JP2008514595A

JP2008514595A - 化合物、それを含有する組成物、その製造及びその使用ｉｉ

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Publication number: JP2008514595A
Application number: JP2007533435A
Authority: JP
Inventors: ジョン・ウェイ; クレア・ミルバーン; エレン・デフォセ; ダニエル・パージェ; サンジャイ・スリヴァスターヴァ; クリストファー・ウォールポール; ホワ・ヤン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-09-24
Filing date: 2005-09-22
Publication date: 2008-05-08
Also published as: WO2006033633A1; CA2582512A1; AU2005287429A1; EP1797070A1

Abstract

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩：（Ｉ）[式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＧは、明細書中で定義されるとおりであり、塩も同様である]、及びこれらの化合物を含む医薬組成物が製造される。これらは、治療において、特に疼痛の管理において有用である。
【化１】

Description

本発明は、治療用化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びその使用に関する。詳細には、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の処置において有効であり得る化合物に関する。

疼痛管理は、長年研究されてきた。アゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニストを含むカンナビノイド受容体（例えばＣＢ₁受容体、ＣＢ₂受容体）リガンドが、様々な動物モデルにおいてＣＢ₁および／またはＣＢ₂受容体と相互作用することによって疼痛の緩和をもたらすことが知られている。一般に、ＣＢ₁受容体が主に中枢神経系に局在するのに対し、ＣＢ₂受容体は主に末梢に局在し、そして主に免疫系から誘導される細胞および組織に限定される。

ＣＢ₁受容体アゴニスト、例えばΔ⁹−テトラヒドロカンナビノール（Δ⁹−ＴＨＣ）及びアナンダミド（ａｎａｄａｍｉｄｅ）は、動物における抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、これらは望ましくないＣＮＳ副作用、例えば精神活性副作用、乱用可能性、薬物依存性及び薬物耐性などを生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、ＣＮＳに位置するＣＢ₁受容体により媒介されることが知られている。しかし、末梢部位で作用するか又はＣＮＳへの暴露が限られているＣＢ₁アゴニストがインビボプロファイルを全体的に非常に改善し、ヒト又は動物における疼痛を管理できることを示唆する一連の証拠がある。

従って、望ましくないＣＮＳ副作用を低減又は最小化して疼痛を管理するか又は他の関連する症状もしくは疾患を処置するのに有用であり得る新しいＣＢ₁受容体リガンド（例えばアゴニスト）に対する要求が存在する。

本発明は、疼痛及び／又は他の関連する症状若しくは疾患を処置する際に有用であり得るＣＢ₁受容体リガンドを提供する。
単独又は接頭辞として使用される用語「Ｃ_m-n」又は「Ｃ_m-n基」とは、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するあらゆる基を指す。

用語「アルキル」とは、１〜約１２個の炭素原子を含む飽和一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキルの例証的な例としては、限定されないが、Ｃ_1-4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。

用語「シクロアルキル」とは、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む飽和一価の環含有炭化水素基を指す。シクロアルキルの例としては、限定されないが、Ｃ_3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、並びに飽和の環式及び二環式のテルペン類が挙げられる。シクロアルキルは、非置換であっても１つ若しくは２つの適切な置換基で置換されてもよい。好ましくは、シクロアルキルは単環式環又は二環式環である。

用語「アルコキシ」とは、一般式−Ｏ−Ｒの基を指し、ここでＲはアルキルである。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、及びイソブトキシが挙げられる。

単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環」とは、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより独立して選択される１つ又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む環含有構造又は環含有分子を指す。複素環は飽和でも、１つ又はそれ以上の二重結合を含有する不飽和でもよく、そして複素環は１つより多くの環を含有してもよい。複素環が１つより多い環を含有する場合、これらの環は縮合していても非縮合でもよい。縮合環は、一般的にそれらの間に２つの原子を共有する少なくとも２つの環を指す。複素環は、芳香族の特徴を有していてもよいし、芳香族の特徴を有さなくてもよい。

複素環としては、例えば、単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。

さらに、複素環は、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾール、及び１,３,４− オキサジアゾールを含む。

さらに、複素環は、多環式複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンを包含する。

上記の多環式複素環に加えて、複素環は、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通の１つより多くの結合及び両方の環に共通の２つより多くの原子を含む多環式複素環を含む。このような架橋複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン及び７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンが挙げられる。
好ましくは、複素環は多環式又は二環式環であり、より好ましくは、環が２〜６個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む単環式環（本明細書ではＣ_2-6複素環と呼ぶ）である。

単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子並びに少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素、及び硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そして不飽和を有さない、単環式又は多環式の環を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、１つ又は２つの適切な置換基で置換されてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は二環式の環であり、より好ましくは、環が２〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む単環式環（本明細書ではＣ_2-5ヘテロシクロアルキルと呼ぶ）である。

用語「ヘテロシクリル」とは、１つの水素を除くことにより複素環から誘導される一価基を指す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
「アシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを指し、ここでＲはアルキルである。Ｃ_2-5アシル基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、２,２−ジメチルプロピオニル、及びメチル−プロピオニルが挙げられる。
「連結する」、「連結された」又は「連結」は、他に明記されない限り、共有結合で連結されるか又は結合されることを意味する。

一局面において本発明の実施態様は、式Ｉ：

［式中
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ₂−より選択され；
Ｒ¹は、Ｃ_2-6ヘテロシクリルであり、ここで該Ｃ_2-6ヘテロシクリルは、該Ｃ_2-6ヘテロシクリル環上に少なくとも１つの窒素を含み、該少なくとも１つの窒素のうちの１つは、式Ｉのスルホニル基に直接連結しており、そして前記Ｃ_2-6ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ⁵Ｒ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵Ｒ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ_1-6アルコキシ、及びＣ_1-6アルキルアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、ここで前記Ｒ⁵、Ｒ⁶は、−Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6ヘテロシクリル、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキルより独立して選択され；そして
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、フルオロ及びメチルより独立して選択される］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。

別の実施態様において、この化合物は、式中
Ｇが−Ｏ−及び−ＣＦ₂−より選択され；
Ｒ¹がＣ_2-6ヘテロシクロアルキルであり、ここで該Ｃ_2-6ヘテロシクロアルキルは、該Ｃ_2-6ヘテロシクロアルキル環上に少なくとも１つの窒素を含み、該少なくとも１つの窒素のうちの１つは式Ｉのスルホニル基に直接連結しており、そして前記Ｃ_2-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ⁵Ｒ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵Ｒ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ_1-6アルコキシ、及びＣ_1-6アルキルアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、ここで前記Ｒ⁵、Ｒ⁶は、−Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-5ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキルより独立して選択され；そして
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、フルオロ及びメチルより独立して選択される、
式Ｉの化合物である。

本発明の別の実施態様は、式中
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ₂−より選択され；
Ｒ¹は、Ｃ_3-5ヘテロシクロアルキル及びＣ_2-5ヘテロアリールより選択され、ここで該Ｃ_3-5ヘテロシクロアルキル又はＣ_2-5ヘテロアリールは、該Ｃ_3-5ヘテロシクロアルキル環又はＣ_2-5ヘテロアリール環上にそれぞれ少なくとも１つの窒素を含み、該少なくとも１つの窒素のうちの１つは、式Ｉのスルホニル基に直接連結しており、そして前記Ｃ_3-5ヘテロシクロアルキル及びＣ_2-5ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、及びＣ_2-5アシルアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、フルオロ及びメチルより独立して選択される、
式Ｉの化合物を提供する。

本発明のさらなる実施態様は、式中
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ₂−より選択され；
Ｒ¹は、ピペリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、及びイソオキサゾリジニルより選択され、ここで該ピペリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、及びイソオキサゾリジニルは、フルオロ及びＣ_2-5アシルアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が同一であることを条件として、フルオロ及びメチルより選択される、
式Ｉの化合物を提供する。

本発明のなおさらなる実施態様は、式中
Ｇは−Ｏ−及び−ＣＦ₂−より選択され；
Ｒ¹は、

より選択され；ここで上記

は、フルオロ、

より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；そして
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が同一であることを条件として、フルオロ及びメチルより選択される、
式Ｉの化合物を提供する。

本発明のさらなる実施態様は、

及び，その薬学的に許容しうる塩より選択される化合物を提供する。

別の実施態様において、式Ｉの化合物は：
Ｎ−（１−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルモルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−（１,１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−ピロリジン−１−イルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−エチルピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−プロピルピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−イソブチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
エチル１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキシレート；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド；

Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）ブタンアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）プロパンアミド；
メチル１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−カルボキシレート；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−アゼピン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ,４−ジメチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４,４−ジフルオロ−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３,３−ジフルオロ−Ｎ−メチルピロリジン−１−スルホンアミド；
メチル１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキシレート；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ,４−ジメチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２,２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−イソプロピル−４−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２,２−ジメチル−Ｎ−［１−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］プロパンアミド；
２−メチル−Ｎ−［１−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］プロパンアミド；
４−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピペラジン
−１−スルホンアミド；
４−（２,２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；

Ｎ−（１−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２,２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルモルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３,３−ジフルオロ−Ｎ−メチルピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−４,４−ジフルオロ−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル−４−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−（２,２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
４−ベンゾイル−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−プロピオニルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−イソブチリル−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−（シクロブチルカルボニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ブチリル−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；

Ｎ−アリル−４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−プロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
イソプロピル４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピロリジン−３−イル）−２,２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ホルミル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ホルミル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
及びその薬学的に許容しうる塩より選択される。

本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で存在し得、そしてエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態として、又はラセミ混合物として単離され得ることは勿論である。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離により、光学活性出発物質からの合成により、又は以下に記載される手順に基づく不斉合成により製造し得る。

本発明の特定の化合物が幾何異性体、例えばアルケンのＥ異性体及びＺ異性体として存在し得ることも十分に理解されるだろう。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。本発明は式Ｉの化合物の互変異性体を包含することがさらに理解されるだろう。
本発明の特定の化合物が、溶媒和形態、例えば水和形態、さらに非溶媒和形態で存在し得ることは勿論である。本発明が式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することはさらに理解されるだろう。

式Ｉの化合物の塩もまた本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当該分野でよく知られた標準的な手順を使用して、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンと、適切な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸とを反応させて生理学的に許容しうるアニオンを得ることができる。適切に酸を形成するプロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸又はフェノールを、１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のヒドロキシド若しくはアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）を用いて水性媒体中で処理して、続いて従来の精製技術により、対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製することも可能である。

一実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。

本出願人らは、本発明の化合物が医薬としての活性、特にＣＢ₁受容体のモジュレータ又はリガンド、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとしての活性を有することを今や見出した。より詳細には、本発明の化合物は、ＣＢ₁受容体のアゴニストとしての選択的活性を示し、そして治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチに起因する疼痛、片頭痛、内臓痛などの軽減のための治療において有用である。しかしながら、このリストは網羅的であると解釈するべきではない。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ₁受容体の機能不全が存在するか又は関与している他の疾患状態において有用である。さらに、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害を処置するために使用され得る。

本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植及び同様の外科的必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための免疫調節剤として有用であり、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として使用するのに有用である。

本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムにおいて存在するか又はこれが関与している疾患状態において有用である。これには、診断技術、及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）のような撮像応用における本発明の化合物の同位体標識物の使用を含んでいてよい。

本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安障害及びストレス関連障害（例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、及び強迫性障害）、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害（例えば便秘、機能的胃腸障害（例えば過敏性腸症候群及び機能性消化不良））、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、発作、心筋梗塞後心保護、脊髄損傷及び薬物中毒（アルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物の乱用の処置を含む）の処置のために有用であり、並びに交感神経系の障害、例えば高血圧のために有用である。

本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理（monitored anaesthesia care）の間の使用のための鎮痛薬として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせは、麻酔状態（例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩及び鎮静）を維持するために必要とされる作用の均衡を達成するためにしばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔薬、睡眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドが含まれる。

上記式Ｉの化合物のいずれかの、上で考察した状態のいずれかの処置のための医薬の製造のため使用もまた本発明の範囲内である。

本発明のさらなる局面は、上で考察した状態のいずれかに罹患した対象の処置のための方法であり、この方法により有効量の上記式Ｉの化合物が上記処置を必要とする患者に投与される。
従って、本発明は、治療における使用のための、上記で定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる局面において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中以前に定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本明細書の文脈において、用語「治療」は、異なる特定の記載がない限り「予防」も含む。用語「治療的」および「治療的に」は、それに応じて解釈されるべきである。本発明の文脈内での用語「治療」はさらに、有効量の本発明の化合物を投与して、既存の疾患状態、急性もしくは慢性の状態、又は再発状態のいずれかを緩和することを包含する。この定義はまた、再発状態の予防のための予防的治療及び慢性障害のための継続した治療を包含する。

本発明の化合物は、治療、特に種々の疼痛状態（急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、癌性疼痛、及び内臓痛を含むがこれらに限定されない）の治療にために有用である。
ヒトのような温血動物における治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口、筋肉内、皮下、局所的、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜上、髄腔内、経皮的、脳室内を含むあらゆる経路により、及び関節への注射により投与され得る。

本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内、筋肉内であり得る。
投薬量は、特定の患者について最も適切な個々のレジメンおよび投薬量レベルを決定する場合、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに主治医により通常考慮されるその他の因子に依存する。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な薬学的に許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤があげられる。

固体担体は、１つ又はそれ以上の物質であり得、これらは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得；それは封入材料であってもよい。

散剤において、担体は微粉砕された固体であり、これは微粉砕された本発明の化合物、又はその活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状および寸法で成形する。
坐剤組成物を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を都合のよい大きさの型へ注ぎ、放冷させて凝固させる。

適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等である。

用語の「組成物」はまた、カプセル供給担体としての封入材料を用いた活性成分の製剤を含むことを意図され、そのカプセル中で活性成分は(他の担体と共にまたはなしで)担体によって囲まれており、その結果、担体は活性成分と関係付けられる。同様に、カシェ剤が含まれる。
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。

液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液または滅菌水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であり得る。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に製剤化することができる。

経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠物質、例えば天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤の分野に知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。

投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０.０５％〜９９％ｗ(質量パーセント)、より好ましくは０.１０〜５０％ｗの本発明の化合物を含み、全ての質量パーセントは全組成を基準とする。

本発明の実施のための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた、公知の診断基準の使用により決定され得、そして当業者によって、処置しようとする又は予防しようとする疾患の状況の範囲内で判断される。
医薬の製造のための、上で定義される式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内である。

疼痛の治療のための医薬の製造のための、式Ｉのいずれかの化合物の使用もまた、本発明の範囲内である。
急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含むがこれらに限定されない種々の疼痛状態の治療のための医薬の製造のための式Ｉのいずれかの化合物の使用がさらに提供される。

本発明のさらなる局面は、上で考察される状態のいずれかに罹患した対象の治療のための方法であり、それにより有効量の上記式Ｉの化合物がこのような治療を必要とする患者に投与される。
さらに、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。

特に、治療のため、より詳細には疼痛の治療のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
さらに、上で考察した状態のいずれかにおける使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。

一実施態様において、本発明は、式Ｉ:

の化合物を製造するための方法を提供し、この方法は、
式IIの化合物と式IIIの化合物とを反応させ、

続いて反応生成物をMeOTf、その後R¹Hで処理することからなり、式中R¹、R²、R³、R⁴およびGは上で定義されたとおりである。

本発明の化合物はまた、スキーム１〜５に示される合成経路に従って製造され得る。

生物学的評価
ｈＣＢ ₁ およびｈＣＢ ₂ 受容体結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ₁受容体(ｈＣＢ₁)膜またはBioSignalからのヒトＣＢ₂受容体(ｈＣＢ₂)膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージ平滑末端針（blunt-end needle）に３回通して、カンナビノイド結合緩衝液(５０ｍＭＴｒｉｓ、２.５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ₂および脂肪酸を含まないＢＳＡ０.５ｍｇ／ｍｌ,ｐＨ７.４)中に希釈し、適切な量のタンパク質を含有するアリコートを９６ウェルプレート中に分配した。ｈＣＢ₁およびｈＣＢ₂での本発明の化合物のＩＣ₅₀を、最終体積３００μｌで１ウェル当たり２００００〜２５０００ｄｐｍ(０.１７−０.２１ｎＭ)で³Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて行った１０点用量−応答曲線から評価した。全結合および非特異的結合を０.２μＭのＨＵ２１０の不在下および存在下でそれぞれ測定した。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキューベートし、TomtecまたはPackardハーベスタを備えたUnifilters GF/B(０.１％ポリエチレンイミン中に前もって浸した)を通して洗浄緩衝液(５０ｍＭＴｒｉｓ、５ｍＭＭｇＣｌ₂、０.５ｍｇＢＳＡ、ｐＨ７.０)３ｍＬを使用して濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを添加した後、放射活性(ｃｐｍ)をTopCount (Packard)で計数した。

hCB ₁ 及びhCB ₂ GTPγS結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ₁受容体(ｈＣＢ₁)膜またはヒトＣＢ₂受容体膜（BioSignal）を３７℃で解凍し、２５ゲージ平滑末端針に３回通して、そしてGTPγS結合緩衝液(50ｍＭ Hepes、20ｍＭ NaOH、100ｍＭ NaCl、1ｍＭ EDTA、5ｍＭ MgCl₂、pH 7.4、0.1％BSA)中に希釈する。本発明の化合物のEC₅₀およびE_maxを、１ウェルあたり適切な量の膜タンパク質及び100000〜130000dpmのGTPg³⁵S(0.11〜0.14nM)を含む300μl中での10点用量−応答曲線から評価する。基底及び最大の刺激された結合を、それぞれ1μM(hCB₂)又は10μM(hCB₁) Win55,212−2の不在下及び存在下で決定する。プレートへの分配(15μＭ(hCB₂)又は30μＭ(hCB₁)の最終GDP)の前に、膜を56.25μＭ(hCB2)又は112.5μＭ(hCB₁)のGDPと共に５分間プレインキュベートする。プレートをボルテックスし、そして６０分間室温でインキュベートし、TomtecまたはPackardハーベスタを備えたUnifilters GF/B(水に前もって浸した)で3mlの洗浄緩衝液(50ｍＭ Tris、5ｍＭ MgCl₂、50ｍＭ NaCl、pH 7.0)を使用してろ過した。フィルターを１時間５５℃で乾燥させた。６５μｌ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性(ｃｐｍ)をTopCount (Packard)で計数した。(a)アゴニスト用量−応答曲線を一定濃度のアンタゴニストの存在下で行うこと、又は(b)アンタゴニスト用量−応答曲線を一定濃度のアゴニストの存在下で行うこと以外は、アンタゴニスト逆転研究（antagonist reversal study）を同じやり方で行った。

上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数(Ｋｉ)を以下の式：
Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／(１＋[rad]／Ｋｄ)
を使用して決定する。
式中、ＩＣ₅₀は、５０％の置換が観察された本発明の化合物の濃度であり；
[rad]は、その時点での標準または参照放射性リガンド濃度であり；そして
Ｋｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。

上述のアッセイを使用して、本発明の特定の化合物についてのヒトCB₁受容体に対するKiは、1nMと2897nMとの間の範囲である。これらの化合物についてのEC₅₀は、0.58nMと7647nMとの間の範囲である。これらの化合物についてのEmaxは72%と161%との間の範囲である。

以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これはそれにより本発明の化合物が製造され、精製され、分析されそして生物学的に試験され得る方法を説明するものであり、且つこれは、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例１
N−(1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)アセトアミド

工程Ａ：N−(1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)アセトアミド

無水酢酸(2.0mmol)を、トリエチルアミン(2.0mmol)および4−アミノ−N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド(工程Jからの粗生成物、0.9mmol)のCH₂Cl₂(20mL)中の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt〜MeOH/AcOEt（1:9))で精製してN−(1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)アセトアミドを固体として得た（235mg、工程A〜Dに関して48％)。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩)δ1.28（m,2H)、1.40−1.76（m,8H)、1.64（s,9H)、1.88（s,3H)、2.04（m,2H)、2.24（m,1H)、2.90（m,2H)、3.28（s,3H)、3.68（m,3H)、4.50（d,J＝8.0 Hz、2H)、7.60（d,J＝8.0Hz、1H)、7.77（s,1H)、7.86（d,J＝8.0Hz、1H)。

工程Ｂ：N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)アセトアミド

4−フルオロ−3−ニトロ−アニリン（45.0ｇ、0.288mol)を少しずつ無水酢酸(150mL)に室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。白色固体を収集し、そして真空乾燥して表題化合物を得た（42.0ｇ、70%)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃)：δ2.23（s,3H)、7.26（m,1H)、7.50（sブロード、1H)、7.87（m,1H)、8.23（dd、J=6.44、2.73Hz、1H)。

工程Ｃ：N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−N−メチルアセトアミド

水素化ナトリウム（2.40ｇ、60mmol)を少しずつN−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)アセトアミド（7.93ｇ、40mmol)のTHF（120mL)中の溶液に0℃で加えた。２０分間撹拌して、ヨードメタン（17.0ｇ、120mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和NaHCO₃（30mL)でクエンチし、そしてEtOAc（3x100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl（2x30mL)で洗浄した。ろ過及び濃縮後、8.73g（100%)の表題化合物を褐色固体として得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃)：δ 1.92（s,3H)、3.30（s,3H)、7.38（s,1H)、7.52（s,1H)、7.95（s,1H)。

工程Ｄ：N−(4−｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝−3−ニトロフェニル)−N−メチルアセトアミド

[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミンTFA塩（780mg、2.96mmol)を、N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−N−メチルアセトアミド（628mg、2.96mmol)およびDIPEA（1.29mL、7.40mmol)のEtOH（15mL)中の混合物に室温で加えた。反応混合物を18時間70℃で加熱した。溶媒を除去して、粗生成物をEtOAc/ヘプタン 70−100%を使用するMPLCにより精製して855mg（85%)の表題化合物を橙赤色固体として得た（84%)。MS（ESI)（M+H)⁺：341.96。

工程Ｅ：N−(3−アミノ−4−｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝フェニル)−N−メチルアセトアミド

N−(4−｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝−3−ニトロフェニル)−N−メチルアセトアミド（855mg、2.50mmol)を、Parr振盪器で50psiのH₂で10%Pd/C触媒を用いて酢酸エチル（50mL)中で１８時間室温にて水素添加した。セライトを通してろ過した後濃縮し、716mg（92%)の白色固体を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS（ESI)（M+H)⁺：311.99

工程Ｆ：N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルアセトアミド

トリメチルアセチルクロリド（0.29mL、2.41mmol)をN−(3−アミノ−4−｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝フェニル)−N−メチルアセトアミド（716mg、2.30mmol)及びEt₃N（0.38mL、2.75mmol)のジクロロメタン（100mL)中の溶液に0℃にて滴下して加えた。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。溶媒のエバポレーションの後、残留物を酢酸（16mL)中に溶解し、次いで４つのシールした試験管に分けた。混合物をPersonal Chemistry SmithSynthesizerマイクロ波装置で150℃にて３時間加熱した。合わせた反応混合物をエバポレートし、次いでEtOAc（200mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。ろ過及びエバポレーション後、残留物をDCM中MeOH5%及びアセトン10%を溶離液として使用するシリカゲルMPLCにより精製して570mg（65%)の表題化合物を白色固体として得た。MS（ESI)（M+H)⁺：378.23。

工程Ｇ：2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン

N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルアセトアミド（570mg、1.51mmol)及び濃塩酸（15mL)を一緒に80℃にて18時間加熱した。室温まで冷却したら、反応混合物を氷水（100mL)に注ぎ、濃NaOHを使用してpHを13にし、そしてEtOAc（3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。ろ過及びエバポレーションの後、459mg（90%)の表題化合物を白色固体として得た。MS（ESI)（M+H)⁺：336.04。

工程Ｈ：1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート

3−(イミダゾール−1−スルホニル)−1−メチル−3H−イミダゾール−1−イウムトリフラート（508mg；1.4mmol)を2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)
メチル]−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン（300mg、0.9mmol)のアセトニトリル（10mL)中の溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をAcOEt（60mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去によりN−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド及び1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラートの混合物（1:1)を得、これをジクロロメタン（10mL)に溶解した。得られた溶液をトリフルオロメタンスルホン酸メチル（0.5mmol)で0℃にて2時間処理した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラートを固体として得、これを精製することなく工程Ｉで使用した。

工程Ｉ：tert−ブチル（1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)カルバメート

Hunig塩基（1.0mmol)、1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（工程Hからの粗生成物、0.9mmol)及びtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート（200mg、1.0mmol)のMeCN（20mL)中の溶液を、１時間80℃で加熱した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して粗製tert−ブチル（1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)カルバメートを固体として得、これを工程Jにおいてそのまま使用した。

工程Ｊ：4−アミノ−N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド

tert−ブチル（1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)カルバメート（工程Iからの粗生成物、0.9mmol)の10mL CH₂Cl₂中の溶液を10mL TFAで室温にて処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をAcOEt（60mL)に溶解し、Na₂CO₃溶液及びブラインで洗浄し、そいてNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を除去して粗製4−アミノ−N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミドを得、これを精製することなく工程Aで使用した。

実施例2
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルイソオキサゾリジン−2−スルホンアミド

工程Ａ：N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルイソオキサゾリジン−2−スルホンアミド

実施例1の工程Iの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（工程Gからの粗生成物、1.67mmol)をイソオキサゾリジン塩酸塩（220mg、2.0mmol)及びHunig塩基（0.72mL、4.2mml)と反応させ、ジクロロメタン中20〜30％AcOEt使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルイソオキサゾリジン−2−スルホンアミド（TFA塩、807mg、88％)を得た：¹H NMR（600MHz、CD₃OD) δ1.43−1.56（m,4H)、1.60（s,9H)、2.22−2.35（m,3H)、3.26（t,J＝11.14Hz、2H)、3.37（s,3H)、3.47（t,J＝7.17Hz、2H)、3.85（dd、J＝11.26、3.33Hz、2H)、4.03（t,J＝7.30Hz、2H)、4.46（d,J＝7.17Hz、2H)、7.63（dd、J＝8.70、1.02Hz、1H)、7.80−7.84（d,J＝1.28Hz、1H)、7.88（d,J＝8.96Hz、1H)。

工程Ｂ：メチル（4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバメート

クロロギ酸メチル（13.2mL、170.2mmol)を4−フルオロ−3−ニトロアニリン（24.15ｇ、154.7mmol)及びDIPEA（35mL、201mmol)の冷（0℃)ジクロロメタン（200mL)溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの溶液を200mLのジクロロメタンで希釈し、そして2M HCl、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を濃縮し、そして生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。収量：35.5g（99%)；¹H NMR（400MHz、CHLOROFORM−D)：δ3.81（s,3H)、7.02（s,1H)、7.23（m,1H)、7.72（d,J＝8.59Hz、1H)、8.17（dd、J＝6.35、2.64Hz、1H)。

工程Ｃ：メチル｛3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート

メチル（4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバメート（2.0ｇ、9.32mmol)及び4−アミノメチルテトラヒドロピラン（1.28g、11.2mmol)を、TEA（2.0mL、14.0mmol)を含有する50mLのEtOH中で75℃にて48時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして5％KHSO₄水溶液、飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。粗生成物を、溶離液として1:1／ヘキサン：EtOAcを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：2.53g（88%)；¹H NMR（400MHz、CHLOROFORM−D)：δ1.42（m,4.49Hz、2H)、1.73（d,J=1.76Hz、1H)、1.76（d,J=1.95Hz、1H)、1.88−2.01（m,1H)、3.22（dd、J=6.74、5.57Hz、2H)、3.42（m,2H)、3.78（s,3H)、4.01（d,J=4.30Hz、1H)、4.04（d,J=3.51Hz、1H)、6.48（br.s、1H)、6.85（d,J=9.37Hz、1H)、7.65（br.s、1H)、8.03−8.09（m,2H)。

工程Ｄ：メチル｛3−アミノ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート

メチル｛3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート（2.53ｇ、8.18mmol)を触媒量の10％Pd/Cを含有する50mLのEtOAcに溶解した。この溶液をH₂雰囲気下（40psi)でParr水素添加装置で終夜室温で振盪した。溶液をCeliteに通してろ過し、そして溶媒をエバポレートした。収量：2.29g（99%)；¹H NMR（400MHz、CHLOROFORM−D)：δ1.40（m,2H)、1.70−1.74（m,1H)、1.74−1.77（m,1H)、1.81−1.92（m,1H)、2.99（d,J=6.64Hz、2H)、3.34（br.s、2H)、3.41（m,2H)、3.74（s,3H)、3.99（d,J=3.51Hz、1H)、4.02（d,J=3.51Hz、1H)、6.38（br.s、1H)、6.55−6.60（m,1H)、6.62−6.68（m,1H)、6.95（br.s、1H)。

工程Ｅ：メチル [2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルバメート

メチル｛3−アミノ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート（2.29ｇ、8.20mmol)及びDMAP（0.20ｇ、1.64mmol)を75mLのDCMに溶解した。塩化トリメチルアセチル（1.10mL、9.02mmol)を滴下して加え、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をNaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。残留物を25mLのAcOHに溶解し、そしてPersonal Chemistryマイクロ波装置を使用して125℃で１時間加熱した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。粗生成物を溶離液として4:3／ヘキサン：アセトンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量1.81g（64%)；¹H NMR（400MHz、CHLOROFORM−D)：δ1.48−1.54（m,4H) 1.56（s,9H) 2.23−2.35（m,1H) 3.27−3.35（m,2H) 3.78（s,3H) 3.96（t,J=2.93Hz、1H) 3.99（t,J=3.03Hz、1H) 4.18（d,J=7.42Hz、2H) 6.63（br.s、1H) 7.24−7.28（m,1H) 7.41（br.s、1H) 7.61（d,J=1.95Hz、1H)。

工程Ｆ：2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン

メチル [2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]カルバメート（1.80g、5.21mmol)（製造については、工程B〜Eを参照のこと)を75mLのTHFに0℃で溶解した。1M HCl/エーテル（7.3mL、7.29mmol)を滴下して加え、そしてこの溶液を0℃で15分間撹拌した。LiAlH₄（988mg、26.1mmol)をゆっくりと加え、そして溶液を終夜室温で撹拌した。反応を0℃にてMeOH（5mL)、続いて水（10mL)を加えてクエンチし、そして溶液を室温で３０分間撹拌したままにした。無水Na₂SO₄（10g)を加え、そして溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。溶媒をエバポレートした。収量1.54g（98%)；¹H NMR（400MHz、CHLOROFORM−D)：δ1.49−1.53（m,4H)、1.53−1.57（m,9H)、2.22−2.32（m,1H)、2.87（s,3H)、3.26−3.35（m,2H)、3.95（t,J=3.03Hz、1H)、3.97−4.00（m,1H)、4.13（d,J=7.42Hz、2H)、6.61（dd、J=8.59、2.15Hz、1H)、6.99（d,J=1.95Hz、1H)、7.11（d,J=8.59Hz、1H)。

工程Ｇ：1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート

実施例1の工程Hにおける手順に従って、2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン（1.51ｇ、5.0mmol)を1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラートに変換し、これを全く精製することなく工程Aで使用した。

実施例3
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド

N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド

実施例2の工程Aにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（3.33mmol)をトリメチレンアミン（trimethlene amine）（4.99mmol)と反応させ、ジクロロメタン中20−50％AcOEtを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド（TFA塩、675mg、38％)を得た。MS（M+1)：421.01. ¹H NMR（600MHz、CD₃OD) δ1.40−1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、2.14（quint、J＝7.68Hz、2H)、2.23−2.33（m,1H)、3.22（s,3H)、3.25（m,2H)、3.80（t,J＝7.68Hz、4H)、3.84（m,2H)、4.41（d,J＝7.42Hz、2H)、7.51（d,J＝8.70Hz、1H)、7.67（d,J＝1.79Hz、1H)、7.80（d,J＝8.45Hz、1H)。

実施例4
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピロリジン−1−スルホンアミド

工程Ａ：N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピロリジン−1−スルホンアミド

N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルスルファミド（製造については工程B〜Hを参照のこと)（45mg、0.118mmol)を5mLのDMF中に0℃にて溶解した。NaH（オイル中60%分散)（14mg、0.354mmol)を加え、そして溶液を0℃にて10分間撹拌した。1,4−ジブロモブタン（0.014mL、0.118mmol)を加え、そして溶液を室温で３時間で撹拌した。さらに0.118mmolの1,4−ジブロモブタンを加え、そして溶液を室温でさらに３時間撹拌した。反応を飽和NaHCO₃水溶液を加えることによりクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。生成物を10〜60%CH₃CN/H₂Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量53mg（82%)。¹H NMR（400MHz、METHANOL−D₄) δ1.52−1.58（m,2H)、1.59−1.67（m,2H)、1.69（s,9H)、1.87−1.92（m,4H)、2.35−2.43（m,1H)、3.29−3.32（m,7H)、3.35（m,2H)、3.93（d,J=3.12Hz、1H)、3.96（d,J=3.71Hz、1H)、4.55（d,J=7.42Hz、2H)、7.67（dd、J=8.98、1.95Hz、1H)、7.81（d,J=2.15Hz、1H)、7.97（d,J=8.98Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺435.0；元素分析、C₂₂H₃₄N₄O₃S＋2.4 TFA＋0.2 H₂Oについての計算値(%)：C、45.22；H、5.21；N、7.87.実測値：C、45.20；H、5.27；N、7.90。

工程Ｂ：(tert−ブトキシカルボニル)｛[4−(ジメチルイミニオ)ピリジン−1(4H)−イル]スルホニル｝アザニド

クロロスルホニルイソシアネート（1.2mL、13.8mmol)を、t−ブタノール（1.3mL、13.8mmol)の撹拌DCM溶液（10mL)に滴下して加えた。DMAP（3.45g、27.6mmol)をゆっくりと加え、そして溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、そして水（3X)、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。溶媒をエバポレートした。生成物をアセトニトリルから再結晶した。収量（1.68g（40%)。¹H NMR（400MHz、DMSO−D₆) δ1.25（s,9H)、3.21（s,6H)、6.96（d,J=8.20Hz、2H)、8.45（d,J=8.01Hz、2H)。

工程Ｃ：N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルスルファミド

2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン（60mg、0.199mmol)（製造については、実施例2、工程B〜Fを参照のこと)及び（tert−ブトキシカルボニル)｛[4−(ジメチルイミニオ)ピリジン−1(4H)−イル]スルホニル｝アザニド（66mg、0.219mmol)を、3mLのDCE中で70℃にて２時間撹拌した。次いでこの溶液をシリカゲルのプラグに溶離液としてEtOAcを使用して通した。溶媒をエバポレートした。残留物を3mLの1M HCl/AcOHに溶解し、そして溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。生成物を、10〜60%CH₃CN/H₂Oを使用する逆相HPLC により精製し、次いで凍結乾燥して対応するTFA塩として表題化合物を得た。フラクションをプールし、そして溶媒を濃縮した。残留物を2M Na₂CO₃に溶解し、そしてDCM（3X)で抽出した。有機相を無水MgSO₄で乾燥して、そして溶媒をエバポレートした。収量45mg（59%)。¹H NMR（TFA塩)（400MHz、METHANOL−D₄) δ1.50−1.56（m,2H)、1.57−1.62（m,2H)、1.67（s,9H)、2.33−2.42（m,1H)、3.28（s,3H)、3.34（m,2H)、3.93（m,2H)、4.53（d,J=7.62Hz、2H)、7.64（dd、J=8.98、1.95Hz、1H)、7.77（d,J=1.56Hz、1H)、7.91（d,J=8.98Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺381.0。

実施例5
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルモルホリン−4−スルホンアミド

実施例4の工程Aに従って、4mLのDMF中のN−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルスルファミド（45mg、0.118mmol)、NaH（14mg、0.354mmol)及び2−ブロモエチルエーテル（0.030mL、0.236mmol)を使用した。生成物を10〜60%CH₃CN/H₂Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量42mg（63%)。¹H NMR（400MHz、METHANOL−D₄) δ1.52−1.58（m,2H)、1.59−1.66（m,2H)、1.69（s,9H)、2.34−2.43（m,1H)、3.20−3.24（m,4H)、3.32−3.40（m,5H)、3.63−3.67（m,4H)、3.93（d,J=3.32Hz、1H)、3.96（d,J=3.71Hz、1H)、4.54（d,J=7.42Hz、2H)、7.69（dd、J=8.98、1.95Hz、1H)、7.82（d,J=1.76Hz、1H)、7.96（d,J=8.98Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺451.0；元素分析、C₂₂H₃₄N₄O₄S＋1.2 TFA＋1.0 H₂Oについての計算値(%)：C、48.41；H、6.19；N、9.25.実測値：C、48.29；H、6.00；N、9.53。

実施例6
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド

実施例4の工程Aに従って、4mLのDMF中のN−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルスルファミド（40mg、0.105mmol)、NaH（13mg、0.315mmol)及び1,5−ジブロモペンタン（0.042mL、0.315mmol)を使用した。生成物を10〜60%CH₃CN/H₂Oを使用する逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量42mg（71%)。¹H NMR（400MHz、METHANOL−D₄) δ1.52−1.60（m,8H)、1.59−1.67（m,2H)、1.69（s,9H)、2.34−2.43（m,1H)、3.20−3.25（m,4H)、3.31（s,3H)、3.35（m,2H)、3.93（d,J=3.12Hz、1H)、3.96（d,J=3.91Hz、1H)、4.54（d,J=7.62Hz、2H)、7.67（dd、J=8.98、1.95Hz、1H)、7.80（d,J=1.76Hz、1H)、7.95（d,J=8.98Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺449.0；元素分析、C₂₃H₃₆N₄O₃S＋1.3 TFA＋0.9 H₂Oについての計算値(%)：C、50.15；H、6.43；N、9.14.実測値：C、50.22；H、6.52；N、9.10。

実施例7
N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド

2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン（55mg、0.164mmol)（製造については、実施例1、工程B〜Ｇを参照のこと)及び（tert−ブトキシカルボニル)｛[4−(ジメチルイミニオ)ピリジン−1(4H)−イル]スルホニル｝アザニド（54mg、0.180mmol)を3mLのDCE中70℃で２時間撹拌した。粗生成物を、勾配として1:1／ヘキサン：EtOAc〜EtOAcを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を3mLの1M HCl/AcOHに溶解し、そして室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。溶媒をエバポレートした。生成物を3mLのDMFに0℃で溶解し、そしてNaH（20mg、0.492mmol)を加え、続いて1,5−ジブロモペンタン（0.033mL、0.246mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応を飽和NaHCO₃水溶液でクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。生成物を10〜60％CH₃CN/H₂Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量15mg（15%)。¹H NMR（400MHz、METHANOL−D₄) δ1.54−1.61（m,8H)、1.68（s,9H)、1.71−1.85（m,4H)、2.01−2.12（m,2H)、2.21−2.33（m,1H)、3.20−3.25（m,4H)、3.31（s,3H)、4.56（d,J=7.62Hz、2H)、7.67（dd、J=9.08、2.05Hz、1H)、7.81（d,J=2.15Hz、1H)、7.94（d,J=9.18Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺483.0；元素分析、C₂₄H₃₆N₄O₂SF₂＋1.8 TFA＋0.4 H₂Oについての計算値(%)：C、47.69；H、5.60；N、8.06.実測値：C、47.66；H、5.58；N、8.07。

実施例8
N−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルイソオキサゾリジン−2−スルホンアミド

工程Ａ：N−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルイソオキサゾリジン−2−スルホンアミド

塩化イソオキサゾリジン−2−イウム（80mg、0.72mmol)及びDIPEA（0.12mL、0.72mmol)を本実施例の工程Ｂで製造された反応混合物（18mL)に加えた。得られた反応混合物を60℃で終夜加熱し、そして溶媒を濃縮した。生成物を水中MeCN 10〜90%勾配を使用する逆相分取HPLCにより精製し、表題化合物のTFA塩を白色固体として得た。収量50mg（18%)；¹H NMR（400MHz、CD₃OD) δ1.38−1.51（m,4H)、2.21（t,J=19.34Hz、3H)、2.28−2.39（m,2H)、3.29−3.35（m,2H)、3.41（s,3H)、3.53（dd、J=8.01、6.64Hz、2H)、3.84−3.93（m,2H)、4.12（t,J=7.42Hz、2H)、4.32（d,J=7.62Hz、2H)、7.51（dd、J=8.89、2.05Hz、1H)、7.66（d,J=8.98Hz、1H)、7.83（d,J=1.95Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺445.0；元素分析、C₁₉H₂₆F₂N₄O₄S＋0.3 TFA＋0.1 H₂Oについての計算値：C、48.99；H、5.56；N、11.16.実測値：C、49.02；H、5.60；N、11.67。

工程Ｂ：1−｛[[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム

1−(1H−イミダゾール−1−イルスルホニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムジフルオロメタンスルホネート（1.05ｇ、2.90mmol)を、2−(1,1−ジフルオロエチル)−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン（0.60ｇ、1.93mmol)のMeCN（70mL)中の溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を４時間撹拌し、そしてメチルトリフルオロメチルスルホン（0.21mL、1.93mmol)を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、そして次の工程のそのまま使用した。

実施例9
N−(1−｛[[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)アセトアミド

tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート（0.43mg、1.45mmol)を、実施例1、工程Bにおいて調製された反応混合物（52mL)に加えた。得られた反応混合物を90℃に終夜加熱した。tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート（0.43mg、1.45mmol)を再び加え、そして反応混合物を90℃に終夜加熱した。溶媒を濃縮し、そしてDCM（50mL)を残留物に加えた。得られた沈殿物をろ過し、そして風乾して404mgのtert−ブチル（1−｛[[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)カルバメート中間体を得た。この固体をTFA（10mL)で1.5時間処理し、そして溶媒を濃縮した。得られた−アミノ−N−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミドTFA塩中間体をDCM（100mL)に溶解し、そして溶液をEt₃N（2mL)で0℃にて中和した。塩化アセチル（10滴)を溶液に0℃で加え、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、そして生成物を水中MeCN 10〜90%勾配を使用する逆相分取HPLCにより精製して表題化合物のTFA塩を白色固体として得た。収量160mg（21%)；¹H NMR（400MHz、CD₃OD) δ1.35−1.54（m,6H)、1.78−1.87（m,2H)、1.90（s,3H)、2.24（t,J=19.33Hz、3H)、2.30（s,1H)、2.83−2.94（m,2H)、3.27−3.30（m,3H)、3.30−3.38（m,2H)、3.60−3.77（m,4H)、3.86−3.96（m,2H)、4.35（d,J=7.62Hz、2H)、7.51（dd、J=8.79、2.15Hz、1H)、7.71（d,J=8.98Hz、1H)、7.79（d,J=1.95Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺514.0；元素分析、C₂₃H₃₃F₂N₅O₄S＋0.7 TFA＋0.2 H₂Oについての計算値：C、49.09；H、5.76；N、11.73. 実測値：C、49.06；H、5.69；N、11.68。

実施例10
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピルピペリジン−4−カルボキサミド

工程Ａ：1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピルピペリジン−4−カルボキサミド

1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.142mmol、その製造については工程B〜Eを参照のこと)、ジイソプロピルエチルアミン（0.029mL、0.170mmol)、及びシクロプロピルアミン（30μL、過剰)のDMF（3mL)中の溶液に室温で、HATU（64.6mg、0.170mmol)を一度に加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を逆相HPLC（H₂O中10−60%CH₃CN)により精製して表題化合物をそのTFA塩（29.1mg、32%)として得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.47−0.54（m,2H)、0.69−0.77（m,2H)、1.52−1.70（m,6H)、1.73（s,9H)、1.75−1.82（m,2H)、2.13−2.24（m,1H)、2.26−2.39（m,1H)、2.65−2.71（m,1H)、2.71−2.81（m,2H)、3.31（s,3H)、3.32−3.41（m,2H)、3.57−3.65（m,2H)、4.00−4.07（m,2H)、4.38（d,J=7.42Hz、2H)、6.43−6.48（m,1H)、7.55（d,J=8.98Hz、1H)、7.66（dd、J=8.98、1.37Hz、1H)、7.90−7.93（m,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 532.0；元素分析（C、H、N) C₂₇H₄₁N₅O₄S+2.30CF₃COOHについての計算値：C 47.80、H 5.50、N 8.82；実測値C 47.93、H 5.22、N 8.91。

工程Ｂ：N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド

2−tert−ブチル−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン（1.97ｇ、6.54mmol)のMeCN（40mL)中の溶液に室温にて1−(1H−イミダゾール−1−イルスルホニル)−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム（3.6g、9.81mmol)を一度に加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0−100％EtOAc、50分；100％EtOAc、10分；EtOAc中0−2％MeOH、10分)により精製して生成物（1.24ｇ、44%)を得た。MS（ESI)（M+H)⁺432.0。

工程Ｃ：1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム

N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド（1.24ｇ、2.88mmol)のMeCN（20mL)中の溶液に室温にて、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（0.49mL、4.32mmol)を滴下して加えた。この溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を精製することなく次の工程にそのまま使用した（1.0ｇ、76%)。MS（ESI)（M+H)⁺446.0。

工程Ｄ：1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボキシレート

1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム（1ｇ、2.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン（0.38mL、2.2mmol)のMeCN（15mL)中の溶液に室温にて、イソニペコチン酸メチル（0.61mL、4.5mmol)を一度に加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0−100%EtOAc、50分；100%EtOAc、10分；EtOAc中0−2%MeOH、10分)により精製して表題化合物を得た（1.08ｇ、97%)。MS（ESI)（M+H)⁺507.0。

工程Ｅ：1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸

メチル 1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボキシレート（1.08ｇ、2.13mmol)のMeOH:H₂O（3:1、20mL)中の溶液に0℃にて、LiOH（178.5mg、7.46mmol)を一度に加えた。この溶液を0℃で撹拌し、ゆっくりと室温まで昇温させて、室温で終夜撹拌した。この溶液を1N HCl（12mL)でpH2に調整し、水層をDCMで抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、そしてろ過した。溶媒のエバポレーションにより表題化合物（2.2ｇ、92%)を得た。MS（ESI)（M+H)⁺493.0。

実施例11
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−イソプロピルピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（200mg、0.41mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.17mL、0.96mmol)、イソプロピルアミン（0.11mL、1.22mmol)、DMF（6mL)、及びHATU（182.6mg、0.48mmol)を使用して、逆相HPLC（H₂O中10−60%CH₃CN)による精製後に表題化合物をそのTFA塩として得た（150mg、57％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.13（d,J=6.64Hz、6H) 1.52−1.70（m,6H) 1.72（s,9H) 1.76−1.84（m,2H) 2.13−2.23（m,1H) 2.27−2.40（m,1H) 2.71−2.85（m,2H) 3.32（s,3H) 3.34−3.41（m,2H) 3.62−3.72（m,2H) 3.98−4.09（m,3H) 4.37（d,J=7.42Hz、2H) 5.97（d,J=7.62Hz、1H) 7.54（d,J=8.98Hz、1H) 7.68（dd、J=8.98、1.76Hz、1H) 7.89（d,J=1.76Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 534.0；元素分析（C、H、N) C₂₇H₄₃N₅O₄S+2.00CF₃COOH+0.10CH₃OHについての計算値：C 48.83、H 5.98、N 9.15；実測値C 48.83、H 5.93、N 9.07。

実施例12
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロブチルピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.029mL、0.17mmol)、シクロブチルアミン（0.030mL、過剰)、DMF（3mL)、及びHATU（64.6mg、0.17mmol)を使用して、逆相HPLC（H₂O中10−70%CH₃CN)による精製後に表題化合物をそのTFA塩として得た（37.8mg、40％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.52−1.71（m,10H)、1.72（s,9H)、1.77−1.95（m,3H)、2.12−2.23（m,1H)、2.23−2.39（m,3H)、2.74−2.85（m,2H)、3.33（s,3H)、3.34−3.41（m,2H)、3.66（d,J=15.04Hz、2H)、4.04（d,J=10.94Hz、2H)、4.37（d,J=7.42Hz、2H)、6.35（d,J=8.01Hz、1H)、7.53（d,J=8.98Hz、1H)、7.69（dd、J=9.08、1.86Hz、1H)、7.90（d,J=1.76Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺546.0；元素分析（C、H、N) C₂₈H₄₃N₅O₄S+2.10CF₃COOHについての計算値：C 49.26、H 5.79、N 8.92；実測値C 49.21、H 5.65、N 9.07。

実施例13
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロペンチルピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.029mL、0.17mmol)、シクロペンチルアミン（0.030mL、過剰)、DMF（3mL)、及びHATU（64.6mg、0.17mmol)を使用して、逆相HPLC（H₂O中10−70%CH₃CN)による精製後に表題化合物をそのTFA塩（37.8mg、40％)として得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.32−1.42（m,2H)、1.52−1.69（m,10H)、1.72（s,9H)、1.76−1.85（m,3H)、1.89−2.01（m,2H)、2.75−2.86（m,2H)、3.34（s,3H)、3.34−3.41（m,2H)、3.65−3.73（m,2H)、4.00−4.07（m,2H)、4.11−4.21（m,1H)、4.36（d,J=6.84Hz、2H)、7.52（d,J=8.79Hz、1H)、7.67−7.73（m,J=7.81Hz、1H)、7.91−7.95（m,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 560.0；元素分析（C、H、N) C₂₉H₄₅N₅O₄S+1.70CF₃COOH+0.20H₂O+0.40CH₃OHについての計算値：C 51.16、H 6.37、N 9.09；実測値C 51.15、H 6.34、N 9.00。

実施例14
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−ピロリジン−1−イルピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.029mL、0.17mmol)、1−アミノピロリジン塩酸塩（20.8mg、0.17mmol)、DMF（3mL)、及びHATU（64.6mg、0.17mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−60％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（37.8mg、40％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.52−1.70（m,7H)、1.72（s,9H)、1.74−1.84（m,2H)、2.12−2.23（m,4H)、2.37−2.48（m,1H)、2.87−3.00（m,3H)、3.33（s,3H)、3.34−3.41（m,2H)、3.44−3.53（m,2H)、3.65−3.74（m,4H)、3.99−4.07（m,2H)、4.38（d,J=7.42Hz、2H)、7.57（d,J=8.89Hz、1H)、7.69（dd、J=8.89、2.05Hz、1H)、7.88（d,J=2.05Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 561.0；元素分析（C、H、N) C₂₈H₄₄N₆O₄S+2.75CF₃COOH+0.55H₂O+0.15CH₃OHについての計算値：C 45.46、H 5.49、N 9.45；実測値C 45.47、H 5.49、N 9.46。

実施例15
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−1H−ピロール−1−イルピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.029mL、0.17mmol)、1−アミノピロール（0.030mL、過剰)、DMF（3mL)、及びHATU（64.6mg、0.17mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−70％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（37.8mg、40％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.50−1.63（m,4H)、1.71（s,9H)、1.72−1.95（m,2H)、2.26−2.50（m,2H)、2.75−2.86（m,2H)、3.23−3.41（m,6H)、3.58−3.72（m,3H)、3.96−4.08（m,2H)、4.37（d,J=7.42Hz、2H)、6.06−6.15（m,2H)、6.56−6.61（m,2H)、7.56（d,J=9.18Hz、1H)、7.68−7.73（m,1H)、7.91（d,J=1.17Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 557.0；元素分析（C、H、N) C₂₈H₄₀N₆O₄S+1.75CF₃COOH+0.35CH₃OHについての計算値：C 49.85、H 5.67、N 10.95；実測値C 49.97、H 5.61、N 10.84。

実施例16
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−エチルピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.029mL、0.17mmol)、エチルアミン（0.21mL、0.43mmol)、DMF（3mL)、及びHATU（64.6mg、0.17mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−65％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（41.5mg、46％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.12（t,J=7.13Hz、3H)、1.51−1.69（m,6H)、1.72（s,9H)、1.75−1.86（m,2H)、2.19−2.41（m,2H)、2.70−2.82（m,2H)、3.21−3.28（m,2H)、3.30（s,3H)、3.31−3.41（m,2H)、3.56−3.67（m,2H)、3.98−4.08（m,2H)、4.39（d,J=7.42Hz、2H)、6.47−6.56（m,1H)、7.56−7.62（m,1H)、7.63−7.69（m,1H)、7.87（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 520.0；元素分析（C、H、N) C₂₆H₄₁N₅O₄S+2.35CF₃COOHについての計算値：C 46.81、H 5.55、N 8.89；実測値C 46.49、H 5.09、N 9.32。

実施例17
N−(tert−ブチル)−1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.029mL、0.17mmol)、t−ブチルアミン（0.045mL、0.43mmol)、DMF（3mL)、及びHATU（64.6mg、0.17mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−70％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（44.2mg、47％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.32（s,9H)、1.52−1.70（m,6H)、1.71（s,9H)、1.73−1.81（m,2H)、2.05−2.18（m,1H)、2.26−2.40（m,1H)、2.69−2.81（m,2H)、3.31（s,3H)、3.32−3.42（m,2H)、3.63−3.71（m,2H)、3.99−4.07（m,2H)、4.38（d,J=7.42Hz、2H)、5.79−5.85（m,1H)、7.57（d,J=8.98Hz、1H)、7.68（dd、J=8.98、1.37Hz、1H)、7.82−7.86（m,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 548.0；元素分析（C、H、N) C₂₈H₄₅N₅O₄S+2.10CF₃COOH+1.25H₂Oについての計算値：C 47.76、H 6.17、N 8.65；実測値C 47.45、H 5.88、N 8.96。

実施例18
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.029μL、0.17mmol)、N,N−ジメチルアミン（0.21mL、0.43mmol)、DMF（3mL)、及びHATU（64.6mg、0.17mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−60％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（33.7mg、37％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.52−1.65（m,5H)、1.65−1.79（m,12H)、2.25−2.40（m,1H)、2.63−2.75（m,1H)、2.84−2.92（m,2H)、2.93（s,3H)、3.06（s,3H)、3.32（s,3H)、3.33−3.41（m,2H)、3.68−3.77（m,2H)、3.98−4.08（m,2H)、4.37（d,J=7.42Hz、2H)、7.54（d,J=8.98Hz、1H)、7.68（dd、J=8.98、0.98Hz、1H)、7.89−7.93（m,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 520.0；元素分析（C、H、N) C₂₆H₄₁N₅O₄S+1.80CF₃COOH+0.75H₂Oについての計算値：C 48.14、H 6.05、N 9.48；実測値C 48.09、H 6.00、N 9.57。

実施例19
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N,N−ジエチルピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.029mL、0.17mmol)、N,N−ジエチルアミン（0.044mL、0.43mmol)、DMF（3mL)、及びHATU（64.6mg、0.17mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−70％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（12.1mg、13％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.08（t,J=7.13Hz、3H)、1.19（t,J=7.03Hz、3H)、1.52−1.62（m,4H)、1.65−1.69（m,1H)、1.72（s,9H)、1.72−1.87（m,3H)、2.54−2.64（m,1H)、2.86−2.96（m,2H)、3.28−3.40（m,10H)、3.71−3.80（m,2H)、3.99−4.07（m,2H)、4.35（d,J=7.42Hz、2H)、7.49（d,J=8.98Hz、1H)、7.70（dd、J=8.98、1.76Hz、1H)、7.93（d,J=1.76Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 548.0。

実施例20
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.029mL、0.17mmol)、メチルアミン（0.21mL、0.43mmol)、DMF（3mL)、及びHATU（64.6mg、0.17mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−60％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（22.9mg、26％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.57（d,4H)、1.65−1.76（m,12H)、1.81−1.90（m,3H)、2.79（d,J=4.49Hz、3H)、2.80−2.87（m,2H)、3.33（s,3H)、3.34−3.41（m,2H)、3.61−3.69（m,2H)、3.99−4.08（m,2H)、4.36（d,J=7.42Hz、2H)、7.52（d,J=9.18Hz、1H)、7.70（dd、J=9.18、1.66Hz、1H)、7.96−7.99（m,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 506.0；元素分析（C、H、N) C₂₅H₃₉N₅O₄S+1.90CF₃COOH+0.20H₂O+0.25CH₃OHについての計算値：C 47.54、H 5.81、N 9.54；実測値C 47.54、H 5.82、N 9.53。

実施例21
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−プロピルピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.074mL、0.43mmol)、N,N−ジエチルアミン（0.035mL、0.43mmol)、DMF（3mL)、及びHATU（81mg、0.21mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−70％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（31.1mg、34％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.89（t,J=7.42Hz、3H)、1.44−1.71（m,8H)、1.72（s,9H)、1.75−1.87（m,2H)、2.17−2.41（m,2H)、2.72−2.85（m,2H)、3.14−3.23（m,2H)、3.32（s,3H)、3.33−3.42（m,2H)、3.59−3.70（m,2H)、3.98−4.09（m,2H)、4.38（d,J=7.42Hz、2H)、6.30−6.42（m,1H)、7.55（d,J=8.98Hz、1H)、7.68（dd、J=8.98、1.76Hz、1H)、7.91（d,J=1.76Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 534.0；元素分析（C、H、N) C₂₇H₄₃N₅O₄S+1.80CF₃COOH+0.90CH₃OHについての計算値：C 49.28、H 6.29、N 9.06；実測値C 49.25、H 6.29、N 9.06。

実施例22
N−ブチル−1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.074mL、0.43mmol)、N,N−ブチルアミン（42μL、0.43mmol)、DMF（3mL)、及びHATU（81mg、0.21mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−70％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（31.1mg、34％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.90（t,J=7.32Hz、3H)、1.24−1.39（m,2H)、1.41−1.52（m,2H)、1.52−1.70（m,6H)、1.72（s,9H)、1.77−1.87（m,2H)、2.15−2.41（m,2H)、2.74−2.87（m,2H)、3.16−3.26（m,2H)、3.32（s,3H)、3.33−3.41（m,2H)、3.60−3.72（m,2H)、3.98−4.08（m,2H)、4.37（d,J=7.42Hz、2H)、6.18−6.30（m,1H)、7.54（d,J=8.98Hz、1H)、7.67（dd、J=8.98、1.76Hz、1H)、7.94（d,J=1.76Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 548.0；元素分析（C、H、N) C₂₈H₄₅N₅O₄S+1.55CF₃COOHについての計算値：C 50.56、H 6.48、N 9.67；実測値C 50.95、H 5.92、N 10.27。

実施例23
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（100mg、0.20mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.1mL、0.61mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルアミン（0.050mL、0.61mmol)、DMF（3mL)、及びHATU（116mg、0.31mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−70％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（59.2mg、42％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.51−1.70（m,6H)、1.72（s,9H)、1.76−1.85（m,2H)、2.25−2.39（m,2H)、2.72−2.84（m,2H)、3.28−3.41（m,5H)、3.58−3.65（m,2H)、3.82−3.94（m,2H)、4.00−4.07（m,2H)、4.38（d,J=7.42Hz、2H)、7.05−7.14（m,1H)、7.56（d,J=8.98Hz、1H)、7.68（dd、J=8.98、1.46Hz、1H)、7.91−7.94（m,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 573.8；元素分析（C、H、N) C₂₆H₃₈F₃N₅O₄S+1.85CF₃COOHについての計算値：C 54.44、H 6.68、N 12.21；実測値C 45.49、H 4.94、N 8.87。

実施例24
N−アリル−1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（100mg、0.20mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.1mL、0.61mmol)、アリルアミン（0.1mL、0.61mmol)、DMF（3mL)、及びHATU（116mg、0.31mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−60％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（27.6mg、25％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.51−1.79（m,17H)、1.80−1.90（m,2H)、2.76−2.88（m,2H)、3.33（s,3H)、3.34−3.41（m,2H)、3.63−3.72（m,2H)、3.82−3.89（m,2H)、3.98−4.08（m,2H)、4.36（d,J=7.42Hz、2H)、5.07−5.20（m,2H)、5.75−5.89（m,1H)、6.25−6.33（m,1H)、7.52（d,J=8.98Hz、1H)、7.69（dd、J=8.98、1.95Hz、1H)、7.94（d,J=1.95Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 532.0；

実施例25
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−イソブチルピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（200mg、0.41mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.2mL、1.22mmol)、イソブチルアミン（0.12mL、1.22mmol)、DMF（6mL)、及びHATU（236mg、0.62mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−70％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（99.6mg、37％)。¹H NMR（400MHz、CD₃OD) δ 0.87（d,J=6.84Hz、6H) 1.51−1.67（m,7H) 1.69（s,9H) 1.70−1.77（m,3H) 2.23−2.33（m,1H) 2.81−2.91（m,2H) 2.91−2.99（m,2H) 3.33（s,3H) 3.33−3.39（m,2H) 3.66−3.74（m,2H) 3.90−3.97（m,2H) 4.54（d,J=7.42Hz、2H) 7.68（dd、J=8.98、1.95Hz、1H) 7.81（d,J=1.95Hz、1H) 7.96（d,J=8.98Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 458.0。

実施例26
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（175mg、0.36mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.15mL、0.85mmol)、DL−2−アミノ−1−プロパノール（0.08mL、1.07mmol)、DMF（5mL)、及びHATU（162mg、0.43mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−40％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（66.9mg、28％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.13（d,J=6.64Hz、3H) 1.51−1.68（m,7H) 1.72（s,9H) 1.75−1.86（m,1H) 2.19−2.41（m,2H) 2.67−2.91（m,2H) 3.32（s,2H) 3.33−3.41（m,3H) 3.43−3.70（m,4H) 3.97−4.09（m,3H) 4.39（d,J=7.62Hz、2H) 6.76（d,J=7.42Hz、1H) 7.55−7.60（m,1H) 7.64−7.68（m,1H) 7.84（d,J=1.95Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 549.8。

実施例27
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド

実施例10の工程Aの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボン酸（70mg、0.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.042mL、0.24mmol)、エタノールアミン（0.010mL、0.17mmol)、DMF（3mL)、及びHATU（59.4mg、0.16mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−60％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（46.4mg、50％)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.52−1.66（m,6H)、1.72（s,9H)、1.82（d,J=12.50Hz、2H)、2.22−2.42（m,2H)、2.71−2.83（m,2H)、3.30（s,3H)、3.32−3.44（m,4H)、3.52−3.65（m,2H)、3.66−3.78（m,2H)、3.98−4.07（m,2H)、4.39（d,J=7.42Hz、2H)、7.15−7.24（m,J=32.62Hz、1H)、7.56−7.62（m,1H)、7.63−7.67（m,1H)、7.81−7.88（m,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 536.0；元素分析（C、H、N) C₂₆H₄₁N₅O₅S+2.20CF₃COOH+1.00H₂Oについての計算値：C 45.38、H 5.66、N 8.70；実測値C 47.93、H 5.22、N 8.91。

実施例28
エチル 1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボキシレート

実施例10の工程Jの手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム（1.9ｇ、4.25mmol)およびジイソプロピルエチルアミン（0.1mL、0.6mmol)をMeCN（40mL)中室温にて、並びにイソニペコチン酸エチル（1.9mL、12.75mmol)を使用して、この溶液を濃縮し、そして残留物をEtOAc（100mL)に再溶解した。この溶液をH₂O（3ｘ30mL)、ブライン（30mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そしてろ過した。溶媒のエバポレーション後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0−100％EtOAc、50分；100％EtOAc、10分；EtOAc中0−2％MeOH、10分)により精製して、表題化合物を得た（445mg、20%)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.24（t,J=7.23Hz、3H)、1.49−1.59（m,13H)、1.64−1.77（m,2H)、1.86−1.95（m,2H)、2.22−2.39（m,2H)、2.78−2.89（m,2H)、3.28（s,3H)、3.29−3.37（m,2H)、3.63−3.71（m,2H)、3.95−4.02（m,2H)、4.13（q、J=7.23Hz、2H)、4.20（d,J=7.42Hz、2H)、7.30（s,1H)、7.32（d,J=1.95Hz、1H)、7.72（d,J=1.56Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 521.0；元素分析（C、H、N) C₂₆H₄₀N₄O₅S+0.60CH₃OHについての計算値：C 59.17、H 7.92、N 10.38；実測値C 59.23、H 8.03、N 10.45。

実施例29
N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝アゼチジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド

工程Ａ：N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝アゼチジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド

3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド（150mg、0.27mmol、その製造については工程B及びCを参照のこと)、ジイソプロピルエチルアミン（0.14mL、0.82mmol)、及びシクロプロパンカルボン酸（0.33mL、0.41mmol)のDMF（1.5mL)中の溶液に室温にて、HATU（125.5mg、0.33mmol)を一度に加えた。この溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を逆相HPLC（H₂O中10−65％CH₃CN)により精製して表題化合物をそのTFA塩として得た（27.3mg、16%)。¹H NMR（400MHz、CD₃OD) δ 0.72−0.85（m,4H) 1.50−1.68（m,5H) 1.69（s,9H) 2.31−2.46（m,1H) 3.31−3.40（m,5H) 3.80−3.86（m,2H) 3.91−3.98（m,2H) 4.00−4.06（m,2H) 4.50−4.59（m,3H) 7.67（dd、J=8.98、2.15Hz、1H) 7.79（d,J=2.15Hz、1H) 7.96（d,J=8.98Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 503.8；元素分析（C、H、N) C₂₅H₃₉N₅O₄S+1.80CF₃COOH+0.05H₂O+0.45CH₃OHについての計算値：C 48.18、H 5.66、N 9.67；実測値C 48.19、H 5.67、N 9.69。

工程Ｂ：3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド

1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム（2.2ｇ、4.9mmol、その製造については実施例10、工程B〜Iを参照のこと)及びジイソプロピルエチルアミン（2.6mL、14.7mmol)のMeCN（30mL)の溶液に室温にて、3−N−Boc−アミノ−アゼチジン（1.0ｇ、5.9mmol)を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0−100％EtOAc、50分；100％EtOAc 10分；EtOAc中0−2％MeOH、10分)により精製して表題化合物（0.95ｇ、36%)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD) δ 1.40（s,9H) 1.49−1.65（m,5H) 1.68（s,9H) 2.30−2.45（m,1H) 3.32（s,3H) 3.33−3.39（m,2H) 3.75−3.81（m,2H) 3.89−4.00（m,4H) 4.53（d,J=7.62Hz、2H) 7.65（dd、J=8.98、2.15Hz、1H) 7.78（d,J=2.15Hz、1H) 7.95（d,J=8.98Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 535.8；元素分析（C、H、N) C₂₆H₄₁N₅O₅S+2.10CF₃COOH+0.60H₂O+0.45CH₃CNについての計算値：C 46.44、H 5.72、N 9.49；実測値C 46.42、H 5.73、N 9.51。

工程Ｃ：3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド

tert−ブチル（1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝アゼチジン−3−イル)カルバメート（0.95ｇ、1.77mmol、その製造については工程Bを参照のこと)のDCM（6mL)中の溶液に０℃にて、TFA（6mL、過剰)を滴下して加えた。この溶液を0℃で20分間撹拌した。この溶液を濃縮した。残留物をDCMに再溶解し、1N NaOH（x2)で洗浄し、水層をDCM（x4)で抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、そしてろ過をした。溶媒のエバポレーションにより表題化合物（778mg、100%)を得た。MS（ESI)（M+H)⁺ 436.1。

実施例30
N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝アゼチジン−3−イル)−2−メチルプロパンアミド

3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド（150mg、0.27mmol、製造については実施例29、工程B及びCを参照のこと)及びジイソプロピルエチルアミン（0.1mL、0.57mmol)のDCM（3mL)中の溶液に0℃にて、塩化イソブチリル（0.06mL、0.57mmol)を滴下して加えた。この溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を逆相HPLC（H₂O中10−60％CH₃CN)により精製して表題化合物をそのTFA塩として得た（21.7mg、15%)。¹H NMR（400MHz、CD₃OD) δ 1.07（d,J=7.03Hz、6H) 1.49−1.67（m,5H) 1.68（s,9H) 2.32−2.46（m,2H) 3.30−3.39（m,5H) 3.78−3.84（m,2H) 3.90−3.97（m,2H) 3.99−4.05（m,2H) 4.53（d,J=7.42Hz、2H) 7.65（dd、J=8.98、1.95Hz、1H) 7.78（d,J=1.95Hz、1H) 7.95（d,J=8.98Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 505.8；元素分析（C、H、N) C₂₅H₃₉N₅O₄S+1.60CF₃COOH+0.35CH₃CNについての計算値：C 49.41、H 5.98、N 10.67；実測値C 49.55、H 5.84、N 10.61。

実施例31
N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝アゼチジン−3−イル)シクロブタンカルボキサミド

実施例30の工程Aの手順に従って、3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド（100mg、0.23mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.1mL、0.57mmol)、DCM（3mL)、及びシクロブタンカルボニルクロリド（0.07mL、0.57mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−60％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（11.8mg、8％)。¹H NMR（400MHz、CD₃OD) δ 1.26−1.32（m,1H) 1.49−1.66（m,5H) 1.68（s,9H) 1.78−1.88（m,1H) 1.92−2.01（m,1H) 2.04−2.24（m,4H) 3.32（s,3H) 3.33−3.40（m,2H) 3.78−3.84（m,2H) 3.90−3.98（m,2H) 3.99−4.05（m,2H) 4.47−4.56（m 3H) 7.64（dd、J=9.08、2.05Hz、1H) 7.77（d,J=2.05Hz、1H) 7.94（d,J=9.08Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 517.8。

実施例32
N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝アゼチジン−3−イル)ブタンアミド

実施例30の工程Aの手順に従って、3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド（100mg、0.23mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.1mL、0.57mmol)、DCM（3mL)、及び塩化ブチリル（0.06mL、0.57mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−60％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（11.8mg、8％)。¹H NMR（400MHz、CD₃OD) δ 0.90（t,J=7.42Hz、3H) 1.50−1.66（m,7H) 1.68（s,9H) 2.14（t,J=7.42Hz、2H) 2.31−2.44（m,1H) 3.32（s,3H) 3.33−3.39（m,2H) 3.78−3.84（m,2H) 3.90−3.97（m,2H) 4.00−4.05（m,2H) 4.53（d,J=7.62Hz、2H) 7.65（dd、J=8.98、1.95Hz、1H) 7.78（d,J=1.95Hz、1H) 7.95（d,J=8.98Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 505.8；元素分析（C、H、N) C₂₅H₃₉N₅O₄S+1.75CF₃COOH+0.20H₂O+0.10CH₃CNについての計算値：C 48.35、H 5.86、N 10.02；実測値C 48.33、H 5.86、N 10.01。

実施例33
N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝アゼチジン−3−イル)プロパンアミド

実施例29の工程Aの手順に従って、3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド（150mg、0.27mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.14mL、0.82mmol)、DMF（1.5mL)、プロピオン酸（0.031mL、0.41mmol)及びHATU（125.5mg、0.33mmol)を使用して、表題化合物を逆相HPLC（H₂O中10−40％CH₃CN)による精製後にそのTFA塩として得た（15.5mg、9.5％)。¹H NMR（400MHz、CD₃OD) δ 1.13（t,J=7.62Hz、3H) 1.51−1.72（m,5H) 1.74（s,9H) 2.28（q、J=7.62Hz、2H) 3.31（s,3H) 3.32−3.40（m,2H) 3.71−3.77（m,2H) 4.00−4.07（m,2H) 4.30−4.40（m,4H) 4.64−4.75（m,1H) 7.50−7.54（m,1H) 7.57−7.61（m,1H) 8.26−8.31（m,1H) 8.34（d,J=1.37Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 491.8。

実施例34
メチル 1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝アゼチジン−3−カルボキシレート

工程Ａ：メチル 1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝アゼチジン−3−カルボキシレート

1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム（100mg、0.17mmol、製造については実施例10、工程B〜Iを参照のこと)及びジイソプロピルエチルアミン（0.12mL、0.68mmol)のMeCN（0.8mL)中の溶液に室温にて、アゼチジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩（51.5mg、0.34mmol)を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0−100％EtOAc、50分；100％EtOAc 10分；EtOAc中0−2％MeOH、10分)により精製して表題化合物（7.8mg、8%)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD) δ 1.50−1.55（m,5H) 1.56（s,9H) 2.23−2.36（m,1H) 3.29（s,3H) 3.30−3.42（m,2H) 3.75（s,3H) 3.95−4.08（m,4H) 4.10−4.23（m,4H) 7.28−7.31（m,2H) 7.71−7.74（m,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 478.8。

工程Ｂ：アゼチジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩

3−アゼチジンカルボン酸のMeOH中の撹拌懸濁液に0℃にて、SOCl₂を滴下して加えた。２０分後、氷浴を外し、溶液を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。溶媒を真空除去して表題化合物をそのHCl塩（1.5g、100%)として得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD) δ 3.71−3.77（m,1H) 3.77（s,3H) 4.18−4.31（m,4H)。

実施例35
N−[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ヘキサヒドロ−N−メチル−1H−アゼピン−1−スルホンアミド

工程Ａ：N−[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ヘキサヒドロ−N−メチル−1H−アゼピン−1−スルホンアミド

1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム（100mg、0.22mmol、その製造については実施例10、工程B〜Iを参照のこと)及びジイソプロピルエチルアミン（0.045mL、0.26mmol)のDMF（1.2mL)中の溶液に室温にて、ヘキサメチレンイミン（0.025mL、0.22mmol)を加えた。この溶液を80℃で１時間撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を逆相HPLC（H₂0中20−50％MeCN)により精製して表題化合物をそのTFA塩として得た（23mg、18%)。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.54−1.61（m,8H)、1.71（m,13H)、2.27−2.35（m,1H)、3.26（s,3H)、3.30−3.37（m,6H)、4.01−4.03（m,2H)、4.34（d,J=7.42Hz、2H)、7.48（d,J=8.96Hz、1H)、7.68（dd、J=8.96、1.79Hz、1H)、7.88（d,J=1.79Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 463.0；元素分析（C、H、N) C₂₄H₃₈N₄O₃S+1.30CF₃COOH+1.10H₂Oについての計算値：C 50.66、H 6.63、N 8.88；実測値C 50.64、H 6.59、N 8.92。

実施例36
N−[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N,4−ジメチル−1−ピペリジンスルホンアミド

1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム（100mg、0.22mmol、その製造については実施例10、工程B〜Iを参照のこと)及びジイソプロピルエチルアミン（0.045mL、0.26mmol)のDMF（1.0mL)中の溶液に室温にて、4−メチルピペリジン（0.026mL、0.22mmol)を加えた。この溶液を80℃で1.5時間撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を逆相HPLC（H₂O中20−50％MeCN)により精製して表題化合物をそのTFA塩として得た（27.3mg、22%)。¹H NMR（600MHz、CDCl₃) δ 0.93（d,J=6.67Hz、3H)、1.17−1.25（m,2H)、1.46−1.66（m,7H)、1.71（s,9H)、2.27−2.35（m,1H)、2.79−2.83（m,2H)、3.29（s,3H)、3.33−3.37（m,2H)、3.65−3.67（m,2H)、4.02−4.03（m,2H)、4.34−4.35（d,2H)、7.49（d,J=8.96Hz、1H)、7.67（d,J=8.96Hz、1H)、7.91（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 463.0；元素分析（C、H、N) C₂₄H₃₈N₄O₃S+1.40CF₃COOH+0.30H₂Oについての計算値：C 51.28、H 6.42、N 8.93；実測値C 51.36、H 6.34、N 8.79。

実施例37
N−[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−1−ピペリジンスルホンアミド

1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム（100mg、0.22mmol、その製造については実施例10、工程B〜Iを参照のこと)及びジイソプロピルエチルアミン（0.045mL、0.26mmol)のDMF（1.0mL)中の溶液に室温にて、3−ピペリジンメタノール（25.3mg、0.22mmol)を加えた。この溶液を80℃で1.5時間撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を逆相HPLC（H₂0中10−90％MeCN)により精製して表題化合物をそのTFA塩として得た（24.3mg、19%)。¹H NMR（600MHz、CDCl₃) δ 1.04−1.10（m,1H)、1.52−1.61（m,5H)、1.71（m,12H)、1.79−1.87（m,1H)、2.28−2.35（m,1H)、2.59−2.62（m,1H)、2.87−2.90（m,1H)、3.31（s,3H)、3.32−3.38（m,3H)、3.60−3.65（m,3H)、4.02−4.04（m,2H)、4.36（d,J=7.42Hz、2H)、7.50（d,J=8.70Hz、1H)、7.67（d,J=8.70Hz、1H)、8.07（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 479.0；元素分析（C、H、N) C₂₄H₃₈N₄O₄S+1.30CF₃COOH+0.90H₂O+0.20CH₃OHについての計算値：C 49.56、H 6.50、N 8.63；実測値C 49.53、H 6.48、N 8.58。

実施例38
N−[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ヒドロキシ−N−メチル−1−ピペリジンスルホンアミド

1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム（100mg、0.22mmol、その製造については実施例10、工程B〜Iを参照のこと)及びジイソプロピルエチルアミン（0.045mL、0.26mmol)のDMF（1.0mL)中の溶液に室温にて、4−ヒドロキシピペリジン（22.3mg、0.22mmol)を加えた。この溶液を80℃で1.5時間撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を逆相HPLC（H₂O中10−95％MeCN)により精製して表題化合物をそのTFA塩として得た（18.9mg、15%)。¹H NMR（600MHz、CDCl₃) δ 1.54−1.65（m,6H)、1.72（s,9H)、1.86−1.90（m,2H)、2.28−2.36（m,1H)、3.07−3.11（m,2H)、3.33（s,3H)、3.33−3.38（m,2H)、3.48−3.52（m,2H)、3.79−3.82（m,1H)、4.02−4.04（m,2H)、4.36（d,J=7.42Hz、2H)、7.51（d,J=8.96Hz、1H)、7.68（dd、J=8.96、1.66Hz、1H)、8.07（d,J=1.66Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 465.0；元素分析（C、H、N) C₂₃H₃₆N₄O₄S+1.10CF₃COOH+0.30H₂O+0.40CH₃OHについての計算値：C 50.55、H 6.51、N 9.21；実測値C 50.53、H 6.50、N 9.19。

実施例39
N−[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−メトキシ−N−メチル−1−ピペリジンスルホンアミド

1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム（100mg、0.22mmol、その製造については実施例10、工程B−Iを参照のこと)及びジイソプロピルエチルアミン（0.090mL、0.53mmol)のDMF（1.0mL)中の溶液に室温にて、4−メトキシピペリジン塩酸塩（25.3mg、0.22mmol)を加えた。この溶液を80℃で1時間撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を逆相HPLC（H₂0中20−50％MeCN)により精製して表題化合物をそのTFA塩として得た（6.74mg、5%)。MS（ESI)（M+H)⁺ 479.0。

実施例40
N−[2−(1,1−ジメチルエチル)−1−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−ヒドロキシ−N−メチル−1−ピペリジンスルホンアミド

1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウム（100mg、0.22mmol、その製造については実施例10、工程B〜Iを参照のこと)及びジイソプロピルエチルアミン（0.090mL、0.53mmol)のDMF（1.0mL)中の溶液に室温にて、3−ヒドロキシピペリジン（22.3mg、0.22mmol)を加えた。この溶液を80℃で１時間撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を逆相HPLC（H₂0中10−90％MeCN)により精製して表題化合物をそのTFA塩として得た（16.0mg、13%)。MS（ESI)（M+H)⁺ 465.0。

実施例41
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド

1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラートのアセトニトリル（2.8mL、0.344mmol)中の溶液（製造については、実施例2、工程Gを参照のこと)にアゼチジン（35μL；0.516mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでHunig塩基（72μL；0.413mmol)を加え、そして反応混合物を室温でさらに１日撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに入れ、そして1N塩酸、2N水酸化ナトリウム、ブライン及び水で洗浄した。水層を合わせ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製により表題化合物（14.5mg、10％)を得た。¹H NMR（600MHz、CD₃OD) δ1.40−1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、2.14（q、J＝7.68Hz、2H)、2.23−2.33（m,1H)、3.22（s,3H)、3.25（m,2H)、3.80（t,J＝7.68Hz、4H)、3.84（dd、J＝11.26、3.58Hz、2H)、4.41（d,J＝7.42Hz、2H)、7.51（d,J＝8.70Hz、1H)、7.67（d,J＝1.79Hz、1H)、7.80（d,J＝8.45Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 421.0

実施例42
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4,4−ジフルオロ−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド

実施例41の工程Aの手順に従って、4,4−ジフルオロピペリジン（63mg；0.516mmol)及びHunig塩基（72μL；0.413mmol)を使用して、表題化合物（68.4mg；41%)を得た。¹H NMR（600MHz、CD₃OD) δ1.42−1.57（m,4H)、1.60（s,9H)、1.90（m,4H)、2.26−2.34（br s、1H)、3.24（s,3H)、3.25−3.34（m,6H)、3.84（dd、J＝10.75、2.56Hz、2H)、4.46（d,J＝6.91Hz、2H)、7.60（d,J＝8.19Hz、1H)、7.76（s,1H)、7.90（d,J＝8.70Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺ 485.0

実施例43
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3,3−ジフルオロ−N−メチルピロリジン−1−スルホンアミド

実施例41の工程Aの手順に従って、3,3−ジフルオロピロリジン（55mg；0.516mmol)及びHunig塩基（72μL；0.413mmol)を使用して、表題化合物（40.0mg；24%)を得た。¹H NMR（600MHz、CD₃OD) δ1.40−1.55（m,4H)、1.59（s,9H)、2.22−2.37（m,3H)、3.21−3.31（m,2H)、3.25（s,3H)、3.44（t,J＝7.17Hz、2H)、3.52（t,J＝12.80Hz、2H)、3.84（m,2H)、4.45（d,J＝7.17Hz、2H)、7.59（d,J＝7.94Hz、1H)、7.74（s,1H)、7.89（d,J＝8.70Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)+ 471.0

実施例44
メチル 1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−カルボキシレート

実施例41の工程Aの手順に従って、イソニペコチン酸メチル（70μL；0.516mmol)及びHunig塩基（72μL；0.413mmol)を使用して、表題化合物（71.5mg；41%)を得た。¹H NMR（600MHz、CD₃OD) δ 1.37−1.55（m,6H)、1.59（s,9H)、1.78（m,2H)、2.24−2.33（br. s、1H)、2.38（m,1H)、2.82（m,2H)、3.17−3.30（m,2H)、3.22（s,3H)、3.47−3.61（m,2H)、3.54（s,3H)、3.83（d,J＝8.45Hz、2H)、4.45（d,J＝7.17Hz、2H)、7.57（d,J＝7.94Hz、1H)、7.75（s,1H)、7.87（d,J＝8.45Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)+ 507.0

実施例45
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルイソオキサゾリジン−2−スルホンアミド

実施例41の工程Aの手順に従って、イソオキサゾリジン（57mg；0.516mmol)及びHunig塩基（132μL；0.757mmol)使用して、表題化合物（51.3mg；34%)を得た。¹H NMR（600MHz、CD₃OD) δ1.43−1.56（m,4H)、1.60（s,9H)、2.22−2.35（m,3H)、3.26（m,2H)、3.37（s,3H)、3.47（t,J＝7.17Hz、2H)、3.85（m,2H)、4.03（t,J＝7.30Hz、2H)、4.46（d,J＝7.17Hz、2H)、7.63（dd、J＝8.70、1.02Hz、1H)、7.80−7.84（d,J＝1.28Hz、1H)、7.88（d,J＝8.96Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)+ 437.0

実施例46
(4R)−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ヒドロキシ−N,4−ジメチルイソオキサゾリジン−2−スルホンアミド

実施例41の工程Aの手順に従って、4−メチルイソオキサゾリジン−4−オール（57mg；0.41mmol)及びHunig塩基（57μL；0.33mmol)を使用して、表題化合物を得た。¹H NMR（600MHz、CD₃OD) δ1.35（s,3H)、1.41−1.55（m,4H)、1.57（s,9H)、2.22−2.33（m,1H)、3.19（s,3H)、3.24（m,2H)、3.30−3.36（m,2H)、3.46（d,J＝11.52Hz、1H)、3.77−3.90（m,4H)、4.43（d,J＝7.42Hz、2H)、7.61（d,J＝8.96Hz、1H)、7.79（s,1H)、7.85（d,J＝8.96Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)+ 467.0

実施例47
N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)アセトアミド

工程Ｂ：N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)アセトアミド

4−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミドのジクロロメタン（0.516mmol)中の溶液（その製造は、SNAr反応にカップリング試薬として4−テトラヒドロピランメチルアミンを使用することにより、実施例1、工程Jにおける化合物の合成のための手順と同じ手順に従った。)に、トリエチルアミン(143μL；1.032mmol)、続いて塩化アセチル（44μL；0.619mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製により表題化合物（143.8mg、55%)を得た。¹H NMR（600MHz、CD₃OD) δ1.29−1.40（m,2H)、1.40−1.54（m,4H)、1.58（s,9H)、1.74（m,2H)、1.81（s,3H)、2.27（br s、1H)、2.83（m,2H)、3.21（s,3H)、3.24（m,2H)、3.57（m,2H)、3.62（t,J＝10.88Hz、1H)、3.83（dd、J＝11.52、2.56Hz、2H)、4.44（d,J＝7.42Hz、2H)、7.58（d,J＝8.70Hz、1H)、7.72（s,1H)、7.87（d,J＝8.96Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)+ 506.0

実施例48
N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド

実施例47の工程Bの手順に従って、トリメチルアセチルクロリド（76μL；0.619mmol)およびトリエチルアミン(143μL；1.032mmol)を使用して表題化合物（138.1mg；49%)を得た。¹H NMR（600MHz、CD₃OD) δ1.04（s,9H)、1.37−1.53（m,6H)、1.55（s,9H)、1.68（m,2H)、2.21−2.32（m,1H)、2.77（m,2H)、3.20（s,3H)、3.24（m,2H)、3.57−3.67（m,3H)、3.83（m,2H)、4.38（d,J＝7.42Hz、2H)、7.48（dd、J＝8.83、1.41Hz、1H)、7.68（d,J＝1.54Hz、1H)、7.75（d,J＝8.96Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)+ 548.0。

実施例49
tert−ブチル [1−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)ピペリジン−4−イル]カルバメート

工程Ａ：tert−ブチル [1−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)ピペリジン−4−イル]カルバメート

実施例1の工程Iにおける手順に従って、3−メチル−1−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)−1H−イミダゾール−3−イウム（粗生成物、1.0mmol)（製造については以下の工程B、C、D、E、F、G及びHを参照のこと)をtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート（0.40ｇ、2.0mmol)と反応させた。粗生成物をHex/EtOAc（1:1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して0.33g（55%)の白色固体を表題化合物として得た。¹HNMR（400MHz、CHLOROFORM−D)：δ 1.41（s,9H)、1.44−1.54（m,4H)、1.77−1.93（m,3H)、2.20−2.33（m,1H)、2.83−2.97（m,3H)、3.29（s,3H)、3.32−3.44（m,3H)、3.57−3.69（m,3H)、3.88−3.97（m,2H)、4.33（d,J=7.42Hz、2H)、7.58（dd、J=8.79、1.95Hz、1H)、7.78（d,J=8.79Hz、1H)、7.85（d,J=2.15Hz、1H). MS（ESI)（M+H)⁺＝576.0. 元素分析、C₂₅H₃₆F₃N₅O₅S+ 0.10 TFA+0.10 H₂O+0.40 CH₃OH(624.10)についての計算値：C、51.58；H、6.38；N、11.22；実測値：C、51.56；H、6.31；N、11.27。

4−フルオロ−3−ニトロ−アニリン（45.0ｇ、0.288mol)を少しずつ無水酢酸(150mL)に室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。白色固体を集め、そして真空乾燥して表題化合物（42.0ｇ、70%)を得た。¹H NMR（400MHz、CHLOROFORM−D)：δ2.23（s,3H)、7.26（m,1H)、7.50（s幅広、1H)、7.87（m,1H)、8.23（dd、J=6.44、2.73Hz、1H)。

水素化ナトリウム（4.22ｇ、60%、106mmol)を少しずつN−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)アセトアミド(13.9ｇ、70mmol)（製造については、実施例1の工程Ｂを参照のこと)のTHF（200mL)中の溶液に0℃で加えた。２０分間撹拌して、ヨードメタン（18.5ｇ、130mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和NaHCO₃（30mL)でクエンチし、そしてEtOAc（3x100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl（2x50mL)で洗浄した。ろ過そして濃縮後、13.1g（88%)の表題化合物を黄色固体として得た。¹H NMR（400MHz、CHLOROFORM−D)：δ 1.92（s,3H)、3.30（s,3H)、7.38（s,1H)、7.52（s,1H)、7.95（s,1H)。

工程Ｄ：N−メチル−N−｛3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド

4−アミノメチルテトラヒドロピラン（10.0ｇ、86.5mmol)を、N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−N−メチルアセトアミド（15.6ｇ、73.3mmol)とTEA（15.3mL、11.1ｇ、110mmol)とのEtOH（300mL)中の混合物に室温で加えた。反応混合物を６時間加熱還流させた。エタノールをエバポレーションして、残留物をEtOAc（400mL)に溶解し、H₂O（3x50mL)、飽和NaCl（3x50mL)で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。ろ過そして濃縮後、21.7g（96%)の表題化合物を橙赤色固体として得た。¹H NMR（400MHz、CHLOROFORM−D)_:δ 1.38−1.52（m,2H)、1.72−1.81（m,2H)、1.90（s,3H)、1.93−2.02（m,1H)、3.23（s,3H)、3.23−3.27（m,2H)、3.36−3.49（m,2H)、4.01−4.07（m,2H)、6.91（d,J=9.18Hz、1H)、7.29（dd、J=9.08、2.64Hz、1H)、8.05（d,J=2.34Hz、1H)、8.22（t,J=5.37Hz、1H). MS（ESI)（M+H)⁺＝309.12。

工程Ｅ：N−｛3−アミノ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝−N−メチルアセトアミド

N−メチル−N−｛3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド（21.7ｇ、70.5mmol)を酢酸エチル（500mL)中、10％Pd/C（1.0g)を触媒として30−40psiのH₂でParr振盪器で１８時間室温にて水素化した。セライトを通してろ過し、濃縮した後、19.6g（100%)の紫色固体を得た。¹H NMR（400MHz、CHLOROFORM−D)：δ 1.35−1.50（m,2H)、1.67（s,1H)、1.73−1.81（m,2H)、1.88（s,3H)、1.88−1.99（m,1H)、3.04（d,J=6.64Hz、2H)、3.20（s,3H)、3.33−3.48（m,4H)、3.97−4.08（m,2H)、6.54（d,J=1.76Hz、1H)、6.60−6.63（m,2H)；MS（ESI)（M+H)⁺＝278.7

工程Ｆ：N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アセトアミド

N−｛3−アミノ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル｝−N−メチルアセトアミド塩酸塩（2.77ｇ、10mmol)のトリフルオロ酢酸（60mL)中の溶液を18時間加熱還流させた。溶媒のエバポレーション後、残留物をEtOAc（200mL)に溶解し、2N NaOH（2x10mL)で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。粗生成物をEtOAcを使用するシリカゲルMPLCにより精製して3.18g（90%)の白色固体を表題化合物として得た。MS（ESI)（M+H)⁺＝356.02。

工程Ｇ：N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン

N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アセトアミド（3.18ｇ、8.95mmol)を塩酸（37%、60mL)に溶解し、次いで終夜95℃に加熱した。濃縮後、残留物を20mLの2N NaOHで処理し、EtOAc（4x50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン（20mL)で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。エバポレーション後、2.80g（100%)の紫白色固体を表題生成物として得、これを工程Hにそのまま使用した。MS（ESI)（M+H)⁺＝314.20。

工程Ｈ：3−メチル−1−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)−1H−イミダゾール−3−イウム

実施例1の工程Hにおける手順に従って、N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン（0.32ｇ、1.0mmol)を3−メチル−1−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)−1H−イミダゾール−3−イウムに変換し、これを全く精製することなく工程Aで使用した。

実施例50
tert−ブチル 4−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート

実施例1の工程Iにおける手順に従って、3−メチル−1−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)−1H−イミダゾール−3−イウム（粗生成物、1.10mmol)（製造については実施例４の工程Hを参照のこと)をtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート（0.38ｇ、2.0mmol)と反応させた。粗生成物をHex/EtOAc（1:1)を使用するシリカゲルMPLCで精製して0.28g（45%)の白色固体を表題化合物として得た。¹HNMR（400MHz、CHLOROFORM−D)：δ 1.43（s,9H)、1.45−1.54（m,4H)、2.19−2.33（m,1H)、3.15−3.22（m,4H)、3.32（s,3H)、3.33−3.37（m,2H)、3.38−3.45（m,4H)、3.87−3.97（m,2H)、4.33（d,J=7.62Hz、2H)、7.60（dd、J=8.89、2.05Hz、1H)、7.79（d,J=8.59Hz、1H)、7.87（d,J=1.76Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺＝562.0；元素分析、C24H34F3N5O5S+0.70 EtOAc(623.30)についての計算値：C、51.64；H、6.40；N、11.24；実測値：C、51.60；H、5.80；N、11.13。

実施例51
4−｛[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペリジン−1−スルホンアミド

工程Ａ：4−｛[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペリジン−1−スルホンアミド

イソシアナトシクロプロパンのTHF（1mmol)中の溶液（シクロプロピルアミン及びトリホスゲンから新たに製造した)を4−アミノ−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペリジン−1−スルホンアミド（38mg、0.08mmol)（製造については以下の工程Bを参照のこと)のTHF（3mL)中の溶液に室温で加えた。混合物を１時間撹拌した。エバポレーション後、粗生成物をEtOAc/MeOH（20:1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して45mg（100%)の白色固体を表題化合物として得た。¹HNMR（400MHz、METHANOL−D₄)：δ 0.34−0.47（m,2H)、0.59−0.71（m,2H)、1.33−1.53（m,6H)、1.77−1.87（m,2H)、2.16−2.30（m,1H)、2.36−2.46（m,1H)、2.83−2.94（m,2H)、3.28（s,3H)、3.30−3.37（m,2H)、3.51−3.59（m,1H)、3.58−3.68（m,2H)、3.82−3.95（m,2H)、4.31（d,J=7.62Hz、2H)、7.57（dd、J=8.89、2.05Hz、1H)、7.76（d,J=8.98Hz、1H)、7.83（d,J=1.76Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺＝559.0；元素分析、C₂₄H₃₃N₆O₄SF₃+0.60 TFA+ 0.30 H₂O＋0.10 CH3OH（635.65)についての計算値：C、47.81；H、5.49；N、13.22；実測値：C、47.83；H、5.45；N、13.20。

工程Ｂ：4−アミノ−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペリジン−1−スルホンアミド

TFA（3mL)をtert−ブチル [1−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)ピペリジン−4−イル]カルバメート（210mg、0.365mmol)のDCM（3mL)中の溶液に0℃で加えた。この混合物を１時間撹拌した。エバポレーションして、残留物をDCM（50mL)に溶解し、2N NaOH（2x5mL)、ブライン（5mL)で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。濃縮後、168mg（97%)の白色固体の表題化合物を得た。MS（ESI)（M+H)⁺＝475.99。

実施例52
N−シクロプロピル−4−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド

工程Ａ：N−シクロプロピル−4−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド

実施例51の工程Aにおける手順に従って、N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド（38mg、0.083mmol)（製造については以下の工程Bを参照のこと)及びイソシアナトシクロプロパンのTHF（1mmol)中の溶液を使用した。粗生成物をEtOAc/MeOH（20:1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して45mg（99%)の白色固体を表題化合物として得た。¹HNMR（400MHz、METHANOL−D₄)：δ 0.39−0.44（m,2H)、0.60−0.68（m,2H)、1.44−1.47（m,4H)、2.19−2.35（m,1H)、2.47−2.55（m,1H)、3.13−3.22（m,4H)、3.32（s,3H)、3.32−3.38（m,6H)、3.86−3.99（m,2H)、4.33（d,J=7.81Hz、2H)、7.59（dd、J=8.89、2.05Hz、1H)、7.79（d,J=8.98Hz、1H)、7.86（d,J=1.76Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺＝545.0；元素分析、C₂₃H₃₁F₃N₆O₄S+0.70 TFA(624.42)についての計算値：C、46.94；H、5.12；N、13.46；実測値：C、46.90；H、4.65；N、13.45。

工程Ｂ：N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド

実施例51の工程Bにおける手順に従って、tert−ブチル 4−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート（234mg、0.417mmol)をDCM（3mL)中TFA（3mL)で処理した。176mg（91%)の白色固体を表題化合物として得た。MS（ESI)（M+H)⁺＝461.96。

実施例53
4−｛[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペリジン−1−スルホンアミド

実施例51の工程Aにおける手順に従って、4−アミノ−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペリジン−1−スルホンアミド（38mg、0.08mmol)及び2−イソシアナトプロパン（0.2mL)をTHF（3mL)中で使用した。粗生成物をEtOAc/MeOH（20:1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して38mg（85%)の白色固体を表題化合物として得た。¹HNMR（400MHz、METHANOL−D₄)：δ 1.07（d,J=6.45Hz、6H)、1.29−1.40（m,2H)、1.40−1.53（m,4H)、1.78−1.87（m,2H)、2.17−2.31（m,1H)、2.85−2.95（m,2H)、3.28（s,3H)、3.30−3.37（m,2H)、3.48−3.56（m,1H)、3.56−3.66（m,2H)、3.68−3.81（m,1H)、3.85−3.98（m,2H)、4.31（d,J=7.62Hz、2H)、7.57（dd、J=8.89、2.05Hz、1H)、7.76（d,J=8.98Hz、1H)、7.83（d,J=1.56Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺＝561.0；元素分析、C₂₄H₃₅F₃N₆O₄S+0.70 TFA+（640.46)についての計算値：C、47.63；H、5.62；N、13.12；実測値：C、47.64；H、5.51；N、13.26。

実施例54
N−イソプロピル−4−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド

実施例51の工程Aにおける手順に従って、N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド（40mg、0.087mmol)及び2−イソシアナトプロパン（0.2mL)をTHF（3mL)中で使用した。粗生成物をEtOAc/MeOH（20:1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して48mg（100%)の白色固体を表題化合物として得た。¹HNMR（400MHz、METHANOL−D₄)：δ 1.09（d,J=6.45Hz、6H)、1.38−1.53（m,4H)、2.15−2.34（m,1H)、3.14−3.21（m,4H)、3.31（s,3H)、3.33−3.40（m,6H)、3.78−3.87（m,1H)、3.87−3.95（m,2H)、4.31（d,J=7.62Hz、2H)、7.58（dd、J=8.89、2.05Hz、1H)、7.77（d,J=8.79Hz、1H)、7.85（d,J=1.76Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺＝547.0；元素分析、C₂₃H₃₃F₃N₆O₄S+0.50 TFA+ 0.20 H₂O＋0.40 CH₃OH（613.64)についての計算値：C、47.37；H、5.70；N、13.70；実測値：C、47.41；H、5.62；N、13.65。

実施例55
N−[1−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)ピペリジン−4−イル]アセトアミド

塩化アセチル（9mg、0.11mmol)を4−アミノ−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペリジン−1−スルホンアミド（45mg、0.094mmol)及びトリエチルアミン(12mg、0.12mmol)のDCM（5mL)中の溶液に0℃にて加えた。この混合物を３時間室温で撹拌した。エバポレーション後、粗生成物をEtOAc/MeOH（10:1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して49mg（100%)の白色固体を表題化合物として得た。¹HNMR（400MHz、METHANOL−D₄)：δ 1.36−1.55（m,6H)、1.79−1.87（m,2H)、1.90（s,3H)、2.19−2.33（m,1H)、2.86−2.96（m,2H)、3.30（s,3H)、3.32−3.38（m,2H)、3.63−3.70（m,2H)、3.70−3.78（m,1H)、3.89−3.96（m,2H)、4.33（d,J=7.62Hz、2H)、7.59（dd、J=8.89、2.05Hz、1H)、7.78（d,J=8.98Hz、1H)、7.85（d,J=1.95Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺＝518.0 元素分析、C₂₂H₃₀F₃N₅O₄S+0.60 TFA+ 0.10 CH₃OH（589.19)についての計算値：C、47.50；H、5.30；N、11.89；実測値：C、47.61；H、5.32；N、11.82。

実施例56
2,2−ジメチル−N−[1−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)ピペリジン−4−イル]プロパンアミド

実施例55における手順に従って、4−アミノ−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペリジン−1−スルホンアミド（45mg、0.094mmol)、2,2−ジメチルプロパノイルクロリド（14mg、0.11mmol)及びトリエチルアミン(12mg、0.12mmol)をDCM（5mL)中で使用した。粗生成物をEtOAc/Hex（2:1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して44mg（84%)の白色固体を表題化合物として得た。¹HNMR（400MHz、METHANOL−D₄)：δ 1.12（s,9H)、1.38−1.56（m,6H)、1.75−1.78（m,2H)、2.14−2.34（m,1H) 2.80−2.90（m,2H)、3.28（s,3H)、3.30−3.39（m,2H)、3.61−3.79（m,3H)、3.86−3.98（m,2H)、4.32（d,J=7.62Hz、2H)、7.57（dd、J=8.98、1.95Hz、1H)、7.76（d,J=8.79Hz、1H)、7.84（d,J=1.95Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺＝560.0；元素分析、C₂₅H₃₆F₃N₅O₄S+0.50 TFA（616.67)についての計算値：C、50.64；H、5.97；N、11.36；実測値：C、50.76；H、5.99；N、11.37。

実施例57
2−メチル−N−[1−(｛メチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)ピペリジン−4−イル]プロパンアミド

実施例55における手順に従って、4−アミノ−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペリジン−1−スルホンアミド（45mg、0.094mmol)、2−メチルプロパノイルクロリド（11mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン(12mg、0.12mmol)をDCM（5mL)中で使用した。粗生成物をEtOAc/Hex（2:1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して46mg（89%)の白色固体を表題化合物として得た。¹HNMR（400MHz、METHANOL−D₄)：δ 1.05（d,J=6.84Hz、6H)、1.35−1.54（m,6H)、1.76−1.86（m,2H)、2.17−2.30（m,1H)、2.32−2.44（m,1H)、2.83−2.95（m,2H)、3.28（s,3H)、3.29−3.37（m,2H)、3.58−3.76（m,3H)、3.85−3.98（m,2H)、4.31（d,J=7.42Hz、2H)、7.57（dd、J=8.89、2.05Hz、1H) 7.76（d,J=8.98Hz、1H)、7.83（d,J=1.95Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺＝546.0；元素分析、C₂₄H₃₄F₃N₅O₄S+0.10 TFA（557.03)についての計算値：C、52.18；H、6.17；N、12.57；実測値：C、52.44；H、6.03；N、12.44。

実施例58
4−アセチル−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド

実施例55における手順に従って、N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド（43mg、0.096mmol)、トリエチルアミン(12mg、0.12mmol)及び塩化アセチル（9mg、0.12mmol)をDCM（5mL)中で使用した。粗生成物をEtOAc/MeOH（20:1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して45mg（92%)の白色固体を表題化合物として得た。¹HNMR（400MHz、METHANOL−D₄)：δ 1.39−1.52（m,4H)、2.06（s,3H)、2.17−2.33（m,1H)、3.17−3.27（m,4H)、3.31（s,3H)、3.32−3.36（m,2H)、3.49−3.59（m,4H)、3.86−3.96（m,2H)、4.31（d,J=7.62Hz、2H)、7.58（dd、J=8.79、2.15Hz、1H)、7.77（d,J=8.98Hz、1H)、7.85（d,J=1.76Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺＝504.0；元素分析、C₂₁H₂₈F₃N₅O₄S+0.60 TFA+0.10 CH₃OH（575.17)についての計算値：C、46.57；H、5.08；N、12.18；実測値：C、46.67；H、5.13；N、12.16。

実施例59
4−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド

実施例55における手順に従って、N−メチル−N−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド（43mg、0.096mmol)、トリエチルアミン(12mg、0.12mmol)及び2,2−ジメチルプロパノイルクロリド（14mg、0.12mmol)をDCM（5mL)中で使用した。粗生成物をEtOAc/Hex(2:1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して51mg（97%)の白色固体を表題化合物として得た。¹HNMR（400MHz、METHANOL−D₄)：δ 1.22（s,9H)、1.40−1.54（m,4H)、2.17−2.31（m,1H)、3.17−3.23（m,4H)、3.30−3.36（m,2H)、3.31（s,3H)、3.61−3.68（m,4H)、3.86−3.95（m,2H)、4.31（d,J=7.62Hz、2H)、7.58（dd、J=8.89、2.05Hz、1H)、7.77（d,J=8.79Hz、1H)、7.85（d,J=1.95Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺＝546.0；元素分析、C₂₄H₃₄F₃N₅O₄S+0.30 TFA+0.20 CH₃OH（586.24)についての計算値：C、50.81；H、6.03；N、11.95；実測値：C、50.81；H、5.99；N、11.90。

実施例60
N−(1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)アセトアミド

無水酢酸(2.0mmol)をトリエチルアミン(2.0mmol)及び4−アミノ−N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド（工程Dからの粗生成物、0.9mmol)のCH₂Cl₂（20mL)中の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(AcOE〜MeOH/AcOEt（1:9))により精製してN−(1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)アセトアミドを固体として得た（235mg、工程A−Dに関して48％)。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ1.28（m,2H)、1.40−1.76（m,8H)、1.64（s,9H)、1.88（s,3H)、2.04（m,2H)、2.24（m,1H)、2.90（m,2H)、3.28（s,3H)、3.68（m,3H)、4.50（d,J＝8.0Hz、2H)、7.60（d,J＝8.0Hz、1H)、7.77（s,1H)、7.86（d,J＝8.0Hz、1H)。

工程Ｂ：1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート

3−(イミダゾール−1−スルホニル)−1−メチル−3H−イミダゾール−1−イウムトリフラート（508mg；1.4mmol)を2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン（300mg、0.9mmol)のアセトニトリル（10mL)中の溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をAcOEt（60mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去後、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドと1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラートとの混合物（1:1)を得、これをジクロロメタン（10mL)に溶解した。得られた溶液をトリフルオロメタンスルホン酸メチル（0.5mmol)で0℃にて2時間処理した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラートを固体として得、これを全く精製することなく工程Cで使用した。

工程Ｃ：tert−ブチル（1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)カルバメート

Hunig塩基（1.0mmol)、1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（工程Bからの粗生成物、0.9mmol)及びtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート（200mg、1.0mmol)のMeCN（20mL)中の溶液を１時間80℃で加熱した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して粗製tert−ブチル（1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)カルバメートを固体として得、これをそのまま工程Dで使用した。

工程Ｄ：4−アミノ−N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド

tert−ブチル（1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)カルバメート（工程Cからの粗生成物、0.9mmol)の10mL CH₂Cl₂中の溶液を10mL TFAで室温にて処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をAcOEt（60mL)に溶解し、Na₂CO₃溶液そしてブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去後、粗製4−アミノ−N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミドを得、これを精製することなく工程Aで使用した。

実施例61
N−(1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、4−アミノ−N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド（50mg、0.1mmol)を2,2−ジメチルプロパノイルクロリド（24mg、0.2mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−(1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペリジン−4−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド（TFA塩、7mg、10％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ1.13（s,9H)、1.28（m,2H)、1.53（m,3H)、1.64（s,9H)、1.76（m,5H)、2.04（m,2H)、2.24（m,1H)、2.87（m,2H)、3.28（s,3H)、3.68（m,3H)、4.50（d,J＝7.6Hz、2H)、7.60（d,J＝9.0Hz、1H)、7.77（s,1H)、7.86（d,J＝9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺582.0。

実施例62
N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルモルホリン−4−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（0.1mmol)をモルホリン（35mg、0.4mmol)と反応させ、逆相HPLCで精製した後、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルモルホリン−4−スルホンアミド（TFA塩、56mg、93％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ1.40−1.76（m,6H)、1.64（s,9H)、2.04（m,2H)、2.24（m,1H)、3.19（m,4H)、3.33（s,3H)、3.62（m,4H)、4.50（d,J＝7.4Hz、2H)、7.61（d,J=9.0Hz、1H)、7.79（s,1H)、7.87（d,J=9.0Hz、1H)。

実施例63
N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピロリジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（0.1mmol)をピロリジン（28mg、0.4mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピロリジン−1−スルホンアミド（TFA塩、26mg、48％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ1.23（m,2H)、1.40−1.76（m,6H)、1.64（s,9H)、1.86（m,2H)、2.01（m,2H)、2.24（m,1H)、3.04（m,2H)、3.27（m,2H)、3.28（s,3H)、4.49（d,J＝7.4Hz、2H)、7.58（d,J=9.0Hz、1H)、7.77（s,1H)、7.84（d,J=9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺469.0。

実施例64
N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−3,3−ジフルオロ−N−メチルピロリジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（0.1mmol)を3,3−ジフルオロピロリジン（42mg、0.4mmol)と反応させて、逆相HPLCにより精製した後、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−3,3−ジフルオロ−N−メチルピロリジン−1−スルホンアミド（TFA塩、18mg、26％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ1.40−1.76（m,6H)、1.64（s,9H)、2.04（m,2H)、2.24（m,1H)、2.38（m,2H)、3.32（s,3H)、3.52（m,2H)、3.60（m,2H)、4.50（d,J＝7.4Hz、2H)、7.59（d,J=9.0Hz、1H)、7.77（s,1H)、7.86（d,J=9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺505.0。

実施例65
N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルイソオキサゾリジン−2−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（0.1mmol)をイソオキサゾリジン塩酸塩（44mg、0.4mmol)及びHunig塩基（1.0mL)と反応させて、逆相HPLCにより精製した後、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルイソオキサゾリジン−2−スルホンアミド（TFA塩、58mg、99％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ1.40−1.76（m,6H)、1.64（s,9H)、2.04（m,2H)、2.31（m,1H)、2.33（m,2H)、3.44（s,3H)、3.55（m,2H)、4.11（m,2H)、4.51（d,J＝7.4Hz、2H)、7.60（m,1H)、7.87（m,2H)；MS（ESI)（M+H)⁺471.0。

実施例66
N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−4,4−ジフルオロ−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（0.1mmol)を4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩（62mg、0.4mmol)及びHunig塩基（1.0mL)と反応させて、逆相HPLCにより精製した後、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−4,4−ジフルオロ−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド（TFA塩、36mg、57％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.40−1.76（m,6H)、1.64（s,9H)、1.97（m,6H)、2.24（m,1H)、3.31（s,3H)、3.38（m,4H)、4.50（m,2H)、7.60（d,J=9.0Hz、1H)、7.78（s,1H)、7.87（d,J=9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺519.0。

実施例67
tert−ブチル 4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキシレート

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（2.0mmol)をtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート（930mg、5.0mmol)及びHunig塩基（1.0mL)と反応させて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、tert−ブチル 4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキシレート（730mg、63％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ1.39（s,9H)、1.46（m,3H)、1.51（s,9H)、1.67（m,3H)、2.09（m,3H)、3.12（m,4H)、3.25（s,3H)、3.35（m,4H)、4.16（m,2H)、7.22（m,2H)、7.28（d,J＝8.6Hz、1H)、7.67（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺584.0。

実施例68
4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−N−イソプロピルピペラジン−1−カルボキサミド

工程Ａ：4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−N−イソプロピルピペラジン−1−カルボキサミド

イソプロピルイソシアネート（85mg、1.0mmol)をトリエチルアミン(1.0mmol)及びN−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（100mg、0.21mmol)のCH₂Cl₂（10mL)中の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン〜AcOEt)により精製して4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−N−イソプロピルピペラジン−1−カルボキサミド（114mg、TFA塩、81％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.14（d,J=6.5Hz、6H)、1.52（m,3H)、1.56（s,9H)、1.72（m,3H)、2.14（m,3H)、3.20（m,4H)、3.30（s,3H)、3.35（m,4H)、3.94（m,1H)、4.22（m,2H)、4.35（m,1H)、7.28（d,J＝8.6Hz、1H)、7.32（d,J＝8.6Hz、1H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺569.0。

工程Ｂ：N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド

tert−ブチル 4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキシレート（720mg、1.23mmol)の10mL CH₂Cl₂中の溶液を10mL TFAで室温にて処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をAcOEt（60mL)に溶解し、Na₂CO₃溶液そしてブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去により粗製N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（434mg、73％)を得、これを精製することなく工程Aにおいて使用した。

実施例69
4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（56mg、0.116mmol)をメチルイソシアネート（57mg、1.0mmol)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、49mg、64％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.46（m,3H)、1.50（s,9H)、1.67（m,3H)、2.10（m,3H)、2.71（m,3H)、3.14（m,4H)、3.23（s,3H)、3.31（m,4H)、4.16（d,J＝7.4Hz、2H)、4.68（m,1H)、7.22（d,J＝8.6Hz、1H)、7.25（d,J＝8.6Hz、1H)、7.65（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺541.0。

実施例70
4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキサミド

工程Ａ：4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（54mg、0.112mmol)をシクロプロピルイソシアネート（1.0mmol)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、48mg、63％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.45（m,1H)、0.54（m,1H)、0.72（m,2H)、1.54（m,2H)、1.56（s,9H)、1.72（m,3H)、2.14（m,3H)、2.50（m,1H)、2.60（m,1H)、3.18（m,4H)、3.29（s,3H)、3.34（m,4H)、4.22（d,J＝7.4Hz、2H)、5.01（m,1H)、7.28（d,J＝8.6Hz、1H)、7.32（d,J＝8.6Hz、1H)、7.71（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺567.0。

工程Ｂ：シクロプロピルイソシアネート

シクロプロピルアミン（57mg、1.0mmol)及びDIPEA（3.0mmol)の5mL THF中の溶液をトリホスゲン（105mg、0.35mmol)の10mL THF中の溶液に0℃にてゆっくりと加えた。30分後、シクロプロピルイソシアネート溶液を工程Aでそのまま使用した。

実施例71
4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロブチルピペラジン−1−カルボキサミド

工程Ａ：4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロブチルピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（58mg、0.12mmol)をシクロブチルイソシアネート（1.0mmol)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、4−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロブチルピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、39mg、47％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.52（m,2H)、1.56（s,9H)、1.72（m,8H)、2.04（m,3H)、2.32（m,2H)、3.19（m,4H)、3.30（s,3H)、3.34（m,4H)、4.21（m,2H)、4.25（m,1H)、4.65（m,1H)、7.27（d,J＝8.6Hz、1H)、7.32（d,J＝8.6Hz、1H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺581.0。

工程Ｂ：シクロブチルイソシアネート

シクロブチルアミン（71mg、1.0mmol)及びDIPEA（3.0mmol)の5mL THF中の溶液をトリホスゲン（105mg、0.35mmol)の10mL THF中の溶液に0℃にてゆっくりと加えた。30分後、シクロプロピルイソシアネート溶液を工程Aでそのまま使用した。

実施例72
N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチル−4−｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ピペリジン−1−スルホンアミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、4−アミノ−N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチルピペリジン−1−スルホンアミド（50mg、0.1mmol)をメチルイソシアネート（57mg、1.0mmol)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチル−4−｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ピペリジン−1−スルホンアミド（TFA塩、49mg、73％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.39（m,2H)、1.52（m,3H)、1.56（s,9H)、1.72（m,3H)、1.89（m,2H)、2.15（m,3H)、2.72（s,3H)、2.83（m,2H)、3.27（s,3H)、3.63（m,3H)、4.22（d,J＝8.0Hz、2H)、5.15（m,1H)、7.30（m,2H)、7.71（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺555.0。

実施例73
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルイソオキサゾリジン−2−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（500mg、0.84mmol)をピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル（558mg、3.0mmol)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、tert−ブチル 4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキシレート（460mg、100％)を得た。MS（ESI)（M+H)⁺550.0。

実施例74
4−アセチル−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド

工程Ａ：4−アセチル−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（100mg、0.18mmol)を塩化アセチル（79mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−アセチル−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、58mg、53％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.54（m,4H)、1.66（s,9H)、2.07（s,3H)、2.36（m,1H)、3.20（m,2H)、3.33（s,3H)、3.34（m,4H)、3.55（m,4H)、3.91（m,2H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、7.65（d,J=9.0Hz、1H)、7.79（s,1H)、7.92（d,J=9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺492.0。

工程Ｂ：N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド

tert−ブチル 4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキシレート（460mg、0.84mmol)の10mL CH₂Cl₂中の溶液を10mL TFAで室温にて処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮してN−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、100％)を得、これを精製することなく工程Aで使用した。

実施例75
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（100mg、0.18mmol)を2,2−ジメチルプロパノイルクロリド（120mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−(2,2−ジメチルプロパノイル)−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、24mg、21％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.23（s,9H)、1.56（m,4H)、1.66（s,9H)、2.36（m,1H)、3.23（m,4H)、3.33（s,3H)、3.36（m,2H)、3.66（m,4H)、3.91（m,2H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、7.65（d,J=9.2Hz、1H)、7.79（s,1H)、7.92（d,J=9.2Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺534.0。

実施例76
4−ベンゾイル−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（45mg、0.10mmol)を塩化ベンゾイル（28mg、0.2mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−ベンゾイル−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、64mg、96％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.58（m,4H)、1.67（s,9H)、2.36（m,1H)、3.28（m,6H)、3.33（s,3H)、3.47（m,2H)、3.74（m,2H)、3.92（m,2H)、4.52（d,J＝7.6Hz、2H)、7.40（m,2H)、7.46（m,3H)、7.68（d,J=9.0Hz、1H)、7.80（s,1H)、7.95（d,J=9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺554.0。

実施例77
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(3−メチルブタノイル)ピペラジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（45mg、0.10mmol)を3−メチルブタノイルクロリド（24mg、0.2mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(3−メチルブタノイル)ピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、63mg、97％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 0.87（d,J=7.4Hz、6H)、1.45（m,4H)、1.49（s,9H)、2.00（m,1H)、2.09（d,J=6.9Hz、2H)、2.22（m,1H)、3.06（m,2H)、3.16（m,2H)、3.22（s,3H)、3.23（m,2H)、3.39（m,2H)、3.52（m,2H)、3.91（m,2H)、4.12（d,J＝7.6Hz、2H)、4.83（m,1H)、7.23（m,2H)、7.64（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺534.0。

実施例78
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−(シクロプロピルカルボニル)−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)をシクロプロパンカルボニルクロリド（21mg、0.2mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−(シクロプロピルカルボニル)−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、45mg、71％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.76（m,2H)、0.95（m,2H)、1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、1.69（m,1H)、2.32（m,1H)、3.21（m,2H)、3.28（m,2H)、3.30（s,3H)、3.33（m,2H)、3.60（m,2H)、3.70（m,2H)、3.98（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、7.31（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺518.0。

実施例79
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−プロピオニルピペラジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（60mg、0.13mmol)をプロパン酸無水物（26mg、0.2mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−プロピオニルピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、28mg、35％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.13（t,J=7.4Hz、3H)、1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、2.32（m,3H)、3.14（m,2H)、3.25（m,2H)、3.30（s,3H)、3.33（m,2H)、3.45（m,2H)、3.60（m,2H)、3.98（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、7.31（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺506.0。

実施例80
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−イソブチリル−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)を2−メチルプロパノイルクロリド（22mg、0.2mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−イソブチリル−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、35mg、50％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.10（d,J=6.6Hz、6H)、1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、2.30（m,1H)、2.73（m,1H)、3.15（m,2H)、3.30（m,2H)、3.31（s,3H)、3.33（m,2H)、3.50（m,2H)、3.60（m,2H)、3.99（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、7.31（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺520.0。

実施例81
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−(シクロブチルカルボニル)−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)をシクロブタンカルボニルクロリド（24mg、0.2mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−(シクロブチルカルボニル)−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、34mg、48％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、1.80 −2.00（m,2H)、2.13（m,2H)、2.31（m,3H)、3.14（m,2H)、3.20（m,3H)、3.30（s,3H)、3.32（m,4H)、3.35（m,2H)、3.91（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、7.31（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺532.0。

実施例82
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ブチリル−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)を塩化ブタノイル（21mg、0.2mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ブチリル−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、28mg、40％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.96（t,J=7.4Hz、3H)、1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、1.65（m,2H)、2.27（t,J=7.4Hz、2H)、2.30（m,1H)、3.14（m,2H)、3.24（m,2H)、3.30（s,3H)、3.33（m,2H)、3.45（m,2H)、3.60（m,2H)、3.98（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、7.32（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺520.0。

実施例83
4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（45mg、0.1mmol)をジメチルカルバモイルクロリド（22mg、0.2mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、56mg、88％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.54（m,4H)、1.67（s,9H)、2.37（m,1H)、2.82（s,6H)、3.23（m,6H)、3.33（s,3H)、3.36（m,4H)、3.91（m,2H)、4.53（d,J＝7.6Hz、2H)、7.68（d,J=9.2Hz、1H)、7.81（s,1H)、7.96（d,J=9.2Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺521.0。

実施例84
4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−イソプロピルピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（45mg、0.1mmol)をイソプロピルイソシアネート（17mg、0.2mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−イソプロピルピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、64mg、98％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.10（d,J=6.4Hz、6H)、1.58（m,4H)、1.67（s,9H)、2.35（m,1H)、3.20（m,4H)、3.33（s,3H)、3.37（m,6H)、3.85（m,1H)、3.91（m,2H)、4.53（d,J＝7.6Hz、2H)、7.67（d,J=9.2Hz、1H)、7.81（s,1H)、7.96（d,J=9.2Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺535.0。

実施例85
4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロペンチルピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（90mg、0.2mmol)をイソシアナトシクロペンタン（44mg、0.4mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロペンチルピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、135mg、100％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.28（m,2H)、1.54（m,4H)、1.57（s,9H)、1.59（m,4H)、1.97（m,2H)、2.30（m,1H)、3.19（m,4H)、3.30（s,3H)、3.33（m,6H)、4.02（m,2H)、4.07（m,1H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、4.38（m,1H)、7.31（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺561.0。

実施例86
4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（60mg、0.13mmol)をメチルイソシアネート（17mg、0.3mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、75mg、93％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.45（m,4H)、1.48（s,9H)、2.21（m,1H)、2.68（m,3H)、3.10（m,4H)、3.21（s,3H)、3.28（m,6H)、3.91（m,2H)、4.12（d,J＝7.6Hz、2H)、4.78（m,1H)、7.23（m,2H)、7.62（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺507.0。

実施例87
4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)をシクロプロピルイソシアネート（25mg、0.3mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピルピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、56mg、78％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.53（m,2H)、0.68（m,2H)、1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、2.30（m,1H)、2.61（m,1H)、3.18（m,4H)、3.30（s,3H)、3.33（m,6H)、3.99（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、5.01（s,1H)、7.31（m,2H)、7.70（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺533.0。

実施例88
4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロブチルピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)をシクロブチルイソシアネート（29mg、0.3mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロブチルピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、39mg、54％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、1.69（m,2H)、1.79（m,2H)、2.30（m,3H)、3.19（m,4H)、3.30（s,3H)、3.34（m,6H)、3.98（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、4.23（m,1H)、7.31（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺547.0。

実施例89
N−(tert−ブチル)−4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)をtert−ブチルイソシアネート（29mg、0.3mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−(tert−ブチル)−4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、29mg、40％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.33（s,9H)、1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、2.30（m,1H)、3.20（m,4H)、3.30（s,3H)、3.33（m,6H)、3.98（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、7.31（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺549.0。

実施例90
N−ブチル−4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)をブチルイソシアネート（29mg、0.3mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−ブチル−4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、26mg、36％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.90（t,J=7.2Hz、3H)、1.33（m,2H)、1.46（m,2H)、1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、2.30（m,1H)、3.16（m,6H)、3.30（s,3H)、3.35（m,4H)、3.99（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、7.31（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺549.0。

実施例91
N−アリル−4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)を3−イソシアナトプロパ−1−エン（25mg、0.3mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−アリル−4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、29mg、41％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.54（m,4H)、1.57（s,9H)、2.30（m,1H)、3.21（m,4H)、3.30（s,3H)、3.37（m,6H)、3.84（m,2H)、3.98（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、5.11（m,1H)、5.17（m,1H)、5.85（m,1H)、7.31（m,2H)、7.73（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺533.0。

実施例92
4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−エチルピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)をイソシアナトエタン（21mg、0.3mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−エチルピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、13mg、19％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.13（t,J=7.2Hz、3H)、1.53（m,4H)、1.57（s,9H)、2.30（m,1H)、3.20（m,6H)、3.30（s,3H)、3.33（m,4H)、3.98（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、7.31（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺521.0。

実施例93
4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−プロピルピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)を1−イソシアナトプロパン（25mg、0.3mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−プロピルピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、24mg、34％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.91（t,J=7.6Hz、3H)、1.53（m,6H)、1.57（s,9H)、2.33（m,1H)、3.20（m,6H)、3.30（s,3H)、3.33（m,4H)、3.98（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、7.31（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺535.0。

実施例94
4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミド

実施例68の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（50mg、0.11mmol)を（イソシアナトメチル)シクロプロパン（28mg、0.3mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、35mg、48％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.17（m,2H)、0.50（m,2H)、0.94（m,1H)、1.54（m,4H)、1.57（s,9H)、2.30（m,1H)、3.06（m,2H)、3.20（m,4H)、3.30（s,3H)、3.37（m,6H)、3.99（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、7.31（m,2H)、7.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺547.0。

実施例95
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド

N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（2.25ｇ、5.0mmol)及び1,1'−ビスカルボニル−1H−イミダゾール（0.97ｇ、6.0mmol)のTHF（40mL)中の溶液を65℃で２日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をAcOEt（60mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去によりN−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（2.6ｇ、96％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.54（m,4H)、1.68（s,9H)、2.37（m,1H)、3.32（m,2H)、3.34（s,3H)、3.42（m,4H)、3.65（m,4H)、3.92（m,2H)、4.54（d,J＝7.6Hz、2H)、7.67（m,2H)、7.84（s,1H)、7.90（s,1H)、7.97（d,J=8.8Hz、1H)、9.32（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺543.8。

実施例96
イソプロピル 4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキシレート

実施例60の工程Aにおける手順に従って、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（45mg、0.10mmol)をクロロギ酸イソプロピル（25mg、0.2mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、イソプロピル 4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−カルボキシレート（TFA塩、62mg、94％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.16（d,J=6.3Hz、6H)、1.47（m,4H)、1.49（s,9H)、2.22（m,1H)、3.10（m,4H)、3.23（s,3H)、3.23（m,2H)、3.37（m,4H)、3.91（m,2H)、4.13（d,J＝7.6Hz、2H)、4.83（m,1H)、7.23（m,2H)、7.64（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺536.0。

実施例97
N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピロリジン−3−イル)アセトアミド

工程Ａ：N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピロリジン−3−イル)アセトアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピロリジン−1−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（100mg、0.18mmol)を塩化アセチル（79mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピロリジン−3−イル)アセトアミド（TFA塩、25mg、23％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.54（m,4H)、1.67（s,9H)、1.85（m,1H)、1.89（s,3H)、2.13（m,1H)、2.36（m,1H)、3.10（m,1H)、3.31（s,3H)、3.33（m,3H)、3.48（m,2H)、3.91（m,2H)、4.20（m,1H)、4.52（d,J＝7.6Hz、2H)、7.65（d,J=9.0Hz、1H)、7.79（s,1H)、7.93（d,J=9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺492.0。

工程Ｂ：tert−ブチル（1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピロリジン−3−イル)カルバメート

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（460mg、0.77mmol)をtert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート（558mg、3.0mmol)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、tert−ブチル（1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピロリジン−3−イル)カルバメート（385mg、91％)を得た。MS（ESI)（M+H)⁺550.0。

工程Ｃ：3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピロリジン−1−スルホンアミド

tert−ブチル（1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピロリジン−3−イル)カルバメート（385mg、0.7mmol)の10mL CH₂Cl₂中の溶液を10mL TFAで室温にて処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピロリジン−1−スルホンアミド（TFA塩、100％)を得、これを精製することなく工程Aで使用した。

実施例98
N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピロリジン−3−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルピロリジン−1−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（100mg、0.18mmol)を2,2−ジメチルプロパノイルクロリド（60mg、0.5mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピロリジン−3−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド（TFA塩、39mg、33％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.12（s,9H)、1.57（m,4H)、1.67（s,9H)、1.96（m,1H)、2.11（m,1H)、2.36（m,1H)、3.10（m,1H)、3.31（s,3H)、3.33（m,3H)、3.48（m,2H)、3.91（m,2H)、3.94（m,1H)、4.52（d,J＝7.6Hz、2H)、7.65（d,J=9.0Hz、1H)、7.79（s,1H)、7.94（d,J=9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺534.0。

実施例99
N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベ
ンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝アゼチジン−3−イル)アセトアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド（20mg、0.046mmol)を無水酢酸(51mg、0.5mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝アゼチジン−3−イル)アセトアミド（TFA塩、9mg、33％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.58（m,4H)、1.67（s,9H)、1.91（s,3H)、2.32（m,1H)、3.28（s,3H)、3.33（m,2H)、3.80（m,2H)、3.91（m,2H)、3.99（m,2H)、4.50（m,1H)、4.53（d,J＝7.6Hz、2H)、7.65（d,J=9.2Hz、1H)、7.78（s,1H)、7.95（d,J=9.2Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺478.0。

実施例100
N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド

3−(イミダゾール−1−スルホニル)−1−メチル−3H−イミダゾール−1−イウムトリフラート（xxmg；1.5mmol)を2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−アミン（335mg、1.0mmol)のアセトニトリル（15mL)中の溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これをHPLCで精製してN−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド（295mg、51％)を得た。MS（ESI)（M+H)⁺466.0。

実施例101
N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（50mg、0.08mmol)を1H−1,2,4−トリアゾール（69mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−スルホンアミド（TFA塩、15mg、32％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.40−1.76（m,6H)、1.62（s,9H)、2.03（m,2H)、2.20（m,1H)、3.55（s,3H)、4.48（d,J＝7.4Hz、2H)、7.36（d,J=9.0Hz、1H)、7.60（s,1H)、7.86（d,J=9.0Hz、1H)、8.28（s,1H)、8.72（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺467.0。

実施例102
N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝(メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（50mg、0.08mmol)を1H−1,2,3−トリアゾール（69mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−｛2−tert−ブチル−1−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−スルホンアミド（TFA塩、14mg、30％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.40−1.76（m,6H)、1.59（s,9H)、2.03（m,2H)、2.20（m,1H)、3.56（s,3H)、4.42（d,J＝7.4Hz、2H)、7.22（d,J=9.0Hz、1H)、7.47（s,1H)、7.75（d,J=9.0Hz、1H)、7.82（d,J=1.1Hz、1H)、8.21（d,J=1.1Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺467.0。

実施例103
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ホルミル−N−メチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（1.89ｇ、3.0mmol)を1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド（576mg、6.0mmol)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ホルミル−N−メチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド（586mg、43％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.48（m,4H)、1.50（s,9H)、2.22（m,1H)、3.27（m,2H)、3.55（s,3H)、3.91（m,2H)、4.14（d,J＝7.2Hz、2H)、6.98（dd、J＝8.8、2.0Hz、1H)、7.925（d,J＝8.8Hz、1H)、7.37（s,1H)、8.14（s,1H)、8.18（s,1H)、9.81（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺460.0。

実施例104
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

工程Ａ：1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

HATU（150mg、0.4mmol)を1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（100mg、0.21mmol)、シクロプロピルアミン（57mg、1.0mmol)及びDIPEA（0.2mL)のDMF（3.0mL)中の溶液に室温で加えた。３０分後、反応混合物を濃縮して残留物を得、これを逆相HPLCにより精製して1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド（TFA塩、29mg、22％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.59（m,2H)、0.80（m,2H)、1.54（m,4H)、1.56（s,9H)、2.33（m,1H)、2.82（m,1H)、3.33（m,2H)、3.55（s,3H)、3.99（m,2H)、4.20（d,J＝7.6Hz、2H)、6.40（s,1H)、7.06（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.28（d,J＝9.0Hz、1H)、7.38（s,1H)、8.02（s,1H)、8.05（d,J=3.5Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺515.0。

工程Ｂ：1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸

N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ホルミル−N−メチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド（460mg、1.0mmol)及びオゾン（1.0ｇ、1.6mmol)をDMF（15mL)中50℃で２時間加熱した。得られた1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のDMF溶液を工程Aでそのまま使用した。MS（ESI)（M+H)⁺476.0。

実施例105
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

実施例104の工程Aにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（96mg、0.20mmol)をエチルアミン（90mg、2.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド（TFA塩、33mg、27％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.14（d,J＝7.4Hz、3H)、1.52（m,4H)、1.65（s,9H)、2.33（m,1H)、3.32（m,4H)、3.51（s,3H)、3.91（m,2H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、7.42（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.66（d,J＝2.0Hz、1H)、7.95（d,J＝9.0Hz、1H)、8.18（s,1H)、8.30（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺502.8。

実施例106
N−アリル−1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

実施例104の工程Aにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（96mg、0.20mmol)をアリルアミン（114mg、2.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−アリル−1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド（TFA塩、38mg、30％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.52（m,4H)、1.65（s,9H)、2.33（m,1H)、3.32（m,4H)、3.52（s,3H)、3.91（m,4H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、5.09（m,1H)、5.17（m,1H)、5.85（m,1H)、7.42（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.67（d,J＝2.0Hz、1H)、7.95（d,J＝9.0Hz、1H)、8.20（s,1H)、8.32（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺515.0。

実施例107
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

実施例104の工程Aにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（96mg、0.20mmol)をプロピルアミン（118mg、2.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド（TFA塩、44mg、35％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 0.91（d,J＝7.4Hz、3H)、1.52（m,6H)、1.65（s,9H)、2.33（m,1H)、3.23（t,J=7.2Hz、2H)、3.32（m,2H)、3.52（s,3H)、3.91（m,2H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、7.41（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.66（d,J＝2.0Hz、1H)、7.95（d,J＝9.0Hz、1H)、8.19（s,1H)、8.31（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺516.8。

実施例108
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

実施例104の工程Aにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（96mg、0.20mmol)をジメチルアミン（90mg、2.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド（TFA塩、79mg、64％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.53（m,4H)、1.66（s,9H)、2.33（m,1H)、3.02（s,3H)、3.12（s,3H)、3.32（m,2H)、3.51（s,3H)、3.89（m,2H)、4.52（d,J＝7.6Hz、2H)、7.41（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.61（d,J＝2.0Hz、1H)、7.95（d,J＝9.0Hz、1H)、8.09（s,1H)、8.16（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺502.8。

実施例109
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

実施例104の工程Aにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（96mg、0.20mmol)をメチルアミン（31mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド（TFA塩、24mg、20％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.52（m,4H)、1.65（s,9H)、2.33（m,1H)、2.81（s,3H)、3.32（m,2H)、3.52（s,3H)、3.91（m,2H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、7.41（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.66（d,J＝2.0Hz、1H)、7.95（d,J＝9.0Hz、1H)、8.17（s,1H)、8.27（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺488.7。

実施例110
N−(tert−ブチル)−1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド

実施例104の工程Aにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボン酸（96mg、0.20mmol)をt−ブチルアミン（73mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−(tert−ブチル)−1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド（TFA塩、26mg、20％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.37（s,9H)、1.52（m,4H)、1.66（s,9H)、2.33（m,1H)、3.32（m,2H)、3.51（s,3H)、3.91（m,2H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、7.44（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.66（d,J＝2.0Hz、1H)、7.96（d,J＝9.0Hz、1H)、8.17（s,1H)、8.36（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺530.8。

実施例111
N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド

工程Ａ：N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−3
−イル)アセトアミド

実施例60の工程Aにおける手順に従って、3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド（工程Bから)を無水酢酸(530mg、5.0mmol)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、N−(1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド（3mg、2％)を得た。¹H NMR（400MHz、CD₃OD、TFA塩) δ 1.52（m,4H)、1.66（s,9H)、2.14（s,3H)、2.34（m,1H)、3.32（m,2H)、3.51（s,3H)、3.91（m,2H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、6.75（d,J＝2.8Hz、1H)、7.41（dd、J＝9.0、2.2Hz、1H)、7.54（s,1H)、7.68（d,J＝2.8Hz、1H)、7.93（d,J＝9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺489.0。

工程Ｂ：3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（189mg、0.3mmol)を1H−ピラゾール−3−アミン（83mg、1.0mmol)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、粗製3−アミノ−N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミドを得、これをさらに精製することなく工程Aで使用した。

実施例112
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ホルミル−N−メチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（630ｇ、1.0mmol)を1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド（288mg、3.0mmol)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ホルミル−N−メチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド（335mg、73％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.52（m,4H)、1.54（s,9H)、2.25（m,1H)、3.32（m,2H)、3.60（s,3H)、3.98（m,2H)、4.19（d,J＝7.6Hz、2H)、6.81（s,1H)、7.01（dd、J＝8.6、1.9Hz、1H)、7.32（d,J＝8.6Hz、1H)、7.41（s,1H)、7.74（s,1H)、10.12（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺460.0。

実施例113
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド

工程Ａ：1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド

HATU（15mg、0.04mmol)を、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−イミダゾール−4−カルボン酸（10mg、0.02mmol)、シクロプロピルアミン（6mg、0.1mmol)及びDIPEA（0.1mL)のDMF（1.0mL)中の溶液に室温で加えた。３０分後、反応混合物を濃縮して残留物を得、これを逆相HPLCにより精製して1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド（TFA塩、2mg、15％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.61（m,2H)、0.80（m,2H)、1.54（m,4H)、1.68（s,9H)、2.35（m,1H)、2.80（m,1H)、3.33（m,2H)、3.46（s,3H)、3.93（m,2H)、4.54（d,J＝7.6Hz、2H)、7.37（dd、J＝9.0、1.9Hz、1H)、7.56（d,J＝1.9Hz、1H)、7.72（s,1H)、7.91（s,1H)、7.99（d,J＝9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺514.8。

工程Ｂ：1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−イミダゾール−4−カルボン酸

N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−ホルミル−N−メチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド（320mg、0.7mmol)及びオゾン（650mg、1.1mmol)をDMF（6mL)中室温で２４時間加熱した。得られた1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−イミダゾール−4−カルボン酸のDMF溶液を工程Aでそのまま使用した。MS（ESI)（M+H)⁺476.0。

実施例114
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド

工程Ａ：1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド

HATU（250mg、0.66mmol)を、1−[[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ](メチレン)オキシド−λ⁴−スルファニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（65mg、0.14mmol)、シクロプロピルアミン（57mg、1.0mmol)およびDIPEA（0.4mL)のDMF（1.0mL)中の溶液に室温で加えた。３０分後、反応混合物を濃縮して残留物を得、これを逆相HPLCにより精製して1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド（TFA塩、19mg、22％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.64（m,2H)、0.81（m,2H)、1.52（m,4H)、1.65（s,9H)、2.33（m,1H)、2.84（m,1H)、3.33（m,2H)、3.56（s,3H)、3.91（m,2H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、6.80（d,J＝2.8Hz、1H)、7.39（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.52（s,1H)、7.88（d,J＝2.8Hz、1H)、7.95（d,J＝9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺514.8。

工程Ｂ：N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−ホルミル−N−メチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド

実施例60の工程Cにおける手順に従って、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（630ｇ、1.0mmol)を1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド（288mg、3.0mmol)と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−ホルミル−N−メチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド（320mg、70％)を得た。MS（ESI)（M+H)⁺460.0。

工程Ｃ：1−[[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ](メチレン)オキシド−λ⁴−スルファニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸

N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−ホルミル−N−メチル−1H−ピラゾール−1−スルホンアミド（320mg、0.7mmol)及びオゾン（615mg、1.0mmol)をDMF（6mL)中50℃で４時間加熱した。得られた1−[[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ](メチレン)オキシド−λ⁴−スルファニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のDMF溶液を工程Aでそのまま使用した。MS（ESI)（M+H)⁺476.0。

実施例115
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド

実施例114の工程Aにおける手順に従って1−[[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ](メチレン)オキシド−λ⁴−スルファニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（65mg、0.14mmol)をイソプロピルアミン（59mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド（TFA塩、31mg、36％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.24（d,J＝6.6Hz、6H)、1.52（m,4H)、1.65（s,9H)、2.33（m,1H)、3.33（m,2H)、3.56（s,3H)、3.91（m,2H)、4.20（m,1H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、6.80（d,J＝2.8Hz、1H)、7.40（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.53（s,1H)、7.88（d,J＝2.8Hz、1H)、7.95（d,J＝9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺516.8。

実施例116
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド

実施例114の工程Aにおける手順に従って1−[[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ](メチレン)オキシド−λ⁴−スルファニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（65mg、0.14mmol)をプロピルアミン（59mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−プロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド（TFA塩、26mg、30％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 0.95（t,J＝7.4Hz、3H)、1.52（m,4H)、1.62（m,2H)、1.65（s,9H)、2.33（m,1H)、3.28（m,2H)、3.33（m,2H)、3.58（s,3H)、3.91（m,2H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、6.80（d,J＝2.8Hz、1H)、7.39（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.53（s,1H)、7.88（d,J＝2.8Hz、1H)、7.95（d,J＝9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺516.8。

実施例117
N−アリル−1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド

実施例114の工程Aにおける手順に従って1−[[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ](メチレン)オキシド−λ⁴−スルファニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（65mg、0.14mmol)をアリルアミン（57mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−アリル−1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド（TFA塩、18mg、21％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.50（m,4H)、1.62（m,2H)、1.64（s,9H)、2.32（m,1H)、3.31（m,2H)、3.57（s,3H)、3.91（m,2H)、3.97（d,J=5.3Hz、2H)、（m,1H)、4.49（d,J＝7.6Hz、2H)、5.11（m,1H)、5.21（m,1H)、5.88（m,1H)、6.80（d,J＝2.8Hz、1H)、7.39（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.52（s,1H)、7.88（d,J＝2.8Hz、1H)、7.94（d,J＝9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺514.8。

実施例118
1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド

実施例114の工程Aにおける手順に従って1−[[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ](メチレン)オキシド−λ⁴−スルファニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（65mg、0.14mmol)をエチルアミン（45mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、1−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド（TFA塩、30mg、36％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.21（d,J＝7.4Hz、3H)、1.52（m,4H)、1.65（s,9H)、2.33（m,1H)、3.32（m,2H)、3.40（q、J =7.4Hz、2H)、3.58（s,3H)、3.91（m,2H)、4.51（d,J＝7.6Hz、2H)、6.80（d,J＝2.8Hz、1H)、7.40（dd、J＝9.0、2.0Hz、1H)、7.53（s,1H)、7.88（d,J＝2.8Hz、1H)、7.95（d,J＝9.0Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺502.8。

実施例119
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−スルホンアミド

工程Ａ：N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−スルホンアミド

1−[(4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（20mg、0.03mmol)、モルホリン（87mg、1mmol)、及びHunig塩基（0.2mL)のMeCN（2mL)中の溶液を終夜室温で撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して残留物を得、これを逆相HPLCにより精製してN−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、5mg、26％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.55（m,4H)、1.68（s,9H)、1.83（m,4H)、2.37（m,1H)、3.25（m,8H)、3.29（m,6H)、3.33（s,3H)、3.62（m,4H)、3.93（m,2H)、4.54（d,J＝7.6Hz、2H)、7.69（d,J=9.2Hz、1H)、7.81（s,1H)、7.97（d,J=9.2Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺562.8。

工程Ｂ：1−[(4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート

アセトニトリル（20mL)中のN−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−N−メチルピペラジン−1−スルホンアミド（1.09ｇ、2.0mmol)をトリフルオロメタンスルホン酸メチル（1.0ｇ、6.0mmol)で室温にて0.5時間処理した。得られた1−[(4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラートのMeCN溶液を工程Aでそのまま使用した。

実施例120
4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキサミド

実施例119の工程Aにおける手順に従って、1−[(4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（40mg、0.06mmol)を2−アミノエタノール（61mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキサミド（TFA塩、19mg、52％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.55（m,4H)、1.68（s,9H)、2.37（m,1H)、3.24（m,8H)、3.33（s,3H)、3.40（m,4H)、3.55（m,2H)、3.93（m,2H)、4.54（d,J＝7.6Hz、2H)、7.69（d,J=9.2Hz、1H)、7.82（s,1H)、7.97（d,J=9.2Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺536.8。

実施例121
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−スルホンアミド

実施例119の工程Aにおける手順に従って、1−[(4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（40mg、0.06mmol)を1H−ピラゾール（68mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(1H−ピラゾール−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、29mg、78％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.56（m,4H)、1.68（s,9H)、2.37（m,1H)、3.35（m,9H)、3.81（m,4H)、3.93（m,2H)、4.54（d,J＝7.6Hz、2H)、6.44（m,1H)、7.68（s,1H)、7.69（d,J=9.2Hz、1H)、7.84（s,1H)、7.97（d,J=9.2Hz、1H)、8.11（s,1H)；MS（ESI)（M+H)⁺543.8。

実施例122
N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−スルホンアミド

実施例119の工程Aにおける手順に従って、1−[(4−｛[[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル](メチル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−メチル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフラート（40mg、0.06mmol)をピロリジン（71mg、1.0mmol)と反応させ、逆相HPLCにより精製した後、N−[2−tert−ブチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−N−メチル−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−スルホンアミド（TFA塩、26mg、70％)を得た。¹H NMR（400MHz、CDCl₃) δ 1.58（m,4H)、1.68（s,9H)、1.83（m,4H)、2.37（m,1H)、3.25（m,8H)、3.34（m,9H)、3.93（m,2H)、4.54（d,J＝7.6Hz、2H)、7.69（d,J=9.2Hz、1H)、7.82（s,1H)、7.97（d,J=9.2Hz、1H)；MS（ESI)（M+H)⁺547.0。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｇは、−Ｏ−、−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ₂−より選択され；
Ｒ¹は、Ｃ_2-6ヘテロシクリルであり、ここでＣ_2-6ヘテロシクリルは、該Ｃ_2-6ヘテロシクリル環上に少なくとも１つの窒素を含み、この少なくとも１つの窒素のうちの１つは、式Ｉのスルホニル基に直接連結しており、そして上記Ｃ_2-6ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ⁵Ｒ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵Ｒ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ_1-6アルコキシ、及びＣ_1-6アルキルアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、ここで上記Ｒ⁵、Ｒ⁶は、−Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6ヘテロシクリル、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキルより独立して選択され；そして
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、フルオロ及びメチルより独立して選択される］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
式中、
Ｇが−Ｏ−及び−ＣＦ₂−より選択され；
Ｒ¹がＣ_2-6ヘテロシクロアルキルであり、ここでＣ_2-6ヘテロシクロアルキルは、該Ｃ_2-6ヘテロシクロアルキル環上に少なくとも１つの窒素を含み、この少なくとも１つの窒素のうちの１つは式Ｉのスルホニル基に直接連結しており、そして上記Ｃ_2-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ⁵Ｒ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵Ｒ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ_1-6アルコキシ、及びＣ_1-6アルキルアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、ここで上記Ｒ⁵、Ｒ⁶は、−Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-5ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキルより独立して選択され；そして
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、フルオロ及びメチルより独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
式中、
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ₂−より選択され；
Ｒ¹は、ピペリジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、及びイソオキサゾリジニルより選択され、ここで該ピペリジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、及びイソオキサゾリジニルは、フルオロ及びＣ_2-5アシルアミノより選択される１つ又は
それ以上の基で場合により置換され；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が同一であることを条件として、フルオロ及びメチルより選択される、
請求項１に記載の化合物。
式中、
Ｇは−Ｏ−及び−ＣＦ₂−より選択され；
Ｒ¹は、

より選択され；ここで上記

は、フルオロ、

より選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；そして
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が同一であることを条件として、フルオロ及びメチルより選択される、
請求項１に記載の化合物。
式中、
Ｇは、−Ｏ−及び−ＣＦ₂−より選択され；
Ｒ¹は、Ｃ_3-5ヘテロシクロアルキル及びＣ_2-5ヘテロアリールより選択され、ここでＣ_3-5ヘテロシクロアルキル又はＣ_2-5ヘテロアリールは、該Ｃ_3-5ヘテロシクロアルキル環又はＣ_2-5ヘテロアリール環上にそれぞれ少なくとも１つの窒素を含み、この少なくとも１つの窒素のうちの１つは、式Ｉのスルホニル基に直接連結しており、そして上記Ｃ_3-5ヘテロシクロアルキル及びＣ_2-5ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、及びＣ_2-5アシルアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、フルオロ及びメチルより独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
下記式：

より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
Ｎ−（１−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルモルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−（１,１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−ピロリジン−１−イルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピロール−１−イルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−エチルピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−プロピルピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−イソブチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
エチル１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキシレート；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）ブタンアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）プロパンアミド；
メチル１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−カルボキシレート；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−アゼピン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ,４−ジメチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１,１−ジメチルエチル）−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ピペリジンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４,４−ジフルオロ−Ｎ−メチルピペリジン
−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−３,３−ジフルオロ−Ｎ−メチルピロリジン−１−スルホンアミド；
メチル１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボキシレート；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ,４−ジメチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２,２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−イソプロピル−４−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
２,２−ジメチル−Ｎ−［１−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］プロパンアミド；
２−メチル−Ｎ−［１−（｛メチル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝スルホニル）ピペリジン−４−イル］プロパンアミド；
４−アセチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピペラジン−１−スルホンアミド；
４−（２,２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（１−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−２,２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルモルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−３,３−ジフルオロ−Ｎ−メチルピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−４,４−ジフルオロ−Ｎ−メチルピペリジン−１−スルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル−４−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルイソオキサゾリジン−２−スルホンアミド；
４−アセチル−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−（２,２−ジメチルプロパノイル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
４−ベンゾイル−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−プロピオニルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−イソブチリル−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−（シクロブチルカルボニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ブチリル−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロブチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−プロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−スルホンアミド；
イソプロピル４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝ピロリジン−３−イル）−２,２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ホルミル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−ホルミル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
４−｛［［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−スルホンアミド；
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
医薬としての使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
不安障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害及び心臓血管障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
温血動物における疼痛の治療のための方法であって、該治療を必要とする該動物に、治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
式Ｉ：

の化合物を製造するための方法であって、
ａ）式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程；

ｂ）工程ａ）の反応生成物をＭｅＯＴｆで処理する工程；
ｃ）工程ｂ）の反応生成物をＲ¹Ｈと反応させる工程；
を含む、上記製造方法。
式中、
Ｇは−Ｏ−、−ＣＨＦ−、及び−ＣＦ₂−より選択され；
Ｒ¹は、Ｃ_2-6ヘテロシクリルであり、ここでＣ_2-6ヘテロシクリルは、該Ｃ_2-6ヘテロシクリル環上に少なくとも１つの窒素を含み、この少なくとも１つの窒素のうちの１つは、式Ｉのスルホニル基に直接連結しており、そして上記Ｃ_2-6ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ⁵Ｒ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵Ｒ⁶−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ_1-6アルコキシ、及びＣ_1-6アルキルアミノより選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換され、ここで上記Ｒ⁵、Ｒ⁶は、−Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6ヘテロシクリル、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキルより独立して選択され；そして
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、フルオロ及びメチルより独立して選択される。