JP2008518934A - 治療用フロピリミジンおよびチエノピリミジン - Google Patents

Abstract

本発明は、本明細書中に記載された式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物、ならびに該化合物を含む医薬組成物、および合成方法、および該化合物を調製するのに有用な中間体を提供する。式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物は抗ウイルス剤として、および／または抗癌剤として有用である。本発明は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡおよびＢ、ライノ、エコー、天然痘、エボラおよび西ナイルウイルス由来のポリメラーゼ）の阻害剤であり、ＨＣＶ、ならびに他のウイルス感染（例えば、フラビウイルス感染）および癌を治療するのに有用な化合物を提供する。

Description

（優先権）
本出願は、２００４年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／６２３，０６５号；２００５年１月７日に出願された第６０／６４１，７４５号；２００５年３月２９日に出願された第６０／６６５，８３２号；および２００５年６月２２日に出願された第６０／６９２，５７２号からの優先権を主張する。

（発明の背景）
ウイルス病は世界において死亡および経済的損失の主な原因である。ウイルスのＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科は３つの属：（デング熱、西ナイル、および黄熱病を含めた）フラビウイルス、ヘパシウイルス（ＨＣＶ）、および（ウシウイルス性下痢ウイルス、ＢＶＤＶを含めた）ぺスティウイルスよりなる。この科のメンバーによって引き起こされる該病気状態および疾患は黄熱病、デング熱、日本脳炎、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ脳炎、Ｂ型およびＣ型肝炎、西ナイル病、およびＡＩＤＳを含む。現在、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界中で非常に多数のウイルス関連死亡の原因である。ＨＩＶを治療するのに有用ないくつかの薬剤があるが、ＨＢＶを治療するのに有用な薬物は少数に過ぎず、ＨＣＶを治療するのに広く有用な薬物はない。

リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾールー３−カルボキシアミド）は、合成された非−インターフェロン誘導性の広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシドである。リバビリンは構造的にはグアノシンと同様であり、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅを含めたいくつかのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対してイン・ビトロ活性を有する（非特許文献１）。リバビリンは血清中アミノトランスフェラーゼのレベルを蛋白質の４０％において正常まで低下させるが、それはＨＣＶ−ＲＮＡの血清中レベルを降下させない（非特許文献１）。かくして、リバビリン単独はウイルスＲＮＡレベルを低下させるにおいて効果的でない。加えて、リバビリンは有意な毒性を有し、貧血を誘導することが知られている。

インターフェロン（ＩＦＮ）は、ほとんど１０年間の間慢性肝炎の治療で商業的に入手できた化合物である。ＩＦＮはウイルス感染に応答して免疫細胞によって生産される糖蛋白質である。ＩＦＮは、ＨＣＶを含めた多くのウイルスのウイルス複製を阻害する。Ｃ型肝炎感染のための唯一の治療として用いた場合、ＩＦＮは血清中ＨＣＶ−ＲＮＡを検出できないレベルまで抑制する。加えて、ＩＦＮは血清中アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。あいにくと、ＩＦＮの効果は一時的であって、ＨＣＶに慢性的に感染した患者の８％ないし９％で維持された応答が起こるに過ぎない（非特許文献１）。

ＨＣＶは、よく特徴付けられたＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）およびよく特徴付けられた病気進行を持つ正のストランドのｓｓＲＮＡである。ＨＣＶは世界中で推定１億７千万の人々に感染しており、該病気の結果として主な健康の危機に導く。事実、次の数年の間に、ＨＣＶ−関連肝臓病および肝細胞癌腫からの死亡の数はＡＩＤＳによって引き起こされたものを凌ぎ得る。エジプトは世界中で最もあてはまる国であり、人口の２３％は該ウイルスを運ぶと推定され；他方、合衆国においては、慢性感染の流行が最近ほぼ１．８７％であると決定された（２７０万の人々）。ＨＣＶ感染は約５０％の症例で慢性となる。これらのうち、約２０％は肝硬変を発生し、これは、肝細胞癌腫を含めた肝臓不全に導き得る。

ＨＣＶのＮＳ５Ｂ領域は、ウイルスゲノム複製を担うと考えられる６５ＫＤａ ＲｄＲｐをコードする。ＲｄＲｐは、全ての正−ストランドウイルスの複製に必要なウイルスレプリカーゼの触媒サブユニットとして機能する。ＮＳ５Ｂ蛋白質はよく特徴付けられており、ＲｄＲｐの保存されたＧＤＤモチーフを保有することが示されており、イン・ビトロアッセイ系が報告されている。細胞局所化研究は、ＮＳ５ＢがＮＳ５Ａのような小胞体において膜−会合していることを明らかとし、これは、それらの２つの蛋白質が蛋白質分解プロセッシング後に相互に会合したままであろうことを示唆する。さらなる証拠は、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ５Ｂは相互に相互作用して、ＨＣＶの複製マシーナリーの一部として機能する複合体を形成することを示唆する。

ＮＳ５Ｂアポ酵素のＸ−線結晶構造が決定されており、３つの非常に最近の刊行物は分子の異常な形状を記載する。扁平な球に似ているポリメラーゼについてのこのユニークな形状は、活性部位が完全に円となり、横１５Åおよび深さ２０Åのキャビティを形成するような、フィンガーおよびサムサブドメインの間のかなりの相互作用に帰せられる。モデリング研究は、ＮＳ５Ｂアポ酵素がサブドメインの大きな運動なくして鋳型−プライマーを収容することができるのを示し、これは、該構造が重合反応の間に維持されることを示唆する。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科および他のウイルス科の種々のメンバーからのＲｄＲｐポリペプチドが保存されることが示されている（非特許文献２）。
Ｄａｖｉｓ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０００）１１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４ Ｊ．Ａ．Ｂｒｕｅｎｎ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９１）Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．２ ｐ．２１７

現在、ＨＣＶポリメラーゼを標的化する市販の安全かつ効果的な治療剤はない。現在、ＨＣＶ、ＨＩＶ、およびＨＢＶのようなウイルス感染を治療するのに有用な治療剤および治療方法に対する要望が存在する。

加えて、癌を治療するのに有用な治療剤および治療方法に対する現在の要望もある。かなりの進歩が癌の治療で起こっているが、それは主な健康の関心のままでいる。癌は各４つのアメリカ人の１つまでに対して死亡の原因であると報告されている。癌および他の病気に対する治療の進歩にも拘らず、癌を治療するのに有効な新規な薬物に対する要望が依然として存在する。

（発明の要旨）
本発明は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡおよびＢ、ライノ、エコー、天然痘、エボラおよび西ナイルウイルス由来のポリメラーゼ）の阻害剤であり、ＨＣＶ、ならびに他のウイルス感染（例えば、フラビウイルス感染）および癌を治療するのに有用な化合物を提供する。

従って、本発明は、以下に記載する式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの新規な化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

また、本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。該組成物は、所望により、１以上のさらなる抗ウイルス剤または抗癌剤を含むことができる。

また、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを動物に投与することを含む、動物においてウイルス感染を治療する方法を提供する。

また、本発明は、ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを、有効阻害量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグと（イン・ビトロまたはイン・ビボ）で接触させることを含む、ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法も提供する。

また、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを動物に投与することを含む、動物において癌を治療する方法も提供する。

また、本発明は、医学的治療で用いるための（例えば、ウイルス感染を治療するのに用いるための、または癌を治療するのに用いるための）、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグも提供する。

また、本発明は、動物（例えば、ヒト）においてウイルス感染を治療するのに有用な医薬を調製するための、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグの使用も提供する。

また、本発明は、動物（例えば、ヒト）において癌を治療するのに有用な医薬を調製するための、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグの使用も提供する。

また、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を調製するのに有用な、本明細書中で開示された新規な合成中間体および合成方法も提供する。式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩのいくつかの化合物は、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの他の化合物を調製するための合成中間体として有用であり得る。

（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で用いるように、用語「医薬上許容される塩」とは、医薬上許容される塩基、無機または有機酸に由来する本開示の化合物をいう。適当な酸の例は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸およびベンゼンスルホン酸を含む。適当な塩基に由来する塩は、限定されるものではないが、ナトリウムのようなアルカリ、およびアンモニアを含む。

本明細書中で用いるように、用語「治療する」、「治療している」および「治療」は、いずれかの兆候を妨げるように病気状態／疾患の臨床的兆候の開始に先立って化合物を投与すること、ならびに病気状態／疾患のいずれかの兆候、態様または特徴を低下させ、または排除するように病気状態／疾患の臨床的兆候の開始の後に化合物を投与することを含む。そのような治療は有用であることが絶対的に必要とされない。

本明細書中で用いられるように、用語「動物」は、限定されるものではないが、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマおよび霊長類のような哺乳動物を含めたいずれの動物もいう。本発明の１つの特別な具体例において、該動物はヒトである。

病気状態／疾患を治療するのに言及する、用語「治療上有効量」とは、単一用量として、または複数用量にて投与した場合に、病気状態／疾患のいずれかの兆候、態様または特徴に対していずれかの検出可能な肯定的効果を有することができる、単独で、または医薬組成物に含有された化合物の量をいう。そのような効果は有益であることが絶対的に必要とされない。

本明細書中で用いるように、用語「アルキル」とは、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどのような基によって例示される。特別な具体例において、アルキル基は１ないし４個の炭素原子を有し、低級アルキルをいう。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたアルキル」とは、１ないし３個の置換基を有するアルキル基をいい、該置換基はアルコキシ、置換されたアルコキシ、アシル、置換されたアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ_３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、置換されたチオアルキル、チオアリール、置換されたチオアリール、チオヘテロアリール、置換されたチオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換されたチオシクロアルキル、チオ複素環、置換されたチオ複素環シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、および置換された複素環よりなる群から選択される。

本明細書中で用いるように、用語「アルケニル」または「アルケン」とは、２ないし１０個の炭素原子を有し、かつアルケニル不飽和の少なくとも１つの部位を有するアルケニル基をいう。そのような基はビニル（エテン−１−イル）、アリル、ブタ−３−エン−１−イルなどによって例示される。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたアルケニル」とは、１ないし３個の置換基を有するアルケニル基をいい、該置換基は置換されたアルキルについて前記したものから選択される。

本明細書中で用いるように、用語「アルキニル」または「アルキン」とは、２ないし１０個の炭素原子を有し、かつアルキニル不飽和の少なくとも１つの部位を有するアルキニル基をいう。そのような基は、限定されるものではないが、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イルなどによって例示される。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたアルキニル」とは、１ないし３個の置換基を有するアルキニル基をいい、該置換基は置換されたアルキルについて前記したものから選択される。

用語「アルコキシ」とは基アルキル−Ｏ−をいう。

本明細書中で用いられるように、用語「置換されたアルコキシ」とは、基置換されたアルキル−Ｏ−をいう。

本明細書中で用いるように、用語「アシル」とは、基アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、および複素環−Ｃ（Ｏ）をいう。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたアシル」とは、基置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換されたヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、および置換された複素環−Ｃ（Ｏ）−をいう。

本明細書中で用いるように、用語「アシルアミノ」とは、各Ｚ_１およびＺ_２が、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニルおよび置換されたアルキニル、および置換されたアルキルの定義において前記した置換基よりなる群から選択される基−Ｃ（Ｏ）ＮＺ_１Ｚ_２をいう。

本明細書中で用いるように、用語「アシルオキシ」とは、基、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換された複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいう。

本明細書中で用いるように、用語「オキシアシル」とは、基、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換されたアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、アルケニル−ＯＣ（Ｏ）−、置換されたアルケニル−ＯＣ（Ｏ）−、アルキニル−ＯＣ（Ｏ）−、置換されたアルキニル−ＯＣ（Ｏ）−、アリール−ＯＣ（Ｏ）−、置換されたアリール−ＯＣ（Ｏ）−、シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換されたシクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、置換されたヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、複素環−ＯＣ（Ｏ）−、および置換された複素環−ＯＣ（Ｏ）−をいう。

本明細書中で用いるように、用語「アミノ」とは、基、−ＮＨ_２をいう。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたアミノ」とは、Ｚ_１およびＺ_２がアシルアミノの定義において前記したものであるが、但し、Ｚ_１およびＺ_２は共には水素とならない基、−ＮＺ_１Ｚ_２をいう。

本明細書中で用いるように、用語「アミノアシル」とは、基、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）複素環、および−ＮＺ_３Ｃ（Ｏ）置換複素環をいい、ここで、ＮＺ_３は水素またはアルキルである。

本明細書中で用いるように、用語「アリール」とは、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナクチルまたはアンスリル）を有する６ないし１４個の炭素原子の一価芳香族環基をいい、その縮合環は芳香族であってもなくてもよい。例示的なアリールは、限定されるものではないが、フェニルおよびナクチルを含む。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたアリール」とは、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニルおよび置換されたアルキニル、および置換されたアルキルの定義で前記した置換基から選択される１ないし３個の置換基で置換されたアリール基をいう。

本明細書中で用いるように、用語「アリールオキシ」とは、例えば、限定されるものではないが、フェノキシ、ナフトキシなどを含めた基、アリール−Ｏ−をいう。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたアリールオキシ」とは、置換されたアリール−Ｏ−基をいう。

本明細書中で用いるように、用語「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。

本明細書中で用いるように、用語「カルボキシルエステル」とは、基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリールをいう。

本明細書中で用いるように、用語「シクロアルキル」とは、１ないし３個の環、および環当たり３ないし７個の炭素を含有するもののような、飽和または不飽和環状炭化水素環系をいう。例示的な基は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルを含む。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたシクロアルキル」とは、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換されたアルキル、および置換されたアルキルの定義に記載された置換基よりなる群から選択される１ないし５個の置換基を有するシクロアルキルをいう。

本明細書中で用いるように、用語「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基をいう。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたシクロアルコキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルキル基をいう。

本明細書中で用いるように、用語「ホルミル」とは、ＨＣ（Ｏ）−をいう。

本明細書中で用いるように、用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。

本明細書中で用いるように、用語「ヘテロアリール」とは、環中に１ないし１０個の炭素原子、および酸素、窒素、硫黄よりなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子の芳香族基をいう。硫黄および窒素へテロ原子は、それらの酸化された形態で存在してもよい。そのようなヘテロアリール基は単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合された環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、ここで、縮合された環は芳香族であってもなくてもよく、および／またはへテロ原子を含有する。例示的なヘテロアリール基は、限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、チエニル、インドリル、チオフェニルおよびフリルを含む。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたヘテロアリール」とは、置換されたアリールについて定義されたのと同一の置換基の基から選択される１ないし３個の置換基で置換されたヘテロアリール基をいう。

本明細書中で用いるように、用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基、−Ｏ−ヘテロアリールをいう。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたヘテロアリールオキシ」とは、基、−Ｏ−置換ヘテロアリールをいう。

用語「複素環」または「複素環の」または「ヘテロシクロアルキル」とは、単一の環または複数の縮合された環、環内の、１ないし１０個の炭素原子、および窒素、酸素、硫黄よりなる群から選択される１ないし４個のへテロ原子を有する飽和または不飽和基をいい、しかし、ヘテロアリールではない。ここで、縮合された環系においては、１以上の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールとすることができ、但し、結合点は複素環を通じるものである。硫黄および窒素へテロ原子もそれらの酸化された形態で存在することもできる。

用語「置換された複素環」「置換された複素環の」「置換されたヘテロシクロアルキル」とは、置換されたアリールについて定義したのと同一の置換基の１ないし３個で置換された複素環基をいう。

複素環およびヘテロアリールの例は、限定されたものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキロリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルともいわれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどを含む。

本明細書中で用いるように、用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、基、−Ｏ−複素環をいう。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたヘテロシクリルオキシ」とは、基、−Ｏ−置換複素環をいう。

本明細書中で用いるように、用語「ホスフェート」とは、基、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２（モノホスフェートまたはホスホノ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２（ジホスフェートまたはジホスホノ）および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２（トリホスフェートまたはトリホスホノ）、またはその部分塩を含めたその塩をいう。モノ−、ジ−、およびトリホスフェートの最初の酸素は糖の酸素原子を含んでもよいと理解される。

本明細書中で用いるように、用語「ホスフェートエステル」とは、ヒドロキシル基の１以上がアルコキシ基によって置き換えられた。モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェート基をいう。

用語「ホスホネート」とは、基、−ＯＰ（Ｏ）（Ｚ_４）（ＯＨ）または−ＯＰ（Ｏ）（Ｚ_４）（ＯＺ_４）、またはその部分塩を含めたその塩をいい、ここで、各Ｚ_４は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、カルボン酸、およびカルボキシルエステルから選択される。ホスホネートの最初の酸素は糖の酸素を含んでもよいと理解される。

本明細書中で用いるように、用語「チオール」とは、基、−ＳＨをいう。

用語「チオアルキル」または「アルキルチオエーテル」または「チオアルコキシ」とは、基、−Ｓ−アルキルをいう。

用語「置換されたチオアルキル」または「置換されたアルキルチオエーテル」または「置換されたチオアルキル」とは、基、−Ｓ−置換アルキルをいう。

本明細書中で用いるように、用語「チオシクロアルキル」とは、基、−Ｓ−シクロアルキルをいう。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたチオシクロアルキル」とは、基、−Ｓ−置換シクロアルキルをいう。

本明細書中で用いるように、用語「チオアリール」とは、基、−Ｓ−アリールをいう。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたチオアリール」とは、基、−Ｓ−置換アリールをいう。

本明細書中で用いるように、用語「チオへテロアリール」とは、基、−Ｓ−ヘテロアリールをいう。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたチオへテロアリール」とは、基、−Ｓ−置換ヘテロアリールをいう。

本明細書中で用いるように、用語「チオ複素環」とは、基、−Ｓ−複素環をいう。

本明細書中で用いるように、用語「置換されたチオ複素環」とは、基、−Ｓ−置換複素環をいう。

用語「アミノ酸側鎖」とは、Ｚ_７が水素、アルキル、置換されたアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｚ_６が水素であるかあるいはＺ_７およびそれに結合した窒素および炭素原子と一緒になって、複素環を形成する式Ｚ_６ＮＨＣＨ（Ｚ_７）ＣＯＯＨのα―アミノ酸のＺ_７置換基をいう。１つの具体例において、α―アミノ酸側鎖は、２０の天然に生じるＬアミノ酸の側鎖の１つである。

本明細書中に記載された糖はＤまたはＬ立体配置のいずれかであり得る。

（式Ｉの化合物）
本発明の化合物は、式Ｉ：

［式中：
ＹはＯまたはＳであり；
ＲはＯＲ_３、ＳＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＮＲ_３ＮＲ_４Ｒ_５、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ_３）ＣＯ_２Ｒ_４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲ_３、ＣＯＮＲ_３Ｒ_４、ＮＨＣ（＝ＮＲ_３）ＮＨＲ_４、ＮＲ_３ＯＲ_４、ＮＲ_３ＮＯ，ＮＨＣＯＮＨＲ_３，ＮＲ_３Ｎ＝ＮＲ_４、ＮＲ_３Ｎ＝ＣＨＲ_４、ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、ＮＲ_３Ｃ（Ｓ）ＮＲ_４Ｒ_５、ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４，ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_３，ＮＲ_３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_４Ｒ_５，ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ＮＲ_５ＮＲ_６，Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３，ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ_３、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲ_３Ｒ_４、ＳＮＲ_３Ｒ_４、Ｓ−ＯＮＲ_３，Ｒ_４、またはＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４であり；
ｎは０ないし５であり；
Ｒ^１はＨ、ＮＲ_３Ｒ_４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ_３、ＳＲ_３、ＮＨＣＯＲ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ_３、ＮＨＣＯＮＨＲ_３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ_３Ｒ_４またはＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４であり；
Ｒ^２はヌクレオシドと糖基であり；および
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、置換されたアリール、アシル、置換されたアシル、ＳＯ_２−アルキルおよびＮＯよりなる群から選択され；あるいはＲ_３およびＲ_４はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；あるいはＲ_４およびＲ_５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する］
またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを含む。

米国特許４，５８４，３６９号はある種の特別なヌクレオシドに関する。従って、１つの具体例において、本発明は、ＹがＳであり；Ｒが−ＮＲ_２、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＳＣＨ_３である場合；Ｒ^１は水素であり；およびＲ^２は非−リン酸化リボースである式Ｉの化合物；ならびにＹがＯであり；Ｒが−ＬＨ_２である場合；Ｒ^１は水素であり；およびＲ^２は非−リン酸化リボースである式Ｉの化合物を排除する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＹがＳであり；ＲがＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＳＣＨ_３であり；Ｒ^１が水素であり；Ｒ^２がリボースである式Ｉの化合物；ならびにＹがＯであり；Ｒが−ＬＨ_２であり；Ｒ^１が水素であり；およびＲ^２がリボースである式Ｉの化合物を排除する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒが−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキル、ＮＲ_３Ｒ_４であり；Ｒ_３およびＲ_４が各々Ｈまたはアルキルであり；およびＲ^２が以下の式：

（式中Ｒ^３００およびＲ^３０４の一方はＨであって、他方がＨまたはＯＨであり；Ｒ^３０２はＯＨ、アルキル−Ｏ−アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；Ｒ^３０３はＨであり；およびＺ^３００はＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−である）
を有する式Ｉの化合物を排除する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２が以下の式：

（式中、Ｒ^３００およびＲ^３０４の一方はＨであって、他方はＨまたはＯＨであり；Ｒ^３０２はＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ＝Ｏ）−Ｓ−であり；Ｒ^３０３はＨであり；およびＺ^３００はＯＨ、アルキル−Ｏ−アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−である）
を有する式Ｉの化合物を排除する。

１つの具体例において、本発明は、ＹがＯである前記した式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

１つの具体例において、本発明は、ＹがＳである前記した式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

１つの具体例において、本発明は、ＲがＯＲ_３、Ｃｌ、ＳＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４またはＮＲ_３ＮＲ_４Ｒ_５である前記した式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

１つの具体例において、本発明は、ＲがＮＲ_３Ｒ_４であり；Ｒ_３がＨ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、置換されたアリール、アシル、置換されたアシル、ＳＯ_２−アルキルおよびＮＯよりなる群から選択され；およびＲ_４がＨ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、複素環、アリール、置換されたアリール、アシル、置換されたアシル、ＳＯ_２−アルキルおよびＮＯよりなる群から選択され；あるいはＲ_３およびＲ_４が、それらが結合した窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；あるいはＲ_４およびＲ_５が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する、前記した式Ｉの化合物を提供する。

１つの具体例において、本発明は、ＲがＮＲ_３ＮＲ_４Ｒ_５、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ_３）ＣＯ_２Ｒ_４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲ_３、ＣＯＮＲ_３Ｒ_４、ＮＨＣ（＝ＮＲ_３）ＮＨＲ_４、ＮＲ_３ＯＲ_４、ＮＲ_３ＮＯ、ＮＨＣＯＮＨＲ_３、ＮＲ_３Ｎ＝ＮＲ_４、ＮＲ_３Ｎ＝ＣＨＲ_４、ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、ＮＲ_３Ｃ（Ｓ）ＮＲ_４Ｒ_５、ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_３、ＮＲ_３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_４Ｒ_５、ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ＮＲ_５ＮＲ_６，Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ_３、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲ_３Ｒ_４、ＳＮＲ_３Ｒ_４、Ｓ−ＯＮＲ_３Ｒ_４、またはＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４である、前記した式Ｉの化合物を提供する。

１つの具体例において、本発明は、Ｒ^１がＨまたはＮＲ_３Ｒ_４である前記した式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２が後に記載するグループＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦのヌクレオシド糖基である前記した式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２がリボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースである前記した式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２がリボース、２−メチルリボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースである前記した式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２がチオリボース、２−デオキシチオリボース；２−デオキシ−２−フルオロチオリボース；チオアラビノース；２−デオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシチオリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロチオリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロチオリボース；または２，３−ジデオキシ−３−アジドチオリボースである前記した式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２が４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−２−エン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−４−エン；３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチロシクロペンタン；２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンテン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−メチレンシクロペンタン；４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；または２，３−ジヒドロキシメチルシクロブタンである前記した式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２が４−ヒドロキシメチルピロリジン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２／３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；または３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジンである前記した式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が、独立して、Ｈ、アルキル、および置換されたアルキルよりなる群から選択され；あるいはＲ_３およびＲ_４が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；あるいはＲ_４およびＲ_５が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成する前記式Ｉの化合物を提供する。

（式ＩＩの化合物）
また、本発明は、式ＩＩ：

（式中：
Ｒ^１００はアルキル（１ないし４の炭素原子を）、アルケニル、またはアルキニル、そのＲ^１００は置換されていなくてもまたは置換されていてもよく；
Ｒ^１０１はＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、またはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ^１０２はＨ、ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｎ_３、ＣＨ_２Ｎ_３またはＮＨ_２であり；
Ｒ^１０３はＨ、ＯＨ、またはＮＨ_２であり；但し、Ｒ^１０２およびＲ^１０３は水素を除いてともには同一の基になり得ず；
Ｒ^１０４はＮＲ^１１０Ｒ^１１１、ＮＲ^１００−ＮＲ^１１１Ｒ^１１２、ＮＲ^１１０Ｎ＝ＮＲ^１１１、ＮＲ^１１０Ｎ＝ＣＨＲ^１１１、ＮＲ^１１０Ｎ＝Ｏ、ＮＲ^１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１１Ｒ^１１２、ＮＲ^１１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１１１Ｒ^１１２、ＮＲ^１１０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１１１Ｒ^１１２、ＮＲ^１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１１ＮＲ^１１２Ｒ^１１３、ＮＲ^１１０ＯＲ^１１１、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１０、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^１１０、Ｏ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏアリール、ＯＮＲ^１１０Ｒ^１１１、Ｓ−ＮＲ^１１０Ｒ^１１１、Ｓ−ＯＮＲ^１１０Ｒ^１１１、またはＳＯ_２ＮＲ^１１０Ｒ^１１１であり；
Ｒ^１０５はＨ、ハロゲン、Ｎ_３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０６、ＮＲ^１１０Ｒ^１１１、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０６、ＮＨＣＯＮＨＲ^１０６、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１０６、ＣＨ_２ＮＨＲ^１０６、ＮＨＮＨ_２、ＣＮ、アルキル、アルケニル、ＣＨ_２アリール、ＯＨ、またはＳＲ^１０６であり；
Ｒ^１０６はＨまたはアリールであり；
Ｚ^１００はＯＨ、−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０７）Ｒ^１０８、−ＣＨ_２−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０７）Ｒ^１０８、−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、または−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］_ｎ−Ｈであり；
ホスホン酸またはリン酸におけるＲ^１０７およびＲ^１０８は、独立して、生理学的条件下で分解されるべき保護されているか、もしくは保護されていない、置換もしくは非置換のヒドロキシル基を表し；
Ｒ^１０９は生理学的条件下で分解されるべき基で保護されているか、または置換されていてもよいヒドロキシル基であり；
Ｒ^１００、Ｒ^１１１、Ｒ^１１２およびＲ^１１３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、アシル、置換されたアシル、ＳＯ_２−アルキル、ＮＨ_２、ＯＨまたはＮＯである；
Ｒ^１１４はＨ、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０９、アリール、置換されたアリール、または複素環であり；
ｎは０ないし３であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり；
ＷはＣＨＲ^１１４、Ｎ、またはＣＨ−ハロであり；
ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ^１１４である）
の新規な化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

１つの具体例において、本発明は、ＹがＯまたはＳである前記した式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^１０１がＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、またはベンゾイルであり；およびＲ^１０２がＨ、ＯＨ、Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、ベンゾイル−Ｏ−、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｎ_３、ＣＨ_２Ｎ_３、またはＮＨ_２である前記した式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＹがＯまたはＳであり；Ｒ^１０１がＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、またはベンゾイルであり；およびＲ^１０２がＨ、ＯＨ、Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、ベンゾイル−Ｏ−、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｎ_３、ＣＨ_２Ｎ_３、またはＮＨ_２である前記した式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＹがＯまたはＳであり；およびＷがＣＲ^１１４、Ｎ、またはＣ−ハロである前記した式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＹがＯまたはＳであり；Ｚ^１００がＯＨ、−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０７）Ｒ^１０８、−ＣＨ_２−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０７）Ｒ^１０８、−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］ｎ−Ｈ，または−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］_ｎ−Ｈであり；およびＲ^１０７およびＲ^１０８が各々Ｈである前記した式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＹがＯまたはＳであり；Ｚ^１００がＯＨ、−Ｏ−［Ｐ＝Ｏ］（ＯＨ）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、−ＣＨ_２−［Ｐ＝Ｏ］（ＯＨ）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０７）Ｒ^１０８、−ＣＨ_２−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０７）Ｒ^１０８、−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、またはＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］_ｎ−Ｈであり；ＷがＣＲ^１１４、Ｎ、またはＣ−ハロであり；およびＲ^１０７およびＲ^１０８が各々Ｈである前記した式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^１００がアルキルであり；Ｒ^１０１がＨであり；Ｒ^１０２がＯＨであり；Ｒ^１０３がＨであり；Ｒ^１０４がＮＲ^１１０Ｒ^１１１またはＮＲ^１１０−ＮＲ^１１１Ｒ^１１２であり；Ｒ^１０５がＨまたはＮＨ_２であり；Ｒ^１１０Ｒ^１１１、Ｒ^１１２およびＲ^１１３が独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、またはシクロアルキルであり；およびＺ^１００がＯＨである前記式ＩＩの化合物を提供する。

式ＩＩの化合物では、Ｒ^１００に対する具体的な値はアルキルである。

式ＩＩの化合物では、Ｒ^１０１に対する具体的な値はＨである。

式ＩＩの化合物では、Ｒ^１０２に対する具体的な値はＯＨである。

式ＩＩの化合物では、Ｒ^１０３に対する具体的な値はＨである。

式ＩＩの化合物では、Ｒ^１０４に対する具体的な値はＮＲ^１１０Ｒ^１１１またはＮＲ^１１０−ＮＲ^１１１Ｒ^１１２である。

式ＩＩの化合物では、Ｒ^１０５に対する具体的な値はＨまたはＮＨ_２である。

式ＩＩの化合物では、Ｒ^１０７に対する具体的な値はＯＨである。

式ＩＩの化合物では、Ｒ^１０８に対する具体的な値はＯＨである。

式ＩＩの化合物では、Ｒ^１１０、Ｒ^１１１、Ｒ^１１２、およびＲ^１１３対する具体的な値は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、またはシクロアルキルである。

式ＩＩの化合物では、Ｚ^１００に対する具体的な値はＯＨである。

式ＩＩの化合物では、Ｚ^１００に対する具体的な値は−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０７）Ｒ^１０８、またはＯ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］_ｎ−Ｈである。

式ＩＩの化合物では、Ｚ^１００に対する具体的な値は−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］_ｎ−Ｈである。

（式ＩＩＩの化合物）
また、本発明は、式ＩＩＩ：

（式中：
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ^２０４であり；
Ｒ^２００はＯＲ^２０５、ＯＨ、ＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４Ｒ^２０５、ＮＨＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４ＮＨＲ^２０５、ＳＲ^２０５、ＳＨ、アルキル、アリール、Ｃｌ、ＮＲ^２０４ＯＲ^２０５、ＮＲ^２０４ＮＯ、またはＮＨＣＯＮＨＲ^２０４であり；
Ｒ^２０１はＨ、ＮＨＲ^２０４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ^２０４、ＳＲ^２０４、ＮＨＣＯＲ^２０４、ＮＨＳＯ_２Ｒ^２０４、ＮＨＣＯＮＨＲ^２０４、ＣＮ、アルキル、アリール、またはＮＲ^２０４Ｒ^２０５であり；
Ｒ^２０２は置換されたアルキル、糖からの部位、但し、Ｙ＝ＮＨまたはＳであって、Ｒ^２００がＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、またはアルキルチオである場合、該糖部位はリボースまたは２−デオキシリボースからのものではあり得ず；チオ糖からの部位；ヒドロキシル置換シクロアルカン；またはヒドロキシル置換５−ピロリドン部位であり；
Ｒ^２０３はＨ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ_２ＨまたはＮＨ_２であり；
Ｒ^２０４はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールまたはアルコキシであり；および
Ｒ^２０５はアルキル、アリール、ＯＨまたはアルコキシである）
な新規な化合物およびその医薬上許容される塩、およびそのプロドラッグを提供する。

１つの具体例において、本発明は、ＹがＯまたはＳである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２００がＯＲ^２０５、ＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４Ｒ^２０５、ＮＨＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４ＮＨＲ^２０５、ＳＲ^２０５、アルキル、アリール、Ｃｌ、ＮＲ^２０４ＯＲ^２０５、ＮＲ^２０４ＮＯ、またはＮＨＣＯＮＨＲ^２０４である前記した式ＩＩＩの化合物を提供する。

１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２０２がヌクレオシド糖基である前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２０２がリボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースである前記式ＩＩＩの化合物を提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２０２がリボース、２−メチルリボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースである前記した式ＩＩＩの化合物を提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２０２がチオリボース、２−デオキシチオリボース；２−デオキシ−２−フルオロチオリボース；チオアラビノース；２−デオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシチオリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロチオリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロチオリボース；または２，３−ジデオキシ−３−アジドチオリボースである前記した式ＩＩＩの化合物を提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２０２が４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−２−エン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−４−エン；３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンテン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−メチレンシクロペンタン；４−ヒドロキシメチルシクロペンタン、２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタンまたは２，３−ジヒドロキシメチルシクロブタンである前記した式ＩＩＩの化合物を提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、Ｒ^２０２が４−ヒドロキシメチルピロリジン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２／３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；または３−フルオロ―２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジンである前記した式ＩＩＩの化合物を提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＮであり；ＹがＮＨであり；Ｒ^２００がＮＨ_２であり；Ｒ^２０１がＨであり；およびＲ^２０３がＨである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＮであり；ＹがＮＨであり；Ｒ^２００がＯＨであり；Ｒ^２０１がＨであり；およびＲ^３がＨである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＮであり；ＹがＳであり；Ｒ^２００がＮＨ_２であり；Ｒ^２０１がＨであり；およびＲ^２０３がＨである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＮであり；ＹがＯであり；Ｒ^２００がＮＨ_２であり；Ｒ^２０１がＨであり；およびＲ^２０３がＨである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＮであり；ＹがＯであり；Ｒ^２００がＣｌ、ＳＨまたはＳ−アルキルであり；Ｒ^２０１がＨであり；およびＲ^２０３がＨである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＮであり；ＹがＯであり；Ｒ^２００がＣｌであり；Ｒ^２０１がＨであり；Ｒ^２０３がＨである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＮであり；ＹがＯ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ^２００がＯＨであり；Ｒ^２０１がＮＨ_２であり；およびＲ^２０３がＨである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＮであり；ＹがＯ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ^２００がＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４Ｒ^２０５、アリール、ＮＲ^２０４ＯＲ^２０５、ＮＲ^２０４ＮＨＲ^２０５、ＮＨＮＨＲ^２０４、ＳＲ^２０５またはＯＲ^２０５であり；Ｒ^２０１がＨであって、Ｒ^２０５がＨである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＣＨであり；ＹがＯ、ＮＨまたはＳであり；Ｒ^２００がＣｌ、アリール、ＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４Ｒ^２０５、ＯＲ^２０５、ＳＲ^２０５、ＮＨＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４ＮＨＲ^２０５、またはＮＲ^２０４ＯＲ^２０５であり；Ｒ^２０１がＨであり、およびＲ^２０３がＮである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＮであり；ＹがＯ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ^２００がＮＨ_２であり；Ｒ^２０１がＨであり；Ｒ^２０２がいずれかのアルキル基含有ヒドロキシルであり；およびＲ^２０３がＨである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＮであり；ＹがＯまたはＳであり；Ｒ^２００がＯＲ^２０５、ＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４Ｒ^２０５、ＮＨＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４ＮＨＲ^２０５、ＳＲ^２０５、またはＣｌであり；Ｒ^２０１がＨまたはＮＨＲ^２０４であり；Ｒ^２０２が置換されたアルキル、糖からの部位、ただし、Ｙ＝ＮＨまたはＳであって、Ｒ^２００がＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、またはアルキルチオである場合、該糖部位はリボソームまたは２−デオキシリボソームからのものではあり得ず；チオ糖からの部位；ヒドロキシル置換シクロアルカン；またはヒドロキシル置換５−ピロリジン部位であり；Ｒ^２０３がＨであり；Ｒ^２０４がＨ、またはアルキルであり；およびＲ^２０５がアルキルである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、ＸがＮであり；ＹがＯまたはＳであり；Ｒ^２００がＯＲ^２０５、ＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４Ｒ^２０５、ＮＨＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４ＮＨＲ^２０５、ＳＲ^２０５、またはＣｌであり；Ｒ^２０１がＨまたはＮＨＲ^２０４であり；Ｒ^２０２がヌクレオシド糖基であり、但し、Ｙ＝ＮＨまたはＳであって、Ｒ^２００がＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、またはアルキルチオである場合、該糖部位はリボースまたは２−デオキシリボースではなく；Ｒ^２０３がＨであり；Ｒ^２０４がＨ、またはアルキルであり；およびＲ^２０５がアルキルである前記した式ＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。

式ＩＩＩの化合物では、Ｘに対する具体的な値はＮである。

式ＩＩＩの化合物では、Ｙに対する具体的な値はＯまたはＳである。

式ＩＩＩの化合物では、Ｒ^２００に対する具体的な値はＯＲ^２０５、ＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４Ｒ^２０５、ＮＨＮＨＲ^２０４、ＮＲ^２０４ＮＨＲ^２０５、ＳＲ^２０５、またはＣｌである。

式ＩＩＩの化合物では、Ｒ^２０１に対する具体的な値はＨまたはＮＨＲ^２０４である。

式ＩＩＩの化合物では、Ｒ^２０２に対する具体的な値は置換されたアルキル、糖からの部位である。

式ＩＩＩの化合物では、Ｒ^２０３に対する具体的な値はＨ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ_２ＨまたはＮＨ_２である。
プロドラッグ
本明細書中で用いるように、用語「プロドラッグ」とは、イン・ビボで代謝されて、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を供することができる化合物をいう。かくして、プロドラッグは、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩの化合物における１以上の官能基を修飾して、イン・ビボで代謝して、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を供することができる対応する化合物を供することによって調製することができる化合物を含む。そのような修飾は当該分野で知られている。例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物における１以上のヒドロキシ基またはアミン基をアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基で、またはアミノ酸からの残基でアシル化して、プロドラッグを供することができる。別法として、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物におけるモノ−、ジ−、またはトリ−ホスフェート官能性からの１以上のペンダントヒドロキシル基を、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリールオキシ、または置換されたアリールオキシ基に変換することができる。

１つの具体例において、用語プロドラッグは、ヌクレオシド糖基上の１以上のヒドロキシ基（例えば、２’、３’、または５’ヒドロキシ基）が、イン・ビボで代謝して、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を供することができる基に変換されている化合物を含む。例えば、本発明は、ヌクレオシド糖基上の１以上のヒドロキシ基（例えば、２’、３’、または５’ヒドロキシ基）がアシルオキシ、アシルアミノまたはＲ−Ｏ基に変換されており、ここで、Ｒがカルボキシ連結アミノ酸である化合物を提供する。

１つの具体例において、用語プロドラッグは、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物におけるモノ−、ジ−、またはトリ−ホスフェート官能性からの１以上のペンダントヒドロキシル基が基Ｒ_ｙ−Ｏ−に変換されており；ここで、各Ｒ_ｙは独立して１ないし２０炭素の分岐もしくは非分岐の、飽和鎖もしくは不飽和鎖であり、ここで、炭素原子の１以上（例えば、１、２、３、または４）が所望により−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられており、ここで、炭素原子の１以上は所望によりオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で置き換えられている化合物を含む（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３９４１−５０参照）。

もう１つの具体例において、用語プロドラッグは、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物におけるモノ−、ジ−、またはトリ−ホスフェート官能性からの１以上のペンダントヒドロキシル基が基Ｒ_ｚ−Ｎ−に変換されており；ここで、各Ｒ_ｚがアミノ酸の残基である化合物を含む。かくして、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の投与、並びに式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩに変換されるプロドラッグ、またはその塩のイン・ビボでの投与を含む。プロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；および国際特許出願公開番号ＷＯ ２００５／０８４１９２に記載されている。また、種々のプロドラッグが、国際公開番号ＷＯ ２００４／０９６２８６として公開された、国際特許出願番号ＰＣＴ ＵＳ２００４／０１３０６３に記載されている。

もう１つの具体例において、プロドラッグは、式：

（式中：
Ｒ_１５はＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、およびアミノ酸であり；
Ｒ_１６はＨ、所望により置換されていてもよい単環アリール、または所望により置換されていてもよい単環複素環であり；およびＲ_１７はＨ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ_２０、−ＣＯＮ（Ｒ_２１）_２、−ＣＯ_２Ｒ_２０、−ＳＯ_２Ｒ_２０、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２１）_２、−ＯＲ_２１、−ＳＲ_２１、−Ｒ_２１、−Ｎ（Ｒ_２１）_２、−Ｏ−ＣＯＲ_２０、−Ｏ−ＣＯ_２Ｒ_２０、−ＳＣＯＲ_２０、−Ｓ−ＣＯ_２Ｒ_２０、−ＮＨＣＯＲ_２１、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_２１、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_２２、または−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ_２２であり；またはＲ_１６およびＲ_１７はさらなる３ないし５個の原子を介して結合して、リンに結合したＯに対してベータおよびガンマ位のアリール基に融合した、所望により１つのヘテロ原子を含有してもよい環状基を形成し；あるいはＲ_１７およびＲ_１８は後に記載するように結合され；
Ｒ_１８およびＲ_１９は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、所望により置換されていてもよい単環アリールまたは所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールであり；あるいはＲ_１８およびＲ_１９はさらなる２ないし５個の原子を介して結合して、所望により０ないし２個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し；あるいはＲ_１７およびＲ_１８はさらなる３ないし５個の原子を介して結合して、所望により１つのヘテロ原子を含有する環状基を形成し、およびＲ_１９はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、所望により置換されていてもよい単環アリール、または所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールであり；および
Ｒ_２０はアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ_２１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ_２２はＨまたは低級アシルであり；
ｎは２ないし５の整数であり；
ｍは１０ないし２０の整数であり；および
ｐは２ないし３の整数である）
の１以上の基を含む。

種々の窒素機能（アミノ、ヒドロキシアミノ、アミド等）を担う化合物のプロドラッグ形態は以下のタイプの誘導体を含むことができ、ここで、各Ｒ_ｐ基は、個々に、水素、先に定義されたような置換されたまたは置換されていないアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、複素環、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基であってよい。

（ａ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ｐとして表されるカルボキシアミド
（ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ_ｐとして表されるカルバメート
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐとして表される（アシルオキシ）アルキルカルバメート
（ｄ）−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ_２Ｒ_ｐ）または−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲ_ｐＲ_ｐ）
（ｅ）−Ｎ＝ＣＲ_ｐＲ_ｐとして表されるシッフ塩基
（ｆ）ＲＣＯＮＨＣＨ_２ＮＲ_ｐＲ_ｐとして表される（カルボキシイミド化合物からの）マンニッヒ塩基。
そのようなプロドラッグ誘導体の調製は種々の文献源に記載されている（その例は：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ ＷＯ００４１５３１，ｐ．３０）。

カルボキシル−担持化合物のプロドラッグ形態は、Ｒ_ｍ基が、酵素または加水分解プロセスを介しての体中へのその放出が医薬上許容されるレベルとなるいずれかのアルコールに対応するエステル（−ＣＯ_２Ｒ_ｍ）を含む。該開示のカルボン酸形態に由来するもう１つのプロドラッグは、Ｂｏｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅ．１９８０，２３，４６９によって記載された第四級塩タイプであり得る。

（ヌクレオシド糖基）
本明細書中で用いるように、用語「ヌクレオシド糖基」は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩのヌクレオシドアナログの糖部分として含むことができる環状および非環状基を含む。そのような基の多くの例はヌクレオシド化学の分野で知られている（例えば、Ａｓｈｇａｔｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｔｄ．によって発行されたＪｏｈｎ Ｓ．ＤｒｉｓｃｏｌｌによるＡｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇｓ（２００２）参照）。

用語ヌクレオシド糖基は、以下の群（Ａ）に記載されたものを含めた置換されたおよび置換されていないテトラヒドロフラニルおよびジヒドロフラニル化合物、以下の群（Ｂ）に記載されたものを含めた置換されたおよび置換されていないテトラヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオフェニル化合物、以下の群（Ｃ）に記載されたものを含めた置換されたおよび置換されていないアルキル化合物、以下の群（Ｄ）に記載されたものを含めた置換されたおよび置換されていないシクロアルキルおよびシクロアルケニル化合物、以下の群（Ｅ）に記載されたものを含めた置換されたおよび置換されていないジヒドロピロリジニルおよびテトラヒドロピロリジニル化合物、および以下の群（Ｆ）に記載されたものを含めた置換されたおよび置換されていないジオキソラン、置換されたおよび置換されていないチオキソラン、および置換されたおよび置換されていないチオキソラン化合物を含む。

群（Ａ）
置換されたテトラヒドロおよびジヒドロフラニル化合物の例は一般構造式：

および
によって表される化合物を含む。具体的な例は、限定されるものではないが、以下の化合物を含む：

群Ｂ
置換されたテトラヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオフェニル化合物の例は、一般構造式：

によって表される化合物を含む。具体的な例は、限定されるものではないが、以下の化合物を含む。

群Ｃ
置換されたアルキル化合物の例は：

によって表される化合物を含む。具体的な例は、限定されるものではないが、以下の化合物を含む。

群Ｄ
置換されたシクロアルキルおよびシクロアルケニル化合物の例は一般構造式：

によって表される化合物を含む。具体的な例は、限定されるものでなはいが、以下の化合物を含む：

群Ｅ
置換されたジヒドロピロリジニルおよびテトラヒドロピロリジニル化合物の例は、一般構造式：

によって表される化合物を含む。具体的な例は、限定されるものではないが、以下の化合物を含む。

群Ｆ
置換されたジオキソラン、置換されたチオキソランおよび置換されたジチオラン化合物の例は一般構造式：

によって表される化合物を含む。具体的例は、限定されるものではないが、以下の化合物を含む：

群ＡないしＦにおける構造では、以下の定義が適用される：
Ｒ_７はＨ、ＯＲ_１４、Ｎ_３、ＮＨ_２またはＦであり；およびＲ’_７はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、または置換されたアルキニルであり；あるいはＲ_７およびＲ’_７は一緒になって＝ＣＨ_２、＝ＣＨＦであってよく；ここで、Ｒ_７およびＲ’_７は共にはＯＨではなく；および、Ｒ_７およびＲ’_７の一方がＮＨ_２である場合、他方はＯＨではなく；および、Ｒ_７およびＲ’_７の一方がＮ_３である場合、他方はＯＨではなく；Ｒ_７’’はアルキルまたは置換されたアルキルである。

Ｒ_８はＨ、ＯＲ_１４、Ｎ_３、ＮＨ_２、またはＦであり；およびＲ’_８はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、または置換されたアルキニルであり；あるいはＲ_８およびＲ’_８は一緒になって＝ＣＨ_２、＝ＣＨＦであってよく；ここで、Ｒ_８およびＲ’_８は共にはＯＨではなく；および、Ｒ_８およびＲ’_８の一方がＮＨ_２である場合、他方はＯＨではなく；および、Ｒ_８およびＲ’_８の一方がＮ_３である場合、他方はＯＨではなく；
Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、またはＮ_３であり；
Ｒ’_９はＣＨ_２ＯＲ_１４、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ_２ＯＨ、

であり；
Ｒ_１０およびＲ_１１は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３であり；
Ｒ_１２はＮ連結（Ｎ−ｌｉｎｋｅｄ）アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ_２アルキル）であり；
Ｒ_１３はＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２、またはＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２であり；および
Ｒ_１４はＨである。

１つの具体例において、式Ｉの化合物では、Ｒ_１４は置き換えられて医薬上許容されるプロドラッグ、例えば、アシル、オキシアシル、ホスホネート、ホスフェート、ホスフェートエステル、ホスホンアミデート、ホスホロジアミデート、ホスホルアミデーロモノアステル、環状ホスホルアミデート、環状ホスホロジアミデート、ホスホルアミデートジエステル、Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ_１５ＮＨ_２、

（式中：
Ｒ_１５はＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、またはアミノ酸であり；
Ｒ_１６はＨ、所望により置換された単環アリール、または所望により置換された単環ヘテロアリールであり；およびＲ_１７はＨ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ_２０、−ＣＯＮ（Ｒ_２１）_２、−ＣＯ_２Ｒ_２０、−ＳＯ_２Ｒ_２０、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２１）_２、−ＯＲ_２１、−ＳＲ_２１、−Ｒ_２１、−Ｎ（Ｒ_２１）_２、−Ｏ−ＣＯＲ_２０、−Ｏ−ＣＯ_２Ｒ_２０、−ＳＣＯＲ_２０、−Ｓ−ＣＯ_２Ｒ_２０、−ＮＨＣＯＲ_２１、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_２１、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_２２、または−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ_２２であり；あるいはＲ_１６およびＲ_１７はされなる３ないし５個の原子を介して結合して、リンに結合したＯに対してベータおよびガンマ位のアリール基に融合した、所望により１つのヘテロ原子を含有する環状基を形成し；あるいはＲ_１７およびＲ_１８は以下に記載するように結合し；
Ｒ_１８およびＲ_１９は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、所望により置換されていてもよい単環アリール、または所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールであり；あるいはＲ_１８およびＲ_１９はさらなる２ないし５個の原子を介して結合して、０ないし２個のへテロ原子を所望により含有する環状基を形成し；あるいはＲ_１７およびＲ_１８はさらなる３ないし５個の原子を介して結合して、所望により１つのヘテロ原子を含有する環状基を形成し、およびＲ_１９はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、所望により置換されていてもよい単環アリール、または所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールを形成し；および
Ｒ_２０はアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ_２１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
Ｒ_２２はＨまたは低級アシルであり；
ｎは２ないし５の整数であり；
ｍは１０ないし２０の整数であり；および
ｐは２ないし３の整数である）
よりなる群から選択されるプロドラッグを形成する。

本発明の１つの具体例において、Ｒ^２は以下の式：

（式中：
Ｒ^３００はアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、または置換されたアルキニルであり；
Ｒ^３０１はＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、またはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ^３０２はＨ、ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、ベンゾイルオキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｎ_３、ＣＨ_２Ｎ_３、またはＮＨ_２であり；
Ｒ^３０３はＨ、ＯＨ、またはＮＨ_２であり；但し、Ｒ^３０２およびＲ^３０３は共には、水素を除いて同一の基になり得ず；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり；
Ｚ^３００は−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ^３０８、または−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ^３０８であり；
各Ｒ^３０７は、独立して、ＯＨ、−Ｏアルキル、または−ＯＣ（Ｏ）アルキルであり；
各Ｒ^３０８は、独立して、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；および
ｎは０、１、２または３である）
を有する。

本発明の１つの具体例において、Ｒ^２は以下の式：

（式中：Ｒ^３００はＨまたはメチルであり；Ｒ^３０１はＨであり；Ｒ^３０２はＯＨであり；Ｒ^３０３はＨであり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり；Ｚ^３００は−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ^３０８、または−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ^３０８であり；各Ｒ^３０７はＯＨであり；各Ｒ^３０８はＨであり；およびｎは０、１、２または３である）
を有する。

本発明のもう１つの具体例において、Ｒ^２は以下の式：

（式中：Ｒ^３００はＨまたはアルキルであり；Ｒ^３０１はＨ、アルキル、またはベンゾイルであり；Ｒ^３０２はＯＨ、またはベンゾイルオキシであり、Ｒ^３０３はＨであり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり；Ｚ^３００は−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ^３０８、または−ＣＨ_２−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ^３０８であり；各Ｒ^３０７はＯＨであり；各Ｒ^３０８はＨであり；およびｎは０、１、２または３である）
を有する。

本発明のもう１つの具体例において、Ｒ^２は以下の式：

（式中：Ｒ^３００はＨまたはメチルであり；Ｒ^３０１はＨ、メチル、またはベンゾイルであり；Ｒ^３０２はＯＨ、またはベンゾイルオキシであり、Ｒ^３０３はＨであり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり；Ｚ^３００は−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ_３０８、または−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ^３０８であり；各Ｒ^３０７はＯＨであり、各Ｒ^３０８はＨであり；およびｎは０、１、２または３である）
を有する。

本発明のもう１つの具体例において、Ｒ_２は以下の式：

（式中：Ｒ^３００はＨまたはアルキルであり；Ｒ^３０３はＨまたはアルキルであり；―――によって表される結合は単結合または二重結合であり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり；Ｚ^３００は−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ^３０８、または−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ^３０８であり；各Ｒ^３０７はＯＨであり；各Ｒ^３０８はＨであり；およびｎは０、１、２または３である）
を有する。

本発明のもう１つの具体例において、Ｒ^２は式：
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、

を有する。

（合成プロセス）
式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを調製する方法、並びに式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグの化合物を調製するのに用いることができる中間体化合物を調製する方法は、本発明のさらなる具体例として提供される。例えば、１つの具体例において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの対応する化合物を塩に変換することを含む、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の医薬上許容される塩を調製する方法を提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの対応する化合物をプロドラッグに変換することを含む、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物のプロドラッグを調製する方法を提供する。

もう１つの具体例において、本発明は、１以上の保護基を含む式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの対応する化合物を脱保護して、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を供することを含む、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を調製する方法を提供する。

（合成中間体）
また、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を調製するのに有用な合成中間体を提供する。例えば、本発明は、本明細書中における実施例に記載されたもののような新規な合成中間体を提供する。

１つの具体例において、本発明は、式：

（式中：Ｒはクロロまたはブロモであり；Ｒ^１およびＹは本明細書中で定義される値のいずれかを有し；および（Ｐ）Ｒ^２は１以上の保護基を担うヌクレオシド糖基である）
の化合物を提供する。

１つの具体例において、本発明は化合物：２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル；２−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２，２，３ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アセトニトリル；２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル；２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル；２−（４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル；２−（３−メチル−５−（トリチルオキシメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル；２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−エチル−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボン酸エチル；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリル；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボン酸エチル；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリル；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−ビニル−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリル；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−エチル−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリル；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリル；３−アミノ−４−（３−メチル−５−（トリチルオキシメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリル；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；３−アミノ−４−（４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリル；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボキシアミド；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボキシアミド；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボチオアミド；３−アミノ−４−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボチオアミド；３−アミノ−４−（４−（トリチルオキシメチル）シクロペンタ−２−エニル）フラン−２−カルボニトリル；３−アミノ−４−（５−（トリチルオキシメチル）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）フラン−２−カルボニトリル；３−アミノ−４−（２−（トリチルオキシ）エチル）フラン−２−カルボニトリル；２−アミノ−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；または７−（３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−クロロ−７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−クロロ−７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；または７−（２−（トリチルオキシ）エチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンを提供する。

（異性体および物理的形態）
キラル中心を有する本発明の化合物は光学的に活性なラセミ形態で存在することができ、その形態で単離することができるのは当業者によって認識されるであろう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は本明細書中に記載された有用な特性を保有する、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物）のいずれのラセミ、光学活性、多形、互変異性体、または立体異性体形態を含むことは理解されるべきであり、当該分野においては、（例えば、結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学異性体形態による活性をどのようにして調製するか、および本明細書中に記載された標準的なテストを用い、または当該分野で良く知られた他の同様なテストを用いて抗−ウイルスまたは抗−癌活性をどのようにして測定するかはよく知られている。本発明は、本明細書中に記載された化合物の全ての異性体形態を含むが、本発明の１つの具体例は後に記載する実施例に示される絶対立体化学を有する化合物を提供する。

例えば、式Ｉ：

（式中、ＲはＯＨである）
の化合物は、以下の式：

の互変異性体を形成するのは、化学の分野において知られているであろう。従って、本発明は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の全ての互変異性体形態を含む。

（医薬組成物、投与の態様、および治療の方法）
本発明は、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡウイルスポリメラーゼおよびの阻害剤、および抗癌剤である前記で詳細に記載した一般式（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物を提供する。ＤＮＡおよびＲＮＡウイルスポリメラーゼの種々の形態は、限定されるものではないが、ウイルスＲｄＲｐのような開示された化合物によって阻害される。従って、本開示の化合物は、宿主におけるウイルス感染を治療および／または予防するにおいて、およびそのようなウイルス感染によって引き起こされた、またはそれに関連する種々の病気状態および／または疾患を治療および／または予防するにおいて用途を有する。１つの具体例において、化合物は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼの阻害による前記した治療および／または予防で有用である。そのようなウイルス剤は、限定されるものではないが、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡおよびＢ、ライノ、エコー、天然痘、エボラ、および西ナイロウイルスを含む。特別な具体例において、ウイルス感染の原因体はプラビオウイルスである。

本開示は、一般式（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物、および本明細書中に記載された一般式（Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物の医薬上有効量を提供する。そのような化合物および／または医薬組成物は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼを阻害するのが望ましい病気または疾患を治療および／または予防するための医薬の生存において使用することができる。そのような医薬組成物は、当該分野で知られた医薬上許容される担体および他の成分も含むことができ、あるいは一般式（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物のみを含むこともできる。

限定されるものではないが、ビヒクル、添加剤、賦形剤または希釈剤を含めた本明細書中に記載された医薬上許容される担体は当業者によく知られている。典型的には、医薬上許容される担体は活性な化合物に対して化学的に不活性であり、使用の条件下で有害な副作用または毒性を有しない。医薬上許容される担体はポリマーおよびポリマーマトリックスを含むことができる。

本開示に記載された化合物は、個々の治療剤として、またはさらなる治療剤と組み合わせて、医薬と組み合わせて用いるのに利用できるいずれの慣用的な方法によっても投与することができる。

記載された化合物は医薬上有効な量で投与される。化合物の治療上有効量、および投与された医薬組成物の用量は、もちろん、特定の剤の薬物動態学特徴、およびその投与の態様及び経路；受容者の年齢、健康および体重；病気状態または疾患の重症度および段階；同時治療の種類；治療の頻度；および所望の効果のような公知の因子に依存して変化する。

有効成分の日用量は、１日当たりキログラム（ｋｇ）の体重当たり約０．００１ないし１０００ミリグラム（ｍｇ）であると予測することができる。１つの具体例において、合計量は１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇおよび約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり；別の具体例においては、１日当たり約１．１ｍｇ／ｋｇおよび約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり；なおもう１つの別の具体例において、１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇおよび約３０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。前記した量は、所望であれば、ある期間にわたって一連のより小さな量として投与することができる。医薬上有効な量が、送達すべき親化合物の重量に基づいて計算することができる。塩またはプロドラッグがもしそれ自体で活性を呈するならば、医薬上有効な量は、塩またはプロドラッグの重量を用い、または当業者に知られた他の手段によって前記したように見積もることができる。有効成分の用量は、所望であれば、日以外で与えることができる。

投与される化合物の合計量は、投与の経路、タイミングおよび頻度、ならびに化合物の投与に伴ういずれかの有害な副作用の程度、および所望の生理学的効果によって決定されるであろう。種々の疾患または病気状態、特に、慢性疾患または病気状態は、複数投与を含む延長された治療を必要とするであろうことは当業者によって認識されるであろう。

本明細書中に記載された医薬組成物の投与形態（投与に適した医薬組成物の形態）は、単位当たり約０．１ｍｇないし約３０００ｍｇの有効成分（すなわち、開示された化合物）を含有する。これらの医薬組成物においては、有効成分は、通常、組成物の合計重量に基づいて約０．５ないし９５％重量の量で存在させるであろう。複数投与形態を単一の処置の一部として投与することができる。有効成分を投与して、約０．２ないし７０μＭ、または約１．０ないし１０μＭの有効成分のピーク血漿濃度を達成することができる。

有効成分は、カプセル、錠剤、および粉末のような固体投与形態、またはエリキシル、シロップおよび懸濁液のような液体投与形態で経口投与することができる。また、それは滅菌液体投与形態で非経口投与することもできる。有効成分は鼻腔内（点鼻薬）、またはプロペラントベースの計量用量吸入器、または乾燥粉末吸入デバイスによるように、肺系を介する吸入によって投与することもできる。経皮投与、またはパッチメカニズムまたは軟膏を介するような他の投与形態が潜在的に可能である。

経口投与に適した処方は、（ａ）水、生理食塩水、またはオレンジジュースのような、希釈剤に溶解された化合物の医薬上有効量のような液体溶液；（ｂ）各々が、固体または顆粒として所定の医薬上有効量の有効成分を含有するカプセル、サシェ、錠剤、ロゼンジおよびトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適当な液体中の懸濁液；および（ｅ）適当なエマルジョンを含むことができる。液体処方は、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を、医薬上許容される界面活性剤、沈殿防止剤、または乳化剤を加え、または加えることなく含むことができる。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、およびラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含有する通常のハード−またはソフト−シェルドゼラチンタイプとすることができる。錠剤形態は以下の：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、マイクロクリスタリンセルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、フレーバー剤、および薬理学的に適合する担体の１以上を含むことができる。ロゼンジ形態は、フレーバー、通常スクロースおよびアカシア、またはトラガカント中の有効成分、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中の有効成分を含むパスチレ、有効成分に加えて、当該分野で公知の担体を含有するエマルジョン、およびゲルを含むことができる。

非経口投与に適した処方は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および患者の血液と処方を等張とする溶質を含有することができる水性および非水性等張滅菌注射溶液、および沈殿防止剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含む。該化合物は、石鹸または洗剤のような医薬上許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の医薬添加剤を加え、または加えることなく、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコール、またはポリ（エチレングリコール）４００のようなポリエチレングリコールのようなグリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド、アセチル化脂肪酸グリセリドを含めた、滅菌液体または液体の混合物のような、医薬上許容される担体中の生理学的に許容される希釈剤中にて投与することができる。

非経口処方で用いることができる油は、ペテロラタム、動物、植物または合成油を含む。油の具体的な例は落花生、大豆、ゴマ、綿実、トウモロコシ、オリーブ、ペテロラタムおよびミネラルを含む。非経口処方で用いられる適当な脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸エチルは適当な脂肪酸エステルの例である。非経口処方で用いる適当な石鹸は脂肪アルカリ金属、アンモニア、およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な洗剤は（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、およびアルキルピリジニウムハライドのようなカチオン性界面活性剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート、およびスルホスクシネートのようなアニオン性洗剤，（ｃ）例えば、脂肪アミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーのようなノニオン性洗剤、（ｄ）例えば、アルキル・ベータ・アミノプロピオネート、および２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩のような両親媒性洗剤、および（ｅ）その混合物を含む。

非経口処方は、典型的には、溶液中に約０．５重量ないし約２５重量％の有効成分を含有する。適当な保存剤および緩衝液をそのような処方で用いることができる。注射の部位における刺激を最小化し、または排除するためには、そのような組成物は、約１２ないし約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１以上のノニオン性界面活性剤を含有することができる。そのような処方中の界面活性剤の量は約５重量％ないし約１５重量％の範囲である。そのような界面活性剤は、ソルビタンモノオレエートのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびプロピレンオキサイドとプロピレングリコールとの縮合によって形成された、疎水性基剤を含むエチレンオキサイドの高分子量アダクトを含む。

医薬上許容される賦形剤もまた当業者によく知られている。賦形剤の選択は、部分的には、特定の化合物によって、ならびに組成物を投与するのに用いる特定の方法によって決定されるであろう。したがって、本発明の医薬組成物の広く種々の適当な処方がある。以下の方法および賦形剤は単に例示的なものであって、断じて限定するものではない。医薬上許容される賦形剤は、好ましくは、有効成分の作用に干渉せず、有害な副作用を引き起こさない。適当な担体および賦形剤は、水、アルコール、およびプロピレングリコールのような溶媒、固体吸収剤および希釈剤、表面活性剤、沈殿防止剤、打錠バインダー、滑沢剤、フレーバー、および着色剤を含む。

本発明の化合物は、単独で、または他の適当な成分と組み合わせてエアロゾル処方に作成して、吸入を介して投与することができる。エアロゾル処方はジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素のような圧縮された許容されるプロペラントに入れることができる。そのようなエアロゾル処方は計量された用量の吸入剤によって投与することができる。また、それらは、ネビュライザーまたはアトマイザー中のような、非圧縮製剤用の医薬として処方することもできる。

該処方はアンプルおよびバイアルのような単位−用量または多用量密封容器中に存在させることができ、使用直前に、注射用の、滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみを必要とする凍結乾燥条件下で貯蔵することができる。即席注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。注射用組成物用の効果的な医薬上許容される担体についての要件は当業者によく知られている。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）およびＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ， Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）参照。

局所投与に適した処方は、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に有効成分を含むパスチレ、ならびに有効成分のほかに、当該分野で公知の担体を含有するクリーム、エマルジョンおよびゲルを含む。さらに、経皮パッチは当該分野で知られた方法を用いて調製することができる。

加えて、直腸投与に適した処方は、乳化基剤または水溶性基剤のような種々の基剤と混合することによって坐薬として供することができる。膣投与に適した処方は、有効成分に加えて、適切であることが当該分野で知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方として供することができる。

当業者であれば、本発明の化合物を患者に投与する適当な方法は利用可能であり、１を超える経路を用いて特定の化合物を投与することができるが、特定の経路はもう１つの経路よりも直ちにかつ効果的な反応を供することができる。

本発明による化合物の投与のための医薬投与形態の有用な具体例は以下のように説明することができる。

各々が、１００ｍｇの粉末化有効成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、標準的な２−ピースのハードゼラチンカプセルを充填することによって、非常に多数のハード−シェルカプセルが調製される。

大豆油、綿実油またはオリーブ油のような食用油中の有効成分の混合物は、１００ｍｇの有効成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成するための溶融ゼラチンへの積極的な置換えポンプの手段によって調製され、注射される。カプセルは洗浄し、乾燥する。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解させて、水混和性医薬ミックスを調製することができる。

慣用的な手法によって非常に多数の錠剤を投与単位が１００ｍｇの有効成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇのマイクロクリスタリンセルロース、１１ｍｇのデンプン、および９８．８ｍｇのラクトースとなるように調製される。適当な水性および非水性コーティングを適用して、口あたりを増加させ、エレガンスおよび安定性を改良し、または吸収を遅延させることができる。

即時放出錠剤／カプセルは、慣用的および新しいプロセスによって作成された固体経口投与形態である。これらのユニットは、医薬の即時の溶解および送達用の水なくして経口摂取される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような成分を含有する液体中に混合する。これらの液体は、凍結乾燥および固体状態抽出技術によって固体の錠剤またはカプセルに固化させる。薬物化合物は粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮して、水の必要性無くして、即時放出を意図した多孔性マトリクスを得ることができる。

さらに、本発明の化合物を点鼻剤、または計量用量および鼻またはバッカル吸入器の形態で投与することができる。薬物は、微細な霧として鼻溶液からまたはエアロゾルとして粉末から送達される。

１つの具体例において、本開示の教示は、ウイルス感染を治療する、またはウイルス感染によって引き起こされたまたはそれに関連する病気状態、および／または疾患を治療する方法において、そのような医薬組成物および医薬の使用を提供する。１つの具体例において、治療は、限定されるものではないが、ＲｄＲｐのようなウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの阻害の結果である。そのような治療または阻害は完全に有用である必要はない。治療の方法は（ｉ）そのような治療を必要とする患者を同定し；（ｉｉ）本発明の少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物を供し；次いで、（ｉｉｉ）そのような治療を必要とする患者においてウイルス感染を治療するのに、またはそのような治療を必要とする患者においてウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害するのに治療上有効な量のそのような医薬組成物を投与する工程を含む。

１つの具体例において、本開示の教示は、ウイルス感染を予防または抑制し、またはそのようなウイルス感染によって引き起こされた、またはそれに関連する病気状態および／または疾患を予防または抑制する方法におけるそのような医薬組成物および医薬の使用を提供する。１つの具体例において、予防または抑制は、限定されるものではないが、ＲｄＲｐのようなウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの阻害の結果である。そのような予防、抑制または阻害は完全に有用である必要はない。予防または抑制する該方法は、（ｉ）そのような予防を必要とする患者を同定し；（ｉｉ）一般式（Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物を含有するそのような医薬組成物を供し；次いで、（ｉｉｉ）そのような治療を必要とする患者においてウイルス感染を予防または抑制するのに、またはそのような治療を必要とする患者においてウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害するのに治療上有効量のそのような医薬組成物を投与する工程を含む。

ウイルス感染によって引き起こされた、またはそれに関連する病気状態および／または疾患を治療し予防する方法は、さらに、特に、ＨＣＶに対して活性であり得るもう１つの抗ウイルス剤の治療上有効量と組み合わせて、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含むことができる。ＨＣＶに対して活性な剤は、限定されるものではないがリバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼの阻害剤、インターフェロン−α、ＰＥＧ化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）、インターフェロン−αおよびリバビリンの組合せ、ＰＥＧインターフェロン−αおよびリバビリンの組合せ、インターフェロン−αおよびレボビリンの組合せ、およびＰＥＧインターフェロン−αおよびレボビリンの組合せを含む。インターフェロン−αは、限定されるものではないが、組換えインターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、コンセンサスインターフェロン、および精製されたインターフェロン−α産物を含む。

本開示の化合物および医薬組成物は、多数の癌を予防し、および／または治療するために患者に投与することができる。癌は、限定されるものではないが、急性リンパ系白血病、急性非リンパ系白血病、慢性リンパ系白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非−ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫のような白血病およびリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞、ウイルム腫瘍、骨腫瘍、軟組織肉腫のような子供の固体腫瘍肺癌、結腸および直腸癌、乳癌、前立腺癌、生殖器癌、子宮癌、口腔癌、膵臓癌、メラノーマおよび他の皮膚癌、胃癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、甲状腺癌、食道癌、および精巣癌のような成人の通常の固体腫瘍を含む。該癌はウイルス感染、またはウイルスＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼの活性に関連し得る。

癌を治療し、予防する方法は、さらに、本開示の化合物または医薬組成物のいずれかと組み合わせて化学療法剤を投与することを含むこともできる。いずれの適当な化学療法剤もこの目的で使用することができる。化学療法剤は、典型的にはアルキル化剤、抗代謝産物剤、天然産物、ホルモン剤、および雑多な剤よりなる群から選択される。

アルキル化化学療法剤の例は、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシルマスタード、トリエチレンメラミン、ビスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イフォスファミド、ダカルバジン、カルボプラチン、およびヘキサメチルメラミンを含む。

抗代謝産物剤である化学療法剤の例はシトシンアラビノシド、フルオロウラシル、ギミシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、アザセリン、チオグアニン、フロキシウリジン、フルダラビン、クラドリビンおよびＬ−アスパラギナーゼを含む。

天然産物である化学療法剤の例はアクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトテシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、ＴＡＸＯＬ^ＴＭ（パクリタキセル）、タキソテーレ、テニポシド、ビンクリスチン、ビノレルビン、ミタラマイシン、イダルビシン、ＭＩＴＨＲＡＣＩＮ^ＴＭ（プリカマイシン）、およびデオキシコフォルマイシンを含む。

ホルモン化学療法剤の例はタモキシフェンを含む。前記した雑多な化学療法剤の例はミトタン、マイトキサントロン、ビンブラスチンおよびレバミソールを含む。

ウイルスポリメラーゼを阻害する化合物の能力は、公知のアッセイを用いて評価することができる。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する化合物の能力は、以下のアッセイを用いて評価することができる。
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイ
テスト化合物の抗ウイルス活性は、ヒト肝臓芽細胞腫細胞系、Ｈｕｈ７（Ｂｌｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．２０００，２９０，１９７２）のトランスフェクションによって誘導される、安定にＨＣＶ ＲＮＡを複製する細胞系、ＡＶＡ５において評価した（Ｏｋｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００５，６５，２３−３４）。化合物は、毎日一回３日間、分割する培養に加えた。培地は化合物の各添加と共に変えた。培養は、一般に、３０ないし５０％密集の時点でアッセイを開始し、処理の最後の日の間に密集に到達した。細胞内ＨＣＶ ＲＮＡレベルおよび細胞傷害性は、化合物の最後の投与の２４時間後に評価した。

（４８−ウェルおよび９６−ウェルプレートでの）ＨＣＶ ＲＮＡレベルおよび（９６ウェルプレートでの）細胞傷害性について三連培養を用いた。合計して６つの未処理対照培養、およびα−インターフェロンおよびリバビリンで処理した三連培養を陽性抗ウイルスおよび毒性対照として供した。

細胞内ＨＣＶ ＲＮＡレベルは、ＨＣＶ ＲＮＡレベルを各個々の培養においてＢ−アクチンＲＮＡのレベルに対して正規化する慣用的なブロットハイブリダイゼーション方法を用いて測定した（Ｏｋｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．２００５，６５，２３−３４）。細胞傷害性は、ニュートラルレッド色素接種アッセイを用いて測定した（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，１９，５５）。処理した培養におけるＨＣＶ ＲＮＡレベルは、未処理培養において検出されたＲＮＡの平均レベルのパーセンテージとして表す。

式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの代表的な化合物はこのアッセイにおいて有意な活性を示した。

（化合物の合成）
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、公知である合成中間体および合成手法を用いて調製することができ、あるいはそれらは、スキームＡ１ないしＤ２、および本明細書中におけるそれに伴う実施例で確認される合成中間体および合成手法を用いて調製することができる。以下の略語を本明細書中で用いる。
Ｔｒ： トリチル
Ｂｎ： ベンジル
ＴＢＤＰＳ： ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ｍ−ＣＰＢＡ： ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＭＳＣｌ： 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミン
ＴＥＡＢ： トリエチルアンモニウムビカルボネート
ｍＭＴｒＣｌ： 塩化モノメトキシトリチル
ＤＭＡＰ： ジメチルアミノピリジン
ＤＥＡＥ： ジエチルアミノエチル−セファロース
ＣＭＡ−８０： クロロホルム８０：ＭｅＯＨ １８：ＮＨ_４ＯＨ：２
ＣＭＡ−５０： クロロホルム５０：ＭｅＯＨ ４０：ＮＨ_４ＯＨ：１０
Ｂｚ： ベンゾイル
ＢｎＢＲ： 臭化ベンジル
ＬｉＨＭＤＳ： リチウムヘキサメチルジサラザン
ＴＢＤＰＳＣｌ： 塩化ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＲＭｇＢｒ： 臭化アルキルマグネシウム
ＤＩＢＡＬ： 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＢＮ： １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＭｅＭｇＢｒ： 臭化メチルマグネシウム。

（Ｒ^２−ＣＨ_２ＣＮ化合物の調製）
スキームＡ−１

スキームＡ−２

スキームＡ−３

スキームＡ−４

スキームＡ−５

スキームＡ−６

スキームＡ−７

スキームＡ−８

（Ｒ^２ＣＨ_２ＣＮ中間体からの本発明の化合物の調製）
以下のスキームにおいて、Ｒ^２はヌクレオシド糖基（例えば、置換されたテトラヒドロまたはジヒドロフラニル；置換されたテトラヒドロまたはジヒドロチオフェニル；置換されたアルキル、置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル；置換されたピロリジニル；または置換されたジオキソラニル、チオキソラニルまたはジチオラニル）である。（Ｐ）Ｒ^２は１以上の保護基を担うヌクレオシド糖基である。
スキームＢ−１

スキームＢ−２

スキームＢ−３

スキームＢ−４

スキームＢ−５

スキームＢ−６

スキームＢ−７

スキームＢ−８

（（実施例Ｃ−１ないしＣ−６によって表された）ヌクレオシドのモノホスフェートおよびトリホスフェートの調製）
以下のスキームは、１以上のホスフェート基を有する式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物の調製を説明する。これらのスキームにおいて、Ｂは式Ｉのフロピリミジンまたはチエノピリミジン塩基を表し、およびＢ（Ｐ）は１以上の保護基を担う式Ｉのフロピリミジンまたはチエノピリミジン塩基を表す。
スキームＣ−１

Ｒ＝Ｈまたはアルキル
Ｒ_１＝ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＯＣＨ_３；Ｒ_２＝Ｈ、ＮＨ_２
Ｐ＝保護基
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸。

スキームＣ−２

ＢおよびＲはスキームＣ−１におけるのに同じ。

スキームＣ−３

（プロドラッグの調製）
以下のスキームは本発明のプロドラッグの調製を説明する。
スキームＤ−１

ＢおよびＲはスキームＣ−１におけるのと同一である。
Ｒ’＝アミノ酸エステル。

スキームＤ−２

ＢおよびＲはスキームＣ−１におけるのと同一である。
Ｒ’＝ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_３。

ここで、以下の非限定的実施例によって本発明を説明する。

（実施例Ａ−１）

４−（トリチルオキシ）ブタンニトリル（スキームＡ−１）
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の３−シアノ−１−ｎ−プロパノール（１６．８５ｇ、１９８ミリモル、Ｂｌｉｃｋｅ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，３６８５の方法によって調製）の溶液に、室温にて、トリエチルアミン（８０．１ｇ、７９２ミリモルおよび塩化トリチル（８２．８ｇ、２９７ミリモル）を加え、混合物を１６時間攪拌した。反応混合物にメタノール２５ｍＬを加え、１時間攪拌した。濃縮の後、酢酸エチルおよびヘキサンを溶離剤として用い、残渣をシリカゲルのカラムで精製して、４０ｇ（６１．７％）の所望の生成物を得た。

（実施例Ａ−２）

２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドラフラン−２−イル）アセトニトリル（スキームＡ−１）
工程１：メタノール（１Ｌ）中のＤ−リボース（６１ｇ、４０６．６６ミリモル）の溶液に濃硫酸（６．１ｍＬ）を加え、４℃にて１６時間攪拌した。トリエチルアミン（４０ｍＬを用い、反応混合物を中和し、濃縮乾固し、２００ｍＬのトルエンと２回供蒸留して痕跡量の水を除去した。これにより７２ｇの粗製Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースが得られ、これを次の工程でそれ自体を用いた。
工程２：温度を５℃に維持しつつ、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（６５ｇ、６０％、１．６２６モル）のスラリーにＤＭＦ（８００ｍＬ）中の工程１からの粗製化合物（７２ｇ、４０６．６６ミリモル）を０．５時間にわたって加えた。形成されたアニオンを室温にて３０分間攪拌した。臭化ベンジル（２１９．１ｇ、１２８０．９ミリモル）を温度を０ないし５未満に維持しつつ、１時間にわたって滴下した。反応を室温にて１２時間攪拌し（３０％酢酸エチル／ヘキサンでのＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した）、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１ｋｇ）によって精製して、１１２ｇ（６３．３％）の所望の生成物を油として得た。

工程３：ジオキサン（２５０ｍＬ）中の工程２からの生成物（１１４ｇ，２６２．３５ミリモル）の溶液に４Ｎ ＨＣｌ２５０ｍＬを加え、４時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で調節した。有機層を合わせ、水（２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１．５ｋｇ、ヘキサン０ないし３０％中の酢酸エチルで溶出）によって精製して、出発物質９．９ｇおよび油としての８５．３ｇ（４５％）の所望の生成物（異性体の混合物）を得た。

工程４：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の工程３からの生成物（１５ｇ、３５．６７ミリモル）の攪拌溶液に、室温にて、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（６．９５ｇ、３９．２３ミリモル）を加え、続いて、−７８℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３９．２ｍＬ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃にて約２０分間および０℃にて１．５時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。反応をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、ヘキサン中の０ないし３０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１０．７９ｇ（６８．２％）の異性体の混合物としての所望の化合物を油として得た。
ＭＳ（ＥＳ^＋）４４４．３３（Ｍ＋１）。

（実施例Ａ−３）

２−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２，２，３ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルアセトニトリル（スキームＡ−２）
工程１：ＭｅＯＨ（８５０ｍＬ）中の２’−Ｃ−メチル−１，３，５−トリベンゾイルリボフラノース（１９．１ｇ、４０．０９ミリモル、文献の手法（ａ）Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１７５４−１７５９および（ｂ）Ｄｕ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９９，１８，１８７−１９５に従って調製）の溶液をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％、５５ｍＬ、２４０．３５ミリモル）で処理し、室温にて２．５時間攪拌した。反応混合物を、ｐＨが７および８の間に到達するまで濃塩酸で中和し、濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で処理し、攪拌し、濾過して、不要物を除去し、濾液を濃縮した。残渣を水（４００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水性相を濃縮、乾固して１１．６４ｇの黄色シロップを得た。シロップ（４７４ｇ）の一部をＤＭＦ（６ｍＬ）、イミダゾール（３２５ｍｇ、４．７７ミリモル）およびＴＢＤＰＳＣｌ（０．５０ｍＬ、１．９２ミリモル）で処理し、続いて、室温で２２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし１：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２９３ｍｇ（４５％、２工程）の生成物を無色油として得た。

工程２：アセトン（８０ｍＬ）中の工程１からの化合物（７．２ｇ、１７．８９ミリモル）、ジメトキシプロパン（２７ｍＬ、９８％、０．２２モル）、ｐ−ＴｓＯＨ（１６０ｍｇ、０．８４ミリモル）の混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で処理し、有機層を分離した。水性相をさらにＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし１０：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、分離できないいくらかの望まれない化合物を含む６．１６ｇ（５８％）の所望の生成物が無色油として得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
工程３：ＤＭＥ（６５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、７６０ｍｇ、１９ミリモル）の懸濁液を０℃まで冷却し、シアノメチルホスホン酸ジエチル（３．１ｍＬ、１９ミリモル）で滴下処理した。約０℃にて１０分間攪拌した後、混合物を、ＤＭＥ（２５ｍＬ）中の工程２からの生成物（４．２ｇ、９．４９ミリモル）の溶液で滴下処理し、続いて、室温にて２時間攪拌した。反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で処理し、有機層を分離した。水性相をさらにエーテル（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし１０：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２．８４ｇ（５０％、２工程）の２−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２，２，３ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アセトニトリルを無色油として得た。

（実施例Ａ−４）

２−（３−（ベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−５−（（２，４−ジクロロベンジルオキシ）メチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル（スキームＡ−３）
工程１：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２−Ｃ−β−メチル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−リボフラノース（２０．１１ｇ，４０．５３ミリモル、文献の手法ａ）Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６−５０４およびｂ）Ｅｌｄｒｉｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５２８４−５２９７に従って調製）の溶液をＮａＨ（６０％、６．４５ｇ、１６１．２５ミリモル）で処理し、室温にて０．５時間攪拌し、続いて、ＢｎＢｒ（１４．６ｍＬ、１２２．７４ミリモル）を１０分間にわたって加えた。反応混合物を７０℃にて一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、水（２×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし４：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、１６．２ｇ（６８％）の所望の生成物を黄色油として得た。

工程２：工程１からの生成物（１５．１９ｇ、２５．９１ミリモル）および３Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４／ＨＯＡｃ（１：４、１５０ｍＬ）の混合物を７０℃にて９時間加熱した。反応混合物をクロロホルム（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×）、１Ｍ ＮａＨＣＯ_３、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし４：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、８．６ｇ（５８％）の所望の生成物を淡黄色油として得た。

工程３：ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の工程２からの生成物（４．２５ｇ、７．４３ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、シアノメチルホスホン酸ジエチル（３．６ｍＬ，２２．２５ミリモル）で処理し、続いて、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２１時間攪拌した。それをエーテル（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性相をさらにエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし４：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、３．９ｇ（８８％）の所望の生成物を無色油として得た。

（実施例Ａ−５）

２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル（スキームＡ−４）
工程１：−２０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（８００ｍＬ）中の実施例Ａ−２の工程２からの化合物（１１１ｇ，２５５．４５ミリモル）の溶液に、攪拌し、温度を−２０および−１０℃の間に維持しつつ塩化第二スズの溶液（２８０．９９ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１Ｍ溶液，２８０．９９ミリモル）を３０分間にわたって滴下した。溶液を０℃にて２３時間維持した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１Ｌ）を１０分間にわたって加えることによって注意深くクエンチした。スズ塩をセライト（登録商標）からの濾過を介して除去し、濾液から、有機相を分離した。水性層をクロロホルム（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮して、暗黄色油として粗製生成物を得た。粗製油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１ｋｇ，ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）によって精製して、７８．７ｇ（８９．５％）の４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２−メトキシ−テトラヒドロフラン−３−オールを油として得た。

工程２：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４５．０５ｇ、５７６．６６ミリモル）の溶液を、攪拌しつつ、−７８℃にて３０分間にわたって、塩化オキサリル（３６．８８ｇ、２９０．５ミリモル）の溶液を滴下した（滴下の間、中間の温度を−６５℃未満に維持）。これに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の工程１からの化合物の溶液を３０分間にわたって滴下した。反応混合物を−７０℃にて３．５時間攪拌し、トリエチルアミン（１１３．０８ｇ、１１１７．５ミリモル）の滴下によって−７０℃にて３０分間にわたってクエンチした。反応混合物を室温まで温め、水（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をクロロホルム（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣を真空下で乾燥して７９ｇの生成物を淡黄色シロップとして得た。この化合物を、次の工程のために精製することなくそのまま用いた。
工程３：ＭｅＭｇＢｒの溶液（エーテル中３Ｍ、２６３．５ｍＬ、７９０．５ミリモル）を、無水ジエチルエーテル中の工程２からの化合物（７６．４ｇ、２２３．５ミリモル）の溶液に−７０℃にて２時間にわたって滴下した。（内部温度をほぼ−７０℃に維持）。反応を同一温度にて２．５時間攪拌した（アリコットのヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるＴＬＣ分析は、反応の完了を示した）。氷冷水（３Ｌ）に注ぐことによって反応混合物をクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ）でｐＨ６ないし７に中和した。水性層を分離し、酢酸エチル（２Ｌ）で一回抽出した。合わせた有機層を水（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（１ｋｇシリカゲル）で精製し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし２５％）で溶出して、４１ｇ（５０％）の所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の反応で用いた。
工程４：０℃のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の工程３からの化合物（４０ｇ、１１１．６ミリモル）の溶液に６０％ＮａＨ（１７．８５ｇ、４４６．４ミリモル）を加え、混合物を２０℃にて３０分間攪拌した。０℃におけるこの混合物に臭化ベンジル（２３．８６ｇ、１３９．５ミリモル）を３０分間にわたって滴下し、７０℃にて１９時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸でｐＨ７ないし８に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４（２００ｇ）で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１ｋｇシリカゲル，ヘキサン０ないし２０％中の酢酸エチルで溶出）によって残渣を精製して、３３．７８ｇ（６７．４％）の所望の生成物を油として得た。

工程５：ジオキサン（２５０ｍＬ）中の工程４からの生成物（３３．５ｇ、７４．７７ミリモル）の溶液に２Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加え、２０時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に到達させ、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、有機層を集めた。水性層をさらに酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１．５ｋｇシリカゲル，ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）によって残渣を精製して、１４．５２ｇ（４５％）の所望の生成物、３，５−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オールを、異性体の混合物である油として得た。

工程６：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の工程５からの化合物（１４．０６ｇ、３２．３７ミリモル）の攪拌溶液に（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（６．３０ｇ、３５．６０ミリモル）を加え、−７８℃に冷却した。この冷却した溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３５．６０ｍＬ、３５．６０ミリモル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を１５分間にわたって加えた。反応混合物の温度を４時間にわたって２０℃とし、さらに、１６時間攪拌した。反応混合物を再度−７８℃まで冷却し、これに（シアノメチル）−ホスホン酸ジエチル（８．６ｇ、４８．５５ミリモル）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６．１８ｍＬ、１６．１８ミリモル，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を加え、２０℃にて２４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、３０分間攪拌し、酢酸エチル）（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１×５００ｍＬ）、ブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮して１４．７ｇ（９８．６％）の生成物が得られ、これを次の工程でそのまま用いた。

（実施例Ａ−６）

２−（４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル（スキームＡ−５）
工程１：ＤＭＦ（９５ｍＬ）中の実施例Ａ−５、工程１からの化合物（４ｇ、１１．６１ミリモル）の溶液をＮａＨ（６０％、１．８６ｇ、４６．５ミリモル）で処理し、室温にて１時間攪拌し、続いて、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＭｅＩ（０．８７ｍＬ，１３．８４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて２３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、ＨＯＡｃで中和し、水（２×３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過および濾液の濃縮の後、残渣（５．８ｇ、淡黄色油）を次の工程でそのまま用いた。
ＭＳ（ＥＳ^＋）３８１．４６（Ｍ＋Ｎａ）。
工程２：３Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４／ＨＯＡｃ（１：４、６０ｍＬ）の混合物中の工程１からの生成物（５．８ｇ粗製）の溶液を７０℃にて２時間加熱した。反応混合物をクロロホルム（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）、１Ｍ ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）、再度水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過および濾液の濃縮の後、残渣（４．５ｇ，黄色油）を次の工程でそのまま用いた。
ＭＳ（ＥＳ^＋）３６７．４８（Ｍ＋Ｎａ）
工程３：ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の工程２からの生成物（３．５ｇ）の溶液を−７８℃まで冷却し、（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（４．２ｍＬ、２５．９６ミリモル）で処理し、続いて、ＴＨＦ（１０．５ｍＬ、１０．５ミリモル）中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。反応混合物を室温まで温め、１８時間攪拌し、エーテル（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。水性相をさらにエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過および濾液の濃縮の後、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし２：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、２．４ｇ（アノマー異性体の混合物、３工程について７２％）の２−（４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−メトキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリルを無色油として得た。

（実施例Ａ−７）

２−（３−メチル−５−（トリチルオキシメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル（スキームＡ−６）
工程１：−７８℃にて、Ｎ_２雰囲気下、トルエン（２５ｍＬ）中の３−メチル−５−トリチルオキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン（１．８５ｇ、５ミリモル、Ｌｏｐｅｚ−Ｈｅｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍ．１９９４，１３，７６７の方法によって調製）の溶液に、攪拌しつつ、ＤｉＢＡＬ（１０ｍＬ、１０ミリモルトルエン中１Ｍ溶液）を滴下した。滴下速度を維持して、反応を温度を−７０℃未満に維持した。反応を−７８℃にて２時間攪拌し、その温度で酢酸エチル（４ｍＬ）をクエンチした。反応混合物を室温まで温め、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣をヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．６５ｇ（８８％）の３−メチル−５−とリチルオキシメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−オール（異性体の混合物）を白色固体として得た；融点１００ないし１０２℃。

工程２：０℃まで冷却したＤＭＥ２４ｍＬ中のＮａＨ（０．１９ｇ、４．８ミリモル，６０％）のスラリーに（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（０．９６ｍＬ、６ミリモル）を滴下した。滴下が完了すると溶液は均質となり、０℃にて３０分間攪拌した。この溶液に、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の工程６からの生成物、３−メチル−５−トリチルオキシメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−オール（１．８５ｇ、５ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で温め、一晩攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル）によって残渣を精製して、１．０６ｇ（９０％）２−３−メチル−５−トリチルオキシメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−アセトニトリル（異性体の混合物）を無色油として得た。

（実施例Ａ−８）

２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−エチル−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル（スキームＡ−４）
工程１：−７８℃にて攪拌しつつ、塩化オキサリル（４ｍＬ、０．０４モル）の溶液を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（６．１８ｍＬ、０．０８７モル）の溶液に３０分間にわたって滴下した。これに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の実施例Ａ−５の工程１からの生成物（１０ｇ、０．０２９モル）の溶液を３０分間にわたって滴下した。反応混合物を−７０℃にて３．５時間攪拌し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を滴下することによって−７０℃にて３０分間にわたってクエンチした。反応混合物を室温まで温め、水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。この冷却した溶液に、臭化エチルマグネシウムの溶液（４３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．０４３モル）を滴下した。反応を−７８℃にてさらに２．５時間攪拌し、氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）でｐＨ６ないし７に中和した。有機層を集め、水性層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮して、ヘキサン中のグラジエント０ないし２５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、３．０ｇ（３０％）の所望の生成物を得た。
工程２：０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程１からの生成物（３ｇ、８ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．５ｇ、１２ミリモル）を加え、混合物を２０℃にて３０分間攪拌した。０℃まで冷却した後、臭化ベンジル（１．５ｍＬ、１２ミリモル）を添加し、１６時間で７０℃まで加熱した。冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸でｐＨ７ないし８まで酸性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中グラジエント０ないし２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．３ｇ（８６％）の３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−３−エチル−２−メトキトシ−テトラヒドロフランを得た。

工程３：ジオキサン（５０ｍＬ）中の工程２からの生成物（３．２ｇ、６．９ミリモル）の溶液に２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、還流下で２０時間加熱した。反応混合物で室温まで到達させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を集め、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＯＣ_３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中グラジエント０ないし２０％ＥｔＯＡＣ）によって精製して、１．２ｇ（３０％）の３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−３−エチル−テトラヒドロフラン−２−オールを油として得た。
工程４：ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．１８ｇ、５．４ミリモル）および（シオノメチル）−ホスホン酸ジエチル（０．８５ｍＬ、５．４ミリモル）の攪拌溶液に工程３からの生成物（２．７ミリモル、１．２ｇ）を加え、反応を室温にて１６時間攪拌した。次いで、反応をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して１．５ｇの粗製３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−３−エチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−アセトニトリルが油として得られ、これをそのまま次の工程で用いた。

（実施例Ａ−９）

２−（４−（トリチルオキシメチル）シクロペンタ−２−エニル）アセトニトリル（スキームＡ−７）
工程１：塩化メチレン（１００ｍＬ）中の（４−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−２−エニル）−メタノール（１３．８ｇ、１０７．８１ミリモル、Ｍｅｋｒａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９２，３，４３１の方法によって調製）の攪拌溶液に、室温にて、ピリジン（２５．５ｇ、１１８．５９ミリモル）および塩化トリチル（３３．０６ｇ、１１８．５９ミリモル）を加え、混合物を１８時間攪拌した。水（５０ｍＬ）の添加の後、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性層を塩化メチレン（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし３０％）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、１８．２５ｇ（４５．７％）の所望の生成物（４−トリチルオキシメチル−シクロペンタ−２−エニル）−メタノールが得られた。

工程２：ビリジン（５０ｍＬ）中の工程１からの生成物（１８ｇ、４８．４５ミリモル）の攪拌溶液に、室温にて、塩化ｐ−トルエンスルホニルを加え、混合物を４８時間攪拌した。濃縮の後、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし３０％）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、２１．４５ｇ（８４．４％）の所望の生成物、トルエン−４−スルホン酸の４０トリチルオキシメチル−シクロペンタ−２−エニルメチルエステルを得た。

工程３：ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の工程２からの化合物、トルエン−４−スルホン酸の４０トリチルオキシメチル−シクロペンタ−２−エニルメチルエステル（２１．３ｇ、４０．５９ミリモル）の攪拌溶液に、室温にて、シアン化ナトリウム（３．５８ｇ、７３．１８ミリモル）を加え、反応を７０℃にて４８時間攪拌した。攪拌の後、反応混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし３０％）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、１４．９６ｇ（９７．１％）の所望の生成物、（４−トリチルオキシメチル−シクロペンタ−２−エニル）−アセトニトリルを無色固体として得た。

（実施例Ａ−１０）

２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）アセトニトリル（スキームＡ−８）
それは、実施例Ａ−２工程３で用いたのと同一の方法に従って、５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−４−チオリボフラノース（Ｓｅｃｒｉｓｔ ＩＩＩ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，５３３）から調製した。

（実施例Ａ−１１）

６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（シアノメチル）−２，２，３ａ−トリメチル−テトラヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
これは、２００５年６月２２日に出願された出願第１１／１５７，８６７号に報告された方法に従って調製した。

（実施例Ｂ−１）

７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ビリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキームＢ−１）
工程１：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の実施例Ａ−２の工程４からの化合物、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−（３，４−）ビス−ベンジルオキシ−５―ベンジルオキシ−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−アセトニトリル（１０．７ｇ、２４．１２ミリモル）の攪拌溶液に室温にて、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２１．０２ｇ、１２０．６２ミリモル）を加え、１２時間攪拌した。反応混合物をトルエン（７００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮して（１３．８ｇ）の所望の生成物が得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
工程２：工程１からの化合物（１３．８ｇ、２４．１２ミリモル）を、室温にて、クロロホルム（２５０ｍＬ）トリフルオロ酢酸（４．５９ｇ、４０．２９ミリモル）および水（１３７ｍＬ）に溶解させ、１８時間攪拌した。有機層を分離し、水性層をクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮して１２．５９ｇの所望の生成物を得た。少量を取り、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製した。

工程３：ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の工程２からの生成物（１８６．５ｇ、３９５．４ミリモル）の攪拌溶液に、０℃にて１．５時間にわたり、４回に分けて、水素化ナトリウム（１９．７ｇ、６０％、４９４．３ミリモル）を加え、続いて、０℃にて３０分間にわたり、２−ブロモジエチルマロネート（１１８．１ｇ、４９４．３ミリモル）を加え、室温にて１２時間攪拌した。水（１０００ｍＬ）で希釈した後、反応混合物を酢酸エチル（３×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮して２９６ｇの粗製の所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の反応で用いた。
工程４：ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の工程３からの化合物（２９６ｇ，粗製）に室温にて、ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（５８．９ｇ、４７４．４８ミリモル）を加え、１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（４０００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０００ｍＬ）、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗製残渣を精製して、２９ｇ（１３．１％）の所望の生成物を明るい茶色油として得た。
工程５：ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の工程４からの化合物（２９．０ｇ、５２．０４ミリモル）の攪拌溶液に、室温にてホルムアミジン酢酸（１３５ｇ，１３０１ミリモル）を加え、還流下で４日間加熱し、固体物質を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をクロロホルム（４００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。クロロホルム中のＣＭＡ−８０（０ないし２０％）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗製残渣を精製して、１２ｇ（４２．８％）の所望の生成物（１２ｇ、４２．８％）を無色結晶性固体として得た；融点８８ないし１０℃。

（実施例Ｂ−２）

４−クロロ−７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−２）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の実施例Ｂ−１の工程５からの化合物（６．２６ｇ、１１．６２ミリモル）塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５．２９ｇ、２３．２４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．１２ｇ、１７．４３ミリモル）の攪拌溶液に、８０℃にてオキシ塩化リン（１０．６９ｇ、６９．７４ミリモル）を加え、８０℃にて３０分間さらに攪拌した。次いで、反応を濃縮乾固させ、クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層をクロロホルム（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×５０ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし２５％）を用いるシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５．６２ｇ（８６．８％）の所望の生成物を無色結晶性固体として得た。

（実施例Ｂ−３）

４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ビリミジン（スキームＢ−３）
工程１：ＥｔＯＨ１０ｍＬ中の実施例Ｂ−２からの生成物（０．５ｇ、０．８９７ミリモル）、メチルアミン塩酸（０．３６ｇ、５．３８ミリモル）の攪拌溶液に、室温にて、トリエチルアミン（１．８１５ｇ、１７．９４ミリモル）を加え、４５℃にて５時間、および室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし５０％）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、０．２６６ｇ（５３．７％）の所望の生成物を無色固体として得た。

工程２：塩化メチレン（２０ｍＬ）中の工程１からの生成物（０．２５８ｇ、０．４６８ミリモル）の攪拌溶液に、−７８℃にて、三塩化ホウ素（４．６８ｍＬ、４．６８ミリモル，塩化メチレン中の１Ｍ溶液）を加え、同一温度で１時間攪拌した。次いで、反応を３０分間にわたって−３０℃とし、メタノール：クロロホルムの混合液（２：１、５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。反応混合物が室温に到達した後、それをＭｅＯＨ中の水性ＮＨ３（１０％、５ｍＬ）で中和し、濃縮乾固した。得られた固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁させ、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。クロロホルム中のＣＭＡ−８０（０ないし１００％）を用いるシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１１８ｍｇ（８９．６％）の所望の生成物を無色結晶性固体として得た；融点８８ないし１００℃。

（実施例Ｂ−４）

４−エチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ビリミジン（スキームＢ−３）
これは、実施例Ｂ−３で用いた手法に従い、かつメチルアミンの代わりにエチルアミンを用いて調製した。融点７６ないし８８℃、２工程で収率３２％

（実施例Ｂ−５）

４−イソプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
これは、実施例Ｂ−３で用いた手法に従い、かつメチルアミンの代わりにイソプロピルを用いて調製した。融点５８ないし８０℃、２工程で収率３２％

（実施例Ｂ−６）

４−ジメチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
これは、実施例Ｂ−３で用いた手法に従い、かつメチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いて調製した。融点２１０℃、２工程で収率４５％

（実施例Ｂ−７）

４−ｎ−プロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
これは、実施例Ｂ−３で用いた手法に従い、かつメチルアミンの代わりにプロピルアミンを用いて調製した。融点５８ないし８０℃、２工程で収率２１％

（実施例Ｂ−８）

４−シクロプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
これは、実施例Ｂ−３で用いた手法に従い、かつメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて調製した。融点８８ないし１００℃、２工程で収率４４％

（実施例Ｂ−９）

４−アゼチジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
これは、実施例Ｂ−３で用いた手法に従い、かつメチルアミンの代わりにアゼチジンを用いて調製した。融点１９２℃、２工程で収率５６％

（実施例Ｂ−１０）

４−ピロリジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
これは、実施例Ｂ−３で用いた手法に従い、かつメチルアミンの代わりにピロリジンを用いて調製した。融点１９８℃、２工程で収率５４％

（実施例Ｂ−１１）

７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−２’−Ｃ−メチル−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ−オン（スキームＢ−１）
これは、Ａ−２の代わりに実施例Ａ−５で出発し、実施例Ｂ−１で用いた手法に従って調製した。

（実施例Ｂ−１２）

４−クロロ−７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−２’−Ｃ−メチル−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−２）
これは、Ｂ−１の代わりに実施例Ｂ−１１からの出発物質を用い、実施例Ｂ−２で用いた手法に従って調製した。収率９２％

（実施例Ｂ−１３）

４−メトキシ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
工程１：｛ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮａ（０．０２２ｇ、３．２７ミリモル）から調製した｝新たに調製されたナトリウムメトキシドの攪拌溶液に、室温にて、実施例Ｂ−１２からの化合物（０．１８７ｇ、０．３２７ミリモル）を加え、２時間さらに攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を水（１５ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、１５７ｍｇ（８４％）の所望の生成物を無色粘性物質として得た。

工程２：メタノール（３ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０５ｇ）の懸濁液にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程１からの化合物（０．１５ｇ、０．２６４ミリモル）の溶液を加え、続いて、１Ｎ ＨＣｌ（０．７９ｍＬ、０．７９ミリモル）を加えた。混合物を６０ｐｓｉで６時間水素化し、セライトの小さなパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。クロロホルム中のＣＭＡ−８０（０ないし１０％）を用いるシリカゲルのカラムで残渣を精製して、６５ｍｇ（８３．１％）の所望の生成物を無色固体として得た。

（実施例Ｂ−１４）

４−［（Ｎ−１−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ］−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
工程１：エタノール（１０ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍｌ）中の実施例Ｂ−１２からの化合物（０．２ｇ、０．３５ミリモル）の攪拌溶液に、室温にて、Ｎ−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．０７９ｇ、１．０５ミリモル）を加え、４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を水（１０ＭＬ）で希釈し、クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮し、クロロホルム中のメタノール（０ないし５％）を用いるシリカゲルカラムで精製し、１８６ｍｇ（８７．１％）の所望の生成物を得た。

工程２：塩化メチレン（２０ｍＬ）中の工程１からの化合物（１８０ｍｇ、０．２９ミリモル）の攪拌溶液に−７８℃にて、ジクロロメタン中の三塩化ホウ素（２．９５ｍＬ、２．９５ミリモル）の１Ｍ溶液を加え、この温度で１．５時間さらに攪拌した。温度が０度になった後、クロロホルム（２ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加えることによってそれをクエンチした。混合物に水性飽和アンモニア（５ｍＬ）を加え、それを室温にて３０分間攪拌した。濃縮の後、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、メタノール（２ｍＬ）中の１Ｍ乾燥ＨＣｌで処理し、１時間攪拌した。得られた懸濁液を濃縮乾固し、クロロホルム中のＣＭＡ−８０（０ないし１０％）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、６８ｍｇ（６８．８％）の所望の生成物を無色固体として得た。融点８４ないし９２℃。

（実施例Ｂ−１５）

４−［（Ｎ−１−メチル）ヒドラジノ］−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
工程１：これは、Ｎ−ヒドロキシエチルヒドラジンの代わりにＮ−メチルヒドラジンを用い、実施例Ｂ−１４（工程１）で用いた手法に従って調製した。収率８９％

工程２：これは、工程１からの生成物を用い、実施例Ｂ−２（工程２）で用いた手法に従って調製した。融点７０ないし８４℃、収率８７％

（実施例Ｂ−１６）

４−ジメチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
工程１：実施例Ｂ−１２からの化合物（０．１１ｇ、０．１９ミリモル）の攪拌溶液に、室温にて、水（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミノ４０％溶液を加え、同一温度にて１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルのカラムで残渣を精製して、１０６ｍｇ（９６．３％）の所望の生成物を得た。

工程２：メタノール（３ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）の懸濁液にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の工程１からの化合物（０．０９ｇ、０．１５５ミリモル）の溶液、続いて、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、１ミリモル）を加えた。混合物を７０ｐｓｉにて３時間水素化し、セライトの小さなパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、エーテル（２×３ｍＬ）でトリチュレートした。固体を分離し、濾過によって集めて、４０ｍｇ（８３．４％）の所望の生成物を無色固体として得た。

（実施例Ｂ−１７）

４−メチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
これは、ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを用い、実施例Ｂ−１６で用いた手法に従って調製した。２工程で収率６３％

（実施例Ｂ−１８）

４−アミノエチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
工程１：エタノール（１５ｍＬ）およびクロロホルム（１５ｍＬ）中の実施例Ｂ−１２からの化合物（２１２ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液をエタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ，７．４ミリモル）で処理し、続いて、室温にて１６時間攪拌した。さらにエタン−１，２−ジアミン（０．２５ｍＬ、３．７ミリモル）を加え、攪拌を６時間継続した。反応混合物を濃縮し、溶離剤としてクロロホルム／ＣＭＡ−８０（１：０ないし０：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、１５７ｍｇ（７１％）の所望の生成物を淡黄色油として得た。

工程２：ジクロロメタン（３．７ｍＬ）中の工程１からの生成物（１２０ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＢＣｌ３（ジクロロメタン中１Ｍ、２．０ｍＬ）で滴下処理し、−７８℃にて２時間、および−２５℃にて２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１、２．２ｍＬ）で処理し、−１５℃にて０．５時間攪拌した。次いで、それを０℃にて濃ＮＨ_４ＯＨで中和し、室温にて、１５分間攪拌し、続いて、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、およびＭｅＯＨ中の２０％ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、室温にて、１時間攪拌し、続いて濃縮した。溶離剤としてＣＭＡ−８０：ＣＭＡ−５０（１：０ないし１：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、６２ｍｇ（９６％）の所望の生成物を黄色固体として得た。

（実施例Ｂ−１９）

４−ヒドラジノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３）
工程１：エタノール（１５ｍＬ）およびクロロホルム（１５ｍＬ）中の実施例Ｂ−１２からの化合物（２１９ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶液をヒドラジン（９８％、０．０５ｍＬ、１．５６ミリモル）で処理し、続いて、室温で１６時間攪拌した。さらにヒドラジン（０．１０ｍＬ、３．１２ミリモル）を加え、攪拌を２３時間継続した。反応混合物を濃縮し、溶離剤としてクロロホルム／ＣＭＡ−８０（１：０ないし２：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、１２９ｍｇ（６０％）の所望の生成物を灰色がかった白色固体として得た。

工程２：ジクロロメタン（３．１ｍＬ）中の工程１からの化合物（９８ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＢＣｌ_３（ジクロロメタン中１Ｍ、１．７ｍＬ）で滴下処理し、続いて、−７８℃にて２時間、および−２５℃にてさらに攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１：１、１．９ｍＬ）で処理し、−１５℃にて０．５時間攪拌した。次いで、それを０℃にて濃ＭＨ_４ＯＨで中和し、室温で１５分間攪拌し、続いて真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ中の２０％ＨＣｌ（１２．５ｍＬ）で処理し、室温にて１時間攪拌し、続いて濃縮した。溶離剤としてクロロホルム／ＣＭＡ−８０（１：０ないし０：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、３２ｍｇ（６４％）の所望の生成物を明るい茶色固体として得た。

（実施例Ｂ−２０）

（（２Ｓ，５Ｒ）−（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メチル−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）メタノール（スキームＢ−６）
工程１：ＤＭＦ（６９５ｍＬ）中の実施例Ａ−７（工程７）からの化合物（５５ｇ、０．１３９ミリモル）の溶液にｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（７３ｇ、０．４１７ミリモル）を加え、６０℃にて６時間加熱した。減圧下で溶媒のほとんどを蒸発させた後、残渣を水（５００ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ_２Ｏ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、７２ｇの所望の生成物、ジメチル−［２−（３−メチル−５−トリチルオキシメチル−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−プロペニル］−アミンが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
工程２：ＣＨＣｌ_３（１２００ｍＬ）中の工程１からの化合物（７０ｇ粗製）の溶液に水（７５０ｍＬ）、続いて、トリフルオロ酢酸（１７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて１７時間攪拌し、有機層を分離した。水性層をＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した、濾過の後、濾液を濃縮して、４８ｇの対応するエノールを得た。これを次の工程でそのまま用いた。
工程３：工程２からの得られた化合物（４７ｇ粗製）、ＤＭＦ（１０００ｍＬ）、ＫＦ（１２．８ｇ、０．２２モル）および１８−クラウン−６（２３ｇ、０．０８８モル）の攪懸濁液に、クロロアセトニトリル（２５ｇ、０．３３３モル）を加え、反応混合物を室温にて、２４時間攪拌した。減圧下で溶媒のほとんどを除去した後、水（１０００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ_２Ｏ（２×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中の１０ないし４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（４５０ｇ）のカラムで残渣を精製して、２１ｇ（３工程で３２％）の対応するシアノメチルエノールエーテルを得た。

工程４：ＴＨＦ（５３０ｍＬ）中の工程３から得られた化合物の***液（−７８℃）に、反応温度が約−７０℃を決して超えないような速度でＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、６５ｍＬ）を加えた。−７８℃にて０．５時間さらに攪拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、室温に到達させた。溶媒を除去した後、溶離剤としてヘキサン中の０ないし２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラム（４５０ｇ）で残渣を精製した。化合物を精製するのにさらに２回の過剰なカラムクロマトグラフィーが必要であり、３．０２ｇ（１５％）の３−アミノ−４−（（２Ｓ）−３−メチル−５−（トリチルオキシメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリルを白色固体として得た。融点６８℃（Ｒ_ｆ＝ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃにて０．５）

さらに溶出して、２．１７ｇ（１１％）の３−アミノ−４−（（２Ｒ）−３−メチル−５−（トリチルオキシメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリルが白色固体として得られた。融点１３８ないし１４４℃（Ｒ_ｆ＝ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃにて０．４８）

工程５：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の工程４からの化合物、３−アミノ−４−（（２Ｒ）−３−メチル−５−（トリチルオキシメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリル（１．４５ｇ、３．１３モル）およびホルムアミジン酢酸（６．５ｇ、６２．６９ミリモル）の混合物を還流下で２４時間加熱した。さらにホルムアミジン酢酸（３．２５ｇ、３１．３４ミリモル）を加え、さらに４０時間加熱を継続した。溶媒のほとんどを蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン中の０ないし１０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラム（４０ｇ）で残渣を精製して、１．２ｇ（７８％）の７−（（２Ｒ）−３−メチル−５−（トリチルオキシメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ビリミジン−４−アミンを白色固体として得た。融点１２８ないし１３２℃（Ｒ_ｆ＝ＣＨＣｌ_３中の１０％ＭｅＯＨで０．６７）

工程６：ジオキサン（４ｍＬ）中の工程６からの化合物、７−（（２Ｒ）−３−メチル−５−（トリチルオキシメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ビリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．０８２ミリモル）の溶液に、室温にて、４Ｎ塩酸（０．１２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再度溶解させ、０．１Ｎ ＮａＯＨで中和した。ＣＨＣｌ_３中のＭｅＯＨの０ないし１０％を用いるシリカゲルカラムで溶液を精製して、１２ｍｇ（２３％）の所望の目的物、（（２Ｓ，５Ｒ）−（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メチル−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）メタノールを濃厚な油として得た。

（実施例Ｂ−２１）

２−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキームＢ−４）
Ａ−２の代わりにＡ−５で出発し、工程１ないし４を実施例Ｂ−１と同様に行った。
工程４の生成物：

工程５：ピリジン（１４ｍＬ）中の工程４からの生成物（０．８ｇ、１．４ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７ミリモル）、塩化水銀（ＩＩ）（０．７６ｇ、２．８ミリモル）、１，３−ジカルボメトキシ−２−メチル−２−チオプソイド尿素（０．５８ｇ、２．８ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）でトリチュレートし、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過して、不溶性不純物を除去した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ，ヘキサン中の０ないし７５％酢酸エチル溶出）によって精製して、０．４４ｇ（１０％）の所望の生成物を黄色油として得た。

工程６：メタノール（６ｍＬ）中の工程５からの生成物（０．４ｇ、０．５５ミリモル）の溶液にナトリウムメトキシド（メタノール中５．４Ｍ溶液，０．１２６ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。２４時間後、さらにナトリウムメトキシド（メタノール中５．４ｍＬ、０．１２６ｍＬ）を加え、６時間攪拌した。反応を氷酢酸（０．０９ｍＬ、１．５ミリモル）でクエンチし、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、クロロホルム中の０ないし２５％ＣＭＡ−８０で溶出）によって精製して、０．３０４ｇ（８９％）の所望の生成物、２−メトキシカルボニルアミノ−７−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−フロ［３，２−Ｄ］ピリミジン−４−オンを黄色油として得た。
工程７：メタノール（２．５ｍＬ）中の工程６からの生成物（０．３ｇ、０．４９ミリモル）に１Ｎ ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、２．５ミリモル）を加え、５０℃にて３時間加熱した。さらに１Ｎ ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、２．５ミリモル）を加え、５０℃にて３時間加熱を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸（０．３ｍＬ）を用いてｐＨを６に調整した。反応混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去し、得られた黄色固体を濾過によって集め、水およびヘキサンで洗浄して、０．２５ｇ（９０％）の所望の生成物を黄色固体として得た。融点８０ないし８４℃

工程８：Ｐｄ−Ｃ（１０％，４０ｍｇ）および１ｎ ＨＣｌ（１．７５ｍＬ）を含有するエタノール（５ｍＬ）中の工程７からの化合物（０．２ｇ、０．３５ミリモル）の混合物を７０ｐｓｉにて１２時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過して、触媒を除去し、真空下で濾液を濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中の０ないし２５％メタノールで溶出）によって残渣を精製して、０．０８２ｇ（６７％）の所望の生成物を灰色がかった白色固体として得た。

（実施例Ｂ−２２）

２，４−ジアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−５）
工程１：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の実施例Ｂ−２１工程７からの化合物（０．５ｇ、０．８５ミリモル）の溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．３８ｇ，１．７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１６ｍＬ、１．２８ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱した後、オキシ塩化リン（０．５ｍＬ、５．１ミリモル）加え、この温度に１時間維持した。反応混合物を濃縮し、氷冷水（２０ｍＬ）をそれに加え、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水性炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、ＣＨＣｌ_３中の０ないし１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、０．４１ｇ（８１％）の所望の生成物を得た。

工程２：工程１からの化合物（０．３５ｇ、０．５９ミリモル）を、アンモニアで飽和させたメタノール（２０ｍＬ）で圧力容器中に取り、容器を１２時間で１００℃まで加熱した。溶媒の蒸発後、残渣をＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）および１Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）をそれに加えた。反応を水素雰囲気（７０ｐｓｉ）下で１８時間振盪し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＣＭＡ−８０中の０ないし５０％ＣＭＡ−５０を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、８１ｍｇ（６１％）の所望の目的物を得た。

（実施例Ｂ−２３）

４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−エチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−６）
この化合物は、脱保護の最後の工程を除いて、実施例Ｂ−２０で用いた手法に従い、実施例Ａ−８の生成物から調製した。脱保護の最後の工程は、２当量のＨＣｌを含有するエタノール中の１０％Ｐｄ−Ｃの存在下で接触水素化を介して活性された。

（実施例Ｂ−２４）

４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−６）
工程１：ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の実施例Ａ−３工程３からの化合物（４．０２ｇ、８．６３ミリモル）の溶液をｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ_２）_２（１２．０７ｇ、６９．２５ミリモル）で処理し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物をトルエン（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮して、５．０１ｇの所望の生成物が淡黄色油として得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
工程２：工程１からの生成物（４．９８ｍＬ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）中のＴＦＡ（２．２５ｍＬ）の溶液で処理し、室温にて１７時間激しく攪拌した。有機層を分離し、水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を４．２６ｇの所望の生成物を淡黄色油として得、次の工程でそのまま用いた。
工程３：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の工程２からの化合物（１．５５ｇ）、１８−クラウン−６（０．６６ｇ、２．５ミリモル）およびＫＦ（３６５ｍｇ、６．２８ミリモル）の混合物をクロロアセトニトリル（７０９ｍｇ、９．３９ミリモル）で滴下処理し、続いて、室温にて１４時間攪拌した（ＴＬＣはＴＢＤＰＳ基が喪失したことを示した）。濃縮の後、残渣をピリジン（１０ｍＬ）中に取り、塩化トリチル（１．３５ｇ、４．７５ミリモル）で処理し、続いて、７０℃で１９時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×７０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過および濾液の濃縮の後、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし２：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、７２７ｍｇ（４３％，３工程）のＺ、Ｅ、αおよびβ異性体の混合物としての所望の生成物が白色フォームとして得られ、これを次の工程でそのまま用いた。

工程４：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の工程３からの前記混合物（５２０ｍｇ、０．９７ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ，１．９５ｍＬ，３．９ミリモル）で滴下処理し、続いて−７８℃にて２時間攪拌した。反応を水（３２０μＬ）でクエンチし、室温にて１時間攪拌した。濃縮の後、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし３：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、１５ｍｇ（２．９％）の所望の生成物を淡黄色シロップとして得た。

工程５：ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の工程４からの化合物（２３ｍｇ、０．０４３ミリモル
およびホルムアミジン酢酸（４５ｍｇ、０．４３ミリモル）の混合物を２３時間還流した。次いで、ホルムアミジン酢酸を添加しつつ（合計３００ｍｇを添加、２．８８ミリモル、最初の３日間は毎日１００ｍｇ）さらに５日間それを還流した。反応混合物を濃縮し、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（１：０ないし９５：５）を用いるシリカゲルカラムで精製して、１４ｍｇ（５８％）の所望の生成物を無色油として得た。

工程６：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程５からの化合物（１４ｍｇ、０．０２５ミリモル）の溶液をＭｅＯＨ中の２０％ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で処理し、室温にて１時間攪拌し、続いて濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨに再度溶解させ、エーテルで処理して、所望の生成物が沈殿し、これを濾過によって集めて、３ｍｇ（４３％）の所望の生成物を塩酸塩として得た。

（代替的な合成）
この化合物は、ベンジル保護テトラヒドロフラン誘導体からも調製した：
工程１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の実施例Ａ−４工程３からの化合物（３．８ｇ、６．３８ミリモル）の溶液をｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ_２）_２（４．３３ｇ、２４．８６ミリモル）で処理し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。水性相をトルエン（５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた抽出物を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮して、５．０ｇの所望の生成物が得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
工程２：工程１からの生成物（４．９ｇ）をＴＨＦ／ＨＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１：１：１，３０ｍＬ）の溶液で処理し、室温にて３時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×）、水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮して、３．０８ｇの所望の生成物が得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
工程３：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の工程２からの生成物（３．０ｇ）、１８−クラウン−６（１．０２ｇ、３．８６ミリモル）およびＫＦ（０．５６ｇ、４．８３ミリモル）の混合物をクロロアセトニトリル（１．１ｇ、１４．４９ミリモル）で滴下処理し、続いて室温にて１８時間攪拌した。濃縮の後、残渣をＥｔＯＡｃに取り、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし２：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、１．４１ｇ（３３％、３工程）の所望の生成物（Ｚ、Ｅ、αおよびβ異性体の混合物）が明るい無色油として得られ、これを次の工程でそのまま用いた。

工程４：ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の工程３からの前記混合物（８１７ｍｇ，１．２３ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ中１Ｍ，４．９２ｍＬ）で処理し、続いて、−７８℃にて２時間さらに攪拌した。反応を水（４０５μＬ）でクエンチし、室温にて１時間攪拌した。濃縮の後、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし３：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、７９ｍｇ（９．７％）の所望の生成物を淡黄色シロップとして得た。

工程５：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程４からの化合物（７５ｍｇ、０．１１３ミリモル）およびホルムアミジン酢酸（３００ｍｇ、２．８５ミリモル）の混合物を２１時間還流した。さらにホルムアミジン酢酸（２００ｍｇ、１．９０ミリモル）を加え、それを再度１９時間還流した。反応混合物を濃縮し、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（１：０ないし９５：５）を用いるシリカゲルカラムで精製して、６２ｍｇ（８０％）の所望の生成物を淡黄色シロップとして得た。

工程６：ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の工程５からの化合物（５８ｍｇ、０．０８４ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＢＣｌ_３（ジクロロメタン中１ｍ、０．８４ｍＬ）で滴下処理し、続いて、−７８℃にて２時間、および−２５℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１：１、０．９ｍＬ）で処理し、−１５℃にて０．５時間攪拌した。次いで、それを０℃にて濃ＮＨ_４ＯＨで中和し、室温にて１５分間攪拌し、続いて、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）、およびＭｅＯＨ中の２０％ＨＣｌ（７．５ｍＬ）で処理し、室温にて１時間攪拌し、続いて濃縮した。溶離剤としてクロロホルム：メタノール（１：０ないし３：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、生成物が得られ、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ中の２０％ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、次いで、１０分間攪拌した。濃縮の後、残渣を少量のＭｅＯＨに再度溶解させ、エーテルで処理して、所望の化合物をＨＣｌ塩として沈殿させた。濾過、およびエーテルでの洗浄により２０ｍｇ（７５％）の所望の生成物を得た。
先のアプローチから得られた化合物とマッチする^１Ｈ ＮＭＲ；

（実施例Ｂ−２５）

４−アミノ−７−α−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−６）
工程１：実施例Ｂ−２４を最初のアプローチにおいて工程４で実施例Ａ−３から調製した場合、クロマトグラフィーの間にもう１つの異性体が単離され、これはα異性体（８６ｍｇ，１７％）に対応する。

工程２：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の工程１からの化合物（６５ｍｇ、０．１２ミリモル）およびホルムアミジン酢酸（１３０ｍｇ、９９％、１．２４ミリモル）の混合物を２２時間還流した。さらにホルムアミジン酢酸（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を７時間還流し、続いて濃縮した。溶離剤としてクロロホルム：メタノール（１：０ないし９５：５）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、６０ｍｇ（８９％）の所望の化合物を淡黄色油として得た。

工程３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程２からの化合物（５５ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液をＭｅＯＨ中の２０％ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で処理し、室温にて１時間攪拌し、続いて濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨに再度溶解させ、エーテルで処理して、所望のＨＣｌ塩が沈殿し、これを濾過によって集めて、１９ｍｇ（５４％）の塩酸塩としての所望の生成物を黄色固体として得た。

（実施例Ｂ−２６）

４−アミノ−７−β−（２’−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−６）
工程１：ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の実施例Ａ−６工程３からのアノマー異性体（３．０７ｇ，８．３６ミリモル）の溶液をｔ−ＢｕＯＣＨ（ＮＭｅ_２）_２（１０ｍＬ、４８．４３ミリモル）で処理し、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物をトルエン（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮して、３．７５ｇの所望の生成物が黄色油として得られ、これを次の工程でそのまま用いた。

工程２：工程１からの生成物（３．７ｇ粗製）をクロロホルム（７５ｍＬ）に溶解させ、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中のＴＦＡ（１．１ｍＬ）の溶液で処理し、続いて、室温にて２０時間激しく攪拌した。反応混合物をクロロホルム（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮して、３．６７ｇの所望の生成物が黄色油として得られ、これを次の工程でそのまま用いた。

工程３：ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の工程２からの化合物（３．６２ｇ）、１８−クラウン−６（１．７８ｇ、６．７３ミリモル）およびＫＦ（０．９７ｇ、１６．７ミリモル）の混合物をクロロアセトニトリル（１．６ｍＬ、２５ミリモル）で滴下処理し、続いて、室温にて２３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮して、３．２４ｇの所望の生成物が茶色油として得られ、これを次の工程でそのまま用いた。

工程４：ＴＨＦ（９５ｍＬ）中の工程３からの化合物（３．１９ｇ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、１４．５ｍＬ）で滴下処理し、続いて、−７８℃にて３時間攪拌した。反応を水（２．４ｍＬ）でクエンチし、室温にて１時間攪拌した。濃縮の後、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：０ないし２：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、８６３ｍｇ（４工程で２４％、Ｒ_ｆ＝０．５０、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）の所望の生成物を茶色油として得た。

工程５：ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の工程４からの化合物（４０４ｍｇ、０．９３ミリモル）およびホルムアミジン酢酸（１．９６ｇ、１８．６ミリモル）の混合物を４０時間還流した。溶離剤としてクロロホルム：メタノール（１：０ないし９６：４）を用いるシリカゲルカラムで精製して、３１７ｍｇ（７４％）の所望の生成物を明るい茶色油として得た。

工程６：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の工程５からの化合物（１６１ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液を１Ｎ塩酸（１ｍＬ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、６０ｍｇ）で処理し、続いて、６時間水素化した（〜５０ｐｓｉ）。濾過および濃縮の後、溶離剤としてクロロホルム／ＭｅＯＨ（１：０ないし４：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、５７ｍｇ（５８％）の所望の生成物を得た。

（実施例Ｂ−２７）

７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン（スキームＢ−７）
工程１：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の実施例Ｂ−１工程２からの化合物（１７ｇ、３５．０１ミリモル）の溶液にフッ化カリウム（４．０６ｇ、７０．０２ミリモル）、１８−クラウン−６（７．３１ｇ、２７．６５ミリモル）を加え、続いて、クロロアセトニトリル（７．９３ｇ、１０５．０３ミリモル）を加え、混合物を室温にて１８時間攪拌した。反応を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮して、１６．５ｇの所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の反応で用いた。

工程２：ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の工程１からの生成物（１５ｇ、２８．６２ミリモル）の攪拌溶液にリチウムジイソプロピルアミド（５７．２ミリモル、１１４．５ミリモル，ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を−７８℃にて３０分間にわたって加え、同一温度にて３０分間さらに攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした後、それを濃縮し、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（０ないし２０％）を用いるシリカゲルのカラムで残渣を精製して、２．８ｇ（１８．５％）の所望の生成物を得た。

工程３：ピリジン（１００ｍＬ）中の工程２からの化合物（２．８ｇ、５．３４ミリモル）の攪拌溶液にトリエチルアミン（３５ｍＬ）を加え、Ｈ_２Ｓガスを３０分間通気した。反応混合物をスチールボンベに移し、６０℃にて１６時間攪拌した。濃縮の後、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲルのカラムで残渣を精製して、２．３５ｇ（７８．８％）の所望の生成物を黄色茶色固体として得た。

工程４：工程３からの生成物（２．３ｇ、４．１２ミリモル）およびオルトギ酸トリエチル（１００ｍＬ）の混合物を１００℃にて１８時間加熱した。濃縮の後、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲルのカラムで残渣を精製して、いくらかの同定されない生成物と共に１．３２ｇ（５６．５％）の所望の生成物を得た。

工程５：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の工程４からの生成物（０．１ｇ、０．１７６ミリモル）の攪拌溶液に、−７８℃にて、ＢＣｌ_３（１．７ｍＬ、１．７ミリモル，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を加え、室温にて３０分間、および−３０℃にてさらに３０分間さらに攪拌した。反応を水（１．５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、３０分間にわたって室温に到達させた。水性ＮＨ_３での中和および濃縮の後、溶離剤としてメタノールおよびクロロホルム（０ないし３０％）を用いるシリカゲルのカラムで残渣を精製して、１０ｍｇ（１９％）の生成物を無色固体として得た。

（実施例Ｂ−２８）

４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−８）
工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例Ｂ−２４工程２からの化合物（１．２３ｇ、２．４９ミリモル）の溶液を、０℃にて、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ）で処理し、続いて、３０分間にわたって、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の塩化メチルスルホニル（３４３ｍｇ、３．０ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、クロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮して、所望の生成物（１．４３ｇ）が得られ、これをそのまま次の工程で用いた。

工程２：無水エタノール（３０ｍＬ）中の工程１からの生成物（１．４３ｇ）、アセチルチオアセトニトリル（５７５ｍｇ、５．０ミリモル）、および無水Ｎａ_２ＣＯ_３（５３０ｍｇ，５．０ミリモル）の混合物を６時間還流し、濃縮乾固させた。残渣をクロロホルムおよび水の間に分配した。有機層を分離し、水でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン：エーテル（１：０ないし７：３）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、１４０ｍｇ（２工程で１０％）の所望の生成物を油として得た。

工程３：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の工程２からの化合物（１２０ｍｇ、０．２２ミリモル）およびホルムアミジン酢酸（２２７ｍｇ、２．１６ミリモル）混合物を１６時間還流した。さらにホルムアミジン酢酸（２２７ｍｇ、２．１６ミリモル）を加え、続いて、１６時間還流した。濃縮の後、残渣をクロロホルム中に取り、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン：エーテル（１：０ないし１：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、１１ｍｇ（９％）の所望の生成物を油として得た。

工程４：１２％乾燥ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程３からの化合物（２８ｍｇ、０．０４９ミリモル）の溶液を室温にて０．５時間攪拌し、続いて濃縮した。残渣を１２％乾燥ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で再度処理し、室温にて１５分間攪拌し、続いて濃縮した。このプロセスを１ｍＬの乾燥１２％ＨＣｌ／ＭｅＯＨでさらに１回反復した。残渣をエーテル（２×）で洗浄し、真空下で乾燥して、１６ｍｇ（８８％）の所望の生成物を塩酸塩として得た。

（実施例Ｂ−２９）

４−アミノ−７−α−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−８）
工程１：工程２における実施例Ｂ−２８下で、もう１つの生成物アルファ異性体も単離した。

工程２：ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の工程１からの化合物（２３０ｍｇ、０．４２ミリモル）およびホルムアミジン酢酸（４３７ｍｇ、４．２０ミリモル）の混合物を６時間還流した。さらにホルムアミジン酢酸（４３７ｍｇ、ミリモル）を加え、続いて、１８時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルム中に取り、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：０ないし１：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、１９５ｍｇ（８１％）の所望の生成物を油として得た。

工程３：工程２からの化合物（９０ｍｇ、０．１６ミリモル）を実施例Ｂ−２８における工程４と同様に処理した。それは、４３ｍｇ（７４％）の所望の生成物を塩酸塩として与えた。

（実施例Ｂ−３０）

７−（２−（トリチルオキシ）エチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（スキームＢ−６）
それは、実施例Ａ−１から出発し、化合物Ｂ−２４で用いた方法（別法アプローチ、工程１ないし５）に従って調製した。

（実施例Ｂ−３１）

（シス）（４−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エニル）メタノール（スキームＢ−６）
それは、実施例Ａ−９から出発し、化合物Ｂ−２４で用いた方法に従って調製した。

（実施例Ｂ−３２）

（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）メタノール（スキームＢ−６）
それは、実施例Ａ−１０から出発し、化合物Ｂ−２４で用いた方法に従って調製した。

（実施例Ｂ−３３）

２−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−３，４−ジオール（スキームＢ−６）
それは、実施例Ａ−１１から出発し、化合物Ｂ−２４で用いた方法に従って調製した。

（実施例Ｂ−３４）

２−アミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキームＢ−４）
それは、実施例Ｂ−２１で用いたのと同様な手法に従って実施例Ａ−２から調製した。

（実施例Ｂ−３５）

７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキームＢ−１）
それは、実施例Ｂ−１６で用いたのと同一の条件下での水素化による実施例Ｂ−１１の脱保護によって調製された。

（実施例Ｃ−１）

４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−モノホスフェート（スキームＣ−１）
工程１：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の実施例Ｂ−２４（５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を１−Ｈ−テトラゾール（３９ｍｇ、９８％），０．５５ミリモル）で処理し、氷／水で冷却し、続いて、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（７５μＬ、０．２２ミリモル）を滴下した。反応混合物を０℃にて１時間、および室温にて２時間攪拌した。さらにジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（２５μＬ、０．０７５ミリモル）を加え、混合物を室温にてさらに１時間攪拌した。反応混合物を−４０℃まで冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（８２ｍｇ、最大７７％）で処理し、続いて、０℃で２時間攪拌した。クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物を５％Ｎａ_２ＳＯ_３（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてクロロホルム／ＭｅＯＨ（１：０ないし１０：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、４０ｍｇ（４１％）の所望の生成物を白色固体として得た。

工程２：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の工程１からの生成物（３５ｍｇ、０．０６５ミリモル）およびＰｄ−Ｃ（１０％、２０ｍｇ）の混合物を１６時間水素化した（〜５０ｐｓｉ）。濾過によって触媒を除去した後、濾液を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）およびクロロホルム（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性相を濃縮乾固した。残渣を２ｍＬのＨ_２Ｏに溶解させ、濾過し、それにより、所望のモノホスフェートの（２７４ｎＭにおけるＵＶによって測定して）２４．４ｍＭ溶液を得た。

（実施例Ｃ−２）

２−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−５’−モノホスフェート（スキームＣ−１）
工程１：アセトン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例Ｂ−２１（４８ｍｇ、０．１５ミリモル）２，２−ジメトキシプロパン（０．３４ｍＬ，９８％、２．７２ミリモル）、およびｐ−トルエンスフホン酸一水和物（４０ｍｇ、０．２１ミリモル）の混合物を室温にて２時間攪拌し、続いて、０．５Ｎ水性ＮａＯＨで中和した。混合物を濃縮乾固し、次の工程でそのまま用いた。

工程２：工程１からの精製物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のイミダゾール（６０ｍｇ、０．８８ミリモル）およびＴＢＤＭＳＣｌ（４５ｍｇ、０．３０ミリモル）と混合し、室温にて８時間攪拌した。さらにイミダゾール（１２０ｍｇ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（９０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて１７時間さらに攪拌し、続いて、濃縮乾固した。溶離剤としてクロロホルム／ＭｅＯＨ（１：０ないし９５：５）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、５０ｍｇ（２工程で７４％）の所望の生成物を無色フィルムとして得た。

工程３：ピリジン（３ｍＬ）中の工程２からの化合物（５０ｍｇ、０．００ミリモル）および塩化４−メトキシとリチル（７０ｍｇ、０．２２ミリモル）の混合物を７０℃にて１３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０ないし１：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、４５ｍｇ（５７％）の所望の生成物を無色フィルムとして得た。

工程４：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程３からの生成物（４５ｍｇ、０．０６２ミリモル）の溶液をＢｕ_４ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１２ｍＬ）で処理し、続いて、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、溶離剤としてヘキサン（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１：０ないし１：１：０．１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、３９ｍｇ（１００％）の所望の生成物を無色フィルムとして得た。

工程５：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の工程４からの生成物（３９ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液を１−Ｈ−テトラゾール（１４ｍｇ、９８％，０．２０ミリモル）で処理し、懸濁液を室温にて５分間攪拌し、続いて、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（３５μＬ、０．１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて３．５時間攪拌し、−４０℃まで冷却し、ジクロロメタン（１ｍＬ中のｍ−ＣＰＢＡ（３０ｍｇ、最大７７％）の溶液で処理し、続いて、０℃にて２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、５％Ｎａ_２ＳＯ_３（２×１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（２×１５ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１：０ないし１：１：０．１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、３８ｍｇ（２工程７０％）の所望の生成物を白色固体として得た。

工程６：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の工程５からの生成物（３０ｍｇ、０．０３４ミリモル）およびＰｄ−Ｃ（１０％，２０ｍｇ）の混合物を２０時間水素化した（〜５０ｐｓｉ）。濾過によって触媒を除去した後、濾液を濃縮し、残渣をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、室温にて１時間攪拌し、続いて、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびＴＥＡＢ（ｐＨ＝８．０、１Ｍ、２ｍＬ）と共に３０分間攪拌した。有機層を集め、水性相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の２０％乾燥ＨＣｌで処理し、続いて、室温にて１．２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／１Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液，ｐＨ＝８．０、０ないし２０分、０ないし３５％ＣＨ_３ＣＮ；２０ないし２２分、３５ないし６０％ＣＨ_３ＣＮ、２６０ｎｍでモニター）によって精製して、所望の生成物（ｔ_Ｒ＝１４．１分）を得た。生成物を含有する全ての画分を一緒にプールし、水で２ｍＬまで復元し、それにより、（２８８ｎｍにおけるＵＶで測定して）６．１ｍＭの所望のモノホスフェートの溶液を得た。

（実施例Ｃ−３）

４−メチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−モノホスフェート（スキームＣ−１）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例Ｂ−１７（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、これに、テトラゾール（０．５１ミリモル、３５ｍｇ）およびジベンジルジイソプロピルホスホルアミデート（０．１７ミリモル、６１μＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。さらに０．２当量のリン酸化試薬を加え、室温にて２時間攪拌を継続した。次いで、反応を−４０℃まで冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（８０ｍｇ、０．３４ミリモル）を加え、反応を室温まで温めた。反応を１０％水性亜硫酸ナトリウム（３ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてクロロホルム中の０ないし５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、７０ｍｇの所望の生成物を得た。この生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉにて１８時間水素化し、セライトを通す濾過によって触媒を除去し、残渣を水および酢酸エチル（各々２０ｍＬ）に取った。有機層を除去し、水性相を濃縮し、ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラムにて水中グラジエント０ないし１００％ＣＨ_３ＣＮ、ｔ_Ｒ−７．８分）によって精製した。所望の画分を集め、濃縮して、４６ｍｇ（７０％）の所望のホスフェートを得た。

（実施例Ｃ−４）

４−メチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−トリホスフェート（スキームＣ−２）
工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例Ｂ−１７（９５ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＭＭＴｒＣｌ（５５０ｍｇ、９８％、１．７５ミリモル）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ミリモル）およびピリジン（３．２ｍＬ）の混合物を室温にて１９時間攪拌し、続いて、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．２２ミリモル）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ミリモル）、および塩化４−ニトロベンゾイル（１．２２ｇ、９８％、６．４４ミリモル）を加え、室温にて５日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０ないし１：１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、１１０ｍｇ（３４％）の所望の生成物を茶色シロップとして得た。

工程２：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の工程１からの生成物（１０５ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液を０．２Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）で処理し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を０．５水性ＮａＯＨでｐＨ＝５に中和し、続いて、水（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮してアセトニトリルの大部分を除去した。水性混合物をクロロホルム（２×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０：０ないし１：１：０．１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、６００ｍｇ（８１％）の所望の生成物を黄色固体として得た。

工程３：ピリジン（７５μＬ）およびジオキサン（２２０μＬ）の混合液中の工程２からの生成物（５０ｍｇ、０．０６７ミリモル）の懸濁液を、クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（ジオキサン中１Ｍ、８０μＬ）の新たに調製された溶液で処理し、室温にて２０分間攪拌し、続いて、ＤＭＦ（２２０μＬ）およびｎ−ブチルアミン（７０μＬ）中のトリブチルアンモニウムピロフォスフェート（１．６Ｂｕ_３Ｎ・１．０Ｈ_４Ｐ_２Ｏ_７、５１ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液で同時に処理した。透明な溶液が形成され、これを室温にて３０分間攪拌し、Ｐｙ／Ｈ_２Ｏ（９８／２）中の２．８ｍＬの１％Ｉ_２で処理した。５％水性チオ硫酸ナトリウム（２３０μＬ）の添加によって過剰のヨウ素を減少させ、得られた溶液を濃縮乾固した。残渣を濃ＮＨ_４ＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、室温にて一晩攪拌し、続いて、濃縮乾固した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水性相を短時間で真空下で濃縮して、痕跡量のＣＨ_２Ｃｌ_２を除去し、ＴＥＡＢ緩衝液の直線グラジエント（１Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｂＨ＝８．０／Ｈ_２Ｏ、２５０ｍＬ／２５０ｍＬ、０．１ないし１．０）でのＤＥＡＥイオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望のヌクレオチドを含有する画分を合わせ、濃縮した。残渣をＨ_２Ｏに再度溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／０．１Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液，ｐＨ＝８．０、０ないし２０分、０ないし３５％ＣＨ_３ＣＮ；２０ないし２８分、３５ないし１００％ＣＨ_３ＣＮ、２６０ｎｍでモニター）によってさらに精製して、生成物（ｔ_Ｒ＝１５．６分）を得た。所望の画分を一緒にプールし、２ｍＬの水に再度溶解させて、所望のトリホスフェートの（２７８ｎｍにおいてＵＶによって測定して）３．３ｍＭ溶液を得た。

（実施例Ｃ−５）

４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−トリホスフェート（スキームＣ−２）
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例Ｂ−２４（１３８ｍｇ、０．４９ミリモル）およびイミダゾール（１７５ｍｇ、２．５７ミリモル）の混合物をＴＢＤＭＳＣｌ（１３０ｍｇ，０．８６ミリモル）で処理し、続いて、室温にて１７時間攪拌した。この混合物にトリエチルアミン（３．２ｍＬ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ミリモル）、塩化４−ニトロベンゾイル（１．６６ｇ、９８％、８．７６ミリモル）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、さらに２４時間攪拌を継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：０ないし１：１）を用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２６６ｍｇの生成物が得られ、これを次の工程でそのまま用いた。

工程２：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の工程１からの化合物（２６０ｍｇ）の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、さらにフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ）を加え、続いて、室温にて５時間攪拌し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール，１：１：０ないし１：１：０．１）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、４０ｍｇ（１１％，２工程）の所望の生成物を得た。

工程３：ピリジン（５５μＬ）およびジオキサン（１６５μＬ）の混合液中の工程２からの生成物（３７ｍｇ、０．０５１ミリモル）の懸濁液を、クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（ジオキサン中１Ｍ、６０μＬ）の新たに調製した溶液で処理した。反応混合物を室温にて２０分間攪拌し、続いて、ＤＭＦ（１６５μＬ）およびｎ−ブチルアミン（５５μＬ）中のトリブチルアンモニウムピロホスフェート（１．６Ｂｕ_３Ｎ・１．０Ｈ_４Ｐ_２Ｏ_７、３９ｍｇ，０．０８２ミリモル）の溶液で同時に処理した。透明な溶液が形成され、これを室温で３０分間攪拌し、続いて、Ｐｙ／Ｈ_２Ｏ（９８／２）中の２．１ｍＬの１％Ｉ_２で処理した。５％水性チオ硫酸ナトリウム（１７５μＬ）の添加によって過剰の要素を減少させ、得られた溶液を濃縮乾固した。残渣を濃ＮＨ_４ＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、室温にて一晩攪拌し、続いて濃縮乾固した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水性相を短時間で真空下で濃縮して、痕跡量のＣＨ_２Ｃｌ_２を除去し、ＴＥＡＢ緩衝液（１ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｐＨ＝８．０／Ｈ_２Ｏ、０．１ないし１．０）の直線グラジエントでのＤＥＡＥイオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望のヌクレオチドを含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣をＨ_２Ｏに再度溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／０．１Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｐＨ＝８．０、０ないし２０分、０ないし３５％ＣＨ_３ＣＮ；２０ないし２８分、３５ないし１００％ＣＨ_３ＣＮ，２６０ｎｍでモニター）によってさらに精製して、所望のトリホスフェート（ｔ_Ｒ＝１４．７分）を得た。所望の生成物を含有する画分を一緒にプールし、濃縮し、２ｍＬの水に再度溶解させて、トリホスフェートの（２７４ｎＭでのＵＶによって測定して）１．３８ｍＭ溶液を得た。

（実施例Ｃ−６）

（２−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エトキシ）メチルホスホン酸（スキームＣ−３）
工程１：ピリジン（２０ｍＬ）中の実施例Ｂ−３０からの化合物、７−（２−トリチルオキシエチル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（０．５２ｇ、１．２３ミリモル）の攪拌溶液にトリフェニルクロロメタン（０．６８ｇ、２．４６ミリモル）を室温にて加え、混合物を７０℃にて１６時間攪拌した。さらにトリフェニルクロロメタン（６．８ｇ、２４．６ミリモル）を加え、再度、７０℃にて４８時間攪拌した。反応混合物にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過の後、濾液を濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル（０ないし５０％）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、０．７８８ｇ（９６．５％）の所望のトリチル−［７−（２−トリチルオキシエチル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンを無色固体として得た。

工程２：アセトニトリル（１３０ｍＬ）中の工程１からの化合物（７５３ｍｇ、１．１３ミリモル）の化合物の溶液を０．２Ｎ塩酸（６．５ｍＬ、１．３ミリモル）で処理し、続いて、室温にて８時間攪拌した。反応混合物を水性０．５Ｎ ＮａＯＨで中和し、１５０ｍＬの水で希釈し、真空下で濃縮して、アセトニトリルのほとんどを除去した。水性残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過および濃縮の後、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル：メタノール（１：１：０ないし１：１：０．１）を用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、３９４ｍｇ／８３％）の所望の生成物を白色固体として得た。

工程３：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の工程２からの生成物（３４５ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液を、室温にて、水素化ナトリウム（６０％、１３２ｍｇ、３．３ミリモル）で処理し、混合物を１時間攪拌した。この溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（ジ−イソプロポキシホスホノ）メチルトシレート（３４５ｍｇ、０．９８ミリモル）の溶液を加え、室温にて混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和し、水（２×）およびブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン：メタノール（１：１：０ないし１：１：０．１）、次いで、ＣＭＡ−８０を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、１６０ｍｇ（３３％）の所望の生成物を無色フィルムとして得た。

１つのイソプロピル基の喪失１７０ｍｇ（３７％）を持つもう１つの化合物を白色固体として単離した。

双方の化合物の混合物を次の工程で用いた。
工程４：ＤＭＦ（４．８ｍＬ）中の工程３からの生成物（１３９ｍｇ、０．２３ミリモル）および（１４２ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液をトリエチルアミン（０．４２ｍＬ）で処理し、続いて、ヨウ化トリメチルシリル（０．６９ｍＬ、４．８３ミリモル）で処理し、反応混合物のフラスコをアルミニウムホイルで被覆して、光から保護し、室温にて２４時間攪拌した。次いで、それをＴＥＡＢ緩衝液（１３ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびクロロホルム（８５ｍＬ）で希釈し、１時間攪拌した。有機相を集め、水性相をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣を次の工程でそのまま用いた。

工程５：ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中の工程４からの化合物の溶液を濃塩酸（２１ｍＬ）で処理し、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、１０ｍＬの水で処理し、続いて、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水性層を約５ｍＬまで濃縮し、濾過し（０．２μＭ）、ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／０．１Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｐＨ＝８．０、０ないし２０分、０ないし３５％ＣＨ_３ＣＮ；２０ないし２８分、３５ないし１００％ＣＨ_３ＣＮ、２６０ｎｍでモニター）によって精製して、所望の生成物（ｔ_Ｒ＝１４．７４分）を得た。所望の生成物を含有する画分を一緒にプールし、濃縮し、２ｍＬのＨ_２Ｏに再度溶解させ、モノホスフェートの（２７４ｎｍにおけるＵＶによって測定して）１０．４８ｍＭ溶液を得た。

（実施例Ｄ−１）

２−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタン酸メチル（スキームＤ−１）
工程１：−５０℃（ドライアイス／アセトン）におけるＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ、１０７ミリモル）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中のフェノール（２．８６ｇ、３０．３ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（４．２５ｍＬ、３０．４ミリモル）の溶液を１５分間にわたって加えた。１．５時間にわたって温度を１０℃まで上昇させ、室温にて一晩攪拌した。窒素雰囲気下で白色固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣に、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、白色固体を濾過によって再度除去した。濾液の濃縮により８．１ｇのフェニルホスホロジクロリデートが得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
工程２：−７８℃（ドライアイス／アセトン）におけるＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中のＬ−バリン−メチルエステル塩酸塩（２．４ｇ、１４．３６ミリモル）およびフェニルホスホロジクロリデートの溶液に、３０分間にわたって、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のＥｔ_３Ｎ（４．０２ｍＬ、２８．７２ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を−５０ないし−３０℃にて４．５時間さらに攪拌し、次いで、蒸発乾固させた。残渣にＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、窒素下で白色固体を除去した。濾液を濃縮して３．０ｇ（６８％）のフェニルメチルバリンホスホロクロリデートが得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
工程３：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例Ｂ−２４（６３ｍｇ、０．２２５ミリモル）およびＮ−メチルイミダゾール（７４ｍｇ、０．９ミリモル）の溶液に、室温にて、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の工程２からのホスホロクロリデート（１３７ｍｇ，０．４５ミリモル）の溶液を加え、混合物を４時間攪拌した。さらなるホスホロクロリデート（１３７ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＮ−メチルイミダゾール（７４ｍｇ、０．９ミリモル）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ_３中の０ないし５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのカラムで残渣を精製して、２８ｍｇ（２３％）の所望の生成物を白色固体として得た。融点５８ないし６２℃

（実施例Ｄ−２）

２−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸メチル（スキームＤ−１）
この化合物は、Ｌ−アラニン−メチルエステル塩酸塩をＬ−バリン−メチルエステル塩酸塩の代わりにこの調製で用いた以外は、実施例Ｄ−１と同様に調製した。収率（４８％）

（実施例Ｄ−３）

ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）（スキームＤ−２）
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例Ｂ−２４（０．１６ｇ、０．６ミリモル）の溶液に、テトラゾール（１２０ｍｇ、１．８ミリモル）および２，２−ジメチル−チオプロピオン酸のＳ−｛ジイソプロピルアミノ−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルスルファニル）−エトキシ］−ホスファニルオキシメチル｝エステル（０．５１ｇ、１．２ミリモル）を滴下し、続いて、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を−４０℃まで冷却した後、７０％ｍ−クロロ過安息香酸（０．２７ｇ、０．７ミリモル）を加え、残渣を室温まで温め、水性１０％亜硫酸ナトリウム（３ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過の後、濾液を濃縮し、溶離剤としてクロロホルム中の０ないし１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムで残渣を精製して、９０ｍｇ（２０％）の所望の生成物を得た。

（実施例Ｄ−４）

ジエタンチオン酸Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）（スキームＤ−２）
この化合物は、実施例Ｂ−２４およびチオ酢酸のＳ−｛２−［（２−アセチルスルファニル−エトキシ）−ジイソプロピルアミノ−ホスファニルオキシ］−エチル｝エステルを用い、実施例Ｄ−３と同様にして調製した。収率８．６ｍｇ（３％）

（実施例Ｄ−５）

ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（３，４−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）（スキームＤ−２）
この化合物は、実施例Ｂ−１３からの化合物、および２，２−ジメチル−チオプロピオン酸のＳ−｛ジイソプロピルアミノ−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルスルファニル）−エトキシ］−ホスファニルオキシメチル｝エステルを用い、実施例Ｄ−３と同様にして調製した。収率１５ｍｇ（１３％）

（実施例Ｄ−６）

ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−５−（４−（メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）（スキームＤ−２）
この化合物は、実施例Ｂ−１７からの化合物、および２，２−ジメチル−チオプロピオン酸のＳ−｛ジイソプロピルアミノ−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルスルファニル）−エトキシ］−ホスファニルオキシメチル｝エステルを用い、実施例Ｄ−３と同様にして調製した。収率１０７ｍｇ（４８％）

（実施例Ｄ−７）

ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（５−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）（スキームＤ−２）
この化合物は、実施例Ｂ−２１からの化合物、および２，２−ジメチル−チオプロピオン酸のＳ−｛ジイソプロピルアミノ−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルスルファニル）−エトキシ］−ホスファニルオキシメチル｝エステルを用い、実施例Ｄ−３と同様にして調製した。収率２８ｍｇ（３３％）

（実施例Ｄ−８）
以下に、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬投与形態を説明する。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロースナトリウム １２．０
マイクロクリスタリンセルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０

（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ ２０．０
マイクロクリスタリンセルロース ４１０．０
澱粉 ５０．０
ナトリウム澱粉グリコレート １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０

（ｉｉｉ）カプセル ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝ １０．０
コロイド状ニ酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
プレゼラチン化澱粉 １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０

（ＩＶ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １．０
二塩基性リン酸ナトリウム １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨを７．０ないし７．５に調整） ｑ．ｓ．
注射用水 ｑ．ｓ．ａｄ １ｍＬ

（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール４００ ２００．０
０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨを７．０ないし７．５に調整） ｑ．ｓ．
注射用水 ｑ．ｓ． ａｄ １ｍＬ

（ＶＩ）エアロゾル ｍｇ／カン
化合物Ｘ＝ ２０．０
オレイン酸 １０．０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０
前記処方は、医薬分野でよく知られた慣用的な手法によって得ることができる。

全ての刊行物、特許、および特許書類は、個々に引用により一体化させるように、ここに引用して一体化させる。本発明を、種々の特別なおよび好ましい具体例および技術を参照して記載してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内に留まりつつ、多くの変形および修飾を成すことができるのは理解されるべきである。

Claims (64)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグであって、ここで、
   ＹはＯまたはＳであり；
   ＲはＯＲ_３、ＳＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４、ＮＲ_３ＮＲ_４Ｒ_５、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ_３）ＣＯ_２Ｒ_４、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−アリール、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲ_３、ＣＯＮＲ_３Ｒ_４、ＮＨＣ（＝ＮＲ_３）ＮＨＲ_４、ＮＲ_３ＯＲ_４、ＮＲ_３ＮＯ，ＮＨＣＯＮＨＲ_３，ＮＲ_３Ｎ＝ＮＲ_４、ＮＲ_３Ｎ＝ＣＨＲ_４、ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、ＮＲ_３Ｃ（Ｓ）ＮＲ_４Ｒ_５、ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４，ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_３，ＮＲ_３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_４Ｒ_５，ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４ＮＲ_５ＮＲ_６，Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３，ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ_３、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲ_３Ｒ_４、ＳＮＲ_３Ｒ_４、Ｓ−ＯＮＲ_３Ｒ_４、またはＳＯ_２ＮＲ_３Ｒ_４であり；
   ｎは０ないし５であり；
   Ｒ^１はＨ、ＮＲ_３Ｒ_４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ_３、ＳＲ_３、ＮＨＣＯＲ_３、ＮＨＳＯ_２Ｒ_３、ＮＨＣＯＮＨＲ_３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ_３Ｒ_４またはＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４であり；
   Ｒ^２はヌクレオシド糖基であり；そして
   Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、置換されたアリール、アシル、置換されたアシル、ＳＯ_２−アルキルおよびＮＯよりなる群から選択され；あるいはＲ_３およびＲ_４はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；あるいはＲ_４およびＲ_５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
   但し、Ｒが−ＮＲ_２、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＳＣＨ_３であり；Ｒ^１が水素であり；およびＲ^２が非−リン酸化リボースである場合、ＹはＳではなく；Ｒが−ＮＨ_２であり；Ｒ^１が水素であり；およびＲ^２が非−リン酸化リボースである場合もＹはＯではない、
   式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
2. ＹがＯである、請求項１記載の化合物。
3. ＹがＳである、請求項１記載の化合物。
4. ＲがＯＲ_３、Ｃｌ、ＳＲ_３、ＮＲ_３Ｒ_４またはＮＲ_３ＮＲ_４Ｒ_５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒがヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ、ヒドラジノ、１−メチルヒドラジノ、アゼチジノまたはピロリジノである、請求項１ないし３いずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^１がＨまたはＮＲ_３Ｒ_４である、請求項１ないし５いずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^２が：
   

   

   であり、ここで、
   Ｒ_７はＨ、ＯＲ_１４、Ｎ_３、ＮＨ_２、またはＦであり；およびＲ’_７はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、または置換されたアルキニルであり；あるいはＲ_７およびＲ’_７は一緒になって＝ＣＨ_２、＝ＣＨＦとなってよく；ここで、Ｒ_７およびＲ’_７は共にはＯＨではなく；およびＲ_７およびＲ’_７の一方がＮＨ_２である場合、他方はＯＨではなく；およびＲ_７およびＲ’_７の一方がＮ_３である場合、他方はＯＨではなく；
   Ｒ_８はＨ、ＯＲ_１４、Ｎ_３、ＮＨ_２、またはＦであり；およびＲ’_８はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、または置換されたアルキニルであり；あるいはＲ_８およびＲ’_８は一緒になって＝ＣＨ_２、＝ＣＨＦとなってよく；ここで、Ｒ_８およびＲ’_８は共にはＯＨではなく；およびＲ_８およびＲ’_８の一方がＮＨ_２である場合、他方はＯＨではなく；かつＲ_８およびＲ’_８の一方がＮ_３である場合、他方はＯＨではなく；
   Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、またはＮ_３であり；
   Ｒ’_９はＣＨ_２ＯＲ_１４、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ_２ＯＨ、
   

   

   であり；
   Ｒ_１０およびＲ_１１は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３であり；
   Ｒ_１２はＮ連結アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ_２アルキル）であり；および
   Ｒ_１４はＨであり；
   ｎは２ないし５であり；および
   ｍは１０ないし２０である、
   請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^２が：
   

   

   から選択される、請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^２が：
   

   

   であり、ここで、
   Ｒ_７はＨ、ＯＲ_１４、Ｎ_３、ＮＨ_２、またはＦであり；およびＲ’_７はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、または置換されたアルキニルであり；あるいはＲ_７およびＲ’_７は一緒になって＝ＣＨ_２、＝ＣＨＦであってよく；ここで、Ｒ_７およびＲ’_７は共にはＯＨではなく；かつＲ_７およびＲ’_７の一方がＮＨ_２である場合、他方はＯＨであり；およびＲ_７およびＲ’_７の一方がＮ_３である場合、他方はＯＨではなく；
   Ｒ_８はＨ、ＯＲ_１４、Ｎ_３、ＮＨ_２、またはＦであり；およびＲ’_８はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、または置換されたアルキニルであり；あるいはＲ_８およびＲ’_８は一緒になって＝ＣＨ_２、＝ＣＨＦであってよく；ここで、Ｒ_８およびＲ’_８は共にはＯＨではなく；かつＲ_８およびＲ’_８の一方がＮＨ_２である場合、他方はＯＨではなく；およびＲ_８およびＲ’_８の一方がＮ_３である場合、他方はＯＨではなく；
   Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、またはＮ_３であり；
   Ｒ’_９はＣＨ_２ＯＲ_１４、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ_２ＯＨ、
   

   

   であり；
   Ｒ_１０およびＲ_１１は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３であり；
   Ｒ_１２はＮ連結アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ_２アルキル）であり；
   Ｒ_１４はＨであり；
   ｎは２ないし５であり；および
   ｍは１０ないし２０である、
   請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^２が：
    

    

    から選択される、請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ^２が：
    

    

    であり、ここで、
    Ｒ_７’’はアルキルまたは置換されたアルキルであり；
    Ｒ_１０およびＲ_１１は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３であり；
    Ｒ_１２はＮ連結アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ_２アルキル）であり；
    Ｒ_１３はＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２であり；および
    Ｒ_１４はＨである、
    請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ^２が：
    

    

    である、請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
13. Ｒ^２が：
    

    

    であり、ここで、
    Ｒ_７はＨ、ＯＲ_１４、Ｎ_３、ＮＨ_２、またはＦであり；およびＲ’_７はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、または置換されたアルキニルであり；あるいはＲ_７およびＲ’_７は一緒になって＝ＣＨ_２、＝ＣＨＦであってよく；ここで、Ｒ_７およびＲ’_７は共にはＯＨではなく；およびＲ_７およびＲ’_７の一方がＮＨ_２である場合、他方はＯＨではなく；およびＲ_７およびＲ’_７の一方がＮ_３である場合、他方はＯＨではなく；
    Ｒ_８はＨ、ＯＲ_１４、Ｎ_３、ＮＨ_２、またはＦであり；およびＲ’_８はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、または置換されたアルキニルであり；あるいはＲ_８およびＲ’_８は一緒になって＝ＣＨ_２、＝ＣＨＦであってよく；ここで、Ｒ_８およびＲ’_８は共にはＯＨではなく；およびＲ_８およびＲ’_８の一方がＮＨ_２である場合、他方はＯＨではなく；およびＲ_８およびＲ’_８の一方がＮ_３である場合、他方はＯＨではなく；
    Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、またはＮ_３であり；
    Ｒ’_９はＣＨ_２ＯＲ_１４、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ_２ＯＨ、
    

    

    であり；
    Ｒ_１０およびＲ_１１は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３であり；
    Ｒ_１２はＮ連結アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ_２アルキル）であり；および
    Ｒ_１４はＨであり；
    ｎは２ないし５であり；および
    ｍは１０ないし２０である、
    請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
14. Ｒ^２が：
    

    

    から選択される、請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
15. Ｒ^２が：
    

    

    であり、ここで、
    Ｒ_７はＨ、ＯＲ_１４、Ｎ_３、ＮＨ_２、またはＦであり；およびＲ’_７はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、または置換されたアルキニルであり；あるいはＲ_７およびＲ’_７は一緒になって＝ＣＨ_２、＝ＣＨＦであってよく；ここで、Ｒ_７およびＲ’_７は共にはＯＨではなく；およびＲ_７およびＲ’_７の一方がＮＨ_２である場合、他方はＯＨではなく；およびＲ_７およびＲ’_７の一方がＮ_３である場合、他方はＯＨではなく；
    Ｒ_８はＨ、ＯＲ_１４、Ｎ_３、ＮＨ_２、またはＦであり；およびＲ’_８はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｏアルキル、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニルまたは置換されたアルキニルであり；あるいはＲ_８およびＲ’_８は一緒になって＝ＣＨ_２、＝ＣＨＦであってよく；ここで、Ｒ_８およびＲ’_８は共にはＯＨではなく；およびＲ_８およびＲ’_８の一方がＮＨ_２である場合、他方はＯＨではなく；およびＲ_８およびＲ’_８の一方がＮ_３である場合、他方はＯＨではなく；
    Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、またはＮ_３であり；
    Ｒ’_９はＣＨ_２ＯＲ_１４、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ_２ＯＨ、
    

    

    であり；
    Ｒ_１０およびＲ_１１は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３であり；
    Ｒ_１２はＮ連結アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ_２アルキル）であり；および
    Ｒ_１４はＨであり；
    ｎは２ないし５であり；および
    ｍは１０ないし２０である、
    請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
16. Ｒ^２が：
    

    

    である、請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
17. Ｒ^２が：
    

    

    であり、ここで、
    Ｒ_９はＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、またはＮ_３であり；
    Ｒ’_９はＣＨ_２ＯＲ_１４、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨＦＯＨ、ＣＦ_２ＯＨ、
    

    

    であり；
    Ｒ_１０およびＲ_１１は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたアリール、アシルオキシアルキル、または（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３であり；
    Ｒ_１２はＮ連結アミノ酸残基（例えば、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ_２アルキル）であり；
    Ｒ_１３はＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２であり；
    Ｒ_１４はＨであり；
    ｎは２ないし５であり；および
    ｍは１０ないし２０である、
    請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
18. Ｒ^２が：
    

    

    である、請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物。
19. Ｒ^２がリボース、２−メチルリボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースである、請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
20. Ｒ^２がチオリボース、２−デオキシチオリボース；２−デオキシ−２−フルオロチオリボース；チオアラビノース；２−デオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシチオリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロチオアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロチオリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロチオリボース；または２，３−ジデオキシ−３−アジドチオリボースである、請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグ。
21. Ｒ^２が４−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−２−エン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタ−４−エン；３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンテン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−メチレンシクロペンタン；４−ヒドロキシメチルシクロペンタン、２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン；または２，３−ジヒドロキシメチルシクロブタンである、請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
22. Ｒ^２が４−ヒドロキシメチル−ピロリジン；２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２／３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピロリジン；または３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジンである、請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
23. Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６が、独立して、Ｈ、アルキル、および置換されたアルキルよりなる群から選択され；あるいはＲ_３およびＲ_４はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；あるいはＲ_４およびＲ_５がそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する、請求項１ないし２２いずれか一項に記載の化合物。
24. 式ＩＩ：
    

    

    の化合物、または医薬上許容される塩またはそのプロドラッグであって、ここで、
    Ｒ^１００はアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、そのＲ^１００は置換されていなくても、置換されていてもよく；
    Ｒ^１０１はＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、またはベンゾイルであり；
    Ｒ^１０２はＨ、ＯＨ、Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−Ｏベンゾイル、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｎ_３、ＣＨ_２Ｎ_３、またはＮＨ_２であり；
    Ｒ^１０３はＨ、ＯＨ、またはＮＨ_２であり；但し、Ｒ^１０２および^１０３は、水素を除いては共には同一の基にはなり得ず；
    Ｒ^１０４はＮＲ^１１０Ｒ^１１１、ＮＲ^１１０−ＮＲ^１１１Ｒ^１１２、ＮＲ^１１０Ｎ＝ＮＲ^１１１、ＮＲ^１１０Ｎ＝ＣＨＲ^１１１、ＮＲ^１１０Ｎ＝Ｏ、ＮＲ^１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１１Ｒ^１１２、ＮＲ^１１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ^１１１Ｒ^１１２、ＮＲ^１１０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１１１Ｒ^１１２、ＮＲ^１１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１１ＮＲ^１１２Ｒ^１１３、ＮＲ^１１０ＯＲ^１１１、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１０、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^１１０、Ｏ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏアリール、ＯＮＲ^１１０Ｒ^１１１、Ｓ−ＮＲ^１１０Ｒ^１１１、Ｓ−ＯＮＲ^１１０Ｒ^１１１、またはＳＯ_２ＮＲ^１１０Ｒ^１１１であり；
    Ｒ^１０５はＨ、ＮＨ_２、ハロゲン、Ｎ_３、ＮＨＲ^１０６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０６、ＮＲ^１１０Ｒ^１１１、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１０６、ＮＨＣＯＮＨＲ^１０６、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^１０６、ＣＨ_２ＮＨＲ^１０６、ＮＨＮＨ_２、ＣＮ、アルキル、アルキニル、ＣＨ_２アリール、ＯＨ、またはＳＲ^１０６であり；
    Ｒ^１０６はＨまたはアルキルであり；
    Ｚ^１００はＯＨ、−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０７）Ｒ^１０８、−ＣＨ_２−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０７）Ｒ^１０８、−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、または−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］_ｎ−Ｈであり；
    ホスホン酸またはリン酸におけるＲ^１０７およびＲ^１０８は、独立して、生理条件下で分解されるべき保護されているか、もしくは保護されていない、置換もしくは非置換のヒドロキシル基を表し；
    Ｒ^１０９は生理条件下で分解されるべき基で保護または置換され得るヒドロキシル基であり；
    Ｒ^１１０、Ｒ^１１１、Ｒ^１１２およびＲ^１１３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、アシル、置換されたアシル、ＳＯ_２−アルキル、ＮＨ_２、ＯＨまたはＮＯであり；
    Ｒ^１１４はＨ、アルキル、置換されたアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０９、アリール、置換されたアリール、または複素環であり；
    ｎは０ないし３であり；
    ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ_２であり；
    ＷはＣＲ^１１４、Ｎ、またはＣ−ハロであり；および
    ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ^１１４である、
    式ＩＩの化合物、または医薬上許容される塩またはそのプロドラッグ。
25. ＹがＯまたはＳである、請求項２４記載の化合物。
26. ＹがＯまたはＳであり；Ｚ^１００がＯＨ、−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０７）Ｒ^１０８、−ＣＨ_２−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０７）Ｒ^１０８、−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］_ｎ−Ｈ、または−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０９）Ｏ−］_ｎ−Ｈであり；およびＲ^１０７およびＲ^１０８が各々Ｈである、請求項２４記載の化合物。
27. Ｒ^１００がアルキルであり；Ｒ^１０１がＨであり、Ｒ^１０２がＯＨであり；Ｒ^１０３がＨであり；Ｒ^１０４がＮＲ^１１０Ｒ^１１１またはＮＲ^１１０−ＮＲ^１１１Ｒ^１１２であり；Ｒ^１０５がＨまたはＮＨ_２であり；Ｒ^１１０、Ｒ^１１１、Ｒ^１１２およびＲ^１１３が独立して、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、またはシクロアルキルであり；およびＺ^１００がＯＨである、請求項２４記載の化合物。
28. Ｒ^２が以下の式：
    

    

    を有し、ここで、
    Ｒ^３００はアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、または置換されたアルキニルであり；
    Ｒ^３０１がＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、またはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｒ^３０２は、Ｈ、ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、ベンゾイルオキシ、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｎ_３、ＣＨ_２Ｎ_３またはＮＨ_２であり；
    Ｒ^３０３はＨ、ＯＨ、またはＮＨ_２であり；
    但し、Ｒ^３０２およびＲ^３０３は水素を除いて同一の基ではあり得ず；
    ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ_２であり；
    Ｚ^３００は−Ｏ−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ^３０８、または−ＣＨ_２−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^３０７）Ｏ−］_ｎ−Ｒ^３０８であり；
    各Ｒ^３０７は独立して、ＯＨ、−Ｏアルキル、または−ＯＣ（Ｏ）アルキルであり；
    各Ｒ^３０８は独立して、Ｈ、アルキル、または−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；および
    ｎは、０，１、２または３である、
    請求項１記載の化合物。
29. ４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−エチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−イソプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；または４−ｎ−プロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジンである、請求項１記載の化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
30. ４−シクロプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アゼチジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ピロリジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−メトキシ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−［（Ｎ−１−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ］−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−［（Ｎ−１−メチル）ヒドラジノ］−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アミノエチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ヒドラジノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；（（２Ｓ，５Ｒ）−（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ビリミジン−７−イル）−４−メチル−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）メタノール；２−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２，４−ジアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−エチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−α−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−β−（２’−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン；４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−α−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；（シス）（４−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタ−２−エニル）メタノール；（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−テトラヒドロチオフェン−２−イル）メタノール；２−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−３，４−ジオール；２−アミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ビリミジン−４（３Ｈ）−オン；
    ７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−モノホスフェート；２−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−５’−モノホスフェート；４−メチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−モノホスフェート；４−メチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−トリホスフェート；４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−トリホスフェート；（２−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）エトキシ）メチルホスホン酸；２−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタン酸メチル；２−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）−ホスホリルアミノ）プロピオン酸メチル；ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）；ジエタンチオン酸Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）；ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（３，４−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）；ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−５−（４−メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）；ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（５−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）；である、請求項１記載の化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
31. ４−メトキシ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−［（Ｎ−１−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ］−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−［（Ｎ−１−メチル）ヒドラジノ］−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アミノエチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ヒドラジノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２，４−ジアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−エチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−α−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−チオン；４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−α−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；２−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−３，４−ジオール；７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−モノホスフェート；２−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−５’−モノホスフェート；４−メチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−モノホスフェート；４−メチルアミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−トリホスフェート；４−アミノ−７−β−（２’−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５’−トリホスフェート；２−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ビリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェノキシ）−（ホスホリルアミノ）−３−メチルブタン酸メチル；２−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ビリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェノキシ）−（ホスホリルアミノ）プロピオン酸メチル；ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）；ジエタンチオン酸Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（５−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ビリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）；ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（３，４−ジヒドロキシ−５−（４−メトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）；ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−５−（４−（メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）；ビス（２，２−ジメチルプロパンチオン酸）Ｓ，Ｓ’−２，２’−（５−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）である、請求項２８記載の化合物；またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。
32. プロドラッグである、請求項１ないし３１いずれか一項に記載の化合物。
33. １以上のモノ−、ジ−、またはトリ−ホスフェート基を含む請求項１ないし３１いずれか一項に記載の化合物。
34. １以上のモノ−ホスフェート基を含む請求項１ないし３１いずれか一項に記載の化合物。
35. プロドラッグである、請求項３３または３４記載の化合物。
36. 前記モノ−、ジ−、またはトリ−ホスフェート基からの１以上のペンダントヒドロキシル基がアルコキシ、置換されたアルコキシ、アリールオキシ、または置換されたアリールオキシ基に変換されている、請求項３５記載の化合物。
37. 前記モノ−、ジ−、またはトリ−ホスフェート基からの１以上のペンダントヒドロキシル基が基Ｒ_ｙ−Ｏ−に変換されており；ここで、各Ｒ_ｙは独立して、１ないし２０炭素の分岐もしくは非分岐の、飽和鎖もしくは不飽和鎖であり、ここで、該炭素原子の１以上は所望により−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられており、ここで、該炭素原子の１以上は所望によりオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で置換されている、請求項３５記載の化合物。
38. 前記モノ−、ジ−、またはトリ−ホスフェート基からの１以上のペンダントヒドロキシル基が基Ｒ_ｚ−Ｎ−に置き換えられており；ここで、各Ｒ_ｚはアミノ酸の残基である、請求項３５記載の化合物。
39. 前記アミノ酸が天然アミノ酸である、請求項３８記載の化合物。
40. 式：
    

    

    の１つ以上の基を含む請求項３５に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ_１５はＨ、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、またはアミノ酸であり；
    Ｒ_１６はＨ、所望により置換されていてもよい単環アリール、または所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールであり；およびＲ_１７はＨ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ_２０、−ＣＯＮ（Ｒ_２１）_２、−ＣＯ_２Ｒ_２０、−ＳＯ_２Ｒ_２０、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２１）_２、−ＯＲ_２１、−ＳＲ_２１、−Ｒ_２１、−Ｎ（Ｒ_２１）_２、−Ｏ−ＣＯＲ_２０、−Ｏ−ＣＯ_２Ｒ_２０、−ＳＣＯＲ_２０、−Ｓ−ＣＯ_２Ｒ_２０、−ＮＨＣＯＲ_２１、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_２１、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ_２２、または−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＲ_２２であり；あるいはＲ_１６およびＲ_１７はさらなる３ないし５の原子を介して結合して、該リンに結合したＯに対してベータおよびガンマ位におけるアリール基に縮合した、所望により１つのへテロ原子を含有してもよい、環状基を形成し；あるいはＲ_１７およびＲ_１８は以下に記載するように結合され；
    Ｒ_１８およびＲ_１９は、各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、所望により置換されていてもよい単環アリールまたは所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールであり；あるいはＲ_１８およびＲ_１９はさらなる２ないし５の原子を介して結合し、所望により０ないし２のヘテロ原子を含有してもよい、環状基を形成し；あるいはＲ_１７およびＲ_１８はさらなる３ないし５の原子を介して結合し、所望により１つのヘテロ原子を含有してもよい、環状基を形成し、およびＲ_１９はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、所望により置換されていてもよい単環アリールまたは所望により置換されていてもよい単環へテロアリールであり；
    Ｒ_２０はアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
    Ｒ_２１はＨ、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり；
    Ｒ_２２はＨ、または低級アシルであり；
    ｎは２ないし５の整数であり；
    ｍは１０ないし２０の整数であり；および
    ｐは２ないし３の整数である、
    化合物。
41. 請求項１ないし４０いずれか一記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
42. さらに、１以上のさらなる抗ウイルス剤を含む請求項４１記載の組成物。
43. 前記１以上の抗ウイルス剤がリバビリン、レボビリン、ビラミジン、サイモシンアルファ−１、セリンプロテアーゼの阻害剤、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼの阻害剤、インターフェロン−αおよびＰＥＧ化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）から選択される、請求項４２記載の組成物。
44. さらに、１以上のさらなるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を含む請求項４１ないし４３いずれか一項に記載の組成物。
45. さらに、１以上のプロテアーゼ阻害剤を含む請求項４１ないし４４いずれか一項に記載の組成物。
46. さらに、リバビリンを含む請求項４１ないし４５いずれか一項に記載の組成物。
47. さらに、インターフェロン−αまたはＰＥＧ化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）を含む請求項４１ないし４６いずれか一項に記載の組成物。
48. さらに、１以上の抗癌剤を含む請求項４１記載の組成物。
49. 前記１以上の抗癌剤がアルキル化剤、抗代謝産物剤、天然産物およびホルモン剤から選択される、請求項４８記載の組成物。
50. 有効量の、請求項１ないし４０いずれか一項に記載の化合物、または請求項４１ないし４７いずれか一項に記載の組成物を動物に投与することを含む、動物においてウイルス感染を治療する方法。
51. 前記ウイルス感染がＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡおよびＢ、ライノ、エコー、天然痘、エボラ、および西ナイルウイルスよりなる群から選択される、請求項５０記載の方法。
52. 前記ウイルスがＨＣＶである、請求項５０記載の方法。
53. さらに、１以上のさらなるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を前記動物に投与することを含む請求項５０ないし５２いずれか一項に記載の方法。
54. さらに、１以上のプロテアーゼ阻害剤を前記動物に投与することを含む請求項５０ないし５３いずれか一項に記載の方法。
55. さらに、リバビリンを前記動物に投与することを含む請求項５０ないし５４いずれか一項に記載の方法。
56. さらに、インターフェロン−αまたはＰＥＧ化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）を前記動物に投与することを含む請求項５０ないし５５いずれか一項に記載の方法。
57. 有効量の請求項１ないし４０いずれか一項に記載の化合物、または請求項４１および４８ないし４９いずれか一項に記載の組成物を動物に投与することを含む、動物において癌を治療する方法。
58. １以上のさらなる抗癌化合物を投与する、請求項５７記載の方法。
59. 前記動物がヒトである、請求項５０ないし５８いずれか一項に記載の方法。
60. イン・ビトロまたはイン・ビボでウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを、有効阻害量の請求項１ないし４０いずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法。
61. 前記ウイルスポリメラーゼがＲｄＲｐである、請求項６０記載の方法。
62. 医学療法で用いられる、請求項１ないし４０いずれか一項に記載の化合物。
63. 動物においてウイルス感染を治療するのに有用な医薬を調製するための、請求項１ないし４０いずれか一項に記載の化合物の使用。
64. 動物において癌を治療するのに有用な医薬を調製するための、請求項１ないし４０いずれか一項に記載の化合物の使用。