調整すると考えられる。したがって、KDRを阻害することによって、マイトジェンVEGF活性レベルが調整される。実際、腫瘍増殖は、VEGF受容体アンタゴニストの抗血管新生作用に感受性であることが示されている(Kim等、Nature 362、841〜844頁、1993)。
VEGFRに対する3つのPTK(タンパク質チロシンキナーゼ)受容体:VEGFR−1(Flt−1);VEGRF−2(Flk−1またはKDR)およびVEGFR−3(Flt−4)が確認されており、VEGFR−2が特に重要である。
したがって、固形腫瘍は、それらの増殖を助けるために必要とされる血管の形成に関して血管新生に依存しているため、チロシンキナーゼ阻害剤で治療することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺の癌が含まれる。さらなる例には、Raf活性化癌遺伝子(たとえば、K−ras、erb−B)の過剰発現または活性化が観察される癌腫が含まれる。そのような癌には、膵臓癌および乳癌が含まれる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害剤は、これらの酵素に起因する増殖性疾患の予防および治療に適している。
VEGFの血管新生活性は、腫瘍に限定されない。VEGFは、糖尿病性網膜症において網膜または網膜近傍に生じる血管新生活性の原因となる。この網膜での血管増殖は、視力低下をもたらし、最後には失明に至る。眼VEGFmRNAおよびタンパク質レベルは、霊長類での網膜静脈閉塞、およびマウスでのpO2レベルの低下などの状態によって上昇し、新生血管形成に至る。抗VEGFモノクローナル抗体、またはVEGF受容体免疫融合体(immunofusion)の眼内注射は、霊長類モデルおよび齧歯類モデルの両方で、眼の新生血管形成を阻害する。ヒト糖尿病性網膜症におけるVEGFの誘発の原因にかかわらず、眼VEGFの阻害はこの疾患の治療に適している。
VEGFの発現は、また、壊死の部位と隣接する動物およびヒトの腫瘍の低酸素領域において著しく増加する。加えて、VEGFは、ras、raf、srcおよびp53変異体腫瘍遺伝子(それらはすべて癌との闘いにおいて重要である)の発現により上方制御される。抗VEGFモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞が培養液中でVEGFを発現し続けるものの、その抗体はそれらの***速度を低下しない。したがって、腫瘍から誘導されたVEGFは、自己分泌***促進因子としては機能しない。VEGFは、それゆえそのパラ分泌血管内皮細胞の走化活動および***促進活動を通して血管新生を促進することによりin vivoでの腫瘍の増殖に寄与する。これらのモノクローナル抗体は、また、一般的にはよく血管新生されていない胸腺欠損マウスのヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種した細胞から生じる腫瘍の数を減少させる。
細胞質チロシンキナーゼドメインを除去するが、膜アンカーを保持するように切断されたマウスKDR受容体相同体、Flt−1、Flk−1のVEGF結合構築体のウイルスでの発現は、おそらくは膜貫通内皮細胞VEGF受容体とのヘテロダイマー形成の優性阻害機序によって、マウスにおいて移植性膠芽細胞腫の増殖を実質的に停止する。ヌードマウスにおいて通常は固形腫瘍として増殖する胚幹細胞は、両方のVEGF対立遺伝子がノックアウトされている場合、検出可能な腫瘍を形成しない。総合すると、これらのデータは、固形腫瘍の増殖におけるVEGFの役割を示している。KDRまたはFlt−1の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が病理全体の一部である疾患、たとえば炎症、糖尿病性網膜血管形成、ならびに種々の形態の癌の治療に適している(Weidner等、N.Engl.J.Med.324、1〜8頁、1991)。
内皮特異的受容体型チロシンキナーゼTIE−2のリガンドであるアンギオポイエチン1(Ang−1)は、新規な血管新生因子である(Davis等、Cell、1996、87:1161〜1169;Partanen等、Mol.Cell Biol.12:1698〜1707(1992);米国特許第5,521,073号;第5,879,672号;第5,877,020号;および第6,030,831号)。頭字語TIEは、「IgおよびEGF相同ドメインを有するチロシンキナーゼ」の略語である。TIEは、血管内皮細胞および初期造血細胞においてのみ発現する受容体型チロシンキナーゼの一種を識別するために用いられる。TIE受容体キナーゼは典型的に、EGF様ドメイン、および鎖間のジスルフィド橋結合によって安定化した細胞外フォールドユニットからなる免疫グロブリン(IG)様ドメインの存在を特徴とする(Partanen等、Curr.Topics Microbiol.Immunol.、1999、237:159〜172)。血管発生の初期段階にその機能を発揮するVEGFとは対照的に、Ang1およびその受容体TIE−2は、血管発生の後期段階、すなわち血管転換(血管内腔の形成に関連する転換)および成熟中に作用する(Yancopoulos等、Cell、1998、93:661〜664;Peters K.G.、Circ.Res.、1998、83(3):342~3;Suri等、Cell 87、1171〜1180(1996))。
したがって、TIE−2の阻害は、血管新生によって開始される新しい血管系の転換および成熟を中断するはずであり、それにより血管新生のプロセスを中断するはずであることが予期される。さらに、VEGFR−2のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を阻止する働きをするであろう。したがって、TIE−2および/またはVEGFR−2の阻害は腫瘍血管新生を妨げ、腫瘍増殖を遅延する、または完全に排除する働きをするはずであると仮定されなければならない。したがって不適切な血管新生に関連する癌および他の疾患の治療を提供することができる。
本発明は、不規則なまたは乱されたTIE−2活性に関連する疾患の予防および/または治療のためにTIE−2を制御、調節または阻害する方法を対象とする。特に式Iの化合物は、また、いくつかの形態の癌の治療において使用することもできる。式Iの化合物は、さらに、いくつかの既存の癌化学療法における相加作用または相乗効果を提供することができかつ/またはいくつかの既存の癌化学療法および放射線治療の有効性を修復するために使用することができる。
式Iの化合物は、さらに、TIE−2の単離および活性または発現の調査のために使用することができる。加えて、それらは、不規則なまたは乱されたTIE−2活性に関連する疾患の診断法において使用するのに特に適している。
本発明は、さらに、不規則なまたは乱されたVEGFR−2活性に関連する疾患を予防および/または治療するためにVEGFR−2を制御、調節または阻害する方法を対象とする。
本発明はさらに、Rafキナーゼの阻害剤としての式Iの化合物に関する。
タンパク質リン酸化は、細胞機能を調節するための基礎的なプロセスである。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの協調作用は、リン酸化の程度を制御し、それゆえ特定の標的タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化の主たる役割の1つはシグナル伝達にあり、ここで細胞外シグナルは、たとえばp21ras/raf経路において、タンパク質リン酸化および脱リン酸化事象のカスケードによって増幅および伝播される。
p21ras遺伝子は、ハーベイ(Harvey)(H−Ras)およびカーステン(Kirsten)(K−Ras)ラット肉腫ウイルスの癌遺伝子として発見された。ヒトでは、細胞Ras遺伝子(c−Ras)の特徴的な突然変異は、多くの異なる型の癌と関連づけられている。Rasを構成的に活性化するこれらの突然変異対立遺伝子は、培養において、たとえばマウス細胞系NIH3T3などの細胞を形質転換することが示されている。
p21ras癌遺伝子は、ヒト固形癌腫の発生および進行の重要な要因であり、すべてのヒト癌腫の30%で突然変異している(Bolton等(1994)Ann.Rep.Med.Chem.29、165〜74;Bos.(1989)Cancer Res.49、4682〜9)。その正常な非変異型では、Rasタンパク質は、ほぼすべての組織において、増殖因子受容体に導かれるシグナル伝達カスケードの主要な要素である(Avruch等(1994)Trends Biochem.Sci.19、279〜83)。
生化学的には、Rasは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、GTP結合活性化型とGDP結合静止型とのサイクリングは、Ras内因性GTPアーゼ活性および他の調節タンパク質によって厳密に制御される。Ras遺伝子産物は、グアニン三リン酸(GTP)およびグアニン二リン酸(GDP)に結合し、GTPをGDPに加水分解する。Rasは、GTP結合状態で活性である。癌細胞のRas突然変異体において、内因性GTPアーゼ活性は低下し、その結果として、タンパク質は、たとえば酵素Rafキナーゼなどの下流エフェクターに構成的増殖シグナルを伝達する。これがそれらの突然変異体を有する細胞の癌増殖をもたらす(Magnuson等(1994)Semin.Cancer Biol.5、247〜53)。Ras癌原遺伝子は、高等真核生物において、受容体型および非受容体型チロシンキナーゼによって開始された増殖および分化シグナルを伝達するために、機能的に無傷のC−Raf−1癌原遺伝子を必要とする。
活性化Rasは、C−Raf−1癌原遺伝子の活性化に必要であるが、それによりRasがRaf−1タンパク質(Ser/Thr)キナーゼを活性化する生化学的段階は充分に特徴が明らかにされている。Rafキナーゼに対する非活性化抗体を投与してRafキナーゼシグナル伝達経路を阻害することによって、あるいは優性阻害Rafキナーゼ、またはRafキナーゼの基質である優性阻害MEK(MAPKK)の共発現によって活性Rasの作用を阻害することにより、形質転換細胞の正常な増殖表現型への転換がもたらされることが示されている、Daum等(1994)Trends Biochem.Sci.19、474〜80;Fridman等(1994)J Biol.Chem.269、30105〜8;Kolch等(1991)Nature 349、426〜28、および概説としてWeinstein−Oppenheimer等、Pharm.&Therap.(2000)88、229〜279を参照されたい。
同様に、Rafキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、in vitroおよびin vivoで様々なヒト腫瘍型の増殖の阻害と関連している(Monia等、Nat.Med.1996、2、668〜75)。
Raf−セリンおよびトレオニン特異的タンパク質キナーゼは、種々の細胞系において細胞増殖を刺激する細胞質ゾル酵素である(Rapp U.R.等(1988)The Oncogene Handbook;T.Curran、E.P.Reddy、およびA.Skalka(編)、Elsevier Science Publishers;The Netherlands、213〜253頁;Rapp U.R.等(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53:173〜184;Rapp U.R.等(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Immunol.PotterおよびMelchers(編)、Berlin、Springer−Verlag 166:129〜139)。
3種のアイソザイムの特徴が明らかにされている。
C−Raf(Raf−1)(Bonner T.I.等(1986)Nucleic Acids Res.14:1009〜1015)。A−Raf(Beck T.W.等(1987)Nucleic Acids Res.15:595〜609)、およびB−Raf(Qkawa S.等(1998)Mol.Cell.Biol.8:2651〜2654;Sithanandam G.等(1990)Oncogene:1775)。3種の酵素は、様々な組織での発現に差がある。Raf−1は、研究されたすべての器官およびすべての細胞系で発現し、A−RafおよびB−Rafは、それぞれ尿生殖組織および脳組織で発現する(Storm S.M.(1990)Oncogene 5:345〜351)。
Raf遺伝子は、癌原遺伝子である。これらの遺伝子は、特に改変形態で発現されたとき、細胞の悪性形質転換を開始し得る。発癌活性化に至る遺伝子変化は、タンパク質のN末端阻害調節ドメインを除去または妨げることによって、構成的活性タンパク質キナーゼを生じる(Heidecker G.等(1990)Mol.Cell.Biol.10:2503〜2512;Rapp U.R.等(1987)、Oncogenes and Cancer;S.A.Aaronson、J.Bishop、T.Sugimura、M.Terada、K.Toyoshima、およびP.K.Vogt(編)、Japan Scientific Press、Tokyo)。発癌的に活性化されているが、野生型ではない、大腸菌発現ベクターを用いて調製されたRafタンパク質型のNIH3T3細胞へのマイクロインジェクションは、形態変換をもたらし、DNA合成を促進する(Rapp U.R.等(1987)、Oncogenes and Cancer;S.A.Aaronson、J.Bishop、T.Sugimura、M.Terada、K.Toyoshima、およびP.K.Vogt(編)、Japan Scientific Press、Tokyo;Smith M.R.等、(1990)Mol.Cell.Biol.10:3828〜3833)。
したがって、活性化Raf−1は、細胞増殖の細胞内活性化因子である。Raf癌遺伝子は、細胞突然変異(Ras復帰突然変異細胞)または抗Ras抗体のマイクロインジェクションによる細胞Ras活性の遮断に起因する増殖停止に打ち勝つので、Raf−1タンパク質セリンキナーゼは、マイトジェンシグナル伝達の下流エフェクターの候補である(Rapp U.R.等(1988)The Oncogene Handbook;T.Curran、E.P.Reddy、およびA.Skalka(編)、Elsevier Science Publishers;The Netherlands、213〜253頁;Smith M.R.等(1986)Nature(London)320:540〜543)。
C−Raf機能は、種々の膜結合型癌遺伝子による形質転換、および血清に含まれるマイトジェンによる増殖刺激に必要とされる(Smith M.R.等(1986)Nature(London)320:540〜543)。Raf−1タンパク質セリンキナーゼ活性は、リン酸化を介してマイトジェンによって調節され(Morrison D.K.等(1989)Cell 58:648〜657)、これはさらに細胞内分布をもたらす(Olah Z.等(1991)Exp.Brain Res.84:403;Rapp U.R.等(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53:173〜184)。Raf−1活性化増殖因子には、血小板由来増殖因子(PDGF)(Morrison D.K.等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:8855〜8859)、コロニー刺激因子(Baccarini M.等(1990)EMBO J.9:3649〜3657)、インスリン(Blackshear P.J.等、(1990)J.Biol.Chem.265:12115〜12118)、上皮増殖因子(EGF)(Morrison R.K.等、(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:8855〜8859)、インターロイキン−2(Turner B.C.等(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:1227)およびインターロイキン−3、ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Carroll M.P.等、(1990)J.Biol.Chem.265:19812〜19817)が含まれる。
細胞のマイトジェン処理後、一過性に活性化されたRaf−1タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に転移する(Olah Z.等(1991)Exp.Brain Res.84:403;Rapp U.R.等(1988)Cold Spring Habor Sym.Quant.Biol.53:173〜184)。活性化Rafを含有する細胞は、遺伝子発現パターンが変わり(Heidecker G.等(1989)Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis、N.Colburn(編)、Marcel Dekker,Inc.New York、339〜374頁)、Raf癌遺伝子は、一過性トランスフェクションアッセイにおいて、Ap−1/PEA3依存性プロモーターからの転写を活性化する(Jamal S.等(1990)Science 344:463〜466;Kaibuchi K.等(1989)J.Biol.Chem.264:20855〜20858;Wasylyk C.等(1989)Mol.Cell.Biol.9:2247〜2250)。
細胞外マイトジェンによるRaf−1活性化には少なくとも2つの独立した経路がある。1つは、タンパク質キナーゼC(KC)を伴い、もう1つは、タンパク質チロシンキナーゼによって開始される(Blackshear P.J.等、(1990)J.Biol.Chem.265:12131〜12134;Kovacina K.S.等(1990)J.Biol.Chem.265:12115〜12118;Morrison D.K.等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:8855〜8859;Siegel J.N.等(1990)J.Biol.Chem.265:18472〜18480;Turner B.C.等(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:1227)。いずれの場合にも、活性化はRaf−1タンパク質リン酸化を伴う。Raf−1リン酸化は、自己リン酸化によって増幅されたキナーゼカスケードの結果であるか、またはジアシルグリセロールによるPKC活性化に類似した、潜在的活性化リガンドとRaf−1調節ドメインとの結合によって開始された自己リン酸化がもっぱらの原因である可能性がある(Nishizuka Y.(1986)Science 233:305〜312)。
細胞調節が達成される主要な機序の1つは、膜を通過する細胞外シグナルの伝達、それに続く細胞内の生化学的経路の調整によるものである。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播され、最終的に細胞応答を引き起こす一過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調節されており、多くのタンパク質キナーゼおよびタンパク質ホスファターゼの存在からわかるように、しばしば重複している。タンパク質のリン酸化は、主としてセリン、トレオニン、またはチロシン残基で起こり、したがって、タンパク質キナーゼは、それらのリン酸化部位の特異性によって、すなわちセリン/トレオニンキナーゼ、およびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化は細胞内の非常に偏在的なプロセスであり、細胞表現型はこれらの経路の活性に大いに影響を受けるため、いくつかの疾病状態および/または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常活性化または機能的突然変異に起因すると現在考えられている。したがって、これらのタンパク質、およびそれらの活性を調整することのできる化合物の特徴を明らかにすることに、かなりの注目が向けられている(概説としてWeinstein−Oppenheimer等、Pharma.&Therap.2000、88、229〜279を参照されたい)。
したがって、チロシンキナーゼおよび/またはRafキナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、調節、および/または調整する小化合物の合成が望ましく、本発明の目的である。
本発明による化合物およびそれらの塩は、充分に耐性でありながら、非常に有用な薬理学的特性を有することが見出された。
特に、それらはチロシンキナーゼ阻害特性を示す。
さらに、本発明による化合物は、酵素Rafキナーゼの阻害剤であることが見出された。この酵素は、p21rasの下流エフェクターであるため、この阻害剤は、たとえばRafキナーゼに媒介される腫瘍および/または癌細胞増殖の治療において、Rafキナーゼ経路の阻害が指示されているヒトまたは動物薬で用いるための薬剤組成物に適していることがわかる。特に、ヒトおよび動物固形癌、たとえばマウス癌の進行は、Rasタンパク質シグナル伝達カスケードに依存しており、したがってカスケードの中断、すなわちRafキナーゼの阻害による治療に感受性であるため、これらの化合物は、それらの癌の治療に適している。したがって、本発明による化合物、または医薬品として許容されるその塩は、Rafキナーゼ経路に媒介される疾患、特に、固形癌を含む癌、たとえば癌腫(たとえば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱、または結腸)、骨髄疾患(たとえば、骨髄性白血病)、または腺腫(たとえば、絨毛状結腸腺腫)、病的血管新生、および転移性細胞遊走を治療するために投与される。これらの化合物はさらに、補体活性化依存性慢性炎症(Niculescu等、(2002)Immunol.Res.、24:191〜199)、およびHIV−1(ヒト免疫不全ウイルス1型)誘発性免疫不全(Popik等、(1998)J Virol、72:6406〜6413)の治療に適している。
驚いたことに、本発明による化合物は、シグナル経路、特に本明細書に記載したシグナル経路、好ましくはRafキナーゼシグナル経路と相互に作用することができることが見出されている。本発明による化合物は、酵素に基づくアッセイ、たとえば本明細書に記載されているアッセイにおいて、容易に証明される有利な生物活性を好ましくは示す。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明による化合物は、適当な範囲、好ましくはミクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のIC50値によって通常は記録される阻害効果を好ましくは発揮し、引き起こす。
本明細書で論じたように、これらのシグナル経路は、様々な疾患と関係している。したがって、本発明による化合物は、1つまたは複数の前記シグナル経路と相互に関係することによって前記シグナル経路に左右される疾患の予防および/または治療に適する。
本発明は、それゆえ、本明細書に記載のシグナル経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は、それゆえ、好ましくは、Rafキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は、それゆえ、好ましくは、Rafキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は、さらにより好ましくは、A−Raf、B−RafおよびC−Raf−1からなる群から選択される1つまたは複数のRafキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は、特に好ましくは、C−Raf−1のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。
本発明は、さらに、疾患、好ましくは、Rafキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ/または伝播される本発明に記載されている疾患、特にA−Raf、B−RafおよびC−Raf−1からなる群から選択されるRafキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ/または伝播される本明細書に記載されている疾患の治療および/または予防における1つまたは複数の本発明による化合物の使用に関する。本明細書で論じた疾患は、通常2つの群、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患に分類される。これに関して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患、および免疫不全疾患は、非癌性疾患とみなされ、その中で関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、および免疫不全疾患は、通常、非過剰増殖性疾患とみなされる。これに関して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、および急性白血病は、癌性疾患とみなされ、そのすべてが、通常、過剰増殖性疾患の群であるとみなされる。特に癌細胞増殖、特にRafキナーゼに媒介される癌細胞増殖は、本発明の標的となる疾患である。したがって本発明は、前記疾患の治療および/または予防における薬物および/または薬物活性成分としての本発明による化合物、および前記疾患を治療および/または予防する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用、ならびにそのような投与を必要としている患者に本発明による1種または複数の化合物を投与することを含む前記疾患を治療するための方法に関する。
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて、in vivoで抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、たとえば腫瘍増殖を阻害する、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を緩和する、移植拒絶または組織修復による神経障害を阻害するなどのために、過剰増殖性疾患を有する患者に投与される。本発明の化合物は、予防または治療目的に適している。本明細書では、「治療」という用語は、疾患の予防および既存状態の治療の両方を指すために用いられる。増殖の予防は、たとえば腫瘍の増殖を防ぐ、転移増殖を防ぐ、心臓血管手術に伴う再狭窄を減じるなどのために、顕性疾患の発症に先立って本発明による化合物を投与することによって達成される。あるいは、化合物は、患者の臨床症状を安定または改善することによって、進行中の疾患を治療するために用いられる。
宿主および患者は、任意の哺乳動物種、たとえば霊長類種、特にヒト、ならびにマウス、ラット、およびハムスターを含む齧歯動物、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験的研究に重要であり、ヒトの疾患治療のモデルを提供する。
本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験によって判定することができる。一般的には、細胞の培養液を、活性剤が細胞死を誘発する、または遊走を阻害するのに充分な期間、通常は約1時間から1週間、様々な濃度の本発明による化合物と組み合わせる。in vitro試験は、生検試料由来の培養細胞を用いて行うことができる。その後、処置後に残存する生存細胞をカウントする。
用量は、用いられる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて異なる。治療用量は、一般的には、患者の生存性を維持しながら、標的組織において望ましくない細胞集団を大幅に減少するのに充分な量である。治療は、一般に、大幅な低減が生じるまで、たとえば細胞荷重が少なくとも約50%低減するまで継続され、望ましくない細胞が体内で本質的に検出されなくなるまで継続することができる。
シグナル伝達経路を確認するためおよび様々なシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、様々な科学者が適当なモデルまたはモデルシステム、たとえば細胞培養モデル(たとえばKhwaja等、EMBO、1997、16、2783〜93)および遺伝子導入動物のモデル(たとえばWhite等、Oncogene、2001、20、7064〜7072)を開発している。シグナル伝達カスケードのいくつかの段階を判定するためには、相互に作用し合う化合物を、シグナルを調節するために利用することができる(たとえばStephens等、Biochemical J.、2000、351、95〜105)。本発明による化合物もまた、動物および/または細胞培養モデルあるいは本明細書で述べた臨床疾患におけるキナーゼ依存性のシグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。
キナーゼ活性の測定は、当業者には周知の技術である。基質、たとえばヒストン(例えばAlessi等、FEBS Lett.1996、399、3、pages 333〜338)または塩基性ミエリンタンパクを使用するキナーゼ活性を測定するための一般的な試験システムが、文献(例えばCampos−Gonzalez,R.and Glenney,Jr.,J.R.1992、J.Biol.Chem.267、14535)に記載されている。
キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ(Sorg等、J.of.Biomolecular Screening、2002、7、11〜19)、およびフラッシュプレートアッセイでは、γATPを用いて基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下では、検出される放射性シグナルが低減するか、まったく検出されない。さらに、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(HTR−FRET)、および蛍光偏光(FP)技法は、アッセイ法として適している(Sills等、J.of Biomolecular Screening、2002、191〜214)。
他の非放射性ELISAアッセイ法は、特定のホスホ−抗体(ホスホ−AB)を用いる。このホスホ−ABは、リン酸化基質にのみ結合する。この結合は、二次ペルオキシダーゼ複合抗ヒツジ抗体を用いて、化学発光によって検出することができる(Ross等、2002、Biochem.J.、まもなく発行、原稿BJ20020786)。
細胞増殖の脱制御および細胞死(アポトーシス)に関連する多くの疾患がある。重要な状態としては、これらに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および/または炎症細胞の脈管の内膜層への増殖および/または遊走があり、たとえば新生内膜閉塞病変の場合など、脈管の血流が制限される様々な状態の治療に適している。対象となる閉塞性移植血管疾患には、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄、吻合周囲プロテーゼ再狭窄、血管形成またはステント留置術後の再狭窄などが含まれる。
本発明による化合物は、また、p38キナーゼ阻害剤としても適している。
p38キナーゼを阻害するヘテロアリール尿素が、WO02/85859、WO02/85857、WO99/32111に記載されている。
(従来技術)
ピリドピリミジンは、WO98/08846に記載されている。
ピリドピリミジンは、WO98/08846に記載されている。
(発明の概要)
本発明は、式Iの化合物であって、
本発明は、式Iの化合物であって、
式中、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、H、A、Hal、OH、OAまたはCNを示し、
R8、R9は、それぞれ互いに独立して、HまたはAを示し、
Het1は、1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、2から6個のC原子を有するアルケニル、2から6個のC原子を有するアルキニル、NO2、NH2、NHA、NA2、COOH、COOA、CN、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9、−NR8−アルキレン−NR8R9、CONR8R9、−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8および/またはカルボニル酸素(=O)で一、二、または三置換されていることができ、
Hetは、1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、COOA、CNおよび/またはカルボニル酸素(=O)で一、二、または三置換されていることができ、
Aは、1から10個のC原子を有するアルキルを示し、これはさらに1〜7個のH原子がFおよび/または塩素で置換されていてもよく、
X、X’は、それぞれ互いに独立して、NHを示すか不在であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す化合物、
ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体に関する。
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、H、A、Hal、OH、OAまたはCNを示し、
R8、R9は、それぞれ互いに独立して、HまたはAを示し、
Het1は、1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、2から6個のC原子を有するアルケニル、2から6個のC原子を有するアルキニル、NO2、NH2、NHA、NA2、COOH、COOA、CN、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9、−NR8−アルキレン−NR8R9、CONR8R9、−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8および/またはカルボニル酸素(=O)で一、二、または三置換されていることができ、
Hetは、1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、COOA、CNおよび/またはカルボニル酸素(=O)で一、二、または三置換されていることができ、
Aは、1から10個のC原子を有するアルキルを示し、これはさらに1〜7個のH原子がFおよび/または塩素で置換されていてもよく、
X、X’は、それぞれ互いに独立して、NHを示すか不在であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す化合物、
ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体に関する。
本発明は、また、これらの化合物の光学活性形態(立体異性体)、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物、溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という語は、不活性溶媒分子のその化合物へのそれらの相互の引力によって形づくる付加を意味するものと理解される。溶媒和物は、たとえば、一水和物、二水和物またはアルコキシドである。
式Iは、また、式IaおよびIbの互変異性化合物も包含する。
医薬品として使用できる誘導体という語は、たとえば、本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと理解される。
プロドラッグ誘導体という用語は、たとえばアルキル基またはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、有機体において迅速に開裂されて、本発明による有効な化合物を形成する式Iの化合物を意味する。
これらには、たとえばInt.J.Pharm.115、61〜67(1995)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
「有効量」という表現は、組織、系、動物、またはヒトにおいて、たとえば研究者または医師から求められるまたは望まれる生物学的または医学的応答を引き起こす薬剤または薬剤活性成分の量を意味する。
さらに、「治療上有効量」という表現は、この量を与えられていない相当する対象と比較して、以下の結果を有する量を意味する。疾患、症候群、状態、愁訴、障害、または副作用の治療、治癒、予防または除去の改善、あるいは疾患、愁訴または障害の進行の低減である。
「治療上有効量」という表現はまた、正常な生理機能を増大するのに有効な量も包含する。
本発明はまた、式Iの化合物の混合物の使用、たとえば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100、または1:1000の比率である、たとえば2種のジアステレオマーの混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
本発明は、式Iの化合物およびそれらの塩、ならびに請求項1から10に記載の式Iの化合物と医薬品として使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体との調製方法であって、
a)X、X'がNHを示す式Iの化合物を調製するために、
式II
a)X、X'がNHを示す式Iの化合物を調製するために、
式II
(式中、R6、R7、R8およびR9は、請求項1で示した意味を有する)の化合物を、式III
Het1−N=C=O III
(式中、Het1は、請求項1で示した意味を有する)の化合物と反応させるか、
または
b)X、X’がNHを示す式Iの化合物を調製するために、
式IIの化合物を、式IV
Het1−NH2 IV
(式中、Het1は、請求項1で示した意味を有する)の化合物、
およびクロロ炭酸エステルと反応させ、
かつ/または
式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換することを特徴とする方法に関する。
Het1−N=C=O III
(式中、Het1は、請求項1で示した意味を有する)の化合物と反応させるか、
または
b)X、X’がNHを示す式Iの化合物を調製するために、
式IIの化合物を、式IV
Het1−NH2 IV
(式中、Het1は、請求項1で示した意味を有する)の化合物、
およびクロロ炭酸エステルと反応させ、
かつ/または
式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換することを特徴とする方法に関する。
上文および下文で、基R6、R7、R8、R9、XおよびX'は、特に他に記述がない限り式Iに対して示した意味を有する。
Aは、アルキルを示し、非枝分かれ(線状)または枝分かれしており、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。Aは、好ましくはメチルを、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチルまたはt−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、たとえばトリフルオロメチルを示す。
Aは、非常に詳しくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルを示し、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。Aはまた、シクロアルキルも示す。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
アルキレンは、好ましくは枝分かれしておらず、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンを示す。
R6およびR7は、好ましくはHを示す。
XおよびX’は、好ましくはNHを示す。
さらなる置換とは関係なく、Het1は、たとえば、2−または3−フリル、2−または3−チエニル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、さらに好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−l−、−3−または5−イル、1−または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、4−または5−イソインドリル、1−、2−、4−または5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンズオキサゾリル、3−、4−、5−、6−または7−ベンズイソオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンズイソチアゾリル、4−、5−、6−または7−ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、5−または6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−または8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−または−5−イルまたは2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イルを示す。
複素環基は、また、部分的または完全に水素化されていてもよい。
Het1は、したがってまた、たとえば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−l−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−l−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−l−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−l−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−l−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−l−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−l−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−または6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルあるいはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−または−7−イル、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すことができる。
非置換のHet1は、特に好ましくは、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリルまたはピラジニルを;まさに特に好ましくは、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルまたは1,2,4−チアジアゾリルを示す。
さらなる置換とは関係なく、Hetは、たとえば、2−または3−フリル、2−または3−チエニル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、さらに好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または5−イル、1−または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、4−または5−イソインドリル、1−、2−、4−または5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンズオキサゾリル、3−、4−、5−、6−または7−ベンズイソオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンズイソチアゾリル、4−、5−、6−または7−ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、5−または6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−または8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−または−5−イルまたは2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イルを示す。
複素環基は、また、部分的または完全に水素化されていてもよい。
Hetは、したがってまた、たとえば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−または6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルあるいはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−または−7−イル、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示してもよい。
さらに好ましい実施形態において、Hetは、非置換であるかAにより一置換されていてもよい1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示す。本明細書のこの単環式飽和複素環は、特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示す。
Halは、F、ClまたはBrを示し、他にIも示すが、特に好ましくはFまたはClである。
アルケニルは、2、3、4、5または6個のC原子を有しており、好ましくは、ビニル、1−または2−プロペニル、1−ブテニル、イソブテニル、s−ブテニルを意味し、さらに1−ペンテニル、イソペンテニルまたは1−ヘキセニルが好ましい。
アルキニルは、2、3、4、5または6個のC原子を有しており、好ましくは、エチニル、プロピン−1−イルを意味し、さらにブチン−1−、ブチン−2−イル、ペンチン−1−、ペンチン−2−またはペンチン−3−イルを意味する。
−O−Hetは、たとえばピペリジン−4−イルオキシを好ましくは示す。
−O−アルキレン−Hetは、たとえば、モルホリン−4−イルエトキシ、モルホリン−4−イルプロポキシ、1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ、ピペラジン−4−イルエトキシ、ピロリジン−2−イルメトキシまたはピロリジン−1−イルエトキシを好ましくは示す。
−O−アルキレンNR8R9は、たとえば、CH3−NH−CH2CH2−O−、NH2−CH2CH2−O−または(C2H5)2N−CH2CH2−O−を好ましくは示す。
−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8は、たとえば、−O−CH2CH2−N(CH3)−CH2CH2−OCH3を好ましくは示す。
本発明を通じて、1回を超えて生じるすべての基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。
式Iの化合物は、1つまたは複数のキラル中心を有することができ、したがって、様々な立体異性体の形態で現れることができる。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも1つが上で示した好ましい意味の1つを有する式Iの化合物に関する。化合物の好ましいいくつかの群は、以下の下位式IaからIhで表すことができ、これらは式Iに従い、式中、詳細に指定されない基は、式Iに関して示した意味を有するが、
Iaにおいて、Xは、NHを示し、
X’は、NHを示し;
Ibにおいて、Het1は、1から4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されていることができ;
Icにおいて、Het1は、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリルまたはピラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されており;
Idにおいて、Hetは、1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示し、これは非置換であるかまたはAで一置換されていることができ;
Ieにおいて、Hetは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるかAで一置換されており;
Ifにおいて、R6、R7は、Hを示し;
Igにおいて、Xは、NHを示し、
X'は、NHを示し、
R6、R7は、Hを示し、
R8、R9は、それぞれ互いに独立して、HまたはAを示し、
Het1は、1から4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されていることができ、
Hetは、1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示し、これは非置換であるかまたはAで一置換されていることができ、
Aは、1から10個のC原子を有するアルキルを示し、これはさらに1〜7個のH原子がFおよび/または塩素で置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し;
Ihにおいて、Xは、NHを示し、
X'は、NHを示し、
R6、R7は、Hを示し、
R8、R9は、それぞれ互いに独立して、HまたはAを示し、
Het1は、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリルまたはピラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されており、
Hetは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるかAで一置換されており、
Aは、1から10個のC原子を有するアルキルを示し、これはさらに1〜7個のH原子がFおよび/または塩素で置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示すものであり、
ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体である。
Iaにおいて、Xは、NHを示し、
X’は、NHを示し;
Ibにおいて、Het1は、1から4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されていることができ;
Icにおいて、Het1は、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリルまたはピラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されており;
Idにおいて、Hetは、1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示し、これは非置換であるかまたはAで一置換されていることができ;
Ieにおいて、Hetは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるかAで一置換されており;
Ifにおいて、R6、R7は、Hを示し;
Igにおいて、Xは、NHを示し、
X'は、NHを示し、
R6、R7は、Hを示し、
R8、R9は、それぞれ互いに独立して、HまたはAを示し、
Het1は、1から4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されていることができ、
Hetは、1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示し、これは非置換であるかまたはAで一置換されていることができ、
Aは、1から10個のC原子を有するアルキルを示し、これはさらに1〜7個のH原子がFおよび/または塩素で置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し;
Ihにおいて、Xは、NHを示し、
X'は、NHを示し、
R6、R7は、Hを示し、
R8、R9は、それぞれ互いに独立して、HまたはAを示し、
Het1は、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリルまたはピラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されており、
Hetは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるかAで一置換されており、
Aは、1から10個のC原子を有するアルキルを示し、これはさらに1〜7個のH原子がFおよび/または塩素で置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示すものであり、
ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体である。
式Iの化合物、およびそれらを調製するための出発原料は、さらに、正確には前記反応に適している既知の条件下で、文献(たとえば、Houben−Weyl、Methoden der organischen Chemie(有機化学の方法)、Gerog−Thieme−Verlag、Stuttgartなどの標準的な著作物)に記載されているような、それ自体知られている方法で調製される。それ自体知られているが、本明細書にはより詳細に挙げられていない変法も用いることができる。
必要に応じて、出発材料は、in situで形成されて、それらが反応混合物から分離されずに、むしろ直ちに式Iの化合物へとさらに変換されるようにすることもできる。
式Iの化合物は、好ましくは、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることにより得ることができる。
式IIの化合物は新規であり、式IIIの化合物は一般に知られている。
この反応は、一般に、不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で行われる。使用される条件により、反応時間は、数分と14日の間であり、反応温度は、約0℃と150℃の間、通常は15℃と90℃の間、特に好ましくは15℃と30℃の間である。
適切な不活性溶媒は、たとえばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類;たとえばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類;たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはt−ブタノールなどのアルコール類;たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル類;たとえばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)などのグリコールエーテル類;たとえばアセトンまたはブタノンなどのケトン類;たとえばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;たとえばアセトニトリルなどのニトリル類;たとえばジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド類;二硫化炭素;たとえばギ酸または酢酸などのカルボン酸類;たとえばニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物類;たとえば酢酸エチルなどのエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。
式Iの化合物は、さらに好ましくは、式IIの化合物を式IVの化合物およびクロロ炭酸エステルたとえば4−ニトロフェニルエステルなどと反応させることによって得ることができる。式IVの化合物は一般に知られている。
この反応は、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基、たとえばDIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの存在下、あるいは式Vのカルボキシル成分の過剰下で一般に行われる。
好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属の弱酸の別の塩の添加もまた有利であり得る。
使用される条件により、反応時間は、数分と14日の間であり、反応温度は、約−30℃と140℃の間、通常は−10℃と90℃の間、特に約0℃と約70℃の間である。
適当な不活性溶媒は上記のものである。
(薬剤の塩およびその他の形態)
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Iの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Iの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の1つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、N−メチルグルタミンなどがある。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Iの化合物の酸付加塩としては、以下のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは、限定を意味しない。
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Iの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Iの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の1つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、N−メチルグルタミンなどがある。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Iの化合物の酸付加塩としては、以下のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは、限定を意味しない。
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III)塩、鉄(II)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち、優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Iの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、N−メチル−D−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(C1〜C4)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物;ジ(C1〜C4)アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸;(C10〜C18)アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物;ならびにアリール(C1〜C4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
式Iの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
言及したように、医薬品として許容される式Iの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−D−グルカミンおよびプロカインである。
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点において、そのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
本発明による化合物が、このタイプの医薬品として許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた、多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
上で述べたことに関しては、現在の関連における「医薬品として許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Iの化合物をその塩の1つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
本発明は、さらに、少なくとも1つの式Iの化合物および/またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および/または補助剤を含む薬剤に関する。
医薬品製剤は、予め定められた1投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の0.5mgから1g、好ましくは1mgから700mg、特に好ましくは5mgから100mgを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた1投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した1日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(1つまたは複数)または補助剤(1つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤;粉末または顆粒;水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液;食用気泡または気泡食品;あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および/または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
眼またはその他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
式Iの化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、1日にレシピエント(哺乳類)の体重1kg当たりの0.1から100mgの範囲、特に、典型的には、1日に体重1kg当たりの1から10mgの範囲である。したがって、体重70kgの成熟した哺乳類に対する1日当たりの実際量は、通常、70と700mgの間であり、この量は、1日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の1日の投与量が同じになるように1日当たりの連続した分割投与量(例えば、2回、3回、4回、5回または6回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
本発明は、その上、少なくとも1つの式Iの化合物および/またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも1つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
本発明はまた、
(a)式Iの化合物および/またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、と
(b)さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
(a)式Iの化合物および/またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量、と
(b)さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の式Iの化合物ならびに/またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
(使用)
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進するする病的な新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進するする病的な新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
本発明は、式Iの化合物および/またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、癌の治療および予防のための薬剤を調製するための使用を含む。治療のため選択される癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群から始まる。選択される癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
同様に含まれるのは、本発明の請求項1の化合物および/またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、血管新生が関与する疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用である。
血管新生が関与する上記疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および同種のもの等の眼疾患である。
式Iの化合物ならびに/またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用も、また、本発明の範囲に含まれる。上記炎症性疾患の例としては、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
同様に含まれるのは、本発明による化合物ならびに/またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患もしくはチロシンキナーゼ誘発性状態の治療または予防のための薬剤を調製するための使用であって、この方法は、本発明による化合物の治療有効量を、上記治療を必要としている病気の哺乳動物に投与する。その治療量は、その特定の疾患によって変化し、必要以上の努力無しで当該技術に熟達した者によって決定され得る。
本発明はまた、式Iの化合物ならびに/またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、網膜血管新生の治療または予防のための薬剤を調製するための使用を含む。
糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症等の眼疾患の治療または予防のための方法は、同じく本発明の一部である。関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応等の炎症性疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群に由来する骨の病態の治療または予防のための使用は、同じく本発明の範囲に含まれる。
「チロシンキナーゼ誘発性疾患または状態」という表現は、1つまたは複数のキナーゼの活動によって決まる病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着ならびに遊走および分化を含むさまざまな細胞活動のシグナル伝達経路に直接または間接的に参加する。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的な新血管形成、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
本発明による化合物は、癌の治療のために患者に投与することができる。本化合物は、腫瘍の血管新生を阻害し、それにより腫瘍の増殖に影響を及ぼす(J.Rakら、Cancer Research,55:4575〜4580,1995)。本発明による化合物の血管新生阻害特性はまた、網膜新生血管と関係するある一定の形の失明の治療にも適している。
本発明による化合物はまた、癌化骨軟化症としても知られる、骨肉腫、骨関節炎およびクル病(Hasegawaら,Skeletal Radiol.28,pp.41〜45,1999;Gerberら、Nature Medicine,Vol.5,No.6,pp.623〜628,June 1999)等のある骨の病態の治療にも適している。VEGFは、成熟した破骨細胞中に発現するKDR/Flk−1を介して破骨細胞の骨吸収を直接促進するため(FEBS Let.473:161〜164(2000);Endocrinology,141:1667(2000))、本化合物はまた、骨粗鬆症およびパジェット病等の骨吸収と関係する状態の治療および予防にも適する。
該化合物はまた、脳卒中等の脳の虚血の発症の後に起こる組織障害を、虚血に続く脳水腫、組織障害および再灌流傷害を減少することによって(Drug News Perspect 11:265〜270(1998);J.Clin.Invest.104:1613〜1620(1999))、減少または予防するために使用することができる。
本発明は、したがって、式Iの化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の、キナーゼシグナル伝達の、阻害、制御および/または調節が役割を果たす疾患の治療用の薬剤を調製するための使用に関する。
選択は、ここで、チロシンキナーゼおよびRafキナーゼの群から選ばれるキナーゼに与えられる。
そのチロシンキナーゼは好ましくはTIE−2、VEGFR、PDGFR、FGFRおよび/またはFLT/KDRである。
請求項1による化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための、式Iの化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用が選択される。
請求項1による化合物によるTIE−2、VEGFR、PDGFR、FGFRおよび/またはFLT/KDRの阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための使用が特に選択される。
特別な選択は、疾患が固形腫瘍である疾患の治療のための使用に与えられる。
前記固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食堂、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から選択される。
前記固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺腫癌、小細胞癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
優先的には、血液および免疫系の腫瘍の処置のための使用であり、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
本発明は、さらに式Iの化合物の、血管新生が関与する疾患の治療のための使用に関する。
該疾患は好ましくは眼疾患である。
本発明は、さらに、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および/または炎症性疾患の治療のための使用に関する。
該疾患は好ましくは眼疾患である。
本発明は、さらに、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および/または炎症性疾患の治療のための使用に関する。
該炎症性疾患は、好ましくは、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応からなる群から選択される。
本発明は、さらに、式Iの化合物の、骨の病態の治療のためであって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とするものである使用に関する。
式Iの化合物は、Rafキナーゼ(該Rafキナーゼは、A−Raf、B−RafおよびRaf−1からなる群から選択される)により引き起こされ、媒介されかつ/または伝播する疾患を治療する薬剤を調製するために適している。
過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の群からの疾患を治療するための使用が好ましい。
これらは癌性疾患または非癌性疾患である。
その非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
その癌性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
その非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
その癌性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
式Iの化合物はまた、治療中の状態に対してそれらが特に有用であるために選択される他のよく知られた治療薬と同時に投与することもできる。例えば、骨の状態の場合、有利である組み合わせとしては、アレンドロネートおよびリセドロネート等の再吸収抑制性ビスフォスフォネート、αvβ3拮抗薬等のインテグリン遮断薬(以下でさらに明らかにする)、プレムプロ(Prempro)(登録商標)、プレマリン(Premarin)(登録商標)およびEndometrion(登録商標)等のホルモン補充療法で使用される共役エストロゲン;ラロキシフェン、ドロロキシフェン、CP−336,156(Pfizer)およびラソフォキシフェン(lasofoxifene)等の選択的エストロゲン受容体調節物質(SERM)、カテプシンK阻害薬、およびATPプロトンポンプ阻害薬とのものが挙げられる。
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の:エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるVEGF阻害の相乗効果が技術的に記載されている(WO00/61186参照)。
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−l−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)フェニル2,2−ジメチルプロパノアート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の5α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4'−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびN−4−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数***を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(2−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、(トランス,トランス,トランス)ビス−μ−(ヘキサン−1,6−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine)、三酸化ヒ素、1−(11−ドデシルアミノ−l0−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バイルビシン(valrubicin)、アムルビシン、アンチネオプラストン、3'−デアミノ−3'−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、MEN10755および4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(WO00/50032参照)。
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3',4'−ジデヒドロ−4'−デオキシ−8'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン(auristatin)、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258およびBMS188797が挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピオニル−3',4'−O−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ[デ]ピラノ[3',4':b,7]インドリジノ[1,2b]キノリン−10,13(9H,15H)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル](20S)−カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2'−ジメチルアミノ−2'−デオキシエトポシド、GL331、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−l−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキソヒドロフロ(3',4':6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]フェナントリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−デ]アクリジン−6−オン、N−[1−[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]フォルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキシアミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オンおよびジメスナである。
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスRNAおよびアンチセンスDNAのオリゴヌクレオチド、例えば、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、INX3001など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2'−デオキシ−2'−メチリデンシチジン、2'−フルオロメチレン−2'−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノヘプトピラノシル]アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine)、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b]−1,4−チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−フォルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、2'−シアノ−2'−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシン、3−アミノピリジン−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるp53等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第6069134号参照)。
本発明は、さらに、疾患を治療する薬剤を調製するための式Iの化合物の使用に関するものであり、その疾患は血管新生障害を特徴とする。その疾患は好ましくは癌性の疾患である。
血管新生障害は、VEGFR−1、VEGRF−2および/またはVEGFR−3活性が阻害されることにより好ましくはもたらされる。
したがって、VEGRF−2活性を阻害する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用もまた特に優先される。
血管新生障害は、VEGFR−1、VEGRF−2および/またはVEGFR−3活性が阻害されることにより好ましくはもたらされる。
したがって、VEGRF−2活性を阻害する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用もまた特に優先される。
(アッセイ)
実施例に記載した式Iの化合物は、下記のアッセイ法により試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイ法は、文献から知られており当業者により容易に実施することができる(例えば、Dhanabalら、Cancer Res.59:189〜197;Xinら、J.Biol.Chem.274:9116〜9121;Sheuら、Anticancer Res.18:4435〜4441;Ausprunkら、Dev.Biol.38:237〜248;Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413〜427;Nicosiaら、In Vitro 18:538〜549を参照)。
実施例に記載した式Iの化合物は、下記のアッセイ法により試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイ法は、文献から知られており当業者により容易に実施することができる(例えば、Dhanabalら、Cancer Res.59:189〜197;Xinら、J.Biol.Chem.274:9116〜9121;Sheuら、Anticancer Res.18:4435〜4441;Ausprunkら、Dev.Biol.38:237〜248;Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413〜427;Nicosiaら、In Vitro 18:538〜549を参照)。
VEGF受容体キナーゼアッセイ
VEGF受容体活性は、放射標識されたリン酸塩を4:1のポリグルタミン酸/チロシン基質(pEY)に組み込むことによって測定する。リン酸化したpEY生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により数量化される。
VEGF受容体活性は、放射標識されたリン酸塩を4:1のポリグルタミン酸/チロシン基質(pEY)に組み込むことによって測定する。リン酸化したpEY生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により数量化される。
材料
VEGF受容体キナーゼ
ヒトKDRの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Terman,B.I.ら、Oncogene(1991)Vol.6,pp.1677〜1683.)およびFlt−1(Shibuya,M.ら、Oncogene(1990)Vol.5,pp.519〜524)は、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、GST遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのKDRキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型GSTキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(pAcG2T、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Sf21))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
VEGF受容体キナーゼ
ヒトKDRの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Terman,B.I.ら、Oncogene(1991)Vol.6,pp.1677〜1683.)およびFlt−1(Shibuya,M.ら、Oncogene(1990)Vol.5,pp.519〜524)は、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、GST遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのKDRキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型GSTキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(pAcG2T、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Sf21))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
溶解緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.5%のトリトンX−100、10%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社)。
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.5%のトリトンX−100、10%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社)。
洗浄緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、10%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、50%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、10%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、50%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
10×反応緩衝液
200mMのトリス(pH7.4)、1.0MのNaCl、50mMのMnCl2、10mMのDTTおよび5mg/mlのウシ血清アルブミン[BSA](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.1MのNaCl、1mMのDTT、10%のグリセロール、100mg/mlのBSA。
200mMのトリス(pH7.4)、1.0MのNaCl、50mMのMnCl2、10mMのDTTおよび5mg/mlのウシ血清アルブミン[BSA](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.1MのNaCl、1mMのDTT、10%のグリセロール、100mg/mlのBSA。
10×基質
750μg/mlのポリ(グルタミン酸/チロシン;4:1)(Sigma社)
停止溶液
30%トリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム(いずれもFisher社)
洗浄溶液
15%トリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア#MAFC NOB、GF/Cグラスファイバー 96−ウェルプレート。
750μg/mlのポリ(グルタミン酸/チロシン;4:1)(Sigma社)
停止溶液
30%トリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム(いずれもFisher社)
洗浄溶液
15%トリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア#MAFC NOB、GF/Cグラスファイバー 96−ウェルプレート。
方法A−タンパク質精製
1.Sf21細胞に、5ウイルス粒子/細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、27℃で48時間培養した。
1.Sf21細胞に、5ウイルス粒子/細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、27℃で48時間培養した。
2.すべてのステップを4℃で実施した。感染した細胞は、1000×gで遠心分離することにより収集し、1/10容の溶解緩衝液により4℃で30分間溶解させ、続いて100.000×gで1時間の遠心分離をした。その上清を次に溶解緩衝液で平衡化させたグルタチオンセファローズ酸(Pharmacia社)に通し、5容の同じ緩衝液、続いて5容の洗浄緩衝液で洗浄した。組換え型GST−KDRタンパク質を洗浄緩衝液/10mMの還元グルタチオン(Sigma社)により溶出し、透析用緩衝液に向かって透析させた。
方法B−VEGF受容体キナーゼアッセイ
1.50%DMSO中のアッセイに5μlの阻害薬または対照を加える
2.5μlの10×反応緩衝液、5μlの25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham社)および5μlの10×基質を含有する35μlの反応混合物を加える
3.酵素希釈緩衝液中の10μlのKDR(25nM)を添加することにより反応を開始させる
4.混合し、室温で15分間培養する
5.50μlの停止溶液を加えて反応を停止させる
6.4℃で15分間培養する
7.90μlのアリコートをフィルタープレートに移す
8.吸引し、洗浄溶液により3回洗浄する
9.30μlのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Wallace Microbetaシンチレーションカウンターで数える。
1.50%DMSO中のアッセイに5μlの阻害薬または対照を加える
2.5μlの10×反応緩衝液、5μlの25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham社)および5μlの10×基質を含有する35μlの反応混合物を加える
3.酵素希釈緩衝液中の10μlのKDR(25nM)を添加することにより反応を開始させる
4.混合し、室温で15分間培養する
5.50μlの停止溶液を加えて反応を停止させる
6.4℃で15分間培養する
7.90μlのアリコートをフィルタープレートに移す
8.吸引し、洗浄溶液により3回洗浄する
9.30μlのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Wallace Microbetaシンチレーションカウンターで数える。
ヒト臍静脈内皮細胞有糸***誘発アッセイ
増殖因子に対して細胞***応答を仲介するVEGF受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)は、VEGFの処置により増殖し、VEGF刺激に対するKDRキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のHUVECの単層は、VEGFまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)の添加2時間前に、媒体または試験化合物で処理する。VEGFまたはbFGFに対する細胞***の応答は、[3H]チミジンの細胞DNAへの取り込みを計量することによって測定する。
増殖因子に対して細胞***応答を仲介するVEGF受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)は、VEGFの処置により増殖し、VEGF刺激に対するKDRキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のHUVECの単層は、VEGFまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)の添加2時間前に、媒体または試験化合物で処理する。VEGFまたはbFGFに対する細胞***の応答は、[3H]チミジンの細胞DNAへの取り込みを計量することによって測定する。
材料
HUVEC
初代培養単離品としての凍結HUVECを、クロネティクス社(Clonetics Corp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(EGM;クロネティクス社)で得られ、継代3〜7における***促進アッセイに使用する。
HUVEC
初代培養単離品としての凍結HUVECを、クロネティクス社(Clonetics Corp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(EGM;クロネティクス社)で得られ、継代3〜7における***促進アッセイに使用する。
培養皿
NUNCLON 96ウェルポリスチレン組織培養皿(NUNC #167008)
アッセイ培地
1g/mlのグルコース(低グルコースDMEM;Mediatech社)と10%(V/V)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に、それらの望ましい最終濃度の400倍の大きさに希釈する。1倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
NUNCLON 96ウェルポリスチレン組織培養皿(NUNC #167008)
アッセイ培地
1g/mlのグルコース(低グルコースDMEM;Mediatech社)と10%(V/V)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に、それらの望ましい最終濃度の400倍の大きさに希釈する。1倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
10×増殖因子
ヒトVEGF165(500ng/ml;R&D Systems社)およびbFGF(10ng/ml;R&D Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
ヒトVEGF165(500ng/ml;R&D Systems社)およびbFGF(10ng/ml;R&D Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
10×[3H]チミジン
[メチル−3H]チミジン(20Ci/mmol;Dupont-NEN社)を低グルコースDMEM培地中80μCi/mlに希釈する。
[メチル−3H]チミジン(20Ci/mmol;Dupont-NEN社)を低グルコースDMEM培地中80μCi/mlに希釈する。
細胞洗浄培地
1mg/mlのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank's balanced salt solution)
細胞溶解液
1N NaOH、2%(w/v)のNa2CO3。
1mg/mlのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank's balanced salt solution)
細胞溶解液
1N NaOH、2%(w/v)のNa2CO3。
方法1
EGM中に保存したHUVEC単層を、トリプシン化によって収集し、96ウェルプレートに1ウェル当たり100μlのアッセイ培地につき4000個の細胞密度で蒔く。5%のCO2を含有する湿った雰囲気中、37℃で24時間にわたり細胞増殖を阻止する。
EGM中に保存したHUVEC単層を、トリプシン化によって収集し、96ウェルプレートに1ウェル当たり100μlのアッセイ培地につき4000個の細胞密度で蒔く。5%のCO2を含有する湿った雰囲気中、37℃で24時間にわたり細胞増殖を阻止する。
方法2
増殖阻止培地を、媒体(0.25%[v/v]のDMSO)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する100μlのアッセイ培地により置換する。測定はすべて3回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、37℃/5%CO2で2時間培養する。
増殖阻止培地を、媒体(0.25%[v/v]のDMSO)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する100μlのアッセイ培地により置換する。測定はすべて3回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、37℃/5%CO2で2時間培養する。
方法3
2時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、10×VEGH溶液または10×bFGF溶液のいずれかの10μl/ウェルを添加して刺激する。細胞を次に37℃/5%CO2で培養する。
2時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、10×VEGH溶液または10×bFGF溶液のいずれかの10μl/ウェルを添加して刺激する。細胞を次に37℃/5%CO2で培養する。
方法4
24時間後、増殖因子の存在下、10×[3H]チミジン(10μl/ウェル)を加える。
24時間後、増殖因子の存在下、10×[3H]チミジン(10μl/ウェル)を加える。
方法5
[3H]チミジンの添加3日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で2度洗浄する(400μl/ウェルに続いて200μl/ウェル)。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(100μl/ウェル)を加え、37℃に30分加温して可溶化する。細胞溶解物を、150μlの水を含有する7mlのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(5ml/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
[3H]チミジンの添加3日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で2度洗浄する(400μl/ウェルに続いて200μl/ウェル)。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(100μl/ウェル)を加え、37℃に30分加温して可溶化する。細胞溶解物を、150μlの水を含有する7mlのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(5ml/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
これらのアッセイによれば、式Iの化合物はVEGFの阻害薬であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療、および癌腫、例えば固形腫瘍の治療等における血管新生の阻害に適している。本化合物は、培養液中のヒト血管内皮細胞のVEGF刺激の有糸***誘発を0.01〜5.0μMのIC50値で阻害する。これらの化合物はまた、関係するチロシンキナーゼについての選択性を示す(例えば、FGFR1およびSrcファミリー;SrcキナーゼとVEGFRキナーゼの間の関係、Eliceiriら、Molecular Cell, Vol.4, pp.915〜924, December 1999参照)。
TIE−2試験は、例えば、WO02/44156に示されている方法と同様に行うことができる。
該アッセイ法は、放射性33P−ATPの存在下のTie−2キナーゼによる基質ポリ(Glu、Tyr)のリン酸化反応において試験される物質の阻害活性を測定する。そのリン酸化された基質は、培養時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを何回も洗浄し、その表面の放射能をその後測定する。測定される物質の阻害効果により、影響を受けていない酵素反応と比較して低い放射能の結果となる。
該アッセイ法は、放射性33P−ATPの存在下のTie−2キナーゼによる基質ポリ(Glu、Tyr)のリン酸化反応において試験される物質の阻害活性を測定する。そのリン酸化された基質は、培養時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを何回も洗浄し、その表面の放射能をその後測定する。測定される物質の阻害効果により、影響を受けていない酵素反応と比較して低い放射能の結果となる。
上文および下文において、温度はすべて℃で示している。以下の実施例において、「従来のワークアップ」とは、必要ならば水を加え、必要ならpHを、最終生成物の構成により2と10の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィーにより、かつ/または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルに基づくRf値;溶離剤:酢酸エチル/メタノール9:1
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(電気スプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量分析)(M+H)+。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(電気スプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量分析)(M+H)+。
実施例1
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素(「1」)の調製を次のスキームに準じて行う。
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(5−t−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素(「1」)の調製を次のスキームに準じて行う。
1.1 4−アミノ−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オンの調製を、文献の手順で行う:Jean−Luc Girardet等、J.Med.Chem.2000、43、3704〜3713。
1.2 4−アミノ−8−(4−ニトロフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オン(「A2」)の調製:
5.96gの4−アミノ−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オンを、120mlのDMFに溶解し、4mlのフルオロ−4−ニトロベンゼンと12gの炭酸セシウムを連続して加える。この混合物を85℃で一晩撹拌する。反応後溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物に水を加える。不溶性生成物を吸引して濾別し、水でよく洗浄して9.5gの黄土色の固体物質を生成させる
Rf(ジクロロメタン/メタノール9:1)0.4
EI−MS(M+H)+284。
5.96gの4−アミノ−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オンを、120mlのDMFに溶解し、4mlのフルオロ−4−ニトロベンゼンと12gの炭酸セシウムを連続して加える。この混合物を85℃で一晩撹拌する。反応後溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物に水を加える。不溶性生成物を吸引して濾別し、水でよく洗浄して9.5gの黄土色の固体物質を生成させる
Rf(ジクロロメタン/メタノール9:1)0.4
EI−MS(M+H)+284。
1.3 4−アミノ−8−(4−アミノフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]−ピリミジン−5−オン(「A3」)の調製:
7gの「A2」を、ラネーニッケルを用いてDMF中で還元し、褐色固体物質の5.4gの所望の生成物を生成する
Rf(ジクロロメタン/メタノール9:1)0.3
EI−MS(M+H)+253。
7gの「A2」を、ラネーニッケルを用いてDMF中で還元し、褐色固体物質の5.4gの所望の生成物を生成する
Rf(ジクロロメタン/メタノール9:1)0.3
EI−MS(M+H)+253。
1.4 40mgの3−アミノ−5−t−ブチルイソオキサゾールと63mgの4−ニトロフェニルクロロホルメートとを5mlのジクロロメタンに溶解する。0.03mlのピリジンを加え、この混合物を室温で2時間撹拌する。5mlのジクロロメタン中の懸濁液としての100mgの4−アミノ−8−(4−アミノフェニル)−8H−ピリド[2,3−d]−ピリミジン−5−オンを次に加える。最後に、0.1mlのN−エチルジイソプロピルアミンを加える
混合物全体を室温で16時間撹拌する
通常の後処理により、100mgの黄色の粗生成物を生じさせる。
混合物全体を室温で16時間撹拌する
通常の後処理により、100mgの黄色の粗生成物を生じさせる。
「1」を生じさせる調製用HPLCのAPCI−MS420により精製を行う
調製用HPLCの条件は以下のとおりである:
カラム:RP18(7μm)Lichrosorb250×25
溶離液:A:98H2O、2CH3CN、0.1%のTHA
B:10H2O、90CH3CN、0.1%のTHA
UV:225NM
流速:10ml/分。
調製用HPLCの条件は以下のとおりである:
カラム:RP18(7μm)Lichrosorb250×25
溶離液:A:98H2O、2CH3CN、0.1%のTHA
B:10H2O、90CH3CN、0.1%のTHA
UV:225NM
流速:10ml/分。
実施例2
以下の化合物を実施例1と同様に得る。
以下の化合物を実施例1と同様に得る。
以下の実施例は薬剤に関する:
実施例A:注射バイアル
100gの式Iの有効成分および5gのリン酸一水素二ナトリウムの3lの2回蒸留水の溶液を、2Nの塩酸、を用いてpH6.5に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの有効成分を含有する。
実施例A:注射バイアル
100gの式Iの有効成分および5gのリン酸一水素二ナトリウムの3lの2回蒸留水の溶液を、2Nの塩酸、を用いてpH6.5に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの有効成分を含有する。
実施例B:坐薬
20gの式Iの有効成分と、100gのダイズレシチンおよび1400gのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は20mgの有効成分を含有する。
20gの式Iの有効成分と、100gのダイズレシチンおよび1400gのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は20mgの有効成分を含有する。
実施例C:溶液
940mlの2回蒸留水中の、1gの式Iの有効成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのpHを6.8に調整し、その溶液を1lとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
940mlの2回蒸留水中の、1gの式Iの有効成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのpHを6.8に調整し、その溶液を1lとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
実施例D:軟膏
500mgの式Iの有効成分を、99.5gのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
500mgの式Iの有効成分を、99.5gのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
実施例E:錠剤
1kgの式Iの有効成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
1kgの式Iの有効成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
実施例F:コーティング錠
錠剤を実施例Eと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
錠剤を実施例Eと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
実施例G:カプセル
2kgの式Iの活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
2kgの式Iの活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
実施例H:アンプル
60lの2回蒸留水中の1kgの式Iの有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは10mgの活性成分を含有する。
60lの2回蒸留水中の1kgの式Iの有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは10mgの活性成分を含有する。
Claims (38)
- 式Iの化合物であって、
R6、R7は、それぞれ互いに独立して、H、A、Hal、OH、OAまたはCNを示し、
R8、R9は、それぞれ互いに独立して、HまたはAを示し、
Het1は、1から4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、2から6個のC原子を有するアルケニル、2から6個のC原子を有するアルキニル、NO2、NH2、NHA、NA2、COOH、COOA、CN、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9、−NR8−アルキレン−NR8R9、CONR8R9、−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8および/またはカルボニル酸素(=O)で一、二、または三置換されていることができ、
Hetは、1から4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和、または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、COOA、CNおよび/またはカルボニル酸素(=O)で一、二、または三置換されていることができ、
Aは、1から10個のC原子を有するアルキルを示し、これはさらに1〜7個のH原子がFおよび/または塩素で置換されていてもよく、
X、X’は、それぞれ互いに独立して、NHを示すか不在であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す化合物であり、
ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - Xが、NHを示し、
X’がNHを示す
請求項1に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - Het1が、1から4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されていることができる
請求項1または2に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - Het1が、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリルまたはピラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されている
請求項1から3の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - Hetが、1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示し、これは非置換であるかまたはAで一置換されていることができる
請求項1から4の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - Hetが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるかAで一置換されている
請求項1から5の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - R6、R7が、Hを示す
請求項1から6の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - Xが、NHを示し、
X’が、NHを示し、
R6、R7が、Hを示し、
R8、R9が、それぞれ互いに独立して、HまたはAを示し、
Het1が、1から4個のN、O、および/またはS原子を有する単環式または二環式の不飽和または芳香族複素環を示し、これは非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されていることができ、
Hetが、1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式飽和複素環を示し、これは非置換であるかまたはAで一置換されていることができ、
Aが、1から10個のC原子を有するアルキルを示し、これはさらに1〜7個のH原子がFおよび/または塩素で置換されていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示す、
請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - Xが、NHを示し、
X’が、NHを示し、
R6、R7が、Hを示し、
R8、R9が、それぞれ互いに独立して、HまたはAを示し、
Het1が、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリルまたはピラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるか、あるいはHal、A、OA、OH、−O−Het、−O−アルキレン−Het、−O−アルキレン−NR8R9および/または−O−アルキレン−NR8−アルキレン−OR8で一、二、または三置換されており、
Hetが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、そのそれぞれが非置換であるかAで一置換されており、
Aが、1から10個のC原子を有するアルキルを示し、これはさらに1〜7個のH原子がFおよび/または塩素で置換されていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示す
請求項1から8の一項または複数項に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - 群
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−イソキノリン−3−イル尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−キノリン−3−イル尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(6−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−[6−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−[6−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−[2−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−[2−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(2−{2−[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]エトキシ}−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(6−{2−[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]エトキシ}−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−ベンゾ−1,3−ジオキソール−5−イル尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(2,2−ジメチルベンゾ−1,3−ジオキソール−5−イル)尿素、
1−[4−(4−アミノ−5−オキソ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル)フェニル]−3−(2,2−ジフルオロベンゾ−1,3−ジオキソール−5−イル)尿素
から選択される請求項1に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - 請求項1から10に記載の式Iの化合物、ならびに医薬品として使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法であって、
a)X、X’がNHを示す式Iの化合物を調製するために、
式II
Het1−N=C=O III
(式中、Het1は、請求項1で示した意味を有する)の化合物と反応させるか、
または
b)X、X’がNHを示す式Iの化合物を調製するために、
式IIの化合物を、式IV
Het1−NH2 IV
(式中、Het1は、請求項1で示した意味を有する)の化合物、
およびクロロ炭酸エステルと反応させ、
かつ/または
式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換することを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の少なくとも1つの式Iの化合物、および/またはあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに場合によっては賦形剤および/または補助剤を含む薬物。
- 請求項1に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用であって、
キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および/または調節が役割を果たす疾患の治療のための薬物を調製するための使用。 - キナーゼが、チロシンキナーゼおよびRafキナーゼの群から選択される請求項13に記載の使用。
- チロシンキナーゼが、TIE−2、VEGFR、PDGFR、FGFRおよび/またはFLT/KDRである請求項14に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物、ならびにあらゆる比率のそれらの混合物を含む、医薬品として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の請求項14に記載の使用であって、請求項1に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患の治療のための薬物を調製するための使用。
- 請求項1に記載の化合物によるTIE−2、VEGFR、PDGFR、FGFRおよび/またはFLT/KDRの阻害により影響される疾患の治療のための薬物を調製するための請求項16に記載の使用。
- 治療される疾患が、固形腫瘍である請求項16または17に記載の使用。
- 固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭および首、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群に由来する請求項18に記載の使用。
- 固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群に由来する請求項18に記載の使用。
- 固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群に由来する請求項18に記載の使用。
- 治療される疾患が、血液および免疫系の腫瘍である請求項16または17に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する請求項22に記載の使用。
- 血管新生が関与する疾患を治療するための請求項16または17に記載の使用。
- 疾患が、眼疾患である請求項24に記載の使用。
- 網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および/または炎症性疾患を治療するための請求項16または17に記載の使用。
- 炎症性疾患が、関節リューマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の群に由来する請求項26に記載の使用。
- 骨の病態を治療するためであって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群に由来する請求項16または17に記載の使用。
- 固形腫瘍を治療する薬剤を調製するための、請求項1に記載の式Iの化合物、ならびに/または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、治療上有効量の式Iの化合物が、1)エストロゲン受容体調整剤、2)アンドロゲン受容体調整剤、3)レチノイド受容体調整剤、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤、および10)さらなる血管新生阻害剤の群の化合物と組み合わせて投与される使用。
- 固形腫瘍を治療する薬剤を調製するための、請求項1に記載の式Iの化合物、ならびに/または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、治療上有効量の式Iの化合物が、放射線療法、ならびに1)エストロゲン受容体調整剤、2)アンドロゲン受容体調整剤、3)レチノイド受容体調整剤、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤、および10)さらなる血管新生阻害剤の群の化合物と組み合わせて投与される使用。
- TIE−2活性障害に基づく疾患を治療するための薬物を調製するためであって、請求項1に記載の化合物の治療上有効量が、増殖因子受容体阻害剤と組み合わせて投与される請求項16または17に記載の使用。
- Rafキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ/または伝播される疾患を治療するための薬物を調製するための式Iの化合物の請求項13または14に記載の使用。
- Rafキナーゼが、A−Raf、B−RafおよびRaf−1からなる群から選択される請求項32に記載の使用。
- 疾患が、高増殖性および非高増殖性疾患の群から選択される請求項32に記載の使用。
- 疾患が、癌である請求項32または34に記載の使用。
- 疾患が、非癌性である請求項32または34に記載の使用。
- 非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択される請求項32、34または36に記載の使用。
- 疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される請求項32、34または35の一項に記載の使用。
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