JP2008518997A - アミドアセトニトリル化合物のラセミ体からのアミドアセトニトリル化合物の鏡像異性体の調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、純粋な鏡像異性体を、式（Ｉ）のアミドアセトニトリル化合物のラセミ体から調製するための新しい方法を目的とし、それらの純粋な鏡像体は、温血動物類内の、特に畜産動物類および家畜類内のおよび温血動物類への、並びに植物類への内寄生生物類および外寄生生物類の防除において有用である。

Description

本発明は、純粋な鏡像異性体を、式Ｉ：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数１から６のアルキル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキル、炭素数１から６のアルコキシ、ハロゲン−炭素数１から６のアルコキシ、炭素数２から６のアルケニル、ハロゲン−炭素数２から６のアルケニル、炭素数２から６のアルキニル、ハロゲン−炭素数２から６のアルキニル、炭素数２から６のアルケニルオキシ、ハロゲン−炭素数２から６のアルケニルオキシ、炭素数１から６のアルキルチオ、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルチオ、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ、炭素数１から６のアルキルスルフィニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルフィニル、炭素数１から６のアルキルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルホニル、炭素数１から６のアルケニルチオ、ハロゲン−炭素数１から６のアルケニルチオ、炭素数１から６のアルケニルスルフィニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルケニルスルフィニル、炭素数１から６のアルケニルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルケニルスルホニル、炭素数１から６のアルキルアミノ、ジ−（炭素数１から６のアルキル）アミノ、炭素数１から６のアルキルアミノカルボニル、ジ−（炭素数１から６のアルキル）アミノカルボニル、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ、炭素数１から６のアルキルカルボニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルカルボニル、炭素数１から６のアルコキシカルボニル、非置換または１から５倍の置換基で置換されているフェニル、非置換または１から５倍の置換基で置換されているフェノキシ、非置換または１から５倍の置換基で置換されているフェニルアセチレニル、非置換または１から４倍の置換基で置換されているピリジルオキシ、非置換または１から４倍の置換基で置換されているピリジル、または非置換または１から７倍の置換基で置換されているナフチルを表し、それぞれの場合の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数１から６のアルキル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキル、炭素数１から６のアルコキシ、およびハロゲン−炭素数１から６のアルコキシからなる群より選択される。）
のアミドアセトニトリル化合物のラセミ体から調製するための新しい方法を目的とし、それらの純粋な鏡像体は、温血動物類内の、特に畜産動物類および家畜類内のおよび温血動物類への、並びに植物類への内寄生生物類および外寄生生物類の防除において有用である。

アルキル（基それ自体としての、および他の基および化合物の構造要素としての）は、それぞれの場合において、直鎖（すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチル）であるかまたは分岐（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはイソヘキシルなどの）であるかが問題となる基または化合物中の炭素原子の特定の数を考慮すべきである。

アルケニル（基それ自体としての、および他の基および化合物の構造要素としての）は、それぞれの場合において、直鎖（例えば、アリル、２−ブテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１，３−ヘキサジエニルまたは１，３−オクタジエニルなどの）であるかまたは分岐（例えば、イソプロペニル、イソブテニル、イソプレニル、ｔｅｒｔ−ペンテニル、イソヘキセニル、イソヘプテニルまたはイソオクテニルなどの）であるかが問題となる基または化合物中の炭素原子の特定の数、および共役または孤立している二重結合の特定の数を考慮すべきである。

アルキニル（基それ自体としての、および他の基および化合物の構造要素としての）は、それぞれの場合において、直鎖（例えば、プロパルギル、２−ブチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、１−ヘプチニル、３−ヘキセン−１−イニルまたは１，５−ヘプタジエン−３−イニルなどの）であるかまたは分岐（例えば、３−メチルブチ−１−イニル、４−エチルペント−１−イニル、４−メチルヘキシ−２−イニルまたは２−メチルヘプト−３−イニルなどの）であるかが問題となる基または化合物中の炭素原子の特定の数、および共役または孤立している二重結合の特定の数を考慮すべきである。

アルコキシ基は、好ましくは１から６の炭素原子の鎖長を有する。アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、ならびにペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどの異性体であり、好ましくはメトキシおよびエトキシである。ハロゲンアルコキシ基は、好ましくは１から６の炭素原子の鎖長を有する。ハロゲンアルコキシは、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリクロロエトキシである。

ハロゲン（基それ自体としての、および他の基および化合物の構造要素としての）は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、特にフッ素、塩素または臭素であり、更に特にフッ素または塩素である。

ハロゲン置換、炭素含有の基および化合物は、部分的ハロゲン化または過ハロゲン化されていてよく、多ハロゲン化の場合には、ハロゲン置換基は同一であるかまたは異なることができる。ハロゲンアルキル（基それ自体としての、および他の基および化合物の構造要素としての）の例としては、フッ素、塩素および／または臭素で３回まで置換されたメチル（例えば、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３など）、フッ素、塩素および／または臭素で５回まで置換されたエチル（例えば、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＣｌ_３、ＣＦ_２ＣＨＣｌ_２、ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_２ＣＨＢｒ_２、ＣＦ_２ＣＨＣｌＦ、ＣＦ_２ＣＨＢｒＦまたはＣＣｌＦＣＨＣｌＦなど）、フッ素、塩素および／または臭素で７回まで置換されたプロピルまたはイソプロピル（例えば、ＣＨ_２ＣＨＢｒＣＨ_２Ｂｒ、ＣＦ_２ＣＨＦＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３またはＣＨ（ＣＦ_３）_２など）、フッ素、塩素および／または臭素で９回まで置換されたブチルまたはその異性体の一つ（例えば、ＣＦ（ＣＦ_３）ＣＨＦＣＦ_３またはＣＨ_２（ＣＦ_２）_２ＣＦ_３など）、フッ素、塩素および／または臭素で１１回まで置換されたペンチルまたはその異性体の一つ（例えば、ＣＦ（ＣＦ_３）（ＣＨＦ）_２ＣＦ_３またはＣＨ_２（ＣＦ_２）_３ＣＦ_３など）、およびフッ素、塩素および／または臭素で１３回まで置換されたヘキシルまたはその異性体の一つ（例えば、（ＣＨ_２）_４ＣＨＢｒＣＨ_２Ｂｒ、ＣＦ_２（ＣＨＦ）_４ＣＦ_３、ＣＨ_２（ＣＦ_２）_４ＣＦ_３またはＣ（ＣＦ_３）_２（ＣＨＦ）_２ＣＦ_３など）が挙げられる。

本発明の範囲内の好ましい実施形態は以下の通りである。
（１）式Ｉの化合物の純粋な鏡像異性体の調製、
（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立してハロゲン、炭素数１から６のハロゲンアルキルまたはＣＮを表し；特に、互いに独立して炭素数１から４のハロゲンアルキルまたはＣＮを表し；より特に、互いに独立してハロゲンメチルまたはＣＮを表し；最も特に、互いに独立してトリフルオロメチルまたはＣＮを表す。）、
（２）式Ｉの化合物の純粋な鏡像異性体の調製、
（式中、Ｒ_３は、ハロゲン−炭素数１から６のアルコキシ、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルフィニルまたはハロゲン−炭素数１から６のアルキルチオを表し；特に、ハロゲン−炭素数１から２のアルコキシ、ハロゲン−炭素数１から２のアルキルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から２のアルキルスルフィニルまたはハロゲン−炭素数１から２のアルキルチオを表し；より特には、ハロゲンメトキシ、ハロゲンメチルスルホニル、ハロゲンメチルスルフィニルまたはハロゲンメチルチオを表し；最も特には、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルチオを表す。）、
（３）式Ｉの化合物の純粋な鏡像異性体の調製、
（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立してハロゲン、炭素数１から６のハロゲンアルキルまたはＣＮを表し；およびＲ_３は、ハロゲン−炭素数１から６のアルコキシ、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルフィニルまたはハロゲン−炭素数１から６のアルキルチオを表す。）、
（４）式Ｉの化合物の純粋な鏡像異性体の調製、
（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して炭素数１から４のハロゲンアルキルまたはＣＮを表し；およびＲ_３は、ハロゲン−炭素数１から２のアルコキシ、ハロゲン−炭素数１から２のアルキルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から２のアルキルスルフィニルまたはハロゲン−炭素数１から２のアルキルチオを表す。）、
（５）式Ｉの化合物の純粋な鏡像異性体の調製、
（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立してハロゲンメチルまたはＣＮを表し；およびＲ_３は、ハロゲンメトキシ、ハロゲンメチルスルホニル、ハロゲンメチルスルフィニルまたはハロゲンメチルチオを表す。）、
（６）式Ｉの化合物の純粋な鏡像異性体の調製
（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立してトリフルオロメチルまたはＣＮを表し；および
Ｒ_３は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルチオを表す。）。

本発明の範囲内で最も好ましい実施形態は、Ｎ−（１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル）−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミドの純粋な鏡像異性体の調製である。

式Ｉの一つに類似したアミドアセトニトリル化合物のラセミ体の合成は周知であり、例えばＥＰ０９５３５６５Ａ２のような早期公開に記載されてきた。興味深いことに、例えば場合により光学活性な酸または塩基を用いる化学分割による、または例えばアセチルセルロース上の高圧液体クロマトグラフィーのなどのキラル吸着剤上のクロマトグラフィーによる、などの標準的な方法によりラセミ体を二つの純粋な鏡像異性体に分割すると、該鏡像異性体の１つは生物学的にはるかに活性が低く（ジストマー）、一方、もう１つの鏡像異性体は、生物活性が非常に高い（ユートマー）ことが発見されている。

言うまでも無いことではあるが、駆虫剤の大規模製造においては、化合物の合成中にいかなるジストマーの形成も避けることが望ましい。なぜなら、これらのジストマーは出発物質の浪費の結果となるだけでなく、ユートマーの生物活性を希釈することとなり、その結果、同じ目標を達成するために駆虫剤をより多量に適用しなければならなくなり、純粋のユートマーでは起こらないような、望ましくない副作用を伴うことさえあるからである。しかしながら、立体選択的な合成は一般に非常に高価であり、従って経済的ではない。それゆえ、代替法として、通常、ユートマーをジストマーから分離して後者を放棄することにより、希釈および他の副作用効果を避ける。しかし、明らかにこの方法も経済的ではない。それゆえ、好ましくは安価な方法を適用して、ジストマーをユートマーに変換することが非常に望ましい。

本発明はこの要求に対する解決法を提供するが、それは簡単なおよび安価な手段によりジストマーをユートマーに変換し、次いで後者を単離することに関するものである。

この目標を達成するために、キラル炭素中心の４つの結合手の一つを壊し、反対側から再編成する必要がある。もしキラル炭素原子の隣に、例えばハロゲン、酸素、窒素または硫黄のようなヘテロ原子がある場合は、通常、炭素−ヘテロ原子結合が壊され、再編成される。従って、当業者はこの場合、壊され再編成されるのは式Ｉ中の星印をつけたキラル中心と窒素の間の結合である事を予期するであろう。この炭素−窒素間の結合を切断する機構を容易にするために、当業者は炭素−窒素結合を弱めることで知られるＢｒｏｅｎｓｔｅｄ酸またはＬｅｗｉｓ酸を触媒として加えるであろう。しかし式Ｉの化合物の鏡像体は、変換またはラセミ化に関しては酸に対して全く反応性が無いことが示され得る。この観察とは対照的に、驚くべきことには、塩基の存在および／または極性の溶媒中で熱することにより、式Ｉのジストマーの二つの鏡像体のラセミ体への変換は非常に容易に進行する。これは、結合しているカルボニル官能基の強いメソメリー効果および誘起効果、ならびにキラル置換基に結合しているシアノ基の中程度の誘起効果による、アミド基の窒素に結合している水素原子の酸性度の増加によって説明することができる。その結果、ラセミ化の機構は以下のように進行すると推定される。

本発明はそれ故、式Ｉの化合物のラセミ体から単一の鏡像異性体を調製する新規の方法に関するものであり、以下の１）から３）において特徴付けられる。
１）ラセミ体が標準的な方法により二つの純粋な鏡像異性体に分離され、ユートマーが収集される、
２）ジストマーが、塩基性触媒および／または極性溶媒中での加熱を用いて再ラセミ化される、および
３）得られたラセミ体が、繰り返しサイクルにおける段階１）の分離手順に再び付される。

それ故本発明は、繰り返しの再ラセミ化−分離サイクルによる、式Ｉの化合物のジストマー型のユートマー型への変換を目的とする。

鏡像異性体の分離は、好ましくは１つの溶媒中または溶媒の混合物中で行われる。そのような溶媒類または希釈剤類の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエテン、またはテトラクロロエテンなどの芳香族、脂肪族および脂環式炭化水素類ならびにハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどのニトリル類；およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類を挙げることができる。好ましい溶媒はアルコール類であり、特にメタノール、エタノールおよびそれらの混合物である。

式Ｉの化合物の鏡像異性体の分離は、擬似移動床式（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｍｏｖｉｎｇ Ｂｅｄ（ＳＭＢ））システムを用いるキラル吸着剤上のクロマトグラフィーによって有利に行われる。ＳＭＢ法は、分離されるべき鏡像異性体を担持する移動相とキラルの固定相との間の向流接触を意味する。ＳＭＢ単位は、液体が循環するように配列された多数のクロマトグラフカラムからなり、供給流および排出流を供給しまたは取り出すポートにより分離される。向流固体移動は、単位の供給および取り出し点を移動流と同じ方向に周期的に移動させることによりシミュレートした。以下の４つの外流が存在する。
ａ）ラセミ体供給混合物、
ｂ）脱着剤（すなわち、移動相を構成する溶出液または溶出液の混合物）、
ｃ）鏡像異性体Ａが豊富な抽出流、および
ｄ）鏡像異性体Ｂが豊富なラフィネート流。

液流はカラム単位を４部分に分割する：
１）脱着剤入口と取り出しポートとの間の第１部
２）取り出しポートと供給入口との間の第２部
３）供給入口とラフィネート出口との間の第３部、および
４）ラフィネート出口と脱着剤入口との間の第４部。

これらの部分のそれぞれは、本発明の方法において特定の役割を果たしている。分離は第２部および第３部中で行われ、そこでは比較的保持されない鏡像異性体Ｂは脱着され移動相によってラフィネート出口の方へ運ばれねばならず、一方、鏡像異性体Ａは固定相によって保持され、シミュレートされた固体移動により取り出しポートの方へ運ばれる。第１部において、固定相は新しい脱着剤の供給により再生され、鏡像異性体Ａを取り出しポートへ移動させる。最後に、第４部において、移動相はラフィネート出口で収集されなかった鏡像異性体Ｂの吸着により再生される。このようにして、固定相および移動相の両方が、各々第４部および第１部にそれぞれリサイクルされることができる。

本発明において、固定相は多糖類より成り、移動相は、アルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールであり、より好ましくはメタノールとアルコールとの混合物であり、特にメタノールとアルコールとの１：１混合物である。

本発明は、特に、実施例において記載されている、分離−再ラセミ化サイクルに関する。

ジストマーの再ラセミ化は、好ましくは１種類の溶媒中でまたはその混合物中で行われる。そのような溶媒類または希釈液類の例として、芳香族、複素芳香族、脂肪族および脂環式炭化水素類ならびにハロゲン化炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ピリジン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、またはテトラクロロエタンなどの）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどの）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメトキシジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、または酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンなどの）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどの）、ニトリル類（アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどの）、およびジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。好ましい溶媒類は、エーテル類であり、特にテトラヒドロフランまたはジオキサンであり、最も好ましくはジオキサンである。

再ラセミ化反応を促進するのに適切な塩基は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物類、水素化物類、アミド類、アルカノラート類、酢酸塩類、炭酸塩類、シアン化物類、ジアルキルアミド類またはアルキルシリルアミド類、アルキルアミン類、アルキレンジアミン類、場合によってはＮ−アルキル化されている、場合によっては不飽和のシクロアルキルアミン類、塩基性複素環類、水酸化アンモニウム類ならびに炭素環アミン類である。例として以下のものが挙げられる。水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメタノラート、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、シアン化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）−アミド、水素化カルシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キヌクリジン、Ｎ−メチルモルホリン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、ならびに１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−５−エン（ＤＢＵ）。特に好ましい塩基はシアン化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、またはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートである。最も好ましい塩基はシアン化ナトリウムである。

反応は、温度範囲約２０℃から約１５０℃、好ましくは約８０℃から約１２０℃で有利に起こる。

好ましい実施形態において、式Ｉの鏡像異性体は、温度範囲約８０℃から約１２０℃で、好ましくは約１０１℃で、エーテル中で、好ましくは１，４−ジオキサン中で、好ましくはシアン化ナトリウムの存在下で再ラセミ化される。

（調製実施例）
ａ）Ｎ−（１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル）−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミドの鏡像異性体の分離
表題化合物４．１４６kgを、１：１−エタノール／メタノール混合液６２．２２Ｌに溶解した供給溶液を調製し、窒素下で完全に溶解するまで撹拌する。次にこの溶液を、インラインフィルターを通してろ過し、擬似移動床式（ＳＭＢ）システム（Ｎｏｖａｓｅｐ Ｌｉｃｏｓｅｐ Ｌａｂユニット）に連結したガラス容器に導入し、１：１−エタノール／メタノール混合液で全容量１２０Ｌに充填する。次に供給溶液を、固定相としてそれぞれＣｈｉｒａｌｐａｋ多糖類の１１０ｇを含む、長さ１０．０cm、内径４．８cmの２−２−２−２配置した８つの同一のカラムを備えたＳＭＢシステム中に連続的に注入し、鏡像異性体を、１：１−エタノール／メタノール混合液を移動相として用いて分離する。標的ユートマーを液流から抽出する。ユートマー（（−）−（Ｓ）−Ｎ−（１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル）−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド）のキラル純度は９９．６５％であり、融点１２６−７℃であり、塩化メチレン中２０．９mmol／Ｌの濃度において、旋光角は−３７．８°である。

以下に述べる手順に従ってジストマー型を再ラセミ化する。

ｂ）（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル）−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミドのラセミ化
１，４−ジオキサン３．４Ｌ中で、（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル）−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミドの５００ｇとシアン化ナトリウム４３．４８ｇとの混合物を、内部温度１０１℃で７から９時間撹拌する。次に、溶媒の約６０から７０％を、４５℃、気圧１４０mbarで留去し、油状の残渣を酢酸イソプロピルの３Ｌで希釈した後、塩化ナトリウムの半飽和水溶液を加える。得られた乳濁液を４０℃で１５分撹拌した後、有機層を分離し、塩化ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄し、その体積の約１５％を蒸発させて濃縮する。メチルシクロヘキサンの３Ｌを加えた後、均質な混合物を４から５時間以内で２０℃に放冷し、その後２時間以内で０℃に冷却する。次に沈殿を生じた懸濁液をろ過し、ろ過残渣をメチルシクロヘキサンで洗浄し、最後に乾燥させて表題化合物のラセミ型を得る。

こうして得たラセミ体を、次に再び上述した分離手順に付す。

この分離−再ラセミ化サイクルは一般に式Ｉの化合物すべてに適用可能である。

Claims (34)

1. 単一の鏡像異性体を、式Ｉ：
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数１から６のアルキル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキル、炭素数１から６のアルコキシ、ハロゲン−炭素数１から６のアルコキシ、炭素数２から６のアルケニル、ハロゲン−炭素数２から６のアルケニル、炭素数２から６のアルキニル、ハロゲン−炭素数２から６のアルキニル、炭素数２から６のアルケニルオキシ、ハロゲン−炭素数２から６のアルケニルオキシ、炭素数１から６のアルキルチオ、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルチオ、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ、炭素数１から６のアルキルスルフィニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルフィニル、炭素数１から６のアルキルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルホニル、炭素数１から６のアルケニルチオ、ハロゲン−炭素数１から６のアルケニルチオ、炭素数１から６のアルケニルスルフィニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルケニルスルフィニル、炭素数１から６のアルケニルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルケニルスルホニル、炭素数１から６のアルキルアミノ、ジ−（炭素数１から６のアルキル）アミノ、炭素数１から６のアルキルアミノカルボニル、ジ−（炭素数１から６のアルキル）アミノカルボニル、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ、炭素数１から６のアルキルカルボニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルカルボニル、炭素数１から６のアルコキシカルボニル、非置換または１から５倍の置換基で置換されているフェニル、非置換または１から５倍の置換基で置換されているフェノキシ、非置換または１から５倍の置換基で置換されているフェニルアセチレニル、非置換または１から４倍の置換基で置換されているピリジルオキシ、非置換または１から４倍の置換基で置換されているピリジル、または非置換または１から７倍の置換基で置換されているナフチルを表し、それぞれの場合の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数１から６のアルキル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキル、炭素数１から６のアルコキシ、およびハロゲン−炭素数１から６のアルコキシからなる群より選択される。）
   のアミドアセトニトリル化合物のラセミ体から調製する方法であって、
   １）ラセミ体が標準的な方法により２つの純粋な鏡像異性体に分離され、ユートマーが収集される、
   ２）ジストマーが、塩基性触媒および／または極性溶媒中での加熱を用いて再ラセミ化される、および
   ３）得られたラセミ体が、繰り返しサイクルにおける段階１）の分離手順に再び付される、
   事を特徴とする、調製方法。
2. Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立してハロゲン、炭素数１から６のハロゲンアルキルまたはＣＮを表す、請求項１に記載の調製方法。
3. Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立して炭素数１から４のハロゲンアルキルまたはＣＮを表す、請求項１に記載の調製方法。
4. Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立してハロゲンメチルまたはＣＮを表す、請求項１に記載の調製方法。
5. Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立してトリフルオロメチルまたはＣＮを表す、請求項１に記載の調製方法。
6. Ｒ_３が、ハロゲン−炭素数１から６のアルコキシ、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルフィニルまたはハロゲン−炭素数１から６のアルキルチオを表す、請求項１に記載の調製方法。
7. Ｒ_３が、ハロゲン−炭素数１から２のアルコキシ、ハロゲン−炭素数１から２のアルキルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から２のアルキルスルフィニルまたはハロゲン−炭素数１から２のアルキルチオを表す、請求項１に記載の調製方法。
8. Ｒ_３が、ハロゲンメトキシ、ハロゲンメチルスルホニル、ハロゲンメチルスルフィニルまたはハロゲンメチルチオを表す、請求項１に記載の調製方法。
9. Ｒ_３が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルチオを表す、請求項１に記載の調製方法。
10. Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立してハロゲン、炭素数１から６のハロゲンアルキルまたはＣＮを表し；およびＲ_３が、ハロゲン−炭素数１から６のアルコキシ、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から６のアルキルスルフィニルまたはハロゲン−炭素数１から６のアルキルチオを表す、請求項１に記載の調製方法。
11. Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立して炭素数１から４のハロゲンアルキルまたはＣＮを表し；およびＲ_３が、ハロゲン−炭素数１から２のアルコキシ、ハロゲン−炭素数１から２のアルキルスルホニル、ハロゲン−炭素数１から２のアルキルスルフィニルまたはハロゲン−炭素数１から２のアルキルチオを表す、請求項１に記載の調製方法。
12. Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立してハロゲンメチルまたはＣＮを表し；およびＲ_３が、ハロゲンメトキシ、ハロゲンメチルスルホニル、ハロゲンメチルスルフィニルまたはハロゲンメチルチオを表す、請求項１に記載の調製方法。
13. Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立してトリフルオロメチルまたはＣＮを表し；およびＲ_３が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルチオを表す、請求項１に記載の調製方法。
14. Ｎ−（１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル）−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミドのラセミ体から単一の鏡像異性体を調製する請求項１に記載の調製方法。
15. 鏡像異性体の分離が、キラル吸着剤上のクロマトグラフィーにより行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
16. クロマトグラフィーによる分離が、固定相としてのキラル多糖類上で、移動相としてのアルコールを用いて行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
17. クロマトグラフィーによる分離が、移動相としてのメタノールとアルコールとの混合物を用いて行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
18. ジストマーの再ラセミ化反応が、エーテル中で行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
19. ジストマーの再ラセミ化反応が、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
20. ジストマーの再ラセミ化反応が、ジオキサン中で行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
21. ジストマーの再ラセミ化反応が、シアン化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
22. ジストマーの再ラセミ化反応が、シアン化ナトリウムの存在下で行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
23. ジストマーの再ラセミ化反応が、約８０℃から約１２０℃の温度範囲で行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
24. ジストマーの再ラセミ化反応が、約１０１℃で行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
25. 鏡像異性体の分離がキラル吸着剤上のクロマトグラフィーによって行われ、ジストマーの再ラセミ化反応がエーテル中で、シアン化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートの存在下で、約８０℃から約１２０℃の温度範囲で行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
26. クロマトグラフィーによる分離が固定相としてのキラル多糖類上で、移動相としてのアルコールを用いて行われ、ジストマーの再ラセミ化反応がテトラヒドロフランまたはジオキサン中で、シアン化ナトリウムの存在下、約１０１℃で行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の調製方法。
27. クロマトグラフィーによる分離が固定相としてのキラル多糖類上で、移動相としてのメタノールとアルコールとの混合物を用いて行われ、ジストマーの再ラセミ化反応がジオキサン中で、シアン化ナトリウムの存在下、約１０１℃で行われることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項に記載の調製方法。
28. クロマトグラフィーによる分離が固定相としてのキラル多糖類上で、移動相としてのメタノールとアルコールとの混合物を用いて行われ、ジストマーの再ラセミ化反応がジオキサン中で、シアン化ナトリウムの存在下、約１０１℃で行われることを特徴とする、請求項１４に記載の調製方法。
29. （−）−（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル）−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミドをラセミ体から調製する請求項２８に記載の調製方法。
30. 請求項１に記載の調製方法により得られる式Ｉの化合物の純粋な鏡像異性体。
31. 請求項１に記載の調製方法により得られる（−）−（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル）−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミド。
32. 温血動物類内のおよび温血動物類への、並びに植物類への内寄生生物類および外寄生生物類の防除における、請求項１に記載の調製方法により得られる式Ｉの化合物の純粋な鏡像異性体の使用。
33. 温血動物類内のおよび温血動物類への、並びに植物類への内寄生生物類および外寄生生物類の防除における、請求項１に記載の調製方法により得られる（−）−（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル）−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミドの使用。
34. 温血動物類内の並びに植物類への寄生生物に対する医薬組成物を調製するための、請求項１に記載の調製方法により得られる（−）−（Ｒ）−Ｎ−（１−シアノ−２−（５−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１−メチル−エチル）−４−トリフルオロメチルスルファニルベンズアミドの使用。